NO313811B1 - Topiske pÕhelningsformuleringer inneholdende polymert materiale, glycoler og glycerider, og fremgangsmÕte forfremstilling derav - Google Patents
Topiske pÕhelningsformuleringer inneholdende polymert materiale, glycoler og glycerider, og fremgangsmÕte forfremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO313811B1 NO313811B1 NO19954506A NO954506A NO313811B1 NO 313811 B1 NO313811 B1 NO 313811B1 NO 19954506 A NO19954506 A NO 19954506A NO 954506 A NO954506 A NO 954506A NO 313811 B1 NO313811 B1 NO 313811B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- avermectin
- volume
- formulation according
- formulation
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 title claims abstract description 18
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims abstract description 40
- -1 avermectin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 17
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 claims abstract description 12
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 6
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 claims description 3
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NFOQRIXSEYVCJP-UHFFFAOYSA-N 2-propoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NFOQRIXSEYVCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 abstract description 23
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 abstract description 15
- 239000008267 milk Substances 0.000 abstract description 15
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 abstract description 15
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 8
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 8
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 8
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 8
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000359266 Chorioptes Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 5
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 5
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 5
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 4
- CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N Ac-(E)-8-Tridecen-1-ol Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)CC)OC11OC(CC=C(C)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C2)C(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPAKHHSWIYDSBJ-QDXJZMFISA-N avermectin b2 Chemical compound O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(OC)CC(O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)C(O)C4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)OC1C ZPAKHHSWIYDSBJ-QDXJZMFISA-N 0.000 description 4
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 3
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001793 endectocide Effects 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVCFPICMCKQHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyacetyl)oxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)OC(=O)CO XVVCFPICMCKQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001307956 Chorioptes bovis Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- DODLBEDXTHPKOW-UHFFFAOYSA-N bis(2,3-dihydroxypropyl) butanedioate Chemical compound OCC(O)COC(=O)CCC(=O)OCC(O)CO DODLBEDXTHPKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000002266 mite infestation Diseases 0.000 description 1
- CNIOISKOUFHOBZ-UHFFFAOYSA-N octanoic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.CCCCCCCC(O)=O CNIOISKOUFHOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010419 pet care Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
- A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Avermectinserien av forbindelser er kraftige anthelmintiske og antiparasittiske midler mot indre og ytre parasitter. Det naturlige produkt avermectin er beskrevet i US patentskrift 4 310 519 tilhørende Albers-Schonberg et al.,
og 22,23-dihydroavermectinforbindelser er beskrevet i Chabala et al., US patentskrift 4 199 569.
Administrering av avermectinforbindelsene skjer oralt, parenteralt eller topisk.
De konvensjonelle topiske formuleringer gir imidlertid ikke akseptabel effekt mot ectoparasitter, spesielt mot Chorioptes, lopper og flått. Ofte svikter disse formuleringer på grunn av mangel på forlenget effektivitet. Dyrene angripes lett på nytt av lopper, flått og lignende etter behandling med de ovenfor angitte formuleringer ganske enkelt ved å vende tilbake til et loppe-infisert miljø. Enn videre har topiske formuleringer av de for tiden tilgjengelige medisinske midler ikke utvist virksomhet overfor endoparasitter slik som hjerteormer og nematoder.
Det er kjent innen kjæledyr-pleieindustrien at forlenget frigivelse av et insekticid erholdes ved inkorpo-rering av insekticidet i et polymert system. Konvensjonelle polymer-baserte formuleringer bygger imidlertid på fordampning av de aktive forbindelser, hvilket betyr at denne type av system ikke kan anvendes for ikke-fordampbare legemidler.
Se US patentskrifter 3 852 416 og 4 172 904. I tillegg
krever konvensjonelle formuleringer av for tiden tilgjengelige medisinske midler en tilbakeholdelsesperiode på noen få uker etter påføring av den aktive forbindelse før enhver melk kan taes fra melkedyr for human konsumpsjon.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår avermectin-topiske <p>åhelningsformuleringer som effektivt eliminerer både ectoparasitter, spesielt Chorioptes, lopper og flått, og endoparasitter, spesielt hjerteormer og nematoder i dyr slik som kveg, svin etc. i en forlenget periode opp til en full 4-ukers periode, i særdeleshet kjæledyr slik som katter og hunder. Foreliggende formuleringer tilveiebringer også uventet ingen melketilbakeholdelsestid for topisk påførte antiparasittiske midler med hensyn til melkedyr. Formuleringene fremstilles under anvendelse av løsninger slik som vann, alkoholer slik som ethanol, methanol, isopropanol og lignende, propylengly-kolestere, glycerider eller deres derivater som bærere.
Formuleringene kan inneholde i tillegg til den aktive avermectin-bestanddel og løsningsmiddel, en polymer slik som polyvinylpyrrolidon. Legemidlet bindes til huden ved hjelp av polymeren som forblir på hudoverflaten etter at løsningsmid-lene har fordampet etter påføring. Et mål ved foreliggende oppfinnelse er å beskrive en slik ectoparasittisk og endopara-sittisk virksomhet. Et annet mål er å beskrive de avermectinforbindelser som kan anvendes i formuleringen. Et ytterligere mål er å beskrive hvordan konsentrasjonen av den aktive forbindelse i melken fra melkedyr opprettholdes under et konsentra-sjonsnivå som muliggjør en tilbakeholdelsesperiode for human konsumpsjon. Et ytterligere mål er å beskrive hvordan forlenget virksomhet overfor lopper, flått og hjerteormer erholdes. Ytterligere mål vil fremkomme fra den etterfølgende beskrivelse.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår således en topisk påhelningsformulering for bekjempelse av ectoparasitter og endoparasitter, som er kjennetegnet ved at den omfatter fra 0,005 til 10 % vekt/volum av en avermectinforbindelse med formelen:
hvori den stiplede linje indikerer en enkelt- eller dobbel.t-binding ved 22,23-stillingene;
R1 er hydrogen eller hydroxy, forutsatt at ^ er til stede bare når den stiplede linje indikerer en enkeltbinding;
R2 er alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer eller alkenyl med fra 3 til 6 carbonatomer eller cykloalkyl med fra 3 til 6 carbonatomer;
R3 er hydroxy, methoxy eller =NOR5 hvori R5 er hydrogen eller lavere alkyl;
R7 er hydrogen, hydroxy eller lavere alkyl; og
R4 er hydrogen, hydroxy, C(1-6)polyalkoxy eller
hvor R6 er hydroxy, amino, mono- eller di-Ci-C6-alkylamino eller C:i.-C6-alkanoylamino, og fra 40 % til 100 % volum/volum av en glyceridbærer valgt fra gruppen bestående av propylendicaprylat/dicaprat eller caprylsyre/caprinsyretriglycerid.
Formuleringen kan eventuelt inneholde i tillegg til glyceridet, glycol eller derivatet derav og avermectin, en antioxidant som BHA, BHT og lignende, additiver, slik som "Crodamol CAP", glycerol-formal, "Tween 80" og lignende, en løsningsmiddelblanding av vann og/eller løsningsmidler med relativt høyt damptrykk slik som ethanol, methanol, isopropanol og lignende, og et polymert materiale slik som polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol og lignende.
Uttrykket "lavere alkyl" som anvendt i den foreliggende søknad er beregnet på å representere de alkylgrupper som har enten lineær eller forgrenet kjede og som har fra 1 til 5 carbonatomer. Eksempler på slike alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, sek-butyl, pentyl og lignende.
Uttrykket "lavere alkanoyl" er beregnet på å innbefatte de alkanoylgrupper som inneholder fra 1 til 5 carbonatomer i enten en lineær eller forgrenet kjede. Eksempler på slike alkanoylgrupper er formyl, acetyl, propenyl, butyryl, valeryl og lignende.
Uttrykket "halogen" er beregnet på å innbefatte halogenatomene fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "polyalkoxy" er beregnet på å innbefatte methoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, (2-methoxyethoxy)-
methoxy, [2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methoxy; og lignende.
En beslektet familie av naturlige produkter som også er anvendbare i foreliggende oppfinnelse er kjent som milbe-myciner. Milbemycinene har samme makrocykliske ringstruktur som avermectinene, men har ingen substitusjon ved stilling 13 (R^ = hydrogen) og har en methyl- eller ethylgruppe ved stilling 25 (R,, = methyl eller ethyl snarere enn isopropyl eller sek.-butyl som i avermectinene). Milbemycinene og fermenteringsbetingelsene anvendt for å fremstille disse er beskrevet i US patentskrift 3 950 360. Nær beslektede 13-deoxyavermectin-aglyconer fremstilles ved kjemisk modifikasjon av de naturlige avermectiner og er blitt beskrevet i US patentskrift 4 173 571.
En foretrukket utførelsesform (El) ifølge oppfinnelsen består av en topisk påhelningsformulering av et glycerid, glycol eller et derivat derav som en bærer og en avermectinforbindelse som er blitt funnet effektivt å eliminere både ectoparasitter, spesielt Chorioptes, og endoparasitter samtidig som konsentrasjonen av den aktive forbindelse i melken av melkedyr opprettholdes under en adekvat konsentrasjons-periode for human konsumpsjon for å tilveiebringe en "null" melketilbakeholdelsestid for topisk påførte endectocider (melkekonsentrasjon av 4"-acetylamino-4"-deoxyavermectin Bl (L-653 648) for "null" melketilbakeholdel.se er 48 ng/ml) .
Bærerne er oleylalkohol, propylenglycol. og dens estere slik som propylendicaprylat/dicaprat, propylenglycol-laurat og lignende, glycolethere slik som diethylenglycol-monoethylether, diethylengiycolmonobutyletner, diethylenglycol-diethyletner og lignende, og glycerider slik som PEG-6 caprylsyre/caprinsyre-triglycerid, caprylsyre/caprinsyre-diglycerylsu-ceinat, polyglycolyserte glycerider og lignende, fortrinnsvis propylencaprylat/caprat eller caprylatcaprat-glycerid, og er tilgjengelig under slike handelsnavn som 'tøiglyol." 810, 812, 818, 829 og 840, '-Softigen" og "Labrasol".
(/) i propylendicaprylat/dicaprat og PEG-6 caprylsyre/caprin-syre-triglycerider indikerer en blanding av de to komponenter i et forhold på 65-80/15-30.
De ovenfor angitte bærere tilfører formuleringen god penetrering og spredbarhet av den aktive forbindelse selv ved lave temperaturer.
De foretrukne avermectinforbindelser av El har følgende strukturelle formel:
hvori den stiplede linje betegner en enkeltbinding; R1 er hydrogen; R2 er isopropyl eller sek-butyl; Rg er hydroxy, amino, mono- eller di-C-j- til Cg-alkyl-amino eller C, til Cg alkanoyl-amino; og R^ er hydrogen, hydroxy eller lavere alkyl.
Eksempler på foretrukne forbindelser av foreliggende
>El-formulering er:
4"-keto-avermectin Bl;
4"-ketoavermectin B2;
4M<->keto-22,23-dihydro-avermectin Bl;
4"-keto-22,23-dihydro-avermectin B2;
4"-deoxy-4"-amino-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-amino-avemiectin B2;
4"-deoxy-4"-amino-22,23-dihydro-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-amino-22,23-dihydra-avermectin B2;
4"-deoxy-4"-acetylamino-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-acetylamino-avermectin B2;
4"-deoxy-4"-acetylamino-22,23-dihydro-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-acetylamino-22,23-dihydro-avemiectiii B2;
4"-deoxy-4"-dimethylamino-avenriectiii Bl;
4"-deoxy-4"-dimethylaminoavermectin B2;
4"-deoxy-4"-dimethylamino-22,23-dihydro-
avermectin B1;
4"-deoxy-4 "-dimethy lamino-22,23-dihy dro-
avermectin B2;
4"-deoxy-4"-p- klor -benzen-sulfonylamino-22,23-dihydro-
avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-p- klor- benzen^sulfonylammo-22,23-dihydr<>-
avermectin B2;
4" -deoxy-4 " -(2-methy lbenzen^ sulfony lamino)-
avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-(2-methylbenzen-sulfonylamino)-
avermectin B2.
"b"-forbindelsene, de med en 25-iso-propyltgruppe, separeres ikke nødvendigvis fra den tilsvarende "a"-forbindelse med en 25-sek-butyl-gruppe, og forbindelsene isoleres generelt som blandinger av de to forbindelser, bestående av minst 80 % av den sekundære butylforbindel.se og ikke mere enn 20 % av isopropylforbindelsen. Henvisninger i den foreliggende beskrivelse til "a"-forbindelser slik som Bla, Ala og lignende, skal således betraktes som i realiteten å inneholde en viss mengde av den tilsvarende "b"-forbindelse. Alternativt foretas denne representasjon av en blanding ved å referere til Bl- eller B2-forbindelsene eller ved å skille "a"-forbindelsen fra "b"-forbindelsen med en (/) slik som Bla/Blb, B2a/B2b og lignende.
I tillegg kan produktene av synteseprosedyrer slik som race-misering eller epimerisering, prosedyrer velkjent innen faget, være en blanding av stereoisomerer. I særdeleshet kan stereoisomerene ved 13- og 23-stillingene være orientert enten a- eller (3- og representere slike grupper som er under eller over det generelle plan av molekylet. I hvert tilfelle,
og ved andre stillinger i molekylet er både a- og (3-konfigurasjonene beregnet på å være innbefattet innen opp-finnelsens ramme.
I de topiske former av avermectinformuleringen har det ikke vært mulig å tilveiebringe en formulering som gir en akseptabel virkning mot ectoparasitter, spesielt Chorioptes. I tillegg gir for tiden tilgjengelige topiske formuleringer ikke en "null" melketilbakeholdelsestid med påføring av endectocider, som således utelukker anvendelsen av slike forbindelser på melkeproduserende dyr.
El ifølge foreliggende oppfinnelse gir fordelene med en topisk påhelningsformulering som gir dyret effektiv behandling og beskyttelse mot endoparasitter og ectoparasitter, spesielt Chorioptes, og samtidig opprettholder konsentrasjonen av den aktive forbindelse i melken av melkedyr under en sikker-hetskonsentrasjon for human konsumpsjon. Ytterligere fordeler ved foreliggende oppfinnelse er at formuleringen er ikke-brennbar, den vaskes ikke lett ut av regn, den har god spredbarhet og lav temperaturanvendelse og har god forenlighet med for tiden tilgjengelige doseringsanordninger.
El kan inneholde averméctinforbindelsen og glycolen eller glyceridbæreren som de eneste bestanddeler. Formuleringene vil generelt bli fremstilt for å administrere en sikker og effektiv mengde på fra 0,005 til 10 vekt% av avermectin-komponenten, fortrinnsvis fra 0,01 til 5 vekt%. Mest fordel-aktig anvendes en formulering inneholdende ca. 0,5 % avermectin. Ved et foretrukket dosevolum på ca. 5 ml for å behandle 50 kg dyrekroppsvekt inneholder formuleringen fra ca. 1,0 til 50 mg av averméctinforbindelsen pr. ml løsning. Glycolen eller glyceridbæreren tilsettes til formuleringen
fra 40 til 100 % (q.s. v/v). (q.s = nødvendig mengde til å nå totalt 100 % v/v).
Den mest foretrukne formulering for El inneholder i tillegg til glycolen, glycerid eller derivater derav og avermectinforbindelse, en antioxidant slik som propyl-gallat, BHA (butylert hydroxyanisol), BHT-(butylert hydroxytoluen) monothioglycerol og lignende, fortrinnsvis BHT. Antioxidantene tilsettes generelt til formuleringen i mengder på fra 0,005 til 1,0 % (w/v). Additiver slik som'trodamol CAP" glycerol-formal, "Tween 80" propylenglycol og lignende, fortrinnsvis 'Crodamol CAP? kan også anvendes. Additivene tilsettes generelt til formuleringen til volumer opp til 60 % av volumet av glycol eller glyceridbæreren, fortrinnsvis opp til 40 % av volumet av bærer.
El fremstilles ved oppløsning av averméctinforbindelsen i ca. 50 - 100 % av det beregnede volum av de ovenfor nevnte bærere, hvoretter volumet justeres til 100 % ved tilsetning av det sluttelige volum av bærer eller additiv. Antioxidanten og additivet kan kombineres med de ovenfor nevnte bærere før blanding av avermectin, eller tilsettes som sluttvolumet av løsningsmiddel.
Det etterfølgende eksempel er tilveiebragt for at El-utførelsesformen av oppfinnelsen nærmere skal bli fullt ut forstått. Det skal ikke betraktes som en begrensning av oppfinnelsen.
Eksempel på El ifølge oppfinnelsen
Formuleringene ifølge oppfinnelsen avhenger av den bestemte avermectinforbindelse og behandling. Avermectinet oppløses i ca. 50 % av glycolen eller glyceridbæreren.
Når dette er oppløst tilsettes eventuelt antioxidanten og/ eller additivet, og volumet justeres til 100 % med sluttvolumet av glycol eller glyceridbærer. Løsningen blandes inntil den blir homogen. Generelt er blanding ved romtemperatur (15 - 25° C) tilstrekkelig, men om nødvendig kan imidlertid oppvarming til 50° C være nyttig. De etterfølgende er ikke-begrensningseksempler på preparatet ifølge oppfinnelsen, som 1 formuleres konvensjonelt ved blanding av alle komponenter som ovenfor angitt.
El Eksempel II
Dataene nedenfor er resultater som indikerer avermectinkonsentrasjonen (ng/ml) i melken fra melkegivende kuer etter topisk påføring med enkelte av de ovenfor angitte formuleringer, og at avermectinkonsentrasjonen opprettholdes under 48 ng/ml som er den melkekonsentrasjon av avermectin som er nødvendig for en "null" melketilbakeholdelse.
4"-acetylamino-4"-deoxyavermectin Bl-konsentrasjoner (ng/ml) i melk fra
melkegivende kuer dosert topisk
Behandling A: "Miglyol 840/BHT/500 Ug/kg
Behandling B: Triacetin/"Miglyol 840" (50/50)/500 ug/kg
Behandling C: "Softigen 767'/"Miglyol 840" (70/30)/500 ug/kg Behandling D: "MiglyolVcrodamol CAP (90/10)-500 |lgA9
Behandling E: "Miglyol'>crodaraol CAP"(90/10)-250 |lg/*<g>
Behandling F: Triacetin/"Miglyol 840" (50/50)/500 pg/kg Behandling G: IPA/"Softigen 767" (40/60)/500 pg/kg
Fotnote: Prøver med 4"-acetylamino-4"-deoxyavermectin Bl-konsentrasjoner like eller mindre enn 0,4 ng/ml er rapportert som 0 ng/ml.
El Eksempel III
Effektivitetsforsøk med Chorioptes og nøkkel-endoparasitter ble utført for å evaluere enkelte av de ovenfor angitte formuleringer. For hvert forsøk for evaluering av Chorioptes ble fire kveg angrepet av Chorioptes bovis på Dag-1 og behandling ble gitt på Dag 0. Med hensyn til forsøkene for evaluering av endoparasitter ble dyrene utfordret med Oesophagostamum, Trichuris og Dictyocaulus 17, 7, og 7 dager før behandling med formuleringen. Resultatene er angitt nedenfor.
4"-aa-4" deoxy nematode-tellinger Totale tellinger basert på 10 % aliquoter
(Dictyocaulus-tellinger er totale tellinger)
En annen foretrukket utførelsesform (E2) av foreliggende formulering består av en topisk påhelningsformulering av en løsningsmiddelblanding av vann og/eller løsningsmidler med relativt høyt damptrykk slik som ethanol, methanol, isopropanol, aceton og lignende, fortrinnsvis ethanol, et polymert materiale slik som polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, cellulosederivater slik som methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose og hydroxyethylcellulose og lignende, fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon (molekylvekt fra ca. 20 000 til 65 000, fortrinnsvis ca. 45 000), hud-eller hår-dekkende proteinderivater slik som hydrolysert hveteprotein, hydrolysert dyreprotein, gelatinderivater, collagenderivater og lignende, hydroalkoholiske løselige copolymerer slik som acrylater/t-octylpropenamidcopolymer og lignende, og kationiske kvaternære aminsalter og lignende, som er blitt funnet å forlenge virk-somheten av formuleringen opp til en full fire ukers-periode. Det polymere materiale hjelper til å holde legemidlet ved hud-nivået lenger ved å forbli på hudoverflaten etter at løsnings-midlene er fordampet etter påføring. Det gjenværende avermectin og polymeren forandrer ikke utseendet av dyrets hårbeleg-ning og avermectinet frigis ved diffusjon og/eller erosjon av polymeren.
De foretrukne avermectinforbindelser av E2 har følgende strukturformel: 5 hvori R1# <R>2 og R^ er som beskrevet ovenfor og R4 er hydrogen, hydroxy eller polyalkoxy, og den stiplede linje indikerer en enkel- eller dobbeltbinding ved 22,23-stillingen, forutsatt at R2 er hydroxy bare når den stiplede linje indikerer en enkeltbinding.
Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 4"-keto-avermectin Bl;
4"-keto-avermectin B2;
4"-keto-22,23-dihydro-avermectin Bl;
4"-keto-22,23-dihydro-avermectin B2;
4"-deoxy-4"-amino-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-amino-avermectin B2;
4"-deoxy-4"-amino-22,23-dihydro-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-acetylamino-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-acetylamino-avermectin B2;
4"-deoxy-4"-acetylamino-22,23-dihydro-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-acetylamino-22,23-dihydro-avermectin B2;
4,,-deoxy-4"-dimethylamino-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-dimethylamino-avermecrin B2;
4"-deoxy-4"-dimethylamino-22,23-dihydro-
avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-dimethylamino-22,23-dihydro-
avermectin B2;
4"-deoxy-4"-p-klor-benzensulfonylamino-2 2,23-dihydro-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-p-klor-benzensulfonylamino-22,23-dihydro-13-0-[(2-methoxyethoxy)methyl]-avermectin Bl aglycon (heretter angitt som 13-0-MEM AVM);
4"-deoxy-4"-(2-methylbenzensulfonylamino)-avermectin Bl;
4"-deoxy-4"-(2-methylbenzensulfonylamino)-avermectin B2
13-epi-0-(methoxymethyl)-22,23-dihydro-avermectin Bl
aglycon (heretter angitt som 13-0-MOM AVM).
Den mest foretrukne forbindelse er 22,23-dihydro-13-0-[(2-methoxyethoxy)methyl]-avermectin Bl—aglycon (heretter angitt som 13-0-MEM AVM).
I de topiske former av avermectinformuleringen har 'det ikke vært mulig å tilveiebringe en formulering som gir glimrende forlenget virksomhet overfor ectoparasitter, spesielt lopper og flått. I tillegg gir de for tiden tilgjengelige topiske formuleringer ikke tilstrekkelig virksomhet overfor endoparasitter, spesielt hjerteormer og nematoder.
E2-utførelsesformen av foreliggende formulering gir fordelene med en topisk påhelningsformulering som gir dyret en forlenget effektiv behandling og beskyttelse mot endoparasitter og ectoparasitter, spesielt lopper, flått, skabb-midd, hakeorm, ascarider og hjerteormer. Ytterligere fordeler ifølge oppfinnelsen er at formuleringen ikke er lett fjernbar ved kjæling av dyrene, den har god spredbarhet og lav temperaturanvendelse.
E2-utførelsesformen av foreliggende formulering kan inneholde averméctinforbindelsen, alkohol, vann og polymeren som de eneste bestanddeler. Formuleringene vil fortrinnsvis bli fremstilt for å administrere avermectinet fra ca. 0,005 til. ca. 30 vekt% av det totale preparat, fortrinnsvis fra 0,1 til 10 vekt%, og helst ca. 5 vekt% av den aktive bestanddel. Ved én foretrukket dose på ca. 0,5 til 50 mg/kg påføres formuleringen i et dosevolum på 0,05 til 4,0 ml/kg kroppsvekt. Polymeren er til stede i preparatene ifølge oppfinnelsen i mengder varierende fra ca. 0 % til 20 % w/v, og fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 10 % w/v av vekten av det totale preparat, og opp til 95 volumprosent av alkohol, q.s. til 100 % med vann.
Den foretrukne E2-utførelsesform inneholder i tillegg til polymeren, alkohol, vann og averméctinforbindelsen, ytterligere bestanddeler slik som antioxidanter og glycol, glycerider, glycolethere, og derivater derav som nevnt ovenfor. Antioxidantene tilsettes generelt til formuleringen i mengder på fra 0,005 til 1,0 % (w/v) og kan være propylgallat, BHA (butylert hydroxyanisol), BHT (butylert hydroxytoluen), monothioglycerol og lignende, fortrinnsvis BHT.
E2-formuleringen fremstilles ved oppløsning av averméctinforbindelsen i det beregnede volum av alkohol. Antioxidanten og ett av de polymere materialer angitt ovenfor oppløses deretter i alkohol/avermectinblandingen. Volumet justeres deretter til 100 % ved tilsetning av det sluttelige volum av vann, og løsningen blandes inntil den blir homogen. Alternativt kan enten BHT eller polymeren eller begge tilsettes før tilsetningen av averméctinforbindelsen.
Det etterfølgende eksempel er angitt for at E2-utførelsesformen av oppfinnelsen mer fullt ut skal forståes. Det skal ikke betraktes som en begrensning av oppfinnelsen.
Eksempel på E2 av oppfinnelsen
E2-formuleringene ifølge oppfinnelsen anvendes avhengig av den bestemte avermectinforbindelse og behandlingen. For å teste den effektive avlivningsstyrke av E2-formuleringene overfor lopper og flått, ble følgende preparater fremstilt:
'softigen 767"er et varemerke for PEG-6 caprylsyre/capratglyce-rid, 'bremophor RH-40"er et varemerke for en blanding av glycerol, polyetiiylen og glycoloxystearat, og"Ethocei' er et varemerke for ethylcellulose. Preparat X ovenfor ble topisk påført i multiple lokaliseringer, typisk 2 til 6 punkter adskilt ekvidistant mellom baksiden av halsen og hodet av halen av en loppe-angrepet hund. Tellinger ble foretatt ved kjemming av håret, ved fjerning og telling av de levende parasitter på hunden ved et spesifisert tidspunkt. De observerte loppeavlivninger som varierte med mengden av 13-0-MEM AVM er angitt i Tabell nr. 1 nedenfor, hvor 60 hunder ble fordelt i fire behandlings-grupper. Hundene ble angrepet med 100 ufDrede voksne lopper ved tidspunkter indikert ved den nedadrettede pil ( ), som er ekvivalent med tre dager før en loppetelling ble utført. Behandlingen ble påført på dag null. Tabell nr. 2 oppsummerer resultatene av en lignende test som evaluerer effektiviteten av preparatet inneholdende 13-0-MEM AVE (angitt som 2-MEM) i forskjellige bærere, ved behandling av flått. Foreliggende formuleringer kan administreres topisk til varmblodige dyr for å tilveiebringe en langvarig behandling og beskyttelse overfor endoparasitter og ectoparasitter enten lokalt ved setet for angrepet eller ved flere punkter, typisk 2 til 6 punkter (multippelpunkt-påføring) langs ryggen i av husdyr og kjæledyr slik som kveg, sauer, katter, hunder og lignende.
Claims (11)
1. Topisk påhelningsformulering for bekjempelse av ectoparasitter og endoparasitter,
karakterisert ved at den omfatter fra 0,0 05 til 10 % vekt/volum av en avermectinforbindelse med formelen:
hvori den stiplede linje indikerer en enkelt- eller dobbeltbinding ved 22,23-stillingene;
er hydrogen eller hydroxy, forutsatt at R^ er til stede bare når den stiplede linje indikerer en enkeltbinding;
R2 er alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer eller alkenyl med fra 3 til 6 carbonatomer eller cykloalkyl med fra 3 til 6 carbonatomer;
R3 er hydroxy, methoxy eller =N0R5 hvori R5 er hydrogen eller lavere alkyl;
R7 er hydrogen, hydroxy eller lavere alkyl; og R^ er hydrogen, hydroxy, C(1-6)polyalkoxy eller hvor Rs er hydroxy, amino, mono- eller di-Ci-C6-alkylamino eller Ci-C6-alkanoylamino, og fra 40 % til 100 % volum/volum av en glyceridbærer valgt fra gruppen bestående av propylendicaprylat/dicaprat eller caprylsyre/caprinsyretriglycerid.
2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 er
hvori Rl7 R2 og R6 er som angitt i krav 1.
3. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder fra 0,01 til 5 % vekt/volum av averméctinforbindelsen.
4. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den eventuelt kan inneholde en antioksidant på fra 0,005 til 1,0 % vekt/volum.
5. Formulering ifølge krav 6, karakterisert ved at antioxidanten er valgt fra gruppen bestående av n-propylfallat, BHA, BHT eller mono-tioglycerol.
6. Formulering ifølge krav 7, karakterisert ved at antioxidanten er BHT.
7. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at den eventuelt inneholder et løsningsmiddel tilhørende gruppen bestående av "Crodamol Cap", glycerolformal, "Tween 80" eller propylenglycol til opptil 60 % volum/volum.
8. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at den består av 100 % q.s., volum/volum propylendicaprylat/dicaprat eller caprylat/caprat-glycerid, fra 0,005 til 0,05 % vekt/volum BHT og fra 0,01 til 5 % vekt/volum av 4"-acetylamino-4"-deoxyavermectin Bl.
9. Formulering ifølge krav 8,
karakterisert ved at den består av 0,5 % vekt/volum av 4"-acetylamino-4"-deoxyavermectin Bl, og 0,01% vekt/volum BHT.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av formuleringen ifølge krav 1,
karakterisert ved at den omfatter oppløsning av fra 0,005 til 10 % vekt/volum av averméctinforbindelsen som angitt i krav 1 i 40 % til 50 % q.s., volum/volum av det totale volum av glyceridbæreren, og tilsetning som et sluttvolum, av resten av bæreren.
11. Topisk formulering for direkte påføring på huden til et dyr for effektiv behandling av parasittangrep, karakterisert ved at den består av 5,0 % vekt/volum av polyvinylpyrrolidon med molekylvekt 45 000, 5,0 % vekt/volum 22,23-dihydro-13-0-[(2-methoxyethoxy)methyl]-avermectin Bl-aglycon, 90 % volum/volum etanol q.s. til 100 % med vann og 0,01 % vekt/volum BHT.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5969993A | 1993-05-10 | 1993-05-10 | |
| US5978793A | 1993-05-10 | 1993-05-10 | |
| PCT/US1994/004664 WO1994026113A2 (en) | 1993-05-10 | 1994-04-28 | Pour-on formulations containinng polymeric material, glycols and glycerides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO954506D0 NO954506D0 (no) | 1995-11-09 |
| NO954506L NO954506L (no) | 1996-01-10 |
| NO313811B1 true NO313811B1 (no) | 2002-12-09 |
Family
ID=26739072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19954506A NO313811B1 (no) | 1993-05-10 | 1995-11-09 | Topiske pÕhelningsformuleringer inneholdende polymert materiale, glycoler og glycerider, og fremgangsmÕte forfremstilling derav |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0697814B1 (no) |
| JP (1) | JP3001113B2 (no) |
| KR (1) | KR0169559B1 (no) |
| CN (2) | CN1069169C (no) |
| AT (1) | ATE245900T1 (no) |
| AU (2) | AU684515C (no) |
| BG (1) | BG63376B1 (no) |
| BR (1) | BR9406594A (no) |
| CA (1) | CA2161703C (no) |
| CY (1) | CY2376B1 (no) |
| CZ (1) | CZ290726B6 (no) |
| DE (1) | DE69432982T2 (no) |
| DK (1) | DK0697814T3 (no) |
| ES (1) | ES2202324T3 (no) |
| FI (1) | FI117371B (no) |
| HR (1) | HRP940290B1 (no) |
| HU (1) | HU223088B1 (no) |
| IL (1) | IL109534A (no) |
| LV (1) | LV13220B (no) |
| NO (1) | NO313811B1 (no) |
| NZ (2) | NZ286586A (no) |
| PL (1) | PL173487B1 (no) |
| PT (1) | PT697814E (no) |
| RO (1) | RO115102B1 (no) |
| RU (1) | RU2124290C1 (no) |
| SI (1) | SI9420028A (no) |
| SK (1) | SK281301B6 (no) |
| TW (1) | TW264386B (no) |
| UA (1) | UA43335C2 (no) |
| WO (1) | WO1994026113A2 (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2753377B1 (fr) * | 1996-09-19 | 1999-09-24 | Rhone Merieux | Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides |
| AU764482B2 (en) * | 1993-05-10 | 2003-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides |
| DE69725745D1 (de) | 1996-06-05 | 2003-11-27 | Ashmont Holdings Ltd | Injizierbare zusammensetzungen |
| GB9825402D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| AUPQ441699A0 (en) * | 1999-12-02 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | Pour-on formulations |
| IL160619A0 (en) | 2001-09-17 | 2004-07-25 | Lilly Co Eli | Pesticidal formulations pesticidal formulations |
| JP2003095813A (ja) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Sumika Life Tech Co Ltd | 動物の外部寄生虫駆除用液剤 |
| KR100600402B1 (ko) * | 2002-05-22 | 2006-07-14 | 주식회사 엘지생명과학 | 피부 도포용 이버멕틴 조성물 및 그 제조방법 |
| JP4728808B2 (ja) * | 2003-10-17 | 2011-07-20 | サンケイ化学株式会社 | 殺虫剤 |
| GB0501220D0 (en) * | 2005-01-21 | 2005-03-02 | Norbrook Lab Ltd | Anthelmintic composition |
| NZ552040A (en) * | 2006-12-13 | 2009-04-30 | Bomac Research Ltd | Veterinary formulation comprising an anthelmintic compound and glyceryl acetate |
| GB0804619D0 (en) * | 2008-03-12 | 2008-04-16 | Norbrook Lab Ltd | A topical ectoparasiticide composition |
| EP2416663A2 (en) | 2009-03-18 | 2012-02-15 | Martin Benedict George Donnelly | Parasiticidal formulation |
| TW201041509A (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity |
| TW201041507A (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity and methods for preparing same |
| TW201041508A (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity |
| SI2844225T1 (sl) * | 2012-05-03 | 2019-05-31 | Norbrook Laboratories Limited | Avertmektin prelivna formulacija z zmanjšanim časom odtegnitve |
| WO2019054967A2 (en) * | 2017-03-15 | 2019-03-21 | Verano Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | VETERINARY COMPOSITION TO BE POURED COMPRISING EPRINOMECTIN |
| CN113563395B (zh) * | 2021-08-09 | 2023-06-02 | 河北威远生物化工有限公司 | 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2042893A (en) * | 1979-02-07 | 1980-10-01 | Morgan Ward Critchley Co Ltd | Acaricidal Compositions |
| OA06863A (fr) * | 1980-08-04 | 1983-02-28 | Merck & Co Inc | Solubilisation de l'invermectine dans l'eau. |
| DE3041814A1 (de) * | 1980-11-06 | 1982-06-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Formulierung zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten, insbesondere insekten und acarinen |
| US4454113A (en) * | 1982-09-21 | 1984-06-12 | Scm Corporation | Stabilization of oil and water emulsions using polyglycerol esters of fatty acids |
| GB2135886A (en) * | 1983-02-22 | 1984-09-12 | Wellcome Found | Pesticidal pour-on formulations |
| GB8304927D0 (en) * | 1983-02-22 | 1983-03-23 | Wellcome Found | Pesticidal formulations |
| IE58016B1 (en) * | 1983-08-12 | 1993-06-16 | Ici Australia Ltd | Pour-on formulation for the control of parasites |
| NZ209100A (en) * | 1983-08-22 | 1987-01-23 | Ici Australia Ltd | Topical compositions for control of endoparasites |
| NZ210505A (en) * | 1983-12-22 | 1988-06-30 | Merck & Co Inc | Parasiticidal compositions containing avermectin or milbemycin derivatives |
| US4587247A (en) * | 1985-02-25 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use |
| FR2599220A1 (fr) * | 1986-05-29 | 1987-12-04 | Aerosols Ste Mediterraneenne | Nouvelle composition parasiticide a effet prolonge pour la prevention ou le traitement externe de l'homme et des animaux a sang chaud. |
| GB8613914D0 (en) * | 1986-06-07 | 1986-07-09 | Coopers Animal Health | Liquid formulations |
| AU615921B2 (en) * | 1987-07-07 | 1991-10-17 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Antibiotic ksb-1939 compounds and production process thereof as well as pesticidal agents containing same |
| US4897338A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Allied-Signal Inc. | Method for the manufacture of multilayer printed circuit boards |
| GB8803836D0 (en) * | 1988-02-18 | 1988-03-16 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| EP0432494B1 (en) * | 1989-12-15 | 1997-02-05 | American Cyanamid Company | Pour-on formulations effective for the control of internal and external parasites of homothermic animals |
-
1994
- 1994-04-28 EP EP94917274A patent/EP0697814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 PL PL94311637A patent/PL173487B1/pl unknown
- 1994-04-28 BR BR9406594A patent/BR9406594A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-28 DK DK94917274T patent/DK0697814T3/da active
- 1994-04-28 CA CA002161703A patent/CA2161703C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 HU HU9503214A patent/HU223088B1/hu active IP Right Grant
- 1994-04-28 NZ NZ286586A patent/NZ286586A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 AT AT94917274T patent/ATE245900T1/de active
- 1994-04-28 NZ NZ266924A patent/NZ266924A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 PT PT94917274T patent/PT697814E/pt unknown
- 1994-04-28 ES ES94917274T patent/ES2202324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 CZ CZ19952965A patent/CZ290726B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 RO RO95-01950A patent/RO115102B1/ro unknown
- 1994-04-28 RU RU95122691A patent/RU2124290C1/ru active
- 1994-04-28 WO PCT/US1994/004664 patent/WO1994026113A2/en not_active Ceased
- 1994-04-28 JP JP6525472A patent/JP3001113B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 UA UA95114803A patent/UA43335C2/uk unknown
- 1994-04-28 SK SK1362-95A patent/SK281301B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 AU AU69042/94A patent/AU684515C/en not_active Expired
- 1994-04-28 DE DE69432982T patent/DE69432982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 SI SI9420028A patent/SI9420028A/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 KR KR1019950704969A patent/KR0169559B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 CN CN94192050A patent/CN1069169C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-03 IL IL10953494A patent/IL109534A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 TW TW083104051A patent/TW264386B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 HR HR940290A patent/HRP940290B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-02 BG BG100113A patent/BG63376B1/bg unknown
- 1995-11-09 FI FI955403A patent/FI117371B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NO NO19954506A patent/NO313811B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-18 AU AU59383/98A patent/AU5938398A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-11-23 CN CNB001283626A patent/CN1205929C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-09-09 CY CY0300061A patent/CY2376B1/xx unknown
-
2004
- 2004-06-21 LV LVP-04-70A patent/LV13220B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313811B1 (no) | Topiske pÕhelningsformuleringer inneholdende polymert materiale, glycoler og glycerider, og fremgangsmÕte forfremstilling derav | |
| EP1887866B1 (en) | Spot-on formulations for combating parasites | |
| MXPA03008905A (es) | Composicion antihelmintica e inyectable mejoradora de crecimiento. | |
| EA038168B1 (ru) | Способ отпугивания эктопаразита от животного | |
| EP1435786A1 (en) | Pesticidal formulations | |
| AU2001291478A1 (en) | Pesticidal formulations | |
| NZ510538A (en) | Sustained-release macrolide compositions for parenteral administration including a low HLB surfactant for treating parasite infections | |
| JP2003520779A (ja) | 局所用有機外部寄生虫駆除製剤 | |
| US5516761A (en) | Pour-on formulations containing polymeric material | |
| US20030040494A1 (en) | Application of water and organic solvent soluble invermectin for topical and oral use | |
| CN115317498B (zh) | 一种治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及制备方法 | |
| CA2267617C (en) | Topical formulations containing polymeric material | |
| AU764482B2 (en) | Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides | |
| GB2275193A (en) | Formulations for the topical delivery of avermectins | |
| EP3595441B1 (en) | Stable topical veterinary composition | |
| CN120789066A (zh) | 一种稳定的兽用外用喷滴剂药物组合物制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |