MX2008012491A

MX2008012491A - Composiciones orales solidas basadas en s-adenosil-metionina y/o nadh, y proceso para su obtencion.

Info

Publication number: MX2008012491A
Application number: MX2008012491A
Authority: MX
Inventors: Daniele Giovannone
Original assignee: Gnosis Spa
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2009-03-02
Also published as: HRP20200315T1; BRPI0621556B1; RS20080441A; ITMI20060629A1; IL194254A; BRPI0621556A2; US20150306126A1; AU2006341243A1; ES2774913T3; CA2645767C; DK2007479T3; NZ571240A; ZA200808118B; HUE047955T2; IL194254A0; EP2007479A2; WO2007113885A8; EA017895B1; BRPI0621556B8; EP2007479B1

Abstract

Esta invención se refiere a composiciones orales sólidas basadas en SAMe y/o NADH o sus sales en asociación con óxido de calcio y/o hidróxido de calcio, y a un proceso para su obtención. Esta invención también se refiere a un método para estabilizar una composición oral sólida basada en SAMe y/o NADH o sus sales, haciendo uso de óxido de calcio, hidróxido de calcio opcionalmente en asociación con ácido málico, ácido glutámico, xilitol, hemi-hidrato de sulfato de calcio, óxido de magnesio, y/o mezclas de los mismos. Esta invención también se refiere al uso de SAMe o sus sales en asociación con óxido de calcio y/o hidróxido de calcio, con otra posible adición de melatonina y/o 1-teanina y/o 1-triptófano y/o 5-hidroxi-triptófano, para el tratamiento de estados depresivos.

Description

COMPOSICIONES ORALES SÓLIDAS BASADAS EN S-ADENOSIL- METIONIN A Y/O NADH. Y PROCESO PARA SU OBTENCIÓN La S-adenosil-metionina (SAMe) es un donador fisiológico de grupos metilo presente en todos los organismos vivos, y está involucrada en las reacciones de transmetilación enzimáticas. Esta sustancia, por consiguiente, tiene un papel biológico muy import9nte, y se utiliza esencialmente en la práctica clínica como un antidepresivo. "SAMe" significa tanto la mezcla racémica como los diaestereoisómeros individuales de (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] y (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], así como mezclas diferentes de la mezcla racémica. Sin embargo, se conoce la dificultad para utilizar la S-adenosil-metionina como un fármaco y/o un dietético, debido a que es extremadamente inestable a temperaturas mayores de 0°C o en la presencia de humedad, a través de tanto la degradación del ingrediente activo, entendido como la suma de los dos diaestereoisómeros, como a través de la conversión de la (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina activa para inactivar la (RS)-( + )-S-adenosil-L-metionina (racemización de la sustancia). La Patente Italiana Número 829906 describe un proceso para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de (SS,RS)-S-adenosil-L-metionina, con cantidades de diaestereoisómero inactivo de (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina del 3 por ciento o menos con respecto al diaestereoisomero activo de (SS)-( + )-S-adenosil-L-metionina del 97 por ciento o más. Se aplica lo mismo con respecto a la necesidad de utilizar mezclas racémicas con un alto porcentaje del diaestereoisomero S,S activo, debido a que éste es el único que es farmacológicamente activo. Sin embargo, la patente confirma que, aunque se obtiene más del 97 por ciento del diaestereoisomero S,S activo a la temperatura ambiente, la mezcla racémica es inestable a través del tiempo, con la conversión de la (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina en (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina en un tiempo relativamente corto. Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US13627, US663943, US98102 y US354263 describen un método para estabilizar las sales farmacéuticamente aceptables de la S-adenosil-metionina, que comprenden para-toluen-sulfonato de S-adenosil-metionina, 1 ,4-buten-disulfonato de S-adenosil-metionina, sulfato de S-adenosil-metionina, tosilato de S-adenosil-metionina, con un grupo de sustancias que comprenden quitosano, dextrina, carboxi-metil-celulosa, ácido fumárico, ácido azelaico, y triptófano. En particular, la primera de estas patentes indica que es importante tener un producto con la cantidad más alta del diaestereoisomero S,S, que es el más estable posible a través del tiempo, debido a que el diaestereoisomero R,S no solamente es inactivo, sino que tiene un efecto farmacológico que se opone a aquél del S,S. Sin embargo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US13627 y US98102 describen métodos para estabilizar las sales de S- adenosil-metionina utilizando las sustancias anteriormente mencionadas en un porcentaje en peso con respecto al ingrediente activo que es mucho más alto que el 50 por ciento, y agregarlas en la solución acuosa reconstituida a las sales de S-adenosil-metionina, con liofilizacióh final. Esto da lugar a altos costos de producción y a muy bajos rendimientos, debido a que el porcentaje de iones en el producto final cae desde aproximadamente el 50 por ciento hasta el aproximadamente el 25 por ciento. La racemización de la S-adenosil-metionina está ligada a tres parámetros básicos: 1. La naturaleza de la formación de sal de S-adenosil-L-metionina. 2. El contenido de humedad residual en el polvo después de secarse. 3. La temperatura a la que se almacena el producto. El índice de racemización de la SAMe como una sal de para-toluen-sulfonato de S-adenosil-metionina difiere de la racemización de la SAMe en la forma de la sal de 1 ,4-buten-disulfonato de S-adenosil-metionina, o de sulfato de S-adenosil-metionina, o como el tosilato de S-adenosil-metionina. Aunque tienen diferente pH para el mismo contenido de humedad residual, estas cuatro sales tienen estabilidades y racemización muy diferentes. La razón para esto se tiene que buscar en los mecanismos de la degradación del diaestereoisómero y la conversión en las diferentes sales.

