PT92604B

PT92604B - Processo de preparacao de derivados da 2-iminobenzotiazolina e de medicamentos que os contem

Info

Publication number: PT92604B
Application number: PT92604A
Authority: PT
Inventors: Patrick Jimonet; Claude Gueremy; Serge Mignani
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1995-09-12
Also published as: CZ280107B6; PL161336B1; NO895030D0; FI895981A0; SK278349B6; EP0374040B1; HUT53625A; DK633689A; GR3007788T3; SK708189A3; CZ708189A3; YU236989A; IL92710A0; JPH02223569A; PL161369B1; YU47337B; FI93106C; DK633689D0; FR2649701A2; NO895030L

Description

MEMÕRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados da 2-iminobenzotiazolina de fórmula:

:NH (I) e dos seus sais, e de medicamentos que os contêm.

Na fórmula (I),

- R^ representa um radical polifluoroalcoxilo ou polifluoroal quilo e

- R₂ representa . quer uma cadeia -CH’₂-(CH (R^) ) n-R₂ em que R^ representa um radical dialquilamino, piperidinilo, 1-pirrolidinilo, mercapto, aciltio, al quiltio, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, R₄ representa um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo e n é igual a 0 ou 1, . quer um resíduo com a fórmula:

-CH₂-CH₂-S-S-CH₂-CH₂-N

(A)

Salvo menção em contrário, nas definições precedentes e nas que se seguirão, os radicais alquilo e as porções alquilo e alcoxilo contem 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e as porções acilo contêm 2 a 4 átomos de carbono.

Os radicais polifluoroalcoxilo são de preferência, os radicais trifluorometoxilo, pentafluoroalcoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 1,1,2,2-tetrafluoroetoxilo.

O invento refere-se também aos sais de adição dos compostos de fórmula (I) com ácidos minerais ou orgânicos.

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-4/z

Os enantiõmeros dos compostos de fórmula (I) compreendendo um centro assimétrico fazem igualmente parte do invento.

Segundo a invenção, os compostos de fórmula (I), ã exeepção daqueles onde R₂ representa um resíduo de fórmula (A) onde R^ representa um radical aciltio, podem ser preparados por acção de um derivado aminado de fórmula: \

•nh₂ (II) na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado de fórmula:

^R2 “ ^x (III) na qual R₂ tem os mesmos significados que na fórmula (I) e X representa um grupo reactivo tal como um radical tosiloxilo ou um átomo de halogéneo (cloro, bromo, de preferência iodo) ou um sal de adição de um tal composto com um ãcido mineral ou orgânico.

Esta reacção efectua-se geralmente num solvente orgânico iner te, tal como um álcool (etanol, propanol, por exemplo), uma cetona (acetona ou metiletilcetona, por exemplo) ou a dimetilformamida,a o uma temperatura compreendida entre 10 C e a temperatura de ebulição do solvente, eventualmente em presença de iodeto de sódio e, eventualmente, depois da fusão a 130-140°C da mistura dos compostos de fórmulas (II) e (III).

Os compostos de fórmula (II) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por L.M. YAGUPOL'SKII et al, Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301-7, 1963 (Chem. Abst., vol.60, 692 a-f, 1964) ou do método descrito na patente US 2 822 359.

Os compostos de fórmula (III) são comercializados ou podem ser preparados por aplicação ou adaptação do método descrito por T. P. DAWSON, J. Amer. Chem. Soc., 69, 1211 (1947) ou pelos métodos descritos nos exemplos.

De acordo com o invento, os compostos de fórmula (I), nos

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quais R„ representa uma cadeia -CH₂~(CH(R₄))n-R^ onde R^ represen ta um radical alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo e R^ e n são defi nidos como anteriormente, podem igualmente ser obtidos por oxidação dos derivados correspondentes nos quais R^ representa um radical alquiltio.

A oxidaçao do alquilsulfinilo e efectuada, geralmente, emMneio de ãcido m-cloroperbenzóico, no seio de um ãlcool, tal como o meta nol ou o etanol, a uma temperatura próxima de -20* C.

A oxidação do alquilsulfonilo efectua-se geralmente em meio de ãgua oxigenada, no seio de ácido acético, a uma temperatura pró xima de 100*C ou em meio de ácido m-cloroperbenzõico no seio de um solvente clorado tal como o cloreto de metileno ou o clorofórmio, a uma temperatura próxima de 20* C.

De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) nos quais R₂ representa uma cadeia -CH₂~(CH(R^))n-R^ onde R^ represen ta um radical mercapto e R^ e n são definidos como anteriormente, podem igualmente ser preparados por hidrólise de um derivado correspondente onde R^ representa um radical terc-butiltio.

Esta hidrólise efectua-se, geralmente, em meio de ácido bromídrico, a uma temperatura próxima de 110*C.

Os compostos de fórmula (I) para os quais R₂ representa uma cadeia -CH₂~(CH(R^))n-R^ onde R^ representa um radical aciltio, po dem ser obtidos por hidrólise de um derivado de fórmula:

*2 (IV) em que R^ tem os mesmos significados que na fórmula (I) e R₂ tem os mesmos significados que anteriormente.

Esta reacção efectua-se, geralmente, em meio de ácido bromídrico em ãcido acético, a uma temperatura próxima de 20°C.

Os derivados de fórmula (IV) podem ser obtidos por acção de

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-6um derivado de fórmula:

R1

N-COOCB=CH₂ (V)

CH₂- (CH(R₄)) n-OH em que R^,.R^ e n têm os mesmos significados que na fórmula (I), sobre o ácido tiolacético.

Esta reacção efectua-se em presença de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de etilo, no seio de um solvente inerte como o o

tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 e 20 C.

Os derivados de um derivado de de fórmula fórmula:

(V) podem ser preparados por acção

(VI) na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (I), sobre o Λ'·'· cloreto de viniloxicarbonilo.

Esta reacção efectua-se geralmente no seio de um solvente iner te tal como o diclorometano, em presença de uma amina terciária.

Os derivados de fórmula (VI) podem ser obtidos por acção de um derivado de fórmula (II) sobre um derivado de fórmula (III) na qual R₂ representa uma cadeia -CH₂-(CH(R^))n-OK.

Esta reacção efectua-se nas condições enunciadas anteriormente para a reacção dos derivados de fórmulas (II) e (III).

Os compostos de fórmula (I) na qual R_o representa um resíduo de fórmula (A) podem ser preparados por acção do ãcido bromídrico sobre um 3-(terc-2-butiltioetil)-2-iminopolifluoroalcoxilo ou 6-po lifluoroalquilbenzotiazolina.

De preferência, esta reacção efectua-se a uma temperatura pró

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-7xima de 120 C.

As misturas reaccionais obtidas pelos diversos processos descritos anteriormente são tratados seguindo métodos clássicos, físicos (evaporação, extracção, deslilação, cristalização, cromatografia ...) ou químicos (formação de sais ...).

Os enantiómeros dos compostos de fórmula (I) contendo um àentro assimétrico podem ser obtidos por desdobramento das misturas racémicas, por exemplo, por cromatografia numa coluna quiral de acordo com W.H. PIRKLE et coli., asymetric synthesis , vol. 1, Aca demic Press (1983) ou ainda por síntese a partir de precursores quirais.

Os compostos de fórmula (I), na forma de base livre, podem ser eventualmente transformados em sais de adição com um ãcido mineral ou orgânico, por acção desse ãcido, no seio de um solvente orgânico, tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais apresentam proprieda des farmacológicas interessantes. Estes compostos são activos em relação às convulsões induzidas pelo glutamato e, deste modo, são úteis no tratamento e prevenção de fenómenos convulsivos, de perturbações esquizofrénicas e, especialmente, das formas deficitãri as da esquizofrenia, de perturbações do sono, de fenómenos ligados â isquemia cerebral, bem como das afecções neurológicas onde o glu tamato possa estar implicado, como a doença de Alzheimer, a doença de Huntington, a esclerose amiotrõfica lateral e a atrofia olivopon tocerebelosa.

A actividade dos compostos de fórmula (I) em relação ãs convulsões induzidas pelo glutamato, foi determinada de acordo com uma técnica inspirada na de I. P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol. 54,' 229-238 (1982), a injecção do glutamato por via intracerebroventricular foi efectuada por uma técnica inspirada na de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). 0 seu valor de DE^q é inferior ou igual a 3 mg/kg por via i.p..

Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade fraca.

O seu valor DL5Q é superior a 15 mg/k.g por via i.p. em ratinhos.

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Os compostos seguintes têm um interesse particular:

- 3-N,N-dimetilaminoetil-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina,

- 2-imino-3-(2-piperidinoetil)-6-trifluorometoxibenzotiazoli-

tiazolina,

- 2-iminOr-3- (2-metiltioetil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina,

- 3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina,

- 2-(2-etilsulfiniletil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazo lina,

- 3-(2-etilsulfoniletil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazo lina,

- 2-(2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolina)etanotiol,

- 2-imino-3-(2-metilsulfiniletil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina,

- 3- (2-etiltioetil)-2-imino-6-trifluorometilbenzotiazolina.

- 2-imino-3-metiltiometil-6-trifluorometoxibenzotiazolina

- 2-imino-3-metilsulfinilmeti1-6-trifluorometoxibenzotiazoli na

- 2-imino-3-(2-propiltioetil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina

- 2-imino-3-(2-metilsulfoniletil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina

- 2-imino-3-(2-etilsulfinil)etil-6-trifluorometilbenzotiazolina

Para uso medicinal, podem utilizar-se os compostos com a fórmula (I) tal qual,ou na forma de sais farmaceuticarnente aceitáveis, isto é não tóxicos nas doses de utilização.

Como exemplos de sais farmaceuticarnente aceitáveis, podem citar-se os sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos como ace tato, propionato, succinato , benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metanossulfonato, isotianato, teofilinoacetato, salicilato, fenolftalinato, metileno-bis-β- oxinaftoato, cloridrato , sulfato, ni-

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MM/DL - 2133/89 ST 4942/4942A1 trato e fosfato.

Os exemplos seguintes, apresentados a título não limitativo, mostram como a invenção pode ser posta em prática.

EXEMPLO 1

Aquecem-se 7 q de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e 4'θ^σ

Ο ' de 2-cloro-N,N-dimetiletilamina durante 1 bora a 130 C. Adicionam-se 10 cm^ de 2-propanol e mantém-se o aquecimento durante 20 horas sob ebulição. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 20* C, concentra-se o meio reaccional a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) e trata-se o resíduo com 40 cm·} de so lução de soda 1N. Após extracção com 100 cm³ de diclorometano, secagem sobre sulfato de magnésio e concentração a 40 C sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo por cromatografia numa coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo e de metanol (90-10 em volume) como eluente. Obtêm-se 2,1 g de 3-(2-dimetilaminoetil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina sob a forma de um óleo amarelado que se transforma em dicloridrato que sublima a cerca de 200° C .

O 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol pode ser preparado de acordo com o método descrito por L.M. YAGUPOL'SKII e col. ,, Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963).

EXEMPLO 2

Aquecem-se 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e

8,1 g de cloridrato de N-(2-cloroetil)piperidina durante 1 hora *3 a 130 C. Adicionam-se em seguida 20 cm de dimetilformamida e man tém-se a mistura reaccional durante 24 horas a 130*C. Após arrefe cimento a uma temperatura próxima de 20° C, filtra-se o precipitado e depois trata-se com 50 cm³ de solução de soda 1N em 100 cm³de ãgua destilada. Purifica-se o resíduo obtido, por extracção com diclorometano, secagem sobre sulfato de magnésio e concentração até ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), por oromatografia numa coluna de sílica usando acetato de etilo e depois uma mistura de acetato de etilo e de metanol (95-5 em volume), como eluentes. Obtêm-se 2,9 g de 2-imino-3-(2-piperidinoetil)-6-tri1Q 211

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fluorometoxibenzotiazolina sob a forma de um óleo amarelo que se transforma no dicloridrato que sublima a cerca de 200“C, após recristalização em 29 eiró de etanol absoluto ebuliente.

EXEMPLO 3

Aquecem-se 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e

7,5 g de cloridrato de N-(2-cloroetil)pirrolidina durante 2 ho^as

O z a 139 C. Adicionam-se em seguida 39 cm^J de 2-propanol e mantem-se a mistura reaccional em ebulição durante 40 horas. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 20°C, filtra-se o precipitado e trata-se depois com 20 cm^ de solução de soda 1N em 100 cm^ de água destilada. O resíduo obtido por extracção com diclorometano, secagem sobre sulfato de magnésio e concentração até ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), é retomado em 50 cm^ de éter etílico e tratado com 3,1 cm^ de éter clorídrico 4,2N.

Apõs recristalização em 50 cm^ de 2-propanol ebuliente, obtém-se 1,9 g de 3-[2-(1-pirrolidinil)-etil]-2-imino-6-trifluorometoxiben zotiazolina que funde a uma temperatura superior a 260°C.

EXEMPLO 4

Aquece-se uma mistura de 40 σ de 2-amino-6-trifluorometoxiben zotiazol e de 22,2 g de 1-cloro-2-metiltioetano em 250 cm3 de metiletilcetona, durante 18 horas sob ebulição e arrefece-se depois até uma temperatura próxima de 20° C. Filtra-se o precipitado formado e concentra-se o filtrado a 40° C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) até um volume de cerca de 100 cm^. Continua-se então a reacção durante 72 horas em ebulição e depois, após arrefecimento, a uma temperatura próxima de 2Q‘C, filtra-se o novo precipitado formado e reúne-se com o anterior. Após lavagem com 200 cm-3 de éter etílico, obtêm-se 31,9 g de cloridrato de 2-imino-3-(2-metiltioetil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 21 8° C .

EXEMPLO 5

Aquece-se uma mistura de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e de 5,5 g^?-cloro-2-etiltioetano em 20 cm^ de metiletilcetona durante 15 horas sob ebulição. Filtra-se a quente o pre

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-113 cipitado formado e lava-se com 2 vezes 20 cm de metiletilcetona ebuliente. Obtêm-se 11,5 g de cloridrato de 3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina que sublima a cerca de 160°C

EXEMPLO 6

Aquecem-se 1,5 g de cloridrato de 3-(2-terc-butiltioetil) t-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina e 15 cn? de ácido bromídri co a 47%, durante 4 horas a 100 C. Apos arrefecimento ate 0 C, fil , ~ tra-se o precipitado formado e lava-se 2 vezes com 25 cm de agua destilada e depois 2 vezes com 30 cm de éter etílico. Obtêm-se

0,9 g de bromidrato de 2-(2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazoli 0 na)etanotiol que funde a 180 C.

O cloridrato de 3-(2-terc-butiltioetil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina pode ser preparado de acordo com o seguinte processo: ãquecem-se 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e 6,7 g de 2-cloro-1-terc-butiltioetano em 30 cm de metiletilceto na durante 42 horas sob ebulição. Após arrefecimento do meio reaccional até 0° C, filtra-se o precipitado formado e lava-se 2 vezes com 2 0 cm-} de metiletilcetona. Obtêm-se 3,7 g de cloridrato de 3-(2-terc-butiltioetil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina que

O funde sob a forma de uma goma, a cerca de 180-1 90 C.

O 2-cloro-terc-1-butiltioetano pode ser preparado de acordo com o método descrito por T.P. DAWSON, J. Am. Chem.Soc., 69, 1211 (1947) .

EXEMPLO 7

Aquecem-se 5 g de 3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina , 10,3 cm^ de água oxigenada a 30% e 70 cn? de acido acético, durante 24 horas a 100 C. Apos arrefecimento ate - ⁰ uma temperatura próxima de 20 C, adiciona-se o meio reaccional a 200 cm de agua destilada arrefecida a 0 C, trata-se com 120 cm^Jde solução de soda a 30% e depois extracta-se com 300 cn? de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com 150 cn? de água destila ~

da e depois com 2 vezes 150 cm de uma solução aquosa de bissulfito de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até a secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Após for

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inação do cloridrato por adição de 16 ciP de ácido clorídrico 1N em 25 cm^ de clorofórmio, obtêm-se 1,9 σ de cloridrato dé 3-(2-etilsul foniletil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde.a 212’C

EXEMPLO 8

A 1,7 σ de 3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzoti

V azolina em 25 cm^ de etanol absoluto arrefecido a -20* C, adiciópam-se 0,9 g de ácido m-cloroperbenzóico durante cerca de 10 minutos. Continua-se a reacção durante 30 minutos ã mesma temperatura. Filtra-se o precipitado formado, retoma-se depois com 50 cm^ de éter etílico e trata-se com 2 cm de éter clorídrico 4N. Após filtração, obtém-se 1,1 σ de cloridrato de 3-(2-etilsulfiniletil)-2-imino-6O

-trifluorometoxibenzotiazolina-(RS) que funde a 174 C.

