PT91941B

PT91941B - Processo para a preparacao de n,n'-di-(trimetoxi-benzoil)piperazinas substituidas por 2-carbonilo

Info

Publication number: PT91941B
Application number: PT91941A
Authority: PT
Inventors: Pierre Braquet; Eduardo Pirotzky; Jean-Jacques Godfroid; Georges Dive; Francoise Heymans
Original assignee: Scras
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1989-10-10
Publication date: 1995-05-31
Also published as: PT91941A; GR890100647A; AU4268889A; KR970004912B1; US4923870A; CH679859A5; GB8922870D0; IT1237088B; IE62011B1; FI894812A0; OA09139A; NO176180B; JPH02223565A; FI894812L; AT395423B; IT8921992A0; DE3933881A1; ES2018403A6; FR2637500B1; SE8903312L

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 91 941

REQUERENTE; SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLI CATIONS SCIENTIFIQUES S.C.R.A.S.,francesa,ccm sede em 51/53 rue du Docteur Blanche,75016 Pa ris, França.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N,N'-DI-(TRI

METOXI-BENZOIL)PIPERAZINAS SUBSTITUÍDAS POR

2-CARBONILO

INVENTORES: Eduardo Pirotsky, Georges Dive, Jean-Jacques Godfroid,Françoise Heymans e Pierre Braquet.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Inglaterra em 11 de Outubro de 1988,sob o n- . 88 237 75.5.

INPI. MOD. 113 R F OTS

Descrição referente à patente de invenção de SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D·APPLI CATIONS SCIENTIFIQUES S.C.R. A. S. , sociedade anónima francesa» industrial e comercial» com se de em 51/53 rue du docteur Blanche, 75016 Paris» França, (inventores: Eduardo Pirotsky, residente na França, Georges Dive, residente na Bélgica» Jean—Jacques Gogfroid» Fran— çoise Heymans e Pierre Braquet, residentes na França), para PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE

N,N«-DI-(TRIMETOXI—BENZOIL)PI—

PERAZINAS SUBSTITUÍDAS POR 2— CARBONILO.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere—se a um processo para a preparaÇao de derivados de piperazina que possuem a fór mula geral I:

em que Y representa

I

e Z representa

- um substituinte OA em que A representa alquilo de cadeia li near ou ramificada possuindo entre 1 e 12 átomos de carbonoJ um grupo cicio—alquilo possuindo entre 5 e 10 átomos de carbo no ou um grupo de fórmula geral:

em que n representa zero ou 5 e cada radical R^, R^» R^> mente um átomo de hidrogénio oro—metilo, trifluoro—metoxi metilo ou metoxi, um inteiro compreendido entre 1 e R^ e R^ representa independente— , cloro ou bromo, um grupo triflu ou trifluoro—meti 1—tio, um grupo

- ou um substituinte

em que

representam inde— pendentemente um átomo de hidrogénio, ou os mesmos grupos A an teriormente referidos ou A^ e A^ em conjunto formam um grupo cicio—alquilo possuindo entre 5 e 1θ átomos de carbono.

De acordo com a presente invenção, o processo consiste em fazer reagir um composto de fórmula II :

II

CH·—— CH— CZ

I ² I

Br Br

II em que Z possui as significações anteriormente definidas, com uma quantidade equimolar de N,N’—dibenzil—etileno—diamina. A

reacçao efectua—se adequadamente num solvente aprotico (tal como o benzeno ou o tolueno), à temperatura de 80°C e na presença de trieti1—amina. Depois·faz-se a hidrogenólise da pipe razina tri—substituída obtida de formula IIIl

C = O

Z na presença de Pd/carvao num solvente tal como o etanol a tem » O ** peratura de 40 C e sob pressão, e depois a piperazina mono— substituída correspondente obtida de fórmula IV:

H

IV

C = 0 1 e di—substituída por tratamento com cloreto de 3,4,5—trimeto— xi—benzoilo num solvente tal como o benzeno e na presença de trieti1—amina, à temperatura ambiente.

material de partida da fórmula geral II pode ser preparado por tratamento do correspondente composto eti lênico de fórmula geral V:

CH„ = CH—C—Z ² II com bromo.

Exemplo 1

N,N·—di—(3’,4’,5'—trimetoxi—benzoi1)—2—n—hexi1—oxi—carboni1— -piperazina z = o-(ch₂)₅ -ch₃

- 3 Passo A

Preparaçao faonil-piperazina (III, Z = de N, N¹ — dibenzi 1—2—n—hexi 1—oxi— car o(ch₂)₅ch₃).