Se sabe que mientras más seco esté el material de partida, más estable será el producto. Se aplica la misma consideración al índice de racemización. Teóricamente, con un contenido de humedad cero, el índice de conversión del diaestereoisómero S,S a una temperatura de almacenamiento dada está a un mínimo. También se sabe que el índice de degradación, y por consiguiente, también de racemización, está asociado con la energía térmica del material. Esto se refleja en el hecho de que mientras más alta sea la temperatura de almacenamiento para el material, más rápidamente se degrada y se racemiza. Si no se formulan con base en procedimientos específicos y empleando medidas específicas, las formulaciones basadas en S-adenosil-metionina reflejan la inestabilidad y racemización anteriormente mencionadas del ingrediente activo (conversión del diaestereoisómero S,S activo hasta el diaestereoisómero R,S inactivo), con las repercusiones adversas obvias para la conservación y el almacenamiento del material, inclusive durante períodos de tiempo cortos. Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US3954726 y US4057672 describen sales relativamente estables de S-adenosil-metionina, es decir, hasta a 25°C y a 45°C, respectivamente. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US4465672 también describe sales estables de S-adenosil- metionina con 5 moles de ácido sulfónico con una pK de menos de En ésta última patente de los Estados Unidos de Norteamérica, el proceso para la preparación del producto comprende la preparación de una solución acuosa concentrada de una sal impura de SAMe, la purificación de la solución, y su elución con una solución acuosa diluida del ácido sulfónico previamente seleccionado, la titulación del eluato resultante, la concentración y liofilización o pulverización. Debido a la alta inestabilidad de la SAMe y sus derivados, el uso de un medio ambiente acuoso hace obvias las limitaciones de este proceso, e inclusive, si se contiene con éxito el contenido de humedad residual, todavía es inadecuado, debido a las propiedades del ingrediente inactivo. Estas patentes tampoco describen el índice de conversión del enantiomero S,S activo a diferentes temperaturas operativas y de almacenamiento para el producto. Hasta ahora, no se conocen métodos para estabilizar el diaestereoisómero activo de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina en porcentajes aceptables en las formulaciones orales sólidas, en particular en tabletas. El único concepto conocido es la necesidad de mantener el contenido de humedad, las impurezas, y el diaestereoisómero activo de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina bajo un control estricto, protegiendo a las tabletas ya sea mediante compresión o bien mediante formación de película. La NADH es un ingrediente activo normalmente utilizado como un agente energizante y antioxidante. Las composiciones actualmente conocidas basadas en NADH, tales como aquéllas descritas, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US5332727 y US7034011, se basan en la estabilización del ingrediente activo a través de su asociación con otros antioxidantes. Por consiguiente, hasta ahora se ha sentido una necesidad de identificar un proceso simple y económico que haga posible obtener un producto basado en SAMe y/o NADH, con la remoción de humedad y las propiedades higroscópicas bajas, con una mayor estabilidad consecuencia! en términos tanto del ingrediente activo como de la racemización reducida a favor de la estabilización del enantiómero (S,S) reducido y la NADH. De una manera sorprendente, se ha encontrado que la adición de óxido de calcio y/o hidróxido de calcio provoca una mayor estabilidad tanto de la SAMe, considerada como la suma de los dos diaestereoisómeros S,S y R,S, como del diaestereoisómero (S,S) y la NADH, a través de la reducción del contenido de agua de la SAMe y la NADH, y mediante la reducción de sus propiedades higroscópicas, favoreciendo además la acción antidepresiva sinérgica a través de la provisión de calcio. El óxido y/o hidróxido de calcio directamente mezclado con el polvo de SAMe y/o NADH atomizado, o con formulaciones sólidas basadas en SAMe y/o NADH, tienen éxito para remover el agua a través de una reacción química con el polvo o con la preparación misma. De hecho, no se conocen otros excipientes que tengan éxito para remover la humedad en mezcla directa con el polvo y/o las preparaciones de SAMe y/o NADH a través del tiempo a temperaturas relativamente más bajas (de 15°C a 20°C), alcanzando valores cercanos a cero. La razón principal se debe a la naturaleza altamente higroscópica de la SAMe, que es todavía mayor que aquélla de las sustancias que son bien conocidas como excelentes desecantes, tales como gel de sílice, cloruro de calcio, y otros. Esto significa que, mediante la mezcla de SAMe con excipientes que tengan un contenido de humedad cercano a cero, el agua residual en las mezclas y/o en las preparaciones basadas en SAMe es la misma en términos absolutos que aquélla presente en el polvo inicial de SAMe. Como una consecuencia, solamente hay un porcentaje de reducción en el contenido de humedad en las preparaciones a través del efecto de dilución, pero el mismo porcentaje en peso de agua con respecto al peso de SAMe utilizado. Por esta razón, en una mezcla directa y/o en las preparaciones de SAMe, hasta ahora nunca ha sido posible lograr una estabilidad más alta del ingrediente activo, y por consiguiente, un índice de racemización conocido, que aquéllos del material de partida, pero en el límite, se puede alcanzar esta estabilidad. Contrariamente, el óxido de calcio es un desecante natural con una reactividad muy alta en relación con el agua. Reacciona con ella y cambia hasta hidróxido de calcio, eliminándolo de una manera permanente en las preparaciones.

CaO + 2H20 ? Ca(OH)2 La Figu ra 1 m uestra el índice de absorción de H20 con diferentes sustancias absorbentes , incluyendo óxido de calcio. Se verá que el óxido de calcio se absorbe lentamente pero de u na manera constante hasta el 28 por ciento de su peso . La Figu ra 2 m uestra la capacidad de absorción para el vapor de agua de diferentes desecantes a medida que varía la hu medad medio-ambiental ( R H ) . En este caso, se verá q ue el óxido de calcio absorbe aproximadamente el 28 por ciento del agua de u na manera altamente reactiva en u n medio ambiente con una humedad relativa muy baja.

La Tabla 1 resume las capacidades abso rbentes de diferentes desecantes bajo diferentes condiciones de hu medad relativa y temperatu ra . Tabla 1 Propiedades de Adsorbentes Tamiz Gel de Arcilla de Propiedad CaO CaS04 molecular sílice montmorilonita Capacidad de absorción en Excelente Pobre Ligera Excelente Buena concentraciones bajas de H20 Tamiz Gel de Arcilla de Propiedad CaO CaS04 molecular sílice montmorilonita Proporción de Excelente Buena Buena Pobre Buena absorción Capacidad para agua @77°F Alta Alta Media Alta Baja (30°C), 40% RH Separación por dimensiones Sí No No No No moleculares Capacidad de adsorción a una Excelente Pobre Pobre Buena Buena alta temperatura Específicamente, la forma de las dos Figuras 1 y 2 y los valores resumidos de la Tabla 1, demuestran que el óxido de calcio es la única sustancia que es consistentemente capaz de remover las muy pequeñas cantidades de contenido residual de la SAMe, o el contenido de humedad relativamente alto de la NADH, o sus sales (de aproximadamente el 1 al 1.5 por ciento K. F./de aproximadamente el 5 al 7 por ciento K. F.), mediante conversión química puramente por contacto físico, reduciéndose hasta valores cercanos a cero. Por consiguiente, esto reduce el segu ndo factor de inestabil idad en la SAMe , o sus sales, debido al alto índice de racem ización de su diaestereoisóme ro S ,S activo. La Tabla 2 proporciona los valores dé conten ido de humedad para cinco lotes de material de partida de SAMe (para-toluen-sulfonato de S-adenosil-metioni na) , con su análisis correspond iente, antes de mezclarse con óxido de calcio y de almacenarse a 20°C durante 21 d ías , y la estabi lidad acelerada relativa a 53°C du rante 5 d ías .

Tabla 2 P rueba de tensión de 5 días a 53°C Contenido Contenido de Contenido % Titulación Impurezas Titulación de humedad de % Impurezas Lote s,s de SAMe totales % de SAMe humedad %K. F. humedad s,s totales % t=0 %t=0 K. F. % %K. F.t=0 t=21 días a %K. F. 20°C 001 1.15 1.13 80.87 52.96 0.66 1.09 56.21 51.19 5.17 002 1.08 1.05 80.02 51.98 0.73 1.05 56.31 50.84 5.54 003 1.06 1.03 80.21 52.76 1.03 1.03 56.12 50.11 4.55 004 1.09 1.09 79.82 52.23 0.94 0.99 55.79 49.58 4.34 005 1.04 1.12 81.54 52.29 1.04 1.00 55.28 49.99 5.02 La Tabla 3 muestra los valores de contenido de humedad para cinco lotes del material de partida de SAMe (para-toluen-sulfonato de S-adenosil-metionina), con su análisis correspondiente después de mezclarse con óxido de calcio y de almacenarse a 20°C durante 21 días, y la estabilidad acelerada relativa a 53°C durante 5 días.

