RS20060314A - Derivati n-heterociklilmetilbenzamida, postupak za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao leka - Google Patents

Abstract

Derivati N-Heterociklilmetilbenzamida, postupak za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao leka Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I), gde: R predstavlja atom vodonika ili vinil grupu; n predstav1ja 0, 1 ili 2; X predstav1ja grupu formule CH ili atom azota; R1 predstavlja fenil ili naftil grupu, ili cikloheksil grupu, ili heteroaril grupu. R2 predstavlja ili atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih odatoma halogena i trifluorometil,alkil,alkoksi,tienil,feniloksi,hidroksi1 merkapto, tioalkil,cijano grupa ili grupu opšte formule -NR4R5, SO2NR4R5, -SO2-alkil, -SO2-fenil, -CONR4R5, -COOR7, -CO-alkil, -CO-fenil, -NHCOR8, -NHSO2-alkil, -NHSO2-fenil i -NHSO2NR4R5 ili dvovalentnu grupu formule -OCF2O; R4 i R5 predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili alkil grupu ili R4 i R5 formiraju zajedno sa azotom koji im je zajednički pirolidinski prsten, piperidinski prsten ili morfolinski prsten. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu rečenog jedinjenja u terapeutske svrhe.

Description

Derivati N-Heterociklilaretilbenzamida, postupak za

njihovo dobijanje i njihova upotreba kao leka

Predmet ovog pronalaska su N-heterociklilmetilbenzamid derivati, njihovo dobijanje i njihova primena kao leka.

Jedinjenja prema ovom pronalasku odgovaraju opštoj

formuli (I)

gde

R predstavlja atom vodonika ili vinil grupu;

n predstavlja 0 ili 1 ili 2 kada R predstavlja atom vodonika i n predstavlja 1 kada R predstavlja vinil grupu;

X predstavlja grupu formule CH ili atom azota kada R predstavlja atom vodonika i X predstavlja grupu formule CH kada R predstavlja vinil grupu;

Ripredstavlja ili fenil ili naftil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogen atoma, linearnih ili razgranatih (C1-C6) alkil, hidroksil i (Ci-Ce) alkoksi grupa, trifluormetil grupa, ili cikloheksil grupa, ili heteroaril grupa odabrana od tienil, piridinil, oksazolil, furanil, tiazolil, hinolinil, i isohinolinil grupa;

7503-85(2]

R2predstavlja ili atom vodonika, ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trif luorometil, (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, tienil, feniloksi, hidroksil, merkapto, tio(Ci-Ce)alkil i cijano grupa ili grupa opšte formule -NR4R5, SO2NR4R5, -S02-(Ci-C6) alkil, -S02-fenil, -CONR4R5, -COOR7, -C0- (Ci-C6) alkil, -CO-fenil, -NHCOR8/-NHS02- (Ci-C6) alkil, -NHS02-fenil i -NHS02NR4R5ili grupu formule -OCF20 vezanu za 2- i 3-položaj fenil grupe; grupe (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, -S02- (Ci-C6) alkil, -C0-(Ci-C6) alkil i -NHS02-(Ci-C6) alkil mogu biti opcionalno supstituisane sa jednom ili više R3grupa; grupe fenil, -S02-fenil, -CO-fenil i -NHS02-fenil mogu biti opcionalno supstituisane sa R6grupom;

R3predstavlja halogen atom, ili fenil, (C1-C6)alkoksi ili -NR4R5grupu;

R4i R5predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (Ci-Cć) alkil grupu ili R4i R5formiraju zajedno sa azotom koji im je zajednički pirolidinski prsten, piperidinski prsten ili morfolinski prsten.

R6predstavlja atom vodonika, halogen atom, trifluormetil grupu, cijano grupu, hidroksi grupu, merkapto grupu, (Ci-Ce) alkil ili (Ci-Cg)alkoksi grupu;

R7predstavlja atom vodonika ili (C1-C6) alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više grupa R3, ili fenil grupu opcionalno supstituisanu sa grupom R6,"Repredstavlja (C1-C6)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili više grupa R3, ili (Ci-C6)alkoksi grupu, ili fenil grupu opcionalno supstituisanu sa grupom R6.

Od jedinjenja opšte formule (I), može se nabrojati nekoliko podgrupa omiljenih jedinjenja: grupa 1: jedinjenja treo konfiguracije i opšte formule (I) kod kojih n predstavlja 0 ili 1;

grupa 2: jedinjenja grupe 1 kod kojih formula X predstavlja grupu formule CH;

grupa 3: jedinjenja grupe 2 kod kojih formula R predstavlja atom vodonika;

grupa 4: jedinjenja 3 gde n predstavlja 1;

grupa 5: jedinjenja prema grupi 4 kod kojih formula Ripredstavlja opcionalno supstituisanu fenil grupu.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže nekoliko asimetričnih centara. Oni dakle mogu da postoje u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Ovi enantiomeri, diastereoizomeri i njihova smeša, uključijući racemske smeše, čine deo ovog pronalaska. Još specivičnije, jedinjenja formule (I), za koja R = H, mogu da postoje u obliku treo ((1S,2S) i{ IR, 2R))ili eritro{{ 1S, 2R)i(1K,2S))diastereoizomera ili kao čisti enantiomeri ili kao smeša ovakvih izomera. Jedinjenja formule (I) mogu da postoje u obliku baza ili adicionih soli sa koselinama. Ove adicione soli su deo ovog pronalaska.