* o **

Agita—se a temperatura de 40 C uma solução de 48,5 g (145 mmol) de 2,3-dibromo—propionato de n—hexilo (II,

Z = 0(CH ) CH ) em 100 ml de benzeno seco e adiciona—se gota a gota a uma solução quente (80 C) de 37 g (15^ mmol) de N,N’—dibenzi1—etileno—diamina e de 55 ml de trieti1—amina em 100 ml de benzeno. Agitou—se a mistura durante 3 horas à temperatura de 80°C. Após o arrefecimento e filtraçao do cloreto de trietil-amónio, evaporou—se a solução e tratou-se o resíduo bruto com éter dietílico e lavou—se com água. Secou—se (MgSO^) a camada orgânica» evaporou—se e fez—se a cromatografia numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente éter dietíli— co/êter do petróleo (10:90 em volume)» proporcionando 52,5 g (86,5%) do composto em epígrafe na forma de um óleo.

IV (película) : 3O8O, 3060, 3O3O (Aromático, C-H), 29^0, 2800 (C—H), 1740 (C = 0), l600 (Aromático, C = O, 1145 (C-0) cm¹ ¹HPMN (80 MHz, CDCl^, HMDS) £ ppm : 7,25 (largo, s, 10H, Ar H)

4,17 (t, 2H, CH 0C = 0), 4,01 - 3,41 (m, 4h, CH f) , 3>37 £ &

-2,12 (m, 7H, piperazinilo), 1,5 (m, 2H, CH₂pC-0C = 0), 1,2 ( s largo, 6H, (CH₂)^), 0,80 (t, 3«, CH^).

Passo B zina (IV, Z

Preparaçao de 2—n—hexil—oxi—carbonil—pipera— 0(ch₂)₅)ch₃ )

Tratou-se uma solução de 25 g (63»5 mmol) do composto preparado no Passo A e de 200 mg de Pd(10%)/carvao em 200 ml de etanol utilizando H sob uma pressão de 2,8 bars (2,8xlO⁵Pa) e com agitaçao â temperatura de 40 C durante a noi _ ** ** te. Apos a filtraçao evaporou-se o etanol sob pressão reduzida e purificou—se o resíduo bruto numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente MeOH/CHCl₃ (5^;95 em volume), pro—

porcionando 12»5 (92%) do composto em epígrafe na forma de um composto altamente higroscópico.

IV (película) : 3195 (N-H), 2930» 2850 (C-H), 1735 (C = 0)cm^_1 ¹HRMN (80 MHz) CDCl^j HMDS) J ppm : 4,2 (t, 2H 3,53 - 3,23 (m, 1H, CH-C = 0), 3,17 - 2,65 (tn, zina), 1,90 (s, 2H, NH) , 1,5 (m, 2H, CH —C-OC (s largo, 6H, (CH₂)), 0,85 (t, 3H, CH ).

ch₂oc = 0),

6Η, CH₂ pipera

0), 1,22

Passo C

Preparaçao de N,B’—di—(3’ ,4' ,5¹ —trimetoxi—ben zoi1)—2-n-hexi1—oxi-carboni1—piperazina (I, Z = O(CH ) CH ) > J

Adicionou-se gota a gota uma solução de 10 g (47 mmol) do composto preparado no Passo B em 150 ml de benze no seco e 25 ml He trieti1—amina, a uma solução de 22,7 g (99 mmol) de cloreto de 3»4,5—trimetoxi-benzoilo em 50 ml de benzeno seco. Manteve-se a mistura sob agitaçao à temperatura am biente durante a noite. 0 excesso de cloreto de acilo foi de— pois decomposto por adiçao de 5 ml de EtOH. Apos a evaporaçao dos solventes sob pressão reduzida tratou—se o resíduo com CHC1 , lavou—se com H0, com NaHCO dilui do e depois com H0. Após a secagem (MgSO^) e a evaporaçao do clorofórmio, a purificação numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente MeOH/CHCl^ (O,5^:99,5 em volume) proporcionou 25 g (88%) de um xarope que cristalizou em éter dietílicoj p.f. = 142,2°C.

IV (película) : 3010 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1740 (C = 0, ester), 1645 (C = 0 amide), 1590 (ArC = C) cm \ ¹HPMN (80 MHz, CDCly HMDS) t>pp_m: 6,65 (s, 4H, ArH), 4,85 (m, 1H, CHC = 0), 4,12 (m, 4H, CH OC = 0 e 0 = C-NCH -C-C =0) 3,82 (s, 18H, CH^O), 3,62 - 3,05 (m, 4H, 0 = C-N-CH₂), 1,58 (m, 2H, CH₂-C-C = 0), 1,21 (s largo, 6H, (CH^), 0,8l (t,

3H, CH₃).

- 5 Exemplo 2

Ν, Ν'-di— (3* ,4* , 5’ — trimetoxi—benzoi1)-2-etoxi—carboni1—piperazina

Z = OCH CH 2 3

Obteve—se o composto em epígrafe conforme des crito no exemplo 1, passos A, B e C, mas partindo de 2,3—di— bromo—propionato de etilo em vez de 2,3—dibromo—propionato de etilo j cristais brancos, p. f. = 129j5°C.

IV (película) : 3010 (ArC-H), 2940, 283O (C-H), 1735 (C = 0 ester), 1635 (C = 0 amida), 15&0 (ArC = C) cm ^HHMN (60 MHz, CDCl^, HMDS) á* ppm · 6,66 (s, 4H, H aromárico), 4,86 (m, 1H, CHC = 0), 4,13 (m, 4H, C^OC = 0 + 0 = CN-CH^C-C = 0), 3,9 (s, 18H, CH₃O), 3,6 - 2,88 (m, 4H, CH₂-NC0), 0,9 (t, 3H, CH ).

EXEMPLO 3

N,N·—di—(3' »4',5’ —trimetoxi—benzoi1) —2-(2'— —i sopropi 1—5'—meti 1) — ci cio—hexi1—oxi— carboni1-piperazina

Obteve—se o composto em epígrafe conforme des crito no exemplo 1, passos A, B e C, mas partindo de 2,3—di — bromo—propionato de (2’—isopropi1—5'—meti 1) —cicio—hexilo;cris tais brancos, p. f. = 151,9°C.

IV (nujol) : 174o (C = 0 ester), 1645 (C = 0 amida), 15θ5 (ArC = 0) cm ¹HPMN (80 MHz, CDCl^, HMDS) J ppm : 6,67 (m, 4H, ArH), 5,3 (m, 1H, CHOC = 0), 4,87 (m, 1H, CHC = 0) , 4,15 (m, 2H,

Ο = CN-CH -C-C = 0), 3,67 - 2,75 (m, 4H, CH NC = 0), 2,17 & ά

1,11 (tn, 9H, CH do ciclo-hexilo + (CH ) CH) , 0,87 (m, 9H, 3 2

EXEMPLO 4

N,N’—di—(3' »4’ ,5'-trimetoxi-benzoil)-2-(N-orto—cloro-feni1) —ami do—piperazina

NH

Cl

Obteve—se o composto em epígrafe conforme des crito no exemplo 1, passos A, B e C, mas partindo de 2·—cloro —fenil—2,3—dibromo—propionamida em vez de 2,3~dibromo—propio— nato de n— hexilo} cristais brancos, p. f. = l44,2°C.

IV (película) : 3280 (N-H), 3070 (ArC-H), 2950, 2840 (C-H), 1710 (0 = CNAr), 1635 (Ar-fj-N), 1590 (ArC = C) cm^-1.

¹HRMN (80 MHz, CDCl^, HMDS) PP^{m :} 8 >27 (m, 1H, NH), 7>5 -6,9 (m, 4H, orto—cloro—fenilo), 6,77 (d, 4H, trimetoxi—ben— zoilo ArH), 5,22 (m, 1H, CHCON), 4,47 - 4,05 (m, 2H, 0 = CN-CH₂-C-C = 0), 3,87 (s, 18H, CH^O), 3,65 - 2,95 (m, 4H, CHJMCO)

EXEMPLO 5

N,N·—di—(3’ »4',5'—trimetoxi—benzoi1)—2—(N—n— —hexi1)—ami do—piperazina

Z = NH - (CH ) CH 2 5 3

Obteve—se o composto em epígrafe conforme des crito no exemplo 1, passos A, B e C, mas partindo de 2,3^—di— bromo—propionamida de n—hexilo} cristais brancos, p. f. = l89>í?

C.

IV (película) : 3330 (N-H), 3010 (ArC—H), 2940, 2820 (C-H), 1665 (A1NC = 0), 1635 (ArNC = 0), 1590 (ArC = C) cm¹.

¹HRMN (80 MHz, CDCl^, HMDS) J ppm : 6,71 (s largo, 5H, ArH + NH), 4,8 (tn, 1H, CHCON), 4,72 - 3,97 (m, 2H, 0 = CN-CH^C-C = =0), 3,^7 - 2,97 (tn, 6H, CH₂C0N + CH NCO), 1,70 - 1,08 (m,

8H, (CH₂)₄), 0,82 (t, 3H, CH^).

EXEMPLO 6

De acordo com o processo descrito no exemplo 1 passos A, B e C, fez—se a preparaçao do composto que se segue (apenas se apresentam as modificaçoes no espectro ^HHMN):

N,N'-di-(3' ,á' ,5’—trimetoxi-benzol)—2-N—benzi 1—amido—pipera— zina

Z = -NH—CH

Composto ceroso, ^HRMN ppm : 7,22 (s, 5H, ^Ci^HJ, 4,40 (d, 2H, NCH </). b 5 2

TOXICOLOGIA

Os compostos da presente invenção foram admi— au nistrados pela boca a ratazanas para a determinação do valor LD^q agudo. Para todos os compostos da presente invenção o va lor LD^ foi superior a 800 mg/kg.

FARMACOLOGIA

Demonstrou-se a evidência do interesse farmaceutico dos compostos da presente invenção de acordo com a se guinte experiência farmacêutica:

Inibição da Agregaçao das Plaquetas em Coelhos da Nova Zelândia

Efectuou-se a experiência sobre as plaquetas com plasma de coelhos da Nova Zelancia.

Extraíram—se amostras de sangue da artéria au ricular e colocaram—se em tampao citrato (3,θ%, pH 7,á)jsubme

- 8 teu-se ainda o sangue a centrifugação 1 200 RPM.

A amostra testada foi preparada em DMSO, depois verteu-se sobre plasma rico em plaquetas durante 1 minuto e a seguir adicionou-se uma dose de 2,5 nM de PAF.

Efectuou-se a determinação com um aparelho

Cronolog Coultronics o qual determina a percentagem de trans ** ' * missão correspondente a altura maxima do pico antes da desagre gaçao.

Calcula—se a percentagem de variaçao da inibi çao relativamente à percentagem de transmissão (controlo: DMSO puro).

Este método encontra—se descrito cpm todos os pormenores em LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 4l, NQ 3, p. 275, 1979» JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dl!. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D. , sob o título A Agregaçao das Plaquetas dos Coelhos devido ao Factor Activador das Plaquetas è Independente da Reacçao de Libertação e do Per curso do Araquidonato e é Inibida pelos Farmacos Activos nas Membranas.

Os resultados demonstram que os compostos ini bem a agregaçao induzida por 2,5 nM de PAF. Cinco testes efectuados sobre cinco coelhos diferentes permitiram calcular o valor IC__ de diversos compostos, utilizando o teste da regres „50 — sao linear.

plaquetas foi

Os valores o seguinteί

Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 encontrados para o

2,15	. 10“ ⁶
1,29	. 1(7⁶
1,6	. 10“ ⁵
3,36	. 10“ ⁶
8,84	. 10” ⁶
1,97	. 10“ ⁵

das

APRESENTAÇAO-POSOLOGIA

Na terapia dos seres humanos, as doses acti— vas estão compreendidas entre 1 e 5θ mg/kg.por dia no caso de administraçao oral (pastilhas e cápsulas de gelatina contendo 50 mg ou 100 mg por dose unitária, por exemplo) ou entre 0,1 e 5 mg/kg no caso da administraçao I.V. (doses unitárias de 5 a 100 mg, frascos individuais).

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparaçao de derivados de pi perazina com a fórmula geral Ií

C = 0

Z em que Y representa e Z representa ou um substituinte 0A em que A representa uma cadeia alquílica linear ou ramificada possuindo entes 1 e 12 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquílico possuindo entre 5 e 10 átomos de carbono ou um grupo da fórmula geral (CH ) 2 n em que n é zero ou um número inteiro entre 1 e 5 e ou cada R^^

R , R e R, representam independentemente um átomo de hidrogé j 4 — niO) cloro ou bromo, um grupo trifluorometilo, trifluorometo— xi ou trifluorometiltio, metilo ou metoxi, ^^A1

N em que A e A independentemente representam um átomo ^^A2 de hidrogénio ou, os mesmos grupos A como definido anteriormente ou A^ e Ag, ^em conjunto, formam um grupo cicio—alquilico possuindo entre 5 e 1θ átomos de carbono, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II·

CH,

Br

CH

I

Br

II

-CZ

II em que Z ê como anteriormente definido, com uma quantidade equimolecular de N, N*—dibenzi 1—eti lenodi amina J sendo a reacçao desenvolvida num solvente aprótico (tal como benzeno ou tolueno) a ÔO°C na presença de trietilamina, por se hidrogeno lizar a piperazina tri—substitui da de fórmula III:

C = 0 i

III na presença de Pd/carvao num solvente alcoólico a 40°C, sob pressão e por se tratar a piperazina mono—substituída obtida de fórmula IV:

IV

ΗΝ ζ

com cloreto de 3,4,5—tri—metoxi-benzoilo e na presença de tri —etilamina, à temperatura ambiente.

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 11 de Outubro de 1988» sob ο n2 88 237 75· 5·

Lisboa, 10 de Outubro de 19θ9 0 AGENTE OFICIAL DA FKOJTKIEDADE INbCàTKLAJL