Tabla 3 Prueba de tensión de 5 días a 53°C La Tabla 4 muestra los valores del contenido de humedad para cinco lotes del material de partida de SAMe (1 ,4-buten-disulfonato de S-adenosil-metionina), con el análisis correspondiente, antes de mezclarse con óxido de calcio y de almacenarse a 20°C durante 21 días, y la estabilidad acelerada relativa a 53°C durante 5 días.

Tabla 4 Prueba de tensión de 5 días a 53°C La Tabla 5 muestra los valores del contenido de humedad para cinco lotes de material de partida de SAMe (1 ,4-buten-disulfonato de S-adenosil-metionina) con el análisis correspondiente, después de mezclarse con óxido de calcio, y de almacenarse a 23°C durante 21 días, y la estabilidad acelerada relativa a 53°C durante 5 días.

Tabla 5 Prueba de tensión de 5 días a 53°C La tabla 6 muestra los valores del contenido de humedad para cinco lotes del material de partida de NADH, con el análisis correspondiente, antes de mezclarse con óxido de calcio y de almacenarse a 20°C durante 21 días, y la estabilidad acelerada relativa a 53°C durante 5 días.

Tabla 6 Prueba de tensión de 5 días a 53°C La Tabla 7 muestra los valores del contenido de humedad para cinco lotes del material de partida de NADH, con el análisis correspondiente, después de mezclarse con óxido de calcio y de almacenarse a 20°C durante 21 días, y la estabilidad acelerada relativa a 53°C durante 5 días.

Tabla 7 Prueba de tensión de 5 días a 53°C (*) La titulación es más baja debido a que se mezcló con el 10 por ciento de óxido de calcio. A partir de los datos mostrados en las Tablas 2, 3, 4, 5, 6, y 7, se verá que la mezcla de óxido de calcio en combinación con SAMe (para-toluen-sulfonato de S-adenosil-metionina y 1 ,4-buten-disulfonato de S-adenosil-metionina), o con NADH, hace que aumente la estabilidad del material a 53°C durante 5 días con la remoción permanente de aproximadamente el 40 por ciento del contenido de humedad, cuando se almacena la mezcla durante 21 días a 20°C, y de aproximadamente el 60 por ciento después de la prueba de tensión a 53°C durante 5 días.

Por consiguiente, un objeto de esta invención se refiere a composiciones que comprenden SAMe y/o NADH, o sus sales, en asociación con óxido de calcio y/o hidróxido de calcio, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con esta invención, "SAMe" significa tanto la mezcla racémica como los diaestereoisómeros individuales de (RS)-( + )-S-adenosil-L-metionina [(RS)-( + )-SAMe)] y (SS)-( + )-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], incluyendo mezclas diferentes de la mezcla racémica. En particular, las composiciones de acuerdo con esta invención, contienen SAMe o sus sales, en una cantidad de entre el 30 y el 90 por ciento en peso, de preferencia de entre el 50 y el 85 por ciento en peso, con respecto al peso de la composición, en asociación con el óxido de calcio y/o el hidróxido de calcio, en una cantidad de entre el 1 y el 40 por ciento en peso, de preferencia de entre el 2 y el 20 por ciento en peso, con respecto al peso de la composición. En particular, las composiciones de acuerdo con esta invención contienen NADH, o sus sales, en una cantidad de entre el 1 por ciento y el 90 por ciento, de preferencia de entre el 5 y el 50 por ciento en peso, con respecto al peso de la composición, en asociación con óxido de calcio y/o hidróxido de calcio en una cantidad de entre el 1 y el 40 por ciento en peso, de preferencia de entre el 2 y el 20 por ciento en peso, con respecto al peso de la composición.

De una manera preferible, la SAMe mencionada, o sus sales, es el para-toluen-sulfonato de S-adenosil-metionina, 1,4-buten-disulfonato de S-adenosil-metionina, sulfato de S-adenosil-metionina, o tosilato de S-adenosil-metionina. De preferencia, la NADH está presente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. De una manera preferible, el óxido de calcio y/o el hidróxido de calcio es óxido de calcio solo, hidróxido de calcio solo, o una mezcla de los mismos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados de acuerdo con esta invención de preferencia se seleccionan a partir de hemi-hidrato de sulfato de calcio, óxido de magnesio, ácido málico, ácido glutámico, glucono-delta-lactona, xilitol, y/o sus mezclas. Las composiciones de acuerdo con esta invención pueden comprender opcionalmente cuando menos un ingrediente activo adicional, de preferencia seleccionado a partir de melatonina, 1-teanina, y/o 1 -triptófano, y/o 5-hidroxi-triptófano, y/o sus mezclas. Las composiciones de acuerdo con esta invención pueden estar en la forma de una mezcla directa, tabletas, gránulos, y/o polvo. En esta invención, mezcla directa significa una mezcla de polvo atomizado de SAMe y/o NADH, o sus sales, en asociación con óxido de calcio y/o hidróxido de calcio solos, sin la adición de otros excipientes. De preferencia, las composiciones de acuerdo con esta invención están en la forma de tabletas, más preferiblemente en la forma de tabletas ordinarias, recubiertas, recubiertas de película, y/o gastro-resistentes. En esta invención, una tableta ordinaria significa una tableta obtenida mediante compresión directa, o mediante compresión después de la granulación sin recubrimiento; una tableta recubierta significa una tableta recubierta con sustancias no gastro-resistentes; una tableta recubierta de película significa una tableta recubierta de película que además se recubre con barnices basados en agua, cuyos barnices pueden tener una acción gastro-resistente. Por consiguiente, las composiciones de acuerdo con esta invención se pueden recubrir de película con barnices basados en agua de preferencia seleccionados a partir de goma Lac (ShellacMR) y/o sus sales, ácido metacrílico, acetoftalatos de celulosa, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, PVP K30, curcumina, luteína, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y/o mezclas de los mismos. Las tabletas gastro-resistentes de acuerdo con esta invención son las tabletas capaces de pasarse sin cambios a través de la barrera gástrica. El recubrimiento de película con barnices mencionado, cuando se proporciona a través de ShellacMR, sales acetoftalatos de celulosa, y/u otros recubrimientos que sean insolubles en el medio ambiente ácido, puede hacer que las composiciones de acuerdo con la invención sean resistentes al paso a través del estómago. Los barnices de acuerdo con esta invención pueden estar presentes en una cantidad que varía desde el 1.0 hasta el 1.98 por ciento en peso con respecto a la composición. Las composiciones de acuerdo con esta invención tienen aproximadamente el 60 por ciento menos contenido de humedad (KF) que las composiciones basadas en SAMe conocidas hasta ahora, y son aproximadamente 12 veces menos higroscópicas que las mostradas en la Tabla 6 anterior. Tabla 8 Temp. a 40°C, ~75Rh KF (contenido de humedad de acuerdo con el método de Karl Fischer). T = Tiempo.

Las composiciones de acuerdo con esta invención de preferencia se pretenden para el tratamiento de estados depresivos.

