DK169967B1

DK169967B1 - 2-Imino-benzothiazolin-forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf

Info

Publication number: DK169967B1
Application number: DK633689A
Authority: DK
Inventors: Claude Gueremy; Patrick Jimonet; Serge Mignani
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-14
Publication date: 1995-04-18
Also published as: DK633689D0; ES2054068T3; SK278349B6; AU4618989A; HUT53625A; PT92604B; NO173060B; FI93106C; EP0374040B1; FI93106B; IL92710A0; CZ708189A3; YU47337B; NO173060C; AU618432B2; PL161336B1; NZ231793A; RU2037489C1; DK633689A; IE62714B1

Description

DK 169967 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-imino-benzothiazolin-forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf.

De hidtil ukendte 2-imino-benzothiazolin-forbindelser 5 udviser antikonvulsiv virkning, idet de er virksomme mod kramper fremkaldt af glutamat.

I EP 50551 Al beskrives forbindelsen 2-amino-6-tri-fluormethoxybenzothiazol, der bl.a. har antikonvulsiv virkning.

10 Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser imidlertid overraskende en forbedret antikonvulsiv virkning i forhold til denne kendte forbindelse.

Opfindelsen angår nærmere bestemt hidtil ukendte 2-imino-benzothiazolin-forbindelser, som er ejendommelige 15 ved, at de har formlen I

XX> - *2 hvori R-L betyder en polyfluoralkoxy- eller polyfluoralkylgruppe, 25 og

R2 betyder en kæde -CH2-(CH(R4))n-R3, hvori R3 betyder en dialkylaminogruppe, piperidinogruppe, 1-pyrrolidinyl-gruppe, mercaptogruppe, alkanoylthiogruppe, alkylthiogruppe, alkyl-sulfinylgruppe eller alkylsulfonylgruppe, R4 betyder et 30 hydrogenatom eller en alkylgruppe, og n er 0 eller 1, eller R2 betyder en gruppe med formlen A

-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-N- 1 L JL (A) 35 2 DK 169967 B1 idet alkylgrupperne og alkyl-og alkoxydelene er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer, og alkanoyl-delene indeholder 2-4 carbonatomer, samt enantiomerene af forbindelserne, som har et asymmetrisk centrum, og saltene 5 af disse forbindelser med en uorganisk eller organisk syre.

Polyfluoralkoxygrupperne er fortrinsvis grupperne trifluormethoxy, pentafluoralkoxy, 2,2,2-trifluor-ethoxy eller 1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til 10 fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, med undtagelse af de forbindelser, hvor R2 betyder en gruppe med formlen (A), eller R3 betyder en alkanoylthiogruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et aminderivat med formlen II

XX>- 20

hvori R^ har de samme betydninger som i formel (I) , omsættes med et derivat med formlen III

R2-X (III) hvori R2 har de samme betydninger som ovenfor, og X betyder 25 en reaktiv gruppe, såsom en tosyloxygruppe eller et halogenatom (fortrinsvis chlor, brom eller iod) eller et additionssalt af en sådan forbindelse med en uorganisk eller organisk · syre, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

30 Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol (f.eks. * ethanol og propanol), en keton (f.eks. acetone eller methyl-ethylketon) eller dimethylformamid, ved en temperatur på * mellem 10"C og opløsningsmidlets kogetemperatur, eventuelt 35 i nærværelse af natriumiodid og eventuelt efter opvarmning ved 130-140°C af blandingen af forbindelserne med formlen DK 169967 B1 3 (II) og (III).

Forbindelserne med formlen (II) kan fås ved anvendelse eller tilpasning af metoden beskrevet af L.M. Yagupol'skii et al., Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301-7, 1963) (Chem. Abst., 5 vol. 60, 692 a-f, 1964) eller metoden beskrevet i US patentskrift nr. 2.822.359.

Forbindelserne med formlen (III) er kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning af metoden beskrevet af T.P. Dawson, J. Amer. Chem.

10 Soc., 69, 1211 (1947) eller metoderne beskrevet i eksemplerne.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvor 1¾ betyder en kæde -CH2-(CH(R4))n-R3, hvori R3 betyder en alkyl-15 sulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, R4 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe, n er lig med 0 eller 1, og Rx har de samme betydninger som ovenfor, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at de tilsvarende derivater, hvori R3 betyder en alkylthiogruppe, oxideres, og at produktet isole-20 res og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Oxidationen til alkylsulfinyl gennemføres sædvanligvis ved hjælp af m-chlorperbenzoesyre i en alkohol, såsom methanol eller ethanol, ved en temperatur nær -20°C.

25 Oxidationen til alkylsulfonyl gennemføres sædvanligvis ved hjælp af hydrogenperoxidopløsning i eddikesyre ved en temperatur nær 100°C eller ved hjælp af m-chlorperbenzoesyre i et chloreret opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller chloroform, ved en temperatur nær 20°C.

30 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvor R2 betyder en kæde -CH2-(CH(R4) )n-R3, hvori R3 betyder en mercap-togruppe, R4 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe, n er lig med 0 eller 1, og R^ har de samme betydninger som 35 ovenfor, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et tilsvarende derivat, hvori R3 betyder en tert.butylthio- DK 169967 B1 4 gruppe, hydrolyseres, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre. ·

Denne hydrolyse gennemføres sædvanligvis ved hjælp 5 af hydrogenbromidsyre ved en temperatur nær 110°C.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvor R2 betyder en kæde -CH2-(CH(R4) )n"R3' hvori R3 betyder en alka-noylthiogruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved,

10 at et derivat med formlen IV

\=n-C00CH=CH2 'vAn/ (iv)

15 I

»2 hvori R^ har de samme betydninger som i formel (I), og R2 har de samme betydninger som ovenfor, hydrolyseres, og at 20 produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Denne reaktion gennemføres sædvanligvis ved hjælp af hydrogenbromidsyre i eddikesyre ved en temperatur nær 20°C.

Derivaterne med formlen (IV) kan fås ved omsætning 25 af et derivat med formlen V

»,yy\ \=n-cooch=ch2 30 (V)

! * CH2-(CH(R4))n-0H

é 35 hvori R]_, R4 og n har de samme betydninger som i formel I, med thioleddikesyre.

DK 169967 B1 5

Denne reaktion gennemføres i nærværelse af triphenyl-phosphin og ethylazodicarboxylat i et indifferent opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ved en temperatur på 0-20°C.

Derivaterne med formlen (V) kan fremstilles ved om-5 sætning af et derivat med formlen VI

Ό0-

10 I

CH2-(CH(R4))n-0H

hvori R-l har de samme betydninger som i formel (I), med vinyloxycarbonylchlorid.

15 Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et indif ferent opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, i nærværelse af en tertiær amin.

Derivaterne med formlen (VI) kan fås ved omsætning af et derivat med formlen (II) med et derivat med formlen 20 (III), hvori R2 betyder en kæde -CH2-(CH(R4))n-OH.

Denne reaktion gennemføres under betingelserne omtalt ovenfor for omsætningen mellem derivaterne med formlen (II) og (III).

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til 25 fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvor R2 betyder en gruppe med formlen (A), og R^ har de samme betydninger som i formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at hydrogenbromidsyre omsættes med et 3-(2-tert.butyl-thio-ethyl)-2-imino-6-polyfluoralkoxy- eller -polyfluor-30 alkyl-benzothiazolin, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Denne reaktion gennemføres fortrinsvis ved en temperatur nær 120“C.

35 Reaktionsblandingerne dannet ved de forskellige frem gangsmåder beskrevet ovenfor behandles ifølge gængse fysiske DK 169967 B1 6 (inddampning, ekstraktion, destillation, krystallisation, chromatografi og lignende) eller kemiske (dannelse af salte og lignende) metoder.

Enantiomerene af forbindelserne med formlen (I), som 5 har et asymmetrisk centrum, kan fås ved spaltning af de race-miske forbindelser, f.eks. ved chiralsøjlechromatografi ifølge W.H. Pirkle et al., asymetric synthesis, vol. 1,

Academic Press (1983), eller ved syntese ud fra chirale forstadier.

10 Forbindelserne med formlen (I), i form af den frie base, kan eventuelt omdannes til additionssalte med en uorganisk eller organisk syre ved omsætning af en sådan syre i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, en keton, en ether eller et chloreret opløsningsmiddel.

15 Forbindelserne med formlen (I) og deres salte har interessante farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser er aktive over for kramper fremkaldt af glutamat og er derfor anvendelige ved behandling og forebyggelse af krampefænomener, skizofreniske forstyrrelser og især skizofreniske 20 mangelformer, søvnforstyrrelser, fænomener knyttet til cerebral iskæmi samt neurologiske sygdomme, hvor glutamat kan være impliceret, såsom Alzheimer's sygdom, Huntington's sygdom, amyotrofisk lateralsklerose og olivopontocerebellar atrofi.

25 Aktiviteten af forbindelserne med formlen (I) over for kramper fremkaldt af glutamat er blevet bestemt ved en metode ifølge I.P. Lapin, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982). Injektionen af glutamat ved intracerebroven-trikulær indgivelse sker ved en metode ifølge R. Chermat og 30 P. Simon, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Forbindelsernes ED50 er mindre end eller lig med 3 mg/kg ved intraperitoneal indgivelse.

Forbindelserne med formlen (I) har en svag toksicitet. ,

Deres DLsø-værdi ligger over 15 mg/kg ved intraperitoneal 35 indgivelse til mus.

DK 169967 B1 7

De følgende forbindelser med formlen (I) er af særlig interesse: 3 -N, N-dimethylaminoethyl-2-imino-6-trif luormethoxy-benzothiazolin, 5 2-imino-3-(2-piperidino-ethyl) -6-trifluormethoxy- benzothiazolin, 3- [2- (l-pyrrolidinyl) -ethyl]-2-imino-6-trifluorme-thoxy-benzothiazolin, 2- imino-3- (2-methylthio-ethyl) -6-trifluormethoxy-10 benzothiazolin, 3- (2-ethylthio-ethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-ben-zothiazolin, 3-(2-ethylsulfinyl-ethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, 15 3-(2-ethylsulfony1-ethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy- benzothiazolin, 2- (2-imino-6-tri fluormethoxy-3-benzothiazolin) -ethan- thiol, 2- imino-3- (2-methyl sul finyl-ethyl) -6-trifluormethoxy-20 benzothiazolin, 3- (2-ethylthio-ethyl) -2-imino-6-trifluormethyl-benzothiazolin, 2-imino-3-methylthiomethyl-6-trif 1 uorme thoxy-ben-zothiazolin, 25 2 - imino-3 -methyl sul f inylmethy 1 - 6 -t r i f luormethoxy- benzothiazolin, 2-imino-3-(2-propylthio-ethyl) -6-trifluormethoxy---- benzothiazolin, 2-imino-3- (2-methylsulfonyl-ethyl) -6-trifluormethoxy-30 benzothiazolin, 2-imino-3- (2-ethylsulfinyl-ethyl) -6-trifluormethyl-benzothiazolin.

Til medicinsk anvendelse kan forbindelserne med form-35 len (I) anvendes som sådanne eller i form af farmaceutisk acceptable salte, dvs. ikke-toksiske i anvendelsesdoserne.

DK 169967 B1 8

Som farmaceutisk acceptable salte kan nævnes additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, såsom acetat, propionat, succinat, benzoat, fumarat, maleat, oxalat, me-thansulfonat, isothionat, theophyllinacetat, salicylat, 5 phenolphthalinat, methyl en-bis-/?-oxynaphthoat, hydrochlorid, sulfat, nitrat og phosphat.

Den foreliggende opfindelse angår også lægemidler, som er ejendommelige ved, at de indeholder mindst én forbindelse ifølge opfindelsen. I lægemidlerne kan forbindelsen 10 være knyttet til et hvilket som helst andet farmaceutisk foreneligt produkt, som kan være indifferent eller fysiologisk aktivt. Lægemidlerne ifølge opfindelsen kan anvendes ved oral, parenteral, rectal eller topisk indgivelse.

Som faste præparater til oral indgivelse kan der 15 anvendes tabletter, piller, pulver (hårde gelatinekapsler, oblatkapsler) eller granulater. I disse præparater er det aktive stof ifølge opfindelsen blandet med ét eller flere indifferente fortyndingsmidler, såsom stivelse, cellulose, saccharose, lactose eller siliciumdioxid.

