[go: up one dir, main page]

RS20060318A - Derivati n-/fenil(alkil-piperidin-2-il)metil/benzamida postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena - Google Patents

Derivati n-/fenil(alkil-piperidin-2-il)metil/benzamida postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena

Info

Publication number
RS20060318A
RS20060318A YUP-2006/0318A YUP20060318A RS20060318A RS 20060318 A RS20060318 A RS 20060318A YU P20060318 A YUP20060318 A YU P20060318A RS 20060318 A RS20060318 A RS 20060318A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
general formula
compound
phenyl
Prior art date
Application number
YUP-2006/0318A
Other languages
English (en)
Inventor
Gihad Dargazanli
Genevieve Estenne-Bouhtou
Pascale Magat
Original Assignee
Sanofi-Aventis,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, filed Critical Sanofi-Aventis,
Publication of RS20060318A publication Critical patent/RS20060318A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja opšte formule (I), gde R1 predstavlja atom vodonika ili alkil, cikloalkilalkil, fenilalkil, alkenil, alkinil grupu; X predstavlja atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetil, alkil ili alkoksi grupa; i R2 predstavlja grupu odabranu od naftil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridil, triazinil, indanil, indenil, hinolil, izohinolil, hinazolil, hinoksalil, ftalazinil, tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, tiadiazolil,oksadiazolil, triazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzotiazolil, indolil, izoindolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotriazolil, benzizotiazolil, dihidroindolil, pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil, izotiazolopiridil, tetrahidrohinolil i tetrahidroizohinolil grupa. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu ovog jedinjenja kao leka.

Description

N-[FENIL(ž-P^PEREDINIL-JiMEJPrL]BENZAMIDDERIVATI, POSTUPAK ZA NJIHOVO DOBIJANJE I NJIHOVA TERAPEUTSKA
PRIMENA
Jedinjenja prema ovom pronalasku odgovaraju opštoj formuli (I)
gde
Ripredstavlja ili atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C7)alkil grupu, opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, ili (03-07) cikloalkil grupu, ili (C3-C7) cikloalkil (C1-C3) alkil grupu, ili fenil(C1-C3)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili dve metoksi grupe, ili (C2-C4)alkenil grupu, ili (C2-C4)alkinil grupu;
X predstavlja atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetila i linearnih ili razgranatih (C1-C4) alkil i (C1-C4) alkoksi grupa;
R2predstavlja grupu odabranu od naftil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridil, triazinil, indanil, indenil, hinolil, izohinolil, hinazolil, hinoksalil, ftalazinil, tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, triazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzotiazolil, indolil, izoindolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotriazolil, benzizotiazolil, dihidroindolil, pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil,
7503-81
izotiazolopiridil, tetrahidrohinolil i tetrahidroizohinolil grupa, i opcionalno supstituisanih sa jednim ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, tio (Ci-C4) alkil ili fenil grupa opcionalno supstituisanih sa jednim ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trif luormetila, (Ci-C4)alkil i (C1-C4) alkoksi grupa.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti u obliku treo racemata( 1R, 2R;1S,2S)ili u obliku enantiomera{ 1R, 2R)ili (1S, 2S); ona mogu postojati u obliku slobodnih baza ili kiselih adicionih soli.
Jedinjenja strukture slične onoj kod jedinjenja iz ovog pronalaska su opisana u patentu US-5 254 569 kao analgetici, diuretici, antikonvulsivi, anestetici, sedativi i cerebrzaštitni agensi, putem delovanja mehanizma na receptore opijata. Druga jedinjenja slične strukture opisana su u patentnoj prijavi EP-0 499 995 kao 5-HT3antagonisti koji su korisni kod lečenja psihotičnih poremećaja, neuroloških oboljenja, gastričnih simptoma, mučnine i povraćanja.
Najomiljenija jedinjenja iz ovog pronalaska nemaju aktivnost u odnosu na opijat ili 5-HT3receptore i pokazuju posebno aktivnost kao specifični inhibitori prenosilaca glicina glitl i/ili glit2.
Jedinjenja opšte formule (I) gde Rije različito od atoma vodonika mogu se dobiti putem postupaka ilustrovanih u Šemi 1 niže.
Kuplovanje diamina opšte formule (II), gde Rii X su kao što je definisano gore (sa Ridrugačijim od atoma vodonika) sa aktiviranom kiselinom ili kiselim hloridom opšte formule (III) gde Y predstavlja aktiviranu OH grupu ili atom hlora i R2je kao što je definisano prethodno, se dobija korišćenjem metoda poznatih ljudima iz struke.
Diamin opšte formule (II) može se dobiti putem procesa ilustrovanih u Šemi 2 niže.
Weinreb amid formule (IV) reaguje sa fenillitijum derivatima opšte formule (V) , gde X je definisano kao gore, u etarskom rastvaraču kao što je dietil etar,
između -30°C i sobne temperature; dobija se keton opšte formule (VI), koji se redukuje do alkohola treo konfiguracije opšte formule (VII) sa redukujućim
agensom kao što je K-Selektrid® ili L-Selectride®
(kalijum ili litijum tri-sec-butilborohidrid), u etarskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, između -7 8°C i sobne temperature. Karbamat opšte formule (VII) može se zatim redukovati do treo N-metilamino alkohola opšte formule (VIII) putem delovanja mešovitog hidrida kao što je litijum aluminijum hidrid, u etarskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između sobne i temperature refluksa.
Treo alkohol opšte formule (VIII) se zatim prevodi u treo intermedijer opšte formule (II) gde Ripredstavlja metil grupu, u dva koraka: alkoholna funkcija se prvo prevede u elektrofilnu grupu, na primer metansulfonat grupu, putem delovanja metansulfonil hlorida, u hlorovanom rastvaraču kao što je dihlorometan, i u prisustvu baze kao što je trietilamin, između 0°C i sobne temperature, i elektrofilna grupa zatim reaguje sa tečnim amonijakom na -50°C, u alkoholu kao što je etanol, u zatvorenom mediujumu kao što je autoklav, između -50°C i sobne temperature.
Karbamat opšte formule (VII) može se takođe dobiti deprotekcijom uz korišćenje jake baze kao što je vodeni rastvor kalijum hidroksida, u alkoholu kao što je metanol, kako bi se dobio treo amino alkohol opšte formule (IX), praćeno sa N-alkilacijom uz upotrebu halogenovanog derivata opšte formule RiZ, gde Rije kao što je definisano prethodno, ali različito od atoma vodonika i Z predstavlja halogen atom, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u polarnom rastvaraču kao što jeNfN-dimetilformamid,između sobne temperature i 100°C. Tako dobijeni alkohol opšte formule (X) se zatim tretira kao što je opisano s obzirom na alkohol opšte formule (VIII).
Druga varijanta procesa, ilustrovana u Šemi 3 niže, može se koristiti kada Ripredstavlja metil grupu i X predstavlja atom vodonika. Piperidin oksim formule (XI) se heteronizuje, na primer putem delovanja metil trifluorometansulfonata, u etarskom rastvaraču kao što je dietil etar, na sobnoj temperaturi. Tako dobijena piridin so, formule (XII), se zatim podvrgava hidrogenovanju u atmosferi vodonika, u prisustvu katalizatora kao što je platinijum oksid, u smeši alkohola i hidrovodonične kiseline kao što je etanol i 1N hlorovodonične kiseline. Dobij a se diamin opšte formule (II) gde Ripredstavlja metil grupu i X predstavlja atom vodonika u obliku 9/1 treo/eritro smeše dva diastereoizomera. Može se salifikovati, na primer sa oksalnom kiselinom, i zatim prečistiti rekristalizacijom oksalata dobijenog iz smeše alkohola i etarskog rastvarača kao što su metanol i dietil etar, kako bi se dobio treo diastereoizomer( 1R, 2R;1S, 2S).
Jedinjenja opšte formule (II) gde Ripredstavlja atom vodonika može se dobiti prema Šemi 2, uz upotrebu jedinjenja opšte formule (I) gde Ripredstavlja jedan opcionalno supstituisanu fenilmetil grupu, praćeno skidanjem zaštite sa azota iz piperidinskog prstena, na primer sa oksidujućim agensom sa ili bez Luisove kiseline, kao što je boron tribromid, ili putem hidrogenolize, na primer alkenil grupe, po mogućstvu alil grupe, i deprotekcijom azota sa Pd° kompleksom, kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I) gde Ripredstavlja atom vodonika.
Uz to, hiralna jedinjenja opšte formule (I) koja odgovaraju( 1R, 2R)ili( 1S, 2S)enantiomerima treo diastereoizomera mogu se takođe dobiti odvajanjem racemskih jedinjenja tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC) na hiralnoj koloni, ili rezolucijom racemskog amina opšte formule (II) upotrebom hiralne kiseline kao što je tartarna kiselina, kamforsulfonska kiselina, dibenzoiltartarna kiselina ili AT-acetil leucin, frakcionalnom i preferencijalnom rekristalizacijom diastereoizomernih soli, u rastvaraču alkoholnog tipa, ili alternativno putem enantioselektivne sinteze prema Šemi 2 uz upotrebu hiralnog Weinreb amida formule (IV).
Racemski ili hiralni Weinreb amid formule (IV), i takođe keton opšte formule (VI), može se dobiti prema metodu sličnom onome opisanom uEur. J. Med. Chem.,35,
(2000), 979-988 iJ. Med. Chem.,41,(1998), 591-601. Fenillitijum jedinjenje opšte formule (V) , gde X predstavlja atom vodonika, je komercijalno dostupno. Njegovi supstituisani derivati mogu se dobiti prema metodu sličnom onome opisano uTetrahedron Lett.,57,33, (1996), 5905-5908. Piridin oksim opšte formule (XI) može se dobiti prema metodu sličnom onome opisanom u patentnoj prijavi EP-0 366 006. Amin opšte formule (IX) gde X predstavlja atom vodonika može se dobiti u hiralnim serijama prema metodu opisanom u patentu US-2 928 835. Na kraju, amin opšte formule (XIII) može se dobiti prema metodu sličnom onome opisanom uChem. Pharm. Buli.,32, 12,(1984), 4893-4906 iSinthesis,
(1976), 593-595.
Kiseline i kiseli hloridi opšte formule (III) su komercijalno dostupni, izuzev za 4-[2-hloro-3-(trifluormetil)fenil]-lH-imidazol-2-karboksilnu kiselinu, koja se može dobiti pod uslovima uporedivim sa onim opisanim u patentnoj prijavi EP-0 365 030 i u patentu US-3 336 300.
Primeri koji slede ilustruju dobijanje određenog broja jedinjenja prema pronalasku. Elementarne mikroanalize, IR i NMR spektri i HPLC na hiralnoj koloni potvrđuju strukture I enantiomernu čistoću dobijenih jedinjenja. Brojevi dati u zagradama kod naslova primera odgovaraju onima iz prve kolone u tabeli datoj kasnije
Primer 1 (Jedinjenje 4)
Treo-2, 5-dihlor-N- [(l-metil-2-piperidil) (fenil)metil]-3-tiofenkarboksamid hidrohlorid 1:1
1.1. 2-(Benziloksiiminofenilmetil)-1-metilpiridin
trifluormetansulfonat
U suspenziju od 35 g (120 mmol) fenil(2-piridil)metanon O-benzil oksima u 200 ml dietil etra doda se u kapima, na 0°C, 17.4 ml (120 mmol) metil trifluormetansulfonata i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem i osuši pod smanjenim pritiskom.
Dobija se 49 g proizvoda, koji se dalje koristi bez dodatnog prečišćavanja.
1.2. Treo-(l-metilpiperidin-2-il)fenilmetanamin
etandioat 1:2
14.8 g (31.89 mmol) 2-(benziloksiiminofenilmetil)-1-metilpiridin trifluormetansulfonat i 0.74 g platina oksida se stave u 50 ml etanola i 50 ml 1N hlorvodonične kiseline u Parr-ovom balonu i hidrogenacija se vrši u trajanju od 5 sati.
Etanol se upari pod smanjenim pritiskom, ostatak se ekstrahuje sa dihlormetanom, vodena faza se odvoji, doda se vodeni rastvor amonijaka i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon ispiranja spojenih organskih faza, sušenja sa natrijum sulfatom, filtriranja i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobija se 6.7 g uljastog proizvoda koji sadrži 10% eritro diastereoizomera.
Etandioat se dobija rastvaranjem ovih 6.7 g baze u metanolu, putem delovanja dva ekvivalenta etanedionske kiseline rastvorene u minimalnoj količini metanola.
Dobijena so se prečisti rekristalizacijom iz smeše metanola i dietil etra.
Na kraju se izoluje 4.7 g etandioata čistog treo diastereoizomera.
Tačka topljenja: 156-159°C.
1.3. Treo-2,5-dihlor-N- (l-metil-2-piperidil)
(fenil)metil]tiofen-3-karboksamid hidrohlorida 1:1
0.768 g (4 mmol) 2,5-dihlortiofen-3-karboksilne kiseline se rastvori u 15 ml dihlormetana i uvede se u balon sa okruglim dnom od 100 ml, 0.651 ml (4.7 mmol) trietilamina i 0.447 ml (4.7 mmol) etil hlorformata se zatim doda i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u ttrajabju od 2 sata.
Doda se 0.80 g (3.9 mmol) treo- (l-metil-2-piperidil)fenilmetanamina rastvorenog u 15 ml dihlormetana i nastavi se sa mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati.
Smeša se tretira sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa dihlormetanom. Nakon ispiranja organskih faza sa vodom i sa vodenim rastvorom 1N natrijum hidroksida, sušenja sa natrijum sulfatom, filtriranja i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na kolonini sa silika gelom, uz eluiranje sa 97/3 do 95/5 smešom dihlormetan i metanol. Dobija se 0.6 g uljanog proizvoda, hidrohlorida koji se dobija dodavanjem 0.1N rastvora hlorvodonika u 2-propanolu.
Nakon uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijena bela čvrsta supstanca se rekristališe iz smeše izopropil etra i 2-propanola.
0.474 g hidrohlorida se na kraju izoluje u obliju bele čvrste supstance.
Tačka topljenja: 216-217°C.
Primer 2 (Jedinjenje 5)
2,5-Dihlor-N- [(S)-[(2S)-l-metil-2-piperidil] (fenil)-metil]tiofen-3-karboksamid hidrohlorid 1:1
2.1. 1,1-dimetiletil (2S)-2-benzoilpiperidin-l-karboksilat
11.8 g (43.3 mmol) 1,1-dimetiletil (2S)-2-(W-metoksi-N-metilkarbamoil)piperidin-l-karboksilata se uvede u 100 ml anhidrovanog dietil etra u balonu sa okruglim dnom od 500 ml, u atmosferi azota, medijum se ohladi do -23°C, doda se 21.6 ml (43.2 mmol) 1. 8M rastvora fenillitijuma u 70/30 smeši cikloheksana i dietil etra u kapima i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Nakon hidrolize sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom etil acetata i cikloheksana.
Dobija se 4.55 g čvrstog proizvoda.
Tačka topljenja: 123-125°C.
[a]<25>D= -25.4° (c = 2.22; CH2C12) ee = 97.2%.
2.2. 1,1-Dimetiletil (1S)-2-[(2S)-hidroksi(fenil)-metil]piperidin-l-karboksilat
4.68 g (16.2 mmol) 1,1-dimetiletil (2S)-2-benzoil-piperidin-l-karboksilata se uvede u 17 0 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u balon sa okruglim dnom od 500 ml u atmosferi azota, rastvor se ohladi do -78°C, doda se 48.5 ml (48.5 mmol) IM rastvora L-Selectride® (litijum tri-sec-butilborhidrid) u tetrahidrofuranu u kapima i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati.
Dobijena smeša se hidrolizuje polako na hladno sa 34 ml vode i 34 ml vodenog rastvora 35% vodonik peroksida i dozvoli se da se smeša zagreje do sobne temperature uz stalno mešanje u trajanju od 2 sata.
Dobijena smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom, i vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa etil acetatom. Nakon ispiranja kombinovanih organskih faza, sušenja na natrijum sulfatu, filtriranja i uparavanja, ostatak se prečisti na hromatografijom na koloni silika gela,uz eluiranje sa smešom etil acetata i cikloheksana.
Dobija se 4.49 g bledo žute uljaste supstance.
[tt]25D = +63.75° (c = 0.8; CH2C12) ee = 97.8%.
2.3. (1S)-[(2S)-(l-metil-2-piperidil)]fenilmetanol
2.96 g (78.1 mmol) litijum aluminijum hidrida se uvede u 50 ml anhidrovanog tetrahidrofurana u dvogrli balon od 200 ml, u atmosferi azota, smeša se refluktuje, 4.49 g (15.4 mmol) rastvora 1,1-dimetiletil (lS)-2-[(2S)-hidroksi (fenil)metil]piperidin-l-karboksilata u 35 ml tetrahidrofurana se doda i smeša se refluktuje u trajanju od 3.5 sata.
Smeša se ohladi , hidrolizuje polako sa 0.1M kalijum natrijum tartratom i meša se preko noći. Rezultujuća smeša se filtrira, precipitat se ispere sa tetrahidrofuranom i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom.
Dobija se 2.95 g bezbojnog proizvoda.
2.4. (1S)-[(2S)-(l-metil-2-piperidil)]fenilmetanamin
2.95 g (14.4 mmol) (1S)-[(25)-(l-metil-2-piperidil)]fenilmetanola i 2 ml (14.4 mmol) trietilamina se uvede u 70 ml anhidrovanog dihlormetana u balon sa okruglim dnom od 250 ml, u atmosferi azota, medijum se ohladi do 0°C, 1.1 ml (14.4 mmol) metansulfonil hlorida se doda i smeša se ostavi da se polako vrati na sobnu temperaturu u trajanju od 2 sata i koncentruje se pod smanjenim pritiskom.
Tečni amonijak se uvodi u autoklav opremljen sa magnetnom mešalicom i ohladi na -50°C, doda se rastvor metansulfonata dobijenog prethodno u 30 ml apsolutnog etanola i autoklav se zatvori i ostavi da se meša u trajanju od 48 sati.
Smeša se prenese u balon sa okruglim dnom, rastvarači se upare pod smanjenim pritiskom i amin se izoluje pod smanjenim pritiskom u obliku uljastog proizvoda, koji se bez daljeg prečišćavanja koristi u sledećem koraku.
2.5. 2,5-Dihlor-N- [(1S)-[(2S)-l-metil-2-piperidil](fenil)metil]tiofen-3-karboksamid hidrohlorid 1:1
0.37 g (1.88 mmol) 2,5-dihlortiofen-3-karboksilne kiseline se uvede u 15 ml dihlormetana u okruglom balonu od 250 ml, 0.31 ml (2.25 mmol) trietilamina i 0.21 ml (2.25 mmol) etil hlorformata se uzastopno dodaje i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat.
0.38 g (1.88 mmol) (1S)-[(2S)-(l-metil-2-piperidil)]fenilmetanamina rastvorenog u 10 ml dihlormetana se doda i mešanje se nastavi na sobnoj temperaturi još 12 sati.
Smeša se tretira sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa dihlormetanom, organske faze se spoje, isperu sa vodenim rastvorom 1N natrijum hidroksida, osuše sa natrijum sulfatom i filtriraju a filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom.
Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom od 98/2 dihlormetan i metanol koja sadrži 0.1% vodenog rastvora amonijaka. Dobija se 0.368 g uljastog proizvoda, hidrohlorida koji se dobija dodavanjem 0. 1N rastvora hlorvodonika u 2-propanolu.
Nakon uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, čvrsta supstanca se rekristališe iz smeše 2-propanola i izopropil etra.
Na kraju se izoluje 0.36 g hidrohlorida u obliku bledo žute čvrste supstance.
Tačka topljenja: 134-136°C
[a]<25>D= +45.6 (c = 0.99); CH3OH.
Primer 3 (Jedinjenje 18)
Teo-4-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenil]- N- [(l-metil-2-piperidil)(fenil)metil]-lH-imidazol-2-karboksamid hidrohlorid 1:1
0.1 g (0.344 mmol) 4-(2-hlor-3-(trifluormetil)fenil)-lH-imidazol-2-karboksilne kiseline, 0.066 g (0.344 mmol) 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-karbodiimida i 0.047 g (0.344 mmol) 1-hidroksibenzo-triazola rastvorenog u 10 ml dihlormetana unese se u
okrugli balon od 50 ml i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta.
0.072 g (0.344 mmol) treo-(l-metil-2-piperidil)fenil-metanamina (dobijenog prema Primeru 1.2) doda se u nekoliko ml dihlormetana i mešanje se nastavi u trajanju od 6 sati.
Smeša se tretira sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa dihlormetanom, organske faze se isperu sa vodom i zatim sa vodenim rastvorom 1N natrijum hidroksida, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši sa natrijum sulfatom i zatim se rastvarao upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom dihlormetan i metanol.
Dobija se 91 mg proizvoda, hidrohlorida koji je dobijen dodavanjem 0. 1N rastvora hlorvodonika u 2-propanolu. Rastvarač se delimično upari pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo, nakon rekristalizacije, 104 mg belog čvrstog jedinjenja.
Tačka topljenja: 188-195°C.
Tabela na sledećoj strani ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine brojnih jedinjenja prema ovom pronalasku.
U koloni "So", "-" označava jedinjenje u osnovnom obliku a "HC1" označava hidrohlorid.
Optička rotacija jedinjenja 5 je [a]<25>D= +45.6° (c<=>0.99); CH3OH.
Jedinjenja prema ovom pronalasku, podvrgnuta su seriji farmakoloških testova koji su pokazali njihovu vrednost kao terapeutski aktivnih supstanci.
Studija glicin prenosilaca u SK- N- MC ćelijama koje
izražavaju nativni humani prenosilac glitl
Preuzimanje [14C] glicina je ispitivano u SK-N-MC ćelijama (humane neuroepitelialne ćelije) koje izražavaju nativni humani prenosilac glitl tako što se meri inkorporirana radioaktivnost u prisustvu ili odsustvu ispitivanog jedinjenja. Ćelije su uzgajane u monosloju u toku 48 sati na tanjirima koji su prethodno tretitrani sa 0.02% fibronektinom. Na dan eksperimenta, medijum iz kulture je uklonjen I ćelije su isprane sa Krebs-HEPES puferom ( [4-(2-hidroksietil)-1-piperazin]etansumpornom kiselinom) na pH 7.4. Nakon preinkubacije u trajanju od 10 minuta na 37°C u prisustvu ili pufera (kontrolna porcija) ili ispitivanog jedinjenja u različitim koncentracijama ili 10 mM glicina (određivanje nespecifičnog preuzimanja) ,
10 uM [14C] glicina (specifične aktivnosti 112 mCi/mmol)
je dodato. Incubacija je nastavljena u trajanju od 10 minuta na 37°C, i reakcija je obustavljena ispiranjem dva puta sa pH 7.4 Krebs-HEPES puferom. Inkorporirana radioaktivnost u ćelijama je određivana nakon dodavanja 100 ul tečnog scintilanta i mešanja u trajanju od 1 sata. Brojanje je vršeno na Microbeta Tri-Lux™ brojaču Efikasnost jedinjenja je određivana preko IC50, koji je koncentracija koja smanjuje za 50% specifično preuzimanje glicina, definisano preko razlike u radioaktivnosti inkorporirane od strane kontrolne porcije i porcije koja je primila 10 mM glicina.
Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju IC50u ovom testu
od oko 0.01 do 10 uM.
Studija glicin prenosilaca u homogenatu kičmene moždane
miša
7503-81
Preuzimanje [<14>C]glicina od strane prenosilaca glit2 je ispitivano kod homogenata kičmene moždine miša, merenjem inkorporirane radioaktivnosti u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja.
Nakon eutanazije životinja(mužjaka 0F1 Iffa Credo miša težine 20 do 25 g na dan eksperimenta) , kičmena moždina svake od životinja je brzo izvađena, izmerena I sačuvana na ledu. Uzorci su homogenizovani u pH 7.4 Krebs-HEPES puferu ( [4-(2-hidroksietil)-1-piperazin]etansumpornoj kiselini), u proporciji 25 ml/g tkiva. 50 ul homogenata je preinkubirano u trajanju od 10 minuta na 25°C u prisustvu pH 7.4 Krebs-HEPES pufera i ispitivanog jedinjenja u različitim koncentracijama, 111 10 mM glicina kako bi se odredilo nespecifično preuzimanje. [<14>C]glicin (specifične aktivnosti = 112 mCi/mmol) je zatim dodat u trajanju od 10 minuta na 25°C do krajnje koncentracije od 10 uM. Reakcija je zatim prekinuta vakuum filtracijom i radioaktivnost je određivana pomoću čvrstog scintilanta brojanjem na Microbeta Tri-Lux™ brojaču. Efikasnost jedinjenja je određivana preko IC50, koji je koncentracija koja smanjuje za 50% specifično preuzimanje glicina, definisano preko razlike u radioaktivnosti inkorporirane od strane kontrolne porcije i porcije koja je primila 10 mM glicina.
Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju IC50u ovom testu od oko 0.1 do 10 uM.
Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste kod lečenja poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama posebno šizofrenijom (deficientni oblik ili produktivni oblik) i akutnim ili hroničnim ekstrapiramidalnim simptomima prouzrokovanim neurolepticima, za lečenje različitih oblika anksioznosti, napada panike, fobija, opsesivno kompulsivnim poremećajima, za lečenje različitih oblika depresije, uključujući psihotičnu depresiju, za lečenje poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja ishrane i za lečenje migrene.
Uz to, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti za lečenje bolnih mišićnih kontrakcija u reumatologiji i u akutnoj spinalnoj patologiji, za lečenje spazmičnih kontrakcija medularnog ili cerebralnog porekla, za lečenje simptoma akutnog ili subakutnog bola niskog ili srednjeg intenziteta, za lečenje jakog i/ili hroničnog bola, neurogenetskog bola i dugotrajnog bola, za lečenje Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim neurodegenerativnog porekla ili prouzrokovanih neurolepticima, za lečenje parcijalno primarne i sekundarno generalizovane epilepsije proste ili složene simptomatike, mešovitih oblika i drugih epileptičkih sindroma kao dodatak drugim antiepileptičkim lekovima ili kao monoterapija za lečenje spavajuće apneje i za neurozaštitu.
Predmet ovog pronalaska su takođe jedinjenja koja sadrže efektivne doze najmanje jednog jedinjenja prema ovom pronalasku, u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i kao smeša, gde je to prigodno sa odgovarajućim ekscipijentima.
Rečeni ekscipijenti su odabrani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu davanja.
Farmaceutski oblici prema ovom pronalasku mogu tako biti namenjeni oralnoj, sublingvalnoj, subkutanoj, intramuskularnoj, intravenoznoj, površinskoj, intratrahealnoj , intranazalnoj, transdermalnoj, rektalnoj ili intraokularnoj primeni.
Jedinični oblici primene mogu biti na primer tablete, gel kapsule, granule, prahovi, oralni ili injektibilni rastvori ili suspenzije, transdermalni flasteri ili supozitori je. Pomade, losioni i kapi za oči mogu se pripremiti za spoljašnju upotrebu.
Rečeni jedinični oblici mogu biti u dozama koji omogućavaju dnevno uzimanje od 0.01 do 20 mg aktivnog principa po kg telesne težine, u zavisnosti od galenskog oblika.
Da bi se dobile tablete, farmaceutski nosač, koji može biti, na primer laktoza, mikrokristalna celuloza ili škrob, i neki dodatak, na primer vezivo (polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza, itd.), glidanti, na primer silicijum dioksid i sredstva za bubrenje, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril tribehenat ili natrijum stearil fumarat se dodaju mikronizovanom ili nemikronizovanom aktivnom principu. Ovlaživači ili surfaktansi kao što je natrijum lauril sulfat mogu se takođe dodati.
Tehnike za dobijanje mogu biti direktno tabletiranje, suva granulacija, mokra granulacija ili vruće topij enj e.
Tablete mogu biti čiste, obložene sa šećerom, na primer obložene saharozom ili obložene sa različitim polimerima ili drugim odgovarajućim materijalima. One se mogu dizajnirati tako da omogućavaju brz, usporen ili odloženo oslobađanje aktivnog principa putem polimernog matriksa specifičnih polimera koji se koriste za oblaganje.
Da bi se dobile gel kapsule, aktivni princip se pomeša sa suvim farmaceutskim nosačem (jednostavno mešanje, suva ili mokra granulacija ili vruće topljenje) ili sa tečnim ili polučvrstim nosačem.
Gel kapsule mogu biti tvrde ili meke, sa ili bez obloge za film, tako da mogu imati brzu, odloženu ili usporenu aktivnost (na primer kod entero oblika).
Farmaceutski oblik u vidu sirupa ili eliksira ili za upotrebu u obliku kapi može da sadrži aktivni princip zajedno sa zasladivačem, poželjno je da to bude zaslađivač bez kalorija, metilparaben ili propil-paraben kao antiseptik, dodatak ukusu i boje.
U vodi rastvorijivi prahovi i granule mogu da sadrže aktivni princip kao smešu sa disperzantima ili ovlaživačima ili disperzantima kao što je polivinilpirolidon, kao i sa zasladivačima I dodatcima ukusa.
Za rektalnu upotrebu, koriste se supozitorije napravljene sa vezivima koji se tope na rektalnoj temperaturi, na primer kakao puter ili polietilen glikoli.
Vodene suspenzije, izotonični rastvori ili injektibilni sterilni rastvori koji sadrže farmaceutski prihvatljiv disperzant i/ili ovlaživači, na primer propilen glikol ili butilen glikol, se koriste za parenteralnu upotrebu.
Aktivni princip može takođe biti formulisan u obliku mikrokapsula, opcionalno sa jednim ili više nosilaca ili aditiva, ili alternativno sa polimernim matriksom ili sa ciklodekstrinom (transdermalni flasteri, oblici sa usporenim oslobađanjem).
Farmaceutski oblici koji se koriste površinski prema ovom pronalasku sadrže medij um koji odgovara koži. Oni posebno mogu biti u obliku vodenih, alkoholnih ili vodeno-alkoholnih rastvora, gelova, vodeno-uljnih ili ulje u vodi emulzija koje imaju oblik krema ili gela, mikroemulzija ili aerosola ili alternativno u obliku vezikularnih disperzija koje sadrže jonski i/ili nejonske lipide. Ovi galenski oblici se dobijaju prema uobičajenim metodam iz ovog polja
Na kraju, farmaceutski oblici prema ovom pronalasku, mogu da sadrže, zajedno sa jedinjenjem opšte formule (I), druge aktivne principe koji mogu biti korisni kod lečenja poremećaja i bolesti koje su prethodno navedene.

Claims (5)

1. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (I) gde Ripredstavlja ili atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C7)alkil grupu, opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, ili (C3-C7) cikloalkil grupu, ili (C3-C7) cikloalkil (C1-C3) alkil grupu, ili fenil(C1-C3)alkil grupu opcionalno supstituisanu sa jednom ili dve metoksi grupe, ili (C2-C4) alkenil grupu, ili (C2-C4) alkinil grupu; X predstavlja atom vodonika ili jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trifluormetila i linearnih ili razgranatih (C1-C4)alkil i (C1-C4) alkoksi grupa; R2predstavlja grupu odabranu od naftil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridil, triazinil, indanil, indenil, hinolil, izohinolil, hinazolil, hinoksalil, ftalazinil, tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, triazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzotiazolil, indolil, izoindolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotriazolil, benzizotiazolil, dihidroindolil, • pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil, izotiazolopiridil, tetrahidrohinolil i tetrahidroizohinolil grupa, i opcionalno supstituisanih sa jednim ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, tio (Ci-C4) alkil ili fenil grupa opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od atoma halogena i trif luormetila, (C1-C4)alkil i (C1-C4) alkoksi grupa u obliku baze ili kisele adicione soli.
2. Lek karakterističan po tome što se sastoji od jedinjenja prema zahtevu 1.
3. Farmaceutski oblik, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, u kombinaciji sa ekscipijentom.
4. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje poremećaja ponašanja povezanih sa demencijom, psihozama, različitim oblicima anksioznosti, napadima panike, fobija, opsesivno kompulsivnim poremećajima, različitih oblika depresije, poremećaja prouzrokovanih zloupotrebom alkohola ili odvikavanjem od alkohola, poremećaja seksualnog ponašanja, poremećaja ishrane i migrene.
5. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje kontrakcija, bola, Parkinsonove bolesti i simptoma sličnih Parkinsonovim, epilepsije, mešovitih oblika i drugih simptoma epilepcije kao dodatak drugim antiepileptičnim lekovima, ili kao monoterapija i spavajuća apneja i za neurozaštitu.
YUP-2006/0318A 2003-10-17 2004-10-15 Derivati n-/fenil(alkil-piperidin-2-il)metil/benzamida postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena RS20060318A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0312140A FR2861074B1 (fr) 2003-10-17 2003-10-17 Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2004/002640 WO2005037792A1 (fr) 2003-10-17 2004-10-15 Derives de n-``phenyl(piperidin-2-yl)methyl !benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060318A true RS20060318A (sr) 2008-11-28

Family

ID=34385233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0318A RS20060318A (sr) 2003-10-17 2004-10-15 Derivati n-/fenil(alkil-piperidin-2-il)metil/benzamida postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7750025B2 (sr)
EP (1) EP1680402A1 (sr)
JP (1) JP2007508358A (sr)
KR (1) KR20060094079A (sr)
CN (1) CN1882540A (sr)
AU (1) AU2004281214B2 (sr)
BR (1) BRPI0415504A (sr)
CA (1) CA2542373A1 (sr)
FR (1) FR2861074B1 (sr)
IL (1) IL174942A (sr)
MA (1) MA28101A1 (sr)
ME (1) MEP12508A (sr)
NO (1) NO20062105L (sr)
NZ (1) NZ547164A (sr)
RS (1) RS20060318A (sr)
RU (1) RU2351588C2 (sr)
WO (1) WO2005037792A1 (sr)
ZA (1) ZA200603937B (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0600427D0 (en) * 2006-01-10 2006-02-15 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2008226947B2 (en) 2007-03-08 2014-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
FR2917735B1 (fr) * 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
US8420670B2 (en) 2007-08-22 2013-04-16 Abbott Laboratories 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2009121872A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
ES2477552T3 (es) 2008-09-08 2014-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Moduladores de la actividad de la aldehidodeshidrogenasa y métodos de uso de los mismos
US8389522B2 (en) * 2008-10-28 2013-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
MX2011007272A (es) 2009-01-27 2011-08-08 Hoffmann La Roche Piperidinas de aroilamino y heteroaroilamino sustituidas como inhibidores de glyt-1.
AR075182A1 (es) * 2009-01-28 2011-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos 2-aza-biciclo (2.2.2) octano y sus usos
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
FR2944283B1 (fr) * 2009-04-14 2011-05-06 Sanofi Aventis Derives de n-°(2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2011009677A (es) * 2009-03-16 2011-09-30 Sanofi Sa Derivados de n-[(2-aza-biciclo[2.1.1]hex-1-il)-aril-metil]-heterob enzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
FR2943056A1 (fr) * 2009-03-16 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de n-°2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5618047B2 (ja) * 2010-01-29 2014-11-05 国立大学法人千葉大学 ポジトロン断層撮影法およびポジトロン放出化合物
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) * 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
JP2014533675A (ja) 2011-11-18 2014-12-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー Ｎ置換アミノベンゾシクロヘプテン、アミノテトラリン、アミノインダンおよびフェナルキルアミン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
FR2983197B1 (fr) * 2011-11-29 2014-07-25 Assist Publ Hopitaux De Paris Utilisation de phacetoperane pour traiter un trouble deficit de l'attention hyperactivite
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6410790B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2924699A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004936A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, aminotiocromano y amino-1,2,3,4-tetrahi droquinilina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
RU2680526C1 (ru) * 2016-07-05 2019-02-22 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Нейропротекторное средство, обладающее свойствами антиоксиданта и донатора оксида азота
US11203582B2 (en) 2017-06-15 2021-12-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Benzamide derivatives for inhibiting endoplasmic reticulum (ER) stress

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2928835A (en) 1959-02-19 1960-03-15 Rhone Poulenc Sa New esters
US3336300A (en) 1965-04-13 1967-08-15 American Home Prod 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-benzodiazepin-5-ones
JPH02262562A (ja) 1988-10-20 1990-10-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd イミダゾール系化合物
JP2765876B2 (ja) 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
SE9400447D0 (sv) * 1994-02-11 1994-02-11 Astra Ab New compounds
FR2838739B1 (fr) * 2002-04-19 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2842804B1 (fr) * 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861073B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2861076B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861070B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2906251B1 (fr) * 2006-09-22 2008-11-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
US7750025B2 (en) 2010-07-06
NO20062105L (no) 2006-05-10
IL174942A0 (en) 2006-08-20
AU2004281214A1 (en) 2005-04-28
CA2542373A1 (fr) 2005-04-28
BRPI0415504A (pt) 2006-12-12
FR2861074A1 (fr) 2005-04-22
MA28101A1 (fr) 2006-08-01
RU2351588C2 (ru) 2009-04-10
EP1680402A1 (fr) 2006-07-19
IL174942A (en) 2011-03-31
CN1882540A (zh) 2006-12-20
US20060223885A1 (en) 2006-10-05
US20100234424A1 (en) 2010-09-16
FR2861074B1 (fr) 2006-04-07
RU2006116885A (ru) 2007-11-27
KR20060094079A (ko) 2006-08-28
NZ547164A (en) 2009-11-27
ZA200603937B (en) 2009-01-28
AU2004281214B2 (en) 2010-07-08
JP2007508358A (ja) 2007-04-05
WO2005037792A1 (fr) 2005-04-28
MEP12508A (en) 2010-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060318A (sr) Derivati n-/fenil(alkil-piperidin-2-il)metil/benzamida postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena
KR101019313B1 (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
JP4696069B2 (ja) Ｎ−［ヘテロアリル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミドの誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
US5795894A (en) Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
JP3447745B2 (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
RS20060315A (sr) N-(fenil(2-pirolidinil)metil)benzamid i n-(2-azepanil)fenil metil/benzamid derivati, njihovo dobijanje i terapeutska primena
EP0927170B1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JP4173912B2 (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
KR20000052921A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
MXPA06004268A (en) Derivatives of n-``phenyl(piperidine-2-yl) methyl benzamide, preparation method thereof and applications of same in therapeutics
KR19990044138A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
HK1098143A (en) Derivatives of n-&#34;phenyl(piperidine-2-yl) methyl benzamide, preparation method thereof and applications of same in therapeutics
HK1018265B (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
MXPA06004271A (en) Derivatives of n-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics