MC1213A1 - Derives imidazoliques utiles comme medicaments - Google Patents
Derives imidazoliques utiles comme medicamentsInfo
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Description
1
La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux.
Plus particulièrement la présente invention concerne des dérivés imidazoliqùes de formule générale iO
R'
BT
<°>d «5
H —Z
R2",
3 4
R et R représentent chacun un hydrogéné,
dans laquelle R ,
*1 p "5 4
ou R représente avec R , et R^ avec R /respectivement, une
•• liaison carbone-carbone supplémentaire., n représente le nombre 0 ou *1, R^ un hydrogène ou un àlcoyle inférieur et Z un radical 2-pyridyle éventuellement mono-substitué par un àlcoyle inférieur, un radical 2-imidazolyle., un radical 2-imidazoliny-20 le, un radical- 2-thiazolyle, un radical 2-thiazolinyle, ou un radical 4(5)~iniidazolyle éventuellement mono-substitué par un . àlcoyle inférieur et leurs sels d'addition d'acides.
X'1 expres si on "àlcoyle Inférieur" représente des radicaux'hydrocarbures aliphatiques, saturés, à chaîne droite ou 25 ramifiée., ayant .jusqu'à 7 et de préférence jusqu'à 4, atomes de carbone, comme le méthyle, 1:|éthyle, le n-propyle, l'isopro-pyle. -
Parmi les composés selon l'invention, on préfère ceux ou 2 représente un radical 2-pyridyle mono-substitué par un 30 àlcoyle inférieur* On préfère en particulier le radical 2-pyridyle substitué par un méthyle0 Parmi les radicaux 2-pyridyle substitués par un àlcoyle, on préfère en particulier ceux qui
5
comportent un groupe méthyle en position 5 ou 6. R est de préférence un hydrogène. En outre, on préfère, parmi les composés
1 2 3 4
55 selon l'invention, ceux ou R représente avec R et Rv avec R ,
une liaison carbone-carbone supplémentaire, et ceux où n =0.
l'invention concerne en outre un procédé de prépara-
h
2
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15
20
25
tion des composés de formule I , ainsi que leurs préparations pharmaceutiques.
Dn préfère tout particulièrement le 2-/~/(5-méthyl~ 2-pyridyl)métÎ2yl/thi£7-lH-napht/2,3-d7imidazole et le 2.-JX.2-pyridylméthyl)thio7-:1Jî~napht/2., 3~d7imidazole.
Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule générale I et leurs sels d'addition acides de manière suivante :
a) pour préparer les composés de ^formule I où n représente le nombre D, on fait réagir un composé de formule générale
(XE)
-/) p -r h où R , E , E^ et E ont la signification donnée ci-dessus et cùl a la signification donnée ci-dessous,
avec un composé de formule générale i
X» - OH- X
(m)
où E^ et 2 ont la signification donnée ci-dessus et T' a la .signification donnée ci-dessous,
30 où l'un des groupes Y et T' représente un groupe mereapto et 1*autre un groupe sortant, ou
1>) pour pz'éparer les composés de formule I où n représente le nombre 1, on oxyde un composé de formule I correspondant où n représente le nombre 0-,
35 le cas échéant, on résoud un mélange de diastérëoisomêres éventuellement obtenu en les racémates diastéréoisoméri-ques, et/ou un racémate éventuellement obtenu en les
deux antipodes,
et/ou on transforme une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide et/ou un sel d'addition d'acide obtenu en la base libre 01 en un autre sel d'addition d'acide.
Selon une première variante du procédé de l'inventioi ■on fait donc réagir un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III, Y représentant soit le groupe mercapto lorsque Y' est un groupe sortant,
soit un groupe sortant lorsque Y1 est un groupe mercapto. Les groupes sortants sont par exemple des halogènes, en particulier le chlore, le brome ou l'iode, ou des radicaux acides, par exemple le radical d'un acide sulfonique organique fort, par exemple un radical arylsulfonyloxy, comme le tosyloxy, ou un radical alcoylsulfonyloxy, comme le mésyloxv.
Gomme autres exemple-s-de groupes sortants, on peut citer les radicaux alcoylsulfinyle,comme le méthylsulfinyle. La réaction des composés II et III s'effectue avantageusement en présence d'un solvant ou mélange de solvants inertes dans les conditions de la réaction et éventuellement en présence d'une base. Comme bases, on peut utiliser dans ce but les bases inorganiques, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium,, l'hydrure de sodium ou de potassium, etc...,
ou des bases organiques, comme la -triéthylamine ou -
d'autres aminés tertiaires.