Ove soli se najčešće prave sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali i soli drugih kiselina mogu biti korisne za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja (I) takođe čine deo ovog pronalaska. Jedinjenja formule (I) mogu da postoje u obliku hidrata ili solvata, pre svega u obliku asocijacija ili kombinovano sa jednim ili više molekula vode ili rastvarača. Ovakvi hidrati i solvati takođe čine deo ovog pronalaska.

Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju posebno aktivnost kao specifični inhibitori glicin prenosilaca glytl i/ili glyt2.

Jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti prema metodu ilistrovanom u šemi 1 koja sledi.

Prema Šemi 1, diamin opšte formule (II), gde n, X, R i Risu definisani prethodno, kupluje se sa aktiviranom kiselinom ili kiselim hloridom opšte formule (III) gde Y predstavlja odlazeću grupu, kao što je atom halogena, i R2je definisano kao prethodno, koristeći metode poznate ljudima iz struke.

Diamini opšte formule (II), gde R = H i n, X i Risu kao što je definisano prethodno, mogu se dobiti prema metodu ilustrovanom u Šemi 2 koja sledi.

Keto opšte formule (IV) , gde n, X i Risu kao što je definisano prethodno, reaguje sa benziloksihidroksilamin hidrohloridom, na temperaturi refluksa piridina, kako bi se dobio oksim opšte formule (V) . Dva oblikaZiEoksima mogu se odvojiti prema metodama poznatim ljudima iz struke kao što je hromatografija na koloni silika gela.

Oksim (V), poželjno je uZhidrohloridnom obliku, se zatim redukuje na temperaturi refluksa tetrahidrofurana sa litijum aluminijum hidridom kako bi se dobi pretežno treo-diamin opšte formule (II).

RedukujućiEoblik oksima opšte formule (V) , diamin (II) smeša se dobije u obliku dva diastereoizomera (treo/eritro).

Eritro- i treo-diastereoizomeri mogu se odvojiti prema metodama poznatim ljudima iz struke kao što je hromatografija na koloni silika gela.

Druga varijanta dobijanja diaminaopšte formule (II), gde R i Risu definisani prethodno, n je jednako 1 i X je CH, je ilustrovana u Šemi 3 koja sledi.

Alkoholi opšte formule (VI) se prevode u amine prema Mitsunobu reakciji, prema metodu opisanom uBuli. Soc. Chim. Belg.(106),1997, 77-84 i uTetrahedron: Asymmetry,(6),1995, 1699-1702.

Uz to, hiralna jedinjenja opšte formule (I), koja odgovaraju enantiomerima[ 1R, 2R)ili (1S,2S) treo-diastereoisomera i enantiomera(1S, 2R)ili( 1R, 2S)eritro-diastereoizomera, mogu se takođe dobiti ili razdvajanjem racemskih jedinjenja tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC) na hiralnoj koloni, ili od hiralnog amina dobijenog razdvajanjem racemskog amina opšte formule (II), korišćenjem hiralne kiseline, kao što je tartarna kiselina, kamforsulfonska kiselina, dibenzoiltartarna kiselina, N-acetilleucin, frakcionalnom i preferencijalnom rekristalizacijom diastereoizomernih soli iz rastvarača alkoholnog tipa, ili enantiselektivnom sintezom iz nekog eritro- ili treo-hiralnog alkohola u z upotrebu metoda sličnih onih opisanih u Šemi 3. Hiralni alkoholi mogu se dobiti prema metodama sličnim onima opisanim uTetrahedron,(55),1999, 2795-2810. U slučaju kada R predstavlja vinil grupu i Ripredstavlja hinolinil grupu, diamin opšte formule (II) može se dobiti prema Šemi 3 uz korišćenje komercijalno dostupnih hiralnih alkohola.

Racemski keton opšte formule (IV) može se dobiti ili deprotekcijom aktiviranog kompleksa ili premošćenih cikličnih amina u reakciji sa elektrofilom, kao što je estar Weinreb amida, prema metodu sličnom onome opisanom uChem. Commun.,1999, 1927-1928, ili ureakciji jednog organometaličnog jedinjenja sa etil etrom 2-hinuklidne kiseline, prema metodu sličnom onome opisanom u J.Med. Chem.,1980, 180-184, ili oksidacijom adgovarajućeg alkohola dobijenog različitim metodama sličnim onima opisanim uJ. Org. Chem.,50,1985, 29-31 iChem. Comm.,1999, 1927-1929 sa oksidujućim agensima poznatim ljudima iz struke kao što je mangan dioksid ili oksalil hlorid-dimetil sulfoksidni sistem.

Alkoholi opšte formule (VI) mogu se takođe dobiti redukcijom odgovarajućih keton.a opšte formule (IV) pod uslovima poznatim ljudima iz struke.

Kiseline i kiseli hloridi opšte formule (III) su komercijalno dostupni ili se pripremaju analogno sa metodama poznatim ljudima iz struke.

Na primer, 4-amino-3-hlor-5-trifluormetilbenzenska kiselina može se dobiti hlorovanjem 4-amino-5-trifluormetilbenzenske kiseline sa sulfuril hloridom u hlorovanom rastvaraču kao što je hloroform, prema metodu sličnom onome uArzneim. Forsch.,34,11a,

(1984), 1668-1679.

2,6-Dihlor-3-trifluormetilbenzenska kiselina može se dobiti prema metodama sličnim onima uopisanim u US 3,823,134.