EXEMPLO 9

Procede-se como no exemplo 8, a partir de 3,7 g de 2-imino-3-(2-metiltioetil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina e 2,3 g de ácido m-cloroperbenzoico em 60 cm de etanol absoluto. Apos 30 minutos ft a -20 C, filtra-se o precipitado formado e prepara-se o cloridrato em 60 cm^ de acetona. Obtém-se 1,5 g de cloridrato de 2-imino-3-(2-metilsulfiniletil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina-(RS) que fun de a 186 C.

EXEMPLO 10

Aquecem-se 6,55 g de 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol e

O

7,48 g de 1-cloro-2-etiltioetano em 20 cm de metiletilcetona duran te 18 horas em ebulição e depois arrefece-se a mistura a uma tempe^e ~ — ft ratura próxima de 20 C.Apos concentração ate secura a 50 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se o resíduo em 50 cm^ de metiletilcetona. Filtra-se o precipitado formado e recris taliza-se em 50 cm^ de 2-propanol. Obtêm-se 3,1 g de cloridrato de

3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-trifluorometilbenzotiazolina que subli ft ma a cerca de 160 C.

O 2-amino - 6-trifluorometilbenzotiazol pode ser preparado de acordo com o método descrito na patente US 2 822 359.

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EXEMPLO 11

Aquecem-se 16,8 g de cloridrato de 3-(2-terc-butiltioetil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina e 500 cm de acido bromídrico a 48%, a 120°C durante 18 horas. Filtra-se o precipitado for

O mado, lava-se 2 vezes com 50 cm de agua destilada e depois 2 vezes com 50 cm^ de éter etílico. Obtêm-se 10,0 g de dibromidratc^ de dissulfureto de bis-2-[2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolin-3-il]-etilo cujo ponto de fusão é superior a 260° C.

S&A EXEMPLO 12

Agita-se uma mistura de 16,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e de 8,1 g de sulfureto de clorometilo e de metiio em 30 cm^ de metiletilcetona, durante 9 horas a uma temperatura prõxi ma de 20°C. Filtra-se o precipitado formado e recristaliza-se 2 ve zes em etanol absoluto. Obtêm-se 5,5 g de cloridrato de 2-imino-3-metiltiometil-6-trifluorometoxibenzotiazolina que sublima a cerca de 170° C.

EXEMPLO 13

Adicionam-se 3,35 g de cloridrato de 2-imino-3-metiltiometil-6-trifluorometoxibenzotiazolina a 7,6 g de ácido m-cloroperbenzói 3 o co em solução em 70 cm de diclorometano arrefecido a 0 C. Continu r a a-se a reacção durante 2 horas a 10-15 C. Filtra-se o precipitado formado e trata-se com solução aquosa de soda até à neutralidade e extracta-se a fase orgânica com acetato de etilo. Após purificação por cromatografia numa coluna de sílica usando uma mistura de aceta to de etilo e de metanol (90-10 em volumes) como eluente, obtêm-se 1,0 g de 2-imino-3-metilsulfinilmetil-6-trifluorometoxibenzotiazolina- (RS) que transformada sob a forma de cloridrato sublima a 150-155° C.

EXEMPLO 14

Aquece-se uma mistura de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxiben zotiazol e de 6,1 g de 1-cloro-2-propiltioetano em 30 cm de metiletilcetona, durante 72 horas sob ebulição. Filtra-se o precipitado formado, lava-se 2 vezes com 20 cm de metiletilcetona e recrista70 21 1

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-143 liza-se em 30 cm de 2-propanol. Obtem-se 5,8 g de cloridrato de

2-imino-3-(2-propiltioetil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina que fun de a 187° C.

EXEMPLO 15

A 3,4 g de 2-imino-3-(2-metilsulfiniletil)-6-trifluorometoxi3 ® \ benzotiazolina- (RS) em 70 cm de diclorometano arrefecido a 0 C\, adicionam-se 2,1 g de ácido m-cloroperbenzõico durante cerca de 5 minutos. Continuou-se a reacçâo durante 30 minutos ã mesma tempera tura. Filtra-se o precipitado formado, retoma-se depois numa mistu 3 3 ra de 100 cm de diclorometano e de 15 cm de etanol absoluto e tra 3 - <

ta-se com 6 cm de éter clorídrico 4N. Apos filtraçao e recristali 3 3 zaçao numa mistura de 50 cm de 2-propanol e de 15 cm de agua des tilada, obtêm-se 2,3 g de cloridrato de 2-imino-3-(2-metilsulfonil e

etil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina que sublima a cerca de 210 C.

EXEMPLO 16

A 3,0 g de cloridrato de 3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-trifluoro 3 ^_ metilbenzotiazolina em suspensão em 75 cm de diclorometano arrefe eido a θ'C, adicionam-se progressivamente 6,6 g de ácido m-cloroper benzóico. Continua-se a reacçâo durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20 C. Filtra-se o precipitado formado, e recristaliza-se depois em 20 cm de 2-propanol. Obtém-se 0,8 g de cloridrato de 3-(2-etilsulfoniletil)-2-imino-6-trifluorometilbenzotiazolina que sublima a cerca de 180* C.

EXEMPLO 17

A 5,87 g de 2-imino-3-(2-propiltioetil)-6-trifluorometoxiben 3 zotiazolina em solução em 80 cm de etanol absoluto arrefecido a -35°C, adicionam-se em cerca de 10 minutos, 4,3 g de ácido m-clo roperbenzóico a 70-75%. Continua-se a reacçâo durante 10 minutos a mesma temperatura. Adiciona-se depois o meio reaccional a 30Π cm^Jde éter etílico e trata-se com 4,2 cm^ de éter clorídrico 4,2N. Filtra-se o precipitado formado, retoma-se depois em 50 cm^ de água destilada e neutraliza-se com solução de soda 1N. Após extracção com acetato de etilo, secagem sobre sulfato de magnésio e concentração até ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7

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-15kPa), purifica-se o produto bruto por cromatografia numa coluna de sílica usando acetato de etilo e depois uma mistura de acetato de etilo e de metanol (9C-10 em volumes), como eluentes. Obtêm-se, após transformação em cloridratos, 0,33 g de cloridrato de 2-imino-3-(2-propilsulfoniletil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina que subli

O ma a cerca de 200 C e 2,63 g de cloridrato de 2-imino-3-(2-propil \ « sulfiniletil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina-(RS) que funde a (125 C

EXEMPLO 18

Aquecem-se 14,2 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e 3 _v 13,2 g de 2-bromo-1-metiltiopropano em 30 cm de metiletilcetona, durante 3 horas sob ebulição. Filtra-se o precipitado formado, la va-se 2 vezes com 50 cm de metiletilcetona e recristaliza-se em cm de 2-propanol. Obtem-se 11,5 g de bromidrato de 2-imino-3-(2-metiltiopropil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina-(RS) que subli ma a cerca de 180 C.

O 2-bromo-1-metiltiopropano pode ser preparado de acordo com o segainte método: a 27,6 g de 1-metiltio-2-propanol arrefecido a

0°C, adicionam-se, gota a gota, 9 ml de tribrometo de fósforo. Con tinua-se a reacção durante 4 horas à mesma temperatura, e depois 3 hidrolisa-se o meio reaccional pela adiçao lenta de 50 cm de agua destilada. Por extracção com éter etílico obtêm-se, após secagem, filtração e concentração até ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), 13,2 g de 2-bromo-1-metiltiopropano sob a forma de um óleo amarelo.

O 1-metiltio-2-propanol pode ser preparado da seguinte forma:

a 17,6 g de metanotiolato de sódio sob agitação, a uma temperatura o 3 próxima de 20 C, em 100 cm de etanol absoluto, adicionam-se, gota 3 a gota, 21,3 cm de 1-cloro-2-propanol. Aquece-se então o meio reaccional sob ebulição durante 3 horas. Após concentração até à secura sob pressão reduzida, extracta-se o resíduo com 300 cm de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com ãgua destilada, e de pois seca-se, filtra-se e concentra-se até â secura sob pressão re duzida. Obtêm-se 19,8 g de 1-metiltio-2-propanol sob a forma de um óleo amarelo.

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EXEMPLO 19

A 6,2 g de 2-imino-3-(2-metiltiopropil)-6-trifluorometoxiben3 · zotiazolina-(RS) em 80 cm de etanol absoluto arrefecido a -40 C, adicionam-se 4,74 g de ácido m-cloroperbenzóico a 70% em cerca de minutos. Continua-se a reacção durante 10 minutos ã mesma tempe 3 \ ^— ratura. Adiciona-se o meio reaccional a 200 cm de éter etílico e 3 trata-se com 5 cm de eter clorídrico 4,2N. Filtra-se o precipita3 do formado, depois retoma-se com 50 cm de agua destilada e trata-se com solução aquosa de soda até ã neutralidade. Por extracção com acetato de etilo obtêm-se, após o tratamento habitual, 6,7 g de produto em bruto que é purificado por cromotagrafia numa coluna de sílica, usando uma mistura de acetato de etilo e de metanol (95— -5 em volume) como eluente. Obtém-se, 0,8 g de 2-imino-3-(2-metilsulfonilpropil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina cujo cloridrato sublima a cerca dos 200 C, 1,3 g de 2-imino-3-(2-metilsulfinilpropil) -6-trifluorometoxibenzotiazolina (isómeroA)cujo cloridrato sublima a cerca dos 200°C e 0,8 g de 2-imino-3-(2-metilsulfinilpropil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina (isómero B) cujo cloridrato funde a 134’ C.

EXEMPLO 20

Agitam-se 3,0 g de 3-(2-acetiltioetil)-2-viniloxicarbonilimi3 ηο-6-trifluorometoxibenzotiazolina em 30 cm de acido acético, durante 18 horas a uma temperatura próxima de 20°C na presença de 3 cm de ãcido bromídrico a 47%. Após adição de 100 cm de água des tilada e neutralização com solução de soda a 30%, obtém-se, por extracção com acetato de etilo seguida do tratamento habitual,

1,2 g de um óleo que cristaliza. A formação do cloridrato numa mistura de éter etílico e de acetato de etilo por tratamento com éter clorídrico, é seguida de uma recristalização em acetato de eti lo, obtendo-se 0,5 g de cloridrato de 3-(2-acetiltioetil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina que sublima a cerca de 160°C.

A 3-(2-acetiltioetil)-2-viniloxicarbonilimino-6-trifluorometoxibenzotiazolina poder ser obtida da seguinte forma: a 17,6 g de ·

trifenilfosfina em solução em 150 cm de tetra-hidrofurano a 0*C, adicionam-se, gota a gota, 10,5 cm de azodicarboxilato de etilo.

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-17Continua-se a agitação durante 30 minutos a essa temperatura. Adi 3 ciona-se então, progressivamente, uma solução de 4,8 cm de acido tiolacético e de 11,7 g de 3-(2-hidroxietil)-2-viniloxicarbonili3 mino-6-trifluorometoxibenzotiazolina em 75 cm de tetra-hidrofura no.Continua-se a reacção durante 1 hora a 0°C e depois, durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20° C. Apõs concentração ate a .secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se o Ve 3 síduo obtido com 50 cm de metanol e depois, filtra-se e lava-se 3 vez com 50 cm de metanol. Obtem-se 10,4 g de 3-(2-acetiltioetil)-2-viniloxicarbonilimino-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 1 73° C.

