PT97858A - Metodo para a preparacao de um composto dicloroanilina tendo um substituinte contendo um grupo piridinilo - Google Patents

Description

Este invento reiaciona-se coro um derivado activo da dicloroanilina tendo uma acçlo estimulante sobre os adrenorecep-tores-{5^, com composiçSss farmacêuticas que α contêm e com a sua u.ti1izaçlo em medicina.

Na nossa Especificação da. Patente Brí tânica No, 2,187,734A descrevemos uma nova classe de derivados fenetanolami·-ns, incluindo a mistura racémica do composto 4~amino--3s5-~dicloro--· ·"«·" C í C6-“C2-"{2-pi.ridinil ietoxilhexil lamino 3 me til 3 barisenometanol (aqui a seguir referido como "Composto A!! ) , apresentando uma acçlo estimulante nos adrenoreceptores B0 =

Proporcionamos agora um isómero óptico de Composto A»

Assim, de acordo com um aspecto do presente invento proporcionamos o composto; (R)- í -) -4~a(nino-3,5-d ic 1 oro-cc-1 L t è~ C2- C 2-piridin i 1) etoxi 3 hex i 12a~ minojmetilibenzenometanol, e os seus sais fisioiéqicamsnta aceitáveis.. 0 isèmero”\R) do Composto A é proporcionado suhstan-cialmsrste livre do isómero-(S) correspondente.

Tal como é aqui usada a supressão "substancialmente livre" significa que o isómero-(R) tem um excesso enantiomérico de pelo menos 90%, da preferência 9ó%, e em particular 98%,

Tal como é aqui uasda a expressão "excesso enentioméri-i c.oi! constitui uma indicação da proporção relativa de um enantió- nsero em relação ao outro, e â simplesmente a diferença de percentagem entre a relação dos dois enantiómsros,. Assim, por exemplo, uma relação de 75í25 de enantióroeros â equivalente a um excesso

ersan tiomérico de 5Θ% s uma relação 95s5 é equivalente a um excesso snantiomérico ds 9®%» 0 composto ds acordo coai d invento apresenta uma acçSo estimulante selectiva nos adrenoraceptoras-íi.-» o que contribui ainda para um perfil particularments vantajoso» A acçlo estimulante pode ser demonstrada numa traqueia isolada da cobaia onde o composto induz um relaxamento das contracçÊíes induzidas por PGRya ou por estimulação eléctrica* Q composta apresenta também um tempo de acçSo prolongado» 0 composto de acordo com o invento pode ser usado na terapêutica ou profilaxia de condiçSes susceptíveis de melhoria por uma composto possuindo acçSo estimulante selectiva sobre os atíranorecsptores B»,, particularmente de doenças associadas a obstrução reversível das vias respiratórias tais como asma e bronquite crónica.·, 0 composto de acordo com o invento pode ser também usado na terapêutica ou profilaxia da inflamação, alergia ou reacção alérgica» Outros exemplos de situações que podem ser aliviadas pela administração de um composto possuindo actividade estimuladora de slo doenças da pele inflamatérias e alérgicas, depressão, trabalho ds parto prematura, gisucome s situações em que existe vantagem em fazer baixar a acidez gástrica, particu-larmente na ulcera gástrica e péptica»

Assim, num outro aspecto alternativo do invento, proporcionamos d isómero-CR) de Composto A ou um seu sal fisiológicamente aceitável para utilização em medicina, mais particular-menta para utilização no tratamento ds situaçSas que podem ser melhoradas pela administração de um composto apresentando uma acçSo estimulante selectiva nos adrenoreceptores-B^=

Num outra aspecto* d invento proporciona ainda um método para o tratamento de uma situação objecto de melhoria por um composto apresentando acfcivitiade estimulante selectiva sobre os adrenoreceptores-fs^ num mamífero* incluindo um ser humano* aí, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do isóme-ro-íR) de Composto A ou de um seu sal fisiológicamente aceitável *

Proporciona-se também num aspecto adicional ou alternativo a utilização do isémero-CR) de Composto A ou de um seu sal fisiológicamente aceitável,! para a produção de um medicamento para a tratamento de uma situação que possa ser melhorada por um composto apresentando actividade estimulante selectiva em relação aos adrersoreceptorss-HB^,

Deve ser tomado em consideração que as referSncia aqui feitas a tratamento se podem alargar à profilaxia assim como ao tratamento de situações estabelecidas.

Sais fisiológicamente aceitáveis apropriados dos compostos do invento incluem sais de adição de ácido derivados de ácidas inorgânicos e orgânicos 5 tais como clarohidretcss bromem ία retos 3 sulfatoss fosfatas* malestos 5 tartratos, citratos* benzoatos, 4~mstoxihenEOâtGS? 2~ ou 4-hidraxibsnzoatGss 4-claro-benzoatos, p-toluenessulfonatos* naftalenes-sulfonatos, metanes-sul f onatos r, sul fama tos, ascorba tos, sal ici latos, acetatos, d λ f en 3.1 aceta. tos * tr i f sn i 1 acetatos * ad i pa tos, furaara tos * succ i na— tos5 lactatos* glutarato* glucanstos* tricarbalilatos, hidraxi-na f ta 1 enec a r bo x i 1 a tos por eKemplo 1—hidroKi ou 3—hidroxi—2—naf ta— lenecarboxilatos* ou oleatos= É possível que o composto do invento possa ser administrado a um doente sob a forma do produto qúimico crú, mas ê

preferível apresentar o ingrediente activo sob a forma de uma formulação farmacêutica»

Consequentemente o invento proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo o isómero-(R) de Composto A ou um seu sal fisiológicaments aceitável juntaments com um ou mais veículos fisiológicamente aceitáveis e, fscultativamente, outros ingredientes terapêuticos e ou profiláticos,. OCs) vsículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação s de não serem prejudiciais sm relação ao seu recipiente, 0 composto pode ser formulado numa forma apropriada para administração por inalaçãc? ou insuflação, ou para administração por via orai, bucal, parentérica, tópica íincluindo nasal) ou rectal, έ preferida a administração por inalação ou insufla- O r.

Para administração por inalação o composto de acordo com a invento ê convenientemente administrado sob a forma de uma apresentação em pulverizador de aerosol a partir de embalagens pressurizadas, com a utilização de um propulsor apropriado, tal como um clorofluorocarboneto (por sKemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetana), um fluorocarbons-to ou clorofluorocarboneto contendo hidrogénio (por eKemplo clorofluorometano, 1,X,1,2-tetrafluorometano ou 1,1,1,2,3,3,3-— heptafluora—n—proparso) ou suas misturas, dléxido de carbono ou outro gás apropriada, ou a partir de um nebulizador» Mo caso de ura aerosol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para fornecimento da uma quantidade medida» AIternativamente, para administração par inalação ou insuflação, o composto da acordo com o invento pode tomar a forma de uma composição em pó seca, por exemplo uma mistura em pó do composto e de uma base em pé apropriada tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada sob a forma de unidade de dosagem em por exemplo cápsulas ou embalagens de por exemplo gelatina, ou embalagens em vesículas a partir das quais se pode administrar o pá com o auxilio de um inalador ou insuíla-dor»

Para administração oral, a composição farmacêutica pode tomar a forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões preparados por meios convencionais com exeipienfces aceitáveis»

Para administração bucal a composição pode tomar a forma de comprimidos, gotas ou pastilhas formulados de um modo convencional. D composto do invento pode ser formulado para administração parentérica por injeeçao em bolus ou. por infusão continua. A formulação para injecção pode ser apresentada sob a forma de unidade de dosagem em ampolas, ou em recipientes com doses múltiplas com um preservativo adicionado. As composições podem •apresentai· se sob a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veiculas oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. AIternativamente, o ingrediente activo pode apresentar—se sob a forma de um pó para reconstituição com um veículo apropriado, por exemplo água sem agentes pirogénicos, estéril, antes da utilização.

rara administração tópica a composição farmacêutica pode tomar a forma de unguentos, loções ou cremes- formulados de um modo convencional» com por exemplo uma base aquosa ou oleosa, geralments com a adição de agentes de espessamento e/ou solventes apropriados» Para aplicação nasal, a composição pode apressniar-~se em pulverizador, formulada por exemplo sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa ou como um seroso1 com a utilização de um propulsor apropriado,. 0 composta do inventa pode também ser formulado sob a forma d© composições rsctais tais como supositórios ou clisteres de retenção, por exempla contenda bases para supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou qualquer outro gliceritio»

Quando são descritas acima composições farmacêuticas para administração oral, bucal, rectal ou tópica, elas podem ser apresentadas de um modo convencional associadas a formas de libertação controlada*

Uma dose diária de composto aetivo proposta para d tratamento do ser humano varia entre ®,Θ@5 mg e 1ΘΘ mg, a qual pode sar convenisntements administrada numa ou duas dosas» A dose exacta utilizada dependerá evidentemente da idade e da situação do tioanta e da via da administração. Assim uma dose apropriada para administração por inalação irá variar entre ©,ΘΘ5 mg e 2© mg, para administração oral entre ©,02 mg s 1©© mg, e para administração parentérica entre ©,0i mg e 2 mg para administração por iniecçáo de bolus s entre ©, ©1 e 25 mg para administração por infusão. a 0 composto do invento pode sar preparado de acordo com os métodos gerais descritos nas Especificações da Patente Britânica Nd. 2„137»734A com materiais da partida apresentando

configuração estereoquímica desejada, Elm particular, o composto do invento pode sor preparado por uma série de processos tal como é descrito msis abaixo. Mos processas gerais ÍB> a iu) descritos suais abaixo, o passo final pode ser constituído pela remoção de u??5 grupo protector»

Assim, de acordo com um outra aspecto do presente invento proporcionamos um processo (A) para a preparação do isémero-(R) de Composto A por desprotscção de um composto da formula ííi:

1 '? em que R s R1" representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupa pralectcsr com a condição de que pelo menos um da entre eles represente um grupo protector.

Os grupos protestares podem ser qualquer grupos protec-tores convencionais, por exemplo tais como os descritos em !5Protective Sroups xn Organic Synthesis!i por Theodora Sresns <dohn Wiley and Sons Inc, 1981)= Exemplos de grupos protectores aflu.no apropriados representados por R e R·4· incluem grupos aralquila tais como grupos benzilo, «-meti1benzilo, «-hxdroxime-fcilhenziio, difenilmetilo ou trifenilmetilo e grupos acilo tais como aoetilo, tricloroacetilo ou trifluoroacetilo»

•Τ'

Numa apresentação preferida do processo ÍA>? R"1" é um grupo protector que contem um centro assimétrico, por exemplo Ff" pads representar o grupo i -chch2oh. Ph -CHCH2OH or Ph A dssproíecçãD para proporcionar o isómero--(R) de Composto A pode ser efectuada usando técnicas convencionais»

1 O

Assim, por exemplo, quando R", s/ou R-1- â um grupa aralquilo substituído ou não substituído este pode ser clivado por hidroge-nolise na presença de um catalisador metálico <por exemplo paládio sc?bre carvão)» Brupos scilo podem ser removidos por hidrólise com um ácido tal como ácido mineral, por exemplo ácido clorídrico, ou uma base tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio.

'T

Intermediários da fórmula <I> em que R"' é o grupa -CHCHoOH 1 ^ ph podem Ser preparados por redução de compostos da fórmula (1IR)

OH

1 sm que Ν' é tal como foi definido para a fórmula < Ϊ ) , usando um hidrato tal como diborano ou um coniplsso de hidrsto metálico tal como hidrsto de aluminio e litio, borohidreto de lítio ou de preferência borohidreto de sódio num solvente apropriada, tal como um álcool, por sKsmplo, metanol, ou um éter, por exemplo, 1?2-difflstoxietano5 ou uma sua mistura, de preferência a uma temperatura elevada.

De um modo semelhante» intermediários da fórmula (I) em r,2 , que H e o grupo -chch2oh

Ph podem ser preparados de um modo análogo a partir de compostos da fórmula £118)

gm que p- tal coiTio foi definido anieriormente»

Será tomado era to da fórmula (XXR) ou í diastareoisómeros cuja q u a 1 q u e r a 1 tu. r a an tas d s. LunisiuKrâção que a redução de um campos--- IS) irá dar oriqefli .¾ uma mistura de dois eparaçSo pode assj Lm ser efe atuada em remooSo do cirupo ( F - QU ( S ) - •2~hidroKi- 1(3 n P Γ* © p Θ. r S Q O S ρθ Γ

Compostos da. fórmula CIIFO podem ser reacção da uns composto da fórmula ílll) ci. R'HN—\ 0 I CCH2Hal (III) cr

•ι em que Xe R* slo tal coma foram definidos antericrmente e Hal representa um átomo de halogánio, por exempla um átomo de cloro ou iodo ou de preferencia um átomo de bromo, com d composto da fórmula (IVR)

OH L Ph (IVR) HN (0¾ 0(0^-/ ^ h rescçao é realizada num solvente apropriado, tal como acetonitrilo ou um éter, por exemplo, tstrahidrofurano ou 1,2-di-metoxietano, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, e ds preferencia na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, carbonato de sédio ou outro agente de limpeza ácido tal como óxido de propilano»

Compostos da fórmula CHS) podem ser preparados de um 0:000 análoga a partir de um composto da fórmula <IIí) e o composto da fórmula CIVS)

OH s

HN (0^0((¾

(IVS)

Intermediárias da fórmula CÍVR) podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (V)

(V) em que L representa um grupo separável* por exempla um átomo de haloqênio tal como cloro5 bromo ou iodo* ou um grupo hidrocarfeii-sulfoniloxi tal como metanessulfaniloxi ou ρ-taluenessul foniloxi. 5 por reacçsto com <R)-fenilglicinoI. ft reacção é efectuada de preferência na presença de um agente de limpeza apropriado* por exemplo uma base tal como diisopropiletiiamina convenientemente num solvente tal como acstonitriIo ou éter.! por exemplo tetrahi-drofura.no, uma amida substituída* por exemplo dimetilformamida ou um hidrocarboneto clorinado, por exemplo cloroformio a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente*

In tersnadiàrios da fórnmla \ ϊv'S) podem ser preparados θε usa modo anâl OyQ a partir de um cosnpos ίο da fórmula (V) e CS)~fe~ nilglicinol. Λ. preparação de C OínpOSCOS das fórmulas íIII) e (V) é descrita na lis uso jl f ~~ -"·* = d-w. PstsjnfcE? Britânica No, 2.Í87.734A. mi.

»111 qu.O R

O A11βγπa tivsínsn t© cdíhdostos d -chch2ch !h =M=fV p‘«' :=ju.qe.o QS uo C Ο fn Q O O tl o n.;·

H9N

OH

o- CHCH2NC(CH2)3o(CH2)2 w (VI) usando as condições descritas5 por SKemplog no processo (C) r e f e r i d c m i ais abaiKO, seguindo-se, q uan d o n ec essát rio, e. remoção do qrupo 2' “ H i d r o i -· i ·- f en i 1 e fc i 1 o«

u. Ο {η to d 5 ΐóriTiU is preparado por acilação de um composto da fórmula (VII) usando ácido

OH

ac. 13. v sd t mula XOC(CH2)5o(CH2)2

Vi=y (VIII) (em que X representa um grupo separável por exemplo cloro)* 0 c loreto ác 3. d o pode ser preparado por reeeçáo oo correspondente ácido na fórmula <V111> com pentaeioreto de fósforo, cloreto de tioniio ou dimetilfarmamida, de orefer§ncia á temperatura ambisn-

A rea<_ çáo de ao2lar;ao tuode ser r e s i x z b. d a n a ρ r mu s base orgânica, por exemplo, tristiIar [tina ou pirid.ina. nUíll fflSXD

Uftf

não aquoso, tal como acetonitrilo, dimst.il formamida ou tetrani-drofurano s uma temperatura variando entre -2f}°£ e +15©°C« 0 composto da fórmula (VII) pode ser obtido por reacç-So de um composto da fórmula (IÍI) (em qus R* é um átomo de hidrogénio) com (S)-fenilglicinol ,= A reacçao é sfectuada de preferfncia na presença de um agente de limpsss apropriado tal como N,M~di~ isopropi1eti1amina s convenientemente num solvente tál como acstonltriio ou um éter por exemplo tetrahidrofurano a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente= 0 subsequente tratamento da mistura da reacçSa num solvente alcoólico (por exemplo metanolico) com um hidreto tal como borohitíretc de sódio na presença tís um catalisador (por exemplo cloreto de cálcio) proporciona o composto da fórmula (VII)„ A rsacçlo de um composto da fórmula (III) com CR>-fe~ nilglicinol, seguida por redução com borohidrsto de sódio na presença de cloreto de cálcio dá origem predominantemente ao isómsro reverso do composto da fórmula (VII)=

Intermediários da fórmula (I) para utilização no processo de tíesprotecção podem alternativamente ser preparados por rsacçlo de um epóxido quiral da fórmula (IX)

I (IX)

(em que R* é tal come foi definido anteriormenie) com uma amina da fórmula (K)

Rz I /—\ HN(CH2)60(CH2)2—(X) (em que R'~ ê tal como foi definido na fórmula (I) conveniantemente num solvente apropriado, tal como um álcool, por exemplo metanol, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura ds refluxo do solvente, Os epóxidos da fórmula (IX) podem ser preparadas a partir ds materiais ds partida quirais apropriados por processos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por processes análogas aos descritos na Especificação da Patente Britânica Mo, 2,140,8ΦΦΑ. 18

Num outro processo geral ÍB> o isómero—(R) ds Composto A pode ser obtido pela rsacçãa da um composto da fórmula geral (ΧΪ) 18 Cl h2n— OR3 T CHCH2 Br (XI)

Cl

Cem que R'~' ê um grupo proteetor hidroxilo apropriado tal como um étsrs por exemplo,, um éter sililo ípor exemplo,, um grupo tristil-sililo du t-but.ildimetilsililo) ,, com um composto da fórmula (XII) H2N(CH2)60(CH2)2 // %W7 (XII) A reacçSa é de preferência efectuada na presença de um agente de limpasa ácido apropriado,, por exemplo,, uma base inorgânica fraca tal como bicarbonato ds sódio ou uma base orgânica tal como diisopropiletilamina ou trietilamina» A rsacçSo á também efectuada de preferência na presença de iodeto ds sódio,, conve-nientements num solvente tal como acetonitrilo ou um éter por exemplo tatrahidrofurano,, uma cetona por exemplo bufcanona, uma amida substituída por exemplo dimetilformaffiida, um hitírocarboneio aromático por exemplo tolueno ou um hidracarboneta clorinada par exemplo clorofórmio,, a uma temperatura entre a temperatura ambiente a a temperatura de refluxo do solvente,. A reacçSo pode ser seguida por desproteoçlo do grupo hidroxilo por meio de por exempla, hidrólise acidica suave (por exemplo ácido acético aquoso sm THF) , hidrólise alcalina < por exemplo carbonato da potássio em metanol anidro) ou usando um flúor©ia (por exemplo fluoreto de tetrabuti1amónio ou fluoreto de potássio num solvente apropriado por exemplo THF),

Intermediários da fórmula íXI) podem ser preparados por uma redução quiral d© uma bromocetona da fórmula (XIII)

cr

(XHD usando um agente redutor de boro tal como borano na presença de um catalisador quiral <R)-1 s3p2-OKazaboroÍidinas, tal como CR>--5 , 5-d 1 f eni 1 -2—meti 1 -·3, 4-propano-i , 3, Ξ-oxacaboro 1 xdino au í R> --5,5-~dífeni 1 -4-isopropi 1 ”2~m©ti 1-1 ,3,2-OKSsahoro 1 idino (ver, por exemplo, E.J. Carey, et al.,, J. ftmer, Chetn. Sac. .„ (1987), 109 oo 5551-5553) seguindo-se desproteeçlo com, por exemplo, um éter sililico, A reciucção é convsnisntemente sfectuada num solvente tal coíbo um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, a uma

temperatura variando entre -2®°C e 5ô°C5 por smshípIo, entre ®°u e a temperatura ambiente» fi formaçlo de éter siiílico da fórmula íXI) é efectuada usando um baleta de sililo apropriado * por exemplo cloreto) tal como cloreto da t-butildimetilsililo ou clorotrietilsilano, na presença de uma base tal como uma base orgânica ípor exemplo imidazole) num solvente apropriado tal como amida substituída (por exemplo dimstilformamida) ou um éter ípor exemplo tetrahi-drofurano)„ A preparação de intermediários das fórmulas CXII) e < XIX Π é descrita na Espec1ficação da Patente Britânica No* 2.137.734A.

Num outro processo geral ÍC) o isómero-CR) de Composta A pode ser obtido pela redução de um composto da fórmula (XÍV)

Cl OH CHCH2NHCO(CH2)sOCCH2)2 (XIV) cr ou de um seu derivada protegido» A redução pode ser efectuada usando agentes redutores canvenisntsments utilizadas para a redução de amidas por exemplo,, um mdreto tai como dxborano ou um complexo de hidrsto metálico tal como hidreto de alumínio a lítio ou hidrsto de

bisC2-msto;;ieto>;i )aluminia e sódio» num sol vante tal como um étsr por exemplo tetrahidrofurano ou éter dietiiico» e s uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente»

Intermediários da fórmula CXIV) podem ser obtidos por formação convencional de amida entre um composto da fórmula (XV)

Cl

H,N V \ OH chch2nh2 (XV) cr e um composto da fórmula (Xvl) (XVI) H 0 0 C (CHZ)S 0(CH2) 2 A reacçSo é efectuada de preferincia na presença de um agente de acoplamento tal como Ν^Ν-1—carboniltílimidazole (GDI 5 ou uicicloíiexanecarbodilmida» num solvente tal como um éter, por e?;emplo, tetrahidrofurano a uma temperatura variando entre 0°C e 1®0°C5 por exemplo, a temperatura ambiente»

0 intermediária da fórmula íXv) poda ser obtido por redução quiral de uma azida da fórmula (XVII)

Cl 0

ff \N

cch2n3 Cí (XVII) seguindo-se redução da porção azida num grupo amino» A redução quiral pode ser efectuada substancialmente tal como foi descrito para a preparação de um composto da fórmula <XxIl)s anterior-mente referida. A redução da azida pode ser efectuada usando hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio ou ókíqo de paládio num suporte tal como carvão asando um alcoal. par exemplo etanol como um solvente. h azida da fórmula (XVI11 pode ser preparada de um modo convencional por tratamento do composto da fórmula COI!> ou do seu racemato com azida de sódio num solvente tal como um álcool, por exemplo etanol, um ater, por exemplo tstrahidrofurano, água ou uma mistura de solventes. A preparação tía composto da fórmula (Xvl) é descrita na Especificação da Patente Britânica No. 2.187.734A»

Num outro processo geral íD) α isómero-íR> da Composta A podo ser obtido por alquilarão de uma amina quiral da fórmula (XVIII)

Cl H2N

r\ OH T CHCH2NH2 (XVIII) cr usando um agente de alquilaçâo da fórmula (XIX) (XIX) LCH2(CH2)sO(CH2)2

Cem que L è um grupo separável,, por exemplo um átomo de halogánio tal coei d cloro, bromo ou iodo, ou um grupo bidrocarbilsulfoniloxi tal como metansssulíoniloxi ou p-toluenessulfoniloxi > A aIquilaçâo é efectuada de preferência na presença de um agente de limpeza ácido apropriado, por exemplo, bases inorgânicas tais como carbonato tíe sódio ou de potássio, bases orgânicas tais coíiío triatilamina ou M = W-diisopropiletilamina, ou óxidos de slquileno tais como óxido de etilsno ou óxido de propiieno» A reacçSo é efectuada eonven ien tsmen te num solvente tal como acetonitriio ou um éter por exemplo tetrahitírofurano, uma cetona por exemplo butanona s uma amida substituída por exemplo

dimetilformamida ou um hidrocarboneto clorinada, por exemplo clorofórmio a uma temperatura entre a temperatura ambiente s a temperatura de refluxo do solvente.

Numa reacçãc de alquilação alternativa, o composto da fórmula (XVIII) pode ser reagido com um composto da fórmula ÍXX> (XX) 0HC(CH2)50(CH2)2 na presença de um agente redutor,,

Agentes redutores apropriados incluem um hidreto tal como diborano ou um hidreto da metal tal como borchidreto de sódio ou hidreto de alumínio e litia na presença de um catalisador tal como platina,, óxido da platina;, paládio, óxido da paládio, níquel ds Ranev ou ródio, num suporte tal como carvSc? usando um álcool por exemplo etanol ou metanol, ou um ester por exemplo acetato de etilo, ou um éter por exemplo tsfcrahidrofura-no, ou água, como solvente da reacçSo, ou uma mistura ds solvente por exemplo uma mistura de dois ou mais dos que foram anterior-mente descritos, a uma temperatura s pressão normais ou elevadas,, por exemplo, de 2@° a & úe 1 a í& atmosferas. 0 composto da fórmula (XVIIX) pode ser obtido por redução quiral tal como foi aqui anteriormente descrito, ou alternaiivamente por separação quiral de uma mistura do composto

da fórmula (XvIII) e do seu enantiémero-CS) correspondente por reacçlo coro um ácido ópticaments activc- incluindo os ácidos carboxilico e sul fónico, por exemplo ácido (+·>- ou (-)-tartârico ou ácido i-í) du < — >-dihensoiltsrtárico, especialmente ácido di-p-tolucil-D-iartárico, num solvente apropriado tal como um álcool por exemplo eignol, convsnientements a uma temperatura elevada»

Uma vez os enantiómeros separados, o enantiómero desejado pode ser recuperado sob a forma da base livre por métodos convencionais, por exemplo, por rsacção com uma base, por exemplo, carbonato de sódio» 0 isómsro--(R) de Composto A pode também ser obtido por separação do composto A racèmico usando métodos convencionais» A expressão "separação” é aqui usada no sentido prático convencional usado nesta técnica para incluir separação parcial, ou seja, a separação da uma mistura da enantiómeros da um composto (em qualquer relação) em duas fracçSes, uma das quais é enriquecida num enantiémsro em relação á mistura inicial» A separação da mistura da isómeros ~-CR> e ~C8> de Composto A pode ser sfectuada convencionalmente por derivatizsção da mistura com um agente de derivatizsção quiral, a fim de formar uma mistura de diastereómeros ds um derivado de Composto A= Os componentes da mistura podem então ser separados convencionalmente, por exemplo por cristalização fraccionada» A separação pode ser completa ou parcial» A rierivatização ê sfectuada de preferfn-cia fazendo reagir uma mistura dos isómeros -~CR> e -<S) de Composto A com um ácido ópfcicamente activo apropriado tal como foi descrito anteriormente*

0 processo preferido para a preparação- do isómero-CR) de Composto A faz-se a partir do álcool protegido quiral da fórmula (XI) de acordo com o processo geral (13) = u isómero-<r?> de Composto A, seja como for preparado, pode ser convertido nos seus sais de adição de ácido por tratamento com u.tfi ácido apropriado* Assim,, por exemplo, o isómero---(R> de Composto A pode ser convertido na seu sal fumarato por tratamento com ácido fumárico.

Os enemolos que se seguem ilmustram o invento* fis temperaturas são em °C= Cromatografia de placa delgada CT*l=c*> e cromatografia de coluna luminosa foram reali-cadas sobre silica s “seco” refere—se a secagem usando sulfato de sódio ou sulfato de magnésio* THF significa tetrahidrofurano. ESIMEL^i (R) - (·~)-4—Aminp-3„5-d ic lgro-α-11 lé>- E2— <2-siriri ZiMidDâlíBIliiJL^^ iJLLz.^£SSSlMiã.Êi2—12x11. < i > (Rj-B-tCé- < 2;-- (2™ pi ri.rf.in i 1) etoK.i Itexi llplffiioalbBIlSBQegtãOBl

Uma soluçlo de 2-C2-C (é-bromohexii >oxi.Datil 3pi.rid.ina (151 g) em acetonitrilo seco (í® ml) foi adicionada a uma solução agitada de íR)-fenilglicinol <Θ382 q), iodeto de sódio <®5è5 g) e H,W-rfiisopropilatilamina (2 ml, 1,48 g> em acetonitrilo seco (7Θ ml) sob azoto, e foi sub/netida a refluxo durante a noite» A soluçlo foi evaporada tn vácuo,, adicionou-se água (5Θ ml) e a soluçlo foi extraída com iolueno (3 x 5Θ ml). As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e o filtrado foi evaporado in vacuo» A purificação por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a sluiçlo com diclorometanosmetanoisaménia l2®0£8síj deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo <©,89 g) . lai 37,b° (c ©, 7, metano1>

Ensaio hncontradoss C;.,, H-ír.M_.0;-.»0 = 2H„Q requere---1 m ~ - “ C, 72?85p H, 9,15 N, 8,4. C, 72»9,3 H, 8,85= N, 8,1%, .ÍH Am ino—3.5-d ic i sr p f en i 1 )-2-[ (a-hidroxi-l-

IgELilstilIj^Cj^ e tax 1,3 hex i 1 3 amino 3e tanona

Uma mistura de l—<4—amino~3,5—diclorcfenil)™2-bromoeta— nana <i:!©© g), CR)-β—ECé-E2~í2“piridini 1 )etoxijhexil3amino3ben2e— noetanal (1,21 g>, MjM-diisapropilstilamina (2 ml) a THF <45 ml) toi aquecida sob refluxo durante 6 horas sob azoto, arrefecida e armazenada a 5o durante 65 horas» A mistura foi filtrada s evaporada àjj___vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia

luminosa fazendo-se a sluiçSo com hexanosacsiaio de etilo (3sí~ -i s i > para proporcionar d composto do titulo sob a forma de uma goma viscosa (495 mg>„

Tnl«c= <hexanosacetato de etilo Isi) Rf ©s42» < iii > Íci.Lz^iBlzázâíjiing::5 ic1 oro-c-rj: (2-h.ídroKl-1 jiíenileti 1)- m 2:: (2zp.i r id in i lis tpxi 1 3 hen zeneiaetano 1

Uma solução de íR>“j.™í4-afnino“355“diclorofenil)-2~C(2·--hidroxi-l-feniletil 5 tl6-~E2--C2~piridiniI >stoxi3hexil laminoetanona ¢0,49 g> em metanol <10 ml) e i?2~dimetoxietana C5® ml 5 foi arrefecida até 5o e adicionou-sa-ihe borohidrsto de sódio (0,72 g) fraccionadamente durante θ=,5 horas deixando-se então aquecer atè 20° durante 17 horas» A solução foi evaporada in vácuo s o resíduo foi dividido entre 8% de bicarbonato de sódio (50 ml) e acetato de ©tilo (10Θ ml) e a fase orqlnica foi seca s evaporada in vácuo. Uma outra redução foi combinada neste estádio (a partir de 0=,66 g de intermediário sianona) para dar origem a is23 g de resíduo. Purificação por cromatografia luminosa sobre Sorbsil C—60 (140 g > fazendo-se? a sluiçac com hexanosisopropanolstrietil — aminaídiolorometano (120s5í5=2@) proporcionou o composta do ti tu 1 o sob a forma de uma goma incolor <8ó mg) nsais fracçSes misturadas (rendimento total de ambos os isómeros 798 mg).

Cajp2feí - —16,5o íc 0,7, CHCl^)

Análise Encontradoss C» 63==85 H,= 6s9s NP 7.,8,, L=p=-jH-7--jL 1 requere C, 63 == / % H =, òjtíj N ? /, 7 %. H.p.l.c. relação de enantiómeros CR?S> 98=,θ!;2=,θ (99% pureza química)»

<iv> η-- <- > --4~AfliinD--5.,5::dic loro-r CI.C4-C.2-< 2--cl.ridi.ni 1 )etoM i 3 -heKil3aroino3ffl®til3ben?.enQtnetanol, sal (En-hutenedioato (2sl)

Uma soluçlo ds (-)~"a-(R)~-4~-aniino-355“diciorQ""«--Cr(2"-hi-droKÍ-~Í--f snilstil) t6--u2-(2-piridinil /etoKi jheKil laminojmetil Jben£--enometanoi (co-svaporado com etanol, 75Θ mg) em etanol <15 ml) foi tratada com uma solução i,2M de cloreto de hidrogénio em etanol <2,20 ml) e adicionada a uma suspensão pré-hidrogenada de 10% de paládio sobre carvSo Cpasta aq, a 50%, 5ΘΦ mg) em etanol <15 ml) s hidrogenada à temperatura e pressão ambientes durante Í0 horas» A mistura foi filtrada através de hyflo e evaporada in vácuo e o resíduo foi dividida entre 8% de bicarbonato ds sódio <50 ml> e acetato as etilo (12Θ ml > = A fase orgânica foi seca e evaporada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa facendo-se a eluição com toluenosetanoldtrietilamina < 9ó s 2 % 2—88 íi 10 ?. 2) » A trituração do óleo resultante proporcionou a base livre do composto do titulo <340 mg)» Esta foi dissolvida em metanoí um tanto quente <20 ml 5, adicionou~ss ácido fumárico (47 mg) e a solução foi evaporada in vacuo» 0 resíduo foi recristsli-sado a partir de isoprapanol <4 ml) para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor <25θ mg > p»f» 128,5--“-130,5*»

Análise Encontradoss C, 56,7¾ H, 6,45? H, 8,3| Cl, 14,0. C21H29C12N3°2“0*5C4H402H2° rscis C3 56,6? H, 6,55 N, 8,6| Cl, 14,50% H=p»l»c» relação RsB = 99,4=0,6» = -25,7* <c 0,8, metanol)

Exemplo 2 (5)-(-0-4-Amino--5,5~dicIors---a-1L Γ.è-l2- <2-pi virfini 1)etoxi '.1he;<i 1 j~ < Í > (·*-) -a- (R) -4-fim.inG--3, S-dlcloto-ff-LI (2--hi.droiÍlrl~fsni Iet iJLILèz l2---(2-"pi.ridinil istoxi Jhexi.l 3,atRÍno.3ffl.e.ti 1Ipenzmçmtanal. 0 composto do titulo (1,48 g) foi preparado em quatro lotes par reduçlo do produto da Exemplo í, parte (ii) í2;S7 g na totalidade) de acordo com o método do Exemplo i? parte (iii)a Os lates combinados foram purificados por cromatografia luminosa sobre sílica. (Sorhsil C—6@s 150 gí fazendo—se a eluiçKo com hexanosetanol ?. tris ti laminas d iclorometana C Í70s5s;5s20) para proporcionar o composto do titulo sob a forma de uma goma viscosa amarela clara (1,48 g>„

Análise Encontrados3 C, ό3,75| H, 7,®5s N, 7,5, C2QH_.7Cx2N..,0.^ requere C, 63,7ξ· H, 6,8? N, 7,7%.

Ixj^* = 3,7° (c 0,7, CHCl-ς). H.p.l.c. relação de enantiómeros CRsS) = i,3s90s7* <ii> lliLLLílilâriMIli^ ΐ C:6-l2-( 2-pirid.in i 1) e tox 13- sal (El-butenedioato (2si)

Uma solução de <-H~-a"-<R>“4~âmino~3,5---dicloro---S"-Cr (2-hi~· droxi-l-feniletil)C6-E2-(2-piridinil)etoKijhsKiljaminojmetiljbenr-enomatanol <1,333 g) (relaçlo de anantiómeros ÍRhS)s Í?3s9S?7) em etanol (25 ml) foi tratada com uma soluçSo ί,ΙΞΜ de cloreto de hxorogenxo em etanoí (4,2 nil) s adicionada a uma suspensão pre—hxdrogenada de Ifevi- de paládio sobre carvèfc (pasta aquosa a 5©%, 1,2 g) em etanol í!.'S mi.) e fixdrogenada A temperatura, e pressão ambientes durante 1Θ horas» A mistura foi filtrada através de hyflo s evaporada in vácuo até se obter um 61εα qua

foi dividido entre 8% de bicarbonato de sódio' %2& ml) e acetato de atilo (10@ ml)A fase orgânica foi lavada com solução salina (15 ml), seca e evaporada. i_n vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa fasendo-se & eluição com toluenansta-nol§ trietilamina C9és2s2~883Í0s2) seguindo-se trituração com hexano (5 ml, 2 x 10 ml) para proporcionar a base livre do composto do titulo (791 mg), 0 material foi dissolvido em metanol um tanto quente (2® ml), adicionou-se ácido fumárico (179 mg) e a solução foi evaporada in vácuo0 resíduo foi recristalisado lentamsnts a partir de isopropanol (12 ml) para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um pó incolor (425 mg) p=f« 130-131°.

Análise Encontrados C, 5é,?%; H, 6,5p N, 8,4;i Cl, 14,8,, C21H29Ci2W3°2”°s5C4H404 requere C, 57,0? H, 6,45? N, 857§ Cl, 14,6% >99% enantiómerD-(S) , uv*: 3 - +27,45° (c 1,0, metanol) r- V iT.·;φ r*s ? i.. : \ ·.... s; ·. s—· Lí <R>ziz±z4zfigLÍQ0=3a5r^içlaia=L<KJ-Cΐ-8-t2-t2-piridinil )etoKi3heK,iI3-ãmaaigMJJbmsmBÍQgtaQgj^^M^ to (2 s 1) ) i > ÍBzlBI^22zã~Émno:^_«S-áiclora-x-1 £ (2-hlriroKi- i -feniletil)aminoimetilIbencenomatanol tS)-Fenilglicinol (2,®è g) foi dissolvido scn THF (50 ml), e foram adicionados Ν,Ν-diisopropiletilamina (3,,5 ml) e 1-(4-amino-3,5-dic1arofen11)-2-hromo©tanona (2,83 g>„ A solução foi deixada a 21° durante 4,5 horas, sendo então filtrada e evaporada in vácuo,, 0 resíduo em metanol (75 ml) foi tratado com cloreto de cálcio dihidrato (2,9 g) e arrefecida até 0-5°.

Adicionou-se borohiursto

cia sódio ί»ΘΘ mg) fraccionadamente durante 0*5 hora a 0-5° com agitação* Após mais 0*5 hora a mistura foi evaporada in vacuo s o resíduo foi dividido entre ácido clorídrico 2Í1 <i0ô ml) e acetato de atilo (2 x 1©θ ml)* Os ssiractos orgânicos foram lavados com carbonato de sódio 2M <1Θβ ml>5 secos e evaporados in vacuo* 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa fazendo-se a eluiçlo com acetato de etilo para dar origem ao composto do___título sob a forma de uma espuma cor de rosa claro (2?44 g). T«p»l„c. relação de isómeros (RsS) 91 s9 = 8? 1..

Cloreto., de..6-.112-< 2~P.ir.idini 1)efcox i 3henanoilo» ...çlorohidreto

Uma solução ds ácido 6-C2~í2—piridinilletoxilhexanoico \9?Θ3 g) em diclorometano (120 ml) foi tratada com DriF (1 ml) s adicionou-se lentaments cloreto de tionilo (2Θ ml) (com aplicação de banho de gelo para arrefecimento)* A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas* A solução foi evaporada in vacuo sendo então co—evaporada com tolueno (x 2) para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo viscoso escuro <14 g).

C i i i) LRrJ. R *.,) Afflino~4 » 5~d i.S lorof eni O.r 2~hid rgKÍM.t_ilJ.” ::ífci2r.»l.ãrgMi---l~fsrji letil? :~h~í 2^12-pirljlijd^^^ 0 produto do passo íi> C©,4 g) em acetonitrilo (8 ml) foi tratado com trietilamina (®57 ml) e adicionou-se? lentarnente uma solução do produto do passo <ii> ί®,,3 y> em acetonitrilo \3 ml 5= A mistura escura foi agitada a 21° durante í& horas sendo sntao evaporada in____vacua,: 0 resíduo foi. misturado com THF il& ml)filtrado e evaporado in vácuo- 0 resíduo foi purificado por cr omatografia luminosa fazendo-se a eluição com hexanosacstato de stilo (ís1). Posterior eluição com acetato de etUs, seguida por acetato de etilosmetanol (19sl-9sl) deu origem ao composto do titulo sob a forma de uma goma viscosa (38® mg)» T„L.C. dic 1orometanosisopropanolstrieti1amina <5©s5sl) Rf ©,43» <iv) LBriE-*S.Tl"4rftmino"3.g5-diolgrp~a-.E.£ t2~hidroKi~l- í enilg t lllLá-i ErPÂridi n se tem ILhiLlLillãmim o 1

Uma solução do produto do passo íiii) em THF (12 ml) foi adicionada a uma solução de borano ÍM em THF (3 ml) em THF (5 ml > a ©-5° com agitação sob azoto» A solução foi agitada a 5* durante 1 hora e em seguida a 21° durante í hora» Adicionou-se cuidadosamente metanol (2 ml) e a solução foi evaporada in vácuo seguindo-se evaporação com metanol (x 2). 0 resíduo foi misturado com metanol (2© ml) s adicionou-se hidróxido de sódio (5ΘΘ mq)„ A solução foi aquecida sob refluxo durante ©s5 hora, deitando-se repousar durante 17 horas a 22° , evaporada in„jvacyo s o resíduo foi dividido entre didoromeiano (6® ml) e água (2® ml). A fase orgânica foi seca e evaporada in vácuo» Q resíduo foi purificado por croma tografia luminosa fazendo—se a eluição com acetato de stilo para proporcionar o -composto do titulo sob a forma de uma goma viscosa incolor (8b mg)

Hap»l»c. relação de isómeros CRsS) 9257n7,3 < v > Sai. JJlh:;lz2.zãzãÊMa~^ 5:^Í^i^riszILkâ:ik κi3"he>;iI3amino3metil3benzenowetanpl, sal (E>-butenedioato J2.ILÍ1

Uma solução do produto do passo ΐIVϊ <1,®9 g> em etanol (40 ml) foi tratada com BG1 stanolico (3,5 ml de solução l515n) e hidrogenada sobre 5a de paládio sobre carbono pré—hidrogenado <054 g de 50% de pasta húmida) durante 24 horas à temperatura ambiente* A mistura foi filtrada através de hyflo, lavada com etanol (25 ml)s sendo então evaporada até se obter um resíduo* 0 resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio a 8% <25 ml) e acetato de etilo (2 x 25 ml)* Os extractos combinados foram lavados com solução salina <2® ml), secos, filtrados e evaporados até se obter um produto crú» Este foi misturado com acetato de etilo (25 ml) e posteriormente lavado com solução de bicarbonato de sódio a 8% (25 ml) e água (25 ml), sendo então secoji descolorado com carvão, filtrado e evaporado para dar origem â base livre crua que foi rscristalizada a partir de acetato de isopropilo <5 ml) para dar origem à base purificada (312 mg)* A base (3Θ7 mg) em isopropanol quente (1 ml) foi tratada com uma solução quente de ácido fumárico (42 mg) em isopropanol (2 ml)» Esta foi semeada,= filtrada e seca in vácuo para dar origem ao composto do titulo (241 mg) p„f. 126,5-127,5°» T* 1 *c:* to 1 uenoϊstano 1 samónia (39sl®sl) Rf = β55θ*

Excesso enantiomérico por H.p.l.c. = 1βΘ%

<κ)-(·") - 4- Am 1 no.....5,5-ti i cl p r d- a- L t l 6- Ϊ 2- (2- p i r i d i n i I Is te kí 3heK 1 II~ aminglmetil 3benzsnomstang 1. .sal......iEirja&&BDBàÍOAte-S2£lll < i) < R > —4—fimino-g- (farcmometi 1) -5,5-d ic 1 orobsn xenometano 1

Borano-THF (solução ÍH em THFS 1@ ffil) foi adicionado leniamente a uma solução de R~£4-}~2~matii-"CBS~Q;íszabQrQlidina <288 mg) em THF í10 ml) a 5-10° sob azoto» Após 5 minutos, uma soiuçlo de i--<4~-amino-3,5-diclorofenil }~-2-bromoetanona <2,4 g) em THF <12 ml) foi adicionada durante 5 minutos» A solução foi agitada a. 5-10° durante i& minutos adicionando-se então metanol <10 ml) lentamente» Após θ,5 hora, a solução foi evaporada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa fazendo-se a slu.ição com diclorometano para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido cristalino <2,37 g) ρ» f. 57-60 °«

Ca 3^ = -35,0* <c 1,0, CHCl^) H«p«l=c« relação entre enantiémeros <RsS> 98,θϊ2,Θ íii> 6rC2;--l2-r iri d i n i 1) e to a i 1 ha Kanen i t r i 1 o

Uma mistura de 2—piridineetanol <58,5 q>, 6—bromocapro— nitrilo <100 g), hidróxido de sódio aquoso 17&Z p/v5 760 mi) e cloreto da trietilbenzilamónio íTEBftC) <6,49 g) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 9Θ horas» Agua gelada <1 litro) foi adicionada à mistura da rsacção e foi extraída com dic 1 orometa.no <3 x 5Θ® ml)» Os SKtractDs orgânicos combinados foram extraídos com ácido clorídrico 2N <3 x 5ΘΘ ml 5 e o ácido combinado foi lavado com diclorometano <5Θ® ml), 0 ácido foi ajustado para pri 12 com hidróxido de sódio 5N (&&& ml) s extraído com diclorometano <3 x 5Φ0 ml)» Os sxtractcs orgânicos combinados

foram lavados com água <3 x 5®© ml)= tratados com carvão, filtrados a ssco através de hyflo e concentrados in vácuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma do um óleo verde claro (93,25 g >. T„ Iac* étersetanol < i€v51 > Rf ©,65 íiii>

Uma solução do produto do passo <ii> <9® g> em THF saco <450 ml) foi adicionada a uma solução agitada de borano em THF C1= 600 ml de solução Í,0M> a θ-508, durante Í5 minutos, sob asoio* A solução resultante foi aquecida até um refluxo suave durante 2 horas» A mistura foi arrefecida até 1.©-:í5°C e tratada cuidadosamente com etanol <90 ml) adicionada gota a gota durante 30 minutos* Adicionou-se então HC1 S,8N <6Θ© ml), de novo cuidadosamente de inicio* A mistura resultante foi aquecida até um refluxo suave durante 1,5 horas, sendo então arrefecida até 4€5'-C* 0 THF foi separado por destilação sob pressão reduzida e os resíduos aquosos foram tornados básicos com p/v de solução aquosa de carbonato ds potássio <75® ml)* Esta solução foi então extraida com diclorometano <2 x 45® ml, 1 x 225 ml)« Gs extractos combinados foram extraídos com HC1 2N Cá®® ml, s em seguida 3ΘΘ ml) e os extractos de ácido combinados foram lavados com <18® ml) e tornados básicos coca 6®% p/v de solução aquosa de carbonato de potássio <60® ml)* A solução aquosa básica foi extraida para diclorometano <2 x 45Θ ml, 1 x 225 ml) s os extractos combinados foram secos e concentrados in. vacuo para dar origem a um óleo incc?lor, 0 óleo (87 g) foi destilado em lotes num aparelho

Kugelronr, 3 175—lv®°C e 0,2-0,3 torr, para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor <69,3 g). T»1 *c * diclDrometanosmatanolsaménia iS&sSsD Rf = ©,31

íiv) (R>—4~C2-Brofflo—i—Γ Edimgfcii < 1, t-dimstileti 1 )si111 3oxi Jetil II·-· 2 s Ã~d ic 1 oro ben z anani 1 na

Uma solução de cloreto de t-butildimetilsililo (TBDMS

Cl (2,26 g) buí DMF seca Cl® ml>) foi adicionada a uma solução agitada do produto do passo íi) (2,85 g> e imidasole \®,75 g) em Di'iF saca (4,= 25 ml) sob asoto, com arref sei mento com banho ds água. A nusturs foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas e adicionaram-se água (114 ml) e hsKano (114 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraida com hsxano (2 x 23 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 κ 23 ml) e evaporados in___vácuo s 4&* para dar origem ao composto_____do titulo {3,9 g) sob a forma de um óleo amarelo. ΐ,Ι.ε. diclorcmstano Rf θ = 7* < v > {β>~4ζΑ,Μθ-:^5"ά1^

Siex i i 3 amino 3 me t i 13 famzenome t anal..,.......sal........< Ei-butenedioa.to.......(2 si ) 0 produto do passo (iv) (3,9 g) sm acetonitrilo (25 ml) foi adicionado a uma mistura agitada do produto do passo (iii) (3,33 g>, Ν,Ν-diisopropiletilamina (3,5 ml) e iodeto de sódio (1,5 g) em acetonitrilo (25 ml) sob asoto» A mistura foi aquecida sob refluxo durante 48 horas, arrefecida e diluída com acetato de etilo (60 ml) e água (30 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraida com acetato de etilo (2 x 25 ml). Os extractos combinados foram lavados com (2 x 25 ml) e evaporados in vacuo a ca de 4®° para dar origem a uma goma cor de laranja que foi dissolvida em THF (2Θ ml) e adicionou-se fluoreto de tetrabuti1amónio 1M em THF (14 ml)» A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 25 horas a o THF foi separado por evaporação» 0 resíduo foi dividido entre acetato ds etilo (5Θ ml) s água ?20 mi) e a fase aquosa foi re-extraída com acetato de etilo C2 x Ξ5 ml). Os extractos combinados foram lavados com água

<25 ml) s evaporados In vácuo para dar origem a uma goma cor de laranja que foi dissolvida em isopropanol <5 ml) e tratada com uma soluçSo quente íé®°> de ácido fumárico <®,58 g) em isopropa-nol <17 nu > „ A soluçlo foi agitada s deitada arrefecer até s selada» Após agitaçao a 2©° durante 1 hora a mistura foi arrefecida até 5° e agitada durante 2 horas» A mistura foi armazenada a 0-5° durante 17 horas sendo sntáo agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e filtrada» A massa filtrada foi lavada com isopropanol <2 x 2S ml) s seca in vácuo a 45° para dar origem ao composto do___titulo <1,43 g) sob a forma de um sólido esbranquiçado» T.l.c» diclorometanosmetanol íamónia í 1 &©s8s í > Kf = ® ,25 Análise Encontrados? C, 5ò,9jí H, 6,5{; M, 8,4* C42H5BC14Nó°4“ C4H4°4 rBQ=uere C, 57, H, 6,45? N, B,7j£. <vi) ÍBi ".â^Amino::3,,5-d i c 1 oro-u- l l li 6- Ϊ 2- < 2-pi r idinil/etoxil- heyil3aroioQ3etil3bengeno<getÃnol» sal (E)-batanadioato <2si)« sintese......alternativa 0 produto do passo (i) ίίθ,€?7 q) e imidazols <7,22 g> em DMF seca (15® ml) foi tratado com clorotrietilsilano <6,3 ml) e deixado repousar durante 1 hora» Adicionou-se mais clorotrie-tílsilano (2,7 ml) e após β,5 hora a soluçlo foi evaporada in vacua até 5@ ml« 0 resíduo foi dividido entre 8% ds carbonato de hidrogénio e sódio (150 ml) e éter <3ΘΘ ml) e o extracto de éter foi rápidaments lavado com solução salina <iô® ml), seco e evaporado in vácuo,, 0 óleo resultante em acetonitrilo (50 ml) foi adicionada b uma mistura do produto do passo (íii> (9,90 q >, carbonato ds hidrogénio e sódio (5,93 g), iodeto de sódio (5,3 g) e acetonitrilo (2ΘΘ ml) e agitado sob refluxo sob azoto durante 65 horas * A mistura foi arrefecida, filtrada s o filtrado foi evaporaao 0 resíduo em metanol <4® ml) foi tratado com carbonato de potássio <1® g>, agitado a 21° durante é horas, filtrado através de hyílo e evaporado An vácuo» 0 resíduo sm acetato de eiilo <3Θ© ml) foi lavado com água <50 ml) s solução salina <50 ml), seco s evaporado in vácuo., 0 óleo escuro resultante foi purificado por cromatografia luminosa fazendo-se a eluiçao com tolusno;triatilamina <98n2) e um gradiente de tolue-nosetanol ?. trietilamina (97s 1 ϊ2-96ί:2ϊ2-93;5ϊ2) dando origem primeiro a impurezas e em seguida ao produto Iigeiramsnte impuro» Este material foi misturado com metanol <4© ml) s adicionou-se ácido fumárico <74é mg)» A evaporação in vácuo e recristalicação do resíduo a partir da isopropanol (4® ml) proporcionou o composto do titulo sob a forma de um pó incolor <2=43 g) p,f= 127-129°

Análise Encontrados C, 5ò,55p H, 6,4s N, 8,4? Cl» 14,6«

O,-»» H-,QC1 =-.Ντ0ο „ ® ? 5C requeres C, 57, ©s H, 6,45? N, 8,7? Cl, 14,6% lalj^ = -25,5° <c ί,Φ, metanol) H«p«l=c. relação de enantiómeros <RsS> 99,1 i €?,9 ln>pd7:i,"4-Amifio-33 5-d ic 1 oro-α-i líb~l 2- < 2-pírirf in i 1) eto;-;i j hex i 13 -afl?inQ3ffletilJ_bgnzgo.QffletanQl..·,. sal ..<.E)-buten.edig.at.p <2si) < i ' A.rl4r^>ino-3„5-diclorofeni 13-2-azidoetanona

Uma mistura de 1 — C4-a(nino~3g5—diclorofenil 3-2-bromGeta— nona <28,3 g) e azida de sódio <7,® g) em etanol <15© ml), égua <50 ml), s THF <2©© ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora» A solução foi vertida para solução salina (5Θ© ml.3 e acetato de etilo <5©Θ ml)» A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo <2©β ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (5Θ© ml), secos e evaporados sob pressão reduzida» 0 resíduo foi triturado com propan-2-ol <15© ml) e seco

> >

para proporcionar o composto do titulo sob a forma de urn pò amarelo <23,® g) p = fn il5~-60C„ (ii) (R) -4"Amino-«- <az idornet i 1) -3 a 5~d ic 1 oroben cenomstanol

Uma solução do produto do passo ii) (2,45 g> em THF seco <1.0 ml) foi adicionada durante 2 minutos a uma solução de R~{ + >~2“meiil"CBS“OKasabQrDlidir!a <0,288 g) em THF seco <1® ml) contendo uma solução 1H de borano em THF <6 ml) a 1©°C« A- solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1Θ minutos e adicionou-se uma outra porção de borano (4 ml), Após agitação durante mals 5 minutos, adicionou-se cuioadosaments metanol <5 ml) s a solução foi evaporada scjd pressão reducida» 0 residuo foi crosia-tografado fasendo-se a eluição com diclorometano e os produtos eluidos apropriados foram recolhidos e evaporados sob pressão redusida para dar origem a um sólido branco (2,43 g)«

Lojn20 = -78,7° (c ΰ,ΘΙΙ, metanol) H.p.l»c. relação de enantiómeros <RsB> 91s9 A amcsstra foi recristalizads a partir de propan-2—ol <15 mi) e água <15 ml) para dar origem a um sólido laminado í®,6 g) com um excesso enantiomérico do enantiómerc—ÍR). »· -26,9° (c, Θ,Θ®?, metanol)

HtpsLc» relação ds enantiómeros <RsS) 6Is39

Contudo, a concentração dos liquidas mãe ate cerca de 2® ml deu origem ao composto do titulo sob s forma de aglomerados amarelos claros <1,7 g)„ T,l«c. diclorometano Rfs ®,13 [sjg'1'''' = -100,9° <c, 0,01, metanol) H.p-l.c. relação de enantiómeros (RíS) !®®s® íiii> (R) -4-Amino-a·- <aminome t i I > -5«a-d ic I orobenzenometano1

Uma mistura do produto do passo (ii) (2?47 g) b 5% de paládio sobre carbono ¢€3,3:5 g) em etanol Í5® ml) foi agitada sob uma atmosfera da hidrogénio durante 1*5 horas» A suspensão foi filtrada através de uma casnada de hyfio e o filtrado foi evaporado para proporcionar o composto do titulo sob a forma ds um sólido branco (2,2 g>. T..I.C. diclorometanosetanolsamónia <30u8sl) Rf θ,39 í i'v) (Rj-M-C 1 - (4—An; ino-5,_5fcd ic 1 orof en i U rlHhLd TOjjie til J "àr I 2=l Í2~ EiLllfell U etoj<ilheK.an_a£4da Η,Ν'-Carboni j.diimidazols <®,78 g) foi adicionado a uma solução de ácido 6--T2--(2~piridinil >etoxi3hexanaico (24 g) em THF seco (12 ml). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 3® minutos, adicionou-se uma solução do produto do passo (iii) (1,®5 g) em THF seco (10 ml), Após agitação á temperatura ambien-te durante 1 hora, a solução foi evaporada sob pressão reduzida e

0 resíduo foi dividido entre acetato, de etilo <10® ml) e água (10Θ mal>» As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com carbonato de sódio \1ΘΘ ml) e água ίίβ® ml) e seca» A evaporação do solvente deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo transparente (1,3 gK T»l.c. to1usnosetano1strietilamina C36s2si)« Rf 0,26 1 v> SJ&dk±mMm=<L·^ 2"(2-piririini 1. ?etoxi3hexi 1 3- (sal) (E)-butanedioato (Ξ;; 1)

Uma solução l5®fl de borano em THF <8,8 ml) foi adicionada a uma solução do produto do passo (IV) (1*28 g) em THF seco í2b mi) e foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Uma soluçSo de hidróxido ds potássio (1,48 g> em metanol (5® ml) foi

•adicionada e a mistura fai aquecida sob refluxo durante 2 horas» H solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de ©tila (5Θ ml) e tampão pH 6S5 (1Õ0 ml). A fase aquosa foi extraida com acetato de ©tilo ΟΘ ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado fazendo-se a eluição com dicioromatanosetano!samónia Clô©sOsl) e produtos de eluição apropriados foram recolhidos s evaporados para dar erigem à base livre do composto do titulo sob a forma de um óleo C®,é8 g), H»p.lr.c» relação de enantiómeros (RzS) 97%3 0 óleo foi dissolvido em propan-2—ol Í7 ml> e adicionou-se uma solução da ácido fumárico \ 0,= 092 g) em proparr-2-oi (Ξ ísl)« 0 material foi incapaz de cristalizar. A solução foi evaporada e o resíduo foi triturado sob acetato de ©tilo (15 ml) para proporcionar o composto do título sob a forma de um pó branca (Θ ç 75 g > „ T»l»c. diclarometanoíetanalsamónia CèÔsSsi) Rf = ©s51 Excesso enantiomérico por H»p=l»c» >9β% enantiómero-(R). "55-d ic 1 orobenzsno- .£2^2jir.gj7r-_.Q\j,iPd. 1.....em relação ao isómero-(R) de kHSi 2SstD_ft * i5 llr.3 ,5;-dic lorobsn zanomstanol» §£l_-^-^£Ãdg__i^^3Sjjc^-pjçj:gluQi. 1 -D-tar tár ico

Uma solução de 4-aminG-a-íaminometil>---3^ 5~diclorobenze~ nometanol Í4?42 g) em etanol quente (8Θ as 1 > fai adicionada a uma solução de ácido di-p-toluoil-D-tartárico C4,04 g) em etanol

quente (80 ml), Após repouso prolongado depositaram-se agulhas brancas que foram recolhidas s secas (2,8 g>, p.f» 168-169*8., Ε«3Γ^“ν - +47,15* (metanol) A amostra (2,7 g> foi recristalizada a partir de stanal (20 ml) proporcionando o composto__do___titulo sob a forma de microagulhas (1,6 g), p»f„ 167-168*0„ - +38,45* (metanol) A porção restante da amostra (1,58 g> foi recristaliçada a partir de ©tartã 1 <12@ ml) proporcionando agulhas brancas (1,1 g> . p.f. í 67-168*0,, C«3p2w = +39,8* (metanol). H.pnl.c. relaçlo de enântiámeros (RsS) 95,= 134,9 lB2i:.4z.ftjgÍ no - a - (amingmet i 1) -3 «5-d ic 1 oroben senome tano 1 0 produto do passo <i> (2,1 g) foi dividido entre carbonato ds sódio ÍM (1Θ0 ml) a acetato de etilo < 1ΘΘ ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de atilo (3 κ 50 ml)„ Qs extractos orgânicos cossbinados foram secos e evaporados para ciar origem ao composto do título sob a forma de um 61so transparente (1,1 g). T.l.c. diclorometanosetanolsamónía (301831) Rf - 0,39 Ec-íJ^*"1" = -32,7* íc. Θ,ΘΙ, metanol)

Claims (1)

1. lâ, "· Método para a preparação do composto íFi> — í — >4~ “amino-3 jS-dic Iora-a-C C Cé-C2-<2-piridir»il )et.OKi3heií il jasninolins-tiljbsnzenQmstanoI ou um seu sal fisiológicamente aceitável, caracisrizado por comprssndars (A) a desprotecçlo de um composto da fórmula <1)s

   em qus Rl e R*" representam cada um deles indapendentemente um átomo de hidrogénio ou uns grupa protestar com a condição de que pelo menos um deles represente um grupo protectorj ou CB) a rsacçSo de uni composto da fórmula <XI)s Cl OR3 T CHCH2Br (XD cr (em qus R'"‘ è um grupo pratsctor da hidroKilo) com um composto da fórmula í XIΪ > s

   >V<(t>y( opy, _/ΓΛ ^ seguindo-se s remoção de quaisquer grupos proteeiores quando presentes? ou (C) a redução de um composto da fórmuia (XIV)5

   CHCH2 N HCCXCH2) 5 0(CH2) 2

   ff X N=> (XIV) ou de um seu derivado protegida,, seguindo-se remoção de quaisquer grupos protectores quando presentes; ou (D) a alquilarão de um composto da fórmula (XVIII>b Cl h2n f/ V OHT chch2nh2 (XVIII) cr com um agente de alquilação da fórmula <XIX>; LCH2(CHz)50(CH2)2

   (XIX) Cem que L representa um grupo separável>, ou com um composto da fórmula CXX>= CHC(CH2)5 Q(CHa)2

   (XX) na presença de um agente redutor, seguindo-se remoção de qualquer grupos protectores quando presentes? seguindo-se em cada caso, se desejado5 a conversão da composta resultante ou de um seu sal num seu sal fisiologicamente aceitá-ve 1. 2ân - Método de acordo com a reivindicação '1P caracte-o rxcado por R“ ser um grupo íR)-2-hidroKÍ-l-fenilmetilo. aã. - Método de acordo com a reivindicação 3., caracte- risaclo por Rw ser um grupo sililo tal como um grupo tristilsililo ou um grupo t-butildimetilsililo. Lisboa 5 4 de (Junho de ivvl

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade industrial rua VtCTOR CORDON, 10-A 3.fl 1200 USBOA