Derimvati benzenske kiseline od sulfonamida mogu se dobiti prema metodama sličnim onima opisanim u patentima DE-2436263, BE-620741, DE-1158957, US-3112337, GB-915259, US-3203987, DE-642758, EP-68700, FR-2396757, DE-2734270, i uJ. Pharm. Pharmacol.

(1962), 14, 679-685. Meta-hlorosulfonil kiseline mogu se dobiti prema metodama sličnim onima opisanim uJ. Chem. Soc.(C) , (1968), 13, i u patentima US-2273444, DE-19929076, EP-0556674.

Hlorosulfonovanje uortoiliparapoložaju može se izvesti počevši od diazonijum soli prema metodi sličnoj onoj opisanoj u patentu US-3663615 sa 4-amino-3-hlorobenzenskom kiselinom.

Sulfoamidi su dobijeni u reakciji hlorsulfonovanih derivata u prisustvu vi[ka amina u prisustvu viška amina u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na sobnoj temperaturi ili pod refluksom.

Sekundarni sulfonamidi mogu se metilovati prema metodu sličnom onome opisanom u patentu BE-620741. Primarni sulfonamidi mogu da reagju sa izocijanatom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat. Neki sulfoksid derivati benzenske kiseline su opisani u patentima DE-2056912, DE-2901170 i US-3953476 ili se mogu dobiti prema metodama sličnim onima opisanim u patentu BE-872585 i u J.Org. Chem.

(1991), 56(1), 4976-4977.

Derivati bensenske kiseline opšte formule (III), u kojoj R2predstavlja razgranatu alkil grupu, mogu se dobiti prema metodama sličnim onima opisanim u patentu US-4879426 i uSyn. Lett.(1996), 473-474 iJ. Med. Chem.(2001), 44, 1085-1098.

Derivati benzenske kiseline bifenilnog tipa mogu se dobiti prema metodama poznatim ljudima iz struke. Na kraju, karbonilovane benzenske kiseline mogu se sintetizovati prema metodama sličnim onima opisanim u patentima US-3725417 i GB-913100 i uChem. Pharm. Buli.,(1988), 36(9), 3462-3467 iJ. Labelled Compd. Radiopharm.,(1997), 39(6), 501-508.

Estri ili amidi mogu se uvesti direktnim karbonilovanjem sa jakom bazom u para položaju kiseline, pod uslovima opisanim uTetrahedron Lett.,

(2000), 41, 3157-3160.

Na kreju, cijano derivati benzenske kiseline su dobijeni zagrevanjem halogenovane benzenske kiseline ili estra u prisustvu kalijum cijanida, gde je katalizator tetrakistrifenilfosfinpaladijum tipa, u rastvaraču tetrahidrofuran tipa, prema metodu sličnom onome opisanom u J. Org. Chem. (1967) 62, 25, 8634-8639.

Druge kiseline i kiseli hloridi opšte formule (III) mogu se dobiti prema metodu sličnom onome opisanom u patentima EP-0556672, US-3801636 i u J.Chem. Soc.,

(1927), 25,Chem. Pharm. Buli.,(1992), 1789-1792,Aust. J. Chem.,(1984), 1938-1950 iJ. O. C.,1980), 527.

Primeri koji slede ilustruju dobijanje mnogih jedinjenja iz ovog pronalaska. Elementarna mikroanaliza, IR i NMR spektri i HPLC na hiralnoj koloni potvrđuju strukture i enantiomernu čistoću dobijenih jedinjenja.

Brojevi dati u zagradama u naslovu primera odgovaraju onima u prvoj koloni u tabeli koja je data kasnije.

U imenima jedinjenja, povlaka "-" čini deo reči, a donja crta " "' služi samo za navođenje prelaska u drugi red; trebalo bi je precrtati ukoliko se oznaka za prelazak u novi red ne nalazi na svom mestu i ne bi je trebalo zamenjivati ni sa povlakom niti sa praznim mestom.

Primer 1 (jedinjenje Br. 3)

treo-2-Hlor-N-[(1-azabiciklo[2.2.2] okt-2-il) fenil-metil]-3-trifluormetilbenzamid hidrohlorid 1:1

1.1.( Z)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(fenil)metanon

O-benziloksim hidrohlorid

2.2 g (9.35 mmol) 1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(fenil)metanona{ Chem. Commun.,1999, 1927-1928) i 3 g (18.69 mmol) benziloksihidroksilamin hidrohlorida u 50 ml piridina se uvede u balon sa okruglim dnom od 100 ml opremljen sa magnetnom mešalicom i smeša se meša pod refluksom u trajanju od 20 h.

Nakon uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se rastvori sa vodom i hloroformom, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa hloroformom. Nakon pranja kombinovanih organskih faza, sušenja sa natijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa smešom hloroform i metanol.

Dobija se 0.5 g frakcije koja odgovara(E)-l-azabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metanon O-benziloksimu i 2.25 g druge frakcije koja odgovara (2)-l-azabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metanon O-benziloksim hidrohloridu

t.t. 195-197°C.

1.2. treo-[1-Azabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metil]-amin

1.3 g (34.32 mmol) litijum aluminijum hidrid u suspenziji od 10 ml tetrahidrofurana stavi se u trogrli balon od 250 ml, opremljen sa magnetnom mešalicom pod atmosferom azota, doda se 2.2 g (6.16 mmol) (Z)-l-ažabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metanon O-benziloksim hidrohlorida se doda u porcijama i smeša se zagreva pod refluksom u trajanju od 2 h.

Nakon hlađenja, rastvor se hidrolizuje na 0°C uzastopno sa 1.3 ml vode i zatim sa 1.3 ml vodenog rastvora natrijum hidroksida od 15% i 3.9 ml vode. Heterogena smeša se filtrira na Celite®, filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i zatim se ostatak razblaži sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i hloroformom. Organska faza se odvoji i vodena faza se zabazi sa vodenim amonijakom. Ekstrahuje se dva puta sa hloroformom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobija se 1.25 g treo-[l-azabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metil]amina u obliku ulja koje kristalizuje i koje se koristi u sledećem koraku

Tačka topljenja: 120-140°C.

1.3. treo-2-Hlor-N- [(1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il)-fenilmetil]-3-trifluormetilbenzamid hidrohlorid 1:1

0.51 g (2.12 mmol) hlorida 2-hlor-3-trifluormetilbenzenske kiseline u rastvoru od 5 ml hlorforma, stavi se u balon sa okruglim dnom od 100 ml koji je opremljen sa magnetnom mešalicom, u prisustvu 0.29 g (2.12 mmol) kalijum karbonata na 0°C, i u to se sipa rastvor od 0.42 g (1.93 mmol) treo-[1-azabiciklo-[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metil]amina u 5 ml hlorforma i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h.

Nakon hidrolize sa vodom i razblaživanja sa hloroformom, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa hloroformom. Nakon pranja kombinovanih organskih faza, sušenja sa natijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa smešom hloroform i metanol. Dobija se 0.18 g uljastog proizvoda.

Ovaj poslednji se rastvori u nekoliko ml propan-2-ola, doda se 6 ml rastvora 0. 1N hlorovodonične kiseline u propan-2-olu i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se smanjila zapremina rastvarača. Nakon usitnjavanja, na kraju se dobija 0.15 g hidrohlorida u obliku čvrste supstance.

Tačka topljenja: 257-262°C.

Primer 2 (jedinjenje Br. 4)

treo-2,6-Dihlor-N-[(1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il)fenilmetil]-3-trifluormetilbenzamid hidrohlorid 1:1

0.36 g (1.38 mmol) 2, 6-dihlor-3-trifluormetilbenzenske kiseline, 0.187 g (1.38 mmol) hidroksibenzotriazola, 0.264 g (1.38 mmol) 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida u rastvoru od 7 ml hlorforma se uvede u balon sa okruglim dnom od 100 ml opremljen sa magnetnom mešalicom i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min.

0.3 g (1.38 mmol) treo-[1-azabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metil]amina u rastvoru od 5 ml hlorforma se doda i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći.

Nakon hidrolize sa vodom i razblaživanja sa hloroformom, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa hloroformom. Nakon pranja kombinovanih organskih faza, sušenja sa natijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa smešom hloroform i metanol.Dobija se 37 g uljastog proizvoda.

Ovaj se rastvori u nekoliko ml propan-2-ol, Doda se 20 ml rastvora 0.1N hlorovodonične kiseline u propan-2-olu i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se smanjila zapremina rastvarača. Nakon usitnjavanja na kraju se dobija 0.35 g hidrohlorida u obliku čvrste supstance.

Tačka topljenja: 270-273°C.

Primer 3 (jedinjenje Br. 14)

2-Hlor-N-(8a, 9S)cinhonan-9-il)-3-trifluormetilbenzamid hidrohlorid 2:1

3.1. 8a-9S-Cinhonan-9-amin

0.74 g (2.5 mmol) 8a,9K-cinhonan-9-ol (cinhonidin) i 0.79 g (3 mmol) trifenilfosfina u suspenziji u 15 ml tetrahidrofurana se uvede u trogrli balon od 100 ml opremljen sa magnetnom mešalicom, u atmosferi argona, i 3.5 ml 0.9 M rastvora hidrazidne kiseline u benzenu (3 mmol) se doda. Rastvor od 0.55 ml (2.75 mmol) diizopropilkarbodiimida u 1.5 ml tetrahidrofurana se doda u ovaj rastvor u kapima i smeša se zagreva na 40°C u trajanju od 16 h.

Doda se 0.65 g (2.5 mmol) trifenilfosfina i smeša se meša u trajanju od 30 min, doda se 0.5 ml vode i nastavi se sa mešanjem još 6 h.

Smeša se hidrolizuje sa 1N hlorovodoničnom kiselinom I razblaži sa hloroformom. Vodena faza se zabazi sa vodenim amonijakom i ekstrahuje nekoliko puta sa hloroformom. Nakon ispiranja kombinovanih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobija se 0.97 g narandžastog ulja koje sadrži 8a, 9S-cinhonan-9-amin koji se sirov koristi u sledećem koraku.

3.2. 2-Hlor-N-(8a,9S-cinhonan-9-il) -3-trifluormetilbenzamid hidrohlorid 2:1

Prema metodu opisanom u Primeru 1.3, počevši od 0.97 g (3.3 mmol) 8a, 9S-cinhonan-9-amina, 0.84 g (3.4 mmol) hlorida 2-hlor-3-trifluormetilbenzenske kiseline i 0.5 g (3.63 mmol) kalijum karbonata, dobija se 0.360 g ulja koje se rastvara u 30 ml 1N hlorovodonične kiseline. Vodena faza se ekstrahuje sa hloroformom i zatim se rastvarač uparava pod smanjenim pritiskom. Tako se dobija 0.26 g hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.

Tačka topljenja: 185-205°C; [a]D<25>= -5.4 (c=0.986, MeOH).

Primer 4 (jedinjenje Br. 17)

2,6-Dihlor-N-[(lS)-[(2S)(1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il)-fenilmetil]-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1

4.1 (1S)-[(2S)-1-Azabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)-metil]amin D-tartrat

9.4 g (43.45 mmol) treo-[1-azabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metil]amina se rastvori u 150 ml etanola. Rastvor od 6.52 g (43.45 mmol) D-tartarne kiseline u rastvoru od 200 ml etanola se doda. Nakon uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se stavi u 500 ml rastvora etanola i vode (9/1) i zatim se zagreva dok se ne postigne rastvranje. Nakon 3 uzastopne rekristalizacije, dobija se 5.39 g (1S)-[(2S)-1-azabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metil]amin D-tartrata. Tačka topljenja: 125-135°C.

[a]D<25>=46 . 1 (c=0.616; MeOH).

4.2. 2, 6-Dihlor-N-[(1S)-[(2S) (1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-

il)fenilmetil]-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1

Rastvor od 3.33 g (12.02 mmol) hlorida 2,6-dihlor-3-(trifluormetil)benzenske kiseline u 30 ml hlorforma se stavi u balon sa okruglim dnom od 100 ml opremljen sa magnetnom mešalicom u prisustvu 1.82 g (13.22 mmol) kalijum karbonata na 0°C, i rastvor od 2.6 g (12.02 mmol) (1S)-[(2S)-1-azabiciklo[2.2.2.]okt-2-il(fenil)metil]amina (dobijen zabazivanjem soli opisane u 4.1, praćeno ekstrakcijom) u rastvoru od 40 ml hlorforma se sipa i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h.

Nakon hidrolize sa vodom i razblaživanja sa hloroformom, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa hloroformom. Nakon pranja kombinovanih organskih faza, sušenja sa natijum sulfatom i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa smešom hloroform i metanol. Dobija se 5.4 g uljastog proizvoda.

Ovaj se rastvori u nekoliko ml hlorforma, doda se 600 ml etra zasićenog sa hlorovodoničnom kiselinom i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etil acetata. Tako se dobija 4.7 g 2, 6-dihlor-N-[(lS)-[(2S) (1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il)fenilmetil]-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorida. Tačka topljenja: 264-268°C.

[a]D<25>= +61.1° (c=0.32; MeOH)

Primer 5 (jedinjenje Br. 26)

treo-W-[l-Azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(4-fluorfenil)-metil] -2, 6-dihlor-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1

5.1 l-Azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(4-fluorfenil)metanol

1.11 g (10 mmol) hinuklidina u 40 ml suvog tetrahidrofurana na 0°C se stavi u trogrli balon od 100 ml u argonu. 1.33 ml (10.5 mmol) etar-boron trifluorid compleksa se stavi u kapima i smeša se meša u trajanju od 30 min na 0°C (rastvor A). Paralelno, 2.47 g (22 mmol) suvog kalijum terc-butoksida u 60 ml suvog tetrahidrofurana se stavi u okrugli balon od 250 ml pod argonom. Smeša se ohladi do -70°C i 22 ml IM rastvora sefc-butillitijuma u cikloheksan/heksan smeši (22 mmol) se sipa u kapima dok se temperatura održava na ispod - 60°C (rastvor B). Na kraju adicije, rastvor A se prespe pomoću tanke cevi u rastvor B dok se temperatura održava oko -70°C. Smeša se meša još 2 h.

2.36 mol (22 mmol) destilovanog 4-fluorbenzaldehida u rastvoru od 20 ml tetrahidrofurana na -70°C se stavi u trogrli balon od 50 ml pod argonom. Rastvor B se prespe pomoću tanke cevi dok se temperatura održava na oko - 70°C. Dobijeni rastvor se ostavi 30 min na -70°C i dozvoli se da temperatura poraste na -20°C. Smeša se zatim hidrolizuje sa 10% rastvorom hlorovodonične kiseline. Smeša se ekstrahuje sa etrom i vodena faza se preuzme i zabazi sa vodenim rastvorom amonijaka. Smeša se ekstrahuje sa hloroformom i zatim se rastvarač upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa smešom hloroform i metanol. Dobija se 0.53 g 1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(4-fluorfenil)metanola u obliku žućkaste čvrste supstance.

Tačka topljenja: 69-70°C.

5.2 1-Azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(4-fluorfenil)metanon

1.3 ml dimetil sulfoksida u 40 ml tetrahidrofurana na - 70°C se stavi u trogrli balon od 250 ml pod azotom, i 0.9 ml oksalil hlorida (11 mmol) se doda u kapima I smeša se meša na istoj temperaturi. Rastvor od 1 g (4.6 mmol) 1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(4-fluorfenil)metanola u 40 ml tetrahidrofurana se doda u kapima. Nakon 30

min, 4 ml (27.6 mmol) trietilamina se doda na -70°C. Reakciona smeša se zatim meša još 30 min na -70°C, onda 30 min na 0°C i zatim 1 h na sobnoj temperaturi.

Smeša se prespe u vodeni rastvor amonijaka i zatim ekstrahuje nekoliko puta sa hloroformom. vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa hloroformom. Organske faze se suše sa natrijum sulfatom I upare pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, eluira sa smešom hloroform I metanol. Dobija se 1 g 1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(4-fluorfenil)metanona.

Tačka topljenja: 68-69°C.

5.3 (Z)-1-Azabiciklo[2.2.2]oktil(4-fluorfenil)metanon

O-benziloksim hidrohlorid

Prema postupku opisanom u Primeru 1.1, počevši od 1.17 g (5 mmol) ketona, 1.4 g (Z)-l-azabiciklo[2.2.2]oktil(4-fluorfenil)metanon O-benziloksim hidrohlorid se dobija nakon usitnjavanja, u etru, ostatka dobijenog nakon tretmana u reakciji.

Tačka topljenja: 202-203°C.

5.4 treo-l-Azabiciklo[2.2.2]oktil(4-fluorfenil)-metanamine

Prema postupku opisanom u 1.2, počevši od 1.47 g (4.54 mmol)[ Z)-1-azabiciklo[2.2.2]oktil(4-fluorfenil)metanonO-benziloksim hidrohlorida, 1 g treo-1-azabiciklo[2.2.2]oktil(4-fluorfenil)metanamina

(diastereoizomerni višak, de=90%).

5.5N-[(S)-(2S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(4-fluor-

fenil)metil]-2,6-dihlor-3-(trifluormetil)benzamid hidrohlorid 1:1

Prema postupku opisanom u 1.3, počevši od 0.39 g (1.66 mmol) treo-1-azabiciklo[2.2.2]oktil(4-fluorfenil)metanamina, 0.5 g (1.83 mmol) hlorida 2,6-dihlor-3-trifluormetilbenzenske kiseline, 0.25 g (1.83 mmol) kalijum karbonata, dobija se 0.79 g treo-N-[l-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il(4-fluorfenil)metil]-2,6-dihlor-3-(trifluormetil)benzamida, nakon prečišćavanja hromatograf i jom, u obliku ulja koje se salifikuje sa gasovitim rastvorom hlorovodonične kiseline u etil etru.

Tačka topljenja: 290-291°C.

Druga jedinjenja se dobijaju prema metodama opisanim u Primerima 1, 2 i 5 od drugih funkcionalnih aldehida.

Sledeća Tabela 1 ilustruje hemijske strukture nekih od jedinjenja prema ovom pronalasku.

U koloni "R", -CH=CH2označava vinil grupu, u koloni "Ri", C6H5označava fenil grupu i 4-CgHeN označava hinolin-4-il grupu. U koloni "So", - označava jedinjenje u obliku baze, "HC1" oznaačava hidrohlorid i "tfa" označava trifluoracetat.

Jedinjenja 14, 19 do 23, 24 iz tabele postoje kao hidrohlorid ili dihidrohlorid oblik (videti tabelu) solvatisani sa jednim ili više molekula vode.

Jedinjenja 15 i 16 iz tabele formiraju par enantiomera koji su razdvojeni preparativnom HPLC uz korišćenje 20 um CHIRACEL® AD kolone i, kao rastvarača, 95/5 izoheksan/propan-2-ol smešu, kao što je to za jedinjenja 17 i 18.

Tabela 2 daje fizičke osobine, tačke topljenja I optičku rotaciju jedinjenja iz tabele. " (d)" označava tačke topljenja sa raspadanjem.

Jedinjenja prema ovom pronalasku podvrgnuta su seriji farmakoloških ispitivanja koji pokazuju njihovu važnost kao kao farmakološki aktivnih supstanci.

Studija prenosa glicina u SK- N- MC ćelijama koja

izražava nativni humani prenosilac glytl

Preuzimanje [14C] glicina je proučavano u SK-N-MC ćelijama (humane neuroepitelialne ćelije) koje izražavaju nativni humani prenosilac glytl tako što se inkorporirana radioaktivnost meri u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja. Ćelije se uzgajaju kao monosloj u trajanju od 48 sati u posudama koje su prethodno tretirane sa 0.02% fibronektinom. Na dan eksperimenta, medijum se uklanja i ćelije se isperu sa Krebs-HEPES puferom ([4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonskom kiselinom] na pH 7.4. Nakon preinkubacije u trajanju od 10 minuta na 37°C u prisustvu ili pufera (kontrolna partija) ili testiranog jedinjenja u različitim koncentracijama ili 10 mM glicina (određivanje nespacifičnog preuzimanja), 10 uM [<14>C]glicina (specifične aktivnosti 112 mCi/mmol) se zatim doda. Inkubacija se nastavi u trajanju od 10 minuta na 37°C, i reakcija se prekida ispiranjem dva puta sa pH 7.4 Krebs-HEPES puferom. Radioaktivnost koji su ćelije poprimile se zatim određuje dodavanjem 100 ul tečnog scintilanta i mešanje u trajanju od 1 sata. Brojanje se vrši na Microbeta Tri-Lux™ brojaču. Efikasnost jedinjenja se izražava kao IC^ o, što je koncentracija jedinjenja koja smanjuje za 50% specifčno preuzimanje glicina, definisano kao razlika u radioaktivnosti inkorporirane u kontrolnoj partiji i u partiji koja je primila 10 mM glicina.

Jedinjenja prema pronalasku koja su najaktivnija, u ovom testu, imaju IC5o od oko 0.001 do 10 uM.

Individualni rezultati nekoliko jedinjenja su sledeći (IC50u UM) :

ex - vivostudija inhibitorne aktivnosti jedinjenje na

preuzimanje [ 14C] glicina u homogenatu korteksa miševa

Doze u porastu, jedinjenja koje se ispituje, davane su oralno (priprema rastvaranjem testiranog molekula u avanu u 0.5% rastvoru Tween/ Methocel™ u vodi) ili intraperitonealno (rastvaranjem testiranog jedinjenja u fiziološkom rastvoru ili priprema usitnjavanjem u avanu u 0.5% rastvoru Tween/Methocel u vodi, u zavisnosti od rastvorijivosti jedinjenja) mužjacima OF1 Iffa Credo miševa težine od 20 do 25 g na dan eksperimenta. Kontrolna grupa je tretirana sa rastvaračem. Doze u mg/kg, način davanja i tretman su određivani u zavisnosti od molekula koji se proučava. Nakon eutanazije dekapitacijom životinja u određeno vreme nakon preuzimanja jedinjenja, korteks svake životinje je brzo izvađen i stavljen na led, izmeren i čuvan na 4°C ili zamrznut na -80°C (u oba slučaja uzorci su čuvani najduže 1 dan). Svaki uzorak je homogenizovan na pH 7.4 sa Krebs-HEPES puferom u porcijama od 10 ml/g tkiva. 20 ul svakog homogenata je inkubirano 10 minuta na sobnoj temperaturi u prisustvu 10 mM L-alanina i pufera. Nespecifično preuzimanje je određeno dodavanjem 10 mM glicina u kontrolnu grupu. Reakcija je prekinuta filtriranjem u vakuumu i stečena radioaktivnost je određivana pomoću čvrstog scintilanta brojanjem sa Microbeta Tri-lux™ brojačem. Inhibitor prepreuzimanja [14C] glicina će smanjiti količinu radioliganda inkorporiranog u homogenat. Aktivnost jedinjenja se izražava kroz njegov ED50, dozu koja inhibira 50% preuzimanja [<14>C]glicina u odnosu na kontrolnu grupu.

Jedinjenja prema ovom pronalasku koja su najjača u ovim testovima imaju ED50od 0.1 do 5 mg/kg intraperitonealno ili oralno.

Studija prenosa glicina homogenatu kičmene mošdine miša

Uzimanje [14C] glicina prenosiocem glyt2 proučavano je u homogenatiu kičmene moždine miša merenjem radioaktivnosti inkorporirane u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja.

Nakon eutanazije životinja (mužjaka 0F1 Iffa Credo miša težine 20 do 25 g na dan eksperimenta) , kičmena moždina svake životinje je brzo izvađena, izmerena i sačuvana na ledu. Uzorci cu homogenizovani na pH 7.4 Krebs-HEPES puferu ([4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetanesumpornoj kiselini], u količini od 25 ml/g tkiva. 50 ul homogenata je preinkubirano u trajanju od 10 minuta na 25°C u prisustvu pH 7.4 Krebs-HEPES pufera i jedinjenja koje se testira u različitim koncentracijama, ili 10 mM glicina kako bi se odredilo nespecifično uzimanje. [<14>C]glicin (specifične aktivnosti = 112 mCi/mmol) se zatim doda u toku 10 minuta na 25°C do završne koncentracije od 10 uM. Reakcija se prekida vakuum filtracijom i radioaktivnost se određuje uz pomoć čvrstog scintilanta brojanjem na Microbeta Tri-Lux™ brojaču. Efikasnost jedinjenja je izražena preko IC50, koncentracije sposobne da smanji za 50% specifično preuzimanje glicina, definisano kao razlika u radioaktivnosti inkorporirane u kontrolnoj porciji i porciji koja je primila 10 mM glicina.

Jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju najveću aktivnost u ovom testu imaju IC50od oko 0.02 do 10 uM.

IC50jedinjenja Br. 17 je 0.69 uM.

Rezultatiti ispitivanja koji su urađeni na jedinjenjima opšte formule (I) iz ovog pronalaska, pokazuju da su ona inhibitori prenosioca glicina <?lytl prisutnih većinski u mozgu i glyt2 prisutnih većinski u kičmenoj moždini.

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se dakle koristiti za dobijanje lekova, posebno lekova koji inhibiraju prenosioce glicina glytl i/ili glyt2.

Tako, prema drugom aspektu, predmet ovog pronalaska su lekovi koji sadrže jedinjenje formule (I), ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili alternativno hidrat ili solvat jedinjenja formule(I).

Jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti posebno kod poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama posebno šizofrenijom (deficientni oblik ili produktivni oblik) i akutnim ili hroničnim ekstrapiramidalnim simptomima prouzrokovanim neurolepticima, za lečenje različitih oblika anksioznosti, napada panike, fobija, opsesivno kompulsivnih poremećaja, za lečenje različitih oblika depresije, uključujući psihotičnu depresiju, za lečenje poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja uzimanja hrane i za lečenje migrene.

Uz to, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti za lečenje bolnih mišićnih kontrakcija u reumatologiji i u akutnoj spinalnoj patologiji, za lečenje spazmičnih kontrakcija medularnog ili cerebralnog porekla, za lečenje simptoma akutnog ili subakutnog bola niskog ili srednjeg intenziteta, za lečenje jakog i/ili hroničnog bola, neurogenetskog bola i dugotrajnog bola, za lečenje Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim neurodegenerativnog porekla ili prouzrokovanih neurolepticima, za lečenje parcijalno primarno i sekundarno generalizovane epilepsije proste ili složene simptomatike, mešovitih oblika i drugih epileptičkih sindroma kao dodatak drugim antiepileptičkim lekovima ili kao monoterapija za lečenje spavajuće apneje, i za neurozaštitu.

Predmet ovog pronalaska su takođe jedinjenja koja sadrže efektivne doze najmanje jednog jedinjenja prema ovom pronalasku, u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i kao smeša, gde je to prigodno sa odgovarajućim ekscipijentima.

Rečeni ekscipijenti su odabrani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu davanja.

Farmaceutski oblici prema ovom pronalasku mogu tako biti namenjeni oralnoj, sublingvalnoj, subkutanoj, intramuskularnoj, intravenoznoj, površinskoj, intratrahealnoj , intranazalnoj, transdermalnoj, rektalnoj ili intraokularnoj primeni.

Jedinični oblici primene mogu biti na primer tablete, gel kapsule, granule, prahovi, oralni ili injektibilni rastvori ili suspenzije, transdermalni flasteri ili supozitori je. Pomade, losioni i kapi za oči mogu se pripremiti za spoljašnju upotrebu.

Na primer, jedinični oblik za davanje jedinjenja prema ovom pronalasku u obliku tablete može da sadrži sledeće komponente:

Rečeni jedinični oblici su napravljeni u dozama koje odgovaraju dnevnim potrebama od 0.01 do 20 mg aktivnog principa po kg telesne težine, prema galenskom obliku.

Mogu postojati specijalni slučajevi gde su potrebne veće ili manje doze od ovih; ovakve doze su takođe deo ovog pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuća doza za svakog pacijenta je određena od strane lekara u zavisnosti od načina primene, težine i odgovora rečenog pacijenta.

Prema još jednom od aspekata, ovaj pronalazak takođe se odnosi na metod lečenja gore navedenih patologija, koji sadrži davanje pacijentu efektivne doze jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata ili solvata.

Claims (10)

1. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (I) gde R predstavlja atom vodonika ili vinil grupu; n predstavlja 0 ili 1 ili 2 kada R predstavlja atom vodonika i n predstavlja 1 kada R predstavlja vinil grupu; X predstavlja grupu formule CH ili atom azota kada R predstavlja atom vodonika i X predstavlja grupu formule CH kada R predstavlja vinil grupu; Ripredstavlja ili fenil ili naftil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogen atoma, linearnih ili razgranatih (Cj.-C6) alkil, hidroksil i (Ci-C6) alkoksi grupa, trifluormetil grupe, ili cikloheksil grupa, ili heteroaril grupe odabrane od tienil, piridinil, oksazolil, furanil, tiazolil, hinolinil, i isohinolinil grupa; R2predstavlja ili atom vodonika, ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trif luorometil, (Ci-Ce) alkil, (Ci-Ce) alkoksi, tienil, feniloksi, hidroksil, merkapto, tio( Ci- Ce)alkil i cijano grupa ili grupa opšte formule -NR4R5, SO2NR4R5, -SO2-(Ci-C6) alkil, -S02-fenil, -CONR4R5, -COOR7, -C0- (Ci-C6) alkil, -CO-fenil, -NHCOR8, -NHS02-(Ci-C6) alkil, -NHS02-fenil i -NHSO2NR4R5ili grupu formule -OCF20 vezanu za 2- i 3-položaj fenil grupe; grupe (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, -S02- (Ci-C6) alkil, -C0-(Ci-C6) alkil i -NHS02-(Ci-C6) alkil mogu biti opcionalno supstituisane sa jednom ili više R3grupa; grupe fenil, -S02-fenil, -CO-fenil i -NHS02-fenil mogu biti opcionalno supstituisane sa R6 grupom; R3predstavlja halogen atom, ili fenil, (Ci-Ce) alkoksi ili -NR4R5grupu; R4i R5predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (C1-C6) alkil grupu ili R4i R5formiraju zajedno sa azotom koji im je zajednički pirolidinski prsten, piperidinski prsten ili morfolinski prsten. R6predstavlja atom vodonika, halogen atom, trifluormetil grupu, cijano grupu, hidroksi grupu, merkapto grupu, (C1-C6)alkil ili (Ci-Ce)alkoksi grupu; R7predstavlja atom vodonika ili (Ci-Cć) alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više grupa R3, ili fenil grupu opcionalno supstituisanu sa grupom R6; Rbpredstavlja (C1-C6) alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili više grupa R3, ili (Ci~C6> alkoksi grupu, ili fenil grupu opcionalno supstituisanu sa grupom Rg, U obliku slobodne baze ili adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, karakteristično po tome što je u treo obliku.

3. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 ili 2, karakteristično po tome što n predstavlja 0 ili 1.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, karakteristično po tome što X predstavlja grupu formule CH.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, karakteristično po tome što R predstavlja atom vodonika.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, karakteristično po tome što n predstavlja 1.

7. Jedinjenja prema zahtevu 6, karakteristična po tome što Ripredstavlja opcionalno supstituisanu fenil grupu.

8. Lek, karakterističan po tome što se sastoji od jedinjenja prema jednom od zahteva od 1 do 7.

9. Farmaceutski oblik, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva od 1 do 7, I

10. Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 7, za dobijanje leka za lečenje poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama, različitim oblicima anksioznosti, napadima panike, fobija, opsesivno kompulsivnim poremećajima, različitim oblicima depresije, poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja uzimanja hrane i migrene.

9. Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 7 za dobijanje leka za lečenje kontrakcija, bola, Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim, epilepsije, mešovitih oblika i drugih simptoma epilepcije kao dodatak drugim antiepileptičnim lekovima, ili kao monoterapija i spavajuće apneje i za neurozaštitu.— it/-»T7- ATT