DE4118293A1

DE4118293A1 - Dichloranilinverbindung

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Publication number: DE4118293A1
Application number: DE4118293A
Authority: DE
Inventors: Brian David Judkins; Brian Evans; James David Meadows
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1990-06-05
Filing date: 1991-06-04
Publication date: 1991-12-12
Also published as: KR920000717A; SE9101687L; GR1001309B; ITRM910387A1; GB9111946D0; GR910100242A; FR2662691B1; AU635424B2; IT1245868B; OA09501A; DK106991D0; DK106991A; SE9101687D0; JPH05117236A; LU87945A1; MY106672A; IL98363A0; BE1005612A5; ITRM910387A0; FI912679L

Description

Die Erfindung betrifft ein optisch aktives Dichloranilinderivat mit einer stimulierenden Wirkung an β₂-Adrenorezeptoren, ein Verfahren zu seiner Herstellung, es enthaltende pharmazeutische Präparate und seine Verwendung in der Medizin.

In der britischen Patentanmeldung 21 87 734A derselben Anmelderin wird eine neue Klasse von Phenethanolaminderivaten, einschließlich des racemischen Gemisches der Verbindung 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol (im folgenden als "Verbindung A" bezeichnet), beschrieben, die eine stimulierende Wirkung an β₂-Adrenorezeptoren aufweisen.

Gegenstand der Erfindung ist ein optisches Isomeres der Verbindung A.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verbindung: (R)-(-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, und seine physiologisch annehmbaren Salze.

Das (R)-Isomere der Verbindung A wird im wesentlichen von dem entsprechenden (S)-Isomeren frei zur Verfügung gestellt.

Der Ausdruck "im wesentlichen frei" bedeutet, daß das (R)-Isomere einen enantiomeren Überschuß von mindestens 90%, bevorzugt 96%, und insbesondere 98%, aufweist.

Der hierin verwendete Ausdruck "enantiomerer Überschuß" ist ein Anzeichen für den relativen Anteil von einem Enantiomeren gegenüber dem anderen und ist einfach der Unterschied im Prozentgehalt zwischen dem Verhältnis der beiden Enantiomeren. Somit ist beispielsweise ein 75 : 25-Verhältnis von Enantiomeren äquivalent zu einem 50%igen enantiomeren Überschuß und ein 95 : 5-Verhältnis ist äquivalent zu einem 90%igen enantiomeren Überschuß.

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine selektive stimulierende Wirkung an β₂-Adrenorezeptoren, die außerdem ein besonders vorteilhaftes Profil aufweist. Die stimulierende Wirkung kann in dem isolierten Trachea von Meerschweinchen gezeigt werden, wo die Verbindung eine Relaxation der Kontraktionen, die durch PGF₂α oder elektrische Stimulierung verursacht werden, bewirkt. Die Verbindung zeigt ebenfalls eine verlängerte Wirkungsdauer.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann in der Therapie oder Prophylaxe von Zuständen verwendet werden, die gegenüber der Verbesserung durch eine Verbindung, die selektive stimulierende Wirkung an β₂-Adrenorezeptoren zeigt, empfänglich sind, insbesondere bei Krankheiten, die mit reversiblen Behinderungen der Atemwege (obstruktive Atemwegserkrankungen) einhergehen, wie Asthma und chronische Bronchitis. Die erfindungsgemäße Verbindung kann ebenfalls bei der Therapie oder Prophylaxe von Entzündung, einer Allergie oder einer allergischen Reaktion verwendet werden. Weitere Beispiele von Zuständen, die durch Verabreichung einer Verbindung, welche selektive β₂-stimulierende Aktivität aufweist, beseitigt werden können, sind entzündliche und allergische Hautkrankheiten, Depressionen, zu frühe Wehen, Glaucom und Zustände, bei denen es von Vorteil ist, die Magenazidität zu erniedrigen, insbesondere in gastritischer und peptischer Ulcerbildung.

Die Erfindung betrifft somit ebenfalls das (R)-Isomere der Verbindung A oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze für die Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, welche durch Verabreichung einer Verbindung, die eine selektive stimulierende Wirkung an β₂-Adrenorezeptoren zeigt, verbessert werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen, die durch eine Verbindung verbessert werden, welche selektive stimulierende Aktivität an β₂-Adrenorezeptoren in Säugetieren, einschließlich der Menschen, zeigt, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge des (R)-Isomeren der Verbindung A oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze umfaßt.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung des (R)-Isomeren der Verbindung A oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Zustands, der durch eine Verbindung verbessert wird, die eine selektive β₂-Adrenorezeptor-Stimulationsaktivität aufweist.

Die Bezugnahme auf die Behandlung soll die Prophylaxe wie auch die Behandlung ausgeprägter Zustände umfassen.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindung umfassen die Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Naphthalinsulfonate, Methansulfonate, Sulfamate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Diphenylacetate, Triphenylacetate, Adipate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Gluconate, Tricarballylate, Hydroxynaphthalincarboxylate, beispielsweise 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate, oder die Oleate.

Es ist möglich, daß die erfindungsgemäße Verbindung dem Patienten als Roh-Chemikalie verabreicht wird, es ist jedoch bevorzugt, den aktiven Bestandteil als pharmazeutisches Präparat vorliegen zu haben.

Die Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zubereitungen bzw. pharmazeutische Präparate, die das (R)-Isomere der Verbindung A oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen enthalten. Der Träger bzw. die Träger muß bzw. müssen annehmbar sein in dem Sinne, daß er bzw. sie mit den anderen Bestandteilen des Präparats verträglich sind und für den Empfänger davon nicht nachteilig sind.

Die Verbindung kann in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form oder für die orale, buccale, parenterale, topische (einschließlich der nasalen) oder rektalen Verabreichung formuliert werden. Die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation ist bevorzugt.

Für die Verabreichung durch Inhalation wird die erfindungsgemäße Verbindung bevorzugt in Form einer Aerosol-Spray-Darreichung aus unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibgases, wie Chlorfluorkohlenwasserstoff (beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan), einen Wasserstoff-enthaltenden Fluorkohlenwasserstoff oder Chlorfluorkohlenwasserstoff (beispielsweise Chlorfluormethan, 1,1,1,2-Tetrafluormethan oder 1,1,1-2,3,3,3-Heptafluor-n-propan) oder ihren Gemischen, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, oder aus einer Vernebelungsvorrichtung, verabreicht. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosis-Einheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Menge vorgesehen ist.

Alternativ kann die erfindungsgemäße Verbindung für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation in Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, beispielsweise als Pulvergemisch der Verbindung und eines geeigneten Pulvergrundstoffs, wie Lactose oder Stärke, vorliegen. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosis-Einheitsform in beispielsweise Kapseln oder Patronen, beispielsweise aus Gelatine, oder in Form von Blister-Packungen vorliegen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalationsgerätes oder eines Insufflationsgerätes verabreicht werden kann.

Für die orale Verabreichung kann das pharmazeutische Präparat in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen, die nach an sich bekannten Verfahren unter Verwendung annehmbarer Verdünnungsmittel hergestellt werden.

Für die buccale Verabreichung kann das Präparat in Form von Tabletten, Tropfen oder Lutschbonbons vorliegen, die in an sich bekannter Weise zubereitet werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann für die parenterale Verabreichung, für die Bolus-Injektion oder für die kontinuierliche Infusion zubereitet werden. Präparate für die Injektion können in Dosis-Einheitsform, in Ampullen oder in Behältern, welche Multi-Dosis-Einheitsformen enthalten, unter Zugabe eines Konservierungsmittels vorliegen. Die Präparate können in solchen Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen, und sie können Zubereitungs-Hilfsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung, vorliegen.

Für die topische Verabreichung kann das pharmazeutische Präparat in Form von Salben, Lotionen oder Cremes vorliegen, die in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung eines wäßrigen oder öligen Grundstoffes, im allgemeinen unter Zugabe geeigneter Verdickungsmittel und/oder Lösungsmittel, zubereitet werden. Für die nasale Verabreichung kann das Präparat in Form eines Sprays vorliegen, das beispielsweise als wäßrige Lösung oder Suspension formuliert wird oder es kann als Aerosol vorliegen, wobei ein geeignetes Treibmittel verwendet wird.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann ebenfalls in Form rektaler Präparate, wie in Form von Suppositorien oder Retentions-Klistier zubereitet werden, die beispielsweise übliche Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.

Wenn die pharmazeutischen Zubereitungen, wie oben beschrieben, für die orale, buccale, rektale oder topische Verabreichung vorliegen, können sie in an sich bekannter Weise in solcher Form vorliegen, daß sie eine kontrollierte Freigabe ermöglichen.

Eine vorgeschlagene tägliche Dosis an aktiver Verbindung für die Behandlung des Menschen beträgt 0,005 mg bis 100 mg, welche zweckdienlich in einer oder zwei Dosis-Einheiten verabreicht werden. Die genaue Dosis wird natürlich von dem Alter und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation beträgt 0,005 mg bis 20 mg, für die orale Verabreichung 0,02 mg bis 100 mg, und für die parenterale Verabreichung 0,01 mg bis 2 mg für die Verabreichung durch Bolus-Injektion und 0,01 mg bis 25 mg für die Verabreichung durch Infusion.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach den allgemeinen Verfahren, wie sie in der britischen Patentanmeldung 21 87 734A aus Ausgangsmaterialien, die die gewünschte stereochemische Konfiguration aufweisen, hergestellt werden. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Verbindung nach einer Reihe von Verfahren, die im folgenden beschrieben werden, hergestellt werden. Bei den folgenden allgemeinen Verfahren (B) bis (D) kann die Endstufe die Entfernung der Schutzgruppe sein.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren (A) zur Herstellung des (R)-Isomeren der Verbindung A durch Schutzgruppenabspaltung an einer Verbindung der Formel (I):

worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten eine Schutzgruppe bedeutet.

Die Schutzgruppen können irgendwelche zweckdienliche Schutzgruppen sein, beispielsweise wie sie in "Schutzgruppen in der organischen Synthese" von Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc. 1981) beschrieben werden. Beispiele geeigneter Amino-Schutzgruppen, die durch R¹ und R² dargestellt werden, umfassen Aralkylgruppen, wie Benzyl-, α-Methylbenzyl-, α-Hydroxymethylbenzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen und Acylgruppen, wie Acetyl-, Trichloracetyl- oder Trifluoracetylgruppen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens (A) ist R² eine Schutzgruppe, die ein asymmetrisches Zentrum enthält. Beispielsweise kann R² die Gruppe

bedeuten.

Die Schutzgruppenabspaltung unter Bildung des (R)-Isomeren der Verbindung A kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann, wenn R¹ und/oder R² eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe bedeuten, diese durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) gespalten werden Acylgruppen können durch Hydrolyse mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, oder einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, entfernt werden.

Zwischenprodukte der Formel (I), worin R² die Gruppe

bedeutet, können durch Reduktion von Verbindungen der Formel (IIR)

dargestellt werden, worin R¹ die bei der Formel (I) gegebene Definition bedeutet, und wobei ein Hydrid, wie Diboran oder ein komplexes Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder bevorzugt Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol, oder einem Ether, beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, oder einem Gemisch davon, verwendet wird, und wobei bevorzugt bei erhöhter Temperatur gearbeitet wird.

Ähnlich können Zwischenprodukte der Formel (I), worin R² die Gruppe

bedeutet, analog aus Verbindungen der Formel (IIS)

dargestellt werden, worin R¹ die oben gegebene Definition besitzt.

Es ist offensichtlich, daß die Reduktion einer Verbindung der Formel (IIR) oder (IIS) ein Gemisch der beiden Diastereoisomeren ergibt, deren Trennung zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Entfernung der (R)- oder (S)-2-Hydroxy-1-phenylethylgruppe erfolgen kann.

Verbindungen der Formel (IIR) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)

worin X und R¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen und Hal ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Iodatom oder bevorzugt ein Bromatom, bedeutet, mit der Verbindung der Formel (IVR)

hergestellt werden.

Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur zwischen Umgebungs- und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Diisopropylethylamin, Natriumcarbonat oder einem anderen Säureauffangmittel, wie Propylenoxid, durchgeführt.

Verbindungen der Formel (IIS) können analog aus einer Verbindung der Formel (III) und der Verbindung der Formel (IVS)

hergestellt werden.

Zwischenprodukte der Formel (IVR) können aus einer Verbindung der Formel (V)

worin L eine abspaltbare Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet, durch Umsetzung mit (R)-Phenylglycinol, hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säurefängers, beispielsweise einer Base, wie Diisopropylethylamin, zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Zwischenprodukte der Formel (IVS) können analog aus einer Verbindung der Formel (V) und (S)-Phenylglycinol hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (III) und (V) wird in der britischen Patentanmeldung 21 87 734A beschrieben.

Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin R² die Gruppe

bedeutet, durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VI)

hergestellt werden, wobei die Bedingungen verwendet werden, die beispielsweise bei dem folgenden Verfahren (C) beschrieben werden, und wobei gegebenenfalls die 2-Hydroxy-1-phenylethylgruppe anschließend entfernt wird.

Die Verbindung der Formel (VI) kann durch Acylierung einer Verbindung der Formel (VII)

unter Verwendung einer aktivierten Carbonsäure der Formel (VIII)

(worin X eine abspaltbare Gruppe, beispielsweise Chlor, bedeutet) hergestellt werden. Das Säurechlorid kann durch Umsetzung der Säure entsprechend der Formel (VIII) mit Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid, bevorzugt bei Raumtemperatur, hergestellt werden.

Die Acylierungsreaktion kann in Anwesenheit einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, in einem nicht-wäßrigen Medium, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von -25°C bis +150°C durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel (VII) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) (worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet) mit (S)-Phenylglycinol hergestellt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säurefängers, wie N,N-Diisopropylethylamin, zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die nachfolgende Behandlung des Reaktionsgemisches in einem alkoholischen (beispielsweise methanolischen) Lösungsmittel mit einem Hydrid, wie Natriumborhydrid, in Anwesenheit eines Katalysators (beispielsweise Calciumchlorid) ergibt die Verbindung der Formel (VII).

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit (R)-Phenylglycinol, gefolgt von einer Reduktion mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von Calciumchlorid ergibt überwiegend das umgekehrte Isomere der Verbindung der Formel (VII).

Die Zwischenprodukte der Formel (I) für die Verwendung bei dem Schutzgruppenabspaltungsverfahren können alternativ durch Umsetzung eines chiralen Epoxids der Formel (IX)

(worin R¹ die oben gegebene Definition besitzt) mit einem Amin der Formel (X)

(worin R² die in Formel (I) gegebene Definition besitzt) zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden. Epoxide der Formel (IX) können aus geeigneten chiralen Ausgangsmaterialien nach Verfahren, die gut bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise nach den Verfahren, die analog zu denen sind, die in der britischen Patentanmeldung 21 40 800A beschrieben werden.

Bei einem anderen allgemeinen Verfahren (B) wird das (R)-Isomere der Verbindung A durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)

(worin R³ eine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe, wie ein Ether, beispielsweise ein Silylether (beispielsweise eine Triethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe) bedeutet), mit einer Verbindung der Formel (XII)

hergestellt werden.

Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säurefängers, beispielsweise einer schwachen anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat, oder einer organischen Base, wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin, durchgeführt. Die Reaktion wird ebenfalls bevorzugt in Anwesenheit von Natriumiodid, zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem Keton, beispielsweise Butanon, einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Auf die Reaktion kann die Schutzgruppenabspaltung an der Hydroxylgruppe, beispielsweise eine milde saure Hydrolyse (beispielsweise wäßrige Essigsäure in THF), eine alkalische Hydrolyse (beispielsweise Kaliumcarbonat in wasserfreiem Methanol) oder unter Verwendung eines Fluorids (beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid oder Kaliumfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise THF) folgen.

Zwischenprodukte der Formel (XI) können durch chirale Reduktion eines Bromketons der Formel (XIII)

unter Verwendung eines Borreduktionsmittels, wie Boran in Anwesenheit eines chiralen (R)-1,3,2-Oxazaborolidin-Katalysators, wie (R)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propan-1,3,2-oxazaborolidin oder (R)-5,5-Diphenyl-4-isopropyl-2-methyl-1,3,2-oxazaborolidin (vergleiche beispielsweise E.J. Corey et al., J Amer. Chem. Soc., (1987), 109, Seiten 5551-5553) und anschließende Schutzgruppenbildung mit beispielsweise einem Silylether, hergestellt werden. Die Reduktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich zwischen -20°C und 50°C, beispielsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Bildung des Silylethers der Formel (XI) erfolgt unter Verwendung eines geeigneten Silylhalogenids (beispielsweise Chlorid), wie t-Butyldimethylsilylchlorid oder Chlortriethylsilan, in Anwesenheit einer Base, wie einer organischen Base (beispielsweise Imidazol), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem substituierten Amid (beispielsweise Dimethylformamid), oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran).

Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln (XII) und (XIII) wird in der britischen Patentanmeldung 21 87 734A beschrieben.

Bei einem anderen allgemeinen Verfahren (C) kann das (R)-Isomere der Verbindung A durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XIV)

oder eines geschützten Derivats davon, hergestellt werden.

Die Reduktion kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln, die zweckdienlich bei der Reduktion von Amiden verwendet werden, beispielsweise einem Hydrid, wie Diboran, oder einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erfolgen.

Zwischenprodukte der Formel (XIV) können nach an sich bekannten Amidbildungsreaktionen zwischen einer Verbindung der Formel (XV)

und einer Verbindung der Formel (XVI)

erhalten werden.

Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie N,N¹-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Dicyclohexancarbodiimid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, beispielsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Das Zwischenprodukt der Formel (XV) kann durch chirale Reduktion eines Azids der Formel (XVII)

und anschließender Reduktion des Azidmolekülteils zu einer Aminogruppe hergestellt werden.

Die chirale Reduktion kann im wesentlichen so durchgeführt werden, wie es für die Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII) oben beschrieben wurde. Die Reduktion des Azids kann unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium oder Palladiumoxid, auf einem Träger, wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, beispielsweise Ethanol, als Lösungsmittel, durchgeführt werden.

Das Azid der Formel (XVII) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung der Verbindung der Formel (XIII) oder seines Racemats mit Natriumazid in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, Wasser oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindung der Formel (XVI) wird in der britischen Patentanmeldung Nr. 21 87 734A beschrieben.

Bei einem anderen allgemeinen Verfahren (D) wird das (R)-Isomere der Verbindung A durch Alkylierung des chiralen Amins der Formel (XVIII)

unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der Formel (XIX)

(worin L eine abspaltbare Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet) hergestellt werden.

Die Alkylierung wird bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säurefängers, beispielsweise anorganischer Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organischer Basen, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt. Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem Keton, beispielsweise Butanon, einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.

Bei einer alternativen Alkylierungsreaktion kann die Verbindung der Formel (XVIII) mit einer Verbindung der Formel (XX)

in Anwesenheit eines Reduktionsmittels umgesetzt werden.

Geeignete Reduktionsmittel umfassen ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raneynickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, beispielsweise Ethanol oder Methanol, oder eines Esters, beispielsweise Ethylacetat, oder eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder Wasser, als Reaktionslösungsmittel, oder eines Gemisches aus Lösungsmitteln, beispielsweise ein Gemisch aus zwei oder mehreren, wie sie gerade beschrieben wurden, bei normaler oder erhöhter Temperatur und Druck, beispielsweise bei 20°C bis 100°C und von 1 bis 10 Atmosphären.

Die Verbindung der Formel (XVIII) kann durch chirale Reduktion, wie zuvor beschrieben, oder alternativ durch chirale Spaltung eines Gemisches einer Verbindung der Formel (XVIII) und ihrem entsprechenden (S)-Enantiomeren durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure einschließlich organischer Carbon- und Sulfonsäuren, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure oder (+)- oder (-)-Dibenzoyl-Weinsäure, insbesondere Di-p-toluoyl-D-Weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, zweckdienlich bei erhöhter Temperatur, hergestellt werden.

Nachdem die Enantiomeren einmal aufgespalten wurde, kann das gewünschte Enantiomer als freie Base nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Base, beispielsweise Natriumcarbonat, hergestellt werden.

Das (R)-Isomere der Verbindung A kann ebenfalls durch Aufspaltung der racemischen Verbindung A unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.

Der Ausdruck "Aufspaltung" wird in der vorliegenden Anmeldung in seinem bekannten praktischen Sinn verwendet, d. h. er umfaßt die Partialaufspaltung, d. h. die Trennung eines Gemisches der Enantiomeren einer Verbindung (in irgendeinem Verhältnis) in zwei Fraktionen, wovon eine an einem Enantiomeren, bezogen auf das Ursprungsgemisch, angereichert ist.

Die Aufspaltung des Gemisches aus (R)- und (S)-Isomeren der Verbindung A kann zweckdienlich durch Derivatbildung des Gemisches mit einem chiralen Derivatbildungsmittel unter Bildung eines Gemisches der Diastereomeren eines Derivats der Verbindung A erfolgen. Die Bestandteile des Gemisches können dann zweckdienlich beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die Trennung kann vollständig oder teilweise sein. Die Derivatbildung wird bevorzugt durch Umsetzung eines Gemisches der (R)- und (S)-Isomeren der Verbindung A mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, wie oben beschrieben, durchgeführt.

Das bevorzugte Verfahren für die Herstellung des (R)-Isomeren der Verbindung A geht von dem chiralen geschützten Alkohol der Formel (XI) aus, entsprechend dem allgemeinen Verfahren (B).

Das (R)-Isomere der Verbindung A, wenn hergestellt, kann in seine Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer geeigneten Säure überführt werden. So kann, beispielsweise, das (R)-Isomere der Verbindung A in sein Fumaratsalz durch Behandlung mit Fumarsäure überführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Temperaturen sind in °C angegeben. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) und die Flash- (bzw. Schnell-)Säulenchromatographie wurden unter Verwendung von Siliciumdioxid durchgeführt und "getrocknet" bedeutet das Trocknen unter Verwendung von Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat. THF bedeutet Tetrahydrofuran.

Beispiel 1 (R)-(-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]- hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Butendioatsalz (2 : 1) (i) (R)-β-[[6-[2-(2-Pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]benzol ethanol

Eine Lösung von 2-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]pyridin (1,1 g) in trockenem Acetonitril (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-Phenylglycinol (0,82 g), Natriumiodid (0,65 g) und N,N-Diisopropylethylamin (2 ml, 1,48 g) in trockenem Acetonitril (70 ml) unter Stickstoff gegeben und am Rückfluß über Nacht erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Toluol (3×50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluierung mit Dichlormethan : Methanol : Ammonium (200 : 8 : 1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (0,89 g).

Analyse gefunden:
C 72,85; H 9,1; N 8,4%;
C₂₁H₃₀N₂O₂ · 0,2 H₂O berechnet:
C 72,9; H 8,85; N 8,1%.

[α] =-37,5° (c 0,7, Methanol).

(ii) (R)-1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-[(2-hydroxy-1- phenylethyl)-[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]- ethanon

Ein Gemisch aus 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-bromethanon (1,00 g), (R)-β-[[6-[2-(2-Pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]benzolethanol (1,21 g), N,N-Diisopropylethylamin (2 ml) und THF (45 ml) wurden am Rückfluß während 6 h unter Stickstoff erhitzt, abgekühlt und bei 5° während 65 h gelagert. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Eluierung mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1-1 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als viskoser Gummi (495 mg) erhalten wurde.

TLC (Hexan : Ethylacetat 1 : 1) Rf 0,42.

(iii) (-)-α-(R)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[(2-hydroxy-1- phenylethyl)-[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]- methyl]benzolmethanol

Eine Lösung von (R)-1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-[(2-hy droxy-1-phenylethyl)-[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]- ethanon (0,49 g) in Methanol (10 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) wurde auf 5° gekühlt und Natriumborhydrid (0,72 g) wurde portionsweise im Verlauf von 0,5 h zugegeben und dann kann sich das Gemisch auf 20° während 17 h erwärmen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 8% Natriumbicarbonat (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt und die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt einer weiteren Reduktion wurde zu diesem Zeitpunkt mit dem erhaltenen Produkt vereinigt (aus 0,66 g des Ethanon-Zwischenprodukts), wobei 1,23 g Rückstand erhalten wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie über Sorbsil C-60 (140 g), Eluierung mit Hexan : Isopropanol : Triethylamin : Dichlormethan (120 : 5 : 5 : 20) ergab die Titelverbindung als farblosen Gummit (86 mg) plus gemischter Fraktionen (Gesamtausbeute an beiden Isomeren 708 mg).

[α] = -16,5° (c 0,7, CHCl₃),

Analyse gefunden:
C 63,8; H 6,9; N 7,8%;
C₂₉H₃₇Cl₂N₃O₃ berechnet:
C 63,7; H 6,8; N 7,7%.

HPLC-Verhältnis der Enantiomeren (R : S) 98,0 : 2,0 (99% chemisch rein).

(iv) (R)-(-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)- ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Buten dioatsalz (2 : 1)

Eine Lösung von (-)-α-(R)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[(2-hydroxy- 1-phenylethyl)-[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-benzolm-ethanol (gleichzeitig mit Ethanol verdampft, 750 mg) in Ethanol (15 ml) wird mit einer 1,2 M-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (2,20 ml) behandelt und zu einer vorhydrierten Suspension von 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50% wäßrige Paste, 500 mg) in Ethanol (15 ml) gegeben und bei Raumtemperatur und Druck während 10 h hydriert. Das Gemisch wird durch Hyflo filtriert und im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 8% Natriumbicarbonat (50 ml) und Ethylacetat (120 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Eluierung mit Toluol : Ethanol : Triethylamin (96 : 2 : 2-88 : 10 : 2) gereinigt. Verreiben des entstehenden Öls ergibt die freie Base der Titelverbindung (340 mg). Diese wird in warmem Methanol (20 ml) gelöst, Fumarsäure (47 mg) wird zugegeben und die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol (4 ml) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (250 mg) Fp. 128,5-130,5° erhalten wird.

Analyse gefunden:
C 56,7; H 6,45; N 8,3; Cl 14,0%;
C₂₁H₂₉Cl₂N₃O₂ · 0,5 C₄H₄O₄ · 0,2 H₂O berechnet:
C 56,6; H 6,5; N 8,6; Cl 14,50%.

HPLC-Verhältnis R : S = 99,4 : 0,6.
[α] = -25,7° (c 0,8, Methanol).

Beispiel 2 (S)-(+)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]- hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Butendioatsalz (2 : 1) (i) (+)-α-(R)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[(2-hydroxy-1- phenylethyl)-[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]- amino]methyl]benzolmethanol

Die Titelverbindung (1,48 g) wird in vier Ansätzen durch Reduktion des Produkts von Beispiel 1, Teil (ii) (insgesamt 2,07 g) entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (iii), hergestellt. Die vereinigten Ansätze werden durch Flash-Chromatographie über Silica (Sorbsil C-60, 150 g), Eluierung mit Hexan : Ethanol : Triethylamin : Dichlormethan (170 : 5 : 5 : 20) gereinigt, wobei die Titelverbindung als schwach gelber viskoser Gummi erhalten wird (1,48 g).

Analyse gefunden:
C 63,75; H 7,05; N 7,5%;
C₂₉H₃₇Cl₂N₃O₃ berechnet:
C 63,7; H 6,8; N 7,7%.

[α] = 3,7° (c 0,7, CHCl₃).
HPLC-Verhältnis der Enantiomeren (R : S) = 1,3 : 98,7.

(ii) (S)-(+)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)- ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Buten dioatsalz (2 : 1)

Eine Lösung von (+)-α-(R)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[(2-hydroxy- 1-phenylethyl)-[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]- benzolmethanol (1,338 mg) (Enantiomeren-Verhältnis (R : S), 1,3 : 98,7) in Ethanol (25 ml) wird mit einer 1,15 M-Lösung aus Chlorwasserstoff in Ethanol (4,2 ml) behandelt und zu einer vorhydrierten Suspension von 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50% wäßrige Paste, 1,2 g) in Ethanol (15 ml) gegeben und bei Raumtemperatur und Druck während 10 h hydriert. Das Gemisch wird durch Hyflo filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft welches zwischen 8% Natriumbicarbonat (20 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt wird. Die organische Phase wird mit Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie unter Eluierung mit Toluol : Ethanol : Triethylamin (96 : 2 : 2-88 : 10 : 2) und anschließendem Verreiben mit Hexan (5 ml, 2×10 ml) gereinigt, wobei die freie Base der Titelverbindung (791 mg) erhalten wird. Das Material wird in warmem Methanol (20 ml) gelöst, Fumarsäure (179 mg) wird zugegeben und die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird langsam aus Isopropanol (12 ml) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloses Pulver (425 mg) Fp. 130-131° erhalten wird.

Analyse gefunden:
C 56,7; H 6,5; N 8,4; Cl 14,8%;
C₂₁H₂₉Cl₂N₃O₂ · 0,5 C₄H₄O₄ berechnet:
C 57,0; H 6,45; N 8,7; Cl 14,6%;

HPLC-Verhältnis <99% (S)-Enantiomer.
[α] = +27,45° (c 1,0, Methanol).

Beispiel 3 (R)-(-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]- hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Butendioatsalz (2 : 1) (i) [R-(R*S*)]-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[(2-hydroxy-1- phenylethyl)amino]methyl]benzolmethanol

(S)-Phenylglycinol (2,06 g) werden in THF (50 ml) gelöst, und N,N-Diisopropylethylamin (3,5 ml) und 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-bromethanon (2,83 g) werden zugegeben. Die Lösung wird bei 21° 4,5 h stehengelassen, dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand im Methanol (75 ml) wird mit Calciumchlorid-dihydrat (2,9 g) behandelt und auf 0-5° gekühlt. Natriumborhydrid (800 mg) wird portionsweise im Verlauf von 0,5 h bei 0-5° unter Rühren zugegeben. Nach weiteren 0,5 h wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 2M Hydrochloridsäure (100 ml) und Ethylacetat (2×100 ml) verteilt. Die organischen Extrakte werden mit 2M Natriumcarbonat (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie-Eluierung mit Ethylacetat, gereinigt, wobei die Titelverbindung als schwach rosa Schaum (2,44 g) erhalten wird.

TLC, Ethylacetat : Methanol (19 : 1) Rf 0,31,
HPLC-Verhältnis der Isomeren (R : S) 91,9 : 8,1.

(ii) 6-[2-(2-Pyridinyl)ethoxy]hexanoylchlorid, Hydrochlorid

Eine Lösung von 6-[2-(2-Pyridinyl)ethoxy]hexansäure (9,03 g) in Dichlormethan (120 ml) wird mit DMF (1 ml) behandelt und Thionylchlorid (20 ml) wird langsam zugegeben (wobei mit einem Eisbad gekühlt wird). Die Lösung wird bei Raumtemperatur 17 h gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, dann gleichzeitig mit Toluol (2×) verdampft, wobei die Titelverbindung als dunkles viskoses Öl (14 g) erhalten wird.

(iii) [R-(R*S*)]-N-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy ethyl]-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-6-[2-(2-pyridinyl)- ethoxy]hexanamid

Das Produkt der Stufe (i) (0,4 g) in Acetonitril (8 ml) wird mit Triethylamin (0,7 ml) behandelt und eine Lösung des Produkts der Stufe (ii) (0,3 g) in Acetonitril (3 ml) wird langsam zugegeben. Das dunkle Gemisch wird bei 21° 16 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in THF (10 ml) aufgenommen, filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie, Eluierung mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1), gereinigt. Die weitere Eluierung mit Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat : Methanol (19 : 1-9 : 1) ergibt die Titelverbindung als viskosen Gummi (380 mg).

TLC, Dichlormethan : Isopropanol : Triethylamin (50 : 5 : 1) Rf 0,43.

(iv) [R-(R*S*)]-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[(2-hydroxy-1- phenylethyl)-[6-(2-pyridinethoxy)hexyl]amino]- methyl]benzolmethanol

Eine Lösung des Produkts der Stufe (iii) (340 mg) in THF (12 ml) wird zu einer Lösung von 1M Boran in THF (3 ml) in THF (5 ml) bei 0-5° unter Rühren unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wird bei 5° während 1 h und dann bei 21° während 1 h gerührt. Methanol (2 ml) wird vorsichtig zugegeben und die Lösung wird im Vakuum verdampft und anschließend mit Methanol (2×) eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol (20 ml) aufgenommen und Natriumhydroxid (500 mg) wird zugegeben. Die Lösung wird am Rückfluß 0,5 h erhitzt, während 17 h bei 22° stehengelassen, im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan (60 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie, Eluierung mit Ethylacetat, gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloser viskoser Gummi (85 mg) erhalten wird.

HPLC-Verhältnis der Isomeren (R : S) 92,7 : 7,3.

(v) (R)-(-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)- ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Butendioatsalz (2 : 1)

Eine Lösung des Produkts der Stufe (iv) (1,09 g) in Ethanol (40 ml) wird mit ethanolischer HCl (3,5 ml einer 1,15 M-Lösung) behandelt und über vorhydrierten 5%igem Palladium auf Aktivkohle (0,4 g von 50% nasse Paste) während 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wird durch Hyflo filtriert, mit Ethanol (25 ml) gewaschen und dann zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 8% Natriumbicarbonat-Lösung (25 ml) und Ethylacetat (2×25 ml) verteilt. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Rohprodukt eingedampft. Dies wird in Ethylacetat (25 ml) aufgenommen und weiter mit 8% Natriumbicarbonatlösung (25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen, dann getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und verdampft, wobei die rohe freie Base erhalten wird, welche aus Isopropylacetat (5 ml) umkristallisiert wird, wobei die gereinigte Base (312 mg) erhalten wird. Die Base (307 mg) in heißem Isopropanol (1 ml) wird mit einer heißen Lösung von Fumarsäure (42 mg) in Isopropanol (2 ml) behandelt. Diese wird angeimpft, gekühlt, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (241 mg) Fp. 126,5-127,5° erhalten wird.

TLC, Toluol : Ethanol : Ammonium (39 : 10 : 1) Rf=0,50,
Enantiomerenüberschuß gemäß HPLC=100%.

Beispiel 4 (R)-(-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]- hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Butendioatsalz (2 : 1) (i) (R)-4-Amino-α-(brommethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol

Boran-THF (1M Lösung in THF, 10 ml) wird langsam zu einer Lösung von R-(+)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (288 mg) in THF (10 ml) bei 5-10° unter Stickstoff gegeben. Nach 5 min wird eine Lösung von 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-bromethanon (2,4 g) in THF (12 ml) im Verlauf von 5 min zugegeben. Die Lösung wird bei 5-10° während 10 min gerührt, dann wird Methanol (10 ml) langsam zugegeben. Nach 0,5 h wird die Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie, Eluierung mit Dichlormethan, gereinigt, wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff (2,37 g) Fp. 57-60°.

[α] = -35,0° (c 1,0, CHCl₃),
HPLC-Verhältnis der Enantiomeren (R : S) 98,0 : 2,0.

(ii) 6-[2-(2-Pyridinyl)ethoxy]hexannitril

Ein Gemisch aus 2-Pyridinethanol (58,5 g), 6-Bromcapronitril (100 g), wäßriges Natriumhydroxid (70% Gew./Vol.), 760 ml) und Triethylbenzylammoniumchlorid (TEBAC) (6,49 g) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 90 h gerührt. Eiswasser (1 Liter) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dann wird mit Dichlormethan (3×500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2N Hydrochloridsäure (3×500 ml) extrahiert und die vereinigte Säure wird mit Dichlormethan (500 ml) gewaschen. Die Säure wird auf einen pH von 12 mit 5N Natriumhydroxid (600 ml) eingestellt, und mit Dichlormethan (3×500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (3×500 ml) gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, getrocknet, durch Hyflo filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als schwach grünes Öl (83,25 g) erhalten wird.

TLC, Ether : Ethanol (10 : 1) Rf 0,65.

(iii) 6-[2-(2-Pyridinyl)ethoxy]hexanamin

Eine Lösung des Produkts der Stufe (ii) (90 g) in trockenem THF (450 ml) wird zu einer gerührten Lösung von Boran in THF (1600 ml von 1,0 M-Lösung) bei 0-5°C, im Verlauf von 15 min unter Stickstoff gegeben. Die entstehende Lösung wird am Rückfluß milde während 2 h erhitzt. Das Gemisch wird auf 10-15°C gekühlt und vorsichtig mit Ethanol (90 ml) behandelt, welches tropfenweise im Verlauf von 30 min zugegeben wird. 5,8N HCl (600 ml) wird dann zugegeben, zu Beginn ebenfalls vorsichtig. Das entstehende Gemisch wird mäßig am Rückfluß während 1,5 h erhitzt, dann auf 40°C abgekühlt. Das THF wird bei verringertem Druck abdestilliert und der wäßrige Rückstand wird mit 60% Gew./Vol. wäßriger Kaliumcarbonatlösung (750 ml) bis zur basischen Reaktion versetzt. Diese Lösung wird dann mit Dichlormethan (2×450 ml, 1×225 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2N HCl (600 ml, dann 300 ml) extrahiert, und die vereinigten Säureextrakte werden mit (180 ml) gewaschen und dann mit 60% Gew./Vol. wäßriger Kaliumcarbonatlösung (600 ml) bis zur basischen Reaktion versetzt. Die basische wäßrige Lösung wird in Dichlormethan (2×450 ml, 1×225 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Das Öl (87 g) wird in Teilen in einer Kugelrohr-Vorrichtung, bei 175-190°C und 0,2-0,3 Torr, destilliert, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (69,3 g) erhalten wird.

TLC, Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (50 : 8 : 1) Rf=0,31.

(iv) (R)-4-[2-Brom-1-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- ethyl]-2,6-dichlorbenzolamin

Eine Lösung von t-Butyldimethylsilylchlorid (TBDMS Cl) (2,26 g) in trockenem DMF (10 ml) wird zu einer gerührten Lösung des Produkts der Stufe (i) (2,85 g) gegeben und Imidazol (0,75 g) in trockenem DMF (4,25 ml) unter Stickstoff wird unter Kühlen mit einem Wasserbad zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 19 h gerührt und Wasser (114 ml) und Hexan (114 ml) werden zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird erneut mit Hexan (2×28 ml) reextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (2×28 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C eingedampft, wobei die Titelverbindung (3,9 g) als schwach gelbes Öl erhalten wird.

TLC, Dichlormethan Rf 0,7.

(v) (R)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]- hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Butendioatsalz (2 : 1)

Das Produkt der Stufe (iv) (3,9 g) in Acetonitril (25 ml) wird zu einem gerührten Gemisch des Produktes der Stufe (iii) (3,33 g), N,N-Diisopropylethylamin (3,5 ml) und Natriumiodid (1,5 g) in Acetonitril (25 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß während 48 h erhitzt, gekühlt und mit Ethylacetat (60 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (2×25 ml) reextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit (2×25 ml) gewaschen und im Vakuum bei ca. 40° eingedampft, wobei ein oranger Gummi erhalten wird, welcher in THF (20 ml) gelöst wird und 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (14 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 25 h gerührt und das THF wird abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (25 ml) verteilt und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (2×25 ml) reextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (25 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei ein oranger Gummi erhalten wird, welcher in Isopropanol (5 ml) gelöst und mit einer heißen (60°) Lösung von Fumarsäure (0,58 g) in Isopropanol (17 ml) behandelt wird. Die Lösung wird gerührt und kann auf 30°-40° abkühlen und wird dann versiegelt. Nach dem Rühren bei 20° während 1 h wird das Gemisch auf 5° gekühlt und 2 h gerührt.

Das Gemisch wird bei 0-5° während 17 h gelagert und dann bei Raumtemperatur während 2 h gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird in Isopropanol (2×5 ml) gewaschen und im Vakuum bei 45° getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,43 g) als fast weißer Feststoff erhalten wird.

TLC, Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (100 : 8 : 1) Rf=0,25

Analyse gefunden:
C 56,9; H 6,5; N 8,4%;
C₄₂H₅₈Cl₄N₆O₄ · C₄H₄O₄ berechnet:
C 57,0; H 6,45; N 8,7%.

(vi) (R)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]- hexyl]amino]ethyl]benzolmethanol, (E)-Butendioatsalz (2 : 1), alternative Synthese

Das Produkt der Stufe (i) (10,07 g) und Imidazol (7,22 g) in trockenem DMF (150 ml) werden mit Chlortriethylsilan (6,3 ml) behandelt und 1 h stehengelassen. Chlortriethylsilan (2,7 ml) wird zugegeben und nach 0,5 h wird die Lösung im Vakuum auf 50 ml eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 8% Natriumhydrogencarbonat (150 ml) und Ether (300 ml) verteilt und der Etherextrakt schnell mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das entstehende Öl in Acetonitril (50 ml) wird zu einem Gemisch des Produkts der Stufe (iii) (9,90 g), Natriumhydrogencarbonat (5,93 g), Natriumiodid (5,3 g) und Acetonitril (200 ml) gegeben und bei Rückfluß unter Stickstoff während 65 h gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand in Methanol (40 ml) wird mit Kaliumcarbonat (10 g) behandelt, bei 21° während 6 h gerührt, durch Hyflo filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand in Ethylacetat (300 ml) wird mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das entstehende dunkle Öl wird durch Flash-Chromatographie, Eluierung mit Toluol : Triethylamin (98 : 2) und einem Gradienten von Toluol : Ethanol : Triethylamin (97 : 1 : 2-96 : 2 : 2-93 : 5 : 2), gereinigt, wobei zuerst Verunreinigungen und dann etwas unreines Produkt erhalten werden. Dieses Material wird in Methanol (40 ml) aufgenommen und Fumarsäure (746 mg) wird zugegeben. Verdampfen im Vakuum und Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropanol (40 ml) ergibt die Titelverbindung als farbloses Pulver (2,43 g) Fp. 127-129°.

Analyse gefunden:
C 56,55; H 6,4; N 8,4; Cl 14,6%;
C₂₁H₂₉Cl₂N₃O₂ · 0,5 C₄H₄O₄ berechnet:
C 57,0; H 6,45; N 8,7; Cl 14,6%.

[α] = -25,5° (c 1,0, Methanol).
HPLC-Verhältnis der Enantiomeren (R : S) 99,1 : 0,9.

Beispiel 5 (R)-(-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)-ethoxy]- hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Butendioatsalz (2 : 1) (i) 1-[4-Amino-3,5-dichlorphenyl]-2-azidoethanon

Ein Gemisch aus 1-[4-Amino-3,5-dichlorphenyl]-2-bromethanon (28,3 g) und Natriumazid (7,0 g) in Ethanol (150 ml), Wasser (50 ml), und THF (200 ml) wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Lösung wird in Salzlösung (500 ml) und Ethylacetat (500 ml) gegossen. Die wäßrige Phase wird in Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (500 ml) gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Propan-2-ol (150 ml) verrieben und getrocknet, wobei die Titelverbindung als gelbes Pulver (23,0 g) Fp. 115-6°C erhalten wird.

(ii) (R)-4-Amino-α-(azidomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol

Eine Lösung des Produkts der Stufe (i) (2,45 g) in trockenem THF (10 ml) wird im Verlauf von 2 min zu einer Lösung von R-(+)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (0,288 g) in trockenem THF (10 ml), welche eine 1 M-Lösung von Boran in THF (6 ml) enthält, bei 10°C zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 10 min gerührt und ein weiterer Anteil an Boran (4 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für weitere 5 min wird Methanol (5 ml) vorsichtig zugegeben, und die Lösung wird unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird, und die geeigneten Eluate werden gesammelt und bei verringertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (2,43 g) erhalten wird.

[α] = -78,7° (c 0,011, Methanol).
HPL-Verhältnis der Enantiomeren (R : S) 91 : 9

Die Probe wird aus Propan-2-ol (15 ml) und Wasser (15 ml) umkristallisiert, wobei ein flockenartiger weißer Feststoff (0,6 g) mit einem verringerten Enantiomerenüberschuß des (R)-Enantiomeren erhalten wird.

[α] = -26,9° (c 0,007, Methanol).
HPLC-Verhältnis der Enantiomeren (R : S) 61 : 39.

Die Konzentration der Mutterlaugen auf etwa 20 ml ergibt die Titelverbindung als schwach gelbe Agglomerate (1,7 g).

TLC, Dichlormethan Rf: 0,13.[α] = -100,9° (c 0,01, Methanol).
HPLC-Verhältnis der Enantiomeren (R : S) 100 : 0.

(iii) (R)-4-Amino-α-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol

Ein Gemisch des Produktes der Stufe (ii) (2,47 g) und 5% Palladium auf Kohle (0,25 g) in Ethanol (50 ml) wird unter einer Wasserstoffatmosphäre 1,5 h gerührt. Die Suspension wird durch eine Schicht an Hyflo filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,2 g) erhalten wird.

TLC, Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (30 : 8 : 1) Rf 0,39.

(iv) (R)-N-[1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-1-hydroxyethyl]- 6-[2-(2-pyridinyl)-ethoxy]hexanamid

N,N′-Carbonyldiimidazol (0,78 g) wird zu einer Lösung von 6-[2-(2-pyridinyl)-ethoxy]hexansäure (24 g) in trockenem THF (12 ml) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 30 min wird eine Lösung des Produkts der Stufe (iii) (1,05 g) in trockenem THF (10 ml) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wird die Lösung bei verringertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Natriumcarbonat (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt die Titelverbindung als klares Öl (1,3 g).

TLC, Toluol : Ethanol : Triethylamin (36 : 2 : 1), Rf 0,26.

(v) (R)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)-ethoxy]- hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, (E)-Butendioat (Salz) (2 : 1)

Eine 1,0 M-Lösung von Boran in THF (8,8 ml) wird zu einer Lösung des Produkts der Stufe (iv) (1,28 g) in trockenem THF (25 ml) gegeben und am Rückfluß 18 h erhitzt. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,48 g) in Methanol (50 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird am Rückfluß 2 h erhitzt. Die Lösung wird bei verringertem Druck eingedampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (50 ml) und pH-6,5-Puffer (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Eluierung mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (100 : 8 : 1) chromatographiert und die geeigneten Eluate werden gesammelt und eingedampft, wobei die freie Base der Titelverbindung als Öl (0,68 g) erhalten wird.

HPLC-Verhältnis der Enantiomeren (R : S) 97 : 3.

Das Öl wird in Propan-2-ol (7 ml) gelöst und eine Lösung von Fumarsäure (0,092 g) in Propan-2-ol (2 ml) wird zugegeben. Das Material kristallisiert nicht. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird mit Ethylacetat (15 ml) verrieben, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver (0,75 g) erhalten wird.

TLC, Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (60 : 8 : 1) Rf=0,51.
Enantiomeren-Überschuß gemäß HPLC <90% (R)-Enantiomer.

Beispiel 6 Herstellung von (R)-4-Amino-α-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzol methanol, ein chiraler Vorläufer des (R)-Isomeren der Verbindung A (i) (R)-4-Amino-α-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol, (2S,3S)-Di-p-toluoyl-D-Weinsäuresalz

Eine Lösung 4-Amino-α-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol (4,42 g) in heißem Ethanol (80 ml) wird zu einer Lösung von Di-p-toluoyl-D-Weinsäure (4,04 g) in heißem Ethanol (80 ml) gegeben. Beim längeren Stehenlassen scheiden sich weiße Nadeln ab und diese werden gesammelt und getrocknet (2,8 g) F.p. 168-169°C.

[α] = +47,15° (Methanol).

Die Probe (2,7 g) wird aus Ethanol (20 ml) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form weißer Mikronadeln (1,6 g) erhalten wird. F.p. 167-168°C.

[α] = 38,45° (Methanol).

Der Rest der Probe (1,58 g) wird aus Ethanol (120 ml) umkristallisiert, wobei weiße Nadeln (1,1 g) erhalten werden. F.p. 167-168°C.

[α] = +39,8° (Methanol).
HPLC-Verhältnis der Enantiomeren (R : S) 95,1 : 4,9.

(ii) (R)-4-Amino-α-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol

Das Produkt der Stufe (i) (2,1 g) wird zwischen 1N Natriumcarbonat (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (3×50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als klares Öl (1,1 g) erhalten wird.

TLC, Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (30 : 8 : 1) Rf=0,39.[α] = -32,7° (c 0,01, Methanol).

Claims

1. Die Verbindung (R)-(-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)-ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol, oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung, Erleichterung oder Prophylaxe eines Zustands, der durch eine Verbindung, die selektive β₂-Adrenorezeptor-Stimulansaktivität aufweist, erleichtert wird.

3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsstoff enthält.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß

(A) von einer Verbindung der Formel (I) worin R¹ und R² je unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten eine Schutzgruppe bedeutet, eine Schutzgruppe abgespalten wird;
(B) eine Verbindung der Formel (XI) worin R³ eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (XII) umgesetzt wird und anschließend irgendwelche möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen entfernt werden; oder
(C) eine Verbindung der Formel (XIV) oder ein geschütztes Derivat davon reduziert wird und anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt werden; oder
(D) eine Verbindung der Formel (XVIII) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIX) worin L eine abspaltbare Gruppe bedeutet,
oder mit einer Verbindung der Formel (XX) in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert wird, und anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt werden;

und gegebenenfalls anschließend in jedem Fall die entsprechende erhaltene Verbindung oder ein Salz davon in ein physiologisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine (R)-2-Hydroxy-1-phenylmethylgruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R³ eine Silylethergruppe, wie eine Triethylsilylgruppe oder eine t-Butyldimethylsilylgruppe, bedeutet.