Comme solvant ou mélange de solvants on peut utiliser en premier lieu les alcools.* comme l'éthanol, les mélanges cl''alcools et d'eau, les éthers, comme le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures halogènes, comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Comme solvant préféré, il faut mentionner le dimé-■fchylf ormamide„
la température de la réaction peut varier dans un intervalle assez large ■; elle se situe en règle générale entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, et l'on travaille de préférence à la tempé~ rature d'ébullition du mélange réactionnel. Une variante avantageusement de cet aspect du procédé consiste à transformer tout d'abord
S
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un composé de formule II, où Y représente un groupe mercapto, en un dérivé alcalin, par exemple avec de l'hydroxyde de sodiui puis de procéder à la réaction avec un composé de formule III où Y représente le radical acide d'un ester réactif. Dans une 5 variante préférée, on entreprend la réaction dans le diméthyl-formaniide en l'absence d'une base tout en réchauffant.
on oxyde un composé de formule I, où n représente le nombre 0. On transforme donc un atome de soufre en groupe sulfinyle, et 10 on utilise par conséquent pour ce faire des oxydants qui sont habituellement utilisés à cet effet, par exemple des peracides. comme l'acide m-chloroperbenzoïque, du peroxyde d'hydrogène, des peresters, du métaperiodate de sodium, du dioxyde de sélénium, du dioxyde de manganèse, etc.. H convient d'effectuer l'c ^ dation- dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans un hydrocarbure halogéné,
comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloro-éthane, etc.., ou dans un hydrocarbure, comme le benzène, etc.; lorsque l'on utilise du peroxyde d'hydrogène comme oxydant, on 20 peut également travailler dans l'eau, l'acide acétique, etc.. On a avantage à utiliser l'oxydant en léger excès par rapport au produit à oxyder. Hans la présente variante du procédé de l'invention, on travaille avantageusement à la température ambiante ou en-dessous.
25 Selon la structure des produits de départ et/ou de la variante choisie du procédé de l'invention, certains composés de formule I peuvent se présenter sous forme d'isomères optiques ou de racémate ou, lorsquTils contiennent au moins deux centres d'asymétrie, sous forme de mélanges de diastéréoi-30 somères ou de mélanges de racémates. Les mélanges de diastéréo-isomères et les mélanges de racémates obtenus peuvent être réso lus d'après les différences de propriétés physicochimiques des composants ; on peut résoudre les racémates selon des procédés connus, par exemple par cristallisation fractionnée de sels 35 avec des acides optiquement actifs.
Dans une autre variante du procédé de l'invention,
Selon les conditions du procédé et les produits de départ utilisés, on obtient les composés de formule I, soit
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sous forme de bases libres, soit sous forme de sels d'addition d'acides. On peut transformer les bases libres par réaction avec des acides organiques ou inorganiques pour donner les sels correspondants, et on préfère utiliser les acides qui forment des sels utilisables en thérapeutique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphori-que, l*acide sulfurique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide p-toluènesulfo-nique, etc*» On peut transformer de façon classique les sels -30 dJaddition d'acides des composés de formule I pour donner les
"bases libres correspondantes ou d'autres sels d'addition d'acides* les sels d*addition d'acides de composés de formule-1où n représente le nombre "1, sont peu stables en solution aqueuse, les dérivés imidazoliques de formule I et leurs sels inhibent la sécrétion du suc gastrique et l'apparition d'ulcères de l'estomac induits par le stress»
l'inhibition de la sécrétion de suc gastrique peut être déterminée par l'expérience suivante : chez des chiens, on sépare, selon la technique de Heidenhain (décrite par Kudici 20 Jo Semb, l.S» et Eyhas, l.M<> ; J. Surgical Research 383-398 (1967)) une partie du fond de l'estomac du reste de l'estomac, sous la • forme'd*une poche. Dans la poche, on coud une canule d'acier que l'on dirige vers l'extérieur à travers la musculature abdominale. Après cicatrisation de la blessure de 1*opération, on fait participez 25 ■ les animaux à l'espérience, qui s'effectue sur des chiens évei3 lés» On stimule la sécrétion de l'estomac par une infusion de âichlorhydrate de 4—méthylhistaminé (40 microgrammes/heure i.v, stimulateur sélectif des récepteurs de l'histamine. Dès que le volume et le pH des fractions de 15 min présentent des va-30 leurs constantes, on administre la substance expérimentale par voie orale» On détermine la dose de substance expérimentale qui provoque une inhibition de 60-80% de la sécrétion d'acide due à la 4-méthylhistaminé.
Pour le 2-/~/(5-méthyl-2-pyridyl)méthyl/thio7-1H~ 35 napht/2,3~d7iniidazole qui a chez la souris une de plus de
8000 mg/kg p.o., et pour le 2-/C2~pyriayl-méthyl)thio7-'lH-napht /2,3-à7imidazole qui a chez la souris une supérieure à
S
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5000 mg/kg p.o., cette dose s'élève à 3 mg/ï:gpoO.
L'inhibition de l'apparition d'ulcères de l'estomac induit par le stress peut être prouvée par l'expérience suivante : Immédiatement après application orale de la substance 5 expérimentale chez des rats femelles (poids 140-160 g), on met les animaux (10 rats par dose) dans un bain d'eau (22,5°0j 7 cm de hauteur). Au bout de 6 h, cette situation de stress provoque chez tous les animaux non-traités un ulcère de l'estomac. Au bout de ce temps défini, on sacrifie les rats traités et on 10 compte ceux qui n'ont pas d'ulcère de l'estomac. On détermine la - la dose pour laquelle 50% des animaux sont protégés contre l'ulcère de l'estomac induit par le stress - au moyen de la méthode- de Probit.
Dans cette expérience, le 2-/~/(5-méthyl-2-pyridyl-15 méthyl/thio7-'lH-napht/2,5-d7imidazole présente une de
31 mg/kg p.o. et le 2-/C2-pyridylméthyl)-thio7-lH-napht/2,3-d7 imidazole une DEde 12 mg/kg p.o.
On peut donc - appliquer les composés de formule I comme médicaments, par exemple pour le traitement des ulcères 20 de l'estomac/sous forme de préparations pharmaceutiques contena: ces composés ou leurs sels utilisables en thérapeutique, mélan- .... . gés avec un support pharmaceutique inerte, organique ou inorganique, adapté à l'application entérale, percutanée ou parenté-raie, comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, 25 le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc... Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous formi solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules ; sous forme semi-solide, par exempl< 30 sous forme d'onguents; ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et contiennent selon les cas des adjuvants, comme les agents de conservation, de stabilisation, les agents mouillants ou les émulsifiants, des sels destinés à 33 modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent
également contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles.
Le dosage répond aux besoins individuels ; dans h
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l'administration perorale, on préfère en règle générale une dose quotidienne de 100-400 mg, et dans l'administration intraveineuse, une dose quotidienne £e 5-20 mg.
Les produits de départ de formules II et III sont 5 généralement connus ; dans la mesure où les composés individuels ne sont pas décrits, on peut les préparer sans difficulté par analogie avec les procédés de préparation décrits pour les composés connus.
Dans les exemples suivants, qui illustrent la pré-10 sente invention, dont la portée ne doit cependant en aucun cas être limitée, toutes les températures sont données en degrés Celsius.
- EXBÎ'uPLE 1 -
15 Dans un "ballon de sulfatation équipé d'un agitateur,
d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'un entonnoir à robinet, on met en suspension 10,1 g de 1H-napht/5,3-d7imidazol~2-thiol dans 100 ml d'alcool. On-ajoute alors goutte à goutte une solution de 4,0 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau, et une 20 -solution claire apparaît. On chauffe ensuite à la température d'ébullition, on ajoute 8,2 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl • pyridine et on laisse "bouillir au reflux pendant la nuit. On concentre ensuite le mélange réactionnel, on absorbe le résidu dans 600 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau et on lave 2 25 fois la phase acétate d'éthyle avec 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On recristallise une fois le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole ; il donne le 2-/T2-pyridylméthyl)thio7-1ïï-naphtii/2,3-d7 imidazole de P.£ 165-167° ; le chlorhydrate fond à 250-251°.
■30 Préparation des produits de départ s
On met en suspension 125,0 g de 2,3-dihydroxynaphta-line dans 3,5 1 de (à 25%) et on agite pendant 60 h à 240°/50 bar On filtre la suspension, on lave avec 1,5 1 d'eau puis on dissout dans 7 1 d'acétate d'éthyle. On extrait b
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2 fois la solution d'acétate d'éthyle avec à chaque fois 1 1 de .NaOH Jlî et 2 fois avec à chaque fois 1 1 d'eau, on sèche sur Na^SO^, on filtre à travers du charbon et on concentre le filtrat décoloré sous vide à 40°. On agite le résidu pendant 5 1 h à la température ambiante dans 400 ml d1acétonitrile, on filtre et on sèche. On met ensuite en suspension dans 900 ml d'éthanol 128 g de 2,3-âiamino-naphtaline ainsi obtenue. Tout en agitant de manière intensive, on verse goutte à goutte une solution de 51>0 g de KOH dans 160 ml d'eau* Après avoir agité *10 pendant 10 min à la température ambiante, on ajoute goutte à
goutte 71,6 g de sulfure de carbone. On agite le mélange réac-tionnel pendant 1 h à environ 20° puis pendant la nuit à la température d'ébullition<► Après avoir ajouté 91 »0 g de KOH dans 500 ml d'eau, l'ensemble se met en solution. On filtre à 15 travers 50 g de charbon et on dilue le filtrat avec 900 ml d'eau» A 60-70° de température interne, et tout en agitant, on verse goutte à-goutte 295 d'acide acétique glacial dans 285 ml d'eau. On agite ensuite la suspension pendant encore 1 h à la même température, puis on la refroidit dans un bain 20 glacé et on filtre. On lave le résidu avec 300 ml d'eau puis avec 100 ml d'éthanol.. Après séchage sous vide à 60°, on obtient 158S0 g de produit brut, préalablement mis en' suspension dans 600 ml de dioxanne, agité pendant 1 h à environ 20° puis filtré. On lave le précipité successivement avec 100 ml de 25 dioxanne et 300 ml d'éther® On obtient après séchage sous vide à 60° 148 1 g de 1ïï-napht/2 ^-d^mid azol-2-thiol* Pf 303-305°.
" . On agite 120 g de 2-hydroxyméthylpyridine dans 2 1' £Le benzène absolu. A 0-5° on ajoute lentement goutte à goutte iOO ml de chlorure de thionyle et on agite le mélange réaction-30 Del pendant la nuit à environ 20°« On refroidit à 0-5° et on filtre. On dissout le précipité à chaud dans 1000 ml d'éthanol, on filtre sur charbon et on concentre à 50°. On dissout le résidu dans 400 ml d'acétonitrile, on agite pendant 1 h à la température ambiante et on filtre le chlorhydrate de 2-chloro-35 méthylpyridine, 121-123° o
- EXEMPLE 2 -
Dans un "ballon rond d'1 1 à 4 goulots équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un entonnoir à robinet et d'un tube de chlorocalcium, on met en suspension 9,4- g de 2-/^2-pyridylméthyl)thio7-lH-napht^2v3-d7imidazole dans 250 ml de chlorure de méthylène. Tout en agitant vigoureusement, on vers* goutte à goutte en refroidissant avec un mélange de glace et d'éthanol une solution de 6,7 g d'acide m-chloroperbenzoïaue dans 150 ml de chlorure de méthylène puis on agite le mélange pendant encore 5-7 k à 0~5°C. On lave ensuite avec 3 fois 100 ml de solution de bicarbonate de sodium, on lave à neutralité avec 2 fois 200 ml de solution de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On recristallise le résidu à partir de 500 ml de toluène ; il donne le 2-/C2-pyridylméthyl)sulfinyl7-1H-napht^2î3-d7imidazole de 145-146''
- EXEMPLE 3 -
On chauffe au reflux pendant 18 h 0,92 g de 2-chloro-1Iî-naphtj!/^,3-d7i®idazole et 0,57 g cle 2-mercaptométhylpipéri-dine dans 15 ml d'éthanol et 4,5 ml de lessive de soude 1 $"«, On mélange la solution réactionnelle avec 50 ml d'eau et on l'extrait 2 fois avec au total 50 ml d'ester éthylique de l'acide acétique. On lave les phases organiques avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre jusqu'à siccité sur un évaporateur rotatif. La cristallisation à partir de 50' ml d'acétonitrile" donne 0S68 g de 2-/C2-pyridylméthy 1 )thi o7-1 H-napht/Z, 3-d7imidasole de Pf 169-170°o • -
Préparation du produit de départ
On chauffe au reflux pendant 3 h 16,2 g de 2-hydroxy-lE-napht/2,3-d/imidazole dans 170 ml d'oxychlorure de phosphore On concentre la solution réactionnelle, on décompose avec de l'eau et on la rend basique avec de l'ammoniac. On chromatographie sur 500 g de gel de silice le résidu filtré. L'ester
10
éthylique de l'acide acétique élue 2,5 S àe 2-chloro-lH-napht Z2,3*-â.7iniidazole, La cristallisation à partir du méthanol donne un produit de supérieur à 500°c
- EXEMPLE 4 -
5 On chauffe au reflux pendant 40 h 0,45 g de 2-méthyl-
thio-lH-napht/2,5-d7iniidazole et 0,65 S <ie 2-mercaptométhylpy-ridine dans 10 ml d'éthanol. Pour obtenir une solution homogène on ajoute 10 ml d'eau et on sépare par filtration le précipité apparu. On obtient 0,50 g de 2~/C2-pyridylméthyl)thio7-lH-10 napht^53-d7imidazole de P^. 170°.
Préparation du produit de départ
On chauffe au reflux, pendant 1 h 20,0 g de lE-napht~ Z5 ,3-d7imidazol-2-*thiol et 4^0 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'éthanol avec 6,5 gd'iodure de méthyle. On dilue la solution réactionnelle avec 500 ml d'eau et on filtre le.produi précipitée La cristallisation à partir du dioxanne donne 12,0 g de 2-méthylthio~lH~napht2^2,3-d7imidazole de P^ 242-244°.
~ EXEMPLE 5 -
20 On chauffe au reflux pendant 1 h 0,165 g de 2-(méthyl sulfinyl)-lH-napht/2,3-dimidazole et 0,090 g de 2-mercaptomé-thylpyridine dans- 5 ^1 d'éthanol et 0,72 ml de lessive de soude 1 1T. On concentre la solution réactionnelle et on la chromato-graphie sur gel de silice,, L'ester éthylique de l'acide acétiqu 25 élue 0,050 g de 2-/T2-pyridylméthyl)thio7-lH-napht/2sJ-d7imida-zole.
Préparation du produit de départ
On mélange goutte à goutte 4,3 g de 2-(méthylthio)-30 lH-napht_(/^,3-d7imidazole dans 500 ml de chlorure de méthylèhe à 0-5° avec une solution de 4,2 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution réactionnelle pendant 90 min à 0°, on la lave 2 fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de potassium et une fois avec
S
une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sur un évaporateur rotatif» la cristallisation à partir de 11acétonitrile donne 2,3 g de 2-(méthylsulfinyl)-lH~nahpt^2,3-d7imidazole de P^ 194° «
- EXEMPLE 6 -
On chauffe à 95° 90,0 g de lH-napht/2,3~d7imidazol-2-thiol dans 200 ml de LMP. A la solution homogène on ajoute 80,1 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-5-méthylpyridine et on maintient pendant 10 min à 95°• Après refroidissement à la température ambiante, on mélange'avec 1 1 d'éther et on filtre. On absorbe le résidu dans une solution 2 IT de bicarbonate de potassium et on extrait avec au total 2 1 de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium puis on concentre sur un évaporateur rotatif. On recristallise le résid à partir de 2 1 d'alcool. On obtient 106 g de 2-//C5-méthyl~2-pyridyl)-méthyl7thio/-lH-napht/2j3-d7imidazole de P^ 185-185°.
«Préparation du chlorhydrate de 2-chlorométhyl-5-méthylpyridine
On verse goutte à goutte 11,5 g de 2,5-<3-iméthylpyridi ne-IT-oxyde dans 5 ml d'acide acétique sur 18 ml d'anhydride de l'acide acétique chauffé à 120°. On fait encore bouillir au reflux la solution réactionnelle pendant 45 min, on concentre sur un évaporateur rotatif et on distille à 115° sous 8 mm de mercure. On obtient 14,0 g de 2-acétoxyméthyl-5-méthylpyridine.
On chauffe au reflux pendant 90 min 14,0 g de 2-acétc xyméthyl-6-méthylpyridine dans une solution de 4,5 g d'hydroxyd de sodium dans 150 ml dfeau0 On sature la solution refroidie avec du chlorure de sodium et on l'extrait avec au total 100 m2 de chloroforme». On lave les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à 400/16 Torr. L'huile obtenue se distille à l2°/8 mm Hg. On obtient 8,7 g de 2-hydroxyméthyl-5~ mé thylpyridine»
On ajoute goutte à goutte, à une température réac-
12
■tionnelle de 0-10°, 8,7 S de 2-hydro:xyméthyl-5-méthylpyridine à 1 8 ml de chlorure de thionyle. On agite ensuite la solution réactionnelle pendant 15 b à la température ambiante puis on la concentre sur un évaporateur rotatif* On traite le rési-5 du dans l'alcool avec du charbon actif et on le cristallise à partir de l'alcool-éther.. On obtient 11,5 g de chlorhydrate de 2—chlor omé thyl-5-méthylpyridin e de P^ 145-146°-,
- TSXEMPEE 7 -
iO On mélange 8,1 g de 12-naphtfê.,3-d7imidazol-2-thiol dans 80 ml d'éthanol et 40 ml d'eau avec 3-,2 g d'hydr oxyde de sodium et 7j2 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl~4—méthyl-pyridine et on chauffe au reflux pendant 2 he On concentre la solution réactionnelle et on la répartit entre l'eau et l'es-15 "ter éthylique de l'acide acétigue/îCHF® On lave les phases or-.ganiques avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche ' sur sulfate de magnésium et on concentre jusqu'à siccité sur ■un évaporateur rotatif. On cristallise le résidu huileux à partir du toluène. On obtient 695 g de 2-/^("4—méthyl-2-pyridyl) 20 méthyl7thi o/-lH-n apht/2 3 3-d7imi daz ol e de P^ 170-172 °..
De manière analogue, on prépare le 2-/_/T6-méthyl-2-pyridyl)méthyl7thio/-lH-naphtJ/2s3-d7imida2ole P^ 119-120°.
- JgEI&ELS 8 -
25 â 8 g de lH~napht^2,3-d7imidazol-2-thi51 dans 80 ml d''éthanol, on ajoute 6,4 g de ITaOE dans 40 ml d'eau à 0° puis on ajoute goutte â goutte, tout en agitant, 8,72 g de rac-2-{1-chloro-éthyl)-pyridine dans 40 ml d'éthanol, Iprès avoir fait bouillir au reflux pendant 12 h, on concentre la solution 30 sous vide et on purifie encore une fois le résidu avec un mé- ' lange d'acétate d'éthyle et d'eau. A partir de 11,5 S de produit brut on obtient après purification sur gel de silice et cristalmisation à partir de l'acétate d'éthyle 6S0 g de rac-2-/2-pyridyl)éthyl7thio/~1H~dapht/2 ,3-d7iTaidazole, P^ 129-35 1330.
• • • Xa séparation optique du racémate s'effectue avec de
l'acide (+) ou (-)-di-0,0'-p-toluoyl-tartrique (DITTA) dans l'acétate d'éthyle-toluène (1:1),
(«O (ER) sel de DITÏA avec (+) Base P^ 14-2-14$,
r&j> - +93»7° dans, le méthanol, c - 1,0)
(+) Base P£ 136-137°♦ = -*413,8°
(+) (SS) sel de DIITA avec (-) BaseP^ 136-137°,
= ~92,1°
(-0 Base P± 135,5-136,5°, 7 » -408,6°
- EXEMPLE 9 -
On chauffe au reflux pendant 2 h 10,0 g de 1H-napht-/2,3-d7imidazol-2-thiol et 9»6 g de chlorhydrate de 2-chloro-méthyl-5-éthyl-pyridine dans 200 ml d'éthanol et 100 ml de lessive de soude 1 N. On concentre la solution réactionnelle sur un évaporateur rotatif, on 1"absorbe dans 230 ml d'eau et on l'extrait 3 fois avec 100 ml d'ester éthylique de l*acide acétique. On lave les phases organiques avec une solution saturée de sel de cuisine, on les sèche sur sulfate de magnésium et on concentre jusqu'à siccité, La cristallisation à partir de 1'acétonitrile donne 8,2 g de 2-//T5-éthyl-2-pyridyl)méthyl7 -fchio/-lH-naphtJ/2,3-d7imidazole de Pj> 156-157°»
^EXEMPLE 10 -
A 4,09 g de 5,6,7»8-tétrahydro-lE-naphtj/2,3-â7imia-a-zol-2-thiol dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 2,24 g de XQH dans 10 ml d'eau, puis 3S28 g de chlorhydrate de 2-chlorométhylpyri-dine dans 20 ml d'éthanol» Après avoir fait bouillir au reflux pendant 12 h, on concentre la solution sous vide et on purifie de façon normale avec de l'acétate d1éthyle-eau, La phase acétate d'éthyle concentrée à environ 50 ml et refroidie a 0° donne 4,8 g de cristaux de P^ 95-97°? que l'on recristallise à partir de 50 ml d'acétonitrile t 4,15 g de 5î6,7*8-tétrahydro-2-/C2-pyridylméthyl)thio7-lH-napht/2,3-d7imidasole, P^ 98-101 °e
14
Préparation du produit de départ
A une solution de 16,2 g de 5,6,7,8-tétrahydro-2,3-disminonaphtaline dans 100 ml d'isopropaaol et 20 ml d'étha*-nol, on ajoute goutte à goutte tout d'abord à 00,-6,16 g de 5' KOH dissous dans 20 ml d'eau, puis 7*3 ml de sulfure de carbone. Après avoir fait bouillir au reflux pendant 2 h, on établit le pH à 3-4- avec de l'acide acétique glacial et on filtre à 0° les cristaux blancs précipitéso On dissout les cristaux dans 200 ml d'isopropanol, on fait bouillir la solution au 10 reflux pendant 1/2 h, et on filtre à 0°. On obtient 17,8 g de 5»6,7i8-tétra±iydro-1ïï-napht/2î3-d7imidazol-2-thiol, T£ 282-289%
- EXEMPLE 11 -
On mélange goutte à goutte 3,2 g de 2-//C5-éthyl~2-.15 pyridyl)méth7l7tllio/-1ïï-naplit/2,3~d7imidazole dans 200 ml de chlorure de méthylène-à une température réactionnelle de 0-5° avec une solution de 1,7 g d'acide m-chloroperbenzoi'que dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution réactionnelle pendant 3 ïl à. 0°, puis on la lave 2 fois avec une solu-20 tion aqueuse de bicarbonate de potassium, une fois avec une solution saturée de sel de cuisine, puis on concentre jusqu'à siccité. On traite le résidu vert dans l'acétonitrile/méthanol avec du charbon actif et on le cristallise à partir du même mélange de solvants. On obtient 2,1 g de 2-//C5~éthyl~2-pyridyl 25 métbyl7-sulfinyl/-1H-napht/2,3-d7imidazole de P*. 177°.
- EXEMPLE 12 -
On dissout 1,1 g de 2-hydro^yméthylthiazol dans 50 ml de chloroforme et on l'agite pendant 2 h à 20° avec 0,82 ml 30 de chlorure de thionyle, puis on fait bouillir au reflux pendant 30 min0 Après concentration sous vide à 40°, on absorbe le résidu dans 20 ml d'éthanol et on concentre à nouveau la solution. On mélange les cristaux de chlorhydrate de chloromé-thylthiasol obtenus avec une solution de 1,91 S &e 1H-napht-
/?,3~&7i®i<iazol-2-thiol dans 50 ml d'éthanol, 2,14 g de EOH et 10 ml d'eau et on fait bouillir au reflux pendant 2 h„ On retire le solvant sous vide et on purifie le résidu avec de l'acétate d1éthyle-eau. Après avoir recristallisé 2 fois à partir de 1'acétonitrile, on obtient 1,3 g de 2-/C2-thiazolyl-méthyl)4hio7-1H-napht(/253-d7imidazole, 153-157°o
~ EXEMPLE 15 -
On chauffe pendant 1 h 1/2 à 90° 1,0 g de 1H-napht~ J/2î3-d7imidazol-2-thiol et 0,8 g de chlorhydrate de 2-chloro-méthylimidazole dans 20 ml de DMF. On sépare par filtration le précipité apparu, on le lave avec un peu d'acétonitrile et on le dissout dans une solution 2 N de bicarbonate de sodium» On extrait 3 fois la phase aqueuse avec 50 ml d'ester éthylique de l'acide acétique. On lave les phases organiques avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium puis on concentre» On recristallise le résidu à parti: de 150 ml d1acétonitrile® On obtient 150 mg de 2-^/îmidazol-2-■ylméthyl )thio7-lH~napht,3-d7imidazole, P^ 172
- EXEMPLE 14 -
On chauffe pendant 3 h à 90° 10,0 g de lH-napht/2,3-<i imidazol-2-thiol et 8,0 g de chlorhydrate de 2-chlorométhylimi-âazoline dans 50 ml de LMF» Après refroidissement à la tempéra-■fcure ambiante, on dilue avec 200 ml de toluène. On filtre le résidu, on le lave soigneusement avec du toluène, et on le cristallise à partir de 700 ml de méthanol en ajoutant 300 ml â'éther. On obtient 10,3 g de dichlorhydrate de 2-/T2-imidazo-lin-2-ylméthyl)thio7-1H-napht/2,3-d7imidazole de P^ 227-228°.
- EXEMPLE 15 -
On mélange 2,5 g de 2-(1-hydroxyéthyl)-thiazol dans 50 ml de chloroforme absolu avec 2,38 g de chlorure de thiony-le dans 10 ml de chloroforme à 0°, et on fait bouillir pendant 1 h à 0°j pendant 30 min à 20° et pendant 1 h au reflux. Après avoir retiré le solvant sous vide, on dissout le résidu dans
16
20 ml d'éthanol et on concentre à nouveau la solution « On ajoute à l'huile restante un mélange de 4,0 g de iH-napht-^2?3-â.7imidazol-2-thiol, 80 ml d'éthanol, 4,48 g de KOH et 40 ml d'eau et on fait bouillir au reflux pendant 12 h. Après 5 concentration sous -vide, on absorbe le résidu dans 300 ml d'eau et on l'extrait 3 fois avec 200 ml de chlorure de méthylène* On cristallise à partir du benzène les phases organiques concentrées jusqu'à siccité. Après avoir recristallisé 2 fois â partir du benzène on obtient 1,8 g de 2-//T-(2-thiazolyl)-iO éthyl7thio/-lH-napht-/2,4~d7imidazole, P^ 184-186°•
- EXEMPLE 16 -
On fait bouillir au reflux pendant 12 h 2,85 S de 5^6,7»8-tétrahydro-1H-napht^,3-d7imidazol-2-thiol avec 50 ml '15 d'éthanol, 2,24 g de KGH, iO ml d'eau et 2,5 S de 2-chloromé-
thyl-5~méthyl-pyridine, puis on concentre sous vide et on purifie avec du chlorure de méthylène-eau» A partir de 4,8 g de résidu, on obtient après recristallisation à partir de 80 ml d'acétonitrile 3,78 g de 5,6,7,8-tétrahydro-2-//T5-méthyl-2-20 pyridyl)méthyl7-thio/-lH-napht/2,3-d7imidazole de P^ 135-136°
De manière analogue on prépare le 5,6,7,8-tétrahydro-
2-/^fT-(2-pyridyl)-éthyl/thio/-1ii-naphtJ/2j3-d7imidazole, T£
124-125°..
.... . J
- EXEMPLE 17 - •
25 On mélange 3,05 g de 2-//C5-méthyl-2-pyridyl)méthyl7-
"thi o/-1 H-n apht/2,3-d7imi d a z ol e et 3,0 g de carbonate de potassium dans 300 ml de chlorure de méthylène à 0-5° avec une solution de 1,725 g d'acide m-chloroperbenzoique dans 50 ml de chlorure de méthylène0 On agite ensuite à 0° pendant 30 min, 50 puis on lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de potassium et une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à 40°/16 Torr. On recristallise le résidu 2 fois à partir de 1"acétonitrile. On obtient 1,6 g de 2-//C5-I&éthyl-2-pyridyl)méthyl7sulfinyl/~lH-napht-35 2^s3-â7imidazole de Pj> 181 °0
17
De manière analogue, on prépare le 5,6,7,8-tétrahy-dr o~2-/C2-pyr i dylmé thyl )-sulfi nyl7-1H-» apht/2,3-d7iini d az ol e
Vf 155-156°V
- EXEMPLE 18 -
5 . t On mélange 8,0 g de lH-napht/2,3~d7imidazol~2-thiol dans 20 ml de DMF à 90° avec 6,7 g cle chlorhydrate de 4— chlo-rométhyl-5-raéthyl-iiîiidazole. lu bout de 10 min, on refroidit à la température ambiante et on mélange avec de 11 éther. On filtre le précipité et on le recristallise à partir de l'eau-10 éthanol. On obtient 6,5 S cLe dichlorhydrate de 2-//C5~méthyl-imidazol-4-yl)méthyl7thio/-1ïï-naphtj/2,3-d7iraidazole de P^ 265-267V •
- EXEMPLE 19 -
15 A 6,2 g de 5,6,7,8-tétrahydro-2-//T-(2-pyridyl)éthyl7
"thio/-lH-napht/2î3-d7imidazole dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 0° 35 ml d'une solution à 10% d'acide m-chloroperbenzoïque. Après avoir agité pendant 3 -h à 0°, on sépare par filtration le produit précipité, on le 20 met en suspension avec de 1'acétonitrile, on filtre à nouveau et on le lave avec de l'éther, puis avec de 1'éther de pétrole. On obtient 2,7 g de 5,6,7,8-tétrahydr0-2-//T-(2pyridyl)éthyl7-sulfinyl/-lH~napht/2,3-d7imidazole, J?£ 152-153°.
De manière analogue, on prépare ■: 25 le 5*6,7,8-tétrahydro-2-//C5-méthyl-2-pyridyl)méthyl7-sulfiriyl/ 1Ii-naphtJ/55l3~d7imidazole, P^ 188-189 °r le 2-/(/:T~(2-pyridyl)éthyl7sulfinyl/-1H-napht/2,3-d7imidazole5 172-173'
30
;0^
- EXEEIPLE A -
On prépare des comprimés ayant la composition suivante
18
2-//C5~mé thy 1-2-pyri dyl ) mé t hy 1.7 thi o/~ 1H-napht/2,3~d7imidazole 50,0 mg
Lactose pulv. ' 100,0 mg
Amidon de maïs'blanc 48,0 mg
Stéarate de magnésium 2,0 mp;
_?QQiQJ58>_
On malaxe le mélange de substance active finement moulue, de lactose et d'une partie de l'amido de maïs avec une pâte composée d'eau et d'une seconde partie de l'amidon de maïs, on granule, on sèche et on filtre» On mélange alors le granulé avec le reste de l'amidon de maïs puis avec le stéarate de magnésium. On transforme le mélange en comprimés de 200 mg»
- EXEMPLE B -
■fce
On prépare des comprimés ayant la composition suivan-
2-/Ç" 2-pyr i dylmé thyl ) thio7~1S-n apht-
!?■ î3~d7imidazole 100,0 mg
Lactose pulv» 150,0 mg
Amidon de maïs blanc 14-5,0 mg
Stéarate de magnésium 5«0 mg
400,0 mg
On malaxe le mélange de la substance active finement moulue, de lactose et d'une partie de l'amidon de maïs avec une pâte constituée d'eau et d'une deuxième partie de l'amidon de maïs, on granule, on sèche et on filtre. On mélange le granulé d'abord avec le reste de l'amidon de maïs puis avec le stéarate de magnésium. On transforme le mélange en comprimés a 400 mg o ly
- 19 -
MONACO 4038/3
Claims (1)
- REVENDICATIONS1 ) Procédé de préparation de dérivés imidazoliques de formule généraleRR-RX12 3 4dans laquelle R , R , R et R représentent chacun un hydrogène 1 r ? ^ 4-ou R représente avec R , et R avec R , respectivement, une liaison carbone-carbone supplémentaire, n représente le nombre| c0 ou 1, R^ un hydrogène ou un àlcoyle inférieur et X un radical 2-pyridyle éventuellement mono-substitué par un àlcoyle inférieur, un radical 2-imidazolyle, un radical 2-imidazolinyle,un radical 2-thiasolyle, un radical 2-thiazolinyle, ou un radical 4-(5)~imi<3.azolyle éventuellement mono-substitué par un àlcoyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que :1 a) pour préparer les composés de formule I où n représente le nombre G, on fait réagir un composé de formule généraleR-R'IIx 1 2 3 4- <•ou R , R j R et-R ont la signification donnee ci-dessus et ou Y a la signification donnée ci-dessous,- 20 -avec un composé de formule généraleE5 I! Y* - OH - Z III5où Ir et X ont la signification donnée ci-dessus et Y* a la signification donnée ci-dessous,où l'un des groupes Y et Y1 représente un groupe mercapto et l'autre un groupe sortant, ou b) pour préparer les composés de formule I où n représente le nombre 1, on oxyde un composé de formule I correspondant où n représente le nombre 0,le cas échéant, on résoud un mélange de diastérêoisomères éventuellement obtenu en les racémates diastéréoiso—mériques,et/ou un racémate éventuellement obtenu en les deux antipodes,et/ou on transforme une base libre obtenue en un sel d'addition d1acide et/ou un sel d'addition d'acide obtenu en la base libre ou en Tin autre sel d'addition d'acide.2.) Procédé selon là revendication 1 , caractérisé en ce.que X représente un radical 2-pyridyle éventuellement mono-substitué par un àlcoyle inférieur, un radical 2-imidazolyle, Tin radical 2-imidazolinyle, un radical 2-thiazolyle ou.un radical 2-thiazolinyle.3 ) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X représente un radical 2-pyridyle éventuellement mono-substitué par. un àlcoyle inférieur.4 ) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que X représente un radical 2-pyridyle substitué par un méthyle.5 ) Procédé selon la revendication 4} caractérisé en ce que le groupe méthyle est en position 5 °u 6. .6 ) Procédé selon l'une des revendications l à 5 , . caractérisé en ce que R? représente un hydrogène.7 ) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 ,S- 21 -[caractérisé en ce que n -- 0.8 ) Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 ,*1 2 3 4-caractérisé en ce gue E représente avec H et E avec Erespectivementt une liaison carbone-carbone supplémentaire.! 9 ) Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on prépare le 2-//X. 5-m é t hy 1 - 2 -py r i dyl ) ci é t hy l7t h. i o /-1H -uapht,/5,3-d7imidazole ou un sel d'addition acide de ce corps,i io ) Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on prépare le 2-/C2-pyridylméthyl)thio7-/lH~naplit-j/2j3~d7imidazole, ou un sel d'addition acide de ce corps011) Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on mélange au moins un dérivé imidazolique de formule générale I, ou un sel d'addition d'acide de ce corps, comme composant actif, avec des supports et/ou excipients adaptés à l'administration thérapeutique, non-toxiques, inertes, habituels dans de telles préparations, solides et/ou liquides, et éventuellement avec un ou plusieurs autres composants actifs.ORIj?,NALen *Hl-contenant Renvois mot ajouté mot rayé nulJosé h g**» . Wu5Te "926„.. sw.WONT6-CARLOPar K .sScsdfeTG.
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