PT98100A - Processo para a preparacao de novos compostos do acido 4-amino-butirico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS DO ÁCIDO 4-AMINO-BUTÍRICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos compostos do ácido 4-amino-butírico e de composições farmacêuticas que os contêm.
Conhecem-se na literatura numerosos compostos arilpro-piõnicos, que possuem especialmente propriedades analgésicas e anti-inflamatórias. Conhece-se, igualmente o Baclofeno ou ácido 4-amino-3-(4-clorofenil)-butírico, composto agonista dos receptores GABAg, utilizado em terapêutica humana pelas suas propriedades anti-espásticas. Outros ácidos 4-amino-3-aril-butí-rico, especialmente compostos heteroaril-butíricos foram igualmente descritos ("J. Med. Chem." 1987, 30, 743-746), mostrando uma afinidade para os receptores GABAg.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem, em relação aos compostos da técnica anterior, uma afinidade muito selectiva e nitidamente mais importante. Por outro lado, alguns deles antagonizam a excitação « induzida por convulsivantes em doses inferiores â do Baclofeno. Outros possuem a propriedade de estimular a síntese do AMP cíclico ao nível do córtex cerebral e portanto de aumentar as capacidades metabólicas do cérebro. A intensidade desta afinidade para o receptor GABAg e a potência da sua actividade permitem, em terapêutica humana ou animal, a administração de doses menores dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção. Esta posologia reduzida é acompanhada de uma diminuição dos efeitos secundários que se pode observar com os compostos menos activos, visto que geralmente se admite que a toxicidade não está ligada ao mecanismo de acção farmacológica, mas que ela depende essencialmente da estrutura química dos compostos. Assim, pequenas quantidades dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção produzem um efeito comparável ao obtido com quantidades mais importantes de compostos da técnica anterior; os riscos de manifestações tóxicas, em particular hepáticas, estão fortemente diminuídas. Esta vantagem é particularmente interessante para as populações frágeis a que estes compostos se destinam, geralmente os sujeitos que sofrem de distúrbios espásticos ou sujeitos idosos (doença de Alzheimer, dementes senis ou atingidos por distúrbios da senescência), populações em que as funções hepáticas estão frequentemente perturbadas .
Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos compostos do ácido 4-amino-butírico correspondendo â fórmula geral : -3- -3-
(I) ch2—CO—R-^
I
R—CH
I CH2—NH—R2 na qual : R-^ representa um grupo hidroxi, amino, alquilamino inferior ou alcoxi inferior, ou um átomo de halogéneo, R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, acilo inferior, ou alcoxicarbonilo inferior, R representa : um radical de fórmula geral :
na qual : X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou um grupo NH,
Y representa um átomo de carbono, de oxigénio ou de azoto, R'-^ e R'2 iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, ou alcoxi inferior, hidroxi, nitro, amino, alquilamino inferior ou trifluorometilo, com a condição de que quando o símbolo X representa um átomo de oxigénio, o símbolo Y representa um átomo de carbono e os símbolos R'·^ e ^ rePresentarem, cada um, um átomo de hidrogénio, então não pode representar nem um átomo de hidrogénio nem um grupo metoxi, um radical de formula geral R'
na qual : Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, % T representa um átomo de carbono ou de azoto, R^ e R'^, iguais ou diferentes representam, cada um, um radical escolhido entre hidrogénio, halogineo, alquilo ou alcoxi inferiores, hidroxi, nitro, amino, alquilamino inferior ou trifluorometilo, com a reserva de que quando Z representa um átomo de enxofre, T um átomo de carbono e R'g um átomo de hidrogénio, R1^ não pode representar um grupo metilo ou um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, e de que quando Z representa um átomo de oxigénio, T representa um átomo de carbono e R'g representa um átomo de hidrogénio, R'^ não pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, um radical cicloalquilo com 4 ou 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo ou dicicloalquilalquilo com 4 a 16 átomos de carbono eventualmente substituídos sobre o ciclo por um grupo escolhido entre halogéneo, hidroxi, alquilo ou alcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior ou trifluorometilo, um radical aromático hexagonal eventualmente substituído e incluindo no seu esqueleto carbonato 2 ou 3 átomos de azoto, .% um radical aromático hexagonal incluindo no seu esqueleto carbonado 1 a 3 átomos de azoto e ligado a um ciclo benzénico, podendo cada um destes 2 ciclos ser eventualmente substituído, ou um ciclo heptagonal, saturado ou não, incluindo no seu esqueleto carbonato 1 ou 2 átomos de azoto eventualmente ligado a um ciclo benzénico e eventualmente substituído sobre o ciclo azotado e/ou benzénico, significando o termo substituído que os grupos que ele afecta podem ser substituídos por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou hidroxi, ou trifluorometilo, ou nitro, ou amino, ou alquilamino inferior, dos seus isómeros Spticos assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que, salvo indicação em contrário, os termos "alquilo inferior", "alcoxicarbonilo inferior", "alcoxi inferior", "alquilamino inferior", e "acilo inferior" significam grupos contendo 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, caracterizado pelo facto de, se utilizar como composto inicial um composto de formula geral R—CH—CH„ \ (II) CH2—NH' na qual R tem 0 significado definido antes, que se pode : quer hidrolisar com um hidróxido metálico para se obter, após eventual purificação, um composto de fórmula geral
R—CH—CH2—COOH
I CH2— NH2 (I/a)
caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual R-^ representa um grupo hidroxi, R2 representa um átomo de hidrogénio e R tem o significado definido antes, quer transformar mediante reacção com um dicarbonato de alquilo inferior na presença de uma base forte, em um composto de fórmula geral -8-
(III) na qual R tem o significado definido antes e R^ representa um grupo alcoxicarbonilo inferior, que se faz reagir após eventual purificação com um hidróxido alcalino em meio anidro e depois com um ácido para se obter um composto de fórmula geral
R—CH— CH2—COOH
I CH2—NH—R23 (I/b) na qual R e R2^ têm os significados definidos antes, caso particular dos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo representa um radical hidroxi, o símbolo R2 representa um radical alcoxicarbonilo inferior e o símbolo R tem o significado definido antes, que se trata em meio ácido para se obter um derivado de fórmula geral I/a tal como definida anteriormente, -9-
composto de formula geral I/a que, seja qual for o processo pelo qual se obtém, pode ser, eventualmente, transformado com um agente de halogenação no seu halogeneto de fórmula geral CH2—CO—Hal
I
R—CH
I CH2—NH2 (I/c) na qual Hal representa um átomo de halogéneo e R tem o significado definido antes, caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R-^ representa um átomo de halogéneo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R tem o significado definido antes, composto de fórmula geral I/a ou I/c que se pode, eventualmente, fazer reagir : com um composto de fórmula geral na qual R^" representa um grupo amino, alquilamino inferior ou alcoxi inferior, -10-
para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R-^ representa um grupo amino, alquilamino inferior ou alcoxi inferior, e, eventualmente, com um agente de alquilação como o sulfato de dimetilo ou um halogeneto de alquilo de fórmula geral
r21 -X na qual R2^ representa um grupo alquilo inferior e X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 representa um grupo alquilo inferior, ou então ainda, eventualmente, com um cloreto de ácido de fórmula geral R22c1 ou um anidrido de ácido de fórmula geral R22OR22 em que R22 representa um grupo acilo inferior, -11-
para se obter um composto de formula geral I na qual o símbolo R-2 representa um grupo acilo inferior, sendo, em seguida, os compostos de fórmula geral I, eventualmente, quer desdobrados nos seus isómeros ópticos e depois salificados mediante adição de uma base ou de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quer salificados directamente sob a forma racémica mediante adição de uma base ou de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos ou as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se podem utilizar para salificar os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar, como exemplos não axustivos, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, oxálico, málico, maleico, succínico, tartárico, metano-sulfónico, canfórico, canfo--sulfónico, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a dietilamina, a etanolamina ou a dietanolamina, a arginina, a lisina, etc..
Os compostos de fórmula geral II podem preparar-se : quer mediante condensação, no seio de um dissolvente apoiar aprótico, de um aldeído de fórmula geral (V)
R - CHO -12- £ na qual R tem o significado definido antes, com um éster do carboximetilideno-trifenilfosforano de fórmula geral (C6H5)3 - P = CH - COOR' (VI) na qual R' representa um radical alquilo inferior, para se obter um éster de fórmula geral R - CH = CH - COOR' (VII) na qual R e R' têm os significados definidos antes, que se condensa, em meio polar prótico, com o nitrometano na presença de uma base forte, para se obter um composto de fórmula geral R—CH—CH2—COOR*
I CH2— N02 (VIII) na qual R e R' têm os significados definidos antes, que se reduz em meio alcoólico, mediante reacção com hidrogénio na presença de um catalisador metálico, para se obter um composto de fórmula geral R— CH— CH2—COOR'
I CH2—NH2 (IX) na qual R e R' têm os significados definidos antes, que se submete a uma ciclização mediante aquecimento, para se obter um composto de fórmula geral R—CH—CH, 0 (II)
ch2—NH na qual R tem o significado definido antes, quer mediante reacçao de um composto de fórmula geral (X) RCOCH, na qual R tem o significado definido antes, a quente na presença de zinco, com um composto de fórmula geral
Br - CH2 - ----
COOA (XI) na qual A representa um grupo alquilo inferior, para se obter, após hidrólise acida, extracção e purificação eventuais, um composto de fórmula geral
R—C=CH—COOA
I CH3 (XXI) na qual R e A têm os significados definidos antes, que se faz reagir com a N-bromo-succinimida para se obter um composto de fórmula geral
R— C=CH— COOA
I CH2Br (XIXI) na qual R e A têm os significados definidos antes, que se faz reagir com amoníaco preferencialmente em excesso para se obter um composto de fórmula geral
R—C—CH ,c=o
CH2—N
H (XIV)
na qual R tem o significado definido antes, que se submete a uma hidrogenação catalítica para se obter um composto de fórmula geral II tal como definido antes. 0 processo para a preparação dos compostos de fórmula geral II, em que o símbolo R não representa : um grupo 2-benzofurilo substituído sobre o núcleo benzé-nico por um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo metoxi, ou um grupo 2-benzotienilo, assim como o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral III são novos e fazem parte integrante da presente invenção.
Os compostos de fórmula geral I preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas interessantes. Possuem uma afinidade muito importante e selectiva para o receptor GABAg, superior à dos derivados da técnica anterior.
Alguns deles possuem uma actividade antagonista dos receptores GABAg e podem, a este título, ser administrados no tratamento dos distúrbios da memória, dos distúrbios mentais da senescência, assim como no tratamento da doença de Alzheimer. -16-
Outros compostos, pelo contrário, apresentam uma actividade agonista e destinam-se então a sujeitos espásticos ou que sofram de angina de peito. A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo os derivados de formula geral I ou seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sõ ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, paren-teral, nasal, rectal, per-lingual, ocular ou pulmonar e especialmente as preparações injectáveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sub-linguais, as gélulas, os papelinhos, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dêrmicos, etc.. A posologia varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração a natureza da afecção e dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 1 mg e 1 grama por 24 horas. -17-
Os exemplos que se seguem ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.
Os compostos iniciais estão descritos na literatura e podem preparar-se de uma maneira semelhante.
Os espectros de ressonância magnética nuclear 1H (RMN) foram realizados utilizando o tetrametilsilano (TMS) como referência interna.
Os desvios químicos são expressos em parte por milhão (ppm) .
Os espectros de infravermelho foram efectuados sob a forma de pastilha de brometo de potássio contendo cerca de 1% do composto a analisar. EXEMPLO 1 : Ácido 3-[2-(5-isopropil-benzofuril)]-4-amino- -butanõico ESTÁDIO A : 3-[2-(5-isopropil-benzofuril)]-propenoato de etilo
Aquece-se a refluxo sob atmosfera de azoto durante 4 horas uma solução contendo 0,1 mole de 2-(5-isopropil-benzofuril)- -18-
-carbaldeído e 0,1 mole de carbetoximetilideno-trifenilfosforano em 200 ml de benzeno.
Arrefece-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 200 ml de éter, elimina-se o composto insolúvel mediante filtração e evapora-se o filtrado até à secura; destila-se depois sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo o composto do estádio A : P.E. (3 mm Hg) : 186° C. ESTÁDIO B : 3-[2-(5-isopropil-benzofuril)]-4-nitro- -butanoato de etilo.
Aquece-se a 70° C durante 18 horas 0,05 mole do composto obtido no estádio A do exemplo 1 em 50 ml de nitrometano e 2 ml de uma solução metanôlica de triton B a 40%. Arrefece-se, neutraliza-se com uma solução molar de ácido clorídrico e extrai-se com éter. Lava-se a fase etérea com água, seca-se, filtra-se e evapora-se depois até ã secura. O composto do estádio B obtém-se após purificação mediante cromatografia líquida de alta resolução. ESTÁDIO C : 4-[2-(5-isopropil-benzofuril)]-2-oxopirro- lidina
Reduz-se 0,05 mole do composto do estádio B do exemplo 1 em solução etanólica, com hidrogénio à pressão atmosférica e à -19-
temperatura ambiente na presença de níquel de Raney. Filtra-se, evapora-se sob pressão reduzida e aquece-se depois o resíduo durante 2 horas.
Recristaliza-se em éter de petróleo.
Ponto de fusão : 151° C
Características espectrais :
- infravermelho : 1690 cm-^ : v CO
3300 m'1 : v NH - RMN (CDClp) : 5 : 1,26 ppm : dupleto : ((CH^^C)
St 2,75 ppm : dupleto : (CH2 CO) &: 2,80-3,20 ppm : multipleto : (CH (CH^^) S‘- 3,40-4,10 ppm : multipleto : (CH, CH2 N) 6 : 5,70 ppm : singuleto : (NH) S : 6,50 ppm : singuleto : (H^'í benzofurano)
Si 7,00-7,50 ppm : multipleto : (H^1, Hg',
Hy'; benzofurano) ESTÃDIO D : ácido 3-[2-(5-isopropil-benzofuril)]-4- -amino-butanó ico
Aquece-se durante uma hora a refluxo 0,01 mole do composto obtido no estádio C do Exemplo 1, em 20 ml de etanol a -20-
95° na presença de 5 ml de hidróxido de sódio a 40%. Arrefece-se e evapora-se até à secura. Retoma-se o resíduo com 15 a 20 ml de água e acidifica-se até pH = 1 com HC1 a 10%. Evapora-se até à secura, retoma-se com 1 a 3 ml de ácido trifluoroacético e submete-se a uma cromatografia em resina de permuta de iões (DOWEX 50 WH+) eluindo com uma solução de amoníaco a 5%. Evapora-se o líquido eluído até á secura e recristaliza-se o resíduo em etanol.
Ponto de fusão : 190° C
Características espectrais : - infravermelho
1580 cm"1 : v CO 2300-3200 cm-1 : v OH EXEMPLO 2 : Ácido 3-[2-(5-metil-benzofuril)]-4-aminO“butanóico
Procedendo de acordo com os processos descritos nos estádios A a D do Exemplo 1 mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído pelo 2-(5--metil-benzofuril)-carbaldeído, obtim-se sucessivamente, após uma eventual etapa de purificação mediante cromatografia líquida de alta resolução, os seguintes compostos : ESTÁDIO A : 3-[2-(5-metil-benzofuril)]-propenoato de etilo
Ponto de fusão : 73° C
ESTÁDIO B : 3-[2-(5-metil-benzofuril)]-4-nitro-butanoato de etilo ESTÁDIO C : 4-[2-(5-metil-benzofuril)]-2-oxopirrolidina
Ponto de fusão : 151° C
Caracteristicas espectrais :
- infravermelho : 1690 cm-·*" : v CO
3300 m-1 : v NH - RMN (CDCIq) : £ : 2,41 ppm : singuleto : (CH^) £ i 2,69 ppm : dupleto : (CH2CO) £ : 3,50-4,10 ppm : multipleto : (C^N, CH) £ : 6,00 ppm : singuleto : (NH) £ : 6,46 ppm : singuleto : (H^', benzofurano) £ : 6,90-7,50 ppm : multipleto : (H^', Hg', Hy'; benzofurano) ESTÁDIO D : ácido 3-[2-(5-metil-benzofuril)]-4-amino--butanóico
Ponto de fusão : 191° C -22-
C %
Caracteristicas espectrais :
- infravermelho : 1580 cm"1 : v CO 2300 - 3200 cm"1 : v(COO-, NH3+) EXEMPLO 3 : Ácido 3-[2-(5-etil-benzofuril)]“4-amino-butanõico
Procedendo de acordo com os processos descritos nos estádios A a D do Exemplo 1 mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeido pelo 2-(5--etil-benzofuril)-carbaldeído, obtém-se sucessivamente, após uma eventual etapa de purificação mediante cromatografia líquida de alta resolução, os seguintes compostos : ESTÁDIO A : 3-[2-(5-etil-benzofuril)]-propenoato de etilo
Ponto de fusão : 52° C ESTÁDIO B : 3-[2-(5-etil-benzofuril)]-4-nitro-butanoato de etilo ESTÁDIO C : 4-[2-(5-etil-benzofuril)]-2-oxopirrolidina
Ponto de fusão : 125°-127° C
Caracteristicas espectrais : -23- -23- ¢- çh3) (¾ - CH3, CH2C0) (CH2N, CH) benzofurano) ("*'· V· 4-amino _ι
- infravermelho : 1670 cm : v CO
3200 m"1 : v NH - RMN (CPC13) : £ : 1,25 ppm : tripleto : (CH2 -£ : 2,50-3,00 ppm : multipleto ; £ : 3,40-4,10 ppm : multipleto : 6 : 5,93 ppm : singuleto : (NH) é : 6,46 ppm : singuleto : (H^1, : 7,00-8,00 ppm : multipleto : Hy'; benzofurano) ESTÁDIO D : ácido 3-[2-(5-etil-benzofuril)] butanóico
Ponto de fusão : 195° C
Caracteristicas espectrais
- infravermelho : 1580 cm"^ : v CO
2300 - 3200 cm-1 : v OH EXEMPLO 4 : Ácido 3-[2-(5-(1-metilpropil)-benzofuril)]-4--amino-butanóico
Procedendo de acordo com o processo descrito nos estádios A a D do Exemplo 1 mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído pelo 2-[5-(l--metilpropil)-benzofuril]-carbaldeído, obtém-se sucessivamente, após uma eventual etapa de purificação mediante cromatografia líquida de alta resolução, os seguintes compostos : ESTÁDIO A : 3-[2-(5-(1-metilpropil)-benzofuril)]-
-propenoato de etilo P.E. : (0,5 mm Hg) = 165° C ESTÃDIO B : 3-(2-[5-(1-metilpropil)-benzofuril)]-4- -nitro-butanoato de etilo ESTÃDIO C : 4-[2-(5-(1-metilpropil)-benzofuril)]-2- -oxopirrolidina
Ponto de fusão : 111°-113° C
Caracteristicas espectrais :
- infravermelho : 1700 cm"·*· : v CO
3200 m"1 : v NH - RMN (CDClp) : : 0,80 ppm : tripleto : (CH^ - CH2 - ) £ : 1,28 ppm : dupleto : (CHq - CH -) * .% & : 1,45-1,80 ppm : multipleto : (- CH^ - CH) 2,68 ppm : dupleto : (CH2CO) 6 : 3,50-4,10 ppm : multipleto : (C^N, CH) & : 5,66 ppm : singuleto : (NH) é '· 6,49 ppm : singuleto : (H^', benzofurano) 6 : 7,00-7,50 ppm : multipleto : (H^1, H^', Hy'; benzofurano) ESTÃDIO D : ácido 3-[2-(5-(1-metilpropil)-benzofuril)]--4-amino butanóico
Ponto de fusão : 200° C
Características espectrais
- infravermelho : 1580 cm-^ : v CO
2300 - 3200 cm-1 : v OH EXEMPLO 5 : Ácido 3-[2- (5-fluoro-benzofuril) ] -4-amino-butanóico
Procedendo de acordo com o processo descrito nos estádios A a D do Exemplo 1 mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeido pelo 2-(5 — -fluoro-benzofuril)-carbaldeído, obtém-se sucessivamente, após uma eventual etapa de purificação mediante cromatografia líquida -26-
de alta solução, os seguintes compostos : ESTÃDIO A : 3-[2-(5-fluoro-benzofuril)]-propenoato de etilo
Ponto de fusão : 112° C ESTÃDIO B : 3-[2-(5-fluoro-benzofuril)]-4-nitro-buta- noato de etilo ESTÃDIO C : 4-[2-(5-fluoro-benzofuril)]-2-oxopirrolidina
Ponto de fusão : 178°-180° C
Caracteristicas espectrais :
- infravermelho : 1690 cm-^ : v CO
3200 nf1 : v NH - RMN (CDCIq) : ^ : 2,70 ppm : dupleto : (C^ CO) b : 3,40-4,10 ppm : multipleto : (Cl^N, CH) & : 5,75 ppm : singuleto : (NH) 6 : 6,50 ppm : singuleto : (H^'; benzofurano) & : 6,80-7,50 ppm : multipleto : (H^1, 1,
Hy'; benzofurano) -27- * ESTÁDIO D : ácido 3-[2-(5-fluoro-benzofuril)]-4-amino butanóico
Ponto de fusão : 200°-202° C
Caracteristicas espectrais :
- infravermelho : 1580 cm”'*' : v CO
2300 - 3200 cm-1 : v OH - RMN (DqO) : 5 : 2,76 ppm : dupleto : (CH2CO) 6 : 3,30-4,00 ppm : multipleto : (C^N, CH) & : 6,88 ppm : singuleto : (H^'; benzofurano) Á : 6,90-7,90 ppm : multipleto : (H^', H^', Hy'; benzofurano) EXEMPLO 6 : Ácido 3-[2-(5-bromo-benzofuril)]-4-amino butanóico
Procedendo de acordo com o processo descrito nos estádios A a D do Exemplo 1 mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído pelo 2-(5--bromo-benzofuril)-carbaldeído, obtém-se sucessivamente, após uma eventual etapa de purificação mediante cromatografia líquida de alta resolução, os seguintes compostos : ESTÁDIO A : 3-[2-(5-bromo-benzofuril)]-propenoato de etilo -28-
Cr EST&DIO B : 3-[2-(5-bromo-benzofuril)]-4-nitro-butanoato de etilo ESTÃDIO C : 4-[2-(5-bromo-benzofuril)]-2-oxopirrolidina ESTÁDIO D : ácido 3-[2-(5-bromo-benzofuril)]-4-amino--butanóico
Ponto de fusão : 200°-202° C
Características espectrais :
- infravermelho : 1580 cm-^ v CO
2300 - 3200 cm-1 : v OH - RMN (DpO) : & : 2,76 ppm : dupleto : (C^ CO) & : 3,30-4,00 ppm : multipleto : (C^N, CH) £ : 6,88 ppm : singuleto : (H^1; benzofurano) 6 i 6,90-7,90 ppm : multipleto : (H^'s Hg’, Hy'; benzofurano) F.XEMPLO 7 : Ácido 3-[2-(4,5-dicloro-tienil)]-4-amino-butanôico
Procedendo de acordo com o processo descrito nos estádios A a D do Exemplo 1 mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído pelo 2-(4,5- -29- ¢: -dicloro-tieniD-carbaldeído, obtém-se, após uma eventual etapa de purificação mediante cromatografia líquida de alta resolução, os seguintes compostos : ESTÁDIO A : 3-[2-(4,5-dicloro-tienil)]-propenoato de etilo
Ponto de fusão : 76°-78° C ESTÁDIO B : 3-[2-(4,5-dicloro-tienil)]-4-nitro-butanoato de etilo ESTÁDIO C : 4-[2-(4,5-dicloro-tienil)]-2-oxopirrolidina ESTÁDIO D : ácido 3-[2-(4,5-dicloro-tienil)]-4-amino--butanoico
Ponto de fusão : 188°-195° C
Caracteristicas espectrais : - infravermelho : 2500 - 3400 cm-1 : banda larga (NH3+, C00-)
1590 cm"1 : v CO - RMN (PqO) : Á : 2,6 ppm : dupleto : (CHp CO)
6 : 3,1-3,5 ppm : multipleto : (CH - CH2 - CO çh2 - nh2)
é : 7 ppm : singuleto : (H; tiofeno) EXEMPLO 8 : Ácido 3-(2-imidazolil)-4-amino-butanõico
Procedendo de acordo com o processo descrito nos estádios A a D do Exemplo 1 mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído pelo 2-imida-zolil-carbaldeído, obtém-se, após uma eventual etapa de purificação mediante cromatografia líquida de alta resolução, os seguintes compostos : ESTÁDIO A : 3-(2-imidazolil)-propenoato de etilo ESTÁDIO B : 3-(2-imidazolil)-4-nitro-butanoato de etilo ESTÁDIO C : 4-(2-imidazolil)-2-oxopirrolidina
Caracteristicas espectrais :
- infravermelho : 3200 - 3100 cm”·*· : v NH
1700 cm"1 : v CO - RMN (DMSO) : b : 2,5 ppm : dupleto : (CHp CO) b : 3,5 ppm : multipleto : (-CH -
I CH2 - NH -) -31
6: 6,9 ppm : singuleto : (H2'; imidazol) 6 : 7,5 ppm : singuleto : (NH - CO) 6: 10-11 ppm : singuleto : (NH; imidazol) ESTÃDIO D : ácido 3-(2-imidazol)-4-amino-butan5ico
Ponto de fusão : 175°-180° C
Caracteristicas espectrais : - infravermelho : 2700 - 3400 cm"1 : v(COO-, ΝΗ^+)
1590 cm"1 : v CO - RMN (DqO) : & : 2,6 ppm : dupleto : (CH2 CO) 6 : 3,2-3,7 ppm : multipleto : (CH - CH^ - NH) 6'. 7,05 ppm : singuleto : (H2* ; imidazol) EXEMPLO 9 : Ácido 3-[2-(5-cloro-benzofuril)]-4-amino-butanõico
Procedendo de acordo com o processo descrito nos estádios A a C do Exemplo 1 mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído pelo 2-(5--cloro-benzofuril)-carbaldeído, obtém-se, sucessivamente, os seguintes compostos : -32
ESTÁDIO A
ESTÁDIO B o 3-[2-(5-cloro-benzofuril)]-propenoato de etilo o 3-[2-(5-cloro-benzofuril)]-4-nitrobuta-noato de etilo ESTÁDIO C : o 4-[2-(5-cloro-benzofuril)]-2-oxopirrolidina
ESTÁDIO D l-terc-butoxicarbonil-2-oxo-4-[2-(5-cloro--benzofuril)]-pirrolidina
Sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente, adicio na-se a 0,01 mole do composto obtido no estádio C do Exemplo 9 em solução em 50 ml de cloreto de metileno, 0,01 mole de trietil-amina, 0,02 mole de dicarbonato de dibutilo terc. e 0,01 mole de dimetilaminopiridina. Agita-se a mistura reaccional durante 7 horas, evapora-se até â secura, retoma-se o resíduo obtido com 25 ml de éter e elimina-se o precipitado formado mediante filtração. Lava-se a fase etérea com água, seca-se e recrista-liza-se em éter isopropílico.
Ponto de fusão : 123° C
Caracteristicas espectrais :
- infravermelho : 3100 cm”·*· : v NH 1800 cm ^ : v CO (terc.-butiloxicarbonil) 1690 cm : v CO (lactama)
1.5 ppm : singuleto carbonil) 2,9 ppm : dupleto : 4 ppm : muitipleto 6.5 ppm : singuleto 7,15 ppm : dupleto 7,25 ppm : dupleto 7.5 ppm : dupleto RMN (CDCI3) : 6 : 6 : 6 : è> : 6 = 6 : S: : (terc.-butiloxi- (ÇH2 - CO) : (ÇH - ÇH2 - N) : (Hg1; benzofurano) : benzofurano) : (Hy'; benzofurano) : (H,'; benzofurano) ESTÁDIO E : ácido 4-butiloxi terc.-carbonilamino-3-[2-(5-cloro-benzofuril)]-butanõico A 0,01 mole do composto obtido no estádio D do Exemplo 9, em solução em tetra-hidrofurano, adiciona-se, à temperatura ambiente, 0,01 mole de uma solução molar de hidróxido de lítio. Agita-se durante trinta minutos, evapora-se o dissolvente, retoma-se com 25 ml de água e acidifica-se depois com uma solução de ácido acético a 10£. Extrai-se com éter, seca-se, filtra-se, evapora-se e recristaliza-se em hexano.
Ponto de fusão : 104° C -34- /\ .% ESTÁDIO F : ácido 3-[2-(5-cloro-benzofuril)]-4-amino--butanóico
Agita-se durante uma hora à temperatura ambiente uma mistura de 0,005 mole do composto obtido no estádio E do Exemplo 9 e 0,25 mole de ácido trifluoroacético em 100 ml de diclorome-tano, evapora-se até à secura, retoma-se com 25 ml de água e acidifica-se depois até pH = 1 com uma solução de ácido clorídrico a 10%, retoma-se com 1 a 3 ml de ácido trifluoroacético, submete-se a uma cromatografia sobre resina permutadora de iões (DOWEX 50 WH"*") eluindo com uma solução de amoníaco a 5%. Evapora-se até à secura e recristaliza-se o resíduo com água.
Ponto de fusão : 190°-192° C - infravermelho : 2300 - 3300 cm”·*· : v (COO-, NH^+)
1590 cm"·*- : v CO - M (DpO) : Á : 2,75 ppm : dupleto 2H : (CH2 - COOH) Á : 3,25-4 ppm : multipleto - 3H : (CH - CH2 - - nh2) 6 : 6,8 ppm : singuleto - 1H : (furano) £ : 7,25-7,75 ppm : multipleto - 3H : (benzeno)
EXEMPLO 10 : Ácido 3-(2-benzotienil)-4-amino-butano ico
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-benzotienil-carbaldeído, obtém-se : ESTÁDIO D : 1-terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-(2-benzotienil) -pirrolidina e no ESTÁDIO F : o composto pretendido :
Ponto de fusão : 192°-197° C - infravermelho : 2300 - 3200 cm ^ : v (COO-, NH^+)
1575 cm ^ : v CO RMN (DqO) : & : 2,7 ppm : dupleto - 2H : (CH2 - CO) é : 3,3-3,5 ppm : multipleto - 2H : (C^ - NI^) S: 3,75 ppm : multipleto - 1H : (CH) 5: 7,25-8,10 ppm : multipleto - 5H s (benzotiofeno)
EXEMPLO 11 : Ácido 3-[2-(5-etoxi-benzofuril)]- 4 -amino-butanó ico
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-(5-etoxi-benzofuril)-carbaldeido, obtém-se : ESTÁDIO C : 4-[2-(5-etoxi-benzofuril)]-2-oxopirrolidina
Ponto de fusão : 146°-148° G
Caracteristicas espectrais :
infravermelho : 1675 cm ^ : v CO
3250 cm-1 : v NH - RMN (CDCU) : & : 1,35 ppm : tripleto : (O - CH2 - CHq) ó: 2,50-2,70 ppm : dupleto : (CH2, CO) 6: 3,50-4,10 ppm : multipleto : (CH2 N, CH, 0 - CH2 - CH3) Á : 6,15 ppm : singuleto : (NH) 6 : 6,47 ppm : singuleto : (H^'; benzofurano) 6 : 6,85 ppm : dupleto : (H^'; benzofurano) 6' 7,00 ppm : dupleto : (H^*; benzofurano) : (H7‘; benzofurano) i> : 7,30 ppm : dupleto
ESTÃDIO D : 1-terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-[2-(5--etoxi-benzofuril)]-pirrolidina e no ESTÃDIO F : o composto pretendido :
Ponto de fusão : 200° C
Caracteristicas espectrais : - infravermelho : 2300 - 3200 cm *" : v (COO-, ΝΗ^)
1620 cm ^ : v CO - RMN (DqO) : (S'. 1,40 ppm : tripleto : (CH^) S’· 2,60 : dupleto : (CKL^CO) 6 i 3,30-3,95 ppm : multipleto : (CH - CH2 - - nh2) Sí 4,10 ppm : quintupleto : (OCH2)
Si 6,75 ppm : singuleto : (H^1; benzofurano) 6 i 7,00 ppm : dupleto : (H^1; benzofurano)
Si 7,20 ppm : dupleto : (H^'; benzofurano) EXEMPLO 12 : Ãcido 3-(2-benzotiazolil)-4-amino-butanóico
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo -38-
9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-benzotiazolil-carbaldeído, obtém-se : ESTÃDIO C : 4-(2-benzotiazolil)-2-oxopirrolidina ESTÃDIO D : 1-butiloxi terc.-carbonil-2-oxo-4-(2-benzotiazolil) -pirrolidina e no ESTÃDIO F : o composto pretendido. EXEMPLO 13 : Ácido 3-[2-(5-trifluorometil-benzofuril)]-4--amino-butanoico
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-(5-trifluorometil-benzofuril)-carbaldeído, obtém-se : ESTÃDIO C : 4-[2-(5-trifluorometil-benzofuril)]-2- -oxopirrolidina ESTÃDIO D : 1 -terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-[2-(5- -trif luorometil-benzofuril) ] -pirrolidina e no ESTÃDIO F : o composto pretendido. -39- ¢: EXEMPLO 14 : Ãcido 3-[2- (4-trifluorometil-tienil) ] -4-amino--butanóico
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-(4-trifluorometil-tienil)-carbaldeído, obtém-se : ESTÁDIO C : 4-[2-(4-trifluorometil-tienil)]-2-oxopirro- lidina ESTÁDIO D : 1-terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-[2-(5--trifluorometil-tienil)]-pirrolidina e no ESTÁDIO F : o composto pretendido. EXEMPLO 15 : Ácido 3-diciclopropilmetil-4-amino-butan5ico
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-diciclopropilmetil-carbaldeido, obtém-se : ESTÁDIO C : 4-diciclopropilmetil-2-oxopirrolidina ESTÁDIO D : 1-terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-diciclo-propilmetilpirrolidina e no ESTÁDIO F : o composto pretendido.
EXEMPLO 16 : Éster metilico do ácido 3-(2-imidazolil)-4-amino--butanóico ESTÃDIO A : cloreto do ácido 3-(2-imidazolil)-4-amino--butanôico.
Dissolve-se 0,01 mole de cloreto de ácido 3-(2-imidazolil) -4-aminobutírico em 30 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 0,025 mole de cloreto de tionilo e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas.
Evapora-se o meio reaccional e extrai-se duas vezes com clorofórmio após alcalinização. Reúne-se as fases clorofórmicas, seca-se sobre cloreto de cálcio e evapora-se o clorofórmio. Recristaliza-se o resíduo. ESTÃDIO B : éster metilico do ácido 3-(2-imidazolil)--4-amino-butanóico.
Dissolve-se 0,01 mole do composto obtido no estádio A do Exemplo 16 em 30 ml de piridina. Adiciona-se 1 ml de metanol. Leva-se a refluxo durante cinco horas, evapora-se o meio reaccional em banho-maria sob vazio. Seca-se. Purifica-se mediante cromatografia.
EXEMPLO 17 : 3- (2-imidazolil) -4-amino-butiramida.
Dissolve-se 0,01 mole de cloreto do ácido 3-(2-imidazolil) -4-amino-butanóico obtido no Exemplo 12, estádio A, em 50 ml de clorofórmio. Faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco durante 2 horas. Evapora-se o meio reaccional até â secura e recristaliza-se o resíduo. EXEMPLO 18 : 3-(2-imidazolil)-4-amino-N-propil-butiramida.
Dissolve-se 0,01 mole do composto obtido no estádio A do Exemplo 16 em 50 ml de clorofórmio. Adiciona-se 0,025 mole de propilamina e leva-se a refluxo durante 5 horas sob agitação. Arrefece-se. Evapora-se até à secura e extrai-se duas vezes com clorofórmio. Reúne-se as fases clorofórmicas, seca-se sobre cloreto de cálcio e evapora-se em banho-maria sob vazio. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia. EXEMPLO 19 : Éster metílico do ácido 3-[2-(5-isopropil-benzo- furil)]-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 16, mas substituindo no estádio A do Exemplo 16 o ácido 3-(2--imidazolil)-4-aminobutírico pelo ácido 3-[2-(5-isopropil-benzo--furil)]-4-aminobutírico, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 20 : Éster metílico do ácido 3-[2-(5-isopropil-benzo-furil) ] -4-metilamino-butanóico.
Dissolve-se 0,01 mole do composto do Exemplo 19 em 100 ml de cloroformio. Adiciona-se gota a gota 0,011 mole de sulfato de dimetilo. Mantém-se a agitação durante 3 horas, lava-se com água e seca-se depois a fase orgânica. Evapora-se até à secura e purifica-se mediante cromatografia. EXEMPLO 21 : Acido 3-ciclopropilmetil-4-amino-butanôico
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil--benzofuril)-carbaldeido pelo ciclopropil-acetaldeido, obtém-se no ESTÃDIO C : o 4-ciclopropilmetil-2-oxopirrolidina, e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 22 : Acido 3-[2-(4,5-dicloro-imidazolil)]-4-amino--butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil--benzofuril)-carbaldeido pelo 2-(4,5-dicloro-imidazolil)-carbal-deído, obtém-se no ESTÃDIO C : o 4-[2-(4,5-dicloro-imidazolil)]-2-oxopir- rolidina e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 23 : Ãcido 3-[2-(4-metil-imidazolil)]-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil--benzofuril)-carbaldeído pelo 2-(4-metil-imidazolil)-carbaldeído, obtém-se no ESTÃDIO C : o 4-[2-(4-metil-imidazolil)]-2-oxopirroli- dina, e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 24 : Ãcido 3-[2-(4,5-dicloro-furil)]-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo no estádio A do Exemplo 1 o 2-(5-isopropil--benzofuril)-carbaldeído pelo 2-[4,5-dicloro-furil)-carbaldeído, obtém-se no ESTÃDIO C : o 4-[2-(4,5-dicloro-furil)]-2-oxo-pirroli- dina, e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 25 : Ãcido 3-[2-(4-metoxi-benzotienil) ] -4-amino-buta- nóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-(4-metoxibenzotienil)-carbaldeído, obtém-se no ESTÃDIO C : 4-[2-(4-metoxi-benzotienil)]-2-oxopirroli- dina, e no ESTÃDIO D : 1-terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-[2-(4- -metoxibenzotienil)]-pirrolidina, e no ESTÃDIO F : o composto pretendido. EXEMPLO 26 : Éster metílico do ãcido 3-(2-imidazolil)-4-acetil- amino-butanõico.
Dissolve-se 0,01 mole do composto obtido no estádio B do Exemplo 16 em 50 ml de clorofórmio. Adiciona-se 0,01 mole de anidrido acético e 0,015 mole de carbonato de sódio. Ie^a-se a refluxo durante cinco horas sob agitação. Arrefece-se, evapora-se até à secura e extrai-se duas vezes com clorofórmio. Reune-se as fases clorofórmicas, seca-se sobre cloreto de cálcio e evapora-se em banho-maria sob vazio. Purifica-se o resíduo mediante cromato-grafia. EXEMPLO 27 : Acido 3-[2-(4-metoxi-furil)]-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando no estádio A do Exemplo 1 o 2-(4-metoxi-furil)--carbaldeído, em vez do 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeido obtém-se no ESTÃDIO C : a 4-[2-(4-metoxi-furil)]-2-oxopirrolidina e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 28 : Acido 3-(4-piridazinil)-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando no estádio A do Exemplo 1 o 4-piridazinil--carbaldeldo em vez do 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído, obtém-se no ESTÃDIO C : 4-(4-piridazinil)-2-oxopirrolidina, e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 29 : Ácido 3-(2-pirimidinil)-4-amino-butanóico
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando no estádio A do Exemplo 1 o 2-pirimidinil- -46-
-carbaldeído em vez do 2-(5-isopropil-benzo£uril)-carbaldeído, obtém-se no ESTÃDIO C : a 4-(2-pirimidinil)-2-oxopirrolidina, e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 30 : Ácido 3-(2-benzimidazolil) -4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando no estádio A do Exemplo 1 o 2-benzimidazolil--carbaldeído em vez do 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído, obtém-se no ESTÃDIO C : a 2-(2-benzimidazolil)-2-oxopirrolidina, e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 31 : Ãcido 3-(3-azepinil)-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando no estádio A do Exemplo 1, o 3-azepinil-carbo-xaldeído em vez do 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído, obtém-se no ESTÃDIO C : a 4-(3-azepinil)-2-oxopirrolidina,
e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 32 : Ácido 3-[3-(l,4-diazepinil)]-4-amino-butanôico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando no estádio A do Exemplo 1 o 3-(1,4-diazepinil)--carboxaldeído em vez do 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeldo, obtém-se no ESTÃDIO C : a 4—[3—(1,4-diazepinil)]-2-oxopirrolidina, e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 33 : Ácido 3-(3-benzo[b]-azepinil)-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando no estádio A do Exemplo 1 o 3-benzo[b]-azepinil -carbaldeldo em vez do 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeldo, obtém-se no ESTÃDIO C : a 4-(3-benzo[b]azepinil-2-oxopirrolidina, e no ESTÃDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 34 : Ácido 3-[2-(1,3,5-triazinil)]-4-amino-butanõico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando no estádio A do Exemplo 1 o 2-(l,3,5-triazinil) -carbaldeído em vez do 2-(5-isopropil-benzofuril)-carbaldeído, obtém-se no ESTÁDIO C : a 4-[2-(1,3,5-triazinil)]-2-oxopirrolidina, e no ESTÁDIO D : o composto pretendido. EXEMPLO 35 : Ácido 3-(2-indolil)-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-indolil-carbaldeído, obtém-se no ESTÁDIO C : 4-(2-indolil)-2-oxopirrolidina, no ESTÁDIO D : 1 -terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-(2-indolil) -pirrolidina e no ESTÁDIO F : o composto pretendido. EXEMPLO 36 : Ácido 3-[2-(5-metoxi-indolil)]-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-(5-metoxi-indolil)-carbaldeído, obtém-se ESTÃDIO C : 4-[2-(5-metoxi-indolil)]-2-oxopirrolidina, ESTÁDIO D : 1-terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-[2-(5--metoxi-indolil)]-pirrolidina e no ESTÃDIO F : o composto pretendido. EXEMPLO 37 : Ácido 3-[2-(5-metil-indolil)]-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o 2-(5-metil-indolil)-carbaldeído, obtém-se ESTÁDIO C : 4-[2-(5-metil-indolil)]-2-oxopirrolidina. ESTÃDIO D : 1-terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-[2-(5--metil-indolil)]-pirrolidina e no ESTÁDIO F : o composto pretendido. EXEMPLO 38 : Ácido 3-[2-(5-cloro-indolil)]-4-amino-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando inicialmente no estádio A do Exemplo 9 o
2-(5-cloro-indolil)-carbaldeído, obtém-se ESTÁDIO C : 4-[2-(5-cloro-indolil)]-2-oxopirrolidina, ESTÁDIO D : 1-terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-[3-(5--cloro-indolil)]-pirrolidina e no ESTÁDIO F : o composto pretendido. EXEMPLO 39 : Ácido 4-butiloxi terc.-carbonilamino-3-[2-(5--metoxi-benzofuril)]-butanóico.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, mas utilizando no estádio A do Exemplo 9, o 2-(5-metoxi-benzo-furil)-carbaldeído, obtém-se no ESTÁDIO D : 1-terc. butiloxicarbonil-2-oxo-4-[2-(5- -metoxi-benzofuril)]-pirrolidina
Ponto de fusão : 90°-92° C
Características espectrais :
- infravermelho : 1710 - 1740 cm-^ : v CO - RMN (CDClp) : 1,53 ppm : singuleto : (CÍCH^)^)
Si 2,87 ppm : dupleto : (GH2CO) -51-
& : 3,83 ppm : multipleto : (CH30, CH, CH2 N) & : 6,48 ppm : singuleto (H^'; benzofurano) & : 6,87 ppm : dupleto : (Hg1; benzofurano) 6 : 7,00 ppm : dupleto : (H^'; benzofurano) 6: 7,44 ppm : dupleto : (Hy1; benzofurano) e no ESTÃDIO E Ponto de fusão : Caracteristicas e - infravermelho - RMN (CDCIq) : : o composto pretendido : 149°-153° C spectrais :
: 1700 - 1720 cm-1 v CO
3420 cm”^ : v NH é> : 1,40 ppm : singuleto : (C(CHg)g) é> : 2,70-2,90 ppm : multipleto : (CH2 CO) é>: 3,40-3,70 ppm : multipleto : (C^N, CH) á: 3,82 ppm : singuleto : (CH^O) 5 : 4,70 ppm : singuleto : (NH) £: 6,45 ppm : singuleto : (H^1; benzofurano) 6 : 6,82 ppm : dupleto : (Hg’; benzofurano) -52-
ò : 6,95 ppm : dupleto : (H^'; benzofurano) Si 7,33 ppm : dupleto : (H^'; benzofurano). EXEMPLO 40 : 4-butiloxi terc. -carbonilamino-3-[2-(5-metoxi- -benzofuril) ] -butanamida ESTÁDIO A : Cloreto do ácido 4-butiloxi terc.-carbonil- amino-3- [2- (5-metoxi-benzofuril) ] -butanamida.
Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio A do Exemplo 16, mas substituindo o ácido 3-(2-imidazolil)-4--amino-butírico pelo composto do Exemplo 39, obtém-se o composto do estádio A. ESTÁDIO B : 4-butiloxi terc.-carbonilamino-3-[2-(5--metoxi-benzofuril)]-butanamida.
Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 17, mas substituindo o cloreto do ácido 3-(2-imidazolil)-4--amino-butanóico pelo composto obtido no estádio A do Exemplo 40, obtém-se o composto pretendido :
Ponto de fusão : 175°-177° C
Caracteristicas espectrais :
- infravermelho : 1665 - 1700 cm”^ : v CO
3400 cm v NH
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO . EXEMPLO 41 :
ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA A toxicidade aguda e apreciada apôs administração oral a lotes de 5 murganhos (20+2 gramas) de doses crescentes (0,05; 0,1; 0,25; 0,50; 0,75 g/kg). Os animais foram observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e quotidianamente durante as duas semanas a seguir ao tratamento.
Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são atôxicos. EXEMPLO 42 : ESTUDO DA AFINIDADE PARA OS RECEPTORES GABA£
Este estudo foi efectuado de acordo com as técnicas clássicas de estudo de ligação aos receptores.
Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm uma enorme afinidade para os receptores GABAg.
Assim, alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm uma CI^q de 0,05 llM na presença do R(-) [ H]-baclofeno. A título de comparação, o melhor composto de estrutura próxima da técnica anterior ("J. Med. Chem." 1987, 30, 743-746) tem uma CI^q neste teste de 0,61jkM e o baclofeno uma CI^q de 0,33y*M. EXEMPLO 43 :
ESTOPO DA INIBIÇÃO DA ACTIVIDADE EXCITADORA INDUZIDA POR AGENTES CONVULSIVANTES
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção antagonizam a actividade excitadora induzida pelos agentes convulsivantes nas preparações de hipocampo.
Hipocampos foram preparados a partir de cérebros de ratos adultos sacrificados, Cortes transversais foram colocados em um meio de conservação. Depois de 1 hora e 30 minutos de incubação colocam-se as preparação isoladas sob registo, difundidos por uma solução salina e oxigenada. Aparecem potenciais espontâneos ligados âs células piramidais CA^.
Induz-se uma excitação por adição de bicuculina
Adicionam-se, em seguida, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção em diversas concentrações ou o baclofeno. 0 baclofeno ou os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são difundidos durante períodos de 10 minutos. Calcula-se a taxa de excitação durante os quatro minutos que antecedem a difusão do baclofeno ou dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção e durante os quatro últimos minutos da difusão dos compostos a estudar. A inibição é expressa em percentagem de excitação em relação â taxa inicial, o que permite determinar tuna concentração inibidora 50 (CI^q).
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm uma CI^q compreendida entre 5 e 20yuM, e o baclofeno, neste ensaio, tem uma CI^q próxima de 50yuM. EXEMPLO 44 :
ESTIMULAÇÃO DA SÍNTESE DO AMP CÍCLICO AO NÍVEL CEREBRAL
Os compostos a ensaiar são administrados na dose de 10 mg/kg por via intraperitoneal no murganho de estirpe OF1/IFFA Credo. -56-
Vinte e quatro horas depois da última injecção, sacrifica-se os animais mediante congelação e doseia-se o AMPc presente nestas estruturas cerebrais mediante radioimunologia de acordo com o método descrito por Amersham (proteína específica ligante).
Alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção aparecem como sendo capazes de aumentar fortemente a síntese cerebral do AMP cíclico. EXEMPLO 45 :
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDOS
Comprimidos doseados com 1,5 mg de ácido 3-(2-imidazo-lil)-4-amino-butanôico. Fórmula para 1000 comprimidos : Ácido 3-(2-imidazolil)-4-amino-butanóico .............. 1,5 g
Amido de trigo ........................................ 15 g
Amido de milho ........................................ 15 g
Lactose ............................................... 90 g
Estear ato de magnésio .................................. 2 g Sílica ................................................ 1 g
Hidroxi-propilcelulose ................................ 2 g
Claims (23)
- -57-REIVINDICAÇÕES 1. — Processo para a preparação de compostos de fór· mula geral CH2—CO—^ R—CH (I) 1 CH2—NH—R2 na qual - R^ representa um grupo hidroxi, amino, aminoal quilo inferior ou alcoxi inferior, ou um átomo de halogêneo; - R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, acilo inferior ou al- coxicarbonilo inferior;R representa: um radical de fórmula geralR'2 na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH; Y representa um átomo de carbono, de oxigénio ou de azoto; R'l e R'2/ iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou alcoxi inferior, hidroxi, nitro, amino, alquilamino inferior ou trifluorometilo, com a reserva de que quando X representar um átomo de oxigénio, Y re presentar um átomo de carbono e R'^ e Rj represen tarem, cada um, um átomo de hidrogénio, então R' 2 não pode representar nem um átomo de hidrogé nio nem um grupo metoxi; . um radical de fórmula geral-59-na qual Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, T representa um átomo de carbono ou de azoto, R'3 e R'^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo ou alcoxi inferiores, hi-droxi, nitro, amino, alquilamino inferior ou trifluorometilo, com a reserva de que quando Z representar um átomo de enxofre, T representar um átomo de carbono, e R'3 representar um átomo de hidrogénio, R'^ não pode representar um grupo metilo ou um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo, e de que quando Z representar um átomo de oxigénio, T representar um átomo de car bono e R'3 representar um átomo de hidrogénio, R'4 não pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; . um radical cicloalquilo com 4 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo ou dicicloalquilal quilo com 4 a 16 átomos de carbono eventualmen te substituídos no ciclo por um grupo escolhido entre halogéneo, hidroxi, alquilo ou alcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior -6ou trifluorometilo; . ura radical aromático hexagonal, eventualmente substituído e incluindo no seu esqueleto car-bonado 2 ou 3 átomos de azoto; . um radical aromático hexagonal, incluindo no seu esqueleto carbonado 1 a 3 átomos de azoto e ligado a um ciclo benzénico, podendo cada um destes 2 ciclos ser eventualmente substituí do; . ou um ciclo heptagonal, saturado ou não, incluindo no seu esqueleto carbonado um ou dois átomos de azoto eventualmente ligado a um ciclo benzémico e eventualmente substituído no ciclo azotado e/ou benzénico, significando o temo substituído que os grupos que ele afecta podem ser substituídos por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou hidroxi, ou trifluorometilo, ou nitro, ou amino, ou alquilamino inferior, dos seus isômeros õpticos assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que, salvo precisão em contrário, as expressões "alquilo inferior", "alcoxicarbonilo inferior", "alcoxi inferior", "alquilamino inferior" e "acilo inferior" significam grupos comportando 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada,caracterizado pelo facto de, se utilizar como composto inicial um composto de formula geral R—CH—CH, | \=o (II) CH2—NH' na qual R tem o significado definido antes, que se pode: - quer hidrolisar com um hidróxido metálico para se obter, após purificação eventual, um composto de fórmula geral R— CH—CH 0—COOH I 2 CH2—NH2 (I/a) caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual R^ representa vim grupo hidroxi, R2 representa vim átomo de hidrogénio e R tem o significado definido antes, - quer transformar, mediante reacção com vim dicarbo-nato de alquilo inferior na presença de uma base forte, em um com posto de formula geral R—CH—CH0 I I ^C=0 (III) CH0—N' 2 I R23 na qual R tem o significado definido antes; e R22 representa um grupo alcoxicarbonilo inferior, que se faz reagir, após purificação eventual, com um hidróxidoalcalino em meio anidro, depois com um ácido para se obter um com posto de fórmula geral R—-CH—CH0—COOH i 2 CH2—NH—R23 (I/b) na qual R e R22 têm os significados definidos antes, caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo hidroxi, R2 representa um radical al-coxicarbonilo inferior e R tem o significado definido antes, que se trata em meio ácido, para se obter um composto de fórmula geral I/a tal como definido antes, composto de fórmula geral Ia que, qualquer que seja o processo de acordo com o qual foi obtido, pode ser, eventualmente, transforma do com um agente de halogenação no seu halogeneto de fórmula geral CH0—CO - Hal i 2 R—CH (I/c) Íh2-nh2 na qual Hal representa um átomo de halogéneo; e R tem o significado definido antes, caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R-^ representa um átomo de halogéneo, o símbolo representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R tem o significado definido antes,composto de fórmula geral I/a ou I/c que, eventualmente, se pode fazer reagir: - com um composto de fórmula geral R-j^ „ - H na qual R^„ representa um grupo amino, alquilamino infe rior ou alcoxi inferior, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo representa um grupo amino, alquilamino inferior ou alcoxi inferior, - e, eventualmente, com um agente de alquilacão como o sulfato de dimetilo ou um halogeneto de alquilo de fórmula geral *21 - X na qual R21 rePresenta 11111 g^po alquilo inferior; e X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 representa um grupo alquilo inferior, - quer ainda, eventualmente, com um cloreto de ácido de fórmula geral R22 - Cl ou um anidrido de ácido de fórmula geral R22OR22 -64-em que R22 representa um grupo acilo inferior, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um grupo acilo inferior, sendo os compostos de fórmula geral I em seguida, eventualmente, quer desdobrados nos seus isómeros ópticos e salificados depois por adição de uma base ou de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quer salificados directamente sob a forma ra cémica por adição de uma base ou de um ácido aceitável sob o pon to de vista farmacêutico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geral R'1na qual R' R'2' x e Y t®111 05 significados definidos antes, dos seus isómeros ópticos assim como, eventualmente/ dos seus sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de -65-vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geralna qual Z, T, R'3, R'4 têm os significados definidos antes, dos seus isómeros õpticos assim como, eventualmente, dos seus . sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R representa um radical cicloalquilo com 4 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo ou dicicloalquilo com 4 a 16 átomos de carbono, dos seus isómeros õpticos assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base ou iam ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos. -66-
- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1/ para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geralH'2 na qual R'l e R2/ iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, alcoxi infe rior ou trifluorometilo, com a reserva de que quando R*^ e representarem, cada um, um átomo de hidrogénio, então R^ não pode representar nem um átomo de hidrogénio nem um grupo metoxi, dos seus isõmeros ópticos assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base ou com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geral -67-»Ίna qual R'l e R*2/ iguais ou diferentes, representam, ca da um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, dos seus isõmeros ópticos assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base ou tom ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geralna qual iguais ou diferentes, representam, ca R*3 e R,4' -68-da ui, um radical escolhido entre um átomo de hi drogênio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior , alcoxi inferior ou trifluorometilo, com a reserva de que, se representar um átomo de hidrogénio, então R'^ não pode representar um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo, ou um grupo metilo, dos seus isómeros ópticos assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo RR'4 na qual R'3 e iguais ou diferentes, representam, ca da um, um radical escolhido entre um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi in ferior ou trif luorometilo, com a reserva de que se R'2 representar um átomo de hidrogénio, então R’4 não pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, dos seus isómeros ópticos assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geralH na qual R'3 e R'4, iguais ou diferentes, representam, ca da um, um radical escolhido entre hidrogénio, ha logéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, dos seus isómeros ópticos assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, pa- -70-ra a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R representa: um radical aromático hexagonal eventualmente subs tituído e incluindo no seu esqueleto carbonado 2 ou 3 átomos de azoto; um radical aromático hexagonal incluindo no seu esqueleto carbonado 1 a 3 átomos de azoto e liga do a um ciclo benzénico, podendo cada um destes 2 ciclos ser eventualmente substituído; - ou um ciclo heptagonal, saturado ou não, incluin do no seu esqueleto carbonado 1 ou 2 átomos de azoto, eventualmente ligado a um ciclo benzénico e eventualmente substituído no ciclo azotado e/ou benzénico, significando o termo substituído que os grupos que ele afecta podem ser substituídos por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, ou alcoxi inferior, ou hidroxi, ou trifluo-rometilo, ou amino, ou alquilamino inferior, ou nitro, dos seus isõmeros ópticos assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R -71-representa um radical indolilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,3,5—triazinilo, azepinilo eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo ou por um ou vários átomos de halogéneo, dos seus isõmeros assim como, even tualmente, dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
- 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-(2-imidazolil)-4-amino-butanõico, dos seus isómeros assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-[2-(5-isopropil-benzofuril)]-4-amino-buta nóico, dos seus isómeros assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-[2-(5-etil-benzofuril)]-4-amino-butanõi- -72-co, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre£ pondentemente substituídos.
- 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-[2-(5-metilpropil)-benzofuril)]-4-amino--butanóico, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-[2-(5—fluoro-benzofuril)] -4-amino-butanõi co, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre£ pondentemente substituídos.
- 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-[2-(4,5-dicloro-tienil)]-4-amino-butanõi-co, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponte de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre£ pondentemente substituídos. -73-
- 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-[2-(5-cloro-benzofuril)]-4-amino-butanói-co, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
- 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-(2-benzotienil)-4-amino-butanõico, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponte de vista farmacêutico, caracteriza do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-[2-(5-metil-benzofuril)3-4-amino-butanõi-co, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre£ pondentemente substituídos.
- 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-[2-(5-etoxi-benzofuril)]-4-amino-butanõi-co, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca -74racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
- 22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral R—-CH—CH~ I 2\ I c=o (ii) CH2—NH' na qual R tem o significado definido antes, entendendo--se que R não pode representar: - um grupo 2-benzofurilo substituído no núcleo benzénico por um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo metoxi; - ou um grupo 2-benzotienilo, dos seus isõmeros, assim como dos seus eventuais sais de adição com um ácido ou uma base, caracterizado pelo facto de: - quer se condensar, no seio de um dissolvente apoiar aprõtico, um aldeído de fórmula geral R - CHO (V) na qual R tem o significado definido antes, com um éster de carboximetilideno-trifenilfosforano de fórmula geral 75-(VI) (C6H5)3 - P = CH - COOR' (VI) na qual R1 representa um radical alquilo inferior, para se obizer um éster de fórmula geral R - CH = CH - COOR' (VII) na qual R e R' .têm os significados definidos antes, que se condensa, em meio polar prótico, com o nitrometano na pre sença de uma base forte, para se obter um composto de fórmula ge ral R—CH—CH~—COOR' (VIII) i 2 ch2-no2 na qual R e R' têm os significados definidos antes, que se reduz em meio alcoólico por acção do hidrogénio na presença de um catalisador metálico, para se obter um composto de fórmula geral R—CH—CH.,—COOR' (IX) i 2 ch2-hh2 na qual R e R1 têm os significados definidos antes, que se cicliza mediante aquecimento, para se obter um composto de fórmula geralna qual R tem o significado definido antes, - quer, se fazer reagir um composto de fórmula geral rcoch3 (X) na qual R tem o significado definido antes, a quente na presença de zinco com um composto de fórmula geral Br - CH2- COOA (XI) na qual A representa um grupo alquilo inferior, para se obter, após hidrólise ácida, extracção e purificação even tuais, um composto de fórmula geral R—C—CH—COOA (XII) I CH3 na qual R e A têm os significados definidos antes, que se faz reagir com a N-bromo-succinimida para se obter um composto de fórmula geral R—C=CH—COOA (XIII) CH2 Br na qual R e A tem os significados definidos antes, que se faz reagir com amoníaco, preferencialmente em excesso, para se obter um composto de fórmula geral -77-Η (XIV) na qual R tem o significado definido antes, que se submete a uma hidrogenação catalítica para se obter um com posto de formula geral II tal como definido antes.
- 23.- Processo para a preparação de composições far- macêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de pelo menos um composto preparado pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 21, como ingrediente activo, com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, utilizáveis no tratamento dos distúrbios espásticos e dos distúrbios da senescên-cia. 9 Agente Oficial da Propriedade Industrial
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