Un objeto adicional de esta invención es un proceso para la preparación de composiciones sólidas para uso oral, las cuales comprenden SAMe y/o NADH, o sus sales, en asociación con óxido de calcio y/o hidróxido de calcio, el cual comprende las siguientes etapas: a) mezclar la SAMe, o sus sales, con óxido de calcio y excipientes farmacéuticamente aceptables, b) pre-comprimir y subsiguientemente granular la mezcla obtenida en la etapa a), c) mezclar el granulado obtenido en la etapa b) con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como hemi-hidrato de sulfato de calcio, xilitol, ácido málico, ácido glutámico, óxido de magnesio, ácidos grasos hidrogenados, sílice precipitada, estearato de magnesio, sacarosa, behenato de glicerol, d) comprimir la mezcla obtenida en la etapa c), con la adición opcional de edulcorantes y/o saborizantes, e) recubrir opcionalmente la tableta obtenida en la etapa d) con ácidos grasos hidrogenados, f) opcionalmente formar la película en fase acuosa sobre la tableta obtenida en la etapa e). El proceso de conformidad con esta invención se lleva a cabo en un medio ambiente en donde la humedad relativa esté debajo del 20 por ciento, y en donde la temperatura se mantenga entre 18°C y 25°C, de preferencia alrededor de 20°C. La granulación de acuerdo con esta invención de preferencia se lleva a cabo utilizando un granulador de aspa giratoria adaptado con una malla de acero inoxidable que tiene orificios de entre 1.2 milímetros y 3.2 milímetros de diámetro. La SAMe, o sus sales, se utiliza en una cantidad que varía desde el 30 hasta el 90 por ciento en peso, de preferencia desde el 50 hasta el 85 por ciento en peso, con respecto al peso de la composición. La NADH, o sus sales, se utiliza en una cantidad que varía desde el 1 hasta el 90 por ciento en peso, de preferencia desde el 5 hasta el 50 por ciento en peso, con respecto al peso de la composición. En particular, los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en el proceso de acuerdo con la invención se seleccionan de preferencia a partir de hemi-hidrato de sulfato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de calcio, ácido málico, ácido glutámico, xilitol, sacarosa, celulosa microcristalina anhidra, ácidos grasos hidrogenados, estearato de magnesio, behenato de glicerol, sílice precipitada. Más particularmente, en el paso a), el ingrediente activo de preferencia se mezcla con óxido de calcio, desde aproximadamente el 1.0 hasta aproximadamente el 10 por ciento en peso, y/o con estearato de magnesio, desde aproximadamente el 0.5 hasta aproximadamente el 5 por ciento en peso, y/o con sílice precipitada, desde aproximadamente el 0.5 hasta aproximadamente el 2.0 por ciento en peso, calculado con respecto al ingrediente activo. En la etapa c), el granulado obtenido en b), de preferencia se mezcla con hidróxido de magnesio desde aproximadamente el 1.0 hasta el 10.0 por ciento en peso, y/o con celulosa microcristalina desde aproximadamente el 1.0 hasta aproximadamente el 20.0 por ciento en peso, y/o con ácidos grasos hidrogenados desde aproximadamente el 1.0 hasta aproximadamente el 10 por ciento en peso, y/o con ácido málico desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 10 por ciento en peso, y/o con ácido glutámico desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 10 por ciento en peso, y/o glucono-delta-lactona desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 10 por ciento en peso, con estearato de magnesio desde aproximadamente el 0.5 hasta aproximadamente el 5 por ciento en peso, y/o con behenato de glicerol desde aproximadamente el 1.0 hasta aproximadamente el 5.0 por ciento, calculado con respecto al ingrediente activo. Opcionalmente, en la etapa c) mencionada del proceso de acuerdo con la invención, se puede agregar a la mezcla cuando menos un ingrediente activo adicional de preferencia seleccionado a partir de melatonina, 1-teanina, y/o 1 -triptófano, y/o 5-hidroxi-triptófano, y/o sus mezclas, para el tratamiento de estados depresivos. En la etapa e), el recubrimiento con ácidos grasos hidrogenados, de preferencia ácidos vegetales hidrogenados fundidos, se puede llevar a cabo empleando los procesos convencionales conocidos en este campo, si es apropiado, con la adición de tensoactivos que sean miscibles en el líquido oleoso. De conformidad con esta invención, el recubrimiento mencionado en la etapa e) se puede llevar a cabo utilizando ácidos grasos hidrogenados, de preferencia ácidos grasos vegetales hidrogenados fundidos, en una cantidad de entre aproximadamente el 0.4 y aproximadamente el 1.5 por ciento en peso con respecto al peso de la composición. La etapa h) mencionada del proceso de acuerdo con esta invención hace posible reducir la naturaleza higroscópica de la tableta obtenida en la etapa g) por aproximadamente 12 veces, proporcionando ventajas apreciables en cualquier etapa subsiguiente de la formación de película en fase acuosa. La formación de película en fase acuosa (etapa i) se puede llevar a cabo utilizando una sustancia o barniz, de preferencia seleccionado a partir de goma Lac (ShellacMR) y/o sus sales, ácido metacrílico, acetoftalatos de celulosa, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, PVP K30, curcumina, luteína, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y/o mezclas de los mismos. En particular, la formación de película mencionada se puede llevar a cabo utilizando sustancias de preferencia seleccionadas a partir de goma Lac (Shellac R) y/o sus sales. Un objeto adicional de esta invención es el uso de SAMe o sus sales, en asociación con calcio y magnesio, para la preparación de composiciones farmacéuticas, dietéticas, y/o nutricionales/ farmacéuticas, para el tratamiento de estados depresivos. Todavía un objeto adicional de esta invención es un método para estabilizar la SAMe y/o la NADH, de preferencia el enantiómero (S,S), o sus sales, el cual comprende el uso de óxido de calcio y/o hidróxido de calcio en los porcentajes indicados anteriormente. EJEMPLOS EJEMPLO 1 Tabletas de 400 miligramos del ion de SAMe/tableta. Composición basada en p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe. p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe 800.00 miligramos Óxido de calcio 70.00 miligramos Hidróxido de magnesio 80.00 miligramos Sacarosa 100.00 miligramos Carbonato de calcio 80.00 miligramos Estearato de magnesio 20.00 miligramos Ácido málico 40.00 miligramos E. Ácido graso hidrogenado 50.00 miligramos Peso total del núcleo 1,240.00 miligramos F. Ácidos grasos vegetales hidrogenados 4.00 miligramos G. Shellac® 30.00 miligramos H. PVP K30 6.0 miligramos 1. Dióxido de titanio 5.00 miligramos L. Talco 10.00 miligramos M. Citrato de trietilo 5.00 miligramos N. Curcumina 0.050 miligramos Peso total de la tableta 1,300.50 miligramos 1.1 Mezcla El medio ambiente de trabajo se acondicionó a una temperatura de 20°C y en un valor de humedad relativa de aproximadamente el 20 por ciento de RH. Luego se transfirieron A, B, C, D, E, y G, y el 50 por ciento de F, a la mezcladora, en las cantidades indicadas anteriormente, dejándolos con agitación durante aproximadamente 30 minutos. Al final de esta operación, la mezcla resultante se transfirió a recipientes secos, controlando siempre el contenido de humedad y la temperatura. 1.2 Pre-compresión La pre-compresión de la mezcla se efectuó utilizando una máquina giratoria equipada con perforadoras redondas de 25.0 milímetros. La dureza de las tabletas producidas se tuvo que regular para producir subsiguientemente un granulado con buenas características de flujo. 1.3 Granulación Las tabletas producidas durante la primera etapa de procesamiento se granularon en una malla de 1,000-1,500 mieras, nuevamente en un medio ambiente de humedad controlada. 1.4 Mezcla El granulado obtenido en la etapa 1.3 se transfirió a la mezcladora, agregando estearato de magnesio, y dejándolo con agitación durante aproximadamente 30 minutos. Al final de esta operación, la mezcla resultante se transfirió a recipientes secos. 1.5 Compresión La compresión final del granulado se llevó a cabo utilizando una máquina giratoria equipada con perforadoras oblongas de 21.0 x 9.8 milímetros, ajusfando el peso a 1,240 miligramos/tableta, y ajusfando la fuerza de compresión hasta cuando menos 25 KP. Las tabletas producidas tuvieron una dureza de entre 25 y 35 KP. Fragilidad: <1.0 por ciento; tiempo de desagregación: <15 minutos (medido utilizando el método descrito en USP, 24a Edición).

Contenido de humedad de acuerdo con K. F. </l.50 por ciento. Las pruebas de estabilidad en las tabletas no recubiertas se llevaron a cabo a solamente 40°C y con el 75 por ciento de humedad relativa durante 6 meses, y para un solo lote, debido a que éste no es un producto terminado. Las muestras se almacenaron en burbujas de alu/alu.

Tabla 9 Lote 001 - Núcleos de 400 miligramos de ion/tableta (composición cualitativa/cuantitativa en el Ejemplo 1) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenos¡na; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta). Los datos de la Tabla 9 muestran que las tabletas tienen una estabilidad óptima. 1.6 Recubrimiento de tabletas Las tabletas resultantes de las etapas de procesamiento anteriores se recubrieron en un recipiente con una mezcla de ácidos grasos hidrogenados (4.0 miligramos/tableta). El ácido graso hidrogenado que se funde a 70°C, se colocó en un recipiente de vidrio de 2.0 litros, y se elevó la temperatura de la mezcla hasta aproximadamente 75°C, obteniendo una masa fundida homogénea. Después de que se hubo calentado previamente el recipiente hasta aproximadamente 65°C, se agregaron aproximadamente 250 kilogramos de tabletas, y se dejaron calentar hasta 60°C. Luego se protegieron los núcleos haciendo que la masa fundida previamente preparada se adhiriera a las tabletas en movimiento. Los núcleos así tratados se dejaron nuevamente a 60°C durante aproximadamente 3 minutos, hasta que se hubo limpiado completamente la capa de cera de la canastilla del recipiente. 1.7 Formación de película sobre las tabletas Se disolvieron ShellacMR y PVP en un recipiente de un tamaño adecuado, hasta que se obtuvo una solución del 20 por ciento en peso/volumen, y se agregó lentamente citrato de trietilo con agitación constante. En otro recipiente de acero inoxidable, adaptado nuevamente con un agitador, se dispersaron talco, dióxido de titanio, y curcumina en 4.0 litros de agua desionizada. La suspensión resultante se vertió en la solución de ShellacMR, lavando el recipiente con aproximadamente 1.0 litros de agua desionizada, diluyendo subsiguientemente con 4.0 litros adicionales dé agua desionizada. Durante la primera etapa de recubrimiento, la temperatura de los núcleos se mantuvo a 54°C durante aproximadamente 40 minutos, y luego se redujo en pasos regulares hasta un valor de 45°C en la etapa final. Después de que se completó el recubrimiento de los núcleos protegidos, se dejaron secar durante 10 minutos adicionales, nuevamente a 45°C. Finalmente, se esperó la reducción en la temperatura hasta 42-43°C, de tal manera que se pudiera iniciar el vaciado del recipiente, teniendo cuidado de guardar las tabletas en envolturas adecuadas que fueran impermeables a la humedad. No se observó ningún incremento en el porcentaje del contenido de agua en las tabletas producidas de esta manera. Todas las verificaciones especificadas por las especificaciones de calidad también se llevaron a cabo sobre las mismas. EJEMPLO 2 Tabletas de 400 miligramos de ion de SAMe/tableta. Composiciones basadas en p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe. SAMe. p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe 800.00 miligramos L-melatonina 2.00 miligramos Óxido de calcio 70.00 miligramos Hidróxido de magnesio 100.00 miligramos Hemi-hidrato de sulfato de calcio 100.00 miligramos Carbonato de calcio 160.00 miligramos Estearato de magnesio 20.00 miligramos Ácido málico 40.00 miligramos Ácido graso hidrogenado 40.00 miligramos Peso total del núcleo 1 ,332.00 miligramos L. Ácidos grasos vegetales hidrogenados 4.00 miligramos M. Shellac® 30.00 miligramos N. PVP K30 6.0 miligramos O. Dióxido de titanio 5.00 miligramos P. Talco 10.00 miligramos Q. Citrato de trietilo 5.00 miligramos R. Curcumina 0.050 miligramos Peso total de la tableta 1,302.50 miligramos Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kilogramos de tabletas. Las tabletas se prepararon de la manera descrita en el Ejemplo 1, utilizando los componentes y las cantidades indicadas anteriormente.

Tabla 10 Lote 002 - Núcleos de 400 miligramos/ión/tableta (composición cualitativa/cuantitativa en el Ejemplo 2 temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3T¡ometil-adenosina; "p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta). Los datos de la Tabla 10 indican que las tabletas tienen una estabilidad óptima. EJEMPLO 3 Tabletas de 400 miligramos de ion de SAMe/tableta. Composición basada en p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe. p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe 800.00 miligramos L-teanina 200.00 miligramos Óxido de calcio 70.00 miligramos Hidróxido de magnesio 100.00 miligramos Xilitol 50.00 miligramos Carbonato de calcio 100.00 miligramos Celulosa microcristalina 60.00 miligramos Estearato de magnesio 20.00 miligramos Ácido málico 40.00 miligramos L. Ácido graso hidrogenado 40.00 miligramos Peso total del núcleo 1 ,480.00 miligramos M. Ácidos grasos vegetales hidrogenados 4.00 miligramos N. Shellac® 30.00 miligramos O. PVP K30 6.0 miligramos P. Dióxido de titanio 5.00 miligramos Q. Talco 10.00 miligramos R. Citrato de trietilo 5.00 miligramos S. Hidroxi-propil-metil-celulosa 10.00 miligramos T. Curcumina 0.050 miligramos Peso total de la tableta 1,550.05 miligramos Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kilogramos de tabletas. Las tabletas se prepararon de la manera descrita en el Ejemplo 1, utilizando los componentes y las cantidades indicadas anteriormente. Tabla 11 Lote 003 - Núcleos de 400 miligramos de ion/tableta (composición cualitativa/cuantitativa en el Ejemplo 3) Contenido de Lote s,s AD2 MTAD humedad % SAMe4 L-teanina (T/t)1 % (%) 3 (%) (K. Fischer) 003 0.59 80.4 0.23 0.34 411.32 204.54 (20/0) 003A 0.53 76.6 0.32 0.61 410.54 203.54 (40/1) 003B 0.45 73.4 0.45 0.72 410.02 203.01 (40/3) Contenido de Lote s,s AD2 MTAD humedad % SAMe4 L-teanina (T/t)1 % (%) 3 (%) (K. Fischer) 003C 0.37 71.3 0.69 0.88 407.56 201.92 (40/6) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenos¡na; 3T¡ometil-adenosina; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta). Los datos de la Tabla 11 muestran que las tabletas tienen una estabilidad óptima. EJEMPLO 4 Tabletas de 400 miligramos de ion de SAMe/tableta. Composición basada en p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe. p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe 800.00 miligramos Óxido de calcio 70.00 miligramos Hidróxido de magnesio 100.00 miligramos Carbonato de calcio 150.00 miligramos Estearato de magnesio 20.00 miligramos Ácido málico 40.00 miligramos Ácido graso hidrogenado 40.00 miligramos Peso total del núcleo 1 ,220.00 miligramos Ácidos grasos vegetales hidrogenados 8.00 miligramos H id roxi-propi l-met i 1 -celulosa 30.00 miligramos L. PVP K30 6.0 miligramos M. Dióxido de titanio 5.00 miligramos N. Talco 10.00 miligramos O. Citrato de trietilo 5.00 miligramos P. Curcumina 0.050 miligramos Peso total de la tableta 1 ,284.05 miligramos Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kilogramos de tabletas. Las tabletas se prepararon de la manera descrita en el Ejemplo 1 , utilizando los componentes y las cantidades indicadas anteriormente.

EJEMPLO 5 Tabletas de 400 miligramos de ion de S AMe/tableta. Composición basada en p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe. p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe 800.00 miligramos Ácido fólico 3.00 miligramos Óxido de calcio 100.00 miligramos Hidróxido de magnesio 100.00 miligramos Carbonato de calcio 100.00 miligramos Sulfato de calcio 100.00 miligramos Estearato de magnesio 20.00 miligramos Ácido málico 40.00 miligramos Ácido graso hidrogenado 40.00 miligramos Peso total del núcleo 1 ,273.00 miligramos L. Ácidos grasos vegetales hidrogenados 8.00 miligramos M. H id roxi-propil-metil -celulosa 30.00 miligramos N. PVP K30 6.0 miligramos 0. Dióxido de titanio 5.00 miligramos P. Talco 10.00 miligramos Q. Citrato de trietilo 5.00 miligramos R. Curcumina 0.050 miligramos Peso total de la tableta 1 ,284.05 miligramos Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kilogramos de tabletas. Las tabletas se prepararon de la manera descrita en el Ejemplo 1, utilizando los componentes y las cantidades indicadas anteriormente. Tabla 12 Lote 004 - Núcleos de 400 miligramos de ion/tableta (composición cualitativa/cuantitativa en el Ejemplo 5) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Los datos de la Tabla 12 indican que las tabletas tienen una estabilidad óptima. EJEMPLO 6 Tabletas de 400 miligramos de ion de S AMe/tableta. Composición basada en p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe.

Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kilogramos de tabletas.

Las tabletas se prepararon de la manera descrita en el Ejemplo 1, utilizando, los componentes y las cantidades indicadas anteriormente. Tabla 13 Lote 005 - Núcleos de 400 miligramos de ion/tableta (composición cualitativa/cuantitativa en el Ejemplo 6) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta). Los datos de la Tabla 13 revelan que las tabletas tienen una estabilidad óptima.

EJEMPLO 7 Tabletas de 5.5 miligramos de NADH/tableta como la sal sódica.

Composiciones basadas NADH sin óxido de calcio.

Cantidad Descripción de los Componentes por Unidad Ingrediente activo A) NADH mg 5.50 Excipientes (núcleo) B) Celulosa microcristalina mg 7.00 C) Manitol mg 26.0 D) Behenato de glicerol mg 2.00 E) Óxido de magnesio "ligero"* mg 8.0 F) Estearato de magnesio mg 0.50 G) Carbonato de calcio mg 1.00 Peso total del núcleo mg 50.00 Excipientes (recubrimiento) H) Shellac mg 2.00 I) Povidona (PVP) mg 0.20 Cantidad Descripción de los Componentes por Unidad L) Dióxido de titanio mg 0.10 M) Sílice coloidal anhidro mg 0.20 N) Talco mg 0.20 O) Citrato de trietilo mg 0.15 Peso total de las tabletas recubiertas mg 52.85 * = El óxido de magnesio ligero es un mejor lubricante que la forma pesada. EJEMPLO 8 Tabletas de 5.5 miligramos de N ADH/tableta como la sal sódica.

Composición basada en NADH con óxido de calcio.

Cantidad Descripción de los Componentes por Unidad Ingrediente activo A) NADH mg 5.50 Excipientes (núcleo) B) Celulosa microcristalina mg 7.00 Cantidad Descripción de los Componentes por Unidad C) Manitol mg 20.0 D) Behenato de glicerol mg 2.00 E) Óxido de calcio mg 6.00 F) Óxido de magnesio "ligero"* mg 8.00 G) Estearato de magnesio mg 0.50 H) Carbonato de calcio mg 1.00 Peso total del núcleo mg 50.00 Excipientes (recubrimiento) I) Shellac mg 2.00 L) Povidona (PVP) mg 0.20 M) Dióxido de titanio mg 0.10 N) Sílice coloidal anhidro mg 0.20 O) Talco mg 0.20 P) Citrato de trietilo mg 0.15 Peso total de las tabletas recubiertas mg 52.85 * - El óxido de magnesio ligero es un mejor lubricante que la forma pesada. Las cantidades se relacionan con la preparación de un lote industrial estándar de 20.00 kilogramos de tabletas.