A 3-(2-hidroxietil)-2-viniloxicarbonilimino-6-trifluorometoxibenzotiazolina pode ser preparada da seguinte forma: a 20 g de

3-(2-hidroxietil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina em solu

3 çao em 200 cm de diclorometano, na presença de 7,9 cm de trieti • 3 lamina, adicionam-se, gota a gota a 0 C, 4,8 cm de cloreto de vi niloxicarbonilo. Mantem-se a agitação durante 2 horas a uma tempe ratura próxima de 20* C. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com ãgua e seca-se. Obtêm-se 11,7 g de 3-(2-hidroxietil)-2-vinil9 oxicarbonilimino-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 190 C.

A 3-(2-hidroxietil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina pode ser preparada da seguinte forma: aquecem-se 9,4 g de 2-amino3

-6-trifluorometoxibenzotiazol e 10 g de 2-bromoetanol em 30 cm de etanol absoluto, durante 95 horas sob ebulição. Arrefece-se a mis tura a uma temperatura próxima de 20*C. Filtra-se o precipitado formado e lava-se com 100 cm de éter etílico. Obtêm-se assim 6,4 g de bromidrato de 3-(2-hidroxietil)-2-imino-6-trifluorometoxiben zotiazolina que funde a 219*C.

EXEMPLO 21

A uma solução arrefecida a -5°C de 0,4 g de 3-(2-etiltioetil)3

-2-imino-6-pentafluoroetoxibenzotiazolina em 6 cm de diclorometano, adiciona-se durante 15 minutos, sob agitação, uma solução seca sobre sulfato de magnésio e preparada a partir de 0,75 σ de ãcido 3 m-cloroperbenzoico a 50% e de 5 cm de diclorometano. Deixa-se a ~ o « agitaçao durante uma hora mantendo a temperatura entre -5 Ce 0 C,

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-18e depois elimina-se por filtração o ácido benzoico formado; dilui-se depois o filtrado com 50 cm de eter etílico e acidifica-se com uma solução de ãcido clorídrico em éter 5N. Obtém-se assim 0.,25 g de cloridrato de 3-(2-etilsulfoniletil)-2-imino-6-pentafluoroetoxi

O benzotiazolina que funde a 230 C.

A 3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-pentafluoroetoxibenzotiazolina pode ser preparada da seguinte forma: aquece-se, em banho de óleo a 110°C durante 25 horas, uma mistura de 0,5 g de 6-pentafluoroeto

3 ~ xi-2-benzotiazolamina, 15 cm de metiletilcetona e 0,45 cm de sul fureto de 2-cloroetilo e de etilo. Evapora-se a metiletilcetona a /45° C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) e retoma-se _r β o resíduo da evaporação com 30 cm de ãgua, alcaliniza-se com amoniaco a 28% e extrai-se tres vezes com 60 cm de éter etílico no to tal. Após evaporação sob vácuo (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), o resíduo vermelho carregado (0,7 g) é purificado por cromatografia nu ma coluna de sílica, por eluição com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70-30 em volume). Obtém-se assim 0,42 g de

3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-pentafluoroetoxibenzotiazolina sob a forma de óleo que cristaliza, com um ponto de fusão inferior a 50°C.

A 6-pentafluoroetoxi-2-benzotiazolamina pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 4,8 gA-pentafluoroetoxianilina 3 em 35 cm de acido acético adicionam-se, fazendo borbulhar argon na mistura, 8,15 g de tiocianato de potássio, e agita-se durante 10 minutos a uma temperatura de 2 0°C. Â solução assim obtida, adicio3 na-se, gota a gota, durante 35 minutos, uma solução de 1,1 cm de 3 bromo em 10 cm de acido acético a uma temperatura compreendida en

O “ tre 22 e 42 C; agita-se em seguida durante 20 horas a uma temperatura próxima de 20°C.Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistu- 3 τ ra de agua e de gelo (250 cm ), alcaliniza-se com 50 cm^J de solução de amoníaco a 28% e extracta-se com 2 vezes 250 cm^ de acetato de etilo no total. Após decantação, lava-se a solução orgânica com ãgua destilada até pH 8, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtrao ~

-se e evapora-se a 50 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 kPa). Purifica-se o produto obtido (6,3 g) por cromatografia numa coluna de sílica (650 g, granulometria : 0,063-0,200 mm) usan do como eluente uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo

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-193 (50-50 em volume) e recristaliza-se em 400 cm de ciclo-hexano em ebulição. Obtêm-se 3,25 g de 6-pentafluoroetoxi-2-benzotiazolamina

O que funde a 156 C.

A 4-pentafluoroetoxianilina pode ser preparada de acordo com o método descrito por W. A. SHEPPARD, J. Org. Chem., 29, 1 (1964).

EXEMPLO 22 \

Procede-se de acordo com o exemplo 21, a partir de 6,6 σ de

3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-pentafluoroetilbenzotiazolina, 12 g de - 3 acido metacloroperbenzoico a 80% e 200 cm de diclorometano. Apos cromatografia numa coluna de sílica usando acetato de etilo como eluente, recuperam-se 2,6 g de um sólido côr de rosa que é recris talizado duas vezes numa mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80-20 em volume). Obtém-se assim 1 g de 3-(2-etilsulfonile

O til)-2-iminò-6-pentafluoroetilbenzotiazolina que funde a 125 C.

A 3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-pentafluoroetilbenzotiazolina pode ser preparada da seguinte forma: aquece-se ao refluxo durante 1 8 horas uma mistura de 11,2 g de 6-pentafluoroetil-2-benzotia

3 zolamina, 6 cm de sulfureto de 2-cloroetilo e de etilo e 20 cm de metiletilcetona. Depois evapora-se o solvente sob pressão redu zida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) e retoma-se o resíduo da evapo3 raçao com 200 cm de agua, alcaliniza-se com solução de amoníaco 3 a 28% e extracta-se com 500 cm de acetato de etilo. Apos evapora ção sob vácuo (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), purifica-se o resíduo côr de laranja por cromatografia numa coluna de sílica por eluição com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (60-40 em volume). Cbtêm-se assim 7,5 g de 3-(2-etiltioetil)-2-imino-6-pentafluoroetilbenzotiazolina na forma de óleo que cristaliza com um ponto de fusão inferior a 50*0.

A 6-pentafluoroetil-2-benzotiazolamina pode ser preparada de acordo com o exemplo 21 para a preparação da 6-pentafluoroetoxi-2-benzotiazolamina mas a partir de 14,6 g de 4-pentafluoroetilanilina, 14 g de tiocianato de potássio e 3,6 cm de bromo em 150 cm de ãcido acético. Após purificação numa coluna de sílica usando como eluente uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50-50 em volume), obtêm-se 17 g de 6-pentafluoroetil-2-benzotia-

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-200 zolamina que funde a cerca de 100 C.

A 4-pentafluoroetilanilina pode ser preparada de acordo com o método descrito na patente DE 2606982.

EXEMPLO 23

A uma solução arrefecida a -5°C de 2-imino-3-(2-etiltio)etil-6-trifluorometilbenzotiazolina em 300 cm³ de diclorometano, adiei ona-se gota a gota, sob agitação, uma solução seca sobre sulfato de magnésio e preparada a partir de 38 g de ácido m-cloroperbenzói “

co a 50% e de 300 cm de diclorometano. Deixa-se a temperatura vol ° * 3 — tar a 20 G e adicionam-se a mistura reaccional 100 cm de agua, al calinizando-se em seguida até pH 10 com solução de amoníaco a 28%; forma-se um precipitado branco que é removido por filtração; decan ta-se o filtrado, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Sujeita-se o resíduo da evaporação a cromatografia em coluna de síli ca usando como eluente uma mistura de acetato de etilo e de etanol (80-20 em volume). Obtêm-se 26 g de sólido castanho-claro que é transformado em cloridrato, em meio de éter etílico.Após três recristalizações em etanol obtêm-se 2,9 g de cloridrato de 2-imino-3-(2-etilsulfinil)-etil-6-trifluorometilbenzotiazolina-(RS) que funde a 150°C.

A 2-imino-3-(2-etiltio)etil-6-trifluorometilbenzotiazolina po de ser preparada do seguinte modo: aquece-se ao refluxo, durante horas, uma mistura de 32,3 g de 6-trifluorometilbenzotiazolami3 3 na-2, 18 cm de sulfureto de 2-cloroetil e de etilo e 20 cm de metiletilcetona. Após arrefecimento a 20°C, adicionam-se 20 cm³ de acetona e adiciona-se a solução a uma mistura de 200 cm de aceta□ to de etilo e de 200 cm de éter de petróleo (40-60°C) e filtra-se o precipitado formado, retoma-se com ãgua e alcaliniza-se com solu ção de amoníaco a 28%. Extracta-se depois a base com uma mistura

3 de 150 cm de acetato de etilo e de 150 cm de ciclo-hexano e purifica-se numa coluna de sílica (600 g) usando como eluente uma mis tura 50-50, em volume, de acetato de etilo e de ciclo-hexano.· Obtêm-se 33,2 g de 2-imino-3-(2-etiltio)etil-6-trifluorometilbenzotiazo lina que funde a 50° C.

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-21A 6-trifluorometilbenzotiazolamina-2 pode ser preparada de acordo com a patente US 2.832.359.

O presente invento refere-se igualmente ao processo de prepa ração de medicamentos constituídos por pelo menos um composto de fórmula (I) ou um sal deste composto, no estado puro ou sob a for ma de uma composição na qual está associado a qualquer outro pnodu to farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiológica mente activo. Os medicamentos segundo o invento podem ser empregues por via oral, parenteral, rectal ou tópica.

Como composições sólidas para administração oral, podem utilizar-se comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, saquetas) ou grânulos. Nestas composições, o princípio activo de acordo com com o invento esta misturado / um ou mais diluentes inertes, tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica.

Estas composições podem igualmente compreender outras substân cias para além dos diluentes, por exemplo um ou mais lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um invólucro (drageias) ou um verniz.

Como composições líquidas para administração oral, podem-se utilizar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes tais como água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem.compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, adocicantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizadores.

As composições estéreis para administração parentérica, podem ser de preferência soluções não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se utilizar água, propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, oleato de etilo, ou outros solventes orgânicos convenientes. As composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular, agentes molhantes, agentes isotónicos, emulsionantes, dispersantes e estabilizadores. A esterilização pode ser realizada de várias formas, por exemplo por fil tração asseptizante, por incorporação na composição dos agentes es

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terilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento da utilização, em ãgua estéril ou em qualquer outro meio estéril injectãvel.

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, além do produto activo, excipientes tais como manteiga de cacau, glicêridos semi-sintéticos oú polietilenoglicóis.

As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, pomadas, loções, colírios, culotórios, gotas nasais ou aerossois.

Em terapêutica humana, as composições de acordo com o invento são particularmente úteis no tratamento e na prevenção dos fenómenos convulsivos, de perturbações esquizofrénicas e, especialmente, de formas deficitárias de esquizofrenia, de perturbações do sono, de fenómenos associados à isquémia cerebral e de afecções neurológicas onde o glutamato possa estar implicado, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Huntington, a esclerose amiotrófica late ral e a atrofia olivopontocerebelosa.

As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; estão geralmente compre endidas entre 30 e 300 mg por dia, por via oral, para um adulto, com doses unitárias contendo de 10 a 100 mg de substância activa.

De uma maneira geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do sujeito a tratar.

Os exemplos seguintes ilustram as composições de acordo com o invento:

EXEMPLO A

Preparam-se, segundo a técnica habitual, cápsulas doseadas a 50 mg de produto activo possuindo a seguinte composição:

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-23- 3-(etilsulfiniletil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina ........................... 50 mq

- celulose ..................................... 18 mg

- lactose ...................................... 55 mg

- sílica coloidal .............................. 1 mg

- carboximetilamido sõdico ..................... 10 mg

- talco ........................................ 10 mg

- estearato de magnésio ........................ 1 mg

EXEMPLO B

Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimidos doseados a 50 mg de produto activo possuindo a seguinte composição:

- 2-imino-3-(2-metiltioetil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina ............................... 50 mg

- lactose ...................................... 104 mg

- celulose ..................................... 40 mg

- polividona ....................... 10 mg

- carboximetilamido sõdico ..................... 22 mg

- talco ........................................ 10 mg

- estearato de magnésio ........................ 2 mg

- sílica coloidal .............................. 2 mg

- mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, oxi do de titânio (72-3,5-24,5) .............. q. b. 1 comprimido com película doseado a 245 mg

EXEMPLO C

Prepara-se uma solução injectãvel contendo 10 mg de produto activo possuindo a seguinte composição:

- 3-(2-etilsulfoniletil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina .......................... 10 mg

- ãcido benzõico .............................. 80 mg

- álcool benzílico ............................ 0,06 mg

- benzoato de sódio ........................... 80 mg

- etanol a 95% ................................ 0,4 cnP

- hidróxido de sódio .......................... 24 mg

- propileno glicol ............................ 1,6 ciP

σ. b. 4 cm^ agua

Claims

REIVINDICAÇÕES 1ã. - Processo de preparação de compostos de fórmula:

NH (I) r₂ na qual

- R^ representa um radical polifluoroalcoxilo ou polifluoroalquilo e

- R_o representa . quer uma cadeia -CH₂-(CH(R^))_n-Rg na qual R^ representa um radical dialquilamino, piperidino, 1-pirrolidinilo, mercapto, aciltio, alquiltio, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo e n é igual a 0 ou 1;

. quer um resto de fórmula:

-ch₂-ch₂-s-s-ch₂-ck₉-n (A) entendendo-se que os radicais alquilo e as porções alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e que as porções acilo contêm
2 a 4 átomos de carbono, assim como dos enantiõmeros dos compostos contendo um centro assimétrico e dos sais destes compostos com um ácido mineral ou orgânico, caracterizado por:

A - para a preparação dos compostos de fórmula (I), com excep ção daqueles em^₂ representa um resto de fórmula (A) ou R^ representa um radical aciltio, se fazer reagir um derivado aminado de fórmula:

(II)

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MM/DL - 2133/89 ST 4942/4942A1 na qual R-j tem os mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado de fórmula:

R₂ - X (III) na qual Rg tem os mesmos significados que anteriormente e X representa um grupo reactivo, se isolar o produto e transformá-lo, even tualmente, em sal de adição de um ãcido mineral ou orgânico,

B - para a preparação dos compostos de fórmula (I), nos quais R₂ representa uma cadeia -CHg-(CH(R^))_n—R3 na qual Rg representa _Um radical alquilsulfonilo ou alquilsulfinilo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, n é igual a 0 ou 1 e R₁têm os mesmos significados que acima, se oxidarem os derivados cor respondentes para os quais Rg representa um radical alquiltio, se isolar o produto e transformã-lo, eventualmente, em sal de adição de um ácido mineral ou orgânico,

C - para a preparação dos compostos de fórmula (I), nos quais R_? representa uma cadeia -CHg-(CH(R^))_n~Rg na qual Rg representa um radical mercapto, R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um ra dical alquilo, n é igual a 0 ou 1 e R^ tem os mesmos significados que acima, se hidrolisar um derivado correspondente para o qual Rg representa um radical terc-butiltio, se isolar o produto e transformã-lo, eventualmente, em sal de adição de um ãcido mineral ou orgânico,

D - para a preparação dos compostos de fórmula (I), nos quais R₂ representa um resto de fórmula (A) e R^ tem os mesmos significa dos que acima, se fazer reagir ãcido bromídrico com uma 3-(2-terc-butiltioetil)-2-iminopolifluoroalcoxilo ou com 6-polifluoroalquil benzotiazolina, se isolar o produto e transformã-lo, eventualmente em sal de adição de um ãcido mineral ou orgânico,

E - para a preparação dos compostos de fórmula (I), nos quais Rg representa uma cadeia -CH_?-(CH(R^))_n~Rg na qual Rg representa um radical alciltio, se hidrolisar um derivado de fórmula:

{Segue fórmula)

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MM/DL - 2133/S9 ST 4942/4942A1 r₂ na qual R^ tem os mesmos significados que acima, se isolar o produ to e transformá-lo, eventualmente, em sal de adição com um acido mineral ou orgânico.

xi·' 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por o composto preparado ser a 3-(2-etilsulfoniletil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por o composto preparado ser a 2-imino-3-(2-metilsulfiniletil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina.
4â. - Processo de preparação de medicamentos caracterizado por se associar um composto de fórmula (I) ou um seu sal com qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, inerte ou fisiologicamente activo.
5ã. - Processo de acordo com a reivindicação anterior caracte rizado por utilizarem, um ou vários diluentes, lubrificantes, molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes, solventes ou veículos.