20 Disse præparater kan også omfatte andre materialer end fortyndingsmidler, f.eks. ét eller flere smøremidler, såsom magnesiumstearat eller talkum, et farvestof, et overtræk (dragéer) eller en lak.

Som flydende præparater til oral indgivelse kan der 25 anvendes opløsninger, suspensioner, emulsioner, sirupper og farmaceutisk acceptable eliksirer indeholdende indifferente fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, glycerol, vegetabil- -ske olier eller paraffinolie. Disse præparater kan omfatte andre materialer end fortyndingsmidler, f.eks. befugtnings-30 midler, sødemidler, fortykningsmidler, aromastoffer eller stabiliseringsmidler.

De sterile præparater til parenteral indgivelse kan fortrinsvis være ikke-vandige opløsninger, suspensioner *- eller emulsioner. Som opløsningsmiddel eller bærestof kan 35 der anvendes vand, propylenglycol, en polyethylenglycol, vegetabilske olier, især olivenolie, injicerbare organiske DK 169967 B1 9 estere, f.eks. ethyloleat eller andre passende organiske opløsningsmidler. Disse præparater kan også indeholde hjælpestoffer, især befugtningsmidler, isotoniseringsmidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og stabiliseringsmid-5 ler. Steriliseringen kan ske på flere måder, f.eks. ved aseptisk filtrering, ved inkorporering i præparatet af steriliseringsmidler, ved bestråling eller ved opvarmning. De kan også fremstilles i form af sterile faste præparater> som på anvendelsestidspunktet kan opløses i sterilt vand 10 eller ethvert andet injicerbart sterilt medium.

Præparaterne til rectal indgivelse er stikpiller eller rectalkapsler, som foruden det aktive produkt indeholder excipienser, såsom kakaosmør, semi-syntetiske glycerider eller polyethylenglycoler.

15 Præparaterne til topisk indgivelse kan f.eks. være cremer, pomader, lotioner, øjenvand, mundvand, næsedråber eller aerosoler.

Doserne afhænger af den ønskede virkning, behandlingens varighed og den anvendte indgivelsesmetode. De ligger 20 generelt mellem 30 og 300 mg pr. dag ved oral indgivelse til en voksen med enhedsdoser fra 10 til 100 mg aktivt stof.

Lægen bestemmer på sædvanlig måde hvilken dosis, der er passende afhængigt af alderen, vægten og alle de andre faktorer, som er særegne for individet, der skal behandles.

25 De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 7 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 4,8 g 30 2-chlor-N,N-dimethyl-ethylamin opvarmes i 1 time til 130°C.

Der tilsættes 10 ml 2-propanol, og opvarmningen fortsættes i 20 timer ved kogning. Efter afkøling til en temperatur nær 20°C koncentreres reaktionsblandingen ved 40'C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa), og remanensen behandles 35 med 40 ml IN natriumhydroxid. Efter ekstraktion med 100 ml dichlormethan, tørres over magnesiumsulfat og koncentrering DK 169967 B1 10 ved 40°C under formindsket tryk renses remanensen ved chro-matografi på en siliciumdioxidsøjle med en blanding af ethyl-acetat og methanol (i volumenforholdet 90:10) som eluerings-middel. Der fås 2,1 g 3-(2-dimethylamino-ethyl)-2-imino-6-5 trifluormethoxy-benzothiazin i form af en gullig olie, som * omdannes til dihydrochlorid, som sublimerer ved ca. 200°C.

2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af L.M. Yagupol'skii et al., Zh* .

Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963).

10

Eksempel 2 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 8,1 g N-(2-chlor-ethyl)-piperidin-hydrochlorid opvarmes i 1 time til 130°C. Derefter tilsættes der 20 ml dimethylform-15 amid, og reaktionen forsættes i 24 timer ved 130°C. Efter afkøling til en temperatur nær 20°C filtreres bundfaldet og behandles derpå med 50 ml IN natriumhydroxid i 100 ml destilleret vand. Remanensen dannet ved ekstraktion med di-chlormethan, tørring over magnesiumsulfat og koncentrering 20 til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med ethylacetat og derefter med en blanding af ethylacetat og methanol (i volumenforholdet 95:5) som elueringsmidler. Der fås 2,9 g 2-imino-3-(2-piperidino-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothia-25 zolin i form af en gul olie, som omdannes til dihydrochlorid, der sublimerer ved ca. 200°C, efter omkrystallisation i 20 ml kogende absolut ethanol.

Eksempel 3 30 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 7,5 g N-(2-chlor-ethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid opvarmes i 2 timer til 130°C. Derefter tilsættes der 30 ml 2-propanol, og reaktionen fortsættes i 40 timer ved kogning. Efter afkøling til en temperatur nær 20°C filtreres bundfaldet og 35 behandles derefter med 20 ml IN natriumhydroxid i 100 ml destilleret vand. Remanensen dannet ved ekstraktion med DK 169967 B1 11 dichlormethan, tørring over magnesiumsulfat og koncentrering til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) optages i 50 ml ethylether og behandles med 3,1 ml 4,2N hydrogen-chlorid i ether. Efter omkrystallisation i 50 ml kogende 2-5 propanol fås 1,9 g 3-[2-(l-pyrrolidinyl)-ethyl]-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, som smelter ved en temperatur over 260°C.

Eksempel 4 10 En blanding af 40 g 2-amino-6-trifluormethoxy-ben- zothiazol og 22,2 g l-chlor-2-methylthio-ethan i 250 ml methylethylketon opvarmes i 18 timer til kogning og afkøles derefter til en temperatur nær 20°C. Det dannede bundfald filtreres, og filtratet koncentreres til tørhed under for-15 mindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) indtil et volumen på ca.

100 ml. Reaktionen fortsættes i 72 timer ved kogning, hvorefter der afkøles til en temperatur nær 20“C, og det dannede nye bundfald filtreres og forenes med det foregående. Efter vaskning med 200 ml ethylether fås 31,9 g 2-imino-3-(2-me-20 thylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlo-rid, som smelter ved 218°C.

Eksempel 5

En blanding af 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-ben-25 zothiazol og 5,5 g l-chlor-2-ethylthio-ethan i 20 ml methylethylketon opvarmes i 15 timer til kogning. Det dannede bundfald filtreres varmt og vaskes med 2 x 20 ml kogende me- -thylethylketon. Der fås 11,5 g 3-(2-ethylthio-ethyl) -2-imino- 6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, som sublimerer 30 ved ca. 160°C.

Eksempel 6 1,5 g 3-(2-tert.butylthio-ethyl)-2-imino-6-trifluor-methoxy-benzothiazolin-hydrochlorid og 15 ml 47%’s hydrogen-35 bromidsyre opvarmes i 4 timer til 1006C. Efter afkøling til 0°C filtreres det dannede bundfald, og det vaskes med 2 x DK 169967 B1 12 25 ml destilleret vand og derefter med 2 x 30 ml ethylether.

Der fås 0,9 g 2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolin) -ethanthiol-hydrobromid, som smelter ved 180“C. * 3- (2-Tert .butylthio-ethyl) -2-imino-6-trifluormethoxy-5 benzothiazolin-hydrochlorid kan fremstilles ifølge den følgende fremgangsmåde. 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-ben-zothiazol og 6,7 g 2-chlor-l-tert.butylthio-ethan i 30 ml methylethylketon opvarmes i 42 timer til kogning. Efter afkøling af reaktionsblandingen til 0eC filtreres det dannede 10 bundfald, og det vaskes med 2 x 20 ml methylethylketon. Der fås 3,7 g 3-(2-tert.butylthio-ethyl)-2-imino-6-trifluor-methoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, som smelter under dannelse af en gummi ved ca. 180-190°C.

2-Chlor-l-tert.butylthio-ethan kan fremstilles ifølge 15 metoden beskrevet af T.P. Dawson, J. Am. Chem. Soc., 69, 1211 (1947).

Eksempel 7 5 g 3-(2-ethylthio-ethyl)—2-imino—6—trifluormethoxy-20 benzothiazolin, 10,3 ml 30%’s hydrogenperoxidopløsning og 70 ml eddikesyre opvarmes i 24 timer til 100°C. Efter afkøling til en temperatur nær 20°C sættes reaktionsblandingen til 200 ml destilleret vand afkølet til 0°C, behandles med 120 ml 30%'s natriumhydroxid og ekstraheres derefter med 25 300 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes med 150 ml destilleret vand og derefter med 2 x 150 ml af en vandig natriumhydrogensulfitopløsning, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) . Efter dannelse af hydrochloridet ved tilsætning 30 af 16 ml IN HC1 i 25 ml chloroform fås 1,9 g 3-(2-ethyl-sulfonyl-ethyl) -2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, som smelter ved 212°C.

Eksempel 8 35 Til 1,7 g 3-(2-ethylthio-ethyl)-2-imino-6-trifluor- methoxy-benzothiazolin i 25 ml absolut ethanol afkølet til DK 169967 B1 13 —20°C sættes 0,9 g m-chlorperbenzoesyre i løbet af ca. 10 minutter. Reaktionen fortsættes i 30 minutter ved den samme temperatur. Det dannede bundfald filtreres og optages derefter i 50 ml ethylether og behandles med 2 ml 4N HC1 i 5 ether. Efter filtrering fås 1,1 g (RS)-3-(2-ethylsulfinyl-ethyl) -2-imino-6-trif luormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, som smelter ved 1749C.

Eksempel 9 10 Der gås frem som i eksempel 8, men gås ud fra 3,7 g 2-imino-3-(2-methylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothia-zolin og 2,3 g m-chlorperbenzoesyre i 60 ml absolut ethanol. Efter 30 minutter ved -20°C filtreres det dannede bundfald, og hydrochloridet fremstilles i 60 ml acetone. Der fås 1,5 15 g (RS) -2-imino-3- (2-methylsulfinyl-ethyl) -6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, som smelter ved 186°C.

Eksempel 10 6,55 g 2-amino-6-trifluormethyl-benzothiazol og 7,48 20 g l-chlor-2-ethylthio-ethan i 20 ml methyl ethyl keton opvarmes i 18 timer til kogning, hvorefter blandingen afkøles til en temperatur nær 20°C. Efter koncentrering til tørhed ved 50°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) optages remanensen i 50 ml methylethylketon. Det dannede bundfald 25 filtreres og omkrystalliseres i 50 ml 2-propanol. Der fås 3,1 g 3-(2-ethylthio-ethyl)-2-imino-6-trifluormethyl-ben-zothiazolin-hydrochlorid, som sublimerer ved ca. 160°C.

2-Amino-6-trifluormethyl-benzothiazol kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i US patentskrift nr. 2.822.359.

30

Eksempel 11 16,8 g 3-(2-tert.butylthio-ethyl)-2-imino-6-trifluor-methoxy-benzothiazolin-hydrochlorid og 500 ml 48%'s hydro-genbromidsyre opvarmes til 120°C i 18 timer. Det dannede 35 bundfald filtreres, vaskes med 2 x 50 ml destilleret vand og derefter med 2 x 50 ml ethylether. Der fås 10,0 g bis-2- DK 169967 Bl 14 [2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl]-ethyl-disul-fid-dihydrobromid, hvis smeltepunkt ligger over 260°C.

Eksempel 12 5 En blanding af 16,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-ben- 4 zothiazol og 8,1 g chlormethyl-methyl-sulfid i 30 ml methyl-ethylketon omrøres i 9 timer ved en temperatur nær 20"C.

Det dannede bundfald filtreres og omkrystalliseres to gange i absolut ethanol. Der fås 5,5 g 2-imino-3-methylthiome-10 thyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, som sublimerer ved ca. 170°C.

Eksempel 13 3,35 g 2-imino-3-methylthiomethyl-6-trifluormethoxy-15 benzothiazolin-hydrochlorid sættes til 7,6 g m-chlorperben-zoesyre i opløsning i 70 ml dichlormethan afkølet til 0eC. Reaktionen fortsættes i 2 timer ved 10-15“C. Det dannede bundfald filtreres og behandles med vandigt natriumhydroxid indtil neutralitet, og den organiske fase ekstraheres med 20 ethylacetat. Efter rensning ved chromatografi på en silicium-dioxidsøjle med en blanding af ethylacetat og methanol (i volumenforholdet 90:10) som elueringsmiddel fås 1,0 g (RS)-2-imino-3-methylsulfinylmethyl-6-trifluormethoxy-benzothia-zolin omdannet til hydrochloridet, som sublimerer ved 150-25 155°C.

Eksempel 14

En blanding af 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-ben-zothiazol og 6,1 g l-chlor-2-propylthio-ethan i 30 ml methyl-30 ethylketon opvarmes i 72 timer til kogning. Det dannede bundfald filtreres, vaskes med 2 x 20 ml methylethylketon * og omkrystalliseres i 30 ml 2-propanol. Der fås 5,8 g 2-imino-3-(2-propylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazo-lin-hydrochlorid, som smelter ved 187eC.

35 DK 169967 B1 15

Eksempel 15

Til 3,4 g (RS)-2-imino-3-(2-methylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin i 70 ml dichlormethan afkølet til 0°C sættes 2,1 g m-chlorperbenzoesyre i løbet af ca. 5 5 minutter. Reaktionen fortsættes i 30 minutter ved den samme temperatur. Det dannede bundfald filtreres og optages derefter i en blanding af 100 ml dichlormethan og 15 ml absolut ethanol og behandles med 4N hydrogenchlorid i ether. Efter filtrering og omkrystallisation i en blanding af 50 ml 2-10 propanol og 15 ml destilleret vand fås 2,3 g 2-imino-3-(2-methyl sul f onyl-ethyl) -6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hy-drochlorid, som sublimerer ved ca. 210°C.

Eksempel 16 15 Til 3,0 g 3-(2-ethylthio-ethyl)-2-imino-6-trifluor- methyl-benzothiazolin-hydrochlorid i suspension i 75 ml dichlormethan afkølet til 0°C sættes progressivt 6,6 g m-chlorperbenzoesyre. Reaktionen fortsættes i 2 timer ved en temperatur nær 20°C. Det dannede bundfald filtreres og om-20 krystalliseres derefter i 20 ml 2-propanol. Der fås 0,8 g 3- (2-ethylsulf onyl-ethyl) -2-imino-6-trifluormethyl-benzothia-zolin-hydrochlorid, som sublimerer ved ca. 180°C.

Eksempel 17 25 Til 5,87 g 2-imino-3-(2-propylthio-ethyl)-6-trifluor- methoxy-benzothiazolin i opløsning i 80 ml absolut ethanol afkølet til -35°C sættes i løbet af ca. 10 minutter 4,3 g 70-75%'s m-chlorperbenzoesyre. Reaktionen fortsættes i 10 minutter ved den samme temperatur. Reaktionsblandingen sættes 30 derefter til 300 ml ethylether og behandles med 4,2 ml 4,2N hydrogenchlorid i ether. Det dannede bundfald filtreres og optages derefter i 50 ml destilleret vand og neutraliseres med IN natriumhydroxid. Efter ekstraktion med ethylacetat, tørring over magnesiumsulfat og koncentrering til tørhed 35 under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) renses det rå produkt ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med DK 169967 B1 16 ethylacetat og derefter med en blanding af ethylacetat og methanol (i volumenforholdet 90:10) som elueringsmidler.

Der fås, efter omdannelse til hydrochlorider, 0,33 g 2-imino-3 - (2-propylsul f ony 1-ethyl) -6-trifluormethoxy-benzothiazolin-5 hydrochlorid, som sublimerer ved ca. 200°C, og 2,63 g (RS)- * 2-imino-3- (2-propylsulf inyl-ethyl) -6-trifluormethoxy-ben-zothiazolin-hydrochlorid, som smelter ved 125*C.

Eksempel 18 10 14,2 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 13.2 g 2-brom-l-methylthio-propan i 30 ml methylethylketon opvarmes i 3 timer til kogning. Det dannede bundfald filtreres, vaskes med 2 x 50 ml methylethylketon og omkrystalliseres i 50 ml 2-propanol. Der fås 11,5 g (RS)-2-imino-3-(2- 15 methylthio-propyl) -6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydro-bromid, som sublimerer ved ca. 180°C.

2-Brom-l-methylthio-propan kan fremstilles ifølge den følgende metode. Til 27,6 g l-methylthio-2-propanol afkølet til 0°C sættes dråbevis 9 ml phosphortribromid.

20 Reaktionen fortsættes i 4 timer ved den samme temperatur, hvorefter reaktionsblandingen hydrolyseres ved langsom tilsætning af 50 ml destilleret vand. Ekstraktion med ethylether giver efter tørring, filtrering og koncentrering til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) 13,2 g 2-brom-l-25 methylthio-propan i form af en gul olie.

l-Methylthio-2-propanol kan fremstilles på den følgende måde. Til 17,6 g natriummethanthiolat omrørt ved en -temperatur nær 20°C i 100 ml absolut ethanol sættes dråbevis 21.3 ml l-chlor-2-propanol. Reaktionsblandingen opvarmes 30 derefter til kogning i 3 timer. Efter koncentrering til tørhed under formindsket tryk ekstraheres remanensen med # 300 ml ethylacetat, og den organiske fase vaskes med destilleret vand, hvorefter den tørres, filtreres og koncentreres ^ til tørhed under formindsket tryk. Der fås 19,8 g 1-methyl-35 thio-2-propanol i form af en gul olie.

DK 169967 B1 17

Eksempel 19

Til 6,2 g (RS)-2-imino-3-(2-methylthio-propyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin i 80 ml absolut ethanol afkølet til -40°C sættes 4,74 g 70%'s m-chlorperbenzoesyre i 5 løbet af ca. 10 minutter. Reaktionen fortsættes i 10 minutter ved den samme temperatur. Reaktionsblandingen sættes til 200 ml ethylether og behandles med 5 ml 4,2N hydrogenchlorid i ether. Det dannede bundfald filtreres og optages derefter i 50 ml destilleret vand og behandles med vandigt natriumlo hydroxid indtil neutralitet. Ekstraktion med ethylacetat giver efter sædvanlig behandling 6,7 g råt produkt, som renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med en blanding af ethylacetat og methanol (i volumenforholdet 95:5) som elueringsmiddel. Der fås 0,8 g 2-imino-3-(2-methyl-15 sulfonyl-propyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, hvis hydrochlorid sublimerer ved ca. 200°C, 1,3 g 2-imino-3-(2-methylsulfinyl-propyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin (isomer A), hvis hydrochlorid sublimerer ved ca. 200°C, og 0,8 g 2-imino-3-(2-methylsulfinyl-propyl) -6-trifluormethoxy-20 benzothiazolin (isomer B) , hvis hydrochlorid smelter ved 1340 C.

Eksempel 20 3,0 g 3-(2-acetylthio-ethyl)-2-vinyloxycarbonylimino-25 6-trifluormethoxy-benzothiazolin i 30 ml eddikesyre omrøres i 18 timer ved en temperatur nær 20°C i nærværelse af 3 ml 47%'s hydrogenbromidsyre. Efter tilsætning af 100 ml destilleret vand og neutralisering ved hjælp af 30%'s natriumhydroxid, giver ekstraktion med ethylacetat efterfulgt af 30 sædvanlig behandling 1,2 g af en olie, som krystalliserer. Dannelse af hydrochloridet i en blanding af ethylether og ethylacetat ved behandling med HC1 i ether efterfulgt af en omkrystallisation i ethylacetat giver 0,5 g 3-(2-acetylthio-ethyl) -2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, 35 som sublimerer ved ca. 160°C.

3- (2-Acetylthio-ethyl) -2-vinyloxycarbonylimino-6- DK 169967 B1 18 trifluormethoxy-benzothiazolin kan fås på den følgende måde.

Til 17,6 g triphenylphosphin i opløsning i 150 ml tetrahy-drofuran ved 0eC sættes dråbevis 10,5 ml ethylazodicarboxy-lat. Omrøringen fortsættes i 30 minutter ved denne tempera-5 tur. Derefter tilsættes der progressivt en opløsning af 4,8 g thioleddikesyre og 11,7 g 3-(2-hydroxy-ethyl)-2-vinyloxy-carbonylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin i 75 ml tetra-hydrofuran. Reaktionen fortsættes i 1 time ved 0°C og der-, efter i 1 time ved en temperatur nær 20"C. Efter koncentre-10 ring til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) optages den dannede remanens i 50 ml methanol, hvorefter den filtreres og vaskes med 1 x 50 ml methanol. Der fås 10,4 g 3 -(2-acetylthio-ethyl)-2-vinyloxycarbonylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, som smelter ved 173°C.

15 3- (2-Hydroxy-ethyl) -2-vinyloxycarbonylimino-6-tri- fluormethoxy-benzothiazolin kan fremstilles på den følgende måde. Til 20 g 3-(2-hydroxy-ethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin i opløsning i 200 ml dichlormethan i nærværelse af 7,9 ml triethylamin sættes dråbevis ved 0°C 4,8 20 ml vinyloxycarbonylchlorid. Omrøringen fortsættes i 2 timer ved en temperatur nær 20°c. Det dannede bundfald filtreres, vaskes med vand og tørres. Der fås 11,7 g 3-(2-hydroxy-ethyl)-2-vinyloxycarbonylimino-6-trifluormethoxy-benzothia-zolin, som smelter ved 190°C.

25 3- (2-Hydroxy-ethyl) -2-imino-6-trifluormethoxy-ben- zothiazolin kan fremstilles på den følgende måde. 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 10 g 2-brom-ethanol i 30 ml absolut ethanol opvarmes i 95 timer til kogning. Blandingen afkøles til en temperatur nær 20°C. Det dannede 30 bundfald filtreres og vaskes med 100 ml ethylether. Der fås således 6,4 g 3-(2-hydroxy-ethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrobromid, som smelter ved 219°C.

Eksempel 21 35 Til en opløsning afkølet til -5°C af 0,4 g 3-(2-ethyl- thio-ethyl)-2-imino-6-pentafluorethoxy-benzothiazolin i 6 DK 169967 B1 19 ml dichlormethan sættes i løbet af 15 minutter under omrøring en opløsning tørret over magnesiumsulfat og fremstillet ud fra 0,75 g 50%'s m-chlorperbenzoesyre og 5 ml dichlormethan. Omrøringen fortsættes i 1 time, idet temperaturen holdes på 5 mellem -5 og 0°C, hvorefter den dannede benzoesyre fjernes ved filtrering. Filtratet fortyndes derefter med 50 ml ethyl-ether og gøres surt med en 5N opløsning af hydrogenchlorid i ether. Der fås således 0,25 g 3-(2-ethylsulfonyl-ethyl)-2-imino-6-pentafluorethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, som 10 smelter ved 230°C.

3- (2-Ethylthio-ethyl) -2-imino-6-pentafluorethoxy-benzothiazolin kan fremstilles på den følgende måde. Man opvarmer i et oliebad ved 110°C i 25 timer en blanding af 0,5 g 6-pentafluorethoxy-2-benzothiazolamin, 15 ml methyl-15 ethylketon og 0,45 ml 2-chlorethyl-ethyl-sulfid. Methyl-ethylketonen inddampes ved 45°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) , og inddampningsremanensen optages med 30 ml vand, gøres basisk med 28%'s ammoniak og ekstraheres tre gange med i alt 60 ml ethylether. Efter inddampning under 20 vakuum (20 mm Hg, 2,7 kPa) renses den mørkerøde remanens (0,7 g) ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (i volumenforholdet 70:30). Der fås således 0,42 g 3-(2-ethyl-thio-ethyl) -2-imino-6-pentaf luorethoxy-benzothiazolin i 25 form af olie, som krystalliserer med et smeltepunkt lavere end 50°c.

6-Pentafluorethoxy-2-benzothiazolamin kan fremstilles på den følgende måde. Til en opløsning af 4,8 g 4-pentafluor-ethoxy-anilin i 35 ml eddikesyre sættes under argonskylning 30 8,15 g kaliumthiocyanat, og der omrøres i 10 minutter ved en temperatur nær 20°C. Til den dannede opløsning sættes der dråbevis i løbet af 35 minutter en opløsning af 1,1 ml brom i 10 ml eddikesyre ved en temperatur på mellem 22 og 42°C. Der omrøres derefter i 20 timer ved en temperatur nær 35 20°C. Reaktionsblandingen hældes på en blanding af vand og is (250 ml), gøres basisk med 50 ml 28%'s ammoniak og ekstra- DK 169967 B1 20 heres med 2 x 250 ml ethylacetat i alt. Efter dekantering vaskes den organiske opløsning med destilleret vand indtil en pH-værdi på 8, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes ved 50"C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 5 kPa). Det dannede produkt (6,3 g) renses ved chromatografi ; på en siliciumdioxidsøjle (650 g, kornstørrelse: 0,063-0,200 • mm) med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel og omkrystalliseres i 400 ml kogende cyclohexan. Der fås 3,25 g 6-pentafluorethoxy-10 2-benzothiazolamin, som smelter ved 156°c.

4-Pentafluorethoxy-anilin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af W.A. Sheppard, J. Org. Chem., 29, 1 (1964).

15 Eksempel 22

Der gås frem som i eksempel 21, men gås ud fra 6,6 g 3- (2-ethylthio-ethyl) -2-imino-6-pentafluorethyl-benzothia-zolin, 12 g 80%’s metachlorperbenzoesyre og 200 ml dichlor-methan. Efter chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med 20 ethylacetat som elueringsmiddel fås 2,5 g af et rosa fast stof, som omkrystalliseres to gange i en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 80:20. Der fås således 1 g 3-(2-ethylsulfonyl-ethyl)-2-imino-6-pentafluor-ethyl-benzothiazolin, som smelter ved 125°C.

25 3-(2-ethylthio-ethyl)-2-imino-6-pentafluorethyl-ben- zothiazolin kan fremstilles på den følgende måde. En blanding af 11,2 g 6-pentafluorethyl-benzothiazolamin, 2,6 ml 2-chlor-ethyl-ethyl-sulfid og 20 ml methylethylketon opvarmes til tilbagesvaling i 18 timer. Derefter afdampes opløsningsmidlet 30 under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa), og inddampnings-remanensen optages med 200 ml vand, gøres basisk med 28%'s ammoniak og ekstraheres med 500 ml ethylacetat i alt. Efter inddampning under vakuum (20 mm Hg, 2,7 kPa) renses den orangefarvede remanens ved chromatografi på en silicium-35 dioxidsøjle, idet der elueres med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 60:40. Der fås således DK 169967 B1 21 7,5 g 3-(2-ethylthio-ethyl)-2-imino-6-pentafluorethyl-ben-zothiazolin i form af olie, som krystalliserer med et smeltepunkt lavere end 50°C.

6-Pentafluorethyl-2-benzothiazolamin kan fremstilles 5 ved at gå frem som beskrevet i eksempel 21 for fremstillingen af 6-pentafluorethoxy-2-benzothiazolamin, men gå ud fra 14.6 g 4-pentafluorethyl-anilin, 14 g kaliumthiocyanat og 3.6 ml brom i 150 ml eddikesyre. Efter rensning på en sili-ciumdioxidsøjle med en blanding af cyclohexan og ethylacetat 10 i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel fås 17 g 6-pentafluorethyl-2-benzothiazolamin, som smelter ved ca. 100'C.

4-Pentafluorethyl-anilin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i DE patentskrift nr. 2.606.982.

15

Eksempel 23

Til en opløsning afkølet til -5°C af 30,8 g 2-imino- 3-(2-ethylthio-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin i 300 ml dichlormethan sættes dråbevis under omrøring en opløsning 20 tørret over magnesiumsulfat og fremstillet ud fra 38 g 50%'s m-chlorperbenzoesyre og 300 ml dichlormethan. Temperaturen får lov til at stige til 20°C, og 100 ml vand sættes til reaktionsblandingen, som derefter gøres basisk til en pH-værdi på 10 med 28%'s ammoniak. Det dannede hvide bundfald 25 fjernes ved filtrering. Filtratet dekanteres, og den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa). Inddampningsremanensen chromatograferes på en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres med en blanding af ethylacetat og ethanol i volumenforholdet 30 80:20. Der fås 26 g af et cremefarvet fast stof, som omdannes til hydrochlorid i ethylether. Tre omkrystallisationer i ethanol giver 2,9 g (RS)-2-imino-3-(2-ethylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin-hydrochlorid, som smelter ved 150’C.

35 2-Imino-3- (2-ethylthio-ethyl) -6-trifluormethyl-ben- zothiazolin kan fremstilles på den følgende måde. En blanding 22 DK 169967 B1 af 32,3 g 6-trifluormethyl-2-benzothiazolamin, 18 ml 2-chlor-ethyl-ethyl-sulfid og 20 ml methylethylketon opvarmes til tilbagesvaling i 16 timer. Efter afkøling til 20°C tilsættes der 20 ml acetone, og den dannede opløsning hældes i en 5 blanding af 200 ml ethylacetat og 200 ml petroleumsether s (40-60eC). Det dannede bundfald filtreres, optages med vand og gøres basisk med 28%’s ammoniak. Basen ekstraheres derefter med en blanding af 150 ml ethylacetat og 150 ml cyclo- . hexan, og der renses på en søjle af 600 g siliciumdioxid, 10 idet der elueres med en blanding af ethylacetat og cyclohexan i volumenforholdet 50:50. Der fås 33,2 g 2-imino-3-(2-ethyl-thio-ethyl) -6-trifluormethyl-benzothiazolin, som smelter ved 50°C.

6-Trifluormethyl-2-benzothiazolamin kan fremstilles 15 ifølge US patentskrift nr. 2.832.359.

De følgende eksempler illustrerer nogle præparater ifølge opfindelsen.

Eksempel A

20 Der fremstilles på gængs måde bløde kapsler, der indeholder 50 mg aktiv forbindelse, med den følgende sammensætning : 3-(2-Ethylsulfinyl-ethy1)-2-imino-6-tri fluor- methoxy-benzothiazolin ......................... 50 mg 25 Cellulose ...................................... 18 mg

Lactose ........................................ 55 mg

Kolloidt siliciumdioxid ........................ 1 mg

Natrium-carboxymethyl-stivelse ................. 10 mg

Talkum......................................... 10 mg 30 Magnesiumstearat............................... 1 mg 35 '4

'V

DK 169967 B1 23

Eksempel B

Der fremstilles på gængs måde tabletter, der indeholder 50 mg aktiv forbindelse, med den følgende sammensætning: 2-Imino-3-(2-methylthio-ethyl)-6-trifluor- 5 methoxy-benzothiazolin ......................... 50 mg

Lactose........................................ 104 mg

Cellulose ...................................... 40 mg

Polyvinylpyrrolidon ............................ 10 mg

Natrium-carboxymethyl-stivelse ................. 22 mg 10 Talkum......................................... 10 mg

Magnesiums tear at ............................... 2 mg

Kolloidt siliciumdioxid ........................ 2 mg

Blanding af hydroxymethylcellulose, glycerol, titanoxid (72:3,5:24,5) .................. op til 1 færdig 15 overtrukket tablet på 245 mg

Eksempel C

Der fremstilles en injicerbar opløsning, der indeholder 10 mg aktiv forbindelse, med den følgende sammensætning: 20 3-(2-Ethylsulfonyl-ethyl)-2-imino-6-trifluor- methoxy-benzothiazolin ......................... 10 mg

Benzoesyre ..................................... 80 mg

Benzylalkohol .................................. 0,06 ml

Natriumbenzoat......... 80 mg 25 95%'s ethanol .................................. 0,4 ml

Natriumhydroxid ................................ 24 mg

Propylenglycol ................................. 1,6 ml ·

Vand .................................... op til 4 ml 30 Sammen!icminasforsøq

Antiglutamataktiviteten af forbindelserne beskrevet i fremstillingseksemplerne er sammenlignet med aktiviteterne af forbindelsen ifølge EP 50551 Al. Den anvendte metode til bestemmelse af ED50-værdier er omtalt på side 6 i beskrivel-35 sen.

De opnåede resultater er sammenfattet i den følgende tabel.

DK 169967 B1 24 TABEL 1 ed50 FORBINDELSE (mg^kg) »

Ifølge opfindelsen, eksempel nr.

1 2,3 2 2 3 2 4 1 5 2,2 6 2 7 1,3 8 1,2 9 1,1 10 2,2 11 3 12 3,3 13 2,3 14 2,4 15 1,8 16 2,5 17 2 1.3 18 2,3 19 2 2.3 20 1,5 21 2,6 22 2,1 23 1,8 ____________________ _ '5·

Ifølge EP 50551, eksempel 1 .3,2 DK 169967 B1 25

Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen (eksempel 1-11, 13-23) har en bedre aktivitet end den kendte forbindelse, og at forbindelsen ifølge eksempel 12 har en ækvivalent aktivitet. Sidstnævnte forbindelse har 5 i øvrigt en lavere toksicitet (LD50 = 60 mg/kg) end den fra EP 50551 kendte forbindelse (LD50 = 46 mg/kg) ved intraperi-toneal indgivelse til mus.

Claims

15 R2 betyder en kæde -CH2-(CH(R4))n-R3, hvori R3 betyder en dialkylaminogruppe, piperidinogruppe, 1-pyrrol idinyl-gruppe, mercaptogruppe, alkanoylthiogruppe, alkylthiogruppe, alkyl-sulfinylgruppe eller alkylsulfonylgruppe, R4 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og n er 0 eller 1, eller 20 R3 betyder en gruppe med formlen A -CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-N λ X J-Rl <A)

25 HN idet alkylgrupperne og alkyl- og alkoxydelene er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer, og alkanoyl-delene indeholder 2-4 carbonatomer, samt enantiomerene af 30 forbindelserne, som har et asymmetrisk centrum, og saltene af disse forbindelser med en uorganisk eller organisk syre.

$ 2.

3-(2-Ethylsulfonyl-ethyl)-2-imino-6-trifluormeth-oxy-benzothiazolin. 3 . 2-Imino-3- (2-methylsulfinyl-ethyl) -6-trifluor-35 methoxy-benzothiazolin.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med undtagelse af de forbindelser, hvor R3 DK 169967 B1 betyder en gruppe med formlen (A), eller R3 betyder en alka-noylthiogruppe, kendetegnet ved, at et aminderivat med formlen II 5 i y2 k Jk. A id Λ/ 10 hvori R^ har de samme betydninger som i formel (I) , omsættes med et derivat med formlen III R2-X (III) 15 hvori R2 har de samme betydninger som ovenfor, og X betyder en reaktiv gruppe eller et additionssalt af en sådan forbindelse med en uorganisk eller organisk syre, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, hvor R2 betyder en kæde -CH2-(CH(R4) )n-R3, hvori R3 betyder en alkyl sul fonyl- eller alkylsulfinylgruppe, R4 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe, n er lig med 0 eller 1, og R^ har de samme betydninger som i krav l, 25 kendetegnet ved, at de tilsvarende derivater, hvori R3 betyder en alkylthiogruppe, oxideres, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med · en uorganisk eller organisk syre.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser 30 ifølge krav 1, hvor R2 betyder en kæde -CH2-(CH(R4))n-R3, hvori R3 betyder en mercaptogruppe, R4 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe, n er lig med 0 eller 1, og R^ har de samme betydninger som i krav 1, kendetegnet ved, at et tilsvarende derivat, hvori R3 betyder en 35 tert.butylthiogruppe, hydrolyseres, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre. DK 169967 B1

7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, hvor R2 betyder en gruppe med formlen (A), og Ri har de samme betydninger som i krav 1, k endete g n e t ved, at hydrogenbromidsyre omsættes med et 3- 5 (2-tert.butylthio-ethyl)-2-imino-6-polyfluoralkoxy-eller ^ -polyfluoralkyl-benzothiazolin, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser 10 ifølge krav 1, hvor R2 betyder en kæde -CH2-(CH(R4) )n-R3, hvori R3 betyder en alkanoylthiogruppe, kendetegnet ved, at et derivat med formlen IV /v /s ir Rl-rr^ \ \=N-C00CH=CH2 (IV) i *2 20 hvori Ri har de samme betydninger som i krav 1, og R2 har de samme betydninger som ovenfor, hydrolyseres, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

9. Lægemidler, kendetegnet ved, at de som 25 aktivt stof indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1.

10. Lægemidler ifølge krav 9 til behandling af sygdomme, hvor glutamat er impliceret. '4