PARTE EXPERIMENTAL Pruebas de estabilidad sobre el producto terminado Se evaluó la estabilidad a 40°C, con el 75 por ciento de humedad relativa (PRUEBA DE TENSIÓN), y a temperatura ambiente, durante un período largo (VIDA DE ANAQUEL) para las composiciones de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8, obtenidas de acuerdo con el proceso de conformidad con la invención, para determinar los cambios en la apariencia (esencialmente el cambio en el color), la titulación de p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe, y NADH y otros ingredientes activos (miligramos/tableta), el aumento en las impurezas de degradación, el contenido de humedad (K. F.), y el porcentaje del diaestereoisómero activo (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina; además se verificó mediante HPLC la presencia de cualesquiera productos de degradación, que se pueden identificar sustancialmente como adenosina y tiometil-adenosina, y NADH oxidada, expresados como un porcentaje con respecto a los miligramos de p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe por tableta y NADH reducida. PRUEBA DE TENSIÓN Las tabletas se prepararon en botellas de vidrio con tapón, y se enterraron de esta manera para reproducir las condiciones del empaque final (en general burbuja de aluminio/aluminio). Las muestras así preparadas se almacenaron durante 6 meses en una estufa con termostato a una temperatura de 40 + 2°C y con el 75 por ciento de humedad relativa. Se utilizaron nueve muestras de tres lotes diferentes para las tabletas de 400 miligramos (Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6), y cada muestra de cada lote se muestreó después de 0, 1, 3, y 6 meses. Las siguientes tablas (14 a 37) reportan los resultados de la prueba de tensión. Tabla 14 Lote 006 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 1) Contenido de Lote humedad % s,s % AD2 (%) MTAD3 (%) SAMe4 (T/t)1 (K. Fischer) 006 0.73 78.4 0.24 0.41 411.98 (20/0) 006A 0.59 74.2 0.36 0.63 409.45 (40/1) 006B 0.54 71.5 0.59 0.73 409.02 (40/3) 006C 0.43 68.9 0.87 0.91 405.71 Contenido de Lote humedad % S,S % AD2 (%) MTAD3 (%) SAMe4 (T/t)1 (K. Fischer) (40/6) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenos¡na; 3T¡ometil-adenos¡na; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 15 Lote 007 -Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 1) Contenido de Lote AD2 MTAD3 humedad % S,S % SAMe4 (T/t)1 (%) (%) (K. Fischer) 007 0.61 79.2 0.31 0.55 412.32 (20/0) 007A 0.62 75.4 0.39 0.69 411.88 (40/1) 007B 0.57 73.1 0.52 0.72 410.67 (40/3) 007C 0.49 70.1 0.77 0.89 408.65 (40/6) Temperatura (°C)/t¡empo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 16 Lote 008 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 1) Temperatura (°C)/tiempo (meses); Adenosina; 3Tiometil-adenos¡na; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 17 Lote 009 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 2) temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenos¡na; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 18 Lote 010 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 2) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; "p-toluenrsulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 19 Lote 011 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 2) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3T¡omet¡l-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 20 Lote 012 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 3) temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenos¡na; 3T¡ometil-adenosina; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 21 Lote 013 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 3) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiomet¡l-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 22 Lote 014 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 3) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 23 Lote 015 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 4) temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenos¡na; 3T¡omet¡l-adenos¡na; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 24 Lote 016 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 4) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); Adenosina; 3Tiomet¡l-adenosina; "p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 25 Lote 017 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 4) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3T¡omet¡l-adenos¡na; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 26 Lote 018 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 5) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenos¡na; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 27 Lote 019 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 5) temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 28 Lote 020 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 5) 'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenos¡na; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 29 Lote 021 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 6) temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3T¡ometil-adenosina; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 30 Lote 022 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 6) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiomet¡l-adenosina; "p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 31 Lote 023 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 6) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3T¡ometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 32 Lote 001 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 7) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2NADH oxidada; 3Sal sódica NADH (miligramos/tableta).

Tabla 33 Lote 002 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 7) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2NADH oxidada; 3Sal sódica NADH (miligramos/tableta).

Tabla 34 Lote 003 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 7) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2NADH oxidada; 3Sal sódica NADH (miligramos/tableta).

Tabla 35 Lote 001 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 8) temperatura (°C)/tiempo (meses); 2 ADH oxidada; 3Sal sódica NADH (miligramos/tableta).

Tabla 36 Lote 002 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 8) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2NADH oxidada; 3Sal sódica NADH (miligramos/tableta).

Tabla 37 Lote 003 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 8) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2NADH oxidada; 3Sal sódica de NADH (miligramos/tableta). A pártir de los datos de estabilidad a 40°C y con el 75 por ciento de humedad relativa (PRUEBA DE TENSIÓN), se verá que todos los lotes examinados después de 6 meses habían sufrido una degradación igual a aproximadamente el 2.5 por ciento tanto de SAMe como de los otros ingredientes activos, con una reducción de aproximadamente el 10 por ciento en los diaestereoisómeros activos de (SS)-( + )-S-adenosil-L-metionina. A partir de los datos de estabilidad a 40°C y con el 75 por ciento de humedad relativa (PRUEBA DE TENSIÓN), se verá que todos los lotes de NADH examinados, que contenían óxido de calcio, habían sufrido aproximadamente el 50 por ciento menos degradación que los lotes sin óxido de calcio después de 6 meses.

VIDA DE ANAQUEL Las tabletas se empacaron en botellas de vidrio con tapón, y se encerraron de esta manera para reproducir las condiciones del empaque final (en general burbuja de aluminio/aluminio). Las muestras se seleccionaron de la misma manera y en las mismas cantidades que se describen para la prueba de tensión, y se mantuvieron en un medio ambiente con termostato o una temperatura de 25 + 2°C, y con una humedad relativa del 60 por ciento RH. Se utilizaron nueve muestras que se originaron de tres lotes diferentes para las tabletas de 400 miligramos (Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8), y cada muestra de cada lote se muestreó después de 0,3, 6, y 12 meses. Las siguientes Tablas (38 a 61) muestran los resultados para la VIDA DE ANAQUEL.

Tabla 38 Lote 024 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 1) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 39 Lote 025- Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 1) Temperatura (°C)/t¡empo (meses); 2Adenos¡na; 3Tíometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 40 Lote 026 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 1) 'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3T¡omet¡l-adenosina; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 41 Lote 027 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 2) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3T¡ometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 42 Lote 028 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 2) Temperatura (°C)/t¡empo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 43 Lote 029 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 2) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-to|uen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 44 Lote 030 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 3) temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenos¡na; 4p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 45 Lote 031 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 3) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 46 Lote 032 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 3) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiomet¡l-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 47 Lote 033 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 4) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 48 Lote 034 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 4) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 49 Lote 035 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 4) Temperatura (°C)/t¡empo (meses); 2Adenosina; 3Tiomet¡l-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 50 Lote 036 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 5) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 51 Lote 037 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 5) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 52 Lote 038 · Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 5) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 53 Lote 039 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 6) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiomet¡l-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 54 Lote 040 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo 6) Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiometil-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 55 Lote 041 - Tabletas de 400 miligramos de ion/tableta (Ejemplo Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Adenosina; 3Tiomet¡l-adenosina; p-toluen-sulfonato de sulfato de SAMe (miligramos/tableta).

Tabla 56 Lote 001 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 7) temperatura (°C)/tiempo (meses); 2 ADH oxidada; 3Sal sódica de NADH (miligramos/tableta). Tabla 57 Lote 002 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 7) Contenido de humedad % Lote (T/t)1 NAD2 (%) NADH3 ( . Fischer) 002 3.10 1.55 5.23 (20/0) Contenido de humedad % Lote (T/t)1 NAD2 (%) NADH3 (K. Fischer) 002A 3.02 1.65 5.02 (40/1) 002B 3.00 1.87 4.70 (40/3) 002C 3.17 2.79 4.45 (40/6) 'Temperatura (°C)/tiempo (meses); ZNADH oxidada; 3Sal sódica NADH (miligramos/tableta). Tabla 58 Lote 003 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 7) Contenido de humedad % Lote (T/t)1 NAD2 (%) NADH3 (K. Fischer) 003 3.90 1.21 5.33 (20/0) 003A 3.75 1.43 5.21 (40/1) 003B 3.84 1.50 5.11 (40/3) Contenido de humedad % Lote (T/t)1 NAD2 (%) NADH3 (K. Fischer) 003C 3.34 2.61 4.87 (40/6) 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2NADH oxidada; 3Sal sódica de NADH (miligramos/tableta). Tabla 59 Lote 001 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 8) 'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2NADH oxidada; 3Sal sódica de NADH (miligramos/tableta).

Tabla 60 Lote 002 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 8) 1Temperatura (°C)/t¡empo (meses); 2NADH oxidada; 3Sal sódica de NADH (miligramos/tableta). Tabla 61 Lote 003 - Tabletas de 5.5 miligramos (Ejemplo 8) Contenido de humedad % Lote (T/t)1 NAD2 (%) NADH3 (K. Fischer) 003 2.90 1.29 5.35 (20/0) Contenido de humedad % Lote (T/t) NAD2 (%) NADH3 (K. Fischer) 003A 1.75 1.36 5.29 (40/1) 003B 1.84 1.49 5.12 (40/3) 003C 1.62 1.78 5.07 (40/6) 1Temperatura (°C)/t¡empo (meses); 2NADH oxidada; 3Sal sódica de NADH (miligramos/tableta). A partir de los datos de estabilidad a 25°C y con el 60 por ciento de humedad relativa (VIDA DE ANAQUEL), se verá que todos los lotes examinados después de 12 meses habían sufrido muy poca degradación de la SAMe, con una reducción de aproximadamente el 10 por ciento en el diaestereoisómero activo (SS)-( + )-S-adenosil-L-metionina. A partir de los datos de estabilidad a 25°C y con el 60 por ciento de humedad relativa (VIDA DE ANAQUEL), se verá que todos los lotes de NADH examinados que contenían óxido de calcio, habían sufrido aproximadamente el 50 por ciento menos degradación que los lotes sin óxido de calcio después de seis meses.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende SAMe y/o NADH, o sus sales, en asociación con óxido de calcio, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal SAMe es para-toluen-sulfonato de S-adenosil.-metionina, 1 ,4-buten-disulfonato de S-adenosil-metionina, sulfato de S-adenosil-metionina, o tosilato de S-adenosil-metionina.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la SAMe está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 90 por ciento en peso con respecto al peso de la composición.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la SAMe está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 50 al 85 por ciento en peso con respecto al peso de la composición.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la NADH está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 90 por ciento en peso con respecto al peso de la composición.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la NADH está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50 por ciento en peso con respecto al peso de la composición.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el óxido de calcio está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 por ciento en peso con respecto al peso de la composición.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el óxido de calcio está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 20 por ciento en peso con respecto al peso de la composición.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, la cual comprende cuando menos un ingrediente activo adicional de preferencia seleccionado a partir de 1 -melatonina, 1-teanina, y/o 1-triptófano, y/o 5-hidroxi-triptófano, o mezclas de los mismos.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cuando menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es hemi-hidrato de sulfato de calcio y/o glucono-delta-lactona.

11. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en la forma de una mezcla directa, una tableta, una cápsula, un granulado, o un polvo.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma de una tableta, de preferencia una tableta ordinaria, recubierta, recubierta con película, y/o gastro-resistente.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de una tableta gastro- resistente.

14. Un proceso para la preparación de una tableta de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, el cual comprende las siguientes etapas: a) mezclar la SAMe y/o NADH y/o sus sales con óxido de calcio y excipientes farmacéuticamente aceptables, b) pre-comprimir y subsiguientemente granular la mezcla obtenida en la etapa a), c) mezclar el granulado obtenido en la etapa b) con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como hemi-hidrato de sulfato de calcio, xilitol, ácido málico, ácido glutámico, glucono-delta-lactona, óxido de magnesio, ácidos grasos hidrogenados, sílice precipitada, estearato de magnesio, sacarosa, behenato de glicerol, d) comprimir la mezcla obtenida en la etapa c), con la adición opcional de edulcorantes y/o saborizantes, e) recubrir opcionalmente la tableta obtenida en la etapa d) con ácidos grasos hidrogenados, f) opcionalmente recubrir con película en fase acuosa la tableta obtenida en la etapa e).

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la SAMe es para-toluen-sulfonato de S-adenosil-metionina, 1,4-buten-disulfonato de S-adenosil-metionina, sulfato de S-adenosil-metionina, o tosilato de S-adenosil-metionina.

16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el óxido de calcio mencionado es óxido de calcio solo.

17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el contenido de humedad absoluta es menor de aproximadamente el 50 al 60 por ciento, y la temperatura se mantiene alrededor de 20°C a 25°C, en particular alrededor de 20°C.

18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en la etapa c), se puede agregar a la mezcla cuando menos un ingrediente activo adicional de preferencia seleccionado a partir de 1 -melatonina, 1-teanina, y/o 1 -triptófano, y/o 5-hidroxi-triptófano, y/o mezclas de los mismos.

19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el recubrimiento mencionado en la etapa e) se aplica utilizando ácidos grasos hidrogenados en una cantidad de entre el 0.4 y el 1.5 por ciento en peso con respecto al peso de la tableta.

20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la formación de película en fase acuosa mencionada en la etapa f) se lleva a cabo utilizando un barniz de preferencia seleccionado a partir de goma Lac y/o sus sales (ShellacMR), ácido metacrílico, acetoftalatos de celulosa, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, PVP K30, curcumina, luteína, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y/o mezclas de los mismos.

21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el barniz está dentro de un intervalo de entre aproximadamente el 1.0 y aproximadamente el 5.0 por ciento en peso con respecto a la composición.

22. Composiciones que se pueden obtener a través del proceso de las reivindicaciones 14 a 21.

23. El uso de SAMe o sus sales en asociación con óxido de calcio, para la preparación de una composición para el tratamiento de estados depresivos.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde se agrega además óxido de magnesio al óxido de calcio mencionado.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la SAMe es para-toluen-sulfonato de S-adenosil-metionina, 1,4-buten-disulfonato de S-adenosil-metionina, sulfato de S-adenosil-metionina, o tosilato de S-adenosil-metionina.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el óxido de calcio mencionado es óxido de calcio solo.

27. Un método para estabilizar una composición basada en SAMe o sus sales, el cual comprende el uso de la mezcla de SAMe y sus sales con óxido de calcio.

28. Un método para estabilizar una composición basada en NADH o sus sales, el cual comprende el uso de la mezcla de NADH y sus sales con óxido de calcio.

29. Un método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la SAMe o sus sales están presentes en una cantidad de entre aproximadamente el 30 y aproximadamente el 90 por ciento en peso, calculado en relación con el peso de la composición.

30. Un método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la SAMe o sus sales están presentes en una cantidad de entre aproximadamente el 50 y aproximadamente el 85 por ciento en peso, calculado en relación con el peso de la composición.

31. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la NADH o sus sales están presentes en una cantidad de entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 90 por ciento en peso, calculado en relación con el peso de la composición.

32. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la NADH o sus sales están presentes en una cantidad de entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 50 por ciento en peso, calculado en relación con el peso de la composición.

33. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 27 a 32, en donde el óxido de calcio está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 por ciento en peso con respecto al peso de la composición.

34. Un método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el óxido de calcio está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 20 por ciento en peso con respecto al peso de la composición.

35. Un método de acuerdo con la reivindicación 33, el cual comprende la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables.