RO115102B1 - Formulari topice pe baza de avermectina si procedee de preparare a acestora - Google Patents
Formulari topice pe baza de avermectina si procedee de preparare a acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO115102B1 RO115102B1 RO95-01950A RO9501950A RO115102B1 RO 115102 B1 RO115102 B1 RO 115102B1 RO 9501950 A RO9501950 A RO 9501950A RO 115102 B1 RO115102 B1 RO 115102B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- avermectin
- hydroxy
- formulations according
- carbon atoms
- hydrogen
- Prior art date
Links
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 90
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 52
- -1 avermectin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 26
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims abstract description 9
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 21
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 21
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 6
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 5
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N hexadecyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(CC)CCCC XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 abstract description 14
- 239000008267 milk Substances 0.000 abstract description 14
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 abstract description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 abstract description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 abstract 1
- CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N Ac-(E)-8-Tridecen-1-ol Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)CC)OC11OC(CC=C(C)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C2)C(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZPAKHHSWIYDSBJ-QDXJZMFISA-N avermectin b2 Chemical compound O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(OC)CC(O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)C(O)C4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)OC1C ZPAKHHSWIYDSBJ-QDXJZMFISA-N 0.000 description 9
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 8
- 241000359266 Chorioptes Species 0.000 description 7
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCOCCOCCO OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001307956 Chorioptes bovis Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000005474 octanoate group Chemical group 0.000 description 1
- CNIOISKOUFHOBZ-UHFFFAOYSA-N octanoic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.CCCCCCCC(O)=O CNIOISKOUFHOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXBXUXGFXPQTD-UHFFFAOYSA-N pentadecane-2,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)C(C)O ZRXBXUXGFXPQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
- A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Invenția se referă la formulări topice pe bază de avermectină, care se folosesc în tratamentul și prevenirea paraziților interni sau externi de pe pielea animalului, și la procedee de preparare a acestora.
Produsele naturale avermectinice sunt descrise în brevetul US 4310519, iar compușii 22, 23-dihidroavermectină sunt prezentați în brevetul US 4199569. Conform acestor descrieri, administrarea compușilor de avermectină poate fi făcută oral, parenteral sau topic.
Totuși formulările topice convenționale nu prezintă eficiență acceptabilă contra ectoparaziților, în special împotriva Chorioptes, puricilor și căpușelor. Adeseori aceste formulări eșuează din cauza lipsei de eficiență sporită. Animalele sunt repede reinfestate de purici, căpușe și altele asemenea, după tratamentul cu formulările menționate mai sus, prin simpla reîntoarcere într-un mediu reinfestat cu purici. în plus, formulările topice ale agenților medicinali disponibili în mod curent nu au demonstrat eficiență împotriva endoparaziților, cum ar fi nematodele și viermii intestinali.
Este cunoscut că o eliberare susținută a unui insecticid este obținută prin încorporarea insecticidului într-un sistem polimeric. Totuși, formulările conținând polimeri convenționali se bazează pe vaporizarea compusului activ, ceea ce înseamnă că acest tip de sistem nu poate fi utilizat pentru medicamente care nu se vaporizează, așa cum este descris în brevetele US 3852416 și US 4172904. în plus, formulările convenționale ale agenților medicinali convenționali necesită o perioadă de retragere de câteva săptămâni după aplicarea compusului activ, înainte ca laptele să fie muls de la animalele de lapte pentru a fi consumat de către om.
Formulările instant prezintă, de asemenea, un timp nul de retragere a laptelui pentru agenții antiparaziți aplicați topic la animalele de lapte. Formulările sunt preparate folosind solvenți cum ar fi apa, alcooli ca etanol, metanol, /-propanol și alții asemenea, esteri de propilenglicol, gliceride sau derivații acestora ca suport.
Până în prezent nu s-a putut obține o formulare care să aibă eficiență acceptabilă împotriva ectoparaziților, în special Chorioptes. în plus, formulările topice disponibile în mod curent nu prezintă un timp nul de retragere a laptelui la aplicarea contra endocitelor, ceea ce exclude utilizarea unor astfel de componente la animalele producătoare de lapte.
Formulările pot conține în plus față de ingredientul activ de avermectină și solvent, un polimer cum ar fi polivinilpirolidona. Medicamentul este fixat pe piele cu ajutorul unui polimer care rămâne pe suprafața pielii după ce solvenții s-au evaporat în urma aplicării.
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în obținerea unui raport optim între componenți pentru formulări topice pentru turnare, care elimină efectiv atât ectoparaziții, în special Chorioptes, purici și căpușe, cât și endoparaziți, în special nematode, de la animale cum ar fi bovine sau porcine, pe o perioadă de până la 4 săptămâni, precum și de la animale de casă, cum sunt pisicile și câinii.
Formulări topice pe bază de avermectină conform invenției înlătură dezavantajele mai sus menționate, prin aceea că sunt constituite din 0,005.....10 % gr./v derivați de avermectină cu formula generală (I):
CH
R
(l)
RO 115102 Bl în care linia întrerurptă indică o legătură simplă sau dublă între pozițiile 22 și 23;
Rt este hidrogen sau hidroxi, cu condiția ca Rq să fie prezent numai când linia întreruptă indică o legătură simplă;
R2 este alchil cu 1 ...6 atomi de carbon sau alchenil cu 3..6 atomi de carbon sau cicloalchil cu 3...8 atomi de carbon;
R3 este hidroxi, metoxi sau =NOR5 unde R5 este hidrogen sau alchil inferior;
R7 este hidrogen, hidroxi sau alchil inferior; și
R4 este hidrogen, hidroxi, polialcoxi cu 1 ..6 atomi de carbon sau este reprezentat prin formula următoare:
în care R6 este hidroxi, amino, mono- sau drC^-ty alchilamino sau Cj-Qj alcanoilamino, cel puțin 40 % gr. un suport inert și, eventual, până la 60 % gr. față de suport, aditivi. 70
Un alt obiect al invenției în constituie un procedeu pentru prepararea formulărilor topice în care se dizolvă derivații de avermectină în 40..50 % din cantitatea necesară din volumul total de suport gliceridic și apoi se adaugă suportul rămas până la volumul final, iar soluția este amestecată la temperatura camerei sau încălzită la 50°C, până devine omogenă. 75
Un alt procedeu pentru prepararea formulărilor topice, în cazul în care suportul este polimeric, constă în dizolvarea derivaților de avermectină în 1 ..95 % v/v de solvent până la obținerea unei soluții clare, după care se adaugă și se dizolvă polimerul și antioxidantul în amestecul alcool/avermectină, iar apoi volumul final este adus la 100 % prin adăugare de apă și amestecarea până la obținerea unei soluții 80 omogene.
Invenția prezintă mai multe avantaje: formularea topică poate fi turnată, ceea ce conferă animalului un tratament eficient și protecție împotriva endoparaziților și ectoparaziților, în special Chorioptes, și, în același timp, menține concentrația de compus activ în laptele animalelor sub o limită sigură pentru consumul uman. Toto- 85 dată, formularea nu este inflamabilă, nu este spălată rapid de ploaie, poate fi împrăștiată cu ușurință, poate fi folosită la temperatură scăzută și prezintă o compatibilitate bună cu dispozitivele curente de dozare. Suporturile folosite conferă formulărilor penetrabilitate bună și împrăștiere a compusului activ chiar la temperaturi scăzute
Formularea topică care conține gliceridă, glicol sau un derivat al acestora, 90 împreună cu un compus de avermectină, s-a constatat că elimină eficient atât ectoparaziții, cât și endoparaziții. Formularea poate să conțină în plus față de glicerol, glicol sau un derivat al acestora și avermectină, un antioxidant, cum ar fi hidroxi anisol butilat (BHA), hidroxi toluen butilat (BHT), precum și alții asemenea, aditivi, cum ar fi un amestec de miristat de /-propil și octoat de cetearil (Crodamol CAP), glicerol 95 formal, monooleat de sorbitan [Tween 80) și alții asemenea, un amestec de solvenți cu apă și/sau solvenți cu presiune de vapori relativ ridicată, cum ar fi etanol, metanol, /-propanol și alții asemenea, și un material polimer, cum ar fi polivinilpirolidona, alcool polivinilic și alții asemenea.
RO 115102 Bl
Compușii de avermectină folosiți în formulările instant au formula generală (I):
în care linia întrerurptă indică o legătură simplă sau dublă între pozițiile 22 și 23;
R-! este hidrogen sau hidroxi, cu condiția ca R-, să fie prezent numai când linia întreruptă indică o legătură simplă;
R2 este alchil cu 1 ...6 atomi de carbon sau alchenil cu 3..6 atomi de carbon sau cicloalchil cu 3...8 atomi de carbon;
R3 este hidroxi, metoxi sau =N0R5, unde R5 este hidrogen sau alchil inferior;
R7 este hidrogen, hidroxi sau alchil inferior; și
R4 este hidrogen, hidroxi, polialcoxi cu 1..6 atomi de carbon sau este reprezentat prin formula următoare:
în care R6 este hidroxi, amino, mono- sau dAC-j-Cg alchilamino sau alcanoilamino.
Termenul “ alchil inferior” reprezintă acele grupări alchil cu catenă liniară sau ramificată care au de la 1 la 5 atomi de carbon. Exemple de astfel de grupări includ grupări alchil, cum ar fi metil, etil, propil, /-propil, butii, s-butil, pentil și altele asemenea.
Termenul “alcanoil inferior” se referă la grupările alcanoil conținând de la 1 la 5 atomi de carbon fie într-o catenă liniară sau ramificată. Exemple de astfel de grupări includ formil, acetil, propenil, butiril, valeril și altele.
Termenul “halogen include acei atomi de fluor, clor, brom și iod.
Termenul “polialcoxi” include metoximetoxi, 2-metoxietoxi, (2-metoxietoxi)metoxi, [2-(2-metoxietoxi)etoxi]metoxi și alții.
□ familie înrudită de produse naturale utilizate în această invenție sunt milbemicinele. Milbemicinele au aceleași structuri de inel macrociclic ca și avermectinele, dar nu sunt substituite în poziția 13 ( R4 = hidrogen ) și au o grupare metil sau etil în poziția 25 (Ra = metil sau etil față de /-propil sau s-butil la avermectinej. Milbemicinele și condițiile de fermentare utilizate pentru a le prepara sunt descrise în brevetul US 3950360. 13-deoxiavermectin agliconele care sunt înrudite sunt preparate prin modificarea chimică a avermectinelor naturale și sunt descrise în brevetul US 4173571.
O variantă preferată de realizare [E1 ] a prezentei invenții constă dintr-o formulare topică pentru turnare care conține o gliceridă, glicol sau un derivat al acestora ca suport și un compus de avermectină care s-a constat că elimină în mod eficient ectoparaziții, în special Chorioptes, și endoparaziții, cu menținerea simultană a concentrației de compus activ în laptele animalelor de lapte într-o concentrație adec
RO 115102 Bl vată pentru consumul uman pentru a rezulta un timp nul de retragere a laptelui. Concentrația în lapte a 4-acetilamino-4-deoxiavermectină B1 (L-653.648) pentru retragere nulă de lapte este de 48 ng/ml.
Suporturile folosite sunt alcool oleic, propilenglicol și esterii acestuia, cum ar fi propilen dicaprilat/dicaprat, propilenglicol laurat și altele, eteri de glicol, cum ar fi dietilenglicol monoetil eter, dietilenglicol monobutil eter, dietilenglicol dietil eter și alții, precum și gliceride, cum ar fi triglicerida PEG-6 caprilică/ caprică, digliceril succinat caprilic/capric, gliceridele poliglicolizate și altele asemenea, de preferință propilen caprilat/caprat sau glicerida caprilat/ caprat, cunoscută sub denumirea comercială Miglyol 810, 812, 818, 829 și 840, Softigen și LabrasoP. Semnul (/) din propilen dicaprilat/dicaprat și trigliceride PEG-6 caprilică/caprică indică un amestec al celor două componente într-un raport de 65..80/15..30.
Compușii de avermectină preferați cuprinși în varianta E1 au următoarea formulă structurală:
150
155
160
165
170 în care linia întrerurptă indică o legătură simplă;
R7 este hidrogen;
R2 este Apropii de s-butil;
R6 este hidroxi, amino, mono- sau dialchilamino cu 1 la 6 atomi de carbon sau alcanoilamino cu 1 la 6 atomi de carbon; și R7 este hidrogen, hidroxi sau alchil inferior.
Exemple de compuși preferați cuprinși în formulările descrise (E1) sunt: 4”-ceto avermectina B1; 4’’-ceto avermectina B2; 4-ceto-22,23-dihidro avermectina B1; 4’’-ceto-22,23-dihidro avermectina B2; 4'’-deoxi-4”-amino avermectina B1; 4”deoxi-4'’-amino avermectina B2; 4-deoxi-4,’-amino-22,23-dihidro avermectina B1; 4”deoxi-4-amino-22,23-dihidro avermectina B2; 4-deoxi-4”-acetilamino avermectina B1; 4-deoxi-4''-deoxHT’-acetilamino avermectina B2; 4-deoxi-4-acetilamino-22,23-dihidro avermectina B1; 4-deoxi-4'’-acetilamino-22,23-dihidro avermectina B2; 4'’-deoxi-4”dimetilamino avermectina B1; 4”-deoxi-4'’-dimetilamino avermectina B2; 4,,-deoxi-4”dimetilamino-22,23-dihidro avermectina B1; 4-deoxi-4”-dimetilamino-22,23-dihidro avermectina B2; 4'’-deoxi-4-p-clor-benzensulfonilamino-22,23-dihidro avermectina B1: 4”-deoxi-4-p-cior-benzensulfonilamino-22,23-dihidro avermectina B2; 4”-deoxi-4-[2metilbenzensulfonilaminoj-avermectina B1; 4-deoxi-4'’-(2-metilbenzensulfonilamino)avermectina B2.
Compușii “b”, aceia cu o grupare Apropii în poziția 25 nu sunt în mod absolut separați de compușii “a” cu o grupare s-butil în poziția 25, iar compușii sunt în general izolați ca amestecuri de doi compuși constând din cel puțin 80 % compus s-butil și cel mult 20 % compus Apropii. Astfel compușii “a se referă la Bla, Ala și alții asemenea sunt astfel construiți încât să conțină o anumită proporție de compus b” corespunzător. în mod alternativ, această reprezentare a unui amestec se face cu referire
175
180
185
190
195
RO 115102 Bl la compușii B1 sau B2 sau prin separarea compusului “a de compusul “b” printr-o linie oblică (/], cum ar fi B1a/B1b, B2a/B2b și alții asemenea. în plus, produsele procedeelor de sinteză, cum ar fi racemizarea sau epimerizarea, procedee cunoscute de specialiștii în domeniu, sunt amestecuri de stereoziomeri. în special, stereoizomerii din pozițiile 13 și 23 pot fi fie a fie β reprezentând grupări care se află sub sau deasupra planului general al moleculei. în fiecare caz, și în alte poziții din moleculă, ambele configurații a și β sunt incluse în invenție.
în varianta E1 formularea conține compusul de avermectină și suportul de glicol sau gliceridă ca singuri ingredienți. Formulările pot fi, în general, preparate pentru a administra o cantitate eficientă de 0,005 la 10 % în greutate componentă de avermectină, de preferință de la 0,01 la 5 % în greutate. Se folosește în special o formulare care conține aproximativ 0,5 % avermectină. La o doză volumetrică preferată de aproximativ 5 ml pentru a trata 50 kg greutate corp de animal, formularea conține aproximativ 1,0 la 50 mg compus de avermectină per ml de soluție. Suportul de glicol sau gliceridă se adaugă în formulare într-o proporție de la aproximativ 40 la 100 % din cantitatea necesară pentru a ajunge la un total de 100 % v/v.
Formularea preferată E1 conține în plus față de glicol, gliceridă sau derivați ai acestora și compus de avermectină, un antioxidant, cum ar fi propil galatul, BHA, BHT monotioglicerol și alții, preferabil BHT. Antioxidanții sunt în general adăugați la formulare în proporție de 0,005 la 1,0 % gr./ v. Aditivii, cum ar fi Crodamol CAP, glicerol formal, Tween 80 propilen glicol și alții, preferabil Crodamol CAP, pot fi de asemenea utilizați. Aditivii sunt, în general, adăugați la formulare, în volume de până la 60 % din volumul suportului de glicol sau gliceridă, de preferință până la 40 % din volumul suportului.
Formularea din E1 se preparară prin dizolvarea compusului de avermectină în aproximativ 50..100 % din volumul suporturilor menționate mai sus, iar apoi se ajustează volumul până la 100 % prin adăugarea volumului final de suport sau aditiv. Antioxidantul și aditivul se combină cu suporturile menționate mai sus, înainte de amestecarea avermectinei sau adăugate ca volum final de solvent.
O altă formă preferată de realizare (E2) constă dintr-o formulare topică de turnare a unui amestec de solvenți cu apă și/sau solvenți cu presiune de vapori relativ ridicată, cum ar fi etanol, metanol, /-propanol, acetonă și alții asemenea, preferabil etanol, un material polimeric, cum ar fi polivinilpirolidona, alcoolul polivinilic, derivați de celuloză, cum ar fi metilceluloza, etil celuloza, carboximetil celuloza și hidroxietil celuloza și alții asemenea, preferabil polivinil pirolidona având o greutate moleculară de la aproximativ 20000 la 65000, preferabil 45000, derivați proteici din piele sau păr, cum ar fi proteina hidrolizată din grâu, proteina hidrolizată de origine animală, derivați de gelatină, derivați de colagen și alții, copolimeri hidroalcoolici solubili, cum ar fi copolimeri acrilați/t-octilpropenamidă și alții, precum și săruri aminice cuaternare cationice și altele, care s-a observat că prelungesc eficiența formulării până la patru săptămâni. Materialul polimeric ajută la menținerea medicamentului la nivelul pielii timp mai îndelungat prin faptul că rămâne pe suprafața pielii după ce solvenții sau evaporat în urma aplicării. Avermectină rămasă și polimerul nu modifică aspectul părului animalului și avermectină este eliberată prin difuzie și/sau eroziune a polimerului.
RO 115102 Bl
Compușii de avermectină preferați pentru varianta E2 au următoarea formulă:
245
250 în care Rv R2 și R3 sunt cei descriși mai sus, iar R4 este hidrogen, hidroxi sau polialcoxi, iar linia punctată indică o legătură simplă sau dublă la pozițiile 22, 23 , cu condiția că R2 este hidroxi numai când linia punctată indică o legătură simplă.
Exemple de compuși preferați descriși în invenție sunt:
4-ceto avermectina B1; 4-ceto avermectina B2; 4-ceto-22,23-dihidro avermectina B1; 4”-ceto-22,23-dihidro avermectina B2; 4”-deoxi-4-amino avermectina B1; 4deoxi-4-amino avermectina B2; 4-deoxi-4-amino-22,23-dihidro avermectina B1; 4”deoxi-4-acetilamino avermectina B1; 4-deoxi-4”-acetilamino avermectina B2; 4-deoxi4-acetilamino-22,23-dihidro avermectina B1; 4',-deoxi-4,’-acetilamino-22,23-dihidro avermectina B2; 4”-deoxi-4-dimetilamino avermectina B1; 4”-deoxi-4'’-dimetilamino avermectina B2; 4-deoxi-4-dimetilamino-22,23-dihidro avermectina B1; 4”-deoxi-4”dimetilamino-22,23-dihidro avermectina B2; 4'’-deoxi-4-p-clor-benzensulfonilamino22,23-dihidro avermectina B1; 4”-deoxi-4'’-p-clor-benzensulfonilamino-22,23-dihidro13-0-[(2-metoxietoxi)metil] avermectina B1 aglicona care în cele ce urmează va fi denumită 13-0-MEM AVM; 4”-deoxi-4-(2-metilbenzensulfonilamino]-avermectina B1; 4-deoxi-4-(2-metilbenzensulfonilamino)-avermectina B2; 13-epi-O-[metoximetil)-22,23dihidro avermectina B1 aglicona, care în cele ce urmează va fi denumită 13-O-MOM AVM.
Compusul preferat este 22,23-dihidro-13O[(2-metoxietoxi)metil]avermectină B1 aglicona, care în cele ce urmează va fi denumită 13-0-MEM AVM.
în această variantă de realizare, formularea conține compusul de avermectină, alcool, apă și polimer ca singurii ingredienți. Formulările vor fi în general preparate pentru a administra avermectina de la aproximativ 0,005 în greutate la aproximativ 30 % din totalul compoziției, de preferință de la 0,1 la 10 %în greutate și , în special, la aproximativ 5 %în greutate din ingredientul activ. La o doză de aproximativ 0,5 la 50 mg/kg, formularea este aplicată la o doză volumetrică de 0,05 la 4,0 ml/kg greutate corporală. Polimerul este prezent în formularea descrisă în această invenție în cantități de până la 20 % gr. / v, de preferință de la aproximativ 0,5 la 10 % gr. /v din compoziția totală, și până la 95 %în volum de alcool, completându-se cu apă până la 100 % v.
Formularea descrisă în varianta preferată de realizare E2 conține, în plus, față de polimer, alcool, apă și compusul de avermectină, ingredienți suplimentari cum ar fi antioxidanți și glicol, gliceride, glicol eteri și derivați ai acestora. Antioxidanții sunt adăugați la formulare în cantități de la 0,005 la 1,0 % gr./v și pot fi propil galat, BHA, BHT, monotioglicerol și alții, preferabil BHT.
Formularea E2 este preparată prin dizolvarea compusului de avermectină în volumul de alcool. Antioxidantul și unul din materialele polimerice menționate mai sus sunt apoi dizolvate în amestecul alcool/avermectină. Volumul este apoi ajustat la 100% prin adăugarea volumului final de apă, soluția amestecată devine omogenă.
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 115102 Bl
Alternativ, fie BHT, sau polimerul, fie ambii pot fi adăugați înainte de adăugarea compusului de avermectină.
în continuare se dau următoarele exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Formulările descrise în această invenție depind de compusul de avermectină și de modul de tratare a paraziților. Avermectină se dizolvă în aproximativ 50 % din suportul de glicol sau gliceridă. După ce s-a dizolvat, eventual, se adaugă antioxidantul și/sau aditivul, iar volumul este ajustat până la 100 % cu ajutorul volumului final de suport de glicol sau gliceridă. Soluția este amestecată până devine omogenă. în general, amestecarea are loc la temperatura camerei (15...25°Cj, dar dacă este necesar, se încălzește până la 50°C. în continuare, se prezintă mai multe exemple de compoziții conform invenției, care sunt formulate convențional prin amestecarea tuturor componentelor, așa cum a fost arătat mai sus.
Compoziția I constă din;4-acetilamino-4-deoxi avermectină B1 O, 5% gr./ v; BHT 0,01 % gr. / v; Crodamol CAP 10,0 % gr./ v; Miglyol 840 până la un volum de 100 % v/v.
Compoziția II constă din:4-acetilamino-4'’-deoxi avermectină B1 0,5% gr./ v; BHT 0,01 % gr. / v; Miglyol 840 până la un volum de 100 % v/v.
Compoziția III constă din:4-acetilamino-4-deoxi avermectină B1 0,5% gr./ v; BHT 0,01 % gr. / v; miristat de Apropii 10,0 % v/ v; Miglyol 840 până la un volum de 100 % v/v.
Compoziția IV constă din:4-acetilamincb4'’-deoxi avermectină B1 0,5% gr./ v; Triacetină 50,0 % v/v; Miglyol 840 până la un volum de 100 % v/v.
Compoziția V constă din:4'’-acetilamino-4-deoxi avermectină B1 0,5% gr./ v; Softigen 767 65,0 % v / v; Miglyol 840 până la un volum de 25 % v/v; etanol până la un volum de 100,0 v/v.
Compoziția VI constă din:4'’-acetilamino-4-deoxi avermectină B1 0,5% gr./ v; Softigen 767 65,0 % v./ v; i-propanol până la un volum de 100 % v/v.
Compoziția VII constă din:4-acetilamino-4”-deoxi avermectină B1 0,5% gr./ v; BHT 0,01 % gr. / v; Dowanol DB până la un volum de 100 % v/v.
Crodamol CAP este denumirea comercială a amestecului de miristat de Apropii și octanoat de cetearil, iar Dowanol DB este denumirea comercială pentru dietilenglicol butii eter.
Exemplul 2.Pentru a testa puterea de distrugere a formulărilor descrise în varianta E2 împotriva puricilor și căpușelor, s-au preparat următoarele compoziții:
Compoziția VIII
13-0-MEM AVM 0,3 % gr./v; polivinil pirolidonă 5,0 % gr./v; Cremophor RH-40 1,0% gr./v; etanol anhidru 40,0 % gr, /v; Softigen 767 20,0 % v/v; apă în cantitate până la 100 % v.
Compoziția IX
13-0-MEM AVM 0,3 % gr./v; polivinil pirolidonă 5,0 % gr./v; etanol anhidru 75,0 % v/v; apă într-o cantitate de până la 100 % v; BHT 0,01 % gr./v.
Compoziția X
13-0-MEM AVM 5,0 % gr./v; polivinil pirolidonă 5,0 % gr./v; etanol anhidru 90,0 % v/v; apă în cantitate până la 100 % v; BHT 0,01 % gr./v.
Compoziția XI
13-0-MEM AVM 0,6 % gr./v; polivinil pirolidonă 5,0 % gr./v; etanol anhidru 75,0 % gr, /v; apă în cantitate până la 100 % v; vitamina E 0,02 % v/v.
Compoziția XII
13-0-MEM AVM 0,6 % gr./v; proteină de grâu hidrolizată 3,0 % gr./v; etanol
RO 115102 Bl anhidru 90,0 % gv /v; apă în cantitate până la 100 % v; vitamina E 0,02 % v/v.
Compoziția XIII
13-0-MEM AVM 0,6 % gr./v; etocel 2,0 % gr./v; etanol anhidru 90,0 % v/v; apă în cantitate până la 100 % v; vitamina E 0,02 % v/v.
Compoziția XIV
13-0-MEM AVM 0,6 % gr./v; polivinil pirolidonă 5,0 % gr./v; etanol anhidru 80,0 % v /v; apă în cantitate până la 100 % v; vitamina E 0,02 % v/v; Miglyol 0,5 % v/v.
Compoziția XV
13-0-MEM AVM 0,6 % gr./v; acrilat/t-octilpropenamidă copolimer 1,0 % gr./v; polivinil pirolidonă 2,0 gr./v; etanol anhidru 80,0 % v /v; apă în cantitate până la 100 % v; vitamina E 0,02 % v/v.
Softigen 767 este o denumire comercială pentru PEG-6 gliceridă caprilică/caprată Cremophor RH-40 este denumirea comercială pentru un amestec de polietilen glicerol și glicol oxistearat și Etocel este denumierea comercială pentru etil celuloză.
Compoziția X descrisă mai sus este aplicată topic în mai multe locuri, tipic 2 până la 6 puncte echidistante între partea din spate a gâtului și vârful cozii unui câine infestat cu purici. S-au numărat paraziții vii de pe câine la un moment specificat. Numărul de purici distruși observați, funcție de cantitatea de 13-0-MEM AVM, este este prezentat mai jos, în care au fost folosiți 60 de câini în 4 grupe de tratament. Câinii au fost infestați cu 100 de purici adulți, nehrăniți, la momente de timp indicate care sunt echivalente cu 3 zile înaintea efectuării numărătorii puricilor. Tratamentul a fost aplicat în ziua O. Tabelul 2 cuprinde datele unui test similar care evaluează eficiența compoziției care conține 13-0-MEM AVE , denumit 2-MEM, în diverși vehiculi, la tratamentul căpușelor. Formulările instant pot fi adminstrate topic unor animale cu sânge cald pentru a obține un tratament cu acțiune de durată și protecție împotriva endoparaziților și ectoparaziților, fie la locul infecției, fie în mai multe puncte, în mod tipic în 2 ...6 puncte (aplicare în puncte multiple) de-a lungul spatelui animalelor domestice și animalelor de casă precum vite, oi, pisici, câini și altele.
Testul A în continuare sunt date rezultatele care indică cocentrația de avermectină (ng/ml) în laptele vacilor de lapte după aplicarea topică a formulărilor descrise mai sus, iar faptul că concentrația de avermectină este menținută sub 48 ng/ml, care reprezintă concentrația avermectinei în lapte pentru o retragere nulă de lapte.
Tabelul 7
Concentrațiile (ng/ml) de 4-acetilamino-4-deoxi avermectină B1 în laptele vacilor
345
350
355
360
365
370
375
Tratamentul A: Miglyol 840 /BHT / 500 pg/kg
| Animal # | Zi d | upă doză | ||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 5950 | 0,0 | 1,5 | 5,0 | 6,4 | 9,5 | 8,7 | 8,1 | 6,3 |
| 5931 | 0,0 | 6,0 | 23,2 | 13,0 | 7,1 | 4,2 | 2,5 | 1,7 |
| 5932 | 0,0 | 3,4 | 4,8 | 3,4 | 3,1 | 2,0 | 1,6 | 3,4 |
| 5938 | 0,0 | 5,6 | 15,5 | 9,6 | 8,5 | 4,5 | 3,7 | 3,1 |
| Val. medie | 0,0 | 4,1 | 12,1 | 8,1 | 7,1 | 4,9 | 4,0 | 3,6 |
| abat, stand. | 2,1 | 8,9 | 4,1 | 2,8 | 2,8 | 2,9 | 1,9 |
380
385
RO 115102 Bl
Tratament B: Triacetină/miglyol 840 (50/50)/ 500 gg/kg
| Animal # | Zi după doză | |||||||
| □ | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 5946 | 0.0 | 1,2 | 2,9 | 4,0 | 5,0 | 4,7 | 4,1 | 2,9 |
| 5949 | 0,0 | 2,7 | 13,3 | 11,4 | 8,6 | 5,3 | 3,5 | 2,8 |
| 5929 | 0,0 | 1.3 | 2,8 | 4,1 | 5,8 | 5,7 | 4,2 | 3,0 |
| 5928 | 0,0 | 4,9 | 14,6 | 9,4 | 5,4 | 3,1 | 2,0 | 1,4 |
| Val. medie | 0,0 | 2,5 | 8,4 | 7,2 | 6,2 | 4,7 | 3,5 | 2,5 |
| abat, stand. | 1.7 | 6,4 | 3,8 | 1,6 | 1,1 | 1,0 | 0,8 |
Tratamentul C: Softigen 767 / Miglyol 840 ( 70/30) / 500 gg/kg
| Animal # | Zi după doză | |||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 5948 | 0,0 | 1,1 | 4,5 | 6,4 | 6,6 | 7,1 | 5,4 | 3,8 |
| 5930 | 0,0 | 1,4 | 3,8 | 3,9 | 5,8 | 9,0 | 7,6 | 4,9 |
| 5927 | 0,0 | 2,7 | 6,0 | 7,0 | 7,6 | 5,5 | 4,6 | 3,7 |
| 5934 | 0,0 | 1,9 | 4,7 | 10,6 | 15,0 | 8,3 | 4,9 | 3,2 |
| Val. medie | 0,0 | 1.8 | 4,8 | 7,0 | 8,8 | 7,5 | 5,6 | 3,9 |
| abat, stand. | 0,7 | 0,9 | 3,9 | 4,2 | 1,5 | 1.4 | 0,7 |
Tratamentul D: Miglyol / Crodamol CAP (90/10) / 500 gg/kg
| Animal # | Zi după doză | |||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 6384 | 0,0 | 2,1 | 4,8 | 6,8 | 7,6 | 5,7 | 5,4 | 3,8 |
| 6385 | 0,0 | 7,3 | 7,1 | 6,1 | 4,8 | 3,3 | 2,7 | 2,3 |
| 6379 | 0,0 | 10,0 | 10,6 | 7,8 | 5,4 | 2,9 | 1,9 | 1,7 |
| 6386 | 0,0 | 2,7 | 6,0 | 6,0 | 5,8 | 4,1 | 5,4 | 5,2 |
| 6377 | 0,0 | 5,2 | 9,7 | 8,7 | 9,8 | 4,8 | 2,9 | 2,5 |
| 6382 | 0,0 | 7,7 | 15,5 | 11,8 | 8,7 | 4,7 | 3,3 | 2,3 |
| Val. medie | 0,0 | 5,8 | 9,0 | 7,9 | 7,0 | 4,3 | 3,6 | 3,0 |
| abat, stand. | 3,1 | 3,9 | 2,2 | 2,0 | 1,0 | 1,5 | 1,3 |
RO 115102 Bl
425
Tratamentul E: Miglyol /Crodamol CAP [90/10] / 250 gg/kg
| Animal # | Zi după doză | |||||||
| □ | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 6389 | 0,0 | 1.2 | 2,7 | 2,8 | 2,6 | 1,9 | 1,7 | 1,4 |
| 6381 | 0,0 | 1,0 | 1,6 | 1,8 | 2,8 | 2,5 | 2,6 | 2,0 |
| 6380 | 0,0 | 2,8 | 5,5 | 4,4 | 3,5 | 2,0 | 1,5 | 0,0 |
| 6378 | 0,0 | 2,4 | 4,8 | 4,0 | 2,9 | 1,6 | 1,1 | 0,0 |
| 6376 | 0,0 | 1,8 | 4,2 | 4,3 | 4,3 | 3,1 | 2,4 | 1,9 |
| 6388 | 0,0 | 0,0 | 1.3 | 1,7 | 2,8 | 2,3 | 2,0 | 1,9 |
| Val. medie | 0,0 | 1,5 | 3,4 | 3,2 | 3,2 | 2,2 | 1,9 | 1,2 |
| abat, stand. | 1,0 | 1,7 | 1,2 | 0,6 | 0,5 | 0,6 | 1,0 |
430
435
Tratamentul F: Triacetină / Miglyol 840 [50/50] / 500 gg/kg
| Animal # | Zi după doză | |||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 5977 | 0,0 | 1,4 | 6,8 | 6,9 | 4,3 | 3,4 | 3,0 | 2,2 |
| 5976 | 0,0 | 2,1 | 10,8 | 13,8 | 5,7 | 5,6 | 2,9 | 1,8 |
| Val. medie | 0,0 | 1,8 | 8,8 | 10,4 | 5,0 | 4,5 | 3,0 | 2,0 |
| abat, stand. | 0,5 | 2,8 | 4,9 | 1,0 | 1,6 | 0,0 | 0,3 |
440
445
Tratamentul G: IPA / Softigen 767 [ 40/60] / 500 gg/kg
| Animal # | Zi după doză | |||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 5984 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 1,0 | 1,6 |
| 5980 | 0,0 | 0,5 | 0,8 | 1,6 | 1,3 | 2,9 | 2,3 | 2,8 |
| 5987 | 0,0 | 0,0 | 0,5 | 0.9 | 3,1 | 6,3 | 4,6 | 5,0 |
| 5982 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 3,8 | 3,8 | 3,5 | 2,2 | 1,6 |
| Val. medie | 0,0 | 0,0 | 0,8 | 1,7 | 2,2 | 3,4 | 2,5 | 2,8 |
| abat, stand. | 0,0 | 0,9 | 1.5 | 1,5 | 2,3 | 1,5 | 1,6 |
450
455
Probele cu concentrații ale 4-acetilamino-4-deoxi avermectină B1 egale sau mai mici de 0,4 ng/ml sunt considerate ca 0 ng/ml.
Testul B în continuare sunt prezentate încercările de evaluare a formulărilor față de 460 Chorioptes și endoparaziți. Pentru aceasta, patru vite au fost infestate cu Chorioptes bovis în ziua 1, iar tratamentul a fost aplicat în ziua O. Respectând încercările de
RO 115102 Bl evaluare a endoparaziților, animalele au fost infestate cu Oesophagostamum, Trichuris și Dictyocaulus cu 17, 7 și 7 zile TnaintTabelul 2 de mai jos.
Tabelul 2
Calculul căpușelor Chorioptes
| Animal nr. | Zi -1 | Zi 7 | Zi 14 | Zi 21 | Zi 27 | Zi 35 |
| Tratementul 1 - De control netratat | ||||||
| H215 | 32 | 3 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| H208 | 6 | 19 | 15 | 3 | 4 | 17 |
| H229 | 708 | 5024 | 2546 | 601a | 11477^ | 6835 |
| H233 | 511 | 875 | 1430 | 889a | 1432b | 1339 |
| Tratamentul 2- 4'’-aa-4-deoxi în Miglyol 840/Crodamol CAP/ΒΗΤ la 500 mg/kg | ||||||
| H224 | 22 | 1 | 79 | 2 | 0 | 0 |
| H223 | 17 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| H234 | 2018 | 1007 | 895 | 0a | 0b | 0 |
| H230 | 378 | 265 | 2 | 5a | ob | 150 |
| Tratamentul 3- 4”-aa-4” deoxi în Miglyol 840/BHT la 500 mg/kg | ||||||
| H226 | 182 | 3 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| H218 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| H228 | 1644 | 659 | 16 | 0a | ob | 0 |
| H231 | 233 | 358 | 603 | 133a | 89b | 5 |
aZiua 20 bZiua 28.
Tabelul 3.
Numărătoarea nematodelor asupra cărora s-a aplicat 4-aa-4 deoxi Numărul total față de 10 % alicuote. Numărul de Dictyocaulus reprezintă numărul total.
| Animal nr. | Oesophagost spp., adult | Oesophagost spp., L4 | Trichuris spp., adult | Dictyocaulu s spp. |
| Tratamentul 1- De control netratat | ||||
| 2477 | 0 | 0 | 20 | 3 |
| 2374 | 50 | 0 | 0 | 0 |
| 2259 | 0 | 0 | 50 | 17 |
| 41 | 240 | 0 | 80 | 14 |
| Tratamentul 2- 4'’-aa-4 deoxi în Miglyol 840/Crodamol CAP /BHT |
RO 115102 Bl
Tabelul 3 [continuare]
Claims (17)
- Revendicări5055105151. Formulări topice pe bază de avermectină și un suport inert, pentru tratamentul ectoparaziților și endoparaziților la animale, caracterizate prin aceea că sunt constituite din O,OO5.....10 % gr./v derivați de avermectină cu formula generală (I):520525530 în care linia întreruptă indică o legătură simplă sau dublă între pozițiile 22 și 23;R1 este hidrogen sau hidroxi, cu condiția ca R1 să fie prezent numai când linia întreruptă indică o legătură simplă;R2 este alchil cu 1 ...6 atomi de carbon sau alchenil cu 3..6 atomi de carbon sau cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon;R3 este hidroxi, metoxi sau =NORS unde R5 este hidrogen sau alchil inferior;535RO 115102 BlR7 este hidrogen, hidroxi sau alchil inferior; șiR4 este hidrogen, hidroxi, polialcoxi cu 1 .,6 atomi de carbon sau este reprezentat prin formula următoare: în care R6 este hidroxi, amino, mono- sau d^-Cg alchilamino sau C1-Q3 alcanoilamino, cel puțin 40 % v/v suport inert și, eventual, până la 60 % v/v. față de suport, aditivi.
- 2. Formulări conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că,ele conțin drept suport inert gliceride alese dintre propilen dicaprilat/dicaprat sau gliceridă caprilică/caprică într-un raport de 65..80/15..30.
- 3. Formulări conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, suportul inert este un suport polimeric, de preferință din polivinilpirolidonă.
- 4. Formulări conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, în formula (I), R4 este iar R, R2 și RB sunt cei definiți în revendicarea 1.
- 5. Formulări conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, ele conțin, de preferință, 0,01...5 % gr./v derivați de avermectină.
- 6. Formulări conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, ele conțin 0,005...1 % gr./v un antioxidant ales dintre n-propil galat, hidroxi anisol butilat, hidroxi toluen butilat sau monotioglicerol, de preferință, hidroxi toluen butilat.
- 7. Formulări conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, ele conțin un solvent ales dintre un amestec de miristat de izopropil și octanoat de cetearil, glicerol formal, un amestec de polioxietilenă și monooleat de sorbitan, sau propilen glicol în proporție de până la 60 % v/v, sau un solvent cu presiune ridicată de vapori, de preferință etanol.
- 8. Formulări conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, sunt constituite din aproximativ 0,01 ...5 % gr./v 4’’-acetilamino-4-deoxiavermectină B1, de la aproximativ 0,005...0,05 gr./v hidroxi toluen butilat și până la 100 % v/v propilen dicaprilat/dicaprat sau gliceridă caprilată/caprată.
- 9. Formulări conform revendicării 8, caracterizate prin aceea că, ele conțin 0,5 % gr./v 4-acetilamino-4”-deoxiavermectină B1 și 0,01 % gr./v hidroxi toluen butilat.
- 10. Formulări conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, sunt constituite din 0,05...10 % gr./v derivați de avermectină cu formula (I):(i)RO 115102 Bl în care:linia întreruptă indică o legătură simplă sau dublă între pozițiile 22 și 23;Rt este hidrogen sau hidroxi, cu condiția ca Rt să fie prezent numai când linia întreruptă indică o legătură simplă;R2 este alchil cu 1 ...6 atomi de carbon sau alchenil cu 3..6 atomi de carbon sau cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon;R3 este hidroxi, metoxi sau =N0R5 unde R5 este hidrogen sau alchil inferior;R7 este hidrogen, hidroxi sau alchil inferior; șiR4 este hidrogen, hidroxi, polialcoxi cu 1..6 atomi de carbon sau este reprezentat prin formula următoare:595600605 în care R6 este hidroxi, amino, mono sau drC// alchilamino sau (Ț-CȚ alcanoilamino, de la 0,01 ...20 % gr./v polivinilpirolidonă cu o greutate moleculară de la 2000 la aproximativ 65000, 1 ...95 % v/v etanol și până la 100 % v/v apă.
- 11. Formulări conform revendicării 10, caracterizate prin aceea că, ele conțin 0,1 ..5,0 % gr./v derivați de avermectină și 5,0...10 % gr./v polivinilpirolidonă, iar R4 în formula (I) este CH30CH2CH20CH20.
- 12. Formulări conform revendicării 10, caracterizate prin aceea că, polivinilpirolidona are o masă moleculară de 45000.
- 13. Formulări conform revendicării 10, caracterizate prin aceea că, ele conțin, eventual, 0,005...1 % gr./v antioxidant selectat dintr-un grup constituit din /r-propil galat, hidroxi anisol butilat, hidroxi toluen butilat și monotioglicerol, și până la 50 % v/v un solvent, ales dintr-un grup constituit din propilenglicol, amestec de polioxietilenă și monooleat de sorbitan, un amestec de miristat de izopropil și octanoat de cetearil , vitamina E sau glicerol formal.
- 14. Formulare conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că, este constituită din 5 % gr./v polivinilpirolidonă cu masa moleculară de 45000, 5 % gr./v 22,23-dihidro-13-0-[(2-metoxietoxi)metil]avermectină E31 agliconă, 90 % v/v etanol, 0,01 % gr./v hidroxi toluen butilat și până la 100 % în volum apă.
- 15. Formulări conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, sunt destinate tratamentului și prevenirii paraziților interni sau externi, prin aplicare topică direct pe pielea animalului.
- 16. Procedeu pentru prepararea formulărilor topice descrise în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se dizolvă derivații de avermectină în 40..50 % din cantitatea necesară din volumul total de suport gliceridic și apoi se adaugă suportul rămas până la volumul final, iar soluția este amestecată la temperatura camerei sau încălzită la 50°C, până devine omogenă.
- 17. Procedeu pentru prepararea formulărilor topice descrise în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, în cazul în care suportul este polimeric, se dizolvă derivații de avermectină în 1 ..95 % v/v de solvent până la obținerea unei soluții clare, după care se adaugă și se dizolvă polimerul și antioxidantul în amestecul alcool/ avermectină, iar apoi volumul final este adus la 100 % prin adăugare de apă și amestecarea până la obținerea unei soluții omogene.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5969993A | 1993-05-10 | 1993-05-10 | |
| US5978793A | 1993-05-10 | 1993-05-10 | |
| PCT/US1994/004664 WO1994026113A2 (en) | 1993-05-10 | 1994-04-28 | Pour-on formulations containinng polymeric material, glycols and glycerides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115102B1 true RO115102B1 (ro) | 1999-11-30 |
Family
ID=26739072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-01950A RO115102B1 (ro) | 1993-05-10 | 1994-04-28 | Formulari topice pe baza de avermectina si procedee de preparare a acestora |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0697814B1 (ro) |
| JP (1) | JP3001113B2 (ro) |
| KR (1) | KR0169559B1 (ro) |
| CN (2) | CN1069169C (ro) |
| AT (1) | ATE245900T1 (ro) |
| AU (2) | AU684515C (ro) |
| BG (1) | BG63376B1 (ro) |
| BR (1) | BR9406594A (ro) |
| CA (1) | CA2161703C (ro) |
| CY (1) | CY2376B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ290726B6 (ro) |
| DE (1) | DE69432982T2 (ro) |
| DK (1) | DK0697814T3 (ro) |
| ES (1) | ES2202324T3 (ro) |
| FI (1) | FI117371B (ro) |
| HR (1) | HRP940290B1 (ro) |
| HU (1) | HU223088B1 (ro) |
| IL (1) | IL109534A (ro) |
| LV (1) | LV13220B (ro) |
| NO (1) | NO313811B1 (ro) |
| NZ (2) | NZ286586A (ro) |
| PL (1) | PL173487B1 (ro) |
| PT (1) | PT697814E (ro) |
| RO (1) | RO115102B1 (ro) |
| RU (1) | RU2124290C1 (ro) |
| SI (1) | SI9420028A (ro) |
| SK (1) | SK281301B6 (ro) |
| TW (1) | TW264386B (ro) |
| UA (1) | UA43335C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994026113A2 (ro) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2753377B1 (fr) * | 1996-09-19 | 1999-09-24 | Rhone Merieux | Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides |
| AU764482B2 (en) * | 1993-05-10 | 2003-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides |
| DE69725745D1 (de) | 1996-06-05 | 2003-11-27 | Ashmont Holdings Ltd | Injizierbare zusammensetzungen |
| GB9825402D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| AUPQ441699A0 (en) * | 1999-12-02 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | Pour-on formulations |
| IL160619A0 (en) | 2001-09-17 | 2004-07-25 | Lilly Co Eli | Pesticidal formulations pesticidal formulations |
| JP2003095813A (ja) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Sumika Life Tech Co Ltd | 動物の外部寄生虫駆除用液剤 |
| KR100600402B1 (ko) * | 2002-05-22 | 2006-07-14 | 주식회사 엘지생명과학 | 피부 도포용 이버멕틴 조성물 및 그 제조방법 |
| JP4728808B2 (ja) * | 2003-10-17 | 2011-07-20 | サンケイ化学株式会社 | 殺虫剤 |
| GB0501220D0 (en) * | 2005-01-21 | 2005-03-02 | Norbrook Lab Ltd | Anthelmintic composition |
| NZ552040A (en) * | 2006-12-13 | 2009-04-30 | Bomac Research Ltd | Veterinary formulation comprising an anthelmintic compound and glyceryl acetate |
| GB0804619D0 (en) * | 2008-03-12 | 2008-04-16 | Norbrook Lab Ltd | A topical ectoparasiticide composition |
| EP2416663A2 (en) | 2009-03-18 | 2012-02-15 | Martin Benedict George Donnelly | Parasiticidal formulation |
| TW201041509A (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity |
| TW201041507A (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity and methods for preparing same |
| TW201041508A (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity |
| SI2844225T1 (sl) * | 2012-05-03 | 2019-05-31 | Norbrook Laboratories Limited | Avertmektin prelivna formulacija z zmanjšanim časom odtegnitve |
| WO2019054967A2 (en) * | 2017-03-15 | 2019-03-21 | Verano Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | VETERINARY COMPOSITION TO BE POURED COMPRISING EPRINOMECTIN |
| CN113563395B (zh) * | 2021-08-09 | 2023-06-02 | 河北威远生物化工有限公司 | 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2042893A (en) * | 1979-02-07 | 1980-10-01 | Morgan Ward Critchley Co Ltd | Acaricidal Compositions |
| OA06863A (fr) * | 1980-08-04 | 1983-02-28 | Merck & Co Inc | Solubilisation de l'invermectine dans l'eau. |
| DE3041814A1 (de) * | 1980-11-06 | 1982-06-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Formulierung zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten, insbesondere insekten und acarinen |
| US4454113A (en) * | 1982-09-21 | 1984-06-12 | Scm Corporation | Stabilization of oil and water emulsions using polyglycerol esters of fatty acids |
| GB2135886A (en) * | 1983-02-22 | 1984-09-12 | Wellcome Found | Pesticidal pour-on formulations |
| GB8304927D0 (en) * | 1983-02-22 | 1983-03-23 | Wellcome Found | Pesticidal formulations |
| IE58016B1 (en) * | 1983-08-12 | 1993-06-16 | Ici Australia Ltd | Pour-on formulation for the control of parasites |
| NZ209100A (en) * | 1983-08-22 | 1987-01-23 | Ici Australia Ltd | Topical compositions for control of endoparasites |
| NZ210505A (en) * | 1983-12-22 | 1988-06-30 | Merck & Co Inc | Parasiticidal compositions containing avermectin or milbemycin derivatives |
| US4587247A (en) * | 1985-02-25 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use |
| FR2599220A1 (fr) * | 1986-05-29 | 1987-12-04 | Aerosols Ste Mediterraneenne | Nouvelle composition parasiticide a effet prolonge pour la prevention ou le traitement externe de l'homme et des animaux a sang chaud. |
| GB8613914D0 (en) * | 1986-06-07 | 1986-07-09 | Coopers Animal Health | Liquid formulations |
| AU615921B2 (en) * | 1987-07-07 | 1991-10-17 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Antibiotic ksb-1939 compounds and production process thereof as well as pesticidal agents containing same |
| US4897338A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Allied-Signal Inc. | Method for the manufacture of multilayer printed circuit boards |
| GB8803836D0 (en) * | 1988-02-18 | 1988-03-16 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| EP0432494B1 (en) * | 1989-12-15 | 1997-02-05 | American Cyanamid Company | Pour-on formulations effective for the control of internal and external parasites of homothermic animals |
-
1994
- 1994-04-28 EP EP94917274A patent/EP0697814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 PL PL94311637A patent/PL173487B1/pl unknown
- 1994-04-28 BR BR9406594A patent/BR9406594A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-28 DK DK94917274T patent/DK0697814T3/da active
- 1994-04-28 CA CA002161703A patent/CA2161703C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 HU HU9503214A patent/HU223088B1/hu active IP Right Grant
- 1994-04-28 NZ NZ286586A patent/NZ286586A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 AT AT94917274T patent/ATE245900T1/de active
- 1994-04-28 NZ NZ266924A patent/NZ266924A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 PT PT94917274T patent/PT697814E/pt unknown
- 1994-04-28 ES ES94917274T patent/ES2202324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 CZ CZ19952965A patent/CZ290726B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 RO RO95-01950A patent/RO115102B1/ro unknown
- 1994-04-28 RU RU95122691A patent/RU2124290C1/ru active
- 1994-04-28 WO PCT/US1994/004664 patent/WO1994026113A2/en not_active Ceased
- 1994-04-28 JP JP6525472A patent/JP3001113B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 UA UA95114803A patent/UA43335C2/uk unknown
- 1994-04-28 SK SK1362-95A patent/SK281301B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 AU AU69042/94A patent/AU684515C/en not_active Expired
- 1994-04-28 DE DE69432982T patent/DE69432982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 SI SI9420028A patent/SI9420028A/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 KR KR1019950704969A patent/KR0169559B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 CN CN94192050A patent/CN1069169C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-03 IL IL10953494A patent/IL109534A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 TW TW083104051A patent/TW264386B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 HR HR940290A patent/HRP940290B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-02 BG BG100113A patent/BG63376B1/bg unknown
- 1995-11-09 FI FI955403A patent/FI117371B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NO NO19954506A patent/NO313811B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-18 AU AU59383/98A patent/AU5938398A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-11-23 CN CNB001283626A patent/CN1205929C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-09-09 CY CY0300061A patent/CY2376B1/xx unknown
-
2004
- 2004-06-21 LV LVP-04-70A patent/LV13220B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO115102B1 (ro) | Formulari topice pe baza de avermectina si procedee de preparare a acestora | |
| RU2304962C2 (ru) | Фармацевтические и ветеринарные пастообразные композиции | |
| AU2009200336B2 (en) | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes | |
| US6174540B1 (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil | |
| CA2312898C (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil | |
| SE1751350A1 (en) | Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof | |
| CN101854926A (zh) | 局部用杀体内寄生虫组合物 | |
| MXPA03008905A (es) | Composicion antihelmintica e inyectable mejoradora de crecimiento. | |
| CA2674669C (en) | Agents for controlling parasites on animals | |
| US5516761A (en) | Pour-on formulations containing polymeric material | |
| WO2014169092A1 (en) | Composition of macrocyclic lactones, levamisole, an amino sugar and an additional antiparasitic agent | |
| CA2267617C (en) | Topical formulations containing polymeric material | |
| AU764482B2 (en) | Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides | |
| GB2275193A (en) | Formulations for the topical delivery of avermectins | |
| EP3595441B1 (en) | Stable topical veterinary composition |