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MXPA06001876A - Prodrogas de aciloxialquil carbamato, metodos de sintesis y uso. - Google Patents

Prodrogas de aciloxialquil carbamato, metodos de sintesis y uso.

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MXPA06001876A
MXPA06001876A MXPA06001876A MXPA06001876A MXPA06001876A MX PA06001876 A MXPA06001876 A MX PA06001876A MX PA06001876 A MXPA06001876 A MX PA06001876A MX PA06001876 A MXPA06001876 A MX PA06001876A MX PA06001876 A MXPA06001876 A MX PA06001876A
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hydrogen
acid
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Abstract

Las presentes descripciones se refieren en general a prodrogas de aciloxialquil carbamato de acido (??) 4 amino 3 (4 clorofenil)butanoico y sus analogos, a composiciones de las mismas, a metodos para la produccion de acido (??) 4 amino 3 (4 clorofenil)butanoico y sus analogos y a sus composiciones farmaceuticas para tratar o prevenir enfermedades comunes y/o desordenes tales como espasticidad y/o enfermedad de reflujo acido. Las presentes descripciones tambien se refieren a prodrogas de acido (??) 4 amino 3 (4 clorofenil)butanoico y sus analogos que son adecuadas para administracion oral y a sus formas de dosificacion oral de liberacion sostenida.

Description

PRODROGAS DE ACILOXIALQUILO CARBAMATO, MÉTODOS DE SÍNTESIS Y USO Esta solicitud reclama el beneficio de acuerdo con 35 XJ.S.C. § 119(e) de la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie 60/496,938, presentada en agosto 20, 2003 y la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie presentada en agosto 13, 2004 con titulo "Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Carbamate Prodrugs" que aquí se incorporan totalmente por referencia. 1. Campo Técnico Las presentes descripciones se refieren en general a prodrogas de aciloxialquil carbamato de ácido (+] -4-amino-3- (4-clorofenil) butanoico y sus análogos, a sus composiciones farmacéuticas, a métodos para producir prodrogas de ácido (+) -4-amino-3- (4-clorofenil) butanoico y sus análogos, y métodos para utilizar prodrogas de ácido (+) -4-amino-3- (4-clorofenil ) butanoico y sus análogos, a sus composiciones farmacéuticas para tratar diversas enfermedades o desordenes . Las presentes descripciones también se refieren a estas prodrogas adecuadas para administración oral y para administración oral utilizo formas de dosis de liberación sostenida. 2. Antecedentes El ácido (+) -4-amino-3- (4-clorofenil ) butanoico (baclofen) , (1) , es un análogo de ácido gamma-arainobutirico (es decir, GABA) que activa selectivamente receptores GABAB, resultando en hiperpolarización neuronal . Los receptores GABAB se ubican en las láminas I-IV de la médula espinal, en donde terminan las fibras sensoriales primarias . Estos receptores acoplados a proteína G activan conductancia por canales de ion selectivos-K+ y pueden reducir corrientes mediadas pro canales Ca2+ en ciertas neuronas . baclofen tiene un efecto inhibitorio presináptico en la liberación de neurotransmisores excitatorios y también actúa en forma postsináptica para disminuir el disparo de neuronas motrices (ver Bowery, Trends Pharmacol. Sci . 1989, 10, 401-407; Misgeld y colaboradores, Prog. Neurobiol, 1995, 46, 423-462) · Baclofen (1) Muchos ejemplos de compuestos que tienen afinidad agonística o parcialmente agonística a receptores GABAB existen e incluyen ciertos aminoácidos, ácidos amino fosfónicos, ácidos aminofosfínicos, ácidos aminofosfonosos y ácidos aminosulfínicos tales como por ejemplo, Ácido 4-amino-3- (2-clorofenil) butanoico; Ácido 4-amino-3- (4-fluorofenil) butanoico,- Ácido 4-amino-3-hidroxibutanoico; Ácido 4-amino-3- (4-clorofenil) -3-hidroxifenilbutanoico ; Ácido 4-amino-3- (tien-2-il)butanoico; Ácido 4-amino-3- (5-clorotien-2-il) butanoico; Ácido 4-amino-3- (5-bromotien-2-il) butanoico; Ácido 4-amino-3- (5-metiltien-2-il) b tanoico; Ácido 4-amino-3- (2-imidazolil) butanoico; Ácido 4-guanidino-3- (4-clorofenil) butanoico; Ácido (3-aminopropil) fosfonoso; Ácido (4-aminobutil-2-il) fosfonoso; Ácido (3-amino-2-metilpropil) fosfonoso; Ácido (3 -aminobutil) fosfonoso; Ácido (3-amino-2- (4-clorofenil) propil) fosfonoso; Ácido (3-amino-2- (4-clorofenil) -2- hidroxipropil) fosfonoso; Ácido (3-amino-2- (4-fluorofenil) propil ) fosfonoso; Ácido (3 -amino-2-fenilpropxl) fosfonoso; Ácido (3-amino-2-hidroxipropil) fosfonoso; Ácido (E) - (3-aminopropen-l-il) fosfonoso; Ácido (3 -araino-2-ciclohexilpropil) fosfonoso; Ácido (3-amino-2-bencilpropil) fosfonoso; Ácido- [3-amino-2- (4-metilfenil) propil] fosfonoso; Ácido [3-amino-2- (4-trifluorometilfenil) propil] fosfonoso ; Ácido [3-amino-2- (4-metoxifenil) propil] fosfonoso; Ácido [3-amino-2- (4-clorofenil) -2-hidroxipropil] fosfonoso; Ácido (3-aminopropil) metilfosfínico; Ácido (3 -araino-2-hidroxipropil) metilfosfínico ; Ácido (3-aminopropil) (difluorometil) fosfínico; Ácido (4-aminobut-2-il) metilfosfínico; Ácido (3-amino-l-hidroxipropil) metilfosfínico ; Ácido (3-amino-2- idroxipropil) (difluorometil ) fosfínico; Ácido (E) - (3-aminopropen-l-il) metilfosfínico; Ácido (3 -amino-2-oxo-propil) metilfosfínico; Ácido (3 -aminopropil) hidroximetilfosfínico; Ácido (5-aminopent-3-il) metilfosfínico; Ácido (4-amino-l , 1 , 1-trifluorobut-2-il) metilfosfínico ; Ácido 3 -aminopropilsulfínico; Acido (3-amino-2- (4-clorofenil)propil) sulfinico; Ácido (3-amino-2- idroxipropil) sulfinico; Ácido (2S) - (3-amino-2-hydroxipropil) sulfinico; Ácido (2R)- (3 -amino~2-hydroxipropil) sulfinico,- Ácido (3-araino-2-fluoropropil) sulfinico; Ácido (2S) - (3-amino-2-fluoropropil) sulfinico; Ácido (2R) - (3-amino-2-fluoropropil) sulfinico; y Ácido (3-amino-2-oxopropil) sulfinico . Un efecto farmacológico principal de baclofen en mamíferos es la reducción del tono muscular y la droga frecuentemente se emplea en el tratamiento de espasticidad . La espasticidad se asocia con el daño al tracto corticoespinal y es una complicación común de enfermedad neurológica. Enfermedades y condiciones en donde la espasticidad puede ser un síntoma prominente incluyen parálisis cerebral, esclerosis múltiple, ataques, lesiones a la cabeza y médula espinal, lesión traumática al cerebro, anoxia y enfermedades neurodegenerativas. Pacientes con espasticidad se quejan de rigidez, espasmo involuntario y dolor. Estos espasmos dolorosos pueden ser espontáneos o activados por un estímulo sensorial menor, tales como tocar al paciente.
Baclofen es útil para controlar enfermedad de reflujo gastroesof gico (van Herwaarden y colaboradores, Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16, 1655-1662; Ciccaglione y colaboradores, Gut 2003, 52, 464-470; Andrews y colaboradores patente de los E.U.A. No. 6,117,908; Fara y colaboradores, Publicación Internacional No. O02/096404) ; para promover abstinencia en alcohol en alcohólicos (Gessa y colaboradores, Publicación Internacional No. WO01/26638) ; para promover cesación de fumar (Gessa y colaboradores, Publicación Internacional No. WO01/08675); para reducir susceptibilidad a adicción de agentes narcóticos (Robson y colaboradores, Patente de los E.U.A. No. 4,126,684); en el tratamiento de emesis (Bountra y colaboradores, Patente de los E.U.A. No. 5,719,185) y como un antitusivo para el tratamiento de tos (Kreutner y colaboradores, Patente de los E.U.A. No. 5,006,560). El baclofen puede administrarse oralmente o por suministro intratecal a través de una bomba programable implantada quirúrgicamente. La droga se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal y tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 3 a 4 horas. El baclofen se metaboliza parcialmente en el hígado, pero se excreta substancialmente por los ríñones, sin cambio. La vida media corta de baclofen requiere frecuente administración con regímenes de dosificación oral típicos en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg de tres o cuatro dosis diarias divididas. Concentraciones de baclofen en plasma de aproximadamente 80 a aproximadamente 400 ng/mL resultan de estas dosis terapéuticamente efectivas en pacientes (Katz, Am. J Phys. Med. Rehabil . 1988, 2, 108-116; Krach, J. Child Neurol . 2001, 16, 31-36). Cuando se suministra oralmente baclofen, la sedación es un efecto secundario, particularmente a dosis elevadas. El deterioro de función cognoscitiva, confusión, pérdida de memoria, mareo, debilidad, ataxia e hipotensión ortostática son otros efectos secundarios comúnmente encontrados en el baclofen. La administración intratecal a menudo se recomienda para pacientes que encuentran los efectos adversos del baclofen oral intolerable . El uso intratecal de baclofen permite tratamiento efectivo de espasticidad con dosis menores a l/100ésima de las requeridas oralmente, ya que la administración directamente al espacio subaracnoideo espinal permite acceso inmediato a los sitios receptores GABAB en la trompa dorsal de la médula espinal . Implante quirúrgico de una bomba, sin embargo es inconveniente y pueden surgir una variedad de complicaciones mecánicas y médicas (por ejemplo desplazamiento torcimiento o bloqueo del catéter, falla de la bomba, sepsis y trombosis de venas profunda) . Interrupción aguda de terapia de ¦ baclofen (por ejemplo, en casos de falla mecánica) puede provocar serios problemas de abstinencia tales como alucinaciones, confusión, agitación ' y ataques (Sampathkumar y colaboradores, Anesth. Analg. 1998, 87, 562-563) . Mientras que el producto baclofen registrado clínicamente (LioresalMR) está disponible solo como un racemato, la actividad agonista del receptor GABAB reside totalmente en un enantiómero, R- (-) -baclofen (2) (también denominado L-baclofen) .
R-Baclofen (2) S-Baclofcn (3) El otro isómero, S-baclofen, actualmente antagoniza la acción de R-baclofen en receptores GABAB y su actividad antinociceptiva en la médula espinal de rata (Terrence y colaboradores, Pharmacology 1983, 27,85-94; Sawynok y colaboradores, Pharmacology 1985, 31, 248-259). R-baclofen administrado oralmente se reporta que es aproximadamente 5 veces más potente que el baclofen racémico administrado oralmente, con un régimen de R-baclofen de 2 mg t.i.d equivalente a baclofen a 10 mg t.i.d. (Fromm y colaboradores, Neurology 1987, 37, 1725-1728) . Aún más, el perfil de efecto secundario, después de administración de R-baclofen, ha mostrado que se reduce significativamente respecto a dosis igualmente eficaz de baclofen racémico. El baclofen, un amino ácido zwiteriónico carece de las características físico químicas necesarias para pasivar efectivamente la permeabilidad a través de membranas celulares . El paso de la droga a través del tracto gastrointestinal y la barrera de sangre-cerebro (BBB = blood-brain barrer) están mediados primordialmente por procesos de transporte activos, en vez de por difusión pasiva. De acuerdo con esto, el baclofen es un substrato para mecanismos de transporte activos compartidos por a -amino ácidos neutros como leucina, y ?~amino ácidos como ?-alanina y taurina (van Bree y colaboradores, Pharm. Res. 1988, 5, 369-371; Cercos-Fortea y colaboradores, Biopharm. Drug. Disp. 1995, 16, 563-577; Deguchi y colaboradores, Pharm. Res. 1995, 12, 1838-1844; Molí-Navarro y colaboradores, J. Pharm. Sci. 1996, 85, 1248-1254) . El transporte a través de BBB es estereoselectivo, con absorción preferencial del R-enantiómero activo (2) reportada (van Bree y colaboradores, Pharm. Res. 1991, 8, 259-262) . Además, transportadores de anión orgánico localizados en células endoteliales capilares de la barrera sangre-cerebro han sido implicados en el derrame de baclofen en el cerebro (Deguchi y colaboradores, supra; Ohtsuki y colaboradores, J. Neurochem. 2002, 83, 57-66) . 3- (p-Clorofenil) pirrolidina se ha descrito como una prodroga penetrable CNS de baclofen (Wall y colaboradores, J Med. Cliem. 1989, 32, 1340-1348) . Prodrogas de otros análogos GABA se describen por Bryans y colaboradores, Publicación Internacional No. WO01/90052 ; Bryans y colaboradores, EP1178034; Cundy y colaboradores. Publicación de la Solicitud de Patente de los E.U.A. No. 2002/0151529; Gallop y colaboradores, Publicación de la Solicitud de Patente de los E.U.A. No. 2003/0176398; Gallop y colaboradores, Publicación de la Solicitud de Patente de los E.U.A. No. 2003/0171303; Gallop y colaboradores, Publicación de la Solicitud de Patente de los E.U.A. No. 2004/0006132; y Raillard y colaboradores, Publicación de la Solicitud de Patente de los E.U.A. No. 2004/0014940. Formulaciones de dosis oral de liberación sostenida, son una solución convencional al problema de rápida liberación de drogas sistémica, como es bien conocida en la técnica {ver por ejemplo, "Remington 1 s Pharmaceutical Sciences," Philadelphia College de Pharmacy and Science, 19ava Edición, 1995) . Sistemas de suministro osmótico también son métodos reconocidos para suministro de droga sostenido (ver por ejemplo, Verma y colaboradores, Drug- Dev. Ind. Pharm. 2000, 26, 695-708) . Aplicación exitosa de estas tecnologías depende de la droga de interés que tiene un nivel efectivo de absorción del intestino grueso (aquí también referido como colon) , en donde la forma de dosificación le dedica una mayoría de su tiempo durante su paso por el tracto gastrointestinal. baclofen se absorbe deficientemente después de administración en el colon en modelos de animal (Merino y colaboradores, Biopharm. Drug Disp. 1989, 10, 279 -297) , supuestamente, ya que las proteínas transportadoras median la absorción de baclofen en la región superior del intestino delgado, no se expresan en el intestino grueso. El desarrollo de una formulación de liberación controlada oral para baclofen deberá mejorar considerablemente la conveniencia, eficacia y perfil de efectos secundarios de la terapia de Baclofen. Sin embargo, el paso rápido de las formas de dosificación convencional a través de la región de absorción próxima del intestino delgado hasta la fecha ha evitado la aplicación exitosa de tecnologías de liberación sostenida a esta droga. Una cantidad de tecnologías de suministro exploratorio que se basan ya sea en coalición o retención gástrica, se han sugerido para lograr suministro sostenido de baclofen (Sinnreich, Patente de los E.U.A. No. 4,996,058; Khanna, Patente de los E.U.A. No. 5,091,184; Fara y colaboradores, arriba; Dudhara y colaboradores, Publicación Internacional No. WO03/011255) aunque a la fecha ninguna de estas parece ser capaz de lograr niveles de baclofen sostenidos en sangre en suj etos humanos . De esta manera, hay una necesidad significante por nuevas prodrogas de baclofen y análogos de baclofen que sean bien absorbidas en el intestino grueso/colon y por lo tanto adecuadas para formulaciones de liberación sostenida orales, mejorando de esta manera el perfil de conveniencia, eficacia y efectos secundarios de la terapia de Baclofen. 3. Compendio Estas y otras necesidades se satisfacen por la presente descripción de prodrogas aciloxialquil carbamato de baclofen y análogos de baclofen, composiciones farmacéuticas de prodrogas de aciloxialquil carbamato de baclofen y análogos de baclofen, métodos para producir prodrogas de aciloxialquil carbamato de baclofen y análogos de baclofen, y métodos para utilizar prodrogas de aciloxialquil carbamato de baclofen y análogos de baclofen y/o composiciones farmacéuticas de las mismas para tratar diversos desordenes médicos . En un primer aspecto, un compuesto de la Fórmula (I) se proporciona, o sus sales hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 se elige del grupo que consiste de acilo, acilo substituido, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido; R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido u opcionalmente, R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se liga, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo o cieloheteroalquilo substituido; R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, arildialquilosililo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroarilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido o trialquilosililo; y R= se elige del grupo que consiste de arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido. En un segundo aspecto, un compuesto de la Fórmula (II) se proporciona, (H) en donde: X es flúor, cloro, bromo o yodo; y R2, R3, R4 y Rs son como se definió, arriba.
En un tercer aspecto, un método para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) se proporciona, que comprende : {IHJ contactar un compuesto de la Fórmula (II) , un compuesto de la Fórmula (III) y al menos un equivalente de una sal de metal o una base orgánica o una combinación de los mismos en donde: X es flúor, cloro, bromo o yodo; y R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definió, arriba. En un cuarto aspecto, un método para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) se proporciona que comprende : contactar un compuesto de la Fórmula (II) , con un oxidante, en donde: (XVIIf) y R1, R2, R3, R4, y Rs son como se definió, anteriormente. En un quinto aspecto, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) , o sus sales hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente, portador, excipiente o adyuvante, se proporcionan. La selección de diluyente, portador, excipiente y adyuvante, dependerá, entre otros factores del modulo de administración deseado. En un sexto aspecto, una forma de dosis oral de liberación sostenida, que comprende una prodroga de baclofen o una prodroga de análogo baclofen de la Fórmula (I) se proporciona, la forma de dosis se adapta para ser tragada por un paciente a fin de introducir la forma de dosis en un lumen intestinal del paciente, la forma de dosis además se adapta para liberar la prodroga de baclofen o la prodroga de análogo baclofen de la Fórmula (I) gradualmente en el lumen intestinal del paciente sobre un periodo de horas después de tragar, la liberación gradual provoca que baclofen o el análogo de baclofen se escinda del agente solubilizante enlazado a prodroga (promoiety) después de tragado y proporcionar una concentración terapéutica de baclofen o el análogo de baclofen en el plasma del paciente. En un séptimo aspecto, un método para administrar oralmente una prodroga de baclofen o prodroga de análogo de baclofen de la Fórmula (I) se proporciona, el método comprende : Colocar un compuesto de la Fórmula (I) en una forma de dosis oral de liberación sostenida; Introducir la forma de dosis en el lumen intestinal de un paciente al hacer que el paciente trague la forma de dosis ; Liberar la prodroga gradualmente de la forma de dosis tragada al lumen intestinal del paciente sobre un periodo de horas; y Permitir que baclofen o el análogo de baclofen se escinda del agente solubilizante enlazado covalentemente a prodroga después de que se traga, para proporcionar una concentración terapéutica del baclofen o el análogo de baclofen en el plasma del paciente . En un octavo aspecto, se proporcionan métodos para tratar o evitar rigidez, movimientos involuntarios y dolor asociado con la espasticidad. También se proporcionan métodos para tratar o. evitar enfermedad de reflujo gastro-esof gico, abuso de alcohol o adicción, abuso o adicción de nicotina, abuso o adicción de narcóticos, emesis y tos. Los métodos en general involucran administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y/o su composición farmacéutica. 4. Descripción Detallada 4.1 Definiciones "1-Aciloxi -Alquilo Carbamato" se refiere a un derivado 1-aciloxi-alcoxicarbonilo de baclofen o análogo de baclofen abarcado por los compuestos de las Fórmulas (I) , (V) y (VI) aquí descritas. "Alquilo" por si mismo o como parte de otros substituyentes se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado, de cadena recta o cíclico, derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino principal . Grupos alquilo típicos incluyen pero no están limitados a metilo; etilos tales como etañilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-l-ilo, prop-1-eno-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo, prop-l-ino-1-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc. ; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metilpropan-l-ilo, 2~metilpropan-2-ilo, ciclobutan-l-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metilprop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 , 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-1-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y semej antes . El término "alquilo" se pretende específicamente que incluye grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, es decir grupos que tienen enlaces carbono-carbono sencillos exclusivamente, grupos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces carbono-carbono triples, y grupos que tienen mezclas de enlaces carbono-carbono sencillos, dobles y triples. Cuando se pretende un nivel especifico de saturación, las expresiones "alcanilo, " "alquenilo, " y "alquinilo" se emplean. De preferencia, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferible de 1 a 10 átomos de carbono, en particular de 1 a 6 átomos de carbono. "Alcanilo" por si mismo o como parte de otro substituyente, se refiere a un radical alquilo saturado ramificado, de cadena recta o cíclico, derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de hidrógeno de un alcano principal . Grupos alcanilo típicos incluyen pero no están limitados a metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo (isopropilo) , ciclopropan-l-ilo, etc.; butanilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo) , 2-metilpropan- 1-ilo (isobutilo) , 2-metilpropan-2-ilo (t-butilo) , ciclobutan-l-ilo, etc.; y semejantes. "Alquenilo" por si mismo o como parte de otro subs ituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena recta o cíclico, que tiene cuando menos un doble enlace carbono-carbono derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono o de un alqueno principal . El grupo ya puede estar en la conformación cis o trans respecto a el o los dobles enlaces. Grupos alquenilo típicos incluyen pero no están limitados a etenilo; propenilos tales como prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos tales como but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metilprop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 , 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l-ilo, etc.; y- seme antes . "Alquinilo" por si mismo o como parte de otro substituyente, se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena recta o cíclico, que tiene cuando menos un triple enlace carbono-carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un sólo átomo e carbono de un alquilo principal . Grupos alquinilo típicos incluyen pero no están limitados a, etinilo; propinilos tales como prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc. ; butinilos tales como but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y semejantes. "Acilo" por si mismo o como parte de otro substituyente, se refiere a un radical -C(0) 30, en donde R30 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y semejantes . "Alcoxi " por si mismo o como parte de otro substituyente, se refiere a un radical -OR31 en donde R31 representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a, metóxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi y semejantes. "Alcoxicarbonilo" por si mismo o como parte de otro substituyente, se refiere a un radical -C(0)OR31 en donde R31 representa un grupo alquilo o cicloalquilo como aquí se define. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo y semejantes. "Arilo" por si mismo o como parte de otro substituyente , se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático principal. Grupos arilo típicos incluyen pero no están limitados a grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y semejantes. De preferencia, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 12 átomos de carbono. "Arilalquilo" por si mismo o como parte de otro substituyente, se refiere a un radical alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza con un grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluyen pero no están limitados a benzcilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, naftobencilo , 2-naftofeniletan-l-ilo y semejantes. Cuando se pretenden porciones alquilo específicas, la nomenclatura arilalcanilo , arilalquenilo y/o arilalquinilo se emplea. De preferencia, un grupo arilalquilo es (C7-C30) arilalquilo, por ejemplo la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (Cx-C10) y la proción arilo es (C3-C20) , más preferiblemente un grupo arilalquilo es (C7-C20) arilalquilo, por ejemplo la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es y la porción arilo es (C3-C12) . "Arildialquilsililo" por si mismo o como parte de otro substituyente, se refiere al radical -SiR32R33R34 en donde uno de R32, R33 o R34 es arilo como se define aquí de los otros dos de R32, R33 o R34 son alquilo como se define aquí . "AUC" es el área bajo la curva de concentración de droga en plasma-contra-tiempo extrapolada del tiempo cero al infinito.
"C,.^" es la más alta concentración de droga que se observa en plasma después de una dosis extravascular de la droga. "Compuestos" se refiere a compuestos abarcados por las formulas estructurales (I) - (XXIII) aquí descritas e incluye cualesquiera compuestos específicos dentro de estas formulas cuya estructura aquí se describe. Los compuestos pueden identificarse ya sea por su estructura química y/o nombre químico. Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos aquí descritos pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por lo tanto pueden existir como estereoisomeros, tales como isómeros de doble enlace [es decir isómeros geométricos) , enantiómeros o diaestereómeros . De acuerdo con esto, las estructuras químicas aquí ilustradas abarcan todos los enantiómeros y estereoisomeros posibles de los compuestos ilustrados, incluyendo la forma estereoisomericamente * pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantiomericamente pura o diaestereomericamente pura) y mezclas enantiomericas y estereoisomericas . Mezclas enantiomericas y estereoisomericas pueden resolverse en enantiómeros o estereoisomeros componentes utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por la persona con destreza. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas incluyendo la forma enol, la forma ceto y sus mezclas. De acuerdo con esto, las estructuras químicas aquí ilustradas abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados . Los compuestos descritos también incluyen compuestos isotópicamente etiquetados en donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos aquí incluyen pero no están limitados a 2H, 3H, llC, 13C, 14C, 15N, 180, 170, etc. Compuestos pueden existir en las formas no solvatadas así como en las formas solvatadas incluyendo formas hidratadas tales como N-óxidos. En general, los compuestos pueden ser hidratados, solvatados o N-óxidos. Ciertos compuestos pueden existir en formas cristalinas o amorfas múltiples. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos aquí contemplados y se pretenden dentro del alcance de la presente descripción. Además, habrá de. entenderse, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, que los paréntesis cuadrados indican el punto de conexión de la estructura parcial al resto de la molécula.
"Cicloalcoxicarbonilo" por si mismo o como parte de otro substituyente , se refiere al radical C(0)OR36 en donde R36 representa un grupo cicloalquilo como aguí se define. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a ciclobutiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo y semejantes. "Cicloalquilo" por si mismo o como parte de otro substituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se utiliza la nomenclatura 11 cicloalcanilo" o "cicloalquenilo" . Grupos cicloalquilo típicos incluyen pero no están limitados a grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y semejantes. De preferencia, él grupo cicloalquilo es (C3-C10) , más preferiblemente cicloalquilo (C3-C7) . "Cicloheteroalquilo" por si mismo o como parte de otro substituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado en donde uno o más átomos de carbono (y cualesquiera átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroátomo. Heteroátomos típicos para reemplazar el o los átomos de carbono incluyen pero no están limitados a N, P, O, S, Si, etc. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, la nomenclatura " cicloheteroalcanilo" o "cicloheteroalquenilo" se emplea. Grupos ciclo eteroalquilo típicos incluyen pero no están limitados a grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina y semej antes . "1-Haloalquilo Carbamato" se refiere a un derivado N-l-haloalcoxicarbonilo de baclofen o análogo de baclofen como se abarca por los compuestos de las formulas (II) , (VII) y (VIII) aquí descritos. "Heteroalquilo, Heteroalcanilo, Heteroalquenilo y Heteroalquinilo" por si mismos o como parte de otro substituyente se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en donde uno o más de los átomos de carbono (y cualesquiera átomo de hidrógeno asociados) se reemplazan independientemente con los mismos o diferentes grupos heteroatómicos . Grupos heteroatómicos típicos que pueden incluirse en estos grupos incluyen pero no están limitados a -O-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-, -NR37R38-, =N-N=, -N=N- , -N=N-NR39R40, -PR41- -P(0)2-,-P0R42-, -0-P(0)2-, -SO-, -S02-, -SnR43R44- y semejantes, en donde R37, R38, R39, R40, R41, R42 , R43 y R44 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo substituido, arilo, arilalquilo, arilalquilo substituido, cicloalquilo , cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroalquilo substituido, eteroaril, heteroarilo substituido, heteroariloalquilo o heteroariloalquilo substituido. "Heteroarilo" por si mismo o como parte de otro substituyente se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático principal. Grupos heteroarilo típicos incluyen pero no están limitados a grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, ¦ indolizina, isobenzofuran, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazo.1 , oxazol, pirimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrpl, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y semejantes. De preferencia, el grupo heteroarilo es de 5 a 20 miembros, más preferible heteroarilo de 5 a 10 miembros . Grupos heteroarilo preferidos son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzdeurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.
"Heteroarilalquilo" por si mismo o como parte de otro substituyente se refiere a un radical alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono termina o sp3 se reemplazan con un grupo heteroarilo . Cuando se pretenden porciones alquilo específicas, la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o eterorilalquinilo se emplea. En modalidades preferidas, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6 a 30 miembros, por e emplo la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1 a 10 miembros, y la porción de heteroarilo es heteroarilo de 5 a 20 miembros, más preferiblemente heteroarilalquilo de 6 a 20 miembros, por ejemplo la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1 a 8 miembros y la porción heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 12 miembros . "Sistema de Anillo Aromático Principal" se refiere a un sistema de anillo cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones p conjugado. Se incluye específicamente dentro de la definición de "sistema de anillo aromático principal" sistemas de anillos fusionados en donde uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tales como por e emplo fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Sistema de anillo aromáticos principales típicos incluyen pero no están limitados a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluorantreno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y semejantes. "Sistema de Anillo Heteroaromatico Principal" se refiere a un sistema de anillo aromático principal en donde uno o más átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroátomo. Heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono incluyen pero no están limitados a, N, P, O, S, Si, etc. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "sistemas de anillo heteroaromático principal" sistemas de anillos de fusión en donde uno o más de los anillos son aromáticos y no uno o más de los anillos son saturados o xnsaturados tales como por ejemplo, arsindol, benzodioxan, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Sistemas de anillo heteroaromático principal típicos incluyen pero no están limitados a, arsindol, carbazol, ?-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, iso ndolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinol zina, quinoxalina, tetrazol, t adiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y semejantes. "Composición Farmacéutica1' se refiere a cuando menos un compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable, con el cual se administra el compuesto a un paciente . "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto principal . Estas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y semejantes; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanónico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido malico, ácido maleico, ácido fumárico, acido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanesulfónico , ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido benzensulfónico, ácido 4-clorobenzensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido ter-butilacético , ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y semejantes; o (2) sales formadas cuando un proteón acxdico presente en el compuesto principal se reemplaza con un ion de metal, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión alcalino terreo, o un ión de aluminio; o coordina con la base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y semejantes. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual se administra un compuesto. "Paciente" incluye humanos . El término "humano" y "paciente" se emplean en forma intercambiable aquí .
"Evitar" o "prevención." se refieren a una reducción en el riesgo para adquirir una enfermedad o desorden (es decir provocar que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un 'paciente que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero que no experimenta aún o exhibe síntomas de la enfermedad) . "Prodroga" se refiere a un derivado de una molécula de droga que requiere una transformación dentro del cuerpo para liberar la droga activa. Las prodrogas frecuentemente aunque no en forma necesaria, son farmacológicamente inactivas hasta convertirse a la droga principal . "Agente solubilizante enlazado a prodroga" se refiere a una forma de grupo protector que cuando se utiliza para enmascarar un grupo funcional dentro de una molécula de droga, convierte la droga en una prodroga. Típicamente, el agente solubilizante enlazado a prodroga se conectará a la droga mediante uno o varios enlaces que se escinden por medios enzimáticos o no enzimáticos in vivo . "Grupo protector" se refiere a un agrupamiento de átomos que cuando se conectan a un grupo funcional reactivo en una molécula enmascaran, reduce o evita la reactividad del grupo funcional. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Green y colaboradores, "Protective Groups iri Organic Chemistry" , ( iley, 2da edición 1991) y Harrison y colaboradores, "Compendium of Synt etic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996] . Grupos amino protectores representativos incluyen pero no están limitados a formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ter-butoxicarbonilo ("Boc"), trimet'ilsililo ( " MS " ) , 2-trimetilsilil-etansulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo substituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y semejantes. Grupos protectores hidroxi representativos incluyen pero no están limitados a aquellos en donde el grupo hidroxi ya está acilado o alquilado tal como bencil y tritil éteres asi como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres y alil éteres. "Substancialmente un diastereómero" se refiere a un compuesto que contiene 2 o más centros estereogénicos tal que el exceso diastereomérico (d.e.) del compuesto es mayor que o al menos 90%. En algunas modalidades, el d.e. por ejemplo es mayor que o al menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% O 99%. "Substituido" se refiere a un grupo en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan independientemen e con los mismos o diferentes substituyente (s) . Substituyentes típicos incluyen pero no están limitados a -M, -R60, -O", =0, -ORS0, -SR60, -S", =S, -NRS0R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)20", -S(0)20H, -S(0)2R60, -0S(02)0-, -OS(O)2RS0, - P(0)(0")2, -P(O) (OR60) (O") , -0P(0) (OR60) (OR61) , -C(O)RS0, - -C(0)ORSO, -C(0)NRSOR61, -C(0)0-, -C(S)0R60, NR62C (0)NRSOR61, -NRS2C(S)NR60R6\ -NR62C (NR63 ) NR6°R61 y C (NR62)NR60R61 en donde M independientemente es un halógeno; R60, R6L, R62 y R63 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, u opcionalmente Rso y R61 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo substituido; y R64 y R65 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, u opcionalmente R54 y R65 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo substituido. De preferencia, substituyentes incluyen -M, -R60, =0, -ORS0, -SR60, -S~, =S, -NR60RS1, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -??', -N02, =N2, -N3, -S(0)2R60, -OS (02)CT, -OS(0)2R60, ,-P(0)(0")2, -P(0) (OR60) (O") , -OP (O) (ORS0) (OR61) , -C(0)R60, -C(S)R60, -C(0)ORSO, -C(O)NR60R61, -0(0)0', -NR62C(O)NR60R61, más preferiblemente, -M, -R6D, =0, -OR60, -SR60, -CP3, -CN, -M02, -S(0)2R60, -P (O) (OR60) (O") , -OP (O) (OR50) (OR61) , -C(0)R60, -C(0)0R6°, -C (O) NRS0R61, -C(0)0-, más preferiblemente, -M, -R60, =0, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NOa, -S(O)2RS0, -OP (O) (OR60) (OR61) , -C(0)R60, -C(O)ORs0, -C(0)0", en donde R60, R61 y R62 son como se definió anteriormente . "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o desorden se refiere a, en algunas modalidades a mejorar la enfermedad o el desorden (es decir, frenar o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de sus síntomas clínicos) . En otras modalidades "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar cuando menos un parámetro físico, que pueden no ser discernible por el paciente. Todavía en otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o el desorden, ya sea físicamente (por ejemplo estabilización de un síntoma discernible) , fisiológicamente (por ejemplo estabilización de un parámetro físico), o ambos. Todavía en otras modalidades, ."tratar" o "tratamiento" se refieren a retardar el inicio de la enfermedad o el desorden. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, al administrarse a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento por la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del paciente a tratar. "Trialquilsililo" por sí mismo o como parte de otro substituyente se refiere, a un radical -SiR50R51RS2 en donde R50, R51 y R52 son alquilo como aquí se define. Ahora se hará referencia en detalle a modalidades particulares de compuestos y métodos. Las modalidades descritas no se pretenden limitantes de las reivindicaciones. Al contrario, se pretende que las reivindicaciones cubran todas las alternativas, modificaciones y equivalentes . 4.2 Compuestos En un primer aspecto, un compuesto de la Fórmula (I) se proporciona, (!) o sus sales, hidratos o solvatos f rmacéuticamente aceptables, en donde: R1 se elige del grupo que consiste de acilo, acilo substituido, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido,- R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido u opcionalmente , R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un - anillo . cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo substituido; R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, arildialquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido o trialquilsililo; y R5 se elige del grupo que consiste de arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo 'substituido. En algunas modalidades, Rs se elige del grupo que consiste de 4-clorofenilo, (3R) -4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo; 5-clorotien-2-ilo, 5-bromotien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo y 2-imidazolilo . En otras modalidades, Rs se elige del grupo que consiste de -clorofenilo, (3R) -4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorofenilo . Todavía en otras modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (V) : o sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde: R1, R2, R3 y R4 son como se definió, arriba .
Todavía en otras modalidades , un compuesto de la Fórmula (I) , tiene la estructura de la Fórmula (VI) : o sus sales, hidratos o sol atos farmacéuticamente aceptables; en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió, arriba . En algunas modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de Ca_6 alquilo, 0?_ß alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7_9 fenilalquilo y piridilo . En otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Todavía en otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. Todavía en otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido. Todavía en otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, 0?_4 alquilo, C1-4 alquilo substituido, 0?_4 alcoxicarbonilo, C3.s cicloalquilo, C3.6 cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo. Todavía en otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, cic1ohexi1oxicarboni1o, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Todavía en otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo , etoxicarbonilo , isopropoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo y R3 es hidrógeno. Todavía en otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo y R3 es hidrógeno. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, y R3 es metilo. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se conectan forman un anillo cicloalquilo , cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroarílo substituido. Todavía .en otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se conectan forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, C^.g alquilo, C-^g alquilo substituido, C3_s cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo, C7_9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo . Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxíbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo . Todavía en otras modalidades 'de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI), R4 es hidrógeno. En algunas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs es arilo substituido. En otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 es fenilo substituido. En aún otras modalidades, R5 es fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o · (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de alquilo, C^6 alquilo substituido, C3.6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.s fenilalquilo y piridilo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, <- _4 alquilo substituido, C1_i alcoxicarbonilo, C3.6 cicloalquilo, C3.s cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo y R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, j_6 alquilo, C1_6 alquilo substituido, C3.6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7_s fenilalquilo, C7_9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, rz-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, zí-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridüo, más preferiblemente, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs de preferencia es arilo substituido', más preferible fenilo substituido, más preferible fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno . En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , 1 se elige del grupo que consiste de Cj_6 alquilo, C-__6 alquilo substituido, C3.6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo , ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo y R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, 0?_6 alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.s fenilalquilo, C7.9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferible R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ji-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , 1 se elige del grupo que consiste de 0a.6 alquilo, C¡__ alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, 2 es hidrógeno, metilo, etilo, jn-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo, R3 es hidrógeno y R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, Cx_6 alquilo, 01-6 alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C fenilalquilo, C7.s fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo . De preferencia, en modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ji-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , 1 se elige del grupo que consiste de C-_.6 alquilo, Q.1_6 alquilo substituido, C3.6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7_g fenilalquilo y piridilo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxi carbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, R3 es metilo y R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, C1_6 alquilo, C2,6 alquilo substituido, C3_s cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo, C7.9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxi enilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente R1 es metilo, etilo, ji-propilo, isopropilo, ¡-butilo, isobutilo, sec-butilo, te -butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno . En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de C^e alquilo, C_s alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, 02.4 alquilo substituido, Cj.4 alcoxicarbonilo, C3.6 cicloalquilo, C3_6 ciclóalcoxicarbonilo , fenilo, fenilo substituido, C7_9 fenilalquilo y piridilo y R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo. De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, 22-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ?-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ?-butilo, isobutilo, sec-butilo, fcer-butilo , n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) ,. R5 de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno . En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de C1_6 alquilo, C1_s alquilo substituido, C3_s cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, R2 y R3 independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ?-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, sopropoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo y R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ?-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo; ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs de preferencia es ar io substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno . En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de 0?_6 alquilo, Cx_6 alquilo substituido, C3_ñ cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7_9 fenilalquilo y piridilo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno . En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de C^.g alquilo, Cx_s alquilo substituido, C3_s cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxica bonilo, isopropoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, R3 es metilo y R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, r¡-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , G-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo , bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, C3„s cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, C1_i alcoxicarbonilo, C3.6 cicloalquilo, C3.6 cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno . En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de CT_6 alquilo, C^g alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C,_9 fenilalquilo y piridilo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, mas preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades .anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo . que consiste de 0?_6 alquilo, C^5 alquilo substituido, C3.6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, rz-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, 22-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, zz-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno . En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de C,_s alquilo, CT.fi alquilo substituido, C3.s cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxxcarbonxlo o ciclohexiloxicarbonílo, R3 es metilo y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo . De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo , fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- utilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo. substituido con uno o más átomos de halógeno . En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de Cx_e alquilo, alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ca_4 alquilo, Cx_4 alquilo substituido, C1_4 alcoxicarbonilo, C3.6 cicloalquilo, C3_6 cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo y R4 es hidrógeno. De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, .2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 22-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 22-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de Cx_s alquilo, alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7_9 fenilalquilo y piridilo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, e-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ciclohexilooxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo y R4 es hidrógeno. De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, 4~metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de' la Fórmula (I), R5 de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente ' fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno . En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de CJ.J alquilo, C.e alquilo substituido, C3.S cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.s fenilalqu.ilo y piridilo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobútilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobútilo, sec-butilo, tez--butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobútilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas modalidades de un compuesto · de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 se elige del grupo que consiste de C_6 alquilo, · C^.g alquilo substituido, C3.6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y piridilo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, R3 es metilo y R4 es hidrógeno.
De preferencia, en las modalidades anteriores, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, más preferiblemente, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores de un compuesto de la Fórmula (I) , Rs de preferencia es arilo substituido, más preferiblemente, fenilo substituido, más preferiblemente fenilo substituido con uno o más átomos de halógeno. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. En otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, R2 es hidrógeno, metilo, n-propilo, o isopropilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. Todavía en otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, ?-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tez--butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es hidrógeno, metilo, n-propilo, o isopropilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. Todavía en otras modalidades de compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 11- utilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dietoxietilo , fenilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, R3 es metilo y R4 es hidrógeno. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, rz- utilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. En otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es rz-propilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno y R4 is hidrógeno. En algunas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 y R3 son diferentes y el compuesto de la Fórmula (I) es substancialmente un diastereómero . En otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S y el compuesto de la Fórmula (I) es substancialmente un diastereómero. Todavía en otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R, y el compuesto de la Fórmula (I) es substancialmente un diastereómero. En algunas modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es ^^ alquilo, R3 es hidrógeno y el compuesto de la Fórmula (I) es substancialmente un diastereómero . En otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es Cx_ 4alquilo, R3 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S y el compuesto de la Fórmula (I) es substancialmente un diastereómero. En otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es C1_i alquilo, R3 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R y el compuesto de la Fórmula (I) es substancialmente un diastereómero . En algunas modalidades de un compuesto de la Fórmula (VI) , R2 y R3 en el compuesto de la Fórmula (VI) son diferentes y el compuesto de la Fórmula (VI) es substancialmente un diastereómero. En otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (VI) , la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S y el compuesto de la Fórmula (VI) es substancialmente un diastereómero. En otras modalidades de un compuesto de las Fórmula (VI) , la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R y el compuesto de la Fórmula (VI) es substancialmente un diastereómero. Todavía en otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (VI) , R2 es C-_.4 alquilo, R3 es hidrógeno, y el compuesto de la Fórmula (VI) es substancialmente un diastereómero. Todavía en otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (VI) , R2 es Cx_4 alquilo, R3 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S y el compuesto de la Fórmula (VI) es substancraímente un' diastereómero . Todavía en otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (VI) , R2 es alquilo, R3 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R y el compuesto de la Fórmula (VI) es substancialmente un diastereómero. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S y el compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) substancialmente es un diastereómero. En otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R y el compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , es substancialmente un diastereómero. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es n-propilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S y el compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , es substancialmente un diastereómero . Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es n-propilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R y el compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) es substancialmente un diastereómero. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S y el compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) es substancialmente un diastereómero. En otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, r-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R y el compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , es substancraímente un diastereómero . Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S, y el compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) es substancraímente un diastereómero. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , R1 es isopropilo', R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R, y el compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) es substancialmente un diastereómero . En otro aspecto, un compuesto de la Fórmula (II) se proporciona, en donde: X es flúor, cloro, bromo o yodo; R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, cicloalquilo, cicloal uilo substituido, heteroarilo , heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido u opcionalmente , R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo substituido; R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, arildialquilsililo , cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido o trialguilsililo; y Rs se elige del grupo que consiste de arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido. En algunas modalidades, Rs se elige del grupo que consiste de 4-clorofenilo; R- (4-clorofenilo) , 2- clorofenilo) , 4-fluorofenilo, tien-2-ilo, 5-clorotien~2-ilo, 5-bromotien-2-ilo y 5-metiltien-2-ilo. En otras modalidades, el compuesto de la Fórmula (II) tiene la estructura de la Fórmula (VII) : ÍVO) o sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde : X, R2, R3 y R4 son como se definió previamente, arriba . Todavía en otras modalidades, el compuesto de la Fórmula (II) tiene la estructura de la Fórmula (VIII) : {¥!!!) o sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde : X, R2, R3 y R4 son como se definió previamente, arriba. En algunas modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo. En otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas r . (II), (VII) o (VIII), X es cloro. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cx_4 alquilo, 0a_4 alquilo substituido, Ca_4 alcoxicarbonilo, C3.5 cicloalquilo, C3„s cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7_9 fenilalquilo y piridilo. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, .n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo y R3 es hidrógeno. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo y R3 es metilo. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo substituido. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se une forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, C1_s alquilo, 0_ß alquilo substituido, C3_, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7_9 fenilalquilo, 7-9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, trifenílmetilo , trimetilsililó, trietilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo . Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililó. Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cj_.4 alquilo, Cx.4 alquilo substituido, 0?_4 alcoxicarbonilo, C3_6 ciclpalquilo, C3_6 cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7_9 fenilalquilo y piridilo y R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, C1_6 alquilo, C1_6 alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7_s fenilalquilo, C7_9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo. Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, p-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarboni1o , isopropoxicarboni1o , ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, R3 es hidrógeno y R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, C^g alquilo, 0?_6 alquilo substituido, C3.s cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7_s fenilalquilo, C7_9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo. Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 22-propilo, isopropilo, rz-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo o fenilo, R3 es hidrógeno y R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, C^6 alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7_9 fenilalquilo, C7.9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo. Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, o ciclohexiloxicarbonilo, R3 es metilo y R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, j__e alquilo, Cx.s alquilo substituido, C3_s cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo, C7.9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo . Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cx_4 alquilo, 01-4 alquilo substituido, Cx_4- alcoxicarbonilo, C3.5 cicloalquilo, C3_6 cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7.g fenilalquilo y piridilo y R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetil , trifenilmetil , trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, tet-butildimetilsililo o fenildimetilsililo . Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, rz-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , isopropoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo .
Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ?-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo o fenilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetil , trifenilmetil , trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo . Todavía en otras modalidades , de un compuesto de las Fórmulas (II), (VII) o (VIII), X es cloro, bromo o yodo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo, R3 es metilo y R4 es hidrógeno, metilo, etilo, ter- utilo,, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo . Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C1_i alquilo, 01-4 alquilo substituido, C_4 alcoxicarbonilo, C3_6 cicloalquilo, C3_6 cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7_s fenilalquilo y piridilo y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo . Todavía en otras modalidades, de u compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo. Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo o fenilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo. Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, o ciclohexiloxicarbonilo, R3 es metilo y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo . Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 y R3 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C-^ alquilo, alquilo substituido, C1_4 alcoxicarbonilo, C3.6 cicloalquilo, C3_6 cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquxlo y piridilo y R4 es hidrógeno. Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, xi-propilo, isopropilo, ?-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarboni1o , ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno . Todavía en otras modalidades, de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo o fenilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, o ciclohexiloxicarbonilo, R3 es metilo y R4 es hidrógeno.
Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, . etilo, n-propilo, isopropilo, 12-butilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo . En otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es hidrógeno, metilo, n-propilo, o isopropilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, R2 es hidrógeno, metilo, n-propilo, o isopropilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo. Todavía en otras modalidades de un compuesto de las Fórmulas (II) , (VII) o (VIII) , X es cloro, bromo o yodo, R2 es metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo R3 es metilo y R4 es hidrógeno, alilo, bencilo o trimetilsililo. Compuestos de las Fórmulas (II) , (VII) y (VIII) son intermediarios útiles en las síntesis de compuestos de las Fórmulas (I) , (VI) y (VII) , como se describe en detalle en la Sección 4.3 siguiente. 4.3 Síntesis Los compuestos aquí descritos pueden obtenerse mediante los métodos sintéticos ilustrados en los Esquemas 1-10. Aquellos con destreza ordinaria en la especialidad apreciarán que una ruta sintética preferida a los compuestos descritos consiste de conectar agentes solubilizantes enlazados a prodrogas con baclofen o análogos de baclofen. Numerosos métodos se han descritoi en la técnica para la síntesis de baclofen y análogos de4 baclofen (por ejemplo Keberle y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 3,471,548; Keberle y colaboradores, U.S. patente de los E.UA. No. 3,634,428; Krogsgaard-Larsen, Med. Res. Rev. 1988, 8, 27-56; Berthelot y colaboradores, J. Med. Chem. 1987, 30, 743-746; Berthelot y colaboradores, J. Med. Che . 1991, 34, 2557-2560; Debaert y colaboradores, patente europea No. EP0463969 Bl) . Métodos para preparar R-baclofen también se han descrito en la técnica (por ejemplo, Witczuk y colaboradores, Pol. J; Phar acol. Phar . 1980, 32, 187-196; Chenevert y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4249-4250; Herdeis y colaboradores, Tetrahedron Asymmetry 1992 , 3, 1213-1221; Hubmann y colaboradores, publicación de patente alemana No. DE 4224342 Al; Yoshifuji y colaboradores, Chem Pharm. Bull. 1995, 43, 1302-1306; Wildervanck y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 6,051,734; Thakur y colaboradores, Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 581-586) . Otros derivados prodroga (o relacionados) de baclofen se han descrito en la técnica (por ejemplo, Kaplan y colaboradores , patente de los E.U.A. No. 4,094,992; Mazaki y colaboradores, Kokai japonesa Tokkyo Koho JP 01319466 ?2; Castagnoli y colaboradores, publicación internacional No. W098/22110; Guillon y colaboradores, Pharm. Pharmacol . Commun. 1999, 5,243-247; Leisen y colaboradores, Pharm. Res. 2003, 20, 772-778; Mills, patente de los E.U.A. No. 5,773,592; Mills, publicación de solicitud de patente de los E.U.A. No. 2003/0228644) . Métodos de síntesis en general útiles en la síntesis de compuestos aquí descritos están disponibles en la técnica [por ejemplo, Green y colaboradores "Protective Grupos in Organic Chemistry" , (Wiley, 2 ed. 1991) ; Harrison y colaboradores, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996; Larock " Comprehensive Organic Transíormations " , VCH Publishers, 1989; y Paquette, "Encyclopedia of eagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1995) . De acuerdo con esto, materiales de partida útiles para preparar compuestos y sus intermediarios, y/o métodos de práctica aquí descritos están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos de síntesis bien conocidos. Otros métodos para síntesis de las prodrogas aquí descritos ya se describe en la técnica o serán fácilmente aparentes a la persona con destreza en la especiaidad a la vista de las referencias que se proporcionan anteriormente y pueden utilizarse para sintetizar los compuestos aquí descritos . De acuerdo con esto, los métodos presentados en los Esquemas presentes son ilustrativos en vez de amplios . El intermediario (XI) útil en la preparación de 1-haloalquil carbamatos de la Fórmula (II) pueden generarse de acuerdo con las reacciones detalladas en el Esquema 1. Esquema 1 (JX) . — ~ (X) Agente de Acoplamiento Desprotección amino (XI) El grupo amino de (IV) se protege bajo condiciones estándar con un grupo protector (Pg) para dar el compuesto (IX) . La porción de ácido carboxílico en (IX) se esterifica para dar el compuesto (X) , ya sea mediante alquilación con R4-Y, en donde Y es haluro, -OS02R' (R1 es alquilo, alquilo substituido, arilo o arilo substituido) o cualquier otro grupo saliente conveniente o mediante condensación con el alcohol ROH bajo condiciones de acilación estándar (por ejemplo, en la presencia de un agente de acoplamiento tal como una carbodiimida, mediante un haluro de acilo, anhídrido de ácido u otro intermediario éster activado) . La remoción del grupo protector de (X) bajo condiciones de desprotección estándar produce el compuesto (XI) . De preferencia, el grupo protector Pg se retira bajo condiciones acídicas y el compuesto (XI) se aisla como una sal, que se estabiliza contra la formación de lactama respecto a la base libre correspondiente. ter-Butoxicarbonilo (por ejemplo Boc) es un grupo protector preferido", y puede retirarse con HCl para lograr (XI) como una sal hidrocloruro . En algunas modalidades, la sal hidrocloruro de (XI) se prepara directamente a partir de (IV) por tratamiento con un exceso de cloruro de tionilo o gas cloruro de hidrógeno y alcohol R4-0H (Esquema 2) . Proporciones típicas de (IV) a cloruro de tionilo de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:20, y proporciones de (IV) a alcohol de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:20 pueden utilizarse. La reacción puede realizarse a temperaturas entre aproximadamente -20 grados C y aproximadamente 25 grados C. El alcohol puede emplearse como un solvente para la reacción bajo condiciones en donde R4-OH es líquido. En forma alterna, la reacción puede ser realizada en un solvente conveniente, tal como diclorometano, dicloroetano , cloroformo, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, piridina o sus combinaciones. Alcoholes preferidos R4-0H para esta reacción incluyen arilalquilo, arilalquilo substituido y alcoholes alílicos. Alcohol alílico y alcohol benzílico se prefieren particularmente . Esquema 2 (IV) — HCI .(XI) soca, En algunas modalidades, se prepara un compuesto de la Fórmula (II) por acilación de (XI) con el compuesto (XII) (ver Esquema 3) , en donde X es haluro y Z es un grupo saliente {por ejemplo, haluro, p-nitrofenolato, imidazolilo, etc.) . En otras modalidades, X es Cl, Br o I y Z es Cl . Todavía en otras modalidades, X y Z son ambos Cl . La reacción de acilación puede realizarse en la presencia de una base inorgánica o una base orgánica (por ejemplo, bases de amina terciaria, tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina, 2 , 6-dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] undec-7-eno o sus combinaciones) o sus combinaciones . Solventes convenientes para acilación incluyen pero no están limitados a, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, piridina, etil acetato, isopropil acetato, acetonitrilo, acetona, 2-butanona, metil ter-butil éter o sus combinaciones. En forma alterna, mezclas de solventes bifásicos comprenden agua e incluyen uno o más de diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, etil acetato, isopropil acetato o metil ter-butil éter, pueden emplearse. Temperaturas típicas para realizar esta reacción están entre aproximadamente -20 grados C y aproximadamente 50 grados C, más preferible entre aproximadamente -20 grados C y aproximadamente 25 grados C.
Esquema 3 En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (II) , en donde R4 es trialguilsililo o arildialquilsililo, puede prepararse directamente a partir del compuesto (IV) por sililación (por ejemplo, utilizando un haluro de sililo o reactivo de sililamida) seguido por acilación del intermediario resultante con el compuesto (XII) (ver Esquema 4) . Solventes convenientes para realizar esta reacción incluyen pero no están limitados a, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, piridina, acetonitrilo o sus combinaciones. Bases convenientes para realizar esta reacción incluyen pero no están limitadas a, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, N-metilmorfolino, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina, 2 , 6-dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] undec-7-eno o sus combinaciones. Temperaturas típicas para realizar esta reacción están entre aproximadamente -78 grados C y aproximadamente 50 grados C, más preferiblemente entre aproximadamente -20 grados C y aproximadamente 25 grados C. Esquema 4 i») R=trialquilsililo, arildialquilsililo Todavía en otras modalidades, 1-aciloxiloalquil carbamato de la Fórmula (I) se preparan a partir de los compuestos de la Fórmula (II) por tratamiento con ácidos carboxílieos de la Fórmula (III) ' en la presencia de una base orgánica o inorgánica, u otra sal de metal, como se ilustra en el Esquema 5. Esquema 5 ít) Aquellos con destreza en la técnica apreciarán que las siguientes modalidades, infra, se refieren a compuestos de las Fórmulas (I) , (II) y (III) . En algunas modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) está entre aproximadamente 1:1 y 1:20. En otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) está entre aproximadamente 1:1 y 1:5. Todavía en otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) es aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, los compuestos de las Fórmulas (II) y (III) y la sal de metal se contactan con un solvente. En otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) está entre aproximadamente 1:1 y 1:20. Todavía en otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) está entre aproximadamente 1:1 y 1:5. Todavía en otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) es aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, el solvente es diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, piridina, etil acetato, acetonitrilo, acetona, 2-butanona, metil ter-butil éter, metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol , agua, hexametilfosforamida o sus combinaciones. En otras modalidades, el metal es Ag, Hg, Na, K, Li, Cs, Ca, Mg o Zn.
En algunas modalidades, los compuestos de las Fórmulas (II) y (III) y la base orgánica se contactan con un solvente. En otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al- compuesto de la Fórmula (III) está entre aproximadamente 1:1 y 1:20. Todavía en otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) está entre aproximadamente 1:15 y 1:20. Todavía en otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) es aproximadamente 1:10. Todavía en otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) está entre aproximadamente 1:1 y 1:5. En todavía en otras modalidades, la proporción del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) es aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, el solvente es diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, piridina, etil acetato, acetonitrilo, acetona, 2-butanona, metil ter-butil éter, metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol, agua, hexametilfosforamida o sus combinaciones . En otras modalidades, la base orgánica es trietilamina, tribu ilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, N-metilmorfolina, N- metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina, 2- metilpiridina, 2 , 6-dimetilpiridina, 4- dimetilaminopiridina, 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] undec-7-eno o sus combinaciones. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (III) es un líquido bajo las condiciones del contacto, el compuesto de la Fórmula (III) además sirve como un solvente para la reacción con un compuesto de la Fórmula (II) . En otras modalidades, el compuesto de la Fórmula (III) es ácido acético, ácido metoxiacético, ácido etoxiacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido 2-metilbutírico, ácido ciclobutancarboxílico, ácido ciclopentancarboxílico o ácido ciclohexancarboxílico . En algunas modalidades , el compuesto de la Fórmula (II) , el compuesto de la Fórmula (III) y la sal de metal se contactan a una temperatura entre aproximadamente -25 grados C y aproximadamente 120 grados C. En otras modalidades, la temperatura está entre aproximadamente 0 grados C y aproximadamente 25 grados C. Todavía en otras modalidades, el compuesto de la Fórmula (II) , el compuesto de la Fórmula (III) y la ' base orgánica se contactan a una temperatura entre aproximadamente -25 grados C y aproximadamente 120 grados C. En otras modalidades, la temperatura está entre aproximadamente 0 grados C y aproximadamente 25 grados C. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (II) , el compuesto de la Fórmula (III) y la base orgánica se contactan con una cantidad catalítica de una sal yoduro. Todavía en otras modalidades, la sal yoduro es yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de tetrametilamonio, yoduro de tetraetilamonio o yoduro de tetrabutilamonio . En algunas modalidades, R4 es un grupo protector de ácido carboxílico que puede retirarse bajo condiciones ligeras para proporcionar un compuesto de la Fórmula (I) , en donde R4 es hidrógeno. Grupos protectores de ácido carboxílico que se retiran mediante hidrólisis acídica ligera, hidrólisis promovida por íón fluoruro, hidrogenólisis catalítica, hidrogenólisis de transferencia u otras reacciones de desprotección mediadas por metal de transición, se prefieren. En algunas modalidades, R4 es trimetilsililo, alilo o bencilo . Todavía en otras modalidades, compuestos de la Fórmula (I) se preparan como se ilustra en el Esquema 6. Esquema 6 ?¾? ,W ff 4-NitrofenoJ. C "V "" gaS(J Acetona (XIII) ÍK(Vj M = Ag , m= 1; {XVI} (XV) M = Hg t m ¾ Base ¦ (XVI) + (XI) (1) Clorofórmate- (XIII) se trata con un grupo saliente aromático tal como p-nitrofenol en la presencia de una base para proporcionar p-nitrofenilcarbonato (XIV) . El intercambio haluro proporciona yoduro (XV) , que se reacciona con una sal de metal o tetraalquilamonio de un ácido carboxílico para dar el compuesto (XVI) . El tratamiento de (XVI) con el derivado análogo baclofen (XI) , opcionalmente en la presencia de cloruro trimetilsililo, logra un compuesto de la Fórmula (I) . Métodos para producir compuestos aciloxialquil carbamato relacionados se han descrito en la técnica (Alexander, patente de los E.U.A. No. 4,760,057; Alexander, patente de los E.U.A. No. 4,916,230; Alexander, patente de los E.U.A. No. 5,466,811; Alexander, patente de los E.U.A. No. 5,684, 018) .
Otro método para síntesis de compuestos de la Fórmula (I) procede mediante carbonilación del derivado análogo de baclofen (XI) a una especie de ácido carbámico intermedio, que se captura por una reacción de alquilación in situ en una adaptación de métodos descritos en la técnica (Butcher, Synlett 1994, 825-6; Ferres y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 4,036,829) . Gas dióxido de carbono se burbujea en una solución que contiene (XI) y una base (por ejemplo, Cs2C03, Ag2C03 o AgO) en un solvente tal como DMF o NM . El haluro activado se agrega, opcionalmente en la presencia de ión yoduro como un catalizador, y la carbonilación continua hasta que se completa la reacción. Este método se ilustra en el Esquema 7 para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) a partir del haluro (XVII) . Esquema 7 f o' + PÍO * C .¿ —*·¦ fi) (XVII) X = C¡, Br, ! Todavía otro método para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I) se basa en oxidación de derivados cetocarbamato de baclofen y análogos baclofen (por ejemplo, Gallop y colaboradores, publicación de solicitud de patente de los E.U.A. No. 2003/0171303; y Bhat y colaboradores, solicitud de patente de los E.U.A.
No. de Serie con título "Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Compounds") . Como se ilustra en el Esquema 8, la oxidación del cetocarbamato (XVIII) produce un compuesto de la Fórmula (I) . Métodos para la síntesis de compuestos de la Fórmula (XVIII) se exhiben en las solicitudes pendientes, arriba. Oxidantes típicos incluyen aquellos, que se han empleado exitosamente en oxidaciones en Baeyer-Villager de cetonas a ásteres o lactonas (Strukul, Angnew. Che . Int. Ed. 1998, 37, 1198; Renz y colaboradores, Eur. J. Org. Chem. 1999, 737; Beller y colaboradores, in "Transition Metals in Organic Synthesis" Capítulo 2, iley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayser y colaboradores, Synlett 1999, 1, 153) . El uso de oxidantes anhidros puede ser benéfico ya que las prodrogas (I) pueden ser lábiles. De esta manera, el realizar la oxidación bajo condiciones de reacción anhidra puede evitar hidrólisis de los productos reactivos . Esquema 8 (XVill) De preferencia, la oxidación se realiza en la fase líquida, más preferiblemente en la presencia de un solvente. El seleccionar de un solvente para la oxidación de un compuesto de la Fórmula (XVIII) está bien dentro del ámbito de una persona co destreza en la técnica. En general, un solvente útil disolverá, al menos parcialmente, tanto el oxidante como el compuesto de la Fórmula (XVIII) y será inerte a las condiciones de reacción. Solventes preferidos son anhidros e incluyen pero no están limitados a, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etil acetato, isopropil acetato, tolueno, clorobenzeno , xileno, acetonitrilo, dietil éter, metil ter-butil éter, ácido acético, ciclohexano y exanos . Mezclas de los solventes anteriores también pueden utilizarse en la oxidación de un compuesto de la Fórmula (XVIII) a un compuesto de la Fórmula (I) . En algunas modalidades, el oxidante anhidro es un peroxiácido anhidro generado in situ por reacción del complejo urea-peróxido de hidrógeno (4) ("UHP") con un anhídrido de ácido carboxílico. En otras modalidades, el oxidante anhidro es un ácido peroxisulfónico anhidro generado ?? si tu por reacción del complejo urea-peróxido de hidrógeno (4) con un anhídrido de ácido sulfónico. El complejo UHP sirve como una fuente de peróxido de hidrógeno anhidro y se ha empleado en una variedad de transformaciones oxidatívas en solventes orgánicos anhidros (Cooper y colaboradores, Synlett. 1990, 533-535; Balicki y colaboradores, Synth. Commun. 1993, 23, 3149; Astudillo y colaboradores, Heterocycles 1993, 36, 1075-1080; Varraa y colaboradores, Organic Lett . 1999, 1, 189-191) . Sin embargo, otras fuentes convenientes de peróxido de hidrógeno anhidro también pueden emplearse en la reacción en lugar del complejo UHP (por ejemplo, complejo 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octan-peróxido de hidrógeno) . Un oxidante útil es ácido peroxitrifluoroacético anhidro, generado in si tu por reacción del complejo UHP con anhídrido trifluoroacético (Cooper y colaboradores, Synlett. 1990, 533-535; Benjamín, y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827-833) . Ácidos peroxicarboxílicos anhidros (XX) en general pueden prepararse al tratar anhídridos de ácido carboxílico con peróxido de hidrógeno anhidro, más preferiblemente, con el complejo UHP (4) . Similarmente, ácidos peroxisulfónicos anhidros (XXII) pueden prepararse al reaccionar anhídridos de ácido sulfónico (XXI) con peróxido de hidrógeno anhidro, de preferencia con el complejo UHP (4) . La preparación de ácidos peroxicarboxílico anhidros (XX) y los ácidos peroxisulfónicos (XXII) se ilustran en el Esquema 9. Esquema 9 O o H,N'* )I-Í, ?,?, ®P® BJL,OH CH,C¡, (XX) 3 q 0 0 (XXI) O 6 <XXIt) fXÍXl, He - CBj, CH5t CHr_C¾ CHC¾, CC½, CHFj, CCIF-, CF CF. -F, -CFv 4-?F?, El complejo UHP (4) y un anhídrido de ácido carboxílico (XIX) o un anhídrido de ácido sulfónico (XXI) se reaccionan en diclorometano u otro solvente conveniente a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -25 grados C a aproximadamente 100 grados C para generar los peroxiácidos anhidros. Los peroxiácidos pueden generarse primero y subsecuentemente reaccionarse con el cetocarbamato (XVIII) . En algunas modalidades, un anhídrido de ácido carboxílico se agrega a una suspensión o solución agitada que contiene el complejo UHP y (XVIII) para generar el ácido peroxicarboxílico, que reacciona in situ con (XVIII) para dar el compuesto (I) . En otras modalidades, la proporción molar del complejo UHP y el anhídrido ácido es aproximadamente 6:1. Todavía en otras modalidades, la proporción molar del complejo UHP y anhídrido ácido (XIX) está entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:1. Todavía en otras modalidades, la proporción molar del complejo UHP y anhídrido ácido (XIX) está entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la proporción molar del oxidante peroxiácido al compuesto de la Fórmula (XVIII) está entre aproximadamente 8 ·.1 y aproximadamente 1:1. En otras modalidades, la proporción molar del oxidante peroxiácido al compuesto de la Fórmula (XVIII) está entre aproximadamente 4:1 y aproximadamente 1:1. Todavía en otras modalidades, la proporción molar del oxidante peroxiácido al compuesto de la Fórmula (XVIII) está entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:1. De preferencia, cuando el oxidante es ácido peroxitrifluoroacético u otro peroxiácido substituido, la proporción molar del oxidante peroxiácido al compuesto de la Fórmula (XVIII) es aproximadamente 2:1. Además, el uso de aditivos en la oxidación de un compuesto de la Fórmula (XVIII) a un compuesto de la Fórmula (I) tamnbién se contempla. Mientras que no se desea estar ligados por teoría, aditivos ya pueden catalizar la reacción o estabilizar el producto final o ambos. En algunas modalidades, un ácido Lewis o ácido prótico o cualquier combinación de ácido Lewis o ácido prótico puede utilizarse en la oxidación de un compuesto de la Fórmula (XVIII) (de preferencia en la presencia de un solvente) . Ácidos de Lewis incluyen pero no están limitados a BF3, Se02, MeRe03, Mn02, SnCl4, Sc(OTf)3, Ti (0-iPr)4, A1203 y Fe203. Ácidos próticos incluyen pero no están limitados a, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Mientras que no se desea estar ligados por teoría, el ácido de Lewis y/o ácido prótico pueden catalizar la oxidación al incrementar la electrofilicidad del grupo carbonilo en la Fórmula (XVIII) . En otras modalidades, la oxidación puede conducirse en la presencia de una base anhidra. Mientras que no se desea estar ligados por teoría, la base puede estabilizar productos sensibles a ácido al reaccionar con sub-productos acídicos formados durante la oxidación. En general , la temperatura de la reacción puede optimizarse fácilmente por métodos conocidos por aquellos con destreza en la técnica. De preferencia, la oxidación de un compuesto de la Fórmula (XVIII) se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente -25 grados C y aproximadamente 100 grados C (más preferible, entre aproximadamente 0 grados C y aproximadamente 25 grados C) . Una característica ventajosa de este método de síntesis de compuestos de la Fórmula (I) es que la oxidación de los derivados cetocarbamato (XVIII) avanza estereoespecíficamente, con retención de configuración 'en el átomo de carbono inicialmente adyacente al grupo carbonilo en cetona (XVIII) . Esto puede explotarse en una síntesis estereoselectiva de derivados prodroga. Por ejemplo, la prodroga quiral R-baclofen ácido 4-{[(lS)-isobutanoiloxietoxi] carbonilamino} - (3R) - (4-clorofenil) -butanoico (34) puede sintetizarse como un diastereómero sencillo por oxidación estereoselectiva de ácido 4-{ [ (1S) -isobutanoiletoxi] carbonilaminol } - (3R) - (4-clorofenil) -butanoico (35) como se describe en el Ejemplo 30 de la Sección 5 siguiente. Prodrogas aciloxialquilo de otros análogos baclofen pueden ser susceptibles a síntesis a partir de los derivados cetocarbamato apropiados mediante la oxidación tipo Baeyer-Villiger, siempre ¦ que no contengan funcionalidad química susceptible a descomposición u otra transformación bajo condiciones de la reacción. Otro método para la síntesis de compuestos de la Fórmula (I), ilustrado en el Esquema 10, se basa en la reacción de compuestos de las Fórmulas (IV) o (XI) con un compuesto 1- (aciloxi) -alquilo N-hidroxisuccinimidilo carbonato de la Fórmula (XXIII) , como se describe en la solicitud co-pendiente Gallop y colaboradores, solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie con título "Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Carbamate Prodrugs" presentada en agosto 13, 2004). Esquema 10 (XXIií) en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, carbamoiloxi , dialquilamino, heteroarilo, hidroxi, sulfonamido u opcionalmente R9 y R10 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo substituido o arilo substituido y R1 a Rs son como se describe en la Sección 4.2. En algunas modalidades del método descrito en el Esquema 10 para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R2 y R3 en el compuesto de la Fórmula' (XXIII) son diferentes, de manera tal que el átomo de carbono al cual se conectan a estos substituyentes es un centro estereogénico . En algunas modalidades del método descrito en el Esquema 10 para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R9 y R10 en el compuesto de la Fórmula (XXIII) cada uno son benzoiloxi, la estereoquímica en carbono al cual R9 se conecta es de la configuración R y la estereoquímica en el carbono al cual R10 se conecta es de la configuración R. En otras modalidades del método descrito en el Esquema 10 para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R9 y R10 en el compuesto de la Fórmula (XXIII) cada uno son benzoiloxi , la estereoquímica en el carbono al cual R9 se conecta es de la configuración S y la estereoquímica en el carbono al cual R10 se conecta es de la configuración S.
En algunas modalidades de los métodos para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R2 y R3 en el compuesto de la Fórmula (I) son diferentes y el compuesto de la Fórmula (I) es substancialmente un diastereómero . En algunas modalidades del método descrito en el Esquema 10 para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S y el compuesto de la Fórmula (I) es substancialmente un diastereómero. Todavía en otras modalidades del método del Esquema 10 para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R y el compuesto de la Fórmula (I) es substancialmente un diastereómero. En algunas modalidades del método del Esquema 10 para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R1 es Cx_6 alquilo, R2 es hidrógeno o C1_i alquilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, Rs es 4-clorofenilo, R9 y R10 cada uno son benzoiloxi, y la estereoquímica en el carbono al cual R5 se conecta es de la configuración R. Todavía en otras modalidades del método del Esquema 10 para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es 4-clorofenilo, R9 y R10 son cada uno benzoiloxi y la estereoquímica en el carbono al cual R5 se conecta es de la configuración R. Todavía en otras modalidades del método del Esquema 10 para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, Rs es 4-clorofenilo, R5 y R10 son cada uno benzoiloxi, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S, la estereoquímica en el carbono al cual R5 se conecta es de la configuración R, la estereoquímica en el carbono al cual R9 se conecta es de la configuración R y la estereoquímica en el carbono al cual R10 se conecta es de la configuración R. Todavía en otras modalidades del método del Esquema 10 para sintetizar un compuesto de la Fórmula (I) , R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es 4-clorofenilo, R9 y R10 son cada uno benzoiloxi, la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R, la estereoquímica al carbono al cual Rs se conecta es de la configuración R, la estereoquímica en el carbono al R9 se conecta es de la configuración S y la estereoquímica en el carbono al cual R10 se conecta es de la configuración En algunas modalidades, el método del Esquema 10 se lleva a cabo en un solvente. Un solvente útil incluye, pero no está limitado a acetona, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido, piridina, etil acetato, metil terTbutil éter, metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol, agua o sus combinaciones. De preferencia, el solvente es acetona, acetonitrilo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, piridina, metil ter-butil éter, metanol, etanol, isopropanol, agua o sus combinaciones. En algunas modalidades, el solvente es una mezcla de acetonitrilo y agua. En otras modalidades, el solvente es una mezcla de acetonitrilo y agua, con una proporción en volumen de acetonitrilo a agua de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1. Todavía en otras modalidades , el solvente es una mezcla de metil ter-butil éter y auga. Todavía en otras modalidades, el solvente es una mezcla de metil ter-butil éter y agua, con una proporción en volumen de metil ter-butil éter a agua de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 2:1. Todavía en otras modalidades, el solvente es una mezcla de metil ter-butil éter y agua, en donde el metil ter-butil éter contiene de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% acetona en volumen. Todavía en otras modalidades, el solvente es diclorometano, agua o una combinación de esto. Todavía en otras modalidades, el solvente es una mezcla bifásica de diclorometano y agua. Todavía en otras modalidades, el solvente es una mezcla bifásica de diclorometano y agua que contiene de aproximadamente 0.001 equivalente a aproximadamente 0.1 equivalente de un catalizador de transferencia de fase. De preferencia, el catalizador de transferencia de fase es una sal de tetraalquilamonio, más preferiblemente el catalizador de transferencia de fase es una sal de tetrabutilamonio . El método del Esquema 10 de preferencia se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente -20 grados C y aproximadamente 40 grados C. En algunas modalidades, la temperatura está entre aproximadamente -20 grados C y aproximadamente 25 grados C. En otras modalidades, la temperatura está entre aproximadamente 0 grados C y aproximadamente 25 grados C. Todavía en otras modalidades, la temperatura está entre aproximadamente 25 grados C y aproximadamente 40 grados C. En algunas modalidades del método del Esquema 10, la reacción se realiza en la ausencia de una base. En otras modalidades del método del Esquema 10, la reacción se realiza en la presencia de una base inorgánica. En algunas modalidades, la reacción se realiza en la presencia de un bicarbonato de metal alcalino o sal carbonato de metal alcalino. En otras modalidades, la reacción se realiza en la presencia de bicarbonato de sodio. Todavía en otras modalidades del método del Esquema 10, la reacción se realiza en la presencia de una base orgánica. De preferencia, la reacción se realiza en la presencia de trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina, N-metilmorfolina , N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, •piridina, 2-metilpiridina, 2 , 6-dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] yndec-7-eno o 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ndec-7-eno, más preferiblemente la reacción se realiza en la presencia de trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridina. 4.4 Composiciones Farmacéuticas Composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de prodroga baclofen o análogo de baclofen de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) , de preferencia en forma purificada, junto con una cantidad conveniente de un vehículo farmacéuticamente aceptable, para proporcionar una forma para adecuada administración a un paciente, aquí se proporcionan. Vehículos farmacéuticamente convenientes incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, greda, gel de sílice, estea ato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y semejantes. Las presentes composiciones si se desea también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes o agentes amortiguadores de pH. Además, pueden emplearse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes . Composiciones farmacéuticas pueden fabricarse mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, producción de grageas, levigación, emulsificado, encapsulado, atrapamiento o liofilización. Composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores diluyentes excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesamiento de compuestos aquí descritos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Una formulación adecuada depende de la ruta de administración selecta. Las presentes composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, granulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquido, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, nebulizaciones o rocíos, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para usos . En algunas modalidades, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (ver por ejemplo Gross ald et al., patente de los E.U.A. No. 5,698,155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos convenientes se ha descrito en la técnica (ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science 19 Edición, Edition, 1995) . En algunas modalidades, se formulan composiciones para suministro oral, particularmente para administración de liberación sostenida oral . Composiciones farmacéuticas para suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, trociscos, suspensiones acuosas o aceitosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxeres por ejemplo. Composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes endulzantes tales como fructuosa, aspartame o sacarina, agentes suavizantes tales, como menta, aceite de gaulteria o agentes de colorantes cereza y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable al paladar. Aún más, cuando está en forma de tableta o pildora, las composiciones pueden revestirse para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, de esta manera proporcionando una acción sostenida sobre un periodo prologando de tiempo. Composiciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estereato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Estos vehículos de preferencia son de grado farmacéutico. Para preparaciones líquidas orales tales como por ejemplo suspensiones, elíxires y soluciones, portadores excipientes o diluyentes convenientes incluyen agua, salino, alquilen glicoles (por ejemplo propilen glicol) , aceites polialquilen glicoles (por ejemplo polietilen glicol), alcoholes, amortiguadores ligeramente acídicos entre pH 4 y pH 6 (por ejemplo acetatos, citratos, ascorbato entre aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM) etc. Adicionalmente pueden agregarse agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y semejantes. Cuando un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) es acídico, puede incluirse en cualquiera de las formulaciones anteriormente descritas como el ácido libre, una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable. Sales farmacéuticamente aceptables retienen substancialmente la actividad del ácido libre, pueden prepararse por reacción con bases, y tienden a ser más solubles en solventes acuosos y otros próticos, que la forma de ácido libre correspondiente. En algunas modalidades, las sales de sodio de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) se utilizan en las formulaciones anteriormente descritas . 4.5 Formas de Dosificación Oral de Liberación Sostenida Los compuestos descritos pueden utilizarse con una cantidad de diferentes formas de dosificación, que pueden adaptarse para proporcionar liberación sostenida de un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) ante administración oral . En algunas modalidades , la forma de dosificación comprende perlas que al disolver o difundir liberan un compuesto aquí descrito sobre un periodo prolongado de horas, de preferencia sobre un periodo de al menos 6 horas, más preferiblemente sobre un periodo de al menos 8 horas y más preferiblemente sobre un periodo de cuando menos 12 horas . Las perlas pueden tener una composición central o núcleo que comprende un compuesto aquí descrito y vehículos farmacéuticamente aceptables, incluyendo un lubricante antioxidante y amortiguador opcional. Las perlas pueden ser preparaciones médicas con un diámetro de aproximadamente 0.05 mm a aproximadamente 2 mm. Perlas individuales pueden comprender dosis de un compuesto aquí descrito, por ejemplo dosis de hasta aproximadamente 40 mg de compuesto. Las perlas en algunas modalidades, se forman de materiales no entrelazados para mejorar su descarga del tracto gastrointestinal . Las perlas pueden ser revestidas con un polímero de control de velocidad de liberación que da un perfil de liberación con el tiempo. Las perlas de liberación con el tiempo pueden fabricarse en una tableta para administración terápeuticamente efectiva. Las perlas pueden elaborarse en tabletas de matriz por la compresión directa de una pluralidad de perlas revestidas por ejemplo con una resina acrílica, y mezclarse con excipientes tales como hidroxipropilmetil celulosa. La fabricación de perlas se ha descrito en la técnica (Lu, Int. J Pharm. , 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Sciences by Remington, I4ava ed, pp 1626-1628 (1970); Fincher, J Pharm. Sci . 1968, 57, 1825-1835; y patente de los E.U.A. No. 4,083,949) al igual que la fabricación de tabletas (Pharmaceutical Sciences, by Remington, i7av Ed, Ch. 90, pp 1603-1625 (1985) . Un tipo de formulación de dosificación oral de liberación sostenida que puede emplearse con los compuestos descritos comprende un núcleo inerte, tal como una esfera de azúcar, revestida con una capa que contiene droga, interior, y una capa de membrana exterior que controla la liberación de la droga desde la capa interior. Un "revestimiento de sello" puede proporcionarse entre el núcleo interior y la capa que contiene el ingrediente activo. Cuando el núcleo es de un material inerte soluble en agua o que se hincha en agua, el revestimiento de sello de preferencia está en la forma de una capa relativamente gruesa de un polímero insoluble en agua. Esta perla de liberación controlada de esta manera puede comprender: (i) una unidad núcleo de material inerte substancialmente soluble en agua o que se hincha en agua; (ii) una primer capa en la unidad núcleo de un polímero substancialmente insoluble en agua; (iii) una segunda capa que cubre la primer capa y que contiene un ingrediente activo; y (iv) una tercer capa en la segunda capa del polímero efectivo para liberación controlada del ingrediente activo, en donde la primer capa se adapta para controlar la ,penetración del agua en el núcleo . XJsualmente, la primer capa (ii) anterior constituye más de aproximadamente 2% (p/p) de la composición de perla final, de preferencia más de aproximadamente 3% (p/p) , por ejemplo, de aproximadamente 3% a aproximadamente 80% (p/p) . La cantidad de la segunda capa (ii) anterior usualmente constituye de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 60% (p/p) , de preferencia de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 30% (p/p) de la composición de perla final. La cantidad de la tercer capa (iv) anterior usualmente constituye aproximadamente 1% a aproximadamente 50% (p/p) , de preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% (p/p) de la composición de perla final. La unidad núcleo típicamente tiene un tamaño en el intervalo desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 mm. Las perlas de liberación controlada pueden proporcionarse en una formulación de múltiples unidades, tales como una cápsula o una tableta. Los núcleos de preferencia son de un material soluble o que se hincha en agua y pueden ser cualquier material que se utilice convencionalmente como núcleos o cualquier otro un material farmacéuticamente aceptable, soluble en agua o que se hincha en agua, en perlas o granulos . Los núcleos pueden ser esferas de materiales tales como sacarosa/almidón (Sugar Spheres NF) , cristales de sacarosa, o esferas extruidas y secas que comprenden típicamente excipientes tales como celulosa microcristalina y lactosa. El material substancialmente insoluble en agua en la primer capa o de revestimiento de sello generalmente es un polímero formador de película "insoluble en GI" o "parcialmente insoluble GI" (disperso o disuelto en un solvente) . Ejemplos incluyen, pero no están limitados a etil celulosa, acetato de celulosa, celulosa acetato butirato, polimetacrilatos tales como copolimeros de etil acrilato/metil metacrilato (Eudragit NE-30-D) y copolímero de metacrilato amonio tipos A y B (Eudragit RL30D y RS30D) y elastómeros de silicona. Usualmente se utiliza un plastificante junto con el polímero. Plastificantes ejemplares incluyen pero no están limitados a dibutilsebacato, propilen glicol, trietilcitrato, tributilcitrato, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, acetiltrietilcitrato, acetilbutilcitrato, dietil ftalato, dibutil ftalato, triacetina, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media) . La segunda capa que contiene el ingrediente activo puede comprender al ingrediente activo con o sin un polímero como aglutinante. El aglutinante, cuando se utiliza, usualmente es hídrofílico, pero puede ser soluble en agua o insoluble en agua. Polímeros ejemplares que pueden emplearse en la segunda capa que contienen la droga activa, son polímeros hidrofílicos tales como por ejemplo polivinilpirrolidona (PVP) , polialquilen glicol tal como polietilen glicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y sus derivados, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, carboxietil celulosa, carboximetilhidroxietil celulosa, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos, o cualquier otro polímero farmacéuticamente aceptable . La proporción de droga a polímero hidrofílico en la segunda capa usualmente está en el intervalo de 1:100 a 100:1 (p/p) . Polímeros convenientes para utilizar en la tercer capa o membrana, para controlar la liberación de droga pueden seleccionarse de polímeros insolubles en agua o polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como por ejemplo, etil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, polimetacrilatos, o sus mezclas, opcionalmente combinados con plastificantes tales como aquellos mencionados anteriormente. Opcionalmente, la capa de liberación controlada comprende, además de los polímeros anteriores, otra u otras substancias con diferentes características de solubilidad, para ajustar la permeabilidad y de esta manera la velocidad de liberación de la capa de liberación controlada. Polímeros ejemplares que pueden emplearse como un ' modificador junto por ejemplo con etil celulosa, incluyen pero no están limitados a HPMC, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, polivinilpirrolidona (PVP) , alcohol polivinílico, polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como celulosa acetato ftalato o copolímero de metacrilato de amonio y copolímero de ácido metacrílico, o sus mezclas. Aditivos tales como sacarosa, lactosa y surfactante derivado farmacéutico también pueden incluirse en la capa de liberación controlada, si se desea. La preparación de formulación de múltiples unidades comprende la etapa adicional de transformar las perlas preparadas en una formulación farmacéutica, tal como al llenar una cantidad predeterminada de las perlas en una cápsula, o comprimir las perlas en tabletas. Ejemplos de formas de dosis oral de liberación sostenida de múltiples partículas se describen por ejemplo en las patentes de los E.U.A. Nos. 6,627,223 y 5,229,135. En otras modalidades, puede emplearse una bomba de liberación sostenida oral (ver Langer, supra,- Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed. Ehg. 14:201; Saudek y colaboradores, 1989, N. Engl . J Med. 321:574) . Todavía en otras modalidades, pueden utilizarse materiales poliméricos (Ver "Medical Applications of Controlled Reléase", Langer y Wise (eds . ) , CRC Press., Boca Ratón, Florida (1974) ; "Controlled Drug Bioavailability" , Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984) ; Langer y colaboradores, 1983, J Macromol. Sci . Rev. Macromol Chem. 23:61; ver también Levy y colaboradores, 1985, Science 228:190; During y colaboradores, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard y colaboradores, 1989, J. Neurosurg. 71:105) . En algunas modalidades, materiales poliméricos se utilizan para suministro de liberación sostenida oral. Polímeros, incluyen pero no están limitados a carboximetilcelulosa sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa (en especial hidroxipropilmetilcelulosa) . Otros éteres de celulosa se han descrito (Alderman, Int. J. Phare. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3)1-9) . Factores que afectan la liberación de droga son bien conocidos para una persona con destreza en la especialidad y se han descrito en la técnica (Bamba y colaboradores, Int. J. Pharm. 1979, 2, 307) . En otras modalidades, pueden utilizarse preparaciones de revestimiento entérico para administración de liberación sostenida oral . Materiales de revestimiento preferidos incluyen polímeros con una solubilidad dependiente del pH (es decir liberación controlada por pH) , polímeros con una velocidad dependiente del pH o lenta de hinchado, disolución o erosión (es decir, liberación controlada por tiempo) , polímeros que se degradan por enzimas (es decir, liberación controlada por enzimas) y polímeros que forman capas firmes que se destruyen por un aumento en presión (es decir, liberación controlada por presión) . Todavía en otras modalidades, matrices de lípidos de liberación de droga pueden utilizarse para administración de liberación sostenida oral. Un ejemplo es cuando micropartículas sólidas de un compuesto aquí descrito se revisten con una capa de liberación controlada delgada de un lípido {por ejemplo, gliceril behenato y/o gliceril palmitoestearato) como se describe en Farah y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 6,375,987 y Joac im y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 6,379,700. Las partículas de revestimiento de lípidos pueden ser comprimidas opcionalmente para formar una tableta. Otro material de matriz basado en lípidos de liberación controlada que es adecuado para adminis ración oral de liberación sostenida comprende glicéridos poliglicolizados como se describe en Roussin y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 6,171,615. Todavía en otras modalidades, pueden emplearse ceras para administración de liberación oral sostenida. Ejemplos de ceras de liberación sostenida del compuesto convenientes se describen en Cain y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 3,402,240 (cera de carnauba, cera de candelilla, cera esparto y cera ouricuri) ; Shtohryn y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 4,820,523 (aceite vegetal hidrogenado, cera de abejas, cera de carnauba, parafina, candelilla, ozoquerita y sus mezclas); y Walters, patente de los E.U.A. No. 4,421,736 (mezcla de paraafina y cera de ricino) . Todavía en otras modalidades, sistemas de suministro osmótico se utilizan para administración de liberación sostenida oral (Verma y colaboradores, Drug Dev. Ind. Pharm. , 2000, 26:695-708) . En algunas modalidades, sistemas OROSMR elaborados por Alza Corporation, ountain View, CA se utilizan para dispositivos de suministro de liberación sostenida oral (Theeuwes y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 3,845,770; Theeuwes y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 3,916, 899) . En otras modalidades, un sistema de liberación controlada puede colocarse en proximidad a la diana u objetivo de un compuesto aquí descrito (por ejemplo, dentro de la médula espinal), de esta manera requiriendo solo una fracción de la dosis sistémica (Ver, por ejemplo Goodson, in "Medical Applicaciones of Controlled Reléase", supra, vol . 2, pp.115-138 (1984)) . Otros sistemas de liberación controlada discutidos en Langer, 1990, Science 249:1527-1533 también pueden emplearse.
En otras modalidades, la forma de dosis comprende un compuesto aguí descrito revestido en un substrato de polímero. El polímero puede ser un polímero erosionable o un polímero no erosionable. El substrato revestido puede doblarse sobre sí mismo para proporcionar una forma de dosis de droga con polímero bicapa. Por ejemplo, un compuesto aquí descrito puede revestirse en un polímero tal como un polipéptido colágeno, gelatina, alcohol polivinílico, poliortoéster, poliacetilo, o un poliortocarbonato y el polímero revestido doblarse en sí mismo para proporcionar una forma de dosis bilaminada. En operación, la forma de dosis bioerosionable se erosiona a una velocidad controlada para surtir un compuesto aquí descrito sobre un periodo de liberación sostenida. Polímeros biodegradables representativos comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste de poli (amidas) biodegradables, poli (amino ácidos) , poli (esteres) , poli (ácido láctico) , poli (ácido glicólico) , poli (carbohidrato) , poli (ortoéster) , poli (ortocarbonato) , poli (acetil) , poli (anhídridos) , poli (dihidropiranos) biodegradables, y poli (dioxinonas) que se conocen en la técnica (Rosoff, Controlled Reléase of Drugs Chap. 2, pp. 53-95 (1989); y en las patentes de los E.U.A. Nos. 3,811,444; 3,962,414; 4,066,747, 4,070,347; 4,079,038; y 4,093,709).
En otras modalidades, la forma de dosis comprende un compuesto aquí descrito cargado en un polímero que libera el compuesto por difusión a través de un polímero, o por flujo a través de poros o por ruptura de una matriz de polímero. La forma de dosis polimérica para suministro de droga cómprente entre aproximadamente 10 mg a 500 mg de compuesto contenido homogéneamente en o sobre un polímero. La forma de dosis comprende cuando menos una superficie expuesta al inicio del suministro de dosis. La superficie no expuesta, cuando se presenta, se reviste con un material farmacéuticamente aceptable, impermeable al paso de un compuesto. La forma de dosis puede fabricarse por procedimientos conocidos en la especialidad. Un ejemplo de proporcionar una forma de dosis comprende mezclar un portador farmacéuticamente aceptable como polietilen glicol, con una dosis conocida de un compuesto a temperatura elevada, (por ejemplo 37 grados C) , y agregarlo a un elastómero grado médico silastic, con un agente de entrelazamiento, por ejemplo octanoato, seguido por vaciado en un molde. La etapa se repite por cada capa sucesiva opcional. El sistema se deja que fragüe por aproximadamente 1 hora, para proporcionar la forma de dosis . Polímeros representativos para fabricar la forma de dosis se eligen del grupo que consiste de polímeros olefínicos, polímeros de vinilo, polímeros de adición, polímeros de condensación, polímero carbohidrato y polímeros de silicona como se representa por polietileno, polipropileno, polivinil acetato, polimetilacrilato, poliisobutilmetacrilato, poli alginato, poliamida y polisilicona . Los polímeros y procedimientos para fabricarlos se han descrito en la técnica (Coleman y colaboradores, Polimers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink y colaboradores, Drug- Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong y colaboradores, Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; off y colaboradores, Handbook of Common Polymers 1971, CRC Press; y patente de los E.U.A. No. 3,992,518) . En otras modalidades, la forma de dosis comprende una pluralidad de pequeñas pildoras . Las pequeñas pildoras de liberación con el tiempo proporcionan una cantidad de dosis individuales para suministrar diversas dosis en tiempo para lograr un perfil de suministro de prodroga de liberación sostenida sobre un periodo prolongado de tiempo de hasta 24 horas . La matriz comprende un polímero hidrofllico seleccionado del grupo que consiste de un polisacárido, agar, agarosa, goma natural, alginato alcalino, incluyendo alginato de sodio, caragenina, fucoidan, furcelaran, laminarán, hipnea, goma arábiga, goma ghatti, goma carayá, goma tragacanto, goma de alga robo, pectina, amilopectina, gelatina, y un coloide hidrofílico . La matriz hidrofílica comprende una pluralidad de 4 a 50 pequeñas pildoras, cada pequeña pildora comprende una población de dosis desde 10 ng, 0.5 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.4 mg, 1.6 mg, 5.0 mg, etc. Las pequeñas pildoras comprenden una pared que controla la velocidad de liberación de 0.001 mm hasta 10 mm de espesor para proporcionar la liberación sincronizada de un compuesto. Materiales que forman paredes representativos incluyen un trigliceril éster seleccionado del grupoque consiste de gliceril triestearato , gliceril monoestearato, glicerildipalmitato, gliceril laureato, gliceril didecenoato y gliceril tridenoato. Otros materiales que forman pared comprenden polivinil acetato, ftalato, metilcelulosa ftalato y definas microporosas . Procedimientos para fabricar pequeñas pildoras se describen en las patentes de los E.U.A. Nos. 4,434,153; 4,721,613; 4,853,229; 2,996,431; 3 , 139 , 383 y 4 , 752 , 470. Todavía en otras modalidades, la forma de dosis comprende una forma de dosis osmótica, que comprende una pared semipermeable que circunda una composición terapéutica que comprende al compuesto. En uso dentro de un paciente, la forma de dosis osmótica comprende una composición homogénea, embebe fluido a través de la pared semipermeable en la forma de dosis en respuesta al gradiente de concentración a través de la pared semipermeable. La composición terapéutica en la forma de dosis desarrolla diferencial de presión osmótica que provoca que la composición terapéutica se administre a través de una salida de la forma de dosis sobre un periodo prolongado de tiempo de hasta 24 horas (o incluso en algunas casos de hasta 30 horas) para proporcionar liberación de compuesto controlada y sostenida. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles con picos de formulaciones de liberación inmediata. Todavía en otras modalidades , la forma de dosis comprende otra forma de dosis osmótica que comprende una pared que circunda un compartimiento, la pared comprende una composición polimérica semipermeable, permeable al paso de fluido y substancialmente impermeable al paso de un compuesto presente en el compartimiento, una composición de capa que contiene un compuesto en el compartimiento, una composición de capa de empuje de hidrogel en el compartimiento que comprende una formulación osmótica para embeber y absorber fluido para expansión en tamaño para empujar la capa de composición del compuesto de la forma de dosis, y al menos un pasaje en la pared para liberar la composición de prodroga. El método suministra el compuesto al embeber fluido a través de la pared semipermeable a una velocidad de imbebido de fluido determinada por la permeabilidad de la pared semipermeable y la presión osmótica a través de la pared semipermeable provocando que la capa de empuje se expanda, de esta manera suministrando el compuesto desde la forma de dosis a través del pasaje de salida a un paciente sobre un periodo prolongado de tiempo (hasta 24 o incluso 30 horas) . La composición de la capa de hidrogel puede comprender 10 mg a 1000 mg de hidrogel tal como un miembro seleccionado del grupo que consiste de polialquilen óxido de 1,000,000 a 8,000,000 peso molecular promedio en peso, que se elige del grupo que consiste de polietilen óxido de 1,000,000 peso molecular promedio en peso, un polietilen óxido de 2,000,000 peso molecular, un polietilen óxido de 4,000,000 peso molecular, un polietilen óxido de 5,000,000 peso molecular, un. polietilen óxido de 7,000,000 peso molecular y un polipropilen óxido de 1,000,000 a 8,000,000 peso molecular promedio en peso; o 10 mg a 1000 mg de una carboximetilcelulosa alcalina de 10,000 a 6,000,000 peso molecular promedio en peso, tal como carboximetilcelulosa sodio o carboximetilcelulosa potasio. La capa de expansión de hidrogel comprende 0.0 mg a 350 mg, en la presente producción; 0.1 mg a 250 mg de una hidroxialquilcelulosa de 7,500 a 4,500,00 peso molecular promedio en peso (por ejemplo, idroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa o idroxipentilcelulosa) en la presente producción; 1 mg a 50 mg de un agente seleccionado del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato ácido de potasio, ácido tártarico, ácido cítrico, rafinosa, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, urea, inositol, sacarosa, glucosa y sorbitol; 0 a 5 mg de un colorante, "tal como óxido férrico; 0 mg a 30 mg, en una presente fabricación, 0.1 mg a 30 mg de una hidroxipropilalquilcelulosa de 9,000 a 225,000 peso molecular promedio en peso, seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilpentilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidropropiibutilcelulosa; 0.00 a 1.5 mg de un antioxidante seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butilhidroxianisol, hidroxicoumarina, hidroxitolueno butilado, cefalm, etil galato, propil galato, octil galato, lauril galato, propil-hidroxibenzoato, trihidroxibutilrofenona, dimetilfenol, dibutilfenol , vitamina E, lecitina y etanolamina; y 0.0 mg a 7 mg de un lubricante seleccionado del grupo que consiste de estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, oleato de magnesio, palmitato de calcio, suberato de sodio, laurato de potasio, sales de ácidos grasos, sales de ácidos alicíclicos, sales de ácidos aromáticos, ácido esteárico, ácido oleico, ácido palmítico, una mezcla de una sal de un .ácido graso, alicíclico o aromático, y un ácido graso, alicíclico o aromático . En las formas de dosis osmóticas, la pared semipermeable comprende una composición que es permeable al paso del fluido e impermeable al paso de prodroga. La pared no es tóxica y comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de acetato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa y triacetato de celulosa. La pared comprende 75% en peso (por ciento en peso) a 100% en peso de polímero que forma pared celulósica o la pared puede comprender adicionalmente 0.01% en peso a 80% en peso de polietilen glicol, o 1% en peso a 25% en peso de un éter de celulosa seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa o una idroxipropilalquilcelulosa tal como una hidroxipropilmetilcelulosa . El por ciento en peso total de todos los componentes que comprenden la pared es igual a 100% en peso. El compartimiento interno que comprende la composición que contiene un compuesto solo o en una posición en capas con una composición de hidrogel expansible. La composición de hidrogel expansible en el compartimiento aumenta en dimensión al embeber el fluido a través de la pared semipermeable, provocando que el hidrogel se expanda y ocupe espacio en el compartimiento, con lo que la composición de droga se empuja desde la forma de dosis. La capa terapéutica y la capa expansible actúan en conjunto durante la operación de la forma de dosis para la liberación de prodroga a un paciente con el tiempo. La forma de dosis comprende un pasaje en la pared que conecta el exterior de la forma de dosis con el compartimiento interno. La forma de dosis de energizado osmótico puede elaborarse para suministrar prodroga a partir de la forma de dosis al paciente a una velocidad de liberación de orden cero sobre un periodo de hasta aproximadamente 24 horas . La expresión "pasaje" como se emplea aquí, comprende medios y métodos adecuados para la liberación dosificada del compuesto desde el compartimiento de la forma de dosis. Los medios de salida comprenden cuando menos un pasaje, incluyendo orificio, perforación, apertura, poro, elemento poroso, fibra hueca, tubo capilar, canal, revestimiento poroso, o elemento poroso que permite la liberación controlada osmótica del compuesto. El pasaje incluye un material que erosiona o se lixivia de la pared en un ambiente fluido de uso para producir cuando menos un pasaje dimensionado de liberación controlada. Materiales representativos adecuados para formar un pasaje, o una multiplicidad de pasajes comprenden un ácido poli (glicólico) lixiviable o un polímero de ácido poli (láctico) en la pared, un filamento gelatinoso, poli (alcohol vinilico) , polisacaridos lixi iables, sales y óxidos. Un pasaje de poro, o más que un pasaje de poro, puede formarse al lixiviar un compuesto lixiviable, tal como sorbitol, de la pared. El pasaje posee dimensiones de liberación controlada, tales como redonda, triangular, cuadrada y elíptica, para la liberación dosificada de prodroga desde la forma de dosis . La forma de dosis puede construirse con uno o más pasajes en relación espaciada en una sola superficie o en más de una superficie de la pared. La expresión "ambiente fluido" denota un fluido acuoso o biológico como en un paciente humano, incluyendo el tracto gastrointestinal. Pasajes y equipo para formar pasajes se describen en las patentes de los E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064; 4,088,864 y 4,816,263. Pasajes formados para lixiviar se describe en las patentes de los E.U.A. Nos. 4,200,098 y 4,285, 987. Independientemente de la forma específica de forma de dosis oral de liberación sostenida empleada, los compuestos de preferencia se liberan de la forma de dosificación sobre un periodo de al menos aproximadamente 6 horas, más preferiblemente sobre un periodo de cuando menos aproximadamente 8 horas, y más preferiblemente sobre un periodo de cuando menos aproximadamente 12 horas. Además, la forma de dosis de preferencia libera de 0 a 30% de la prodroga en 0 a 2 horas, de 20 a 50% de la prodroga en 2 a 12 horas, de 50 a 85% de la prodroga en 3 a 20 horas y más de 75% de la prodroga en 5 a 18 horas. La forma de dosis oral de liberación sostenida además proporciona una concentración de baclofen o análogo de baclofen en el plasma de sangre del paciente con el tiempo, esta curva tiene un área bajo la curva (AUC - rea under the curve) que es proporcional a la dosis de la prodroga de baclofen o análogo de baclofen administrado y una concentración máxima Cmax. La Cmax es menor que 75%, y de preferencia menos que 60%, de la Cmax obtenida de la administración de una dosis equivalente del compuesto desde una forma de dosis oral de liberación inmediata y la AUC es substancialmente es la misma que la AUC que se obtiene de administrar una dosis equivalente de la prodroga de una forma de dosis oral de liberación inmediata . Formas de dosis preferidas se administran una o dos veces al día, más preferiblemente una vez al día. 4.6 üsos Terapéuticos de Compuestos, Composiciones y Formas de Dosis En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) se administra a un paciente, de preferencia un humano, que sufra de rigidez, movimientos involuntarios y/o dolor asociado con espasticidad . La etiología subyacente de la espasticidad asi tratada puede tener una multiplicidad de orígenes, incluyendo por ejemplo, parálisis cerebral, esclerosis múltiple, ataque y lesiones a la cabeza y médula espinal . En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) se administra a un paciente, de preferencia un humano, que sufre de enfermedad de reflujo gastro-esofágico . Todavía en otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) se administra a un paciente, de preferencia un humano, que sufre de emesis. Todavía en otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) se administra a un paciente, de preferencia un humano que sufre de tos. Todavía en otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) se administra a un paciente, de preferencia un humano, que sufre de adicción a droga. La adidción a estimulantes tal como cocaína o anfetaminas, o narcóticos tales como morfina o heroína puede tratarse efecti-vamente por administración de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) . Todavía en otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) se administra a un paciente, de preferencia un humano, que sufre de abuso de alcohol o adicción y abuso o adicción a nicotina. En algunas de las modalidades anteriores, formas de dosis oral de liberación sostenida se administran a los pacientes . Además, en ciertas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) se administran a un paciente, de preferencia un humano, como una medida preventiva contra diversas enfermedades o desórdenes. De esta manera, la cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) puede administrarse como una medida preventiva a un paciente que tiene predisposición para espasticidad, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, emesis, tos, adicción o abuso de alcohol, adicción o abuso de nicotina u otra adicción o abuso de droga.
Cuando se utiliza para tratar o evitar las enfermedades o desórdenes anteriores, la cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) puede administrarse o aplicarse en forma sencilla, o en combinación con otros agentes. La cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) también puede suministrar un compuesto aquí descrito en combinación con otro agente farmacéuticamente activo, incluyendo otro compuesto aquí descrito. Por ejemplo, en el tratamiento de un paciente que sufre de enfermedad de reflujo gastro-esofágico, una forma de dosis que comprende un compuesto de las Fórmulas (I) , (V) o (VI) puede administrarse en conjunto con un inhibidor de bomba de protones, tales como omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol o rabeprazol sodio, o con un antagonista de H2 tal como ranitidina, cimetidina o famotidina. Formas de dosis al liberar la prodroga de baclofen o análogo de baclofen, de preferencia proporcionan baclofen o análogos de baclofen ante administración in vivo a un paciente. Mientras que no se desea estar ligados a teoría, el o los agentes solubilizantes enlazados a prodroga de la prodroga pueden escindirse ya sea en forma química y/o enzimática. Una o más enzimas presentes en el estómago, lumen intestinal, tejido intestinal, sangre, hígado, cerebro o cualquier otro tejido conveniente de un mamífero, pueden escindir enzimáticamente el o los agentes solubilizantes enlazados a prodroga. Si el o los agentes solubilizantes enlazados a prodroga se escinden después de absorción por el tracto gastrointestinal, estas prodrogas baclofen o análogo de baclofen pueden tener la oportunidad de ser absorbidos en la circulación sistémica del intestino grueso. Se prefiere que el o los agentes solubilizantes enlazados a prodroga se escindan después de absorción por el tracto gastrointestinal . 4.7 Dosis Prodrogas de baclofen y análogo de baclofen se administran para tratar o evitar enfermedades o desórdenes tales como espasticidad, enfermedad de reflujo gastro-esof gico, emesis, tos, alcohol, nicotina u otra adicción a droga. La cantidad de prodroga baclofen o análogo de baclofen que será efecitva en el tratamiento de un desorden o condición particular aquí descrito, dependerá de la naturaleza del desorden o condición, y puede determinarse por técnicas clínicas estándar conocidas en la especialidad. Además, ensayos in vitro o in vivo pueden opcionalmente emplearse para ayudar a identificar intervalos de dosis óptimos. La cantidad de un compuesto administrado por supuesto dependerá de entre otros factores, el sujeto a tratar, el peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la forma de administración y el juicio del médico que lo prescribe o lo receta. De preferencia, las formas de dosis se adaptan para administrarse a un paciente no m s de dos veces al día, aún más preferiblemente solo una vez al día. La dosificación puede proporcionarse sola o en combinación con otras drogas y puede continuar siempre que se requiera para tratamiento efectivo del estado de enfermedad o desorden. Intervalos de dosis convenientes para administración oral son dependientes de la potencia del análogo de baclofen principal. Para baclofen las dosis en general están entre aproximadamente 0.15 mg a aproximadamente 2.5 mg por kilogramo de peso corporal. Otros análogos de baclofen pueden ser más potentes y dosis menores pueden ser apropiadas tanto para la droga principal como cualquier prodroga (medida en una base molar equivalente) . Por ejemplo, dosis de prodroga R-baclofen que son equivalentes (en una base molar) a dosis de R-baclofen de entre aproximadamente 0.03 mg a aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal, son apropiadas. Intervalos de dosis pueden ser determinados fácilmente por métodos conocidos por la persona con destreza en la especialidad. 5. Ejemplos Los siguientes ejemplos describen en detalle la preparación de compuestos y composiciones aquí descritas y ensayos para utilizar compuestos y composiciones aquí descritos . Será aparente para aquellos con destreza ordinaria en la especialidad que muchas modificaciones, tanto a los materiales como a métodos pueden practicarse. En los siguientes ejemplos, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si la abreviatura no se define, tiene el significado generalmente aceptado.
Boc = ter-butiloxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi DCC = diciclohexilcarbodiimida DMA.P = 4-N, N-dimetilaminopiridina DMF = ?,?-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido Fmoc = 9-fluorenilmetiloxicarbonilo g = gramo h = hora HPLC = cromatografía de líquido con alta presión J . = litro LC/MS = espectroscopia de masa/cromatogratía de liquido M = molar in = minuto mL = mililitro ramol = milimol THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacetico TLC = cromatografía de capa delgada TMS = trimetilsililo :L = microlitro :M = micromolar v/v = volumen a volumen Ejemplo 1: Ácido 4-ter-Butoxicarbonilamino-(3R) - (4-elorofenil) -butanoico (5) A una solución agitada que contiene hidrocloruro de (R) -baclofen (2.34 g, 9.36 mmoles) y NaOH (0.97 g, 24.34 mmoles) en una mezcla de dioxano y agua (1:1) se agrega a una solución de di- ter-butil dicarbonato (2.65 g, 12.16 mmoles) en dioxano (10 mL) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente por 40 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentra en un evaporador rotatorio para retirar la mayoría del dioxano, el residuo se extrae con éter para retirar exceso de di-ter-butil dicarbonato y la fase acuosa se acidifica a pH ~3 con solución de ácido cítrico saturado para precipitar un sólido blanco. El precipitado se filtra, lava con agua, seca en un desecador in vacuo para dar el compuesto titular (5) como un polvo esponjoso blanco (2.4 g, 82%) . ¾ MM (CDC13, 400 MHz) : delta 1.40 (s, 9H) , 2.56 (dd,lH), 2.68 (dd, 1H) , 3.26 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 7.14 (d, 2H) , 7.27 (d, 2H) . Ej emplo 2 : Benzil 4-tejr-B-utoxicarbonilamino- (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (6) A una solución agita del compuesto (5) (1.41 g, 4.49 mmoles) y bromuro de bencilo (0.769 g, 4.49 mmoles) en DMF se agrega Cs2C03 (1.46 g, 4.49 mmoles) a temperatura ambiente . La suspensión resultante se agita por 3 h, con el avance de la reacción que se supervisa por TLC y/o LC/MS. la mezcla de reacción se vacía en agua-hielo, extrae con etil acetato y la fase orgánica combinada se lava con agua y salmuera, seca sobre Na2S04 anhidro y concentra in vacuo para dar el compuesto titular (6) como un sólido blanco (1.69 g, 95%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : delta 1.39 (s, 9H) , 2.61 (dd, 1H) , 2.74 (dd,lH), 3.30 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 4.46 (br s,lH), 4.99 (s, 2H) , 7.07-7.35 (m, 9H) . Ejemplo 3: Hidrocloruro de bencil 4-amino- (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (7) El compuesto (6) (1.69 g, 4.19 mmoles) se disuelve en una solución 4N de HCl en dioxano y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente por 40 minutos. La mezcla de reacción se diluye con éter, el precipitado resultante se separa por filtración, lava con éter y hexano, y seca in vacuo para dar el compuesto titular (7) (1.39 g, 98%). ¾ RM (CD30D, 400 MHz) : delta 2.72 (dd, 1H) , 2.86 (dd, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 3.27 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 7.06-7. 30 (m, 9H) . S (ESI)m/z 304.19 (M+H)+. Ejemplo 4: Benzil 4- (Clorometoxi) carbonilamino- (3R) - (4- cloro enil) -butanoato (8) A una suspensión agita del compuesto (7) (500 mg, 1.47 mmoles) en CH2C13 (20 mL) a 0 grados C se agrega N-metilmorfolina (0.404 mL, 3.67 mmoles). La mezcla resultante se agita a 0 grados C hasta que se obtiene una solución clara. Después, 1-clorometil cloro formato (199 mg, 1.544 mmoles) en CH2C12 (1 mL) se agrega y la mezcla de reacción se agita a 0 grados C con supervisión de TLC. Después de 40 minutos, la reacción se diluye con CH2Cl2, lava con solución de ácido cítrico y salmuera y seca sobre Na2S04 anhidro. -El solvente se retira in vacuo para dar el compuesto titular (8) (430 mg, 74%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz): delta 2.64 (dd, 1H) , 2.74 ,(dd, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 4.92 (br . s, 1H) , 5.01 (s, 2H), 5.66 (AB q, 2H) , 7.07-7.30 (m, .9H) . Ejemplo 5 ; Benzil 4- [ (Acetoximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (9) A una suspensión de Ag2C03 (417 mg, 1.514 mmoles) y ácido acético (0.170 mL, 3.028 mmoles) en CHC13 (2 mL) se agregan a una a solución del compuesto (8) (300 mg, 0.757 mmol) en CHC13 (1 mL) . La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción entonces se diluye con CH2C12, filtra a través de un cojín de Celite, y el filtrado se lava con solución NaHC03 acuosa al 10% y salmuera, después se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de retirar el solvente in vacuo, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 15%-30% de etil acetato en hexano para dar el compuesto titular (9) (280 mg, 88%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : delta 2.05 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.47 (m, 1H) , 4.99 (m, 3H) , 5.62 (s, 2H) , 7.08-7.28 (m, 9H) . Ejemplo 6: 4- [ (Acetoximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (10) Una solución del compuesto (9) (80 mg, 0.190 mmol) en etanol (20 mL) se agita con Pd en carbón al 10% (8 mg) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo una atmósfera de gas hidrógeno (globo) . La reacción se juzga completa en 30 min. (supervisado por LC/MS) . La mezcla se filtra a través de un cojín de Celite, y el solvente se retira in vacuo para dar el producto crudo, que se purifica por LC/MS preparatoria para dar el producto en su forma ácido protonado (46 mg, 73%) . ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 2.04 (s, 3H) , 2.57 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 3.31 (m, 3H) , 5.61 (s, 2H) , 7.22-7.28 (m, 4H) MS (ESI) m/z 328.13 (M-H)~. El ácido carboxilico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y entonces la adición de NaHC03 acuoso (1 equiv. ) con sonicación por 10 minutos. El solvente se retira por liofilización para dar por resultado el compuesto titular (10) . Ejemplo 7 ; Benzil 4- [ (Benzoiloximetoxi) carbonilamino. - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (11) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 y reemplazando ácido acético con ácido benzoico, se obtiene el compuesto (11) con rendimiento de 72%. ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 2.62 (dd, 1H) , 2.72 (dd, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 4.98 (br. s, 3H) , 5.90 (s, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.12-7.28 (m, 7H) , 7.56 (t, 1H) , 7.41 (t, 2H) , 8.03 (d, 2H) . Ejemplo 8: 4- [ (Benzoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (12) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (11) se obtiene el producto en su forma ácido protonado con rendimiento de 69% RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 2.57 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 3.33 (m, 3H) , 5.89 (?? q, 2H) , 7.20 (m, 4H), 7.50 (t, 2H) , 7.63 (t, 1H) , 8.00 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 390.15 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después la adición de NaHC03 acuoso (1 equiv. ) con sonicación por 10 minutos. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (12) . Ej emplo 9 : Benzil 4- [ (Ciclohexancarboximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (13) Siguiendo el procedimiento dél Ejemplo 5 y reemplazando el ácido acético con ácido ciclohexan carboxílico, se obtiene el compuesto (13) con rendimiento del 38%. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.20-1.42 (m, 5H) , 1.62-1.87 (m, 5H) , 2.29 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 5.12 (b . s, 1H) , 5.64 (m, 2H) , 7.06-7.28 (m, 9H) . Ejemplo 10: 4- [ (Ciclohexancarboximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (14) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (13) , se obtiene el producto en su forma ácido protonado en rendimiento de 40%. XH RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 1.20-1.40 (m, 5H) , 1.63-1.93 (m, 5H) , 2.35 (m, 1H) , 2.70 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.54 (m, 1H) , 5.02 (br. m, 1H) , 5.69 (m, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) . S (ESI) m/z 396.18 (M-H) " . El ácido carboxllico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 equiv. ) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (14) . Ejemplo 11: Benzil 4- [ (Butanoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (15) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 y reemplazando ácido acético con ácido n-butlrico, se obtiene el compuesto (15) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.93 (t, 3H) , 1.63 (m, 2H) , 2.30 (t, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H), 3.33 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 4.91 (br. S,1H), 5.00 (s, 2H) , 5.65 (m, 2H) , 7.06-7.30 (m, 9H) . Ejemplo 12: 4- [ (Butanoiloximetoxi) carbonilamino] - (3 ) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (16) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (15) se obtiene el producto en su forma ácido protonado en rendimiento del 40%. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz): d 0.94 (t, 3H) , 1.64 (m, 2?) , 2.32 (t, 2?) , 2.65 (m, 2?) , 3.35 (m, 2?) , 3.52 (m, 1?) , 5.00 (br. s, 1H) , 5.67 (s, 2H) , 7.11-7.29 (m, 4H) . MS (ESI) m/z 356.19 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eguiv.) con sonicación por 10 minutos. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (16) . Ej emplo 13 : Benzil 4- [ (Isobutanoiloximetoxi) carbonilamino] - (3 ) - (4- clorofenil) -butanoato (17) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 y reemplazando ácido acético con ácido isobutírico, se obtiene el compuesto (17) con rendimiento de 22%. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 1.15 (m, 6H) , 2.55 ( , 1H) , 2.62 (dd, 1H) , 2.72 (dd, J = 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 4.83 (br. s, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 5.65 (s, 2H) , 7.06-7.30 (m, 9H) . E emplo 14 : 4- [Isobutanoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (18) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (17) se obtiene el producto en su forma ácido protonado en rendimiento de 80%. ¾ RMN (CDCl3, 400 Hz): d 1.16 (m, 6H) , 2.60 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 3.35 (m, 2H); 3.51 (ra, 1H) , 5.03 (br. t, 1H) , 5.67 (s, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 356.15 (M-H) " . El ácido carboxilico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eguiv.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (18) . Ejemplo 15: Benzil 4- [ (Pivaloiloximetoxi) carbónilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (19) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 y reemplazando ácido acético con ácido piválico, se obtiene el compuesto (19) con rendimiento de 36%. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 1.17 (s, 9H) , 2.62 (dd, 1H) , 2.72 (dd, 1H) , 3.33 (ra, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 4.84 (br, t, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 5.65 (s, 2H) , 7.06-7.30 (m, 9H) . Ejemplo 16: 4- [ (Pivaloiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (20) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (19) se obtiene el producto en su forma ácido protonado en rendimiento de 75%. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.19 (s, 9H) , 2.60 (dd,lH), 2.68 (dd, 1H) , 3.34 (m, 2H) , 3.51 (m, 1H) , 5.01 (br. t, 1H) , 5.66 (s, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 370.22 (M-H)".
El ácido carboxilico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 equiv. ) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (20) . Ejemplo 17: Benzil 4- [ (1-Cloroisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (21) A una suspensión agitada del compuesto (7) (900 mg, 2.64 mmoles) en CH2C12 (50 mL) a 0 grados C se agrega N-metilmorfholina (0.97 mL, 8.82 mmoles) . La mezcla resultante se agita a 0 grados C hasta que se obtiene una solución clara. Después, se agregan l-cloro-2-metilpropil cloroformato (474 mg, 2.77 mmoles) en CH2C12 (1 mL) y la solución se agita a 0 grados C por 3 h (supervisión por TLC) . La mezcla de reacción se diluye con CH2C12, lava con solución de ácido cítrico y salmuera, después seca sobre Na2S04 anhidro. La remoción del solvente in vacuo produce el compuesto titular (21) como un par de diastereómeros (932 mg, 80%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.99 (d, 3H) , .1.02 (d, 3H) , 2.10 (m, 1H) , 2.64 (dd, 1H) , 2.74 (dd, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 4.80 (br. S,1H) , 5.01 (s, 2H) , 6.24 (d, 1H) , 7.07-7.30 (m, 9H) . Ejemplo 18: Benzil 4 -[ (l-Acetoxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (22) A una solución del compuesto (21) (246 mg, 0.561 mmol) en CH2C12 (0.5 mL) se agrega ácido acético (0.32 mL, 5.61 mmoles) y N-metilmorfolina (0.31 mL, 2.8 mmoles) . La mezcla resultante se agita por 48 h a temperatura ambiente . La reacción entonces se diluye con CH2C12, lava sucesivamente con agua, solución de NaHC03 acuoso al 10%, solución de ácido cítirico diluido y salmuera, después se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de retirar el solvente in vacuo, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10%-20% etil acetato en hexano para dar el compuesto titular (22) como un par de diastereómeros (120 mg, 46%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.92 (m, 6H) , 2.10 (m, 4H) , 2.75 (m, 2H) , 3.45 '(m, 3H) , 4.68 (br, s, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 6.44 (m, 1H) , 7.02-7.33 (m, 9H) . Ejemplo 19: 4- [ (l-Acetoxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (23) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (22) , el producto en forma ácido protonado se obtiene como un par de diastereómeros. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.92 (m, 6H) , 1.93 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 2.65 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 4.70 (br, s, 1H) , 6.50 (m, 1H) , 7.10 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 370.20 (M-H) " .
El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 equiv.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (23) . Ejemplo 20: Benzil 4- [ (1-Isobutan.oiloxiisobutoxi) carbónilamino] - (3R) - (4 -clorofenil) -bubanoato (24) A una solución del compuesto (21) (50 mg, 0.114 mmol) en ácido isobutírico (0.5 mL, 5.39 mmoles) se agrega N-metilmorfolina (0.57 mmol). Después de agitar la mezcla durante la noche a 50 grados C, la mezcla de reacción se diluye con CH2C12, lava sucesivamente con agua, solución NaHCO-, acuosa al 10% y salmuera y después se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de retirar el solvente in vacuo, el compuesto titular (24) se obtiene como un par de diastereómeros (40 mg, 72%) . ¾ RM (CDC13, 400 MHz) : d 0.91 (ra, 6H) , 1.17 (m, 6H) , 1.96 (m, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.73 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 4.68 (br. s , 1H) , 6.52 (m, 1H) , 7.07-7.29 (m, 9H) . Ejemplo 21: 4- [ (1-Isobutanoiloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorof nil) -butanoato de sodio (25) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (24) , el producto en forma ácido protonado se obtiene como un par de diastereómeros en rendimiento de 50%. ¾ RMN (CDC13, 400 Hz) : S 0.92 (ra, 6H) , 1.16 (m, 6H) , 1.97 (m, 1H) , 2.51-2.74 (m, 3H) , 3.33 (m, 3H) , 6.50 (d, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 7.27 (d, 2H) . S (ESI) ¡n/z 398.18 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eguiv.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (25) . Ejemplo 22: Benzil 4- [(1-Butanoiloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (26) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20 y reemplazando ácido isobutírico con ácido n-butírico, se obtiene el compuesto titular (26) como un par de diastereómeros (90 mg, 80%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.92 (m,9H), 1.64 (m,2H), 1.96 (m, 1H) , 2.27 (m, 2H) , 2.61 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 4.76 (br. s, 1H) , 6.53 (m, 1H) , 7.06-7.28 (m, 9H) . Ejemplo 23: 4 - [ (1-Butanoiloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (27) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (26) , se obtiene el producto en su forma ácido protonado como un par de diastereómeros en rendimiento de 75%. RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.92 (m, 9?) , 1.65 (m, 2?) , 1.96 (m, 1?) , 2.29 (t, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 3.25-3.59 (ra, 3H) , 4.72 (br. d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 7.11 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 398.24 (M-H) " . El ácidio carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 equiv. ) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (27) . Ejemplo 24: Benzil 4- [ (1-Cloroetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (28) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17 y reemplazando l-cloro-2-metilpropilcloroformato con 1-cloroetil cloroformato, se obtiene el compuesto titular (28) como un par, de diastereómeros en rendimiento de 67%. ¾ M (CDC13,400 Hz) : d 1.71 (d, 3H) , 2.63 (dd, 1H) , 2.73 (dd, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 5.00 (m, 3H) ·, 6.48 (g, 1H) , 7.07 (d, 2H) , 7.14-7.28 (m, 7H) . Ejemplo 25: Benzil 4- [ (1-Acetoxietoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (29) A una solución agitada del compuesto (28) (183 mg, 0.446 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se agrega ácido acético (0.26 mL, 4.46 mmoles) y N-metilmorfolina (0.25 mL, 2.23 mmoles) , y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente por 48 h. La mezcla se diluye con CH2C12, lava sucesivamente con agua, solución NaHC03 acuoso al 10% y salmuera, después se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de retirar el solvente in vacuo, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10%-20% etil acetato en hexano para dar el compuesto titular (29) como un par de diastereómeros (110 mg, 57%) . ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 1.41 (m, 3H) , 2.03 (m, 3H) , 2.61 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 4.82 (br . s, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 6.74 (til, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.17-7.28 (m, 7H) . Ejemplo 26: 4- [ (1-Acetoxietoxi) carbonilamino] - (3R) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (30) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (29) , el producto en su forma ácido protonado se obtiene como un par de diastereómeros en rendimiento de 57%. ¾ RMM (CDC13, 400 Hz): d 1.42 (m, 3H) , 2.02 (mf 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 4.80 (br, s, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 342.24 (?-?G. El ácidio carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de MaHC03 acuoso (1 equiv. ) con sonicación por 10 min.
El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (30) . Ejemplo 27: Benzil 4- [ (1-Butanoiloxietoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-cloro£enil) -butanoato (31) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25 y reemplazando ácido acético con ácido n-butírico, el compuesto titular (31) se obtiene como un par de diastereómeros (109 mg, 68%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.94 (m, 3H) , 1.42 (m, 3H) , 1.64 (m, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H), 2.71 (ra, .1H) , 3.31, (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 4.80 (br. s, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 7.11 (d, 2H) , 7.15-7.28 (m, 7H) . Ejemplo 28: 4- [ (1-Butanoiloxietoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-cloro£enil) -butanoato de sodio (32) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (31) , el producto en su forma ácido protonado se obtiene como un par de diastereómeros en rendimiento de 75%. ¾ RMN(CDC13, 400 MHz): d 0.94 (m, 3H) , 1.42 (m, 3H) , 1.64 (m, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 4.82 (br, s,lH), 6.75 (m, 1H) , 7.11 (d,'2H), 7.27 (d, 2H) . MS (ESI) ¡n/z 370.27 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCM (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 equiv. ) con sonicación por 10 min.
El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (32) . Ejemplo 29: 4- [ (1-Isobutanoiloxietoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (33) A una suspensión de hidrocloruro de R-baclofen (500 mg, 1.47 mmoles) en CH2C12 a 0 grados C se agrega a una trietilamina (0.9 mL, 6.4 mmoles) y una solución 1N de clorotrimetilsilano en CH2Cl2 (3.23 mL, 3.23 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agita a 0 grados C por 10 minutos, después se le agrega 1-isobutanoiloxietil-p-nitrofenil carbonato (577 mg, 1.94 mmoles, preparado como se describe en Gallop y colaboradores, publicación de solicitud de patente de los E.U.A. No. 200,3/0176398, en CH2Cl2. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 h (supervisión por LC/MS) y después se diluye con CH2C12, lava con solución de ácido cítrico y salmuera, y seca sobre Na2S04 anhidro. Después de retirar el solvente in vacuo, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo primero con CH2C12 para retirar p-nitrofenol , después con etil acetato al 20% en hexano para dar el producto en su forma ácido protonado como un par de diastereómeros (400 mg, 73%) . ¾ RM (CDC13, 400 MHz) : d 1.13 (m, 6H) , 1.40 (m, 3H) , 2.51 (m, 1H) , 2.57 (dd, 1H) , 2.71 (dd, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.47 (m, 1H) , 4. 89 (br. s. 1H) , 6.72 (q, 1H) , 7.11 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 370.15 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eguiv. ) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (33) . Ejemplo 30: Síntesis Asimétrica de 4-{[(lS)-Isobutanoiloxietoxi] -carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (34) Etapa A.: Síntesis de ácido 4-{[(lS)-Isobutanoiletoxi] carbonilamino- (3R) - (4-clorof nil) -butanoico (35) JA una solución de (4S) -hidroxi-2-metilpentan-3-ona (200 mg, 1.67 mmoles) en CH2C12 (10 mL) a 0 grados C se agrega p-nitrofenil cloroformato (336 mg 1.67 mmoles), piridina (0.135 mL, 1.67 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0.5 mmol) . La mezcla resultante se agita a 0 grados C por 1 h, después se deja que caliente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se agrega a una suspensión que contiene hidrocloruro de R-baclofen (500 mg, 1.47 mmoles), clorotrimetilsilano (2.94 mmoles) y trietilamina (5.99 mmoles) en CH2C12 a 0 grados C. La reacción se agita a temperatura ambiente por 5 h, después diluye con CH2C12, lava sucesivamente con agua, solución MaHC03 acuoso al 10%, solución de. ácido cítrico diluido y salmuera, después se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de filtración y remoción del solvente in vacuo, el producto crudo se purifica por LC/MS preparatoria para dar el compuesto (35) (230 mg, 44%) . ¾ RMN (CDC13, 400 Hz) : d 1.06 (d, 3H) , 1.12 (d, 3H) , 1.32 (d, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 2.75 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 3.44 (m, 1H) , 5.13 (q, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 354.10 (M-H) " . Etapa B: Síntesis de 4-{ [ (1S) -Isobutanoiloxietoxi] - carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (34) A una solución del compuesto (35) (179 mg, 0.503 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0 grados C se agrega a ¦ NaHC03 (42 mg, 0.503 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (174 mg, 1.00 mmol) . La suspensión resultante se agita a 0 grados C a temperatura ambiente por 24 h, después se agrega a la reacció . una alícuota adicional de ácido m- cloroperbenzoico (174 mg, 1.00 mmol). La mezcla se deja que agite a temperatura ambiente por 24 h adicionales, después se diluye con CH2Cl2, filtra a través de un cojín de Celite, y el filtrado se lava con agua y salmuera, después se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de filtración y remoción del solvente in vacuo, el producto crudo se purifica por LC/MS preparatoria para dar el producto en su forma ácido protonado como un solo diastereómero (24 mg, 14%) . ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 1.15 (d, 6H) , 1.40 (d, 3H) , 2.51 (hept, 1H) , 2.59 (dd, 1H) , 2.70 (dd, 1H) , 3.30 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 4.94 (br. s, 1H) , 6.72 (q, 1H) , 7.12 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 370.15 (M-H) ' . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después addición de NaHC03 acuoso (1 equiv. ) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (34) . Ejemplo 31: Benzil 4- [ (1-Pivaloiletoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (35) A una solución agitada del compuesto (28) (500 mg, 1.22 mmoles) en THF (5 mL) se agrega ácido piválico (1.24 g, 12.1 mmoles) y N-metilmorfolina (0.7 mL, 6.05 mmoles) , y la mezcla de reacción resultante se agita a 50 grados C por 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato, lava sucesivamente con agua, solución de NaHC03 acuoso al 10% y salmuera, después se seca sobre Na2S04 anhidro . Después de retirar el solvente in vacuo, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5-10% de etil acetato en exano para dar el compuesto titular (35) como un par de diastereómeros (252 mg, 44%) . XH RMN (CDC13, 400 MHz) : delta 1.15 (s, 3H) , 1.17 (s, 6H) , 1.40 (q, 3H) , 2.62 (dd,lH), 2.74 (dd, 1H) , 3.25 (ra, 2H) , 3.46 (m, 1H) , 4.82 (br. t,lH), 4.99 (s, 2H) , 6.71 (m, 1H) , 7.29-7.07 (m. 9H) . Ejemplo 32: 4- [ (1-Pivaloiletoxi) carbonilamino] - (3R) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (36) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (35) , el producto en su forma ácido protonado se obtiene como un par de diasterómeros en rendimiento de 76%. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.16 (s, 3H) , 1.18 (s, 6H) , 1.40 (d, 3H) , 2.59 (dd, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 3.70 (dd, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 7.12 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 384.18 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal de sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y luego adición de NaHC03 acuoso (1 eq. ) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (36) . Ejemplo 33: Benzil 4- [ (l-Ciclohexilcarboniloxietoxi) carbónilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (37) A una solución agitada del compuesto (28) (500 mg, 1.22 mmoles) en THF (5 mL) se agrega ácido ciclo exancarboxílico (1.56 g, 12.14 mmoles) y N-metilmorfolina (0.7 mL, 6.05 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agita a 45 grados C por 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato, lava sucesivamente con agua, solución de NaHC03 acuosa al 10% y salmuera, luego seca sobre Na2S04 anhidro. Después de retirar el solvente ín vacuo, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etil acetato 5-10% en hexano para dar por resultado el compuesto titular (37) como un par de diastereómeros (348 mg, 57%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 1.22 (m, 3H) , 1.39 (m, 5H) , 1.61 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.85 (m,2H), 2.24 (m, 1H) , 2.62 (dd, 1H) , 2.73 (dd,lH), 3.30 (m, 2H) , 3.46 (m, 1H) , 4.90 (br. m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 6.73 (m, 1H) , 7.07-7.28 (m, 9H) . Ejemplo 34: 4 - [ (1-Ciclohexilcarboniloxietoxi) carbonilamino] - (3R) - ( -clorofen.il) -butanoato de sodio (38) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (37) , el producto en su forma ácido protonado se obtiene como un par de diasterómeors con rendimiento de 38%. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.24 (m, 3H) , 1.40 (m, 5H) , 1.63 (m, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 1. 86 (m, 2H) , 2.27 (m, 1H) , 2.59 (dd,lH), 2.70 (dd,lH), 3.31 (tn, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 4.79 (br. d, 1H) , 6.72 (q, 1H) , 7.11 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 410.21 (M-H) " .
El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCM (0.5 mL) y luego adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retirar por líofilización para dar el compuesto titular (38) . Ejemplo 35: Benzil 4- [ (1-Benzoiloxietoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato (39) Siguiendo el procedimiento de síntesis para el compuesto (37) y reemplazando ácido ciclohexancarboxílico con ácido benzoico, el compuesto titular (39) se obtiene como un par de diastereómeros en rendimiento de 69%.' ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 1.54 (q, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.74 (dd,lH), 3.31 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 4.92 (br. S,1H), 4.97 (s,2H), 7.01 (q, 1H) , 7.27-7. 05 (m, 10H) , 7.39 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.98 (m, 2H) . Ej emplo 36 : 4- [ (l-Benzoiloxietoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (40) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (39) , el producto en su forma ácido protonado se obtiene como un par de diasterómeors en rendimiento de 74%. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : 5 1.56 (t, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 7.01 (q, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 7.25 (dd, 2H) , 7.42 (t, 2H) , 7.55 (t,lH), 8. 02 (t, 2H) . MS (ESI) m/z 404.17 (M-H)~ .
El ácido carboxilico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eg.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (40) . Ejemplo 37: Benzil 4- [ (1-Benzoiloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4 -clorofenil) -b tanoato (41) A una solución agitada del compuesto (21) (0.634 g, 1.45 mmoles) en THF (5 mL) se agrega ácido benzoico (1.76 g, 14.5 mmoles) y N-metilmorfolina (0.73 g, 7.23 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agita a 50 grados C por 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato, lava sucesivamente con agua, solución de NaHC03 acuosa al 10% y salmuera, después se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de retirar el solvente ±n vacuo, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etil acetato 5%-10 en hexano para dar el compuesto titular (41) como un par de diastereómeros (0.59 g, 45%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 1.02 (m, 6H) , 2.10 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 4.79 (t,lH), 4. 98 (d, 2H) , 6.78 (t, 1H) , 7.07 (d, 2H) , 7.18 (m, 4H) , 7.27 (m, 3H) , 7.40 (m, 2H) , 7.56 (m, IB) , 8.01 (t, 2H) .
Ejemplo 38: 4- [ (1-Benzoiloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (42) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con el compuesto (41) , el producto en su forma ácido protonado se obtiene como un par de diasterómeors con rendimiento 59%. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 8.02 (d, 2H) , 7.56 (t, 1H) , 7.43 (t, 3H) , 7.21 (d, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 6.77 (d,lH), 4.71 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.31 (m. 2H) , 2.72 (m, 1H) , .2.60 (m, 1H) , . 2.11 (m, 1H) , 1.00 (m, 6H) . MS (ESI) m/z 432.25 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y luego adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (42) . Ejemplo 39: 4- [ (1-Pivaloiloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (43) Etapa A: O- (1-Cloroisobutoxi) S-Etil Tiocarbonato (44) A una solución agitada de etantiol (1.23 mL, 16.7 mmoles) y trietilamina (2.93 mL, 21.1 mmoles) en CH2C12 a 0 grados C se agrega a l-cloro-2-metilpropil cloroformato (3.0 g, '17.5 mmoles). La mezcla resultante se agita por 10 min. a 0 grados C, y después la mezcla de reacción se diluye con CH2C12, lava sucesivamente con HC1 diluido y salmuera, después se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de concentrar in vacuo el O- (1-cloroisobutoxi) S-etil tiocarbonato crudo (44) se obtiene y utiliza directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación. ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 1.05 (t, 6H) , 1.35 (t, 3H) , 2.17 (m, 1H) , 2.90 (q, 2H) , 6.33 (d, 1H) . Etapa B: O- (1-Pivaloiloxiisobutoxi) S-Etil Tiocarbonato (45) Una mezcla de (44) (936 mg, 4.76 mmoles), ácido piválico (2.43 g, 23.8 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (2.40 g, 23.8 mmoles) se agita a 75 grados por C por cuatro días, y la reacción se juzga completa por IH-RM . La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y divide en porciones entre agua y éter, la fase éter se lava sucesivamente con agua, NaHC03 acuosa y salmuera, y después seca sobre Na2S04 anhidro. Después de evaporación rotatoria, el O- ( 1-pivaloiloxiisobutoxi) S-etil tiocarbonato crudo (45) se obtiene en rendimiento cuantitativo y utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación. ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz): d 0.96 (d, 6H) , 1.21 (d, 9H) , 1.30 (t, 3H) , 2.03 (m, 1H) , 6.65 (d, 1H) . Etapa C: (1-Pivaloiloxiisobutoxi) Cloroformato (46) Una solución de (45) (4.76 mmoles) en CH2C12 a 0 grados C se trata con cloruro de sulfurilo (1.1 mmoles) bajo N2 por 10 min, después la mezcla de reacción se concentra a sequedad ín vacuo para dar el cloroformeato crudo (46) en rendimiento cuantitativo, que se utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación. ¾ RM (CDC1-, 400 MHz) : d 1.00 (d, 6H) , 1.20 (d, 9H) , 2.143 (m, 1H) , 6.54 (d, 1H) . Etapa D: [ (l-Pivaloloxiisobutoxi) -carboniloxi] succinimida (47) A una solución de N-hidroxisuccinimida (1.2 eq.) y piridina (2.4 eq.) en CH2C12 a 0 grados C se agrega una solución equimolar del cloroformeato anterior (46) en CH2C12. La mezcla de reacción resultante se agita a 0 grados C por 1 h, y después se lava sucesivamente con agua, HCl diluido y- salmuera, después se seca sobre Na2S04. Después de retirar el solvente in vacuo, el N-hidroxisuccinimidil carbonato crudo (47) se obtiene en rendimiento cuantitativo y se utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación. Etapa E: 4 - [ (1-Pivaloiloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - ( -clorofen.il) -btitanoato de sodio (43) A una solución de agitada de R-baclofen (lg, 4.69 mmoles) y NaHC03 (394 mg, 4.69 mmoles) en agua agrega a una solución de (47) (4.69 mmoles) en acetonitrilo . La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente por 1 h, después se acidifica a pH 5 con HC1 al 10%, extrae con etil acetato, lava con salmuera y seca sobre Na2S04 anhidro. El solvente se retira in vacuo para dar el producto crudo, que se purifica por LC/MS preparativa para dar 146 mg del producto en su forma ácida. ¾ RMN (CDC13, 400 Hz) -. d 0.88 (m, 6H) , 1.15 (d, 9H) , 1.92 (ra, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 2.67 (m, 1H) , 3.27 (m, 2H) , 3.42 (m, 1H) , 4. 83 (t, 1H) , 7.08 (d, 2H),'7.21 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 412.30 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (43). Ejemplo 40: 4 [ (1-Propanoiloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (48) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 39 y reemplazando ácido piválico con ácido propiónico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma ácida. ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz): d 0.90 (m, 6H) , 1.14 (t, 3H) , 1.96 (m, 1H) , 2.33 (m, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 3.f52-3.-28 (m, 3H) , 4.69 (m, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 384.10 (M-H)'. El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (48) . Ejemplo 41: 4- [ (1-Ciclopentilcarboniloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (49) Siguiendo los procedimiento del Ejemplo 39 y reemplazando ácido piválico con ácido ciclopentancarboxilico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma ácida. ¾ RMM (CDCl3, 400 MHz) : d 0.91 (m, 6H) , 1.53-1.98 (m, 9H) , 2.56-2.74 (m, 3H) , 3.31 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 6.49 (d, 1H) , 7.10 (q, 2H) , 7.24 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 424.11 (M-H)-. El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (49) . Ejemplo 42: 4- [ (1-Ciclohexilcarboniloxiisobutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (50) Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 39 y reemplazando ácido piválico con ácido ciclohexancarboxílico en la Etapa B se obtiene el compuesto 'titular en su forma acida. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.89 (m, 6H) , 1.22 (m, 3H) , 1.40 (m, 2H) , 1.61 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1. 89 (m, 3H) , 2.27 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 3.29 (ra, 2H) , 3.23 (m, 1H) , 4.73 (br. s, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 7.10 (dd, 2H) , 7.24 (dd, 2H) . MS (ESI) m/z 438.14 ( -H) " . El ácido carboxilico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (50) . Ejemplo 43: 4 - [ (2 , 2 -Dietoxipropanoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio 51 Etapa A: Benzil 4- [ (2 , 2 -Dietoxipropanoiloximetoxi) - carbónilamino] - (3R) - (4-clorofenil) butanoato (52) Una suspensión del compuesto (8) (230 mg, 0.528 mmol) y 2 , 2-dietoxipropionato de cesio (233 mg, 0.792 mmol) en D F se agitan a 40 grados C por 1 h después se enfrían a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se divide entre hielo-agua y etil acetato, y la fase orgánica se lava con salmuera, seca sobre Na2S04 anhidro y concentra in vacuo para dar el producto crudo, que se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de etil acetato al 20% en hexano para dar el compuesto titular (52). ¾ RM (CDC13, 400 MHz) : d 1.18-1.27 (m, 6H) , 2.68 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 3.33-3.58 (m, 7H) , 4.99 (m, 3H) , 5.75 (s, 2H) , 7.08-7.29 (m, 9H) . Etapa B: 4- [ (2,2-Dietoxipropanoiloximetoxi) - carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) butanoato de sodio (51) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y reemplazando el compuesto (9) con (52) se obtiene el compuesto titular en su forma ácida. XH M (CDC13, 400 MHz) : d 1.20 (t, 6H) , 2.59 (dd, 1H) , 2.69 (dd, 1H) , 3.31-3. 61 (m, 7H) , 5.15 (m, 1H) , 5.76 (s, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 7.26 (d,-2H). MS (ESI) m/z 430.14 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCM (0.5 mL) y luego adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (51) . Ejemplo 44: 4- [ (4-Metoxibenzoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (53) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropilcloroformeato con clorometil cloroformeato en la Etapa ? y reemplazando ácido piválico con ácido p-anísico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma ácida. ¾ RMN (CDC13 , 400 MHz): d 2.60 (dd, 1H) , 2.70 (dd, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 5.24 (m, 1H) , 5.87 (s, 2H) , 6.88 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 7.20 (d, 2H) , 7.96 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 420.11 (M-H) ' . El ácido carboxilico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (53) . Ejemplo 45: 4- [ (Nicotinoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (54) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometil cloroformeato en la Etapa A y reemplazando ácido piválico con ácido nicotínico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma ácida. ¾ RM (CD3OD 400 MHz) : d 2.55 (dd, 1H) , 2.70 (dd, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 5.90 (s, 2H) , 7.19 (m, 5H) , 7.55 (dd, 1H) , 8.35 (d,lH), 8.74 (dd, 1H) , 9.09 (s, 1H) . S(ESI) m/z 393.11 (M+H) + . El ácido carboxilico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq. ) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (54) .
Ejemplo 46: 4- [ (Ciclopentilearboniloxi etoxi) carboni1camino] - (3R) - ( -clorofenil) - butanoato de sodio (55) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometilcloroformeato en la Etapa A. y reemplazando ácido piválico con ácido ciclopentancarboxílico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma ácida . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 xtíL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (55) . ¾ RMN (CD3OD 400 MHz) : etapa 1.57-1.88 (m, 8H) , 2.54 (m, 1H) , 2.72 (m, 2H) , 3.29 (m, 3H) , 5.61 (q, 2H) , 7.23 (m, 4H) . MS(ESI) m/z 381.91 (M-H) " . Ejemplo 47: 4- [ (2 -Furoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (56) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometil cloroformeato en la Etapa A y reemplazando ácido piválico con ácido 2-furoico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma ácida.
El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (56). ¾ RMN (CD3OD 400 MHz) : d 2.37 (dd,lH), 2.52 (dd, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 5.77 (q, 2H) , 6.61 (d,lH), 7.20 (m, 4H) , 7.23 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) . MS (ESI) m/z 379.99 (M-H) ' . Ejemplo 48: 4- [ (2 -Tienilcarboniloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (57) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometilcloroformeato en la Etapa A y reemplazando ácido piválico con ácido tiofen-2-carboxílico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma ácida. El ácido carboxilico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (57). ¾ RMN (CD3OD 400 MHz): d 2.39 (dd, 1H) , 2.52 (dd, 1H) , 3.30 (m, 3H) , 5.80 (AB q, 2H) , 7.16 (m,5H), 7.80 (m, 2H) . MS(ESI) m/z 419.77 (M+Na)+. Ejemplo 49: 4- [ (Fenilacetoximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (58) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometil cloro formeato en la Etapa A y reemplazando ácido piválico con ácido fenilacético en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma acida . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después la adición de NaHC03 acuoso (1 eg.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (58). ¾ RMN (CD30D 400 MHz) : d 2.38 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 5.61 (AB q, 2H) , 7.24 (m, 9H) . MS(ESI) m/z 403.91 (M-H) " . Ejemplo 50: 4- [ (3 -Metilbutanoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (59) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometil cloroformeato en la Etapa A y reemplazando ácido piválico con ácido isovalérico en la Etapa B se obtiene él compuesto titular en su forma ácida. El ácido carboxilico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después la adición de NaHC03 acuoso (1 eq. ) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por lio ilización para dar el compuesto titular (59). ¾ RMN (CD3OD 400 MHz): d 0.94 (d, 6H) , 2.03 (m, 1H) , 2.19 (d, 2H) , 2.53 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 5.62 (AB q, 2H) , 7.23 (m, 4H) . MS(ESI) m/z 394.03 (M+Wa) + . Ejemplo 51: 4- [ (Pentanoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (60) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39, pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometil cloroformeato en la Etapa A y reemplazando ácido piválico con ácido valérico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma ácida. El ácido earboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (60). ¾ RMN (CD3OD 400 MHz) : d 0.91 (t, 3H) , 1.33 (m, 2H) , 1.56 ( , 2H) , 2.31 (t, 2H) , 2.42 (iti, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 3.30 (m, 3H) , 5.59 (AB q, 2H) , 7.22 (m, 4H) . MS (.ESI) m/z 394.15 (M+Na) + . Ejemplo 52: 4- [ (Cinnantoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (61) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometil cloroformeato en la Etapa A y reemplazando ácido piválico con ácido cinámico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma ácida.
El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después la adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (61). ¾ RMN (CD3OD 400 Hz) : d 2.39 (dd, 1H) , 2.53 (d, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 5.72 (AB q, 2H) , 6.49 (d, 1H) , 7.21 (m, 4H) , 7.31 (m, 3H) , 7.61 (m, 2H) , 7.72 (d,lH). S (ESI) m/z 440.14 (M+Na)+. Ejemplo 53: 4- [ (3 -Fenilpropionoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - ( -clorofenil) -butanoato de sodio (62) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometil cloroformeato en la Etapa A y reemplazando ácido piválico con ácido dihidrocinámico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma acida. El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5' mL) y luego adición de NaHC03 acuoso (1 eq. ) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (62). ¾ RMN (CD3OD 400 MHz): d 2.39 (dd, 1H) , 2.52 (dd,lH), 2.61 (t, 2H) , 2.88 (t, 2H) , 3.29 (m, 3H) , 5.58 (s, 2H) , 7.21 (m, 9H) . MS (ESI) m/z 442.14 (M+Na) + .
Ejemplo 54: 4- [ (2 -Metilbutanoiloximetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-elorofenil) -butanoato de sodio 63 Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 39 pero reemplazando l-cloro-2-metilpropil cloroformeato con clorometil cloroformeato en la Etapa ? y reemplazando ácido piválico con ácido 2-metilbutírico en la Etapa B se obtiene el compuesto titular en su forma acida. El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 minutos. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (63) como un par de diastereómeros . ¾ RMN (CD30D 400 MHz) : d 0.87 (dt, 3H) , 1.08 (dd, 3H) , 1.44 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H) , 2.36 (m, 2H) , 2.50 (m, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 5.60 (AB g, 2H) , 7.21 (m, 4H) . MS (ESI) m/z 394.04 ( +Na)+. Ejemplo 55: 4- [ (1-Ciclopentanearboniloxibutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (64) Etapa A: 1-Clorobutil Cloroformeato (65) A una solución de trifosgeno (4.94 g, 16.6 mmoles) y n-butiraldehido (3.0 g, 41.6 mmoles) en éter anhidro (30 mL) a 0 grados C se agrega piridina (0.67 mL, 8.32 mmoles) por gotas. La suspensión resultante se agita a 0 grados C por 30 min. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite y el sobrenadante se concentra en un evaporador rotatorio, dando el cloroformeato titular (4.38 g, 62%), que se utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.95 (t, 3H) , 1.51 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 6.30 (t, 1H) . Etapa B: O- (1-Clorobutoxi) S-Etil Tiocarbonato (66) A una solución de etantiol (1.8 mL, 24.3 mmoles) y trietilamina (4.3 mL, 30.7 mmoles) en CH2Cl2 a 0 grados C se agrega a cloroformeato (65) (4.38 g, 25.6 mmoles) en CH2Cl2. La mezcla de reacción resultante se agita por 10 minutos a 0 grados C, después se lava sucesivamente con agua, HC1 diluido y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de concentrar in vacuo el O- (1-clorobutoxi) S-etil tiocarbonato crudo (66) (3.99 g) se obtiene y utiliza directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación. ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 0.96 (t, 3H) , 1.34 (t, 3H) , 1.50 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 6.47 (t, 2H) . **dictados 51 a 60 b Etapa C: O- (1-Ciclopentancarboniloxibutoxi) g-etil Tiocarbonato (67) Una mezcla de (66) (1.33 g, 6.76 mmoles) y ácido ciclopentancarboxílico (1.30 g, 10.1 mmoles) se agitan a 75 grados C por cinco días . La reacción se enfría a temperatura ambiente y divide entre agua y éter. La capa de éter se lava con salmuera, seca sobre Na2S04 anhidro. La filtración después de remoción del solvente por evaporación rotatoria dió el tiocarbonato titular (67) (1.62 g, 86%). ¾ R (CDC13, 400 MHz) : d 0.95 (t, 3H) , 1.20-1.85 (m, 15H) , 2.68 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) . 6.84 (t, 1H) . Etapa D: [ (1-Ciclopentancarboniloxibutoxi) carboniloxi] Succinimida (68) Una solución de (67) (1.83 g, 6.34 mmoles) en CH2C12 a 0 grados C se trata con cloruro de sulfurilo (0.62 mL, 7.61 mmoles) bajo N2 por 10 min, luego la mezcla de reacción se concentra a sequedad in vacuo para dar (1-ciclopentancarboniloxi-butoxi) cloroformeato crudo en rendimiento cuantitativo. El cloroformeato se disuelve en CH2Cl2, y se agrega a una mezcla de N-hidroxisuccinimida (1.09 g, 9.51 mmoles) y piridina (1.28 mL, 15.8 mmoles) en CH2Cl2 a 0 grados C. La mezcla de reacción se agita a 0 grados C por 1 h, después se lava con agua, HC1 diluido y salmuera y seca sobre Na2S04. Después de retirar el solvente in vacuo el N-hidroxisuccinimidil carbonato titular (68) se obtiene con rendimiento cuantitativo, y se utiliza en la etapa subsecuente sin mayor purificación.
Etapa E : 4- [ (l-Ciclopentancarboniloxibutoxi) - carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (64) A una solución de R-baclofen (644 · mg, 3.02 mmoles) y NaHC03 (323 mg, 3.848 moles) en agua a temperatura ambiente se agrega una solución de (68) (900 mg, 2.749 mmoles) en acetonitrilo . La mezcla de reacción resultante se agita por 1 h a esta temperatura, luego se acidifica a pH 4 con HC1 al 10%, y extrae con etil acetato. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y seca sobre Na2S04 anhidro . Filtración y remoción del solvente in vacuo dió el producto crudo, que- se purifica por LC/MS preparativo, para dar la forma acida del compuesto titular como un par de diastereómeros (636 mg, 75%) . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (1 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq. ) con sonicación por 10 minutos. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (64). ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 0.92 (m, 3H) , 1.36 (m, 2H) , 1.56-1.87 (m, 10 H) , 2.41 (m, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 6.59 (q, 1H) , 7.22 (m, 4H) . MS(ESl) m/z 448.7 (M+Na) + .
Ejemplo 56: 4- [ (1-Ciclohexancarboniloxibutoxi) carbónilamino] - (3R) - (4-clorofenil) - butanoato de sodio (69) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando ácido ciclopentancarboxílico con ácido ciclohexan carboxílico se obtiene el compuesto titular (69) como un par de diastereómeros (596 mg) . ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 0.94 (m, 3H) , 1.33 (m, 7H) , 1.61-1.83 (m, 7H) , 2.26 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.51 (m, 1H) , 3.30 (m, 3H) , 6.59 (m, 1H) , 7.21 (m, 4H) . MS(ESI) m/z 462.76 (M+Na) +. Ejemplo 57: 4- [ (1-Hexanoiloxibutoxi carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (70) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando ácido ciclopentan con ácido hexanoico se obtiene el compuesto titular (70) como un par de diastereómeros (894 mg) . ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) : S 0.92 (m, 6H) , 1.31 (m, 6H) , 1.55-1.'70 (m, 4H) , 2.64 (m, 2H) , 2.40 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H) , 3.30 (m, 3H) , 6.61 (m, 1H) , 7.22 (s, 4H) . MS (ESI) m/z 450.76 (M+Na)+. Ejemplo 58: 4- [ (1-Benzoiloxibutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (71) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando ácido ciclopentancarboxílico con ácido benzoico se obtiene el compuesto titular (71) como un par de diastereómeros (100 mg) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.71 (m, 3H) , 1.14 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 5.32 (br. m, 1H) , 6. 80 (m,5H), 7.22 (p?, 2H) , 7.40 (ra, 1H) , 7.75 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 456.10 ( +Na)+. Ejemplo 59: 4- [ (l-Isobutanoiloxibutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (72) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando ácido ciclopentancarboxílico con ácido isobutírico se obtiene el compuesto titular (72) como un par de diastereómeros (70 mg) . 1H .RMN (CDC13, 400 MHz): d 0.92 (m, 3H) , 1.14 (m, 6H) , 1.35 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 2.48-2.72 (m, 3H) , 3.25-3.52 (m, 3H) , 4.73 (br. m, 1H) , 6.65 (t, 1H) , 7.11 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 422.14 (M+Na)+. Ejemplo 60: 4- [ (1-Butanoiloxibutoxi) carbonilamino] - (3R) - 4 -clorofenil) -butanoato de sodio (73) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando ácido ciclopentancarboxílico con ácido n-butírico se obtiene el compuesto titular (73) como un par de diastereómeros (122 mg) . 1H RMN (CDC13, 400 MHz): d 0.85 (m, 6H) , 1.24 (m, 2H) , 1.52 (m, 4H) , 2.14 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 3.03-3.23 (2H) , 3.35 (m, 1H) , 5.40 (br. s, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 6.98 (d, 2H) , 7.08 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 422.14 (M+Na)\ Ejemplo 61: 4- [ (1-Acetoxibutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (74) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando ácido ciclopentancarboxilico con ácido acético se obtiene como el compuesto titular (74) como un par de diastereómeros (600 mg) . 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 0.92 (m, 3H) , 1.35 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.99 (2s, 3H) , 2.55 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 6.60 (q, 1H) , 7.25 (m, 4H) . MS(ESI) m/z 394.20 (M+Na)+. Ejemplo 62: 4- [ (1-Propioniloxibutoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (75) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando ácido ciclopentancarboxilico con ácido propiónico se obtiene el compuesto titular (75) como un par de diastereómeros (405 mg) . ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz): d 0.93 (m, 3H) , 1.08 (m, 3H) , 1.33 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 2.22-2.33 (m, 2H) , 2.39 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 3H) , 6.60 (m, 1H) , 7.22 (s, 4H) . MS (ESI) m/z 408.11 (M+Na)+. Ejemplo 63: 4- [ (1-Ciclohexancarboniloxipropoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (76) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando butiraldehido con propionaldehido en la Etapa A y reemplazando ácido ciclopentancarboxilico con ácido ciclohexancarboxílico en la Etapa C se obtiene el compuesto titular (76) como un par de diastereómeros (700 mg) . ¾ RMN (CD30D , 400 MHz) :· d 0.87 (m, 3H) , 1.25-1.39 (m, 5H) , 1.62-1.86 (m, 7H) , 2.1-2.54 (m, 3H) , 3.29 (m, 3H) , 6.51 (m, 1H) , 7.21 (m, 4H) . MS (ESI) m/z 448.20 (M+Na) + . Ejemplo 64: 4- [ (1-Isobu.tanoiloxipropoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (77) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 63 pero reemplazando ácido ciclohexancarboxílico con ácido isobutírico se obtiene el compuesto titular (77) como un par de diastereómeros (140 mg) . ¾ RMN (CD30D, 400 MHz): d 0.86-0.92 (m, 3H) , 1.06-1.13 (m, 6H) , 1.69 (m, 2H) , 2.36-2.55 (m, 3H) , 3.30 (m, 3H) , 6.51 (m, 1H) , 7.22 (s, 4H) . MS (ESI) m/z 408.11 (M+Na)+. Ejemplo 65: 4- [ (1-Butanoiloxipropoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (78) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 63 pero reemplazando ácido ciclohexancarboxílico con ácido n-butírico se obtiene el compuesto titular (78) como un par de diastereómeros (1.09 g) . ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz): d 0.91 (m, 6H) , 1.59 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 2.23-2.25 (m,2H), 2.40 (m, 1H) , 2.51 (m, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 6.56 (q, 1H) , 7.22 (s, 4H) . MS(ESI) m/z 408.73 (M+Na) + .
Ejemplo 66: 4- [ (1-Propionoiloxipropoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (79) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 63 pero reemplazando ácido ciclohexancarboxílico con ácido propiónico se obtiene el compuesto titular (79) como un par de diastereómeros (100 mg) . ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 0.88 (m, 3H) , 1.08 (m, 3H) , 2.21 (m, 1H) , 2.25 (m, 2H) , 2.39 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 3.30 (m, 3H) , 6.52 (q, 1H) , 7.22 (s, 4H) . MS(ESI) m/z 394.08 (M+Na) + . Ejemplo 67: 4- [ (1-Pivaloiloxipropoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (80) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 63 pero reemplazando ácido ciclohexan con ácido piválico se obtiene el compuesto titular (80) como un par de diastereómeros (420 mg) . 1H RMN (CD3OD, 400 Hz): d 0.90 (m, 3H) , 1.10 (s, 4.5 H) , 1.16 (s, 4.5 H) , 1.70 (m, 2H) , 2.47-2.55 (m, 2H) , '3.30 (m, 3H) , 6.50 (dt, 1H) , 7.22 (s, 4H) . (ESI) m/z 422.07 (M+Na)+. Ejemplo 68: 4 - [ (1-Benzoiloxipropoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (81) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 63 pero reemplazando ácido ciclohexancarboxílico con ácido benzoico se obtiene el compuesto titular (81) como un par de diastereómeros (129 mg) . ¾ RMN (CD30D, 400 MHz) : d 0.98 (m, 3H) , 1.85 (m, 2H) , 2.39 (m, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 3.30 (m, 3H) , 6.78 (m, 1H) , 7.18 (m, 4H) , 7.48 (m, 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7.95 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 442.07 (M+Na) + . Ejemplo 69: 4- [ (1-Acetoxi-l-ciclohexilmetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (82) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando butiraldehido con cielohexancarboxaldehido en la Etapa A y reemplazando ácido ciclopentancarboxílico con ácido acético en la Etapa C se obtiene el compuesto titular (82) como un par de diastereómeros (759 mg) . ¾ RMN (CD30D, 400 MHz) : d 0.94-1.28 (ra, 4H) , 1.60-1.80 (m, 6H) , 1.98 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 2.39 (m, 1H) , 2.51 (m, 1H) , 3.30 (m, 3H) , 6.40 (M, 1H) , 7.22 (s, 4H) . MS (ESI) m/z 434.73 (M+Na) + . Ejemplo 70: 4- [ (1-Pronioniloxi-l- ciclohexilmetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) - butanoato de sodio (83) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando butiraldehido con cielohexancarboxaldehido en la Etapa A y reemplazando ácido ciclopentancarboxílico con ácido propiónico en la Etapa C se obtiene el compuesto titular (83) como un par de diastereómeros (310 mg) . ¾ RMN (CD30D, 400 MHz) : d 0.96-1.30 (m, 7H) , 1.58-1.80 (m, 6H) , 2.24-2.42 (m, 3H) , 2.53 (m, 1H) , 3.30 (m, 3H) , 6.42 (q, 1H) , 7.21 (s, 4H) . MS (ESI) m/z 448.10 (M+Na) + . Ejemplo 71: 4- [ (l-Isobutanoiloxi-l- ciclohexilmetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) - butanoato de sodio (84) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando butiraldehido con ciclohexancarboxaldehido en la Etapa A y reemplazando ácido ciclopentancarboxílico con ácido isobutirico en la Etapa C se obtiene el compuesto titular (84) como un par de diastereómeros (800 mg) . ¾ MN (CD30D, 400 Hz) : d 0.96-1.28 (m, 10 H) , 1.58-1.79 (m, 6H) , 2.36-2.54 (m, 3H) , 3.30 (m, 3H) , 7.21 (s, 4H) . MS(ESI) m/z 462.21 (M+Na)\ Ejemplo 72: 4- [ (1-Butanoiloxi-l-ciclohexilmetoxi) carbonilamino] - (3R) - (4-clorofenil) - butanoato de sodio (85) Siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 55 pero reemplazando butiraldehido con ciclohexancarboxaldehido en la Etapa A y reemplazando ácido ciclopentancarboxílico con ácido n-butirico en la Etapa C se obtiene el compuesto titular (85) como un par de diastereómeros (520 mg) . ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) : * 0.92 (m, 3H) , 0.98-1.28 (m, 4H) , 1.54-1.78 (m, 8H) , 2.24 (m, 2H) , 2.39 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H) , 3.29 (m, 3H) , 6.41 (q, 1H) . MS (ESI) m/z 462.06 (M+Na) + . Ejemplo 73: Síntesis Asimétrica de 4-{[(lS)- Butanoiloxibutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) - butanoato de sodio (86) Etapa A: Síntesis de [ (1S) -Butanoilb toxi] - (4- nitrofenil) -carbonato (87) A una solución de (5S) - 5-hidroxioctan-4-ona (1.10 g, 7.63 mmoles) en CH2Cl2 (50 mL) a 0 grados C se agrega p-nitrofenil cloroformeato (1.90 g, 9.14 mmoles), piridina (0.98 mL, 12.1 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (186 mg, 1.52 mmoles) . La mezcla resultante se agita a 0 grados C por 1 h luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye en CH2C12, lava excesivamente con agua, HCl diluido y salmuera, y seca sobre Na2S04 anhidro. Filtración y remoción del solvente in vacuo produce el carbonato crudo, que se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter al 5% en hexano para dar el compuesto titular (87) (1.45 g, 65%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : S 0.94 (t, 3H) 0.99 (t, 3H) , 1.51 (he'x, 2H) , 1.66 (hex, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 5.03 (AB q, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 8.26 (d, 2H) . Etapa B: Síntesis de ácido -{[ (1S) -Butanoilbutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) -butanónico (88) A una suspensión agitada de R-baclofen (1.0 g, 4.69 mmoles) en CH2C12 (50 mEi) a 0 grados C se. agrega trietilamina (2.4 mL, 18.76 mmoles) y TMSC1 (1.19 mL, 9.38 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agita a 0 grados C por 15 minutos . Después a la suspensión se agrega una solución del compuesto (87) (4.7 mmoles) en CH2C12 (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla se diluye con CH2C12, lava con HC1 diluido enfriado por hielo y salmuera, y seca sobre Na2S04 anhidro. El solvente se retira in vacuo para dar el producto crudo, que se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo primero con CH2C12 puro para retirar p-nitrofenol , y después con etil acetato al 20% en CH2C12 para dar por resultado el compuesto carbamato (88) (1.20 g, 67%) . ^?. RMN (CDC13, 400 Hz) : d 0.90 (m, 6H) , 1. 33 (m, 2H) , 1.60 (m, 4H) , 2.39 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 3.3.25-3.50 (m, 3H) , 4.90 (AB q, 1H) , 5.06 (t, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) . Etapa C: Ácido 4-{ [ (1S) -Butanoiloxibutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) -butanoico (89) A una suspensión agitada de urea-peróxido hidrógeno (1.43 g, 15.2 mmoles) en CH2C12 (30 mL) a 0 grados C se agrega carbamato (88) (417 mg, 1.09 mmoles) en CH2C12 (5 mL) , seguido por adición por gotas de anhídrido trifluoroacético (1.06 mL, 7.60 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agita a 0 grados C y neutraliza después de 5 h. La mezcla de reacción se lava con agua y salmuera, después seca sobre Na2S04 anhidro para dar por resultado el producto crudo, que se purifica por LC/MS preparativa para dar por resultado el compuesto titular (89) (189 mg, 43.5%) como un solo diastereómero (como se determina por LC/MS quiral) . ¾ RMW (CDC13, 400 MHz) : d 0.92 (m, 6H) , 1.38 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) , 2.28 (t, 2H) , 2.59 (dd, 1H) , 2.70 (dd, 1H) , 3.29 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 4.78 (br. m, 1H) , 6.67 (t, 1H) , 7.11 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 398.14 (M-H) " . Etapa D: 4-{ [ (1S) -Butanoiloxibutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) -butanoato de sodio (86) El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar por resultado el compuesto titular (86) . Ejemplo 74: Síntesis Asimétrica de 4-{[(lR)- B-utanoiloxiisobutoxi] carbonilamino} - (3R) - (4-clorofenil) - butanoato de sodio (90) Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 73 pero reemplazando (5S) -5-hidroxioctan-4-ona con (3 ) -3-hidroxi-2-metilheptan-4-ona, la forma de ácido libre del compuesto titular se obtiene como un solo diastereómero (158 mg, 23%) . ¾ R (CDCl3, 400 MHz) : d 0.91 (m, 9H) 1.63 (hept,2H), 1.94 [m, 2H) , 2.29 (t, 2H) , 2.60 (dd, 1H) , 2.71 (dd, 1H) , 3.30 (m, 2H) , 3:51 (m, 1H) , 4.70 (t, 1H), 6.51 (d, 1H) , 7.12 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) . MS(ESI) m/z 398.14 (?-?G. El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (90) . Ejemplo 75: Síntesis Asimétrica de 4-{[(lS)- Isobutanoiloxibutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4-clorofenil) - butanoato de sodio (91) Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 73 pero reemplazando (5S) -5-hidroxioctan-4-ona con (4S) -4-hidroxi-2-metilheptan-3-ona, la forma de ácido libre del compuesto titular se obtiene como un solo diastereómero (20 mg, 7%) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.93 (t, 3?) , 1.16 (m, 6H) , 1.34 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 2.52 (m, 1H) , 2.58 (dd, 1H) , 2.71 (dd,lH) , 3. 30 (m, 2H) , 3.52 (m, 1H) , 4.70 (t,lH), 6.67 (t, 1H) , 7.12 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 398.14 (M-H) " . El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar por resultado el compuesto titular (91) . Ejemplo 76: Síntesis Asimétrica de 4-{[(lS)- Isobutanoiloxiisobutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (92) Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 73 pero reemplazando (5S) -5-hidroxioctan-4-ona con (4S)-2,5-dimetil-4- idroxihexan-3-ona, la forma de ácido libre del compuesto titular se obtiene como un solo diastereómero (8.0 mg, 2%) . ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 0.89 (m, 6H) , 1.15 (m, 6H) , 1.94 (m, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.58 (dd, 1H) , 2.78 (dd,lH), 3.28 (m, 2H) , 3.49 (m, 1H) , 4.68 (t,lH), 6.48 (d,lH), 7.10 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 398.14 (?-?G. El ácido carboxílico se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 10 min. El solvente se retira por liofilización para dar el compuesto titular (92) . Ejemplo 77: Síntesis de O- (l-Isobutanoiloxiisobutoxi) 3- Metil Tiocarbonato (93) Etapa A: O- (l-Cloroisobutoxi) S-Metil Tiocarbonato (94) Una solución de l-cloro-2-metilpropil cloroformeato (1026 g, 6.0 moles) e hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (20 g, 60 mmoles) en diclorometano (1500 mL) en un reactor de 10 L enchaquetado, equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura y embudo de adición, se enfría a 10 grados C. A la mezcla de reacción se agrega gradualmente una solución acuosa al 15% de metiltiolato de sodio (3 L, 6.4 moles) durante 4 h. La reacción fue moderadamente exotérmica y la temperatura interna se mantiene entre 10 y 20 grados C durante la adición. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava con salmuera (2 x 2 L) y agua (2 L) . La capa orgánica se seca durante Na2S04 anhidro, filtra y concentra bajo presión reducida para dar el compuesto titular (94) (1050 g, 5.76 moles, 96%) como un líquido incoloro RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 1.1 (dd, 6H) , 2.2 (m, 1H) , 2.4 (s, 3H) , 6.35 (d, 1H) . Etapa B: Isobutirato de Tetrametilamonio (95) A un matraz de fondo redondo de 20 L se agrega ácido isobutírico (1300 mL, 14 moles) y una solución acuosa de hidróxido de tetrametilamonio al 25% (5 L, 14 moles) . El agua se retira bajo presión reducida y forma azeótropo con tolueno (2 x 2 L) para dejar el producto (95) como un líquido ámbar, que se utiliza sin mayor purificación . Etapa C: O- (l-Isobutanoiloxiisob toxi) g-Metil Tiocarbonato (93) A un matraz de fondo redondo con tres cuellos, de 3 litros de capacidad, equipado con agitador mecánico y termopar revestido con teflón se agregan (95) (1672 g, 9 moles), ácido isobutírico (264 g, 1.5 moles) y (94) (1050 g, 5.76 moles) . La mezcla de reacción se calienta a 80 grados C por 12 , supervisando el avance en la reacción por ¾ RMN. La mezcla de reacción se enfría a 20 grados C, diluye con EtOAc (1 L) y lava con agua (2 x 1 L) , NaHC03 saturado (1 x 2 L) y agua (1 L) . La fase orgánica se separa y concentra bajo presión reducida para dar por resultado el producto (93) (905 g, 3.9 moles, 65%) como un líquido incoloro. ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 1.0 (d, 6H) , 1.2 (dd, 6H) , 2.05 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.6 (m, 1H) , 6.7 (d, 1H) . Ejemplo 78: Síntesis de (IR) -1- [ ( (3Sf S) -2 , 5 -Dioxo-3 , 4- dibenzoiloxipirrolidinil) -oxicarboniloxi] -2 -metilpropil 2 -metilpropanoato (96) Etapa A: (3S, 4S) -2 , 5 -Dioxo-3 , 4 -dibenzoiloxi-3 , 4- dihidrofurano (97) Una suspensión de ácido 2 , 3-dibenzoil-D-tartárico (100 g, 279 mmoles) en anhídrido acético (300 mL) se agita a 85 grados C por 2h, luego la mezca de reacción se deja que enfríe a temperatura ambiente. El producto cristalino se recolecta por filtración, lava con una mezcla de éter y hexano (1:1) y seca al vacío para dar el compuesto titular (97) (80 g, 84%) . ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 5.99 (s, 2H) , 7.50 (m, 4H) , 7.66 (m, 2H) , 8.07 (m, 4H) . Etapa B: 1-Hidroxi- (3S,4S) -2 , 5-Dioxo-3 , 4 - dibenzoiloxipirrolidina (98) A una suspensión de (97) (60 g, 176 ramoles) en una mezcla de acetonitrilo y agua (8:1, 400 mL) a 0 grados C se agrega una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (13.0 mL, 211 mmoles) . La suspensión resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente para obtener una solución clara. El volumen del acetonitrilo se retira por evaporación rotatoria y el residuo se divide entre etil acetato y agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, seca sobre Na2S04 anhidro y concentra in vacuo para dar el intermediario, mono-hidroxamato de ácido 2 , 3-dibenzoiloxi D-tartárico. Este compuesto se suspende en tolueno calentado al reflujo por 2h, después se enfría a temperatura ambiente para formar un sólido cristalino. El producto se recolecta por filtración, lava con una mezcla de éter y hexano (1:1), y seca al vacio para dar el compuesto titular (98) (58 g, 93%) . ¾ RMN (CDC13, 400 Hz): d 6.06 (s,2H), 7.50 (t, 4H) , 7.65 (dt, 2H) , 8.06 (m, 4H) . MS (ESI) m/z 354.00 (M-H) ~ .
Etapa C: (IR) -1- [ ( (3S,4S) -2, 5-Dioxo-3, 4- dibenzoiloxipirrolidinil) -oxicarboniloxi] -2-metilpropil- 2-metilpropanoato (96) A una solución agitada del compuesto (98) (35 g, 98.6 mmoles) y tiocarbonato (93) (34.6 g, 148 mmoles) en diclorometano a O grados C se agrega por gotas una solución de 32% de ácido peracético (300 mmoles) en ácido acético durante 2 h. La temperatura de reacción se mantiene inferior a 35 grados C durante la adición de ácido peracético. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado blanco resultante se filtra y lava sucesivamente con agua, y una mezcla de éter y hexano (1:2), después seca al vacío para dar por resultado el compuesto titular crudo. Este producto se cristaliza una vez a partir de una mezcla de etil acetato y hexano (1:1) para dar el compuesto titular (96) (13.7 g, 25%) . La pureza diastereomérica del producto se determina como 98.4% d.e. por HPLC utilizando una columna quiral. ¾ RMN (CDCl3, 400 MHz) : d 1.06 (d, 6H) , 1.22 (d, 3H) , 1.22 (d, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 2.64 (hept . 1H) , 6.01 (br. s, 2H) , 6.64 (d, 1H) , 7.47 (m, 4H) , 7.63 (m, 2H) , 8.07 (m, 4H) .
Ejemplo 79: Síntesis de Ácido 4-{[(lR)- Isobutanoiloxiisobutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4- clorofenil) -butanoico (99) A una suspensión agitada de (95) (11.7 g, 21.7 mmoles) en una mezcla de THF y agua (10:1) (220 mL) a temperatura ambiente se agrega R-baclofen (4.78 g, 22.5 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agita hasta que la suspensión se volvió una solución clara (aproximadamente 2 h) después se concentra in vacuo para retirar la mayoría del solvente . El residuo se divide entre éter y agua, la capa éter se lava con agua y salmuera y seca sobre Na2S04 anhidro. Después de filtración y concentración in vacuo, el producto crudo se obtiene y después purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10-20% de acetona en hexano. Cristalización a partir de una mezcla acetona/hexano produce el compuesto titular (99) (8.22 g, •95% de rendimiento) . La pureza diastereomérica del producto se determina como 99.9% d.e. por HPLC utilizando una columna quiral . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.95 (d, 6H) , 1.17 (d, 3H) , 1.18 (d, 3H) , 1.99 (m, 1H) , 2.55 (hept. 1H) , 2.64 (dd, 1H) , 2.76 (dd, 1H) , 3.40 (m, 3H) , 4.73 (br. t, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.27 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 398.50 (M-H) " .
Ejemplo 80: Síntesis de 4-{[(lR)- Isobutanoiloxiisobutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (100) El ácido carboxílico (99) se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN (0.5 mL) y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq.) con sonicación por 15 min. El solvente se retira por liofilización para dar por resultado el compuesto titular (100) . ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 0.93 (d, 3H) , 0.94 (d, 3H) , 1.08 (d, 3H) , 1.10 (d, 3H) , 1.94 (m, 1H) , 2.37-2.54 (m, 3H) , 3.31 (m, 3H) , 6.43 (d, 1H) , 7.23 (s, 4H) . MS(ESI) m/z 398.57 (M-Na)". Ejemplo 81: Síntesis de (1S) -1- [ ( (3R, 4R) -2 , 5 -Dioxo-3 , 4 - dibenzoiloxipirrolidinil) -oxicarboniloxi] -2-metilpropil- 2-metilpropanoato (101) Etapa A: (3R, 4R) -2 , 5 -Dioxo-3 , 4 -dibenzoi oxi-3 , 4- dihidrofurano (102) A una matraz de fondo redondo de 5 L de capacidad con 3 cuellos, adaptado con un agitador mecánico y un termopar revestido con teflón se agrega ácido ( - ) -2 , 3-dibenzoil-L-tartárico (1000 g, 2.79 moles) seguido por anhídrico acético (2 L) . La suspensión se agita y calienta a 85 grados C por 2 horas durante ese tiempo el material de partida se disuelve gradualmente. Un corto tiempo después, el producto empieza a cristalizar en la mezcla de reacción y la suspensión se enfria a 25 grados C. El producto se recolecta por filtración, lava con acetona al 10% en hexano (2 x 1 L) , y seca al vacío en un horno al vacío a 50 grados C durante la noche para dar el compuesto titular (102) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 6.0 (s, 2H) , 7.45 (app. t, 4H) , 7.65 (app. t, 2H) , 8.05 (d, 4H) . Etapa B: 1-Hidroxi- (3Rf 4R) -2 , 5 -Dioxo-3 , 4- dibenzoiloxipirrolidina (103) A un matraz, de fondo redondo de 5 L de capacidad, con 3 cuellos, adaptado con agitador mecánico y una sonda de temperatura revestida con teflón se agregan (102) (2.79 moles) seguido por acetonitrilo (2 L) . La suspensión se enfría en un baño de hielo a 4 grados C, seguido por la adición de hidroxilamina acuosa al 50% (180 mL, 2.93 moles) durante 1 h. El material de partida disuelto gradualmente durante la adición y la mezcla de reacción se calienta a 20 grados C y agita por 1 h. La mezcla de reacción se concentra in vacuo, diluye con EtOAc (1 L) y lava con NHCl 1N (2 x 1 L) . La fase orgánica se separa y concentra in vacuo para dar un jarabe rojo viscoso. El jarabe después se calienta por dos horas en tolueno (2.5 L) a 100 grados C con remoción azeotrópica de agua. El jarabe se disuelve gradualmente y después se cristaliza el producto. Después de enfriar a temperatura ambiente el sólido se recolecta por filtración, lava con acetona al 10% en exano (2 x 1L) y seca en un horno al vacío para dar el compuesto titular (103) (862 g, 2.43 moles, 87%) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13/ 400 MHz) : d 5.85 (s, 2H) , 7.45 (app. t, 4H) , 7.65 (app t, 2H) , 8.05 (m, 4H) . Etapa C: (1S) -1- [( (3R, 4R) -2, 5-Dioxo-3, 4- dibenzoiloxipirrolidinil) -oxicarboniloxi] -2-metilpropil 2 -metilpropanoato (101) Un matraz de fondo redondo con 3 cuellos, de 3 L de capacidad adaptado con agitador mecánico, sonda de temperatura revestida con teflón y un embudo de adición se carga con (93) (234 g, 1 mol), (103) (330 g, 0.95 mol), y 1 , 2 -dicloroetano (2200 mL) . La mezcla de reacción se enfria bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de agua-hielo a 15 grados C. A la mezcla de reacción agitada se agrega una solución a 39% de ácido peracético en ácido acético diluido (500 mL, 2.94 moles) durante 2 h, manteniendo la temperatura entre 15 y 22 grados C. Esta temperatura se mantiene por 12 h adicionales durante ese tiempo un precipitado blanco se forma. La mezcla de reacción se enfría más a 3-4 grados C, el producto se recolecta por filtración, y lava con hexano (2 x 1L) . El producto se seca in vacuo, dando por resultado el compuesto titular (101) (128 g, 0.24 mol, 25%) . La pureza diastereomérica del producto se determina como > 99% d.e. por HPLC utilizando una columna guiral. ¾ RM (CDC13, 400 MHz) : d 1.0 (d, 6H) , 1.2 (dd, 6H) , 2.1 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 6.0 (br. s, 2H) , 6.6 (d, 1H) , 7.45 (app. t, 4H) , 7.65 (app. t, 2H) , 8.05 (d, 4H) . Ejemplo 82: Síntesis de Ácido 4-{[(lS)- Isobutanoiloxiisobutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4- clorofenil) - butanoico (104) A un matraz de fondo redondo con tres cuellos, de 3 L de capacidad adaptado con agitador mecánico, sonda de temperatura y entrada de nitrógeno se agrega (101) (75 g, 139 mmoles) , R-báclofen (31.2 g, 146 mmoles) , THF (1000 mL) , y agua (100 mL) . La suspensión se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a 18-20 grados C por 4 h. La reacción se volvió homogénea en 30 min. El THF se retira in vacuo y la mezcla de reacción se diluye con metil ter-butil éter (250 mL) y lava con HC1 1N (1 x 500 mL) y agua (2 x 200 mL) . La fase orgánica se separa y concentra in vacuo para dejar un sólido blanco. El sólido se purifica por cromatografía instantánea (800 g gel de sílice; eluyendo con acetona al 20% en hexano) para dar el producto (50 g, 125 mmoles, 90% de rendimiento) como un sólido blanco. Cristalización a partir ya sea una mezcla acetona/hexano o una mezcla etil acetato/heptano produjo el compuesto titular (104) (50 g, 125 mmoles, 90% de rendimiento) como un sólido blanco. La pureza diastereomérica del producto se determina como > 99% d.e. por HPLC utilizando una columna quiral . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) : d 0.89 (m, 6H) , 1.15 (m, 6H) , 1.94 (m, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.58 (dd, 1H) , 2.78 (dd, 1H) , 3.28 (m; 2H) , 3.49 (m, 1H) , 4.68 (t,lH), 6.48 (d, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) . MS (ESI) m/z 398.14 (M-H) " . Ejemplo 83 : Síntesis de 4-{[(lS)- Isobutanoiloxiisobutoxi] carbonilamino}- (3R) - (4- clorofenil) -butanoato de sodio (92) El ácido carboxílico (101) se convierte a la sal sodio por disolución en MeCN y después adición de NaHC03 acuoso (1 eq. ) con sonicación por 15 min. El solvente se retira por liofilización . Cristalización a partir de cualesquiera mezclas de acetona/hexano, etilacetato/heptano, THF/heptano o 1,2-dimetoxietano/hexano produjo el compuesto titular (92) como un sólido cristalino blanco. ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 0.90 (d, 6H) , 1.14 (d, 3H) , 1.15 (d, 3H) , 1.91 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.52 (m, 2H) , 3.30 (m, 3H) , 6.41 (d, 1H) , 7.22 (s, 4H) . MS (ESI ) m/z 398.08 (M-Na) " . Ejemplo 84: Métodos Estándar para Determinación de Escisión Enzimática de Prodrogas in Vitro Las estabilidades de prodrogas se evaluaron en uno o más sistemas in vit.ro utilizando una variedad de preparaciones de tejido siguiendo métodos conocidos en la especialidad. La estabilidad química de prodrogas en amortiguadores acuosos a pH de 2.0, 7.4 y 8.0 también se midieron. Se otuvieron tejidos de fuentes comerciales (por ejemplo, Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR, o GenTest Corporation, oburn, MA) . Condiciones experimentales empleadas para los estudios in vi ro como se describe en la Tabla 1 a continuación. Cada preparación se incubó con el compuesto de prueba a 37 grados C por una hora. Alícuotas (50 µ?) se retiraron a 0, 30 y 60 min y y neutralizaron con ácido trifluoroacético 0.1% en acetonitrilo . Muestras fueron entonces centrifugadas y analizaron por LC/MS/MS (ver Ejemplo 86 a continuación para detalles de método). Estabilidad de prodrogas hacia enzimas específicas (por ejemplo peptidasas, etc.) también se estimó in vitro por incubación con la enzima purificada: Estabilidad a Pancreatina : Estudios de etabilidad se realizaron al incubar prodroga (5 :M) con pancreatina 1% (p/v) (Sigma, P-1625, de páncreas porcino) en amortiguador Tris 0.025 M que contiene NaCl 0.5 M (pH 7.5) a 37 grados C por 60 min. La reacción se detuvo por adición de 2' volúmenes de metanol . Después de centrifugación a 14,000 rpm por 10 min, el sobrenadante se retira y analiza por LC/MS/MS.
Estabilidad de Caco-2 Homogeneizado S9: Células Caco-2 se desarrollaron por 21 días antes de recolectar. Medio de cultivo se retiró y monocapas celulares se enjuagaron y rasparon en fosfato de sodio 10 raM/cloruro de potasio 0.15 M enfriado por hielo, pH 7.4. Las células se lasaron por sonicación a 4 grados C utilizando un sonicador de sonda. Células lisadas luego se transfirieron en ampolletas de centrífuga de 1.5 mL y centrifugaron a 9000 g por 20 min a 4 grados C. El sobrenadante resultante (fracción homogeneizado S9 de células Caco-2) se separaron alícuotas en empolletas de 0.5 mL y almacenó a -80 grados C hasta utilizarse. Para estudios de estabilidad, la prodroga (5 µ?) se incuba en la fracción de homogeneizado 39 Caco-2 (0.5 mg de proteína por mL) por 60 min a 37 grados C. Concentraciones de prodroga intacta y baclofen desprendido se determinaron al tiempo cero y 60 minutos utilizando LC/MS/MS. Datos de estos estudios se resumen en la Tabla 2. Tabla 1. Condiciones Estándar para Estudios de Metabolismo In Vi tro de Prodroga Preparación Concentración Cofactores de Substrato Plasma de Rata 2.0 :M Ninguno Plasma de Humano 2.0 :M Ninguno Hígado de Rata (0.5 ¦ 2.0 :M NADPH* mg/mL) Hígado de Humano S9 2.0 :M NADPH* (0.5 mg/mL) Intestino de Humano 2.0 :M NADPH* S9 (0.5 mg/mL) Carboxipeptidasa A 2.0 :M Ninguno . (10 unidades/mL) Homogeneizado Caco-2 5.0 :M Ninguno Pancreatina 5.0 :M Ninguno * sistema de generación NADPH, por ejemplo 1.3 mM NADP+ 3.3 mMg lucosa-6-fosfato, 0.4 U/mL glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, cloruro de magnesio 3.3 mM y 0.95 mg/mL de fosfato de potasio, pH 7.4. Tabla 2. % de Prodroga Restante/% de baclofen Desprendido de Prodrogas de baclofen después de 60 minutos en Diversas Preparaciones de Tejido. (10) (12) (14) (16) (18) (20) (23) pH 2.0 100/1 100/0 100/1 100/0 105/0 100/0 107/0 pH 7.4 101/3 100/0 103/1 100/0 95/0 100/0 89/1 pH 8.0 98/9 105/0 102/2 100/0 102/0 103/0 90/2 Plasma de Rata 85/15 72/14 55/48 54/40 39/60 92/8 11/93 Plasma de Humano 64/26 95/5 90/10 62/20 61/27 82/9 96/3 Hígado de Rata S9 0/78 3/100 2/99 1/100 1/100 25/75 3/107 (0.5 mg/mL) Hígado de Humano 1/80 1/100 2/102 1/100 2/100 1/100 4/105 S9 (0.5 mg/mL) Caco-2 S9 2/96 2/100 2/97 1/100 1/100 1/100 15/87 Pancreat.ina 75/21 15/77 2/101 1/84 2/91 58/36 82/24 (51) (57) (59) ' (62) (84) (85) (86) pH 2.0 100/0 100/0 103/0 105/0 85/0 82/0 101/0 pH 7.4 97/2 100/0 103/1 94/2 84/0 92/0 99/1 pH 8.0 91/9 100/0 97/2 88/8 94/1 . 93/0 94/2 Plasma de Rata 31/72 82/10 2/85 5/95 91/11 82/12 1/83 Plasma de Humano 53/50 73/14 77/11 84/2 89/4 95/4 73/13 Hígado de Rata S9 2/103 2/78 2/85 2/80 4/91 2/91 2/92 (0.5 mg/mL) Hígado de Humano 6/91 1/85 l/¾2 0/69 2/82 2/84 2/87 S9 (0.5 mg/mL) Caco-2 S9 3/100 2/104 3/104 1/89 13/76 4/82 2/95 Pancreatina 44/50 12/75 46/50 1/79 47/40 15/64 4/76 (90) (91) (92) (100) (104) pH 2.0 97/0 100/0 97/0 101/0 100/0 pH 7.4 93/0 97/0 95/0 98/0 100/0 pH 8.0 93/1 94/1 96/1 95/0 100/0 Plasma de Rata 5/77 80/10 12/73 9/64 14/85 Plasma de Humano 81/2 83/2 86/1 89/3 98/2 Hígado de Rata S9 3/85 22/70 6/88 3/85 3/97 (0.5 mg/mL) Hígado de Humano 1/78 1/78 4/80 1/83 3/97 S9 (0.5 mg/mL) Caco-2 S9 5/90 6/107 55/53 7/90 17/83 Pancreatina 9/68 11/78 85/7 68/27 90/6 Ejemplo 85: Determinación In Vitro de Permeabilidad Celular Caco- 2 de Prodrogas La permeabilidad celular trans-epitelial de prodrogas de baclofen y análogos de baclofen puede estimarse in vitro utilizando métodos estándar bien conocidos en la especialidad (ver, por ejemplo Ste art, y colaboradores, Pharm. Res., 1995, 12, 693). Por ejemplo, la permeabilidad celular puede evaluarse al examinar reflujo de una prodroga a través de una monocapa de células polarizadas cultivadas {por ejemplo, células Caco-2) . Células Caco-2 obtenidas de cultivo continuo (paso menor a 28) se sembraron a alta densidad en filtros de policarbonato Transwell . Se mantienen células con DMEM/suero bovino fetal al 10% + amino ácidos no esenciales 0.1 mM + L-Gln 2 mM, 5% C02/95% 02, 37 grados C hasta el día del experimento. Estudios de permeabilidad se realizaron a pH 6.5 apicalmente (en amortiguador MES 50 mM que contiene CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, NaCl 150 mM, KCl 3 mM, NaH2P04 ImM, glucosa 5 mM) y pH 7.4 basolateralmente (en solución de sal balanceada de Hanks que contiene HEPES 10 mM) en la presencia de inhibidores de bomba de eflujo (MK-571 250 µ?, Verapamil 250 µ?, Ofloxacin 1 mM) . Se colocaron insertos en placas de 12 o 24 pozos que contienen amortiguador e incubaron por 30 minutos a 37 grados C. Prodroga (200' µ?) se agrega al compartimiento apical o basolateral (donor) y concentraciones de prodroga y/o droga padre desprendida en el compartimiento opuesto (receptor) fueron determinadas a intervalos durante 1 hora utilizando LC/MS/MS. Valores de permeabilidad aparente (Papp) se calcularon utilizando la ecuación: Papp = Vr (dC/dt)//(AC0) Aquí Vr es el volumen del compartimiento receptor en mL; dC/dt es el flujo total de prodroga y droga principal (µ?/s) , determinado a partir de la pendiente del trazo de concentración en el compartimiento receptor contra el tiempo; CQ es la concentración inicial de prodroga en µ?; A es el área superficial de la membrana en cm2. De preferencia, prodrogas con permeabilidad, transcelular significante demuestran un valor de Papp de 1 X 10"6 cm/s y más preferiblemente un valor de Papp de _> 1 x 1CTS cm/s, y todavía más preferiblemente un valor de Papp de > 5 x 10's cm/s. Valores típicos de Papp obtenidos para prodrogas de baclofen se ilustran en la siguiente tabla: Compuesto Papp (apical a Papp (basolateral a Proporción basolateral) apical) (cm/s) A-B/B-A (cm/s) (10) 1.1 x 10"6 9.2 x 10"7 1.2 (12) 1.0 x 10"4 1.7 x 10"s 5.9 (14) 2.2 x 10"s 5.3 x 10"6 4.1 (16) 6.1 x 10"e 1.2 x 10"6 5.1 (18) 6.4 x 10"6 5.6 x 10"6 1.1 (20) 9.1 x 10"5 7.7 x 10"6 11.8 (25) 5.8 x 10"5 1.4 x 10"s 4.1 (27) 6.5 x 10"s 9.4 x 10"6 6.9 (30) 8.7 x 10"s 2.3 x 10"s 3.8 (32) 3.7 x 10~s 4.9 x 10"6 7.6 (36) 2.9 x 10"5 1.9 x 10"5 1.5 (38) 1.5 x 10"s 1.4 x 10"5 1.1 (40) 6.9 x 10_s 3.0 x 10"5 2.3 (43) 4.2 x 10"s 1.8 x 10"s 2.3 (48) 1.1 x 10"s 1.7 x 10"6 6.5 (50) 2.5 x 10"s 1.4 x 10"s 1.8 (51) 2.9 x 10"5 9.6 x 10"6 3.0 (53) 8.5 x 10~5 3.6 x 10"s 2.4 (71) 9.2 x 10"5 1.3 x 10"s 7.1 (72) 2.8 x 10"s 8.0 x 10~6 3.5 (73) 2.2 x 10"s 6.8 X 10"6 3.2 (74) 1.0 x 10"5 8.9 x 10"7 11.2 (78) 1.5 x 10"5 1.9 x 10"6 7.9 Los datos en esta tabla muestran que varias de las prodrog.as aquí descritas tienen alta permeabilidad celular y deberán ser bien absorbidas del intestino. Excepto por el compuesto (10) , las permeabilidades apical-a-basolateral de estas prodrogas exceden significativamente sus permeabilidades basolateral-a-apical, sugiriendo que estos compuestos pueden ser substratos para mecanismos de transporte activo presentes en la membrana apical de células Caco (aunque algún componente de esta permeabilidad transcelular también puede ser mediado por difusión pasiva) . Ejemplo 86: Absorción de R-Baclofen Después de Administración de R-Baclofen o Prodrogas de R-Baclofen Intracolónica en Ratas Formas de dosis oral de liberación sostenida, que liberan la droga lentamente durante periodos de 6-24 horas, en general liberan una proporción significante de la dosis dentro del colon. De esta manera, drogas adecuadas para uso en estas formas de dosis de preferencia exhiben buena absorción colónica. Este experimento se realiza para estimar la conveniencia de prodrogas de baclofen para utilizar en una foma de dosis de liberación sostenida oral. Etapa A: Protocolo de Administración Se obtuvieron ratas comercialmente y se pre-canularon tanto en el colon ascendente como en la vena yugular. Los animales estuvieron conscientes al tiempo del experimento. Todos los animales se ayunaron durante la noche y hasta 4 horas posteriores a dosificación. R-baclofen o prodrogas de baclofen (10) , (12) , (23) , (25) , (27) , (32) , (33) , (40) , (51) , (92) , (100) y (104) se administraron como una solución (en agua o PEG 400) directamente en el colon mediante la cánula a una dosis equivalente a 10 mg de equivalentes baclofen por kg de peso corporal. Muestras de sangre (0.5 mL) se obtienen de la cánula yugular a intervalos sobre 8 horas y se neutralizaron inmediatamente por adición de metanol para evitar mayor conversión de la prodroga. Muestras de sangre se analizaron como se describe a continuación. Etapa B: Preparación muestra para droga de absorción colónica 1. Sangre de rata se recolecta en diferentes puntos en tiempo y 100 µ?, de sangre se agrega al tubo eppendorf que contiene 300 µ?? de metanol y somete a torbellino para mezclar inmediatamente. 2. 20 µ?? de p-clorofenilalanina se agregan como una norma interna . 3. 300 //L de metanol se agregan en cada tubo seguido por 20 µ?? de p-clorofenilalanina . 90 µ?? de sangre de rata diana se agregan a cada tubo y mezclan. Después 10 /ÍL de solución estándar de baclofen (0.04, 0.2, 1, 5, 25, 100 ¿ug/mL) se agregan para constituir un estándar de calibración final (0.004, 0.02, 0.1, 0.5, 2.5, 10 g/mL) . 4. Muestras se sometieron a torbellino y centrifugaron a 14,000 rpm por 10 min. 5. El sobrenadante se toma para análisis LC/MS/MS. Etapa C: Análisis LC/MS/MS Un espectrómetro LC/MS/MS API 2000 equipado con bombas binarias Shidmadzu lOADVp y un auto-muestreador CTC HTS-PAL se utilizaron en el análisis. Una columna P enomenex hidro-RP 4.6 x 50 mm se utilizó durante el análisis . La fase móvil fue agua con ácido fórmico 0.1% (A) y acetonitrilo con ácido fórmico 0.1% (B) . La condición de gradiente f e: 10% B para 0.5 min, después a 95% B en 2.5 min, posteriormente se mantuvo a 95% B por 1.5 min. La fase móvil se regresa a 10% B por 2 minutos. Una fuente TurboIonSpray se utiliza en API 2000. El análisis se realiza en el modo de ión positivo y una transición MRM de /z 214/151 se utiliza en el análisis de baclofen (transiciones MRM /z 330/240 para (10), m/z 392/240 para (12), m/z 372/240 para (23), m/z 400/240 para (25), m/z 400/240 para (27), m/z 372/240 para (32), m/z 372/240 para (33), 406/240 para (40), 454/61 para (51), 400/240 para (92), 400/240 para (100) y 400/240 para (104) se emplearon) . 10 /¿L de las muestras se inyectaron. Los picos se integraron utilizando el programa de cuantificación Analyst 1.2. Después de administración colónica de las prodrogas (12) , (23) , (25), (27), (32), (33), (40), (51), (92), (100) y (104) las concentraciones máximas en plasma de R-baclofen (Cmax) , así como el área bajo las curvas de concentración en plasma de baclofen contra el tiempo (AUC) , fue significativamente mayor (> 2-veces) que la producida de la administración colónica del propio R-baclofen. Estos datos demuestran que estos compuestos pueden formularse como composiciones adecuadas para absorción' y/o liberación sostenida efectiva mejoradas de análogos de baclofen para minimizar frecuencias de dosis debido a rápida liberación sistémica de estos análogos de baclofen. Ejemplo 87: Farmacocinética de R-Baclofen Después de Administración Intravenosa a Monos Cynomolgus Sal hidrocloruro de R-baclofen se administra a cuatro monos cynomolgus machos como una solución acuosa por inyección de bolo intravenosa en la vena safenosa a una dosis de 1.2 mg/kg. Muestras de sangre se obtuvieron de todos los animales a intervalos durante 24 horas postdosis . Se procesa sangre inmediatamente para plasma a 4 grados C. Todas las muestras de plasma se analizaron subsecuentemente para R-baclofen utilizando el ensayo LC/MS/MS descrito anteriormente. La exposición de R-baclofen promedio AUCinf = 3.6 h. µg/mL. Ejemplo 88: Absorción de R-Baclofen Después de Administración de R-Baclofen o Prodrogas R-Baclofen en Forma Intracolonica en Monos Cynomolgus Sal hidrocloruro de R-baclofen y prodrogas de R-baclofen (5 mg de equivalente baclofen/kg) se administraron a grupos de cuatro monos cynomolgus macho ya sea como soluciones o suspensiones acuosas en metil celulosa 0.5%/Tween-80 0.1% mediante inyección de bolo directamente en el colon mediante una cánula interna. Para suministro colónico un catéter Frenen flexible se inserta en el recto de cada mono y se extiende al colon próximo (aproximadamente 40.64 cm (16 pulgadas)) utilizando fluoroscopia . Los monos fueron ligeramente sedados por administración de Telazol/cetamina durante la dosificación. Un periodo de lavado de al menos 5 a 7 días se permite entre tratamientos. Después de dosificación, se obtienen muestras de sangre a intervalos de 24 horas y se neutralizaron y procesaron inmediatamente para plasma a 4 grados C. Todas las muestras de plasma se analizaron subsecuentemente para R-baclofen y prodroga intacta utilizando el ensayo LC/MS/MS descrito anteriormente. Después de administración colónica de las prodrogas (12), (22), (25), (40) y (51), las máximas concentraciones en plasma de baclofen (Cmax) , así como el área bajo la curva de concentración de plasma de baclofen contra el tiempo (AUC) fueron significativamente mayores (>2 -veces) que lo producido por administración colónica del propio R-baclofen, mientras que la administración colónica de (92) , (100) y (104) produce exposiciones de R-baclofen que fueron mayores a 10-veces las producidas por administración colónica del propio R-baclofen. Estos datos demuestran que estos compuestos pueden formularse como composiciones adecuadas para absorción y/o liberación sostenida efectiva mejorada de análogos de baclofen para minimizar la frecuencia de dosificación debida a rápida liberación sistemica de estos análogos de baclofen. Ejemplo 89: Absorción de R-Baclofen Siguiendo Administración Oral de Prodrogas de R-Baclofen a Monos Cynomolgus Las prodrogas R-baclofen (92) y (104) (5 mg de equivalente de baclofen/kg) se administraron por suministro oral a grupos de ¦ cuatro monos cynomolgus machos ya sea como una suspensión o solución acuosa en metil celulosa al 0.5%/Tween-80 0.1% respectivamente. Después de dosificación, se obtuvieron muestras de sangre a intervalos de 24 horas y se neutralizaron inmediatamente y procesaron para plasma a 4 grados C.
Todas las muestras de plasma subsecuentemente se analizaron para R-baclofen y prodroga intacta utilizando el ensayo LC/MS/MS descrito anteriormente. La biodisponibilidad oral de ambas prodrogas (92) y (104) como R-baclofen se determina mayor a 80%. Finalmente, deberá de notarse que hay formas alternas de implementar las descripciones aquí contenidas. De acuerdo con esto, las presentes modalidades habrán de considerarse como ilustrativa y no restrictiva, y las reivindicaciones no habrán de limitarse a los detalles aquí dados, pero pueden modificarse dentro del alcance y sus equivalentes. Todas las publicaciones y patentes aquí descritas se incorporan por referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula (I] oí o sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: 1 se elige del grupo que consiste de acilo, acilo substituido, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, eteroalquilo , heteroalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido; R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo. substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido u opcionalmente R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo substituido; R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, arildialquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido o trialquilsililo; y Rs se elige del grupo que consiste de arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula (V) : o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VI) : m o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx se elige del grupo que consiste de C_6 alquilo, C1_e alquilo substituido, C3.6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo y pxridilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tez"-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , l-dimetoxietil , 1, 1-dietoxietil, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alquilo substituido, C1-4 alcoxicarbonilo, C3.s cicloalquilo, C3.6 cicloalcoxicarbonilo, fenilo, fenilo substituido, C7_9 fenilalquilo y piridilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo , ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo y R3 es hidrógeno o metilo . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque 4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno C-¡__6 alquilo, C1-6 alquilo substituido, C3_6 cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, C7.9 fenilalquilo, C_9 fenilalquilo substituido, trialquilsililo y arildialquilsililo . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es arilo substituido o fenilo substituido. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, te -butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dietoxietilo, fenilo, ciclohexilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, . r¡-propilo, isopropilo, n-butilo. isobutilo, sec-butilo, fenilo o ciclohexilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es substancialmente un diastereómero . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la estereoquímica en el átomo de carbono al cual R2 y R3 se conectan es de configuración S . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la estereoquímica en el átomo de carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración R. · 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es isopropilo, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es substancialmente un diastereómero. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la estereoquímica en el carbono al cual R2 y R3 se conectan es de la configuración S . 17. Un compuesto de la Fórmula (II) : en donde: X es flúor, cloro, bromo o yodo; R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, · cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo substituido u opcionalmente R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo substituido; R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, axildialquilsililo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, heteroalquilo, heteroalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituuido o trialquilsililo; y Rs se elige del grupo que consiste de arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 17, caracterizado porque Rs es fenilo substituido con halógeno, 4-clorofenilo R-4-clorofenilo , 2-clorofenilo, 4-fluorofenilo, tien-2-ilo, 5-clorotien-2 -ilo, 5-bromotien-2~ilo, 5-metiltien-2 -ilo o 2-imidazolilo . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 18, caracterizado porque R4 es hidrógeno . 20. Un compuesto de la Fórmula (VIII) : (VIO) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 20, caracterizado porque R4 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, o ciclohexilo y R3 es hidrógeno . 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 20, caracterizado porque R4 es hidrógeno, metilo, ter-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo o fenildimetilsililo . 23. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, para tratar o evitar una enfermedad o condición seleccionada de espasticidad, un síntoma de espasticidad, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, abuso de droga, adicción de droga, tos y emesis en un paciente que requiere dicho tratamiento. 24. El uso de un compuesto de la reivindicación 23, caracterizado porque el síntoma de espasticidad se elige del grupo que consiste de rigidez, movimientos involuntarios y dolor asociados con espasticidad . 25. El uso de un compuesto de la reivindicación 23, caracterizado porque el tratamiento es abuso de droga, o adicción de droga y en donde la droga es alcohol o nicotina. 26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 27. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque comprende una forma de dosificación de liberación sostenida, oral.
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