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JPH0670026B2 - １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法 - Google Patents

１，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法

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JPH0670026B2
JPH0670026B2 JP62106155A JP10615587A JPH0670026B2 JP H0670026 B2 JPH0670026 B2 JP H0670026B2 JP 62106155 A JP62106155 A JP 62106155A JP 10615587 A JP10615587 A JP 10615587A JP H0670026 B2 JPH0670026 B2 JP H0670026B2
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スポルニィ ラースロー
グロオー ドーラ
ラピシュ エルジェーベト
ラスロフスキィ イシュトヴァーン
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リヒテル ゲデオン ヴエヂエ−セテイ ヂヤ−ル エル テ−
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、下記一般式（Ｉ）： 式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもので
あって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ
ル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１−（２
−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれるも
の、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
ニル基）、 ｎは、２又は３の整数、 で表わされる新規なジフェニルメトキシアルキルピペラ
ジン誘導体、ならびにその薬理学的に使用可能な酸付加
塩、その第四級アンモニウム塩およびこれらを含む薬剤
組成物に関する。
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）の新規な化合物、
その酸付加塩および第四級アンモニウム塩の製造方法に
関する。
（従来の技術） この種の公知の化合物の製造に関して、次の文献を挙げ
ることができる。
エイチ・ジー・モーレン：インダスリアル・ケミストリ
ー（H.G.Morren:Ind Chim.）belge22,409（1957）（CA
52,12873i）；ベルギー国特許明細書第551,032号および
第549,420号（CA 53,20101fおよびCA 54,12169a）；フ
ランス国特許明細書第2,276,824号（CA,85,160163p）。
薬理学的研究によれば、これら化合物は、大きい潰瘍抑
制作用および弱い抗ヒスタミン効果を示し、その他の薬
理学的作用は示されないとされている。上記フランス国
特許明細書に記載されている化合物は、せき抑制効果を
有するとされている。
（発明の具体的説明） 本発明により提供される上記一般式（Ｉ）で示される新
規化合物が、中枢神経系に対し、協力かつ選択的ドーパ
ミン性活性を示し、したがって、ドーパミン系の退化も
しくは機能低下に起因する疾患、例えば抑うつ病、パー
キンソン病、種々の神経内分泌疾患、老化、無気力症に
対し、有効であることが、本発明者によって見い出され
た。
即ち、本発明の化合物のドーパミン系活性は、試験管内
テストおよび生体動物テストにより確認された。生体内
活性の試験においては、この化合物の１−メチル−４−
フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（MPTP）の
神経毒性作用に対する保護機能についても研究された。
1979年、上記MPTPがヒトおよびサルにおけるドーパミン
系の機能減退を生ぜしめることが報告された〔ジー・シ
ー・デービス他：サイキアトリカル・リサーチ（G.C.Da
vis et al:Psychiat.Res.）１,249（1979）；アール・
エス・バーンズ他：プロシーデングス・オブ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンス（USA），80,4546
（1983）〕；このMPTPのマウスに対する選択的ドーパミ
ン系の損傷作用も知られている（エイチ・ハルマン他：
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（H.Hallman et al Eur.J.Pharmacol.）97,133（198
4）；イー・ピレブラッド他：ニューロファーマコロジ
ー（E.Pileblad et al:Neuropharmacol.）24,689（198
6）〕。
MPTPによる選択的ドーパミン系の損傷作用について実験
動物で得られたプロセスは、ヒトのドーパミン系の退化
もしくは機能低下においても共通するものと思われる。
したがって、これは、ドーパミン系の病理学的機能に関
連する病気の治療に有用な化合物を調査するうえで適当
なモデルとなる〔エイ・ジェイ・ブラッドベリー他：ザ
・ランセット（A.J.Bradbury et al:The Lancet）1985,
1444;エイチ・プルツンテク等：ライフ・サイエンス
（H.Przuntek et al:Life Sci.37,1195（1985）〕。
これらの実験において、オスCFYマウス（LATI,Gｄl
l，ハンガリー国）、体重20〜25gのものを用いた。テ
ストされるべき化合物を、１％Tween80溶液中で均質化
し、次に、MPTP投与の１時間前に、0.1ミリモル/kg（ル
ートは表中に示した）、テスト動物に投与した。
MPTPを新らたに生理食塩液に溶解し、これをマウスに70
mg/kgの投与量にて皮下投与した。MPTPの投与後、72な
いし96時間経過ののち、断頭により殺し、脳を直ちに取
り出し、氷冷生理食塩液にて冷却し、その線条体を切り
取り、ドライアイス中で凍結させた。
凍結状態の組織を重量測定したのち、0.5％のMa2S2O5、
0.25％のNa2EDTAおよび100ngのＭ−メチルド−パミン
（カテコールアミンの判定のための内部基準）を含む0.
4Nの過塩素酸溶液1mlに投入し、ウルトラテュラックス
（Ultra-Turrax）装置を用いて分散、均質化させた。
この均質化物を、４℃、20,000Gで10分間遠心分離した
のち、上澄液0.8mlを取り出した。さらに、活性化アル
ミナ20mgを添加したのち、この溶液のpHを、0.5Mトリス
（Tris）溶液の添加により８に調整し、これを20分間振
とうした。
その結果、アルミナが沈積した。上澄液を吸引により取
り出し、これを蒸留水5mlで３回洗浄した。アルミナに
吸着されたカテコールアミンを、0.05Nの過塩素酸1mlで
溶出させた。
この溶出液の一部から、ドーパミンの分析測定を、高圧
液体クロマトグラフィにより電気化学的検査法を用いて
おこなった（Labor MIM Oe−320ポンプ、４×150mm Nuc
leosil 5C−18分析用カラム、４×20mm Nucleosil 5C-1
8補助カラム；ガラス様カーボン作用電極およびAg/AgCl
2参照電極を備える電気化学分析機；エルトロンポテン
シオスタットLKB2110 2−チャンネル記録装置;600mV の
酸化電位、駆動相として0.1M NaH2PO4、1mM NaEDTA、さ
らに8.5％のアセトニトリルを含む1mMオクタンスルホン
酸；流速1ml/分）。
上述の方法により、線条体ドーパミンレベルを、50ない
し60％減少させることができた。MPTPにより誘起された
ドーパミン減少に対する保護能は、以下の式により計算
した。
参照薬剤として、トリヘキシフェニリジルクロリド（α
−シクロヘキシル−α−フェニル−１−ピペリジンプロ
パノールクロリド）を10mg/kg（＜0.1ミリモル/kg）の
投与量で用いた。これより大きい投与量としたとき、マ
ウスは死亡した。結果を表に示す。なお表中、以下の略
称が用いられている。
MPTP:1−メチル−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジンクロリド DA:ドーパミン n:動物数 i.p:腹腔内投与 o.p:経口投与 （化合物） No.1…１−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ〕エチル〕−４−（２−プロペニル）−ピペラジン No.2…２−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ〕エチル〕−４−プロピルピペラジン No.3…１−〔２−〔（４−フルオロフェニル）フェニル
メトキシ〕エチル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジ
ン No.4…１−〔２−〔（４−クロロフェニル）−４−フル
オロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−４−（２−プロ
ペニル）ピペラジン No.5…１−〔２−〔（４−ブロモフェニル）−４−フル
オロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−４−（２−プロ
ペニル）ピペラジン No.6…１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−４−（２−プロペニルピペラジン No.7…１−〔２−〔（3,4−ジクロロフェニル）−フェ
ニルメトキシ〕エチル〕−４−（２−プロペニル）−ピ
ペラジン No.8…１−〔２−〔（４−クロロフェニル）−（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−４−プロピル
ピペラジン No.9…１−〔２〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ〕−エチル〕−４−ブチルピペラジン No.10…１−〔２−〔１−ビス（４−フロオロフェニ
ル）エトキシ〕エチル〕−４−（２−プロペニル）ピペ
ラジン No.11…１−〔２−〔１−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ〕エチル〕−４−（１−オキソヘキシル）
ピペラジン No.12…１−〔２−〔１−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ〕エチル〕−４−（２−プロピニルピペラ
ジン） No.13…１−〔２−〔１−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ〕エチル〕−４−（２−メチル−２−プロ
ペニル）ピペラジン No.14…１−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
トキシ〕エチル〕−４−（１−オキソプロピル）ピペラ
ジン No.15…１−〔２−〔3,4−ジクロロフェニル）−フェニ
ルメトキシ）エチル〕−４−ブチルピペラジン No.16…１−〔２−〔（４−クロロフェニル）−（４−
フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−４−ブチル
ピペラジン No.17…１−〔２〔ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ〕−エチル〕−４−ヘキシルピペラジン 上記化合物No.11およびNo.14は、モノ塩酸塩であり、そ
の他の化合物は、２塩酸塩である。
この表中のデータから明らかな如く、MPTPで処置する前
に動物に経口又は腹腔内投与したとき、一般式（Ｉ）の
化合物は、MPTPの神経毒性ドーパミン欠乏作用を、著し
く又は完全に抑制することができる。さらに、一般式
（Ｉ）の化合物は、毒性が小さい点でも有利である。
したがって、本発明の新規化合物は、ドーパミン系の退
化その他の原因によるドーパミン機能減退が生ずる疾患
に対し有効な治療効果を示す。
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、次のようにして
製造される。
（ａ）下記一般式（II）の化合物： 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は前記同様、Ｙは、OM
基〔但し、Ｍはアルカリ金属又はMgHlg（但し、Hlgはハ
ロゲン）〕、Ｙはヒドロキシル基〕 を、下記一般式（III）化合物： （式中、R6およびｎは前記同様、Ｘは、ＹがOM基のとき
ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールス
ルホニルオキシ基であり、Ｙがヒドロキシル基のときハ
ロゲン、ヒドロキシル基、アルキルスルホニルオキシ基
又はアリールスルホニルオキシ基） と反応せさるか、 （ｂ）下記一般式（IV）化合物： （式中、R1，R2，R3，R4，R5およびHlgは前記同様） を下記一般式（Ｖ）のピペラジン誘導体： 〔式中、R6およびｎは前記同様、Ｙは、ヒドロキシル基
又はOM′基（但し、Ｍ′はアルカリ金属）〕 と反応させるか、 （ｃ）下記一般式（VI）の化合物： （式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記同様、Ｚは
ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールス
ルホニルオキシ基）を下記一般式（VII）のピペラジン
誘導体： （式中、R6は前記同様） と反応させるか、 （ｄ）下記一般式（VIII）の化合物： （式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記同様）を、
下記一般式（IX）の化合物： Ｚ−R6 （IX） （式中、ＺおよびR6は前記同様） と反応させるか、 （ｅ）一般式（Ｉ）の化合物（但し、R1，R2，R3，R4，
R5および ｎは前記同様、R6は、Ｃ３〜６のアルキニル基）を部分
的又は完全に還元して、一般式（Ｉ）（但し、R6はＣ
３〜６アルケニル基又はアルキル基、R1，R2，R3，R4，
R5およびｎは前記同様）の化合物とするか、 （ｆ）下記一般式（Ｘ）の酸アミド： （式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記同様、R
6は、Ｃ３〜６のアルキル基、アルケニル基又はアルキ
ニル基） を還元し、 さらに所望により、上記方法（ａ）ないし（ｉ）で得ら
れた化合物を、有機酸又は無機酸により酸付加塩に変換
させるか、又は四級化剤により第四級アンモニウム塩に
変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか、 さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
級アンモニウム塩に変換させることによって製造され
る。
この一般式（Ｉ）の化合物は、１又はそれ以上の不斉炭
素原子を含んでもよく、したがって、種々の立体異性体
を形成し得る。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、塩基、酸付加塩、第
四級アンモニウム塩、ラセミ体、光学異性体およびその
混合物、又は溶媒化合物（例えば水和物）等であっても
よい。
出発物質は公知であり、公知文献で知られている方法で
得ることができる。
一般式（II）のベンズヒドロール（但し、Ｙは、水酸基
又はOMgHlg基（Hlgはハロゲンを意味する））は、例え
ば適当なカルボニル化合物をグリニヤール試薬と反応さ
せて得ることができる〔エム・エス・カーラッシ等：非
金属物質のグリニヤール反応」（M.S.Kharasch et al:G
rignard Reaction of Nonmetallic Substances）Ed.Pre
ntice−Hall Inc.,第138-143頁（1954）〕。
一般式（Ｖ）のアルコールは、一般式（VII）のモノ置
換ピペラジンを、一般式、Hlg-(CH2)n-OH（但し、ｎお
よびHlgは前記同様）のハロアルカノールでアルキル化
することにより、製造することができる。
一般式（III）のハロゲン化誘導体は、一般式（Ｖ）の
アルコールを塩化チオニルと反応させることにより製造
することができる。〔オー・ロマトカ等（O.Hromatka e
t al）:Monatshefte 87,701（1956）参照〕。
一般式（II）および（Ｖ）のアルコキシド（但し、Ｙ
は、OM′基（Ｍ′はアルカリ金属））は適当なアルコー
ルをアルカリ金属、アルカリ金属水素化物又はアルカリ
金属アミドと反応させることにより得ることができる
〔ハウベン−ウェイル：メソデン・デル・オルガニッシ
ェン・ケミー（Houben−Weyl:Methoden der Organische
n Cheime）VI/2,6-34（1963）参照〕。
一般式（IV）の化合物の製造については、ケイ・イー・
ハムリン他：ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティ（K.E.Hamlin et al:J.Am.Chem.Soc.）7
1,2731（1949）；又はアール・バルツリー他：ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（R.Baltzly et
al:J.Org.Chem.）14,775（1949）に記載された方法を
適用することができる。
一般式（VI）のエーテル化合物は、文献、オーガニック
・シンセシス（Org.Synth.）33,11（1953）に記載のス
ガサワ（Sugasawa）の方法を用いて製造することができ
る。
一般式（VII）および（VIII）の一置換ピペラジン誘導
体は、キイチ・フジイ（Kiichi Fujii）の方法〔ジャー
ナル・オブ・ファーマシューテカル・ソサアティ・オブ
・ジャパン（J.Pharm.Soc.Japan）74,1049（1954）〕、
又はエイチ・ダブリュースチワルトの方法〔ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリ（J.Org.Chem.）13,
134（1948）〕、又はティー・イリクラ（T.Irikura）の
方法〔ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ（J.
Med.Chem.）11,801（1968）〕、あるいはベルギー国特
許明細書No.549,420の方法等により合成することができ
る。
一般式（Ｘ）の出発物質は、一般式（II）のアルコキシ
ドを、一般式（XI）： （式中、R6,nおよびHlgは前記同様） の化合物と、前記（ａ）の方法におけるのと同様の条件
下で反応させることにより得ることができる。
一般式（XI）の化合物は、米国特許明細書第3,041,341
号（CA 57,13778d）に記載の方法で合成できる。
本発明の上記（ａ）の方法によれば、一般式（II）の化
合物（但しR1，R2，R3，R4およびR5は前記同様、Ｙは、
OMgHlg基（Hlgはハロゲン））を、一般式（III）のピペ
ラジン誘導体（但し、R6およびｎは前記同様、Ｘは、ハ
ロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスル
ホニルオキシ基）と無水有機溶媒（反応条件下で不活性
のもの）中で反応させる。
この場合の一般式（III）の化合物の反応性誘導体とし
ては、そのメシル化物、トシル化物、好ましくは塩化物
又は臭化物が用いられる。
この反応は、窒素又はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下
でおこなわれることが好ましい。
この場合の有用な溶媒としては、脂肪族又は脂環エーテ
ル、例えばジ（ｎ−ブチル）エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン；脂肪族又は芳香族炭化水素、例えば
ｎ−ヘキサン、リクロイン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン；ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、およびこれら溶媒の混合物が用いられる。
一般式（II）の化合物のＹが水酸基で、上記一般式（II
I）の化合物の反応性誘導体が用いられる場合は、その
反応は、反応中に解放される酸を結合させるのに有効な
無機又は第三級有機塩基の存在下でおこなうことが好ま
しい。
しかし、一般式（III）の化合物を、酸結合剤として過
剰に用いてもよい。この反応は、不活性有機溶媒中でお
こなうこともできるが、溶媒なしでおこなってもよい。
ＸおよびＹの双方が水酸基のときは、その縮合反応は、
有機又は無機の酸、あるいはそれらの塩でエーテル形成
を促進するために一般に用いられるものの存在下で、大
気中又は減圧下でおこない、形成された水分は共沸蒸留
により除去する。
この場合の有用な溶媒は、芳香族又は脂肪族炭化水素、
例えばｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン；脂肪族エー
テル又は脂環エーテル例えばジ（ｎ−ブチル）エーテ
ル、ジオキサン等である。
本発明の（ｂ）の方法によれば、一般式（IX）のハロゲ
ン化ベンズヒドリル、好ましくは塩化物又は臭化物を、
一般式（Ｖ）のピペラジン誘導体と上記方法（ａ）と同
様の条件下で反応させる。
反応終了後、製品は分離される。すなわち、反応混合物
は水中に注がれ、製品は溶媒抽出により分離される。さ
らに有機相を反応がなくなるまで水洗し、ついで乾燥
し、さらに蒸発をおこなう。この得られた粗製品を、例
えばクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
本発明の（ｃ）の方法によれば、一般式（VI）の化合物
の反応性誘導体、好ましくはメシル化物、トシル化物、
臭化物、塩化物を、一般式（VII）の１−アルキル−、
１−アルケニル−又は１−アルキニル−ピペラジン誘導
体（但し、R6は前記同様）と反応させる。この反応は、
反応中に放出される酸を結合させるのに有効な塩基の存
在下で有機溶媒中でおこなわれる。
この反応における適当な溶媒としては、リグロイン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素、エタノールのようなアルコ
ール、酢酸エチルのようなエステル、ジメチルホルムア
ミドのような酸アミド、アセトン、メチルイソブチルケ
トンのようなケトン類、あるいはこれらの混合物が使用
可能である。
酸結合剤としては、無機又は第三級有機塩基、例えばア
ルカリ金属の炭酸塩および水酸化物、トリエチルアミ
ン、ピリジンのほか、一般式（VII）のピペラジン誘導
体を過剰に用いることができる。
この過剰のピペラジン誘導体は、溶媒としても用いるこ
とができる。
この反応は、20℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、適
宜触媒を用いておこなわれる。この触媒の例としては、
アルカリ金属ヨウ化物である。
本発明の方法（ｄ）においては、１−ベンズヒドリルオ
キシアルキルピペラジンを、一般式（IX）の化合物と、
好ましくは上記（ｃ）の方法と同様の条件下で反応させ
る。
本発明の方法（ｅ）によれば、一般式（Ｉ）の新規化合
物（但し、R1，R2，R3，R4、R5およびｎは前記同様、R6
は、Ｃ３〜６のアルキニル基）が所望により一般式
（Ｉ）の他の新しい化合物、すなわち、三重結合の部分
的又は全体的還元を介して対応するアルケニル誘導体、
又はアルキル誘導体に変換される。
この還元が、例えば三重結合の部分的飽和に有効な触媒
の存在下で、水素１モルの吸引に至るまで続けられたと
き、一般式（Ｉ）の新規化合物（R6はアルケニル基）が
得られる。
このための有用な触媒は、例えばラネーニッケル触媒で
あり酢酸亜鉛で抑制され、ピペリジンの存在下で用いら
れる。その他、キノリンの存在下で、リンドラ触媒：(P
d(CaCO3)PbO)を用いてもよい。
三重結合が完全に飽和するまで還元をおこなったとき、
一般式（Ｉ）の化合物（但し、R6はアルキル基である）
が得られる。
この還元は、好ましくは触媒的水素添加によりおこなわ
れる。この水素化のための適当な触媒としては、ルテニ
ウム、パラジウム、白金、ニッケル、鉄、銅、コバル
ト、クロム、亜鉛、モリブデン、タングステン等の金
属、又はこれら金属の酸化物、硫化物である。この触媒
的水素添加は、触媒を予め担体表面に堆積させたものを
用いておこなわれる。この場合の有用な担体としては、
炭素、二酸化けい素、酸化アルミニウム、アルカリ土類
金属の炭酸塩、硫酸塩である。
この還元は、反応に不活性な溶媒中でパラジウム、白
金、ラネーニッケル等の触媒の存在下で、水素添加する
ことによりおこなわれる。この場合の有用な溶媒は、例
えば低級脂肪族アルコール、エーテル、エステル、脂肪
族炭化水素、芳香族炭化水素又はこれら溶媒の混合物で
ある。この水素添加は、大気圧下又は加圧下、温度20℃
ないし反応混合物の沸点の範囲内でおこなうことができ
る。
還元は、計算された所定量の水素が取り上げられるまで
続行され、そののち、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、
その結果得られた製品は、蒸留又は再結晶により精製す
る。
本発明の方法（ｆ）においては、一般式（Ｘ）の酸アミ
ド（但し、R1，R2，R3，R4、R5，R6およびｎは前記同
様）を次の方法で還元する。
この還元反応は、窒素又はアルゴンの如き不活性ガス雰
囲気下で、不活性有機溶媒（例えばエチルエーテル、テ
トラヒドロフランの如き脂肪族又は脂環エーテル、又は
それらの混合物の如き不活性有機溶媒中で、例えば水素
化アルミニウムリチウムを用いておこなわれる。これに
より形成される錯体は、ついで加水分解される。
上記一般式（Ｉ）の化合物は、所望により、公知の方法
で薬理学的に使用可能な酸付加塩、又は第四級アンモニ
ウム塩に変換することができる。すなわち、酸付加塩の
製造においては、無機酸又は有機酸、例えば塩化水素、
臭化水素のようなハロゲン化水素；硫酸、りん酸、義
酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、グリコール酸、マレイ
ン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン
酸、クエン酸、りんご酸、サリチル酸、安息香酸、桂皮
酸、アスパルチン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルアス
パルチン酸、Ｎ−アセチルグルタミン酸；メタンスルホ
ン酸のようなアルカンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のようなアレーンスルホン酸を用いることができ
る。
酸付加塩は、不活性溶媒中に一般式（Ｉ）の化合物を溶
かした溶液、例えばエタノール溶液に適当な酸を加え、
ついで得られた塩を、水非混和性有機溶媒、例えばエチ
ルエーテルを添加して析出させる。
第四級アンモニウム塩の製造は、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級ハロゲン化ベンジル、又はアルキルスル
フェートを用いておこなわれる。この四級化反応は、有
機溶媒、好ましくはアセトン、アセトニトリル、エタノ
ール又はこれらの混合物中で、室温ないし溶媒の沸点の
範囲にておこなわれる。
このようにして形成された第四級塩は、濾過により分離
され、さらに所望により、再結晶により精製される。
本発明の化合物は、種々の形態の薬剤組成物に変換する
こともできる。これら薬剤組成物は、経口、経腸又は非
経口等により投与することができる。
経口投与の場合は、薬剤組成物を錠剤、糖衣錠、カプセ
ル剤として製剤することができる。経口投与用薬剤の製
造において、賦形剤として、ラクトース、でん粉等を用
いることができる。結合剤又は造粒剤の適当なものとし
ては、ゼラチン、ナトリウムカルボキシルメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、でん
粉ガムである。分散剤としては、特に馬鈴しょでん粉又
は微小結晶質セルロースのほか、ウルトラアミロペクチ
ン又はホルムアルデヒド−カゼインなども用いることが
できる。さらに、抗粘着／滑化剤として、コロイド状け
い酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム等を使用することもできる。
錠剤は、例えば湿式造粒ののち、圧縮することにより製
造することができる。有効成分、賦形剤、さらに必要に
応じ分散剤を一部含む混合物を、結合剤の水溶液、エタ
ノール溶液又は水／エタノール溶液とともに、適当な造
粒機にて造粒化し、ついで、この粒状物を乾燥させる。
次に、この乾燥粒状物に、分散剤、滑化／抗粘着剤を混
入し、この混合物を圧縮成形して、錠剤とする。この錠
剤には、分割用溝を設けてもよい。
錠剤の製法として有効成分と必要な添加剤とを含む混合
物を直接圧縮することによりおこなうこともできる。さ
らに所望により、錠剤を砂糖、セルロース誘導体（メチ
ルセルロース又はエチルセルロース誘導体（メチルセル
ロース又はエチルセルロース、あるいはナトリウムカル
ボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、り
ん酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用染料、芳香
剤、酸化鉄顔料、その他製薬工業で一般に用いられてい
る添加剤を用いて、糖衣錠に変えることもできる。
カプセル剤の製造は、有効成分を添加剤とともにカプセ
ル内に充填しておこなわれる。
経腸投与においては、薬剤組成物を坐薬の形態にして用
いる。この坐薬には、有効成分のほか、賦形用ベース物
質として、いわゆる坐薬用脂肪が含まれる。この場合の
賦形剤としては、硬化植物油のような植物性脂肪、Ｃ
12〜18の脂肪酸トリグリセリド、好ましくは「ワイテプ
ソル（Witepsol）」（商標）として市販されている賦形
剤が用いられる。有効成分は、溶融賦形剤材料中に均一
に分散し、ついで成形することにより坐薬がつくられ
る。
非経口投与の場合は、薬剤組成物を注射用溶液の状態で
用意される。この注射用溶液の製造に際し、有効成分
は、蒸留水または種々の有機溶媒（例えばグリコールエ
ーテル）、に、所望により可溶化剤（ポリオキシエチレ
ン ソルビタンモノラウレート（Tween 20）、ポリオキ
シエチレン ソルビタンモノオレアート（Tween 60）、
又はポリオキシエチレン ソルビタンモノステアラート
（Tween 80））の存在下で、溶かされる。
注射用溶液には、さらに種々の添加剤、例えば保存料
（例えば、ベンジルアルコール、メチル 4−ヒドロキシ
ベンゾアート、プロピル 4−ヒドロキシベンゾアート、
塩化ベンズアルコニウム、硼酸フェニル水銀）、酸化防
止剤（例えばアスコルビン酸、トコフェノール、ピロ硫
酸ナトリウム）、さらに所望により金属根と結合させる
ための錯体形成剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸
塩）、pH調整用緩衝剤、局部麻酔剤（例えばリドカイ
ン）を加えてもよい。
本発明の有効成分を含む注射用溶液は、アンプル内に充
填する前に濾過処理し、充填後、滅菌処理される。
１日当りの投与量は、患者の状態、治療されるべき病状
により左右されるが、一般に成人の場合、経口投与で５
ないし200mgである。
本発明は、ドーパミンレベルの減少に基因する病気、す
なわちドーパミン系の機能低下に基因する病気の治療方
法にも関連するものであるが、その方法は、一般式
（Ｉ）の1,4−二置換ピペラジン誘導体、またはその薬
理学的に使用可能な酸付加塩、またはその第４級アンモ
ニウム塩の治療有効量を、治療を要する患者に投与する
ことからなる。
（実施例） 以下、本発明の実施例について詳述する。
実施例１ １−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕
エチル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジン ジヒド
ロクロリドの製造 50％水素化ナトリウム（油状分散物）2.4gおよび4,4′
−ジフルオロベンズヒドール11.0gを、無水トルエン60m
lに溶かしたものを含む懸濁液を、アルゴン雰囲気中に
は15分間還流させた。次に、これに１−（２−クロロエ
チル）−４−（２−プロペニル）ピペラジン9.4gを、無
水トルエン70mlに溶かした溶液を滴下した。この得られ
た混合液を、さらに２時間還流させたのち、冷却し、こ
れに水40mlを加えた。されに、その有機質層を分離し、
水洗し塩化物を完全に除去し、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、ついで減圧下に蒸発させた。
得られた残渣を、キーゼルゲルカラムを使い、ベンゼン
／メタノール混合液を溶出液として用いて精製した。適
当な留分を蒸発させ、残渣を無水イソプロパノール中に
溶かし、これに塩化水素エーテル溶液を加えて目的とす
る塩を析出させた。このジヒドロクロリドの融点は、18
9〜191℃であった。
元素分析： C22H26F2N2O（塩基）として： 計算値（％）:C 70.94;H 7.04;F 10.20;N 7.52 実験値（％）:C 70.77;H7.11;F 10.40;N 7.63 実施例２ １−〔２−〔（４−クロロフェニル）−（４−フルオロ
フェニル）メトキシ）エチル〕−４−（２−プロペニ
ル）ピペラジン ジヒドロクロリドの製造 ２−〔（４−クロロフェニル）−（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ）エチルクロリド 18.0g、１−アリルピペ
ラジン 6.3g、無水炭酸カリウムおよびヨウ化カリウム
0.83gを、メチルイソブチルケトン170ml中に溶かした混
合溶液を、撹拌下にて15時間還流させた。ついで、これ
を冷却後、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。この
反応混合物に水を加えたのち、ベンゼンを用いて抽出を
行った。得られた抽出液の有機質層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、さらに蒸発ののち、残渣を無水
エーテル中に取り出した。このエタノール溶液を塩化水
素エタノール溶液で処理し、析出した塩を濾過、乾燥さ
せて、目的とするジヒドロクロリドを得た。このジヒド
ロクロリドの融点は、199〜200℃であった。
元素分析： C22H26ClFN2O（塩基）として： 計算値（％）:C 67.94;H 6.74;Cl 9.12;N 7.20;F 4.89 実験値（％）:C 68.10;H 6.53;Cl 9.30;N 7.08;F 5.10 次の化合物を、上記実施例と同様の方法を用いて製造し
た。
（ａ）１−〔２−〔（２−クロロフェニル）−（４−フ
ルオロフェニル）−メトキシ〕エチル〕−４−プロピル
ピペラジン ジヒドロクロリド（融点:213〜214℃）
は、１−クロロ−２−〔（２−ヒドロキシエトキシ）−
（４−フルオロフェニル）−メチル〕ベンゼン メタン
スルホナートを１−プロピルピペラジンと反応させて得
た。
元素分析： C22H28ClFN2O（塩基）として： 計算値（％）:C 67.59;H 7.22;Cl 9.07;F 4.86;N 7.17 実験値（％）:C 67.66;H 7.38;Cl 9.24;F 5.03;N 7.40 （ｂ）１−〔３−（ジフェニルメトキシ）プロピル〕−
４−プロピルピペラジン（融点:185〜188℃/0.01Hgmm）
は、１−〔（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニルメチ
ル〕ベンゼン p−トルエンスルホナートを１−プロピル
ピペラジンと反応させることにより得た。
元素分析： C29H32N2O（塩基）として： 計算値（％）:C 78.36;H 9.15;N 7.95 実験値（％）:C 78.41;H 9.30;N 8.07 （ｃ）１−〔２−〔３−ニトロ−４−〔４−（２−プロ
ペニル）ピペラジン−１−イル−フェニル〕−フェニル
メトキシ〕エチル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジ
ン テトラマレアート（融点:109〜112℃）は、２−
〔（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−フェニルメト
キシ〕エチルクロリドを１−（２−プロペニル）ピペラ
ジンと反応させて得た。
元素分析： C29H39N5O（塩基）として： 計算値（％）:C 68.88;H 7.77;N 13.85 実験値（％）:C 68.67;H 7.84;N 13.97 （ｄ）１−〔２−〔（４−クロロフェニル）−（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−（２−プロ
ピニル）ピペラジン ジヒドロクロリド（融点186〜188
℃）は、２−〔（４−クロロフェニル）−（４−フルオ
ロフェニル）エトキシ〕エチルクロリドを１−（２−プ
ロペニル）ピペラジンと反応させて得た。
元素分析： C22H24ClFN2O（塩基）として： 計算値（％）:C 68.29;H 6.25;Cl 9.16;F 4.91;N 7.24 実験値（％）:C 68.47;H 6.38;Cl 9.00;F 4.77;N 7.32 （ｅ）１−〔２−〔（3,4−ジクロロフェニル）フェニ
ルメトキシ〕−エチル〕−４−（２−プロピニル）ピペ
ラジン ジヒドロクロリド（融点:201〜203℃）は、臭
化２−〔（3,4−ジクロロフェニル）フェニルメトキ
シ〕エチルを１−（２−プロピニル）ピペラジンと反応
させて得た。
元素分析： C22H24Cl2N2O（塩基）として： 計算値（％）:C 65.71;H 6.00;Cl 17.58;N 6.95 実験値（％）:C 65.60;H 6.11;Cl 17.33;N 7.13 （ｆ）１−〔２−〔（４−ブロモフェニル）−（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−４−（２−プ
ロピニル）ピペラジン ジヒドロクロリド（融点179〜1
81℃）は、臭化２−〔（４−ブロモフェニル）−（４−
フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕を、１−（２−
プロピニル）ピペラジンと反応させることにより得た。
元素分析： C22H24BrFN2O（塩基）として： 計算値（％）:C 61.26;H 5.61;Br 18.53;F 4.40;N 6.49 実験値（％）:C 61.17;H 5.83;Br 18.44;F 4.61;N 6.40 （ｇ）１〔２−〔（４−フルオロフェニル）−フェニル
メトキシ〕エチル〕−４−（２−プロピニル）ピペラジ
ン 2液酸塩（融点:186〜187℃）は、２−〔（４−フル
オロフェニル）−フェニルメトキシ〕エチルクロリドを
１−（２−プロピニル）ピペラジンと反応させて得た。
元素分析： C22H25FN2O（塩基）として： 計算値（％）:C 74.97;H 7.15;F 5.39;N 7.95 実験値（％）:C 75.21;H 7.34;F 5.55;N 7.79 （ｈ）１−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキ
シ〕エチル〕−４−（２−プロピニル）ピペラジン ジ
ヒドロクロリド（融点:194〜196℃）は、２−〔ビス
（４−クロロフェニル）メトキシ〕エチルトシレートを
１−（２−プロピニル）ピペラジンと反応させることに
より得た。
元素分析： C22H24Cl2O（塩基）として： 計算値（％）;C 65.51;H 6.00;Cl 17.58;N 6.95; 実験値（％）;C 65.69;H 5.87;Cl 17.45;N 6.84. 実施例３ １−〔２−〔１−（2,5−ジメチルフェニル）−１−フ
ェニルプロポキシ〕エチル〕−４−（２−プロペニル）
ピペラジン ジヒドロゲンフマラートの製造 １−〔２−〔１−（2,5−ジメチルフェニル）−１−フ
ェニルプロポキシ〕エチル〕ピペラジン10.6g、無水炭
酸カリウム粉4.6gを、無水ベンゼン90mlに溶かした混合
液に、臭化アリル3.6gをベンゼン10mlに溶かしたもの
を、緩慢に還流させながら滴下した。次に、その反応混
合物をさらに１時間沸とうさせた。これを冷却後、水を
添加し、ついで有機質層を分離し、中性になるまで水洗
し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、さらに減圧下
で蒸発させた。
この蒸発残渣の無水エタノール溶液を、フマル酸エタノ
ール溶液で処理し、固体析出物をメタノールを用いて再
結晶させ、目的とするジヒドロゲンフマラート（融点:2
02〜204℃）を得た。
元素分析： C26H36N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 79.54;H 9.24;N 7.14; 実験値（％）;C 79.31;H 9.28;N 7.30. 実施例４ １−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）−メトキ
シ〕エチル〕−４−ヘキシルピペラジン ジヒドロクロ
リドの製造 水素アルミニウムリチウム2.3gを、無水エーテル60mlに
溶かした溶液に、１−〔２−〔ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ〕エチル〕−４−（１−オクソヘキシ
ル）ピペラジン21.5gを無水エーテル100mlに溶かした溶
液を、撹拌下にて窒素雰囲気中で滴下した。この反応混
合物を、さらに１時間、還流させたのち、これを０℃に
冷却し、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて分解さ
せた。その結果生じた析出物を濾過し、エーテルを洗浄
した。次に、このエーテル洗浄液を一緒にして水洗し、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、さらに蒸発さ
せた。
残渣をエタノールに溶かし、塩化水素エタノール溶液を
添加して目的とする塩を析出させた。得られた製品の融
点は、212〜213℃であった。
元素分析： C25H34F2N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 72.08;H 8.23;F 9.12;N 6.73; 実験値（％）;C 72.20;H 8.28;F 9.18;N 6.70. 実施例５ １−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）−メトキ
シ〕エチル〕−４−（１−オクソプロピル）ピペラジン
ジヒドロクロリドの製造 塩化プロピオニル2.3gを、1,2−ジクロロエタン10mlに
溶かし、これを80mlの1,2−ジクロロエタン１−〔２−
〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕
ピペラジン8.3gおよびトリエチルアミン4.2mlを溶かし
た溶液に滴下し、この混合液をさらに30分間撹拌した。
次に、この反応混合物に水を加え、有機質層を分別した
のち、水で洗い、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、さらに減圧下で蒸発させた。
得られた残渣を、エタノールに溶かしたのち、塩化水素
エーテル溶液を加え、析出した塩を濾過し、エタノール
を用いて再結晶させ、目的とする塩酸塩を得た。このも
のの融点は、191〜192℃であった。
同様にして、下記化合物を、対応する適当な出発物から
製造した。
（ａ）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４
−（１−オクソ−２−プロペニル）ピペラジン ヒドロ
クロリド；融点189〜190℃。
（ｂ）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４
−（１−オクソブチル）ピペラジン ヒドロクロリド；
融点:192〜193℃。
（ｃ）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４
−（１−オクソペンチル）ピペラジン ヒドロクロリ
ド；融点:180.5〜181.5℃。
（ｄ）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４
−（１−オクソヘキシル）ピペラジン ヒドロクロリ
ド；融点:187〜190℃。
（ｆ）１−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）メト
キシ〕エチル〕−４−（１−オクソヘキシル）ピペラジ
ン ヒドロクロリド；融点:169〜170℃。
一般式（Ｉ）の上記酸アミド型化合物を、実施例４に従
って還元し、一般式（Ｉ）の適当な化合物に変換するこ
とができた。
（ｇ）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４
−（ｎ−ヘキシル）ピペラジンジヒドロクロリド；融
点:216〜217℃。
元素分析： C25H36N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 78.90;H 9.54;N 7.36; 実験値（％）;C 78.78;H 9.66;N 7.30. （ｈ）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４
−（ｎ−ペンチル）ピペラジンヒドロクロリド；融点:2
13〜214℃。
元素分析： C24H34N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 78.64;H 9.35;N 4.37; 実験値（％）;C 78.60;H 9.48;N 4.39. （ｉ）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４
−（ｎ−ブチル）ピペラジンヒドロクロリド；融点:209
〜211℃。
元素分析： C23H32N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 78.36;H 9.15;N 7.95; 実験値（％）;C 78.17;H 9.20;N 7.84. （ｊ）１−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ〕エチル〕−４−（ｎ−プロピル）ピペラジン ジ
ヒドロクロリド； このものの物理的性質は、実施例７に示したのと同様で
あった。
（ｋ）１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４
−（２−プロペニル）ピペラジン ジヒドロクロリド；
このものの物理的性質は実施例13に示したものと同様で
あった。
実施例６ １−〔２−〔（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−
フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−プロピル
ピペラジン ジ（ヒドロゲンマレアート）の製造 メタノール140mlに１−〔２−〔（４−ベンジルオキシ
フェニル）−４−フルオロフェニル）メトキシ）エチ
ル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジン ジハイドロ
クロリド13.3gを溶かした溶液を、10％パラジウム担持
チャコール6.0gの存在したで、大気圧下で水素添加し
た。反応が完全に終了したのち、触媒を濾過し、濾液を
減圧下で蒸発させた。
残渣を水に溶かし、水酸化アンモニウム水溶液を添加す
ることにより塩基を解放させ、これをエーテル中に抽出
させた。このエーテル層をつぎに水で抽出し、無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させ、エーテル相をマレイン
酸エーテル溶液で処理した。得られた析出物を濾過、乾
燥して、目的とするマレイン酸塩を得た。融点は129〜1
32℃であった。
元素分析： C22H29FN2O2（塩基）として： 計算値（％）;C 70.94;H 7.85;F 5.10;N 7.52; 実験値（％）;C 71.10;H 7.64;F 5.28;N 7.39. 実施例７ １−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）−メトキ
シ〕エチル〕−４−プロピルピペラジンヒドロクロリド
の製造 １−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）−メトキ
シ〕エチル〕ピペラジン2g、プロピオンアルデヒド0.35
g、および水素化シアノ硼素ナトリウム0.4gをメタノ−
ル28mlに溶かした混合液を、室温にて４時間撹拌し、つ
いで、0.4N塩酸溶液35mlをこれに加え、この混合液を、
室温にて、さらに１時間撹拌した。
メタノールを減圧下で蒸発させたのち、残渣に、水酸化
ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化した。ついでベン
ゼンで抽出したのち、このベンゼン層を水で洗い、無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、さらに減圧下で蒸
発させた。
得られた残渣を、無水エタノールで取り上げ、ついで塩
化水素エーテル溶液を加えて、目的とする製品を得た。
融点は、199〜200℃であった。
元素分析： C22H28F2N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 70.56;H 7.54;F 10.5;N 7.48; 実験値（％）;C 70.67;H 7.48;F 10.19;N 7.67. 実施例８ １−〔２−〔１−ビス（４−フルオロフェニル）−エト
キシ〕エチル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジン
ジヒドロクロリドの製造 ４′−フルオロアセトフェノン4.6gをテトラヒドロフラ
ン10ml中に溶かし、これを、1.5M 4−フルオロフェニル
マグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液20.0ml
に滴下した。
この混合物を１時間還流させたのち、室温に冷却し、無
水キシレン45mlに１−（２−クロロエチル）−４−（２
−プロペニル）ピペラジン5.7gを溶かした溶液をこれに
添加したのち、この混合液を３時間沸とうさせた。次
に、この混合液を水い注ぎ、有機質層を分別し、水相を
25mlのキシレンで２回抽出した。
この水性酸性溶液に水酸化アンモニウム溶液を添加し
て、アルカリ性にしたのち、エーテルを用いて抽出を行
った。この抽出エーテル相を一緒にし、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、さらに蒸発させた。
得られ残渣を、クロロホルム／メタノール混合液（98:
2）を溶出液としてキーゼルゲルカラムを用いクロマト
グラフィー処理をおこなった。適当な分画を一緒にし、
減圧下で蒸発をおこない、さらに塩化水素エーテル溶液
を加えて、２塩酸塩を析出させた。得られた結晶を濾
別、乾燥して、目的化合物を得た。融点は187〜189.5℃
であった。
元素分析： C23H28F2N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 71.47;H 7.30;F 9.83;N 7.25; 実験値（％）;C 71.60;H 7.37;F 9.75;N 7.30. 実施例９ １−〔２−〔ビス（４−クロロフェニル）メトキシ〕エ
チル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジンジヒドロク
ロリドの製造 ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−プロペニ
ル）ピペラジン8.5gをエタノール30mlに溶かした溶液
を、ナトリウムメトキシド 2.7gと反応させたのち、メ
タノールを反応混合物から留去した。残渣にトルエン 1
00mlを加えたのち、この混合物を共沸蒸留して、メタノ
ール分を完全に除去した（なお、トルエン約20mlも留去
された）。
この残渣に、4,4′−ジクロロベンズヒドリルクロリド1
4.1gを無水トルエン30mlに溶かした溶液を滴下し、この
混合物を、４時間還流下で沸とうさせた。次に、有機質
相を分別し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、さらに減圧下で蒸発させた。
得られた残渣を無水エーテル中に取り上げ、塩化水素エ
ーテル溶液を加え、生じた析出物を濾過し、メタノール
／エーテル混合液を用いて再結晶させ、目的とするジヒ
ドロクロリドを得た。融点は218.5〜220℃であった。
元素分析： C22H26Cl2N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 65.18;H 6.47;Cl 17.49;N 6.91; 実験値（％）;C 65.31;H 6.52;Cl 17.29;N 6.83. 実施例10 １−〔２−〔（４−フルオロフェニル）−フェニルメト
キシ〕エチル〕−４−プロピルピペラジン ジヒドロク
ロリドの製造 ４−フルオロベンズヒドロクロリド11.0g、および１−
（２−ヒドロキシエチル）−４−プロピルピペラジン1
7.2gを含む混合物を窒素雰囲気下、温度150〜170℃で30
分間加熱した。ついで、この混合物を、90〜100℃に冷
却し、水を加えた。さらに室温まで冷却したのち、混合
物をベンゼンを用いて抽出し、有機質層を中性になるま
で水洗したのち、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、さらに蒸発をおこなった。
得られた残渣を無水エタノールに溶解させたのち、塩化
水素エーテル溶液を加えて、ジヒドロクロリドを形成さ
せた。この混合液をエーテルで希釈し、析出した結晶質
ジヒドロクロリドを濾過し、エーテルで洗い、乾燥させ
目的化合物を得た。融点は194〜195℃であった。
元素分析： C22H29FN2O（塩基）として： 計算値（％）;C 74.12;H 8.20;F 5.33:N 7.86; 実験値（％）;C 74.30;H 8.33;F 5.41;N 7.89. 次の化合物（但し、R5は水素原子、ｎは２、R6は２−プ
ロペニル基）を、適当な出発物質を用いて、上記実施例
９又は10と同様に処理して製造した。
実施例11 １−〔２−〔（４−クロロフェニル）−（４−フルオロ
フェニル）メトキシ〕エチル〕−４−プロピルピペラジ
ン ジヒドロクロリドの製造 １−〔２−〔（４−クロロフェニル）−（４−フルオロ
フェニル）メトキシ〕アセチル〕−４−プロピルピペラ
ジン8.1gをエーテル100mlに溶かし、これを窒素ガス雰
囲気下で撹拌しながら、1.0Mの水素化アルミニウムリチ
ウムエーテル溶液30mlに滴下し、ついで混合物を３時間
還流させた。次に、この混合物を０℃に冷却し、酒石酸
ナトリウムカリウム水溶液を添加し分解させた。
この水性相を、エーテルで抽出をおこない、抽出エーテ
ル溶液を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、
さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち蒸発させ
た。得られた残渣のエタノール溶液に塩化水素エーテル
溶液を加え、pHを 2.5ないし３とした。その結果析出し
た結晶を、濾別、乾燥して目的とするジヒドロクロリド
を得た。融点は195〜197℃であった。
元素分析： C22H28ClFN2O（塩基）として： 計算値（％）;C 67.59;H 7.22;Cl 9.07;F 4.86;N 7.17; 実験値（％）;C 67.71;H 7.40;Cl 9.18;F 4.82;N 7.30. 実施例12 （ａ）１−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ〕エチル〕−４−（２−メチル−２−プロペニル）
ピペラジンジヒドロクロリドの製造 １−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕
エチル〕ピペラジン6.6g、無水炭酸カリウム粉3.0g、３
−クロロ−２−メチルプロペン2.0g、および無水アセト
ン70mlを含む混合物を、撹拌下で６時間還流させた。次
に、減圧下でアセトンを留去し、残渣を水中に取り上
げ、さらにベンゼンで抽出した。その有機質相を水で洗
い、無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。
この残渣を、クロロホルムを溶出液としてキーゼルカラ
ムを介してクロマトグラフィに上る精製を行った。
適当な分画を蒸発させたのち、塩化水素エーテル溶液を
加えて、目的とするジヒドロクロリドを析出させた。融
点は197〜199℃であった。
さらに、水酸化アンモニウム希水溶液を加えて、このジ
ヒドロクロリドから塩基を解放させた。
元素分析： C23H28F2N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 71.48;H 7.30;F 9.83;N 7.25; 実験値（％）;C 71.60;H 7.35;F 9.74;N 7.33. 次の化合物を、上記実施例と同様の方法により処理して
製造した。
（ｂ）１−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ〕エチル〕−４−（ｎ−ブチル）ピペラジン ジヒ
ドロクロリド；融点:219〜220℃。
元素分析： C23H36F2N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 71.10;H 7.78;F 9.78;N 7.21; 実験値（％）;C 71.23;H 7.81;F 9.63;N 7.33. （ｃ）１−〔２−〔（４−クロロロフェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−
（ｎ−ブチル）ピペラジン ジヒドロクロリド；融点:2
20〜221℃。
元素分析： C23H30ClFN2O（塩基）として： 計算値（％）;C 68.21;H 7.47;Cl 8.76;F 4.69;N 6.92; 実験値（％）;C 68.00;H 7.41;Cl 8.53;F 4.81;N 7.03. （ｄ）１−〔２−〔（3,4−ジクロロロフェニル）フェ
ニルメトキシ〕エチル〕−４−（ｎ−ブチル）ピペラジ
ン ジヒドロクロリド；融点:221〜222.5℃。
元素分析： C23H30Cl2N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 65.55;H 7.18;Cl 16.83;N 6.65; 実験値（％）;C 65.73;H 7.24;Cl 16.66;N 6.79. 実施例13 １−〔２−〔（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４−
（２−プロペニル））ピペラジン ジヒドロクロリドの
製造 メタノール170mlに１−〔２−〔（ジフェニルメトキ
シ）エチル〕−４−（２−プロピニル））ピペラジン1
6.7g、酢酸亜鉛ジヒドラート0.4g、およびピペラジン10
mlを溶かした溶液を、大気圧下でラミネーニッケル触媒
3.0gの存在下で水素添加した。水素を計算量吸収させた
のち、この触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。
この結果、得られた残渣を、ベンゼンを用いて取り上
げ、水で洗い、無水硫酸マグネシウムを乾燥させたの
ち、蒸発させた。得られた残渣を溶出液として、クロロ
ホルム／メタノール（98:2）混合液を用い、キーゼルゲ
ルカラムクロマトグラフィにより精製した。さらに塩化
水素エーテル溶液を加えて、適当な分画から目的とする
ジヒドロクロリドを得た。融点は204〜206℃であった。
元素分析： C22H28N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 78.53;H 8.39;N 8.33; 実験値（％）;C 78.67;H 8.29;N 8.35. 実施例14 １−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕
エチル〕−４−（２−プロピニル））ピペラジン ジヒ
ドロクロリドの製造 １−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕
エチル〕ピペラジン33.2g、無水炭酸カリウム粉15.5g、
30％臭化プロパルギルトルエン溶液13.1g、および無水
アセトン330mlからなる混合物を室温にて１時間撹拌し
た。次に減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水で取り上
げ、さらにベンゼンで抽出をおこなった。この有機質層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸
発させた。
その結果得られた残渣を、溶出液としてクロロホルムを
用い、キーゼルカラムを用いたクロマトグラフィにより
精製した。この塩基のエーテル溶液に塩化水素エーテル
溶液を加えることにより目的とするジヒドロクロリドを
析出させた。融点は187〜188℃であった。
元素分析： C22H24F2N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 71.33;H 6.53;F 10.26;N 7.56; 実験値（％）;C 71.41;H 6.47;F 10.12;N 7.58. 次の化合物を、上記実施例と同様の方法により適当な出
発物質から製造した。
（ａ）１−〔２−ジフェニルメトキシ）エチル〕−４−
（２−プロピニル）ピペラジン ジヒドロクロリド；融
点:205〜206℃。
元素分析： C22H26N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 79.00;H 7.84;N 8.38; 実験値（％）;C 79.20;H 7.78;F 8.19. （ｂ）１−〔２−〔（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−
４−（プロピニル）ピペラジン（油状物質）； 元素分析： C23H24F4N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 65.70;H 5.75;F 18.08;N 6.66; 実験値（％）;C 65.86;H 5.76;F 18.20;N 6.51. 実施例15 １−〔２−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）−
（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−
（ｎ−プロピル）ピペラジン ジヒドロクロリドの製造 １−〔２−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）−
（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−
（２−プロピル）ピペラジン4.2gをメタノール45mlに溶
かし、これを10％パラジウム担持チャーコル0.4gの存在
下、および大気圧下で水素添加した。水素の計算量が吸
収されたのち、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。
得られた残渣をベンゼンに溶かし、有機質層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発させた。得ら
れた残渣をエタノールに溶かし、塩化水素エタノールを
pHが2.5〜３になるまで添加した。析出した結晶物質を
濾別し、メタノールを用いて再結晶させ、目的とするジ
ヒドロクロリドを得た。融点は212〜214℃であった。
元素分析： C23H28F4N2O（塩基）として： 計算値（％）;C 65.08;H 6.65;F 17.90;N 6.60; 実験値（％）;C 65.10;H 6.69;F 17.81;N 6.63. 実施例16 １−〔２−〔（４−フルオロフェニル）−フェニルメト
キシ〕エチル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジン
ジヒドロクロリドの製造 ４−トルエンスルホン酸モノヒドラート12.0g、および
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−プロペニ
ル）ピペラジン5.1gをジメチルホルムアミド45mlに溶か
した溶液を、トルエン150mlに４−フルオロベンズヒド
ロール7.9gを溶かした溶液に添加し、ついで、この混合
物を沸とうさせ、この縮合反応で形成された水を共沸除
去した。反応（薄層クロマトグラフィにより制御され
た）終了後、この混合物を冷却し、水で抽出した。
この水相分を、水酸化アンモニウムの濃水溶液の添加に
よりアルカリ性にし、ついでベンゼンで抽出した。その
有機質層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
ついで酸化アルミニウム50gからなる層を介して濾過し
たのち、蒸発させた。
得られた残渣の無水エーテル溶液を、塩化水素エーテル
溶液の添加によりpH2.5ないし３に調整した。その結
果、生じた析出物を濾過し、さらにメタノールを用いて
再結晶させ、目的とするジヒドロクロリドを得た。融点
は191〜192℃であった。
元素分析： C22H27FN2O（塩基）として： 計算値（％）;C 74.55;H 7.68;F 5.36;N 7.90; 実験値（％）;C 74.41;H 7.73;F 5.41;N 7.88. 実施例17 本発明の化合物を、次のように処理して、薬剤組成物に
製剤した。
錠剤の製造 有効成分50g、ラクトース92g、じゃが芋でん粉40g、ポ
リビニルピロリドン4g、タルク6g、ステアリン酸マグネ
シウム1g、コロイド状二酸化ケイ素（アエロジル）、お
よびウルトラアミロペクチン6gを混合し、湿潤状態にて
造粒し、ついで圧縮して錠剤化した。
各錠剤の重量を200mgとしたとき、１−〔２−〔ビス
（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−
（２−プロペニル）ピペラジン ジヒドロクロリドから
なる有効成分を50mg含んでいた。
糖衣錠の製造 上述のようにして得られた錠剤を、砂糖およびタルクか
らなる被覆層で覆った。ついで、この糖衣錠を、蜜ろう
およびカナウバろうからなる混合物を用いて艶出しし
た。
各糖衣錠の重量は250mgであった。
懸濁液の製造 下記組成からなる100mlの懸濁液をつくった。
有効成分 重量（ｇ） 水酸化ナトリウム 0.26g クエン酸 0.30g ニパギン（メチル４−ヒドロキシベンゾアート） 0.10g （Nipagin） カルボポール940（ポリアクリル酸） 0.37g （Carbopol） エタノール（96％） 1.00g きいちご香料 0.60g ソルビトール（70水溶液） 71.00g 注射用蒸留水（全体が100mlとなる十分量） カルボポール940は、ニパギンおよびクエン酸を蒸留水2
0mlに溶かした溶液に、激しい撹拌下で少量づつ添加し
た。ついで、この溶液を10〜12時間静置したのち、蒸留
水1mlに上記水酸化ナトリウムを溶かした溶液を加え、
さらにソルビトールを混入し、最後に、きいちご香料の
エタノール溶液を撹拌下で加えた。
有効成分は少量ずつ賦形剤に加え、ついで混合物を浸漬
したホモジナイザーを用いて懸濁液に変換させた。最後
に、この懸濁液を、蒸留水で100mlとなるように調整
し、この得られた懸濁シロップをコロイドミルに通過さ
せた。なお、この有効成分は、１−〔２−〔ビス（４−
フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−（２−プ
ロペニル）ピペラジンであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨージェフ テルレイ ハンガリー国 ブダペスト 1137 カトナ イェー ウッツァ 41 (72)発明者 エーヴァ パーロシィ ハンガリー国 ブダペスト 1025 ベンド ウ ウッツア 21 (72)発明者 イシュトヴァーン ハイドゥ ハンガリー国 ブダペスト 1205 タート ラ テール ベー／４ (72)発明者 ラースロー スポルニィ ハンガリー国 ブダペスト 1114 サボル チュカ エム ウッツァ ７ (72)発明者 ドーラ グロオー ハンガリー国 ブダペスト 1021 ナプラ フォルゴー ウッツァ 17 (72)発明者 エルジェーベト ラピシュ ハンガリー国 ブダペスト 1172 アバリ ゲト ウッツァ 86 (72)発明者 イシュトヴァーン ラスロフスキィ ハンガリー国 ブダペスト 1111 バルト ーク ベーラ ウッツァ 16 (56)参考文献 特開 昭50−142574（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−82789（ＪＰ，Ａ) 特公 昭35−14225（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭36−427（ＪＰ，Ｂ１) Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．24，Ｎｏ．12，ｐ．1171〜1174 （1985)

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式からなる1,4−二置換ピペラジ
    ン誘導体、ならびにその薬理学的に使用可能な酸付加塩
    および第四級アンモニウム塩。 （式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもの
    であって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキ
    シル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
    ニル基、 ｎは、２又は３の整数。）
  2. 【請求項２】上記一般式（Ｉ）の化合物が、１−〔２−
    〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−
    ４−（２−プロペニル）−ピペラジンである特許請求の
    範囲第（１）項に記載の1,4−二置換ピペラジン誘導
    体、酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
  3. 【請求項３】上記一般式（Ｉ）の化合物が、１−〔２−
    〔（3,4−ジクロロフェニル）−フェニルメトキシ〕エ
    チル〕−４−（２−プロペニル）−ピペラジンである特
    許請求の範囲第（１）項に記載の1,4−二置換ピペラジ
    ン誘導体、酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
  4. 【請求項４】上記一般式（Ｉ）の化合物が、１−〔２−
    〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−
    ４−（２−プロピニル）ピペラジンである特許請求の範
    囲第（１）項に記載の1,4−二置換ピペラジン誘導体、
    酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
  5. 【請求項５】下記一般式からなる1,4−二置換ピペラジ
    ン誘導体、ならびにその薬理学的に使用可能な酸付加塩
    および第四級アンモニウム塩。 （式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもの
    であって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキ
    シル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１（２
    −プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれるも
    の、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
    ニル基、 ｎは、２又は３の整数、 を有効成分として含むドーパミン系の機能低減による疾
    患の治療に有効な薬剤組成物。
  6. 【請求項６】下記一般式（Ｉ）： からなる1,4−二置換ピペラジン誘導体、ならびにその
    薬理学的に使用可能な酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム塩、 〔式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもの
    であって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキ
    シル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
    ニル基、 ｎは、２又は３の整数〕 の製造方法であって、 下記一般式（II）の化合物： 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は、前記同様、Ｙは、
    OM基〔但し、Ｍはアルカリ金属又はMgHlg（但し、Hlgは
    ハロゲン）〕、又はヒドロキシル基〕 を、下記一般式（III）の化合物： （式中、R6およびｎは、前記同様、Ｘは、ＹがOM基のと
    きハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はアリール
    スルホニルオキシ基であり、Ｙがヒドロキシル基のと
    き、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキルスルホニルオ
    キシ基又はアリールスルホニルオキシ基） と反応せさ、 さらに所望により、こうして得られた化合物を、有機酸
    又は無機酸により酸付加塩に変換させるか、又は四級化
    剤により第四級アンモニウム塩に変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
    ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか、 さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
    級アンモニウム塩に変換させることを特徴とする製造方
    法。
  7. 【請求項７】反応に対して不活性な溶媒中でおこなうこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第（６）項に記載の製造
    方法。
  8. 【請求項８】下記一般式（Ｉ）： からなる1,4−二置換ピペラジン誘導体、ならびにその
    薬理学的に使用可能な酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム塩、 〔式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもの
    であって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキ
    シル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
    ニル基、 ｎは、２又は３の整数〕 の製造方法であって、 下記一般式（IV）の化合物： （式中、R1，R2，R3，R4，R5は、前記同様およびHlgは
    ハロゲン） を、下記一般式（Ｖ）のピペラジン誘導体： 〔式中、R6およびｎは、前記同様、Ｘは、ヒドロキシル
    基又はOM′基（但し、Ｍ′はアルカリ金属）〕 と反応させ、 さらに所望により、こうして得られた化合物を、有機酸
    又は無機酸により酸付加塩に変換させるか、又は四級化
    剤により第四級アンモニウム塩に変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
    ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか、 さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
    級アンモニウム塩に変換させることを特徴とする製造方
    法。
  9. 【請求項９】反応に対して不活性な溶媒中でおこなうこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第（８）項に記載の製造
    方法。
  10. 【請求項１０】下記一般式（Ｉ）： からなる1,4−二置換ピペラジン誘導体、ならびにその
    薬理学的に使用可能な酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム塩、 〔式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもの
    であって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキ
    シル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
    ニル基、 ｎは、２又は３の整数〕 の製造方法であって、 下記一般式（VI）の化合物： （式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは、前記同様、Ｚ
    は、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はアリー
    ルスルホニルオキシ基） を、下記一般式（VII）のピペラジン誘導体： （式中、R6は、前記同様） と反応させ、 さらに所望により、こうして得られた化合物を、有機酸
    又は無機酸により酸付加塩に変換させるか、又は四級化
    剤により第四級アンモニウム塩に変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
    ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか、 さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
    級アンモニウム塩に変換させることを特徴とする製造方
    法。
  11. 【請求項１１】反応に対して不活性な溶媒中でおこなう
    ことを特徴とする特許請求の範囲第（10）項に記載の製
    造方法。
  12. 【請求項１２】下記一般式（Ｉ）： からなる1,4−二置換ピペラジン誘導体、ならびにその
    薬理学的に使用可能な酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム塩、 〔式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもの
    であって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキ
    シル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
    ニル基、 ｎは、２又は３の整数〕 の製造方法であって、 下記一般式（VIII）の化合物： （式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは、前記同様） を下記一般式（IX）の化合物： Ｚ−R6 （IX） （式中、Ｚは、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ
    基、又はアリールスルホニルオキシ基、およびR6は前記
    同様） と反応させ、 さらに所望により、こうして得られた化合物を、有機酸
    又は無機酸により酸付加塩に変換させるか、又は四級化
    剤により第四級アンモニウム塩に変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
    ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか、 さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
    級アンモニウム塩に変換させることを特徴とする製造方
    法。
  13. 【請求項１３】反応に対して不活性な溶媒中でおこなう
    ことを特徴とする特許請求の範囲第（12）項に記載の製
    造方法。
  14. 【請求項１４】下記一般式（Ｉ）： からなる1,4−二置換ピペラジン誘導体、ならびにその
    薬理学的に使用可能な酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム塩、 〔式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもの
    であって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキ
    シル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
    ニル基、 ｎは、２又は３の整数〕 の製造方法であって、 一般式（Ｉ）の化合物（但し、R1，R2，R3，R4，R5およ
    びｎは前記同様、R6はＣ３〜６のアルキニル基）を部分
    的に又は完全に還元して一般式（Ｉ）（但し、R6は、Ｃ
    ３〜６のアルケニル基又はアルキニル基、R1，R2，R3，
    R4，R5およびｎは前記同様）の化合物とし、 さらに所望により、こうして得られた化合物を、有機酸
    又は無機酸により酸付加塩に変換させるか、又は四級化
    剤により第四級アンモニウム塩に変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
    ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか、 さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
    級アンモニウム塩に変換させることを特徴とする製造方
    法。
  15. 【請求項１５】反応に対して不活性な溶媒中でおこなう
    ことを特徴とする特許請求の範囲第（14）項に記載の製
    造方法。
  16. 【請求項１６】下記一般式（Ｉ）： からなる1,4−二置換ピペラジン誘導体、ならびにその
    薬理学的に使用可能な酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム塩、 〔式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもの
    であって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキ
    シル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
    ニル基、 ｎは、２又は３の整数〕 の製造方法であって、 一般式（Ｉ）の化合物（但し、R1，R2，R3，R4，R5およ
    びｎは、前記同様、R6は、Ｃ３〜６のアルキニル基）を
    部分的に還元して一般式（Ｉ）（但し、R6は、Ｃ３〜６
    のアルケニル基R1，R2，R3，R4，R5およびｎは前記同
    様）の化合物とし、 さらに所望により、こうして得られた化合物を、有機酸
    又は無機酸により酸付加塩に変換させるか、又は四級化
    剤により第四級アンモニウム塩に変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
    ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか、 さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
    級アンモニウム塩に変換させることを特徴とする製造方
    法。
  17. 【請求項１７】反応に対して不活性な溶媒中でおこなう
    ことを特徴とする特許請求の範囲第（16）項に記載の製
    造方法。
  18. 【請求項１８】還元反応を、触媒的水素化反応によりお
    こなうことを特徴とする特許請求の範囲第（16）項に記
    載の方法。
  19. 【請求項１９】下記一般式（Ｉ）： からなる1,4−二置換ピペラジン誘導体、ならびにその
    薬理学的に使用可能な酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム塩、 〔式中、R1，R2，R3，R4は、互いに同一又は異なるもの
    であって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキ
    シル基、フェニルＣ１〜４アルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 R5は、水素原子、又はＣ１〜４のアルキル基、 R6は、Ｃ３〜６のアルケニル基、又はＣ３〜６のアルキ
    ニル基、 ｎは、２又は３の整数〕 の製造方法であって、 下記一般式（Ｘ）の酸アミド： （式中、R1，R2，R3，R4，R5およびｎは、前記同様、R6
    は、Ｃ３〜６のアルケニル基又はＣ３〜６のアルキニル
    基） を還元し、 さらに所望により、こうして得られた化合物を、有機酸
    又は無機酸又により酸付加塩に変換させるか、又は四級
    化剤により第四級アンモニウム塩に変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
    ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか、 さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
    級アンモニウム塩に変換させることを特徴とする製造方
    法。
  20. 【請求項２０】反応に対して不活性な溶媒中でおこなう
    ことを特徴とする特許請求の範囲第（19）項に記載の製
    造方法。
  21. 【請求項２１】還元反応を、アルミニウム錯体を用いて
    おこなうことを特徴とする特許請求の範囲第（19）項に
    記載の方法。
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