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PT89082B - Processo para a preparacao de novos derivados n-(23-vinblastinoilicos) do acido 1-amino-metilfosfonico - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados n-(23-vinblastinoilicos) do acido 1-amino-metilfosfonico Download PDF

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PT89082B
PT89082B PT89082A PT8908288A PT89082B PT 89082 B PT89082 B PT 89082B PT 89082 A PT89082 A PT 89082A PT 8908288 A PT8908288 A PT 8908288A PT 89082 B PT89082 B PT 89082B
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carbon atoms
amino
radical
deacetyl
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PT89082A
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PT89082A (pt
Inventor
Gilbert Lavielle
Patrick Hautefaye
Claude Gudennec
Original Assignee
Adir
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Publication date
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Publication of PT89082B publication Critical patent/PT89082B/pt

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

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Description

A presente invenção tem mais partieularmente por objectivo um processo para a preparação de novos derivados K-(23-vinblastinoílicos) do ácido 1-amino-metil-fosfónico de fórmula geral.
H\o«, o
na qual:
- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com portando 1 a 6 átomos de carbono, alquileno de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo com 7 a 10 átomos de carbono podendo comportar como subs tituinte no núoleo aro&ático um átomo de halo géneo, um radical hidroxi ou um radical alqui lo ou alcoxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono, um radical 2-indolil-metilo, 4-imidazolil-metilo ou alcoxicarbonilmetilo comportando 3 a 11 átomos de carbono,
- R2 e R^ idênticos ou diferentes representam, cada um, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono , sob a forma de uma mistura de diastereo-isémeros ou de iséme ros puros, dos seus -oxidos e dos seus sais de adição oom um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma amina, sob a forma racémica ou ópticamente pura, de formula geral
(ll)
na qual R^ antes,
R2 e R^ têm os significados definidos com 3-descarbometoxi-4—O-desacetil-vinblastina-3
-oarboxazida de fórmula geral
(III) para se obter os compostos de fórmula geral (i) sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros ou de isómeros puros,
os quais em seguida se podem:
- ou salificar com um ácido inorgânico ou orgânico ... aceitável sob o ponto de vista farmacêutico;
- ou transforfiiar nos -óxidos correspondentes com um dissolvente orgânico saturado de oxigénio.
Os 1-amino-metil-fosfonatos, compostos de fórmula geral (I), podem ser preparados de acordo com três processos:
- quer mediante redução com zinoo de compostos de fórmula geral /0E2 0R3
OH (IV)
-5na qual R^, R^ e R^ tem os significados definidos antes, em solução em ácido fórmico;
- quer mediante alquilação de iminas de fórmula
/ Xs-_0H=N=0Hn— K 2 ÍI^OR,
3 (V) na qual R^ e têm os significados definidos antes, com um halogeneto de alquilo de fórmula geral (VI) na qual R^ têm o significado definido antes, de acordo com o processo descrito em Buli. Soc. Chim. Fr. (1978), II, p.95;
- quer por acção de difenilfosforil-azida (D.P.P.A.) sobre ácidos de fórmula geral
R^-OH z
I or9 \pf 2
COOH (VII) 0R3 na qual Rq» R2 e têm os significados definidos antes, para se obter os. carbamatos de fórmula geral
(VIII)
na qual R^, R2 e R^ têm os significados definidos antes, que se submetem, em seguida, a uma hidrogenólise catalítica para se obter as aminas de fórmula geral II £ Tetrahedron Letters, 24, (49), p.546l, (1983)J.
Preparam-se os compostos de fórmula geral IV median te reacção de hidroxilamina com cetonas de fórmula geral or2
El- - G — s □z 5 0E3 (IX)
na qual R^, R2 e R^ têm os significados definidos
antes,
J de acordo com o processo descrito em Synthesis, $.57, (1981).
A preparação dos compostos de fórmula geral IX ó conhecida (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thiene Verlag, Stuttgart, 5^ ed, vol. 12/l, p.453)·
A preparação dos compostos de fórmula geral V encontra-se descrita em Tetrahedron Letters, 46, p.4645 (1973).
A 3-descarbometoxi-0-4-desacetil-vinblastina-3-car boxazida, composto de fórmula III, prepara-se em duas etapas.
/~J. Med. Ohem., 21, p.88 (1978)J. Á primeira etapa consiste em adicionar um excesso de hidrazina anidra a uma solu-
ção de vinblastina base em metanol anidro. Submete-se então o composto obtido, de fórmula
à acção de nitrito de sódio em meio ácido, para se obter a 3-descarbometoxi-O-4-desacetil-vinblastina-3-carboxazida, composto de fórmula III.
ácido utilizado nesta última reacção >ode ser o ácido clorídrico. A temperatura do meio reaccional mantóm-se entre 0° e 5°G.
A 3-descarbometoxi-0-4-desacetil-vinblastina-3-car boxazida formada ó extraída, em seguida, com um dissolvente aprótico não solúvel com água, de preferência ô cloreto de metileno. 0 composto de fórmula III não se isola, de preferência. Oom efeito, concentra-se a solução orgânica que o contem e, em seguida, ooloca-se o composto de fórmula III em contacto com os derivados do ácido 1-amino-metil-fosfónico
de fórmula geral II, à temperatura ambiente.
As aminas de fórmula geral II podem ser obtidas em formas ópticamente puras ou mediante cristalização fraccionada dos seus sais com um ácido ópticamente puro, £3· Org. Chem., 28, p.2483 (1963)J ou de acordo com o processo descrito em Liebigs Ann. Chem., p.45 (1987).
Os compostos de fórmula geral I também se-'podem obter sob a forma de diastêreoisómeros puros mediante condensação da 3-descarbometoxi-0-4-desacetil-vinblastina-3-car boxazida com uma amina de fórmula geral II ópticamente pura ou a partir da mistura de diastêreoisómeros, que se separam, em seguida, mediante cromatografia líquida de alta pressão (H.P.L.C.).
Os compostos de fórmula geral I são derivados da 3-descarbometoxi-0-4-desácetil-vinblastina-3-carboxamida. Contudo, prefere-se designá-los como sendo derivados N-(23-vinblastinoílicos) do ácido 1-amino-metil-fosfónico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação dos sais de adição dos oompostos de fórmula geral I, pode-se citar os ácidos fosfórico, clorídrico, cítrico, oxálico, maleico, sulfúrico, tartá rico, mandálico, fumárioo, metano-sulfónico, etc.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais de adição, são dotados de propriedades farmacológicas muito interessanigs· e distinguem-se dos outros derivados N-(23-vinblastinoílicos) dos ácidos aminados já conhecidos.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram ensaiados relativamente à sua
-9a
capacidade para prolongar a sobrevivência de murganhos portadores de células tumorais (P 388 e 1 1210) por via intraperitoneal de acordo com os protocolos recomendados pelo Instituto Nacional do Cancro USA /”Geran R.I. e Colab., ”Can cer Chemotheropy Reports, III, 3, N2 2, p.l-87, (1972)J e reconhecidos como representativos do efeito anti-tumoral em clínica humana /Uriscoll J.S., Câncer Treatment Reports,
68, N2 1, p.63-85, (1984) e In vivo câncer Models USA Department of Health and Human Services NIH Publication N2. 84-2635 Fevereiro de 1984 J'·
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção revelaram-se não so capazes de retardar 0 crescimento de tumores enxertados no murganho, mas igualmente de curar animais leucémicos. Com efeito, observa ram-se numerosas remissSes completas. Além disso, ensaios comparativos com compostos de referência descritos na literatura - vinblastina e vintriptol - demonstraram que os com postos de acordo com a presente invenção têm uma actividade muito superior em relação aos compostos já conhecidos.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são úteis ao homem e aos animais no caso da doença de Hodgkin, linfomas não Hodgkinianos, cancro do testículo, epitelioma do seio e do ovário, sarcoma de Eaposi, coriocarcinoma histocitose, rabdomiosarcomas, neuroblajs tomas, tumor de Wilms, sarcomas de Ewing, etc. Outras aplicações terapêuticas podem igualmente ser consideradas para os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção. Oom efeito sabe-se que os alcaloides bisindolicos e os seus derivados são activos para 0 tratamento de algumas
artrites ou de psoríase. (Patentes de invenção norte-americanas 4 208 411 e 3 749 784).
A presente invenção diz igualmente respeito às composiçães farmacêuticas que contêm como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I, um dos seus isómeros ópticos ou um dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânioo com um ou vários excipientes, inertes, não tóxicos e apropriados.
As composiçães farmacêuticas assim obtidas apresentam-se, com vantagem, sob formas diversas tais oomo, por exemplo, comprimidos, drageias, gelulas, cremes para aplicação local, supositórios, soluçães injectáveis etc. Podem con ter doses compreendidas entre 0,1 e 100 mg de um ou vários compostos de acordo oom a presente invenção.
Para a sua aplicação terapêutica-, , os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, os seus isómeros ópticos ou os seus sais de adição, são de preferência administrados por via parenteral. Pe uma maneira geral, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados inspirando-se em técnicas e limitaçães que são conhecidas para os tratamentos terapêuticos com os outros alcaloides da classe das Vinca.
A posologia pode variar entre limites afastados em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da gravi dade da afecção, da via de administração assim como do esque ma terapêutico utilizado. As doses semanais totais estão geralmente compreendidas entre 0,05 θ aproximadamente 20 mg/kg.
Os compostos preparados pelo prooesso de acordo com a presente invenção podem ser utilizados sós ou em combinação com um ou vários agentes carcinostáticos incluindo por exemplo os agentes de alquilação, as antimetabolites $ais como o metotrexato, o 5-fluoro-uracilo, a 6-mercapto-purina, a 6-tio-guanina, os arabinosidos e.a citosina e os antibióticos tais como a actinomicina D, a daunorubicina, a adriamicina e a cis-diamina-dicloro-platina, etc.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram a presente invenção.
Os espectros de ressonância magnética nuclear (R.M.N.) do protão foram registados a 400 MHz.
Os pontos de fusão indicados foram medidos de acordo com a técnica microkófler.
Os espectros de massa (E.A.B. + e E.A.B.”) são obtidos com um espectrometro de massa com filtro quadripolar, NEBMAG^ 10-100.
Matriz: mistura glicerol e tioglicerol (5OV/5OV).
Gas incidente: Crípton
Energia: 6 a 8 Kev.
Os principais fragmentos dos espectros de massa dos compostos dos exemplos 1-11 descritos a seguir estão indicados no Quadro I.
Exemplo 1
N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo.
A uma solução de 130 ml de ácido clorídrico N, arre fecida a 0°C e contendo 2,34 mmoles de O-4-desacetil-23-vinblastinoíl-hidrazida, adiciona-se 5,20 mmoles de nitrito de
sódio. Após 10 minutos de contacto a 0°C, ajusta-se o pH do meio reaccional a 8,8 com uma solução gelada e saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se rapidamente oom 4 vezes 100 ml de diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de magnésio anidro. Concentra-se a fase orgânica ate um volume de 50 ml, adiciona-se 3?10 mmoles de l-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo /Synthesis’', 57, (1981)J e deixa -se o meio reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente.
A>ós evaporação do dissolvente, purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de sílica (230-400 Mesh) utilizando como eluente uma mistura de tolueno e etanol (8OV/2OV).
Isola-se deste modo 0,67 g de composto que se cris taliza em uma mistura de éter etílico e de éter de petróleo (5OV/5OV).
Rendimento; 30$
Sulfato de ( + ) N-(0-?4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2 metil-propil-fosfonato de dietilo.
Este composto foi preparado de acordo com 0 método descrito antes a partir de 1,5 g de H-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-hidrazida e de 0,65 g de (+)-l-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo.
Após 24 horas de agitação à temperatura ambiente, separa-se 0 dissolvente para se obter 1,6 g de composto que se dissolve em 4 ml de etanol. Purifica-se, em seguida, esta solução mediante cromatografia utilizando uma coluna contendo 500g de Lichroprep: R£ 18 (15-25 jim). Elui-se com uma mistura
-13fi de metanol e de solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico 0,1 M (7OV/3OV). Eixa-se 0 debito da fase móvel a 20 ml/ /minuto. Reúne-se as fracções 620 a 800 e, após condensação sob vazio, extrai-se 0 resíduo com cloreto de metileno e, depois, seca-se a fase orgânica sobre cloreto de metileno. Apos evaporação do dissolvente, obtem-se 0,55 g de (+) N-(0-4-de sacetil-2 3-vinbla stinoíl)-l-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo que se salifica em seguida com etanol sulfúrico a 2%.
Rendimento: 30%
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (base - dissolvente CDCl^)
0,89 ppm,6H; 1,81 ppm,lH; 3,21 ppm,lH; 4,29 ppm,lH:
1,08 ppm,6H 2,10 ppm,2H; 3,34 ppm,lH; ' 4,33ppm,lH:
1,20 ppm,lH; 2,30 ppm,2H; 3,42 ppm,lH; 5,68 ppm ,1H;
1,31 ppm,6H; 2,38, ,ppm;lH; 3,45 ppm,lH; 5,8lppm,lH;
1,35 ppm,2H; 2,53 ppm,lH; 3,59 ppm,3H; 6,09 ppm, 1H;
1,42 ppm,lH; 2,79 ppm,3H; 3,76 ppm,3H; 6,57pp m ,1H;
1,50 ppm,lH; 2,80 ppm,2H; 3,95 ppm,1H; 7,13ppm,3H;
1,64 ppm,lH; 2,83 ppm,1H; 4,13 ppm,2H? 7,47ppm,lH;
1,80 ppm,lH; 3,13 ppm,lH; 4,18 ppm,lH; 7,5Lppm,lH.
Sulfato de (-)-E-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-metil-jpropil-fosfonato de dietilo.
Este composto foi obtido de acordo com 0 processo descrito para o sulfato de (+)-N-(O-4-desacetil-23-vinblasti noíl)-l-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo mas utilizando 0 (-)-l-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo.
Quando da purificação jpor cromatografia ,,as fraoçães 400 a 500 são reunidas e tratadas de acordo com o processo descrito antes.
Rendimento? 29%
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (base-dissolvente ODOip.
0,89 ppm,3H; 2,05 ppm,lH? 3,24 ppm,lH; 4,41 ppm,lH;
0,93 ppm,3H; 2,18 ppm,lH;. 3,35 ppm,1H; 5,74 ppm,lH;
1,00 ppm,6H; 2,28 ppm,2H; 3,45 ppm,lH; 5,84 ppm,lH;
1,25 ppm,lH; 2,41 ppm,lH; 3,59 ppm,3H; 6,07 ppm,lH;
1,34 ppm,8H; 2,56 ppm,lH; 3,77 ppm,3H; 6,58 ppm,lH;
1,45 ppm,lH; 2,81 ppm,lH; 3,96 ppm,lH; 7,10 a 7,13 ppm,3H;
1,50 ppm,lH; 2,83 ppm,5H; 4,16 ppm,2H; 7,40 ppm,lH;
1,67 ppm,lH; 3,13 ppm,2H; 4,20 ppm,2H; 7,52 ppm,1H.
1,79 ppm,lH
Exemplos 2-11
Os compostos dos exemplos 2 a 11 sob a forma de diastereoisómeros foram preparados de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando os derivados 1-amino-metil-fosfonato de alquilo adequados.
Exemplo 2
N_(0-4-desacetil-23“Vinblastinoíl)-l-amino-etil-fosfonato de dietilo.
Derivado de 1-amino-metil-fosfonato de alquilo uti lizado: 1-amino-etil-fosfonato de dietilo.
r15Rendimento: 30%·
Sulfato de (-)-N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-1-amino-etil-fosfonato de dietilo.
Este composto é obtido de acordo com o processo descrito para o sulfato de (-)-R-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo e utili zando o (-)-l-amino-etil-fosfonato de dietilo. Quando da pu rificação mediante cromatografia as fracções retidas são:
164 a 209.
Espectro de ressonância magnética nuolear do protão (base-dissolvente CDClj).
0,896 ppm,3H; 2,29 ppm,lH; 3,33 ppm,1H; 4,47 ppm,lH;
0,94 ppm,3H; 2,44 ppm,lH; 3,43 ppm,lH; 5,79 ppm,lH;
1,25 ppm,lH; 2,59 ppm,lH; 3,60 ppm,3H; 5,84 ppm,lH;
1,34 ppm,6H; 2,84 ppm,3H; 3,75 ppm,1H; 6,07 ppm,lH;
1,38 ppm,3H; 2,87 ppm,lH; 3,77 ppm,3H; 6,57 ppm,lH;
1,73 ppm,2H; 3,14 ppm,1H; 3,95 ppm,lH; 7,10 a 7,15 ppm,3H;
2,03 ppm,lH; 3,23 ppm,lH; 4,17 ppm,2H; 7,52 ppm,lH.
Espectro de massa:
(matriz-mistura de glicerol e tioglicerol 5OV/5OV-átomos que bombardeiam : xenon).
PAB + (m/z) : 932 (Μ+14+l); 918 (M+l); 900; 886; 858; 709; 542; 355; 337; 323; 295; 154; 144; 122; 108 PAB- (m/z) : 930 (Τί+14+l); 916 (M-l); 914; 898; 888; 886; 870; 858; 778; 760; 178; 152; 137.
Sulfato de ( + -1-amino-etil-fosfonato )-N-(0-4- desacetil-23-vinblastinoíl)de dietilo.
Este composto e obtido de acordo com o processo descrito para o sulfato de (+)-N-(0-4-desaoetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo utilizan do o (+)-l-amino-etil-fosfonato de dietilo.
Quando da purificação, as fracçoes recolhidas são:
221 a 256.
Espectro de ressonância magnétioa nuolear do protão (base-dissolvente CBCl^).
0,89 ppm,3H; 2,03 ppm,lH; 3,21 ppm,lH; 4,20 ppm,lH;
0,92 ppm,3H; 2,29 ppm,lH; 3,33 ppm,lH; 4,50 τΜι,ΙΗ;
1,23 ppm,lH, 2,42 ppm,lH; 3,39 ppm,lH; 5,72 V .ppm,lH;
1,30 ppm,lH; 2,57 ppm,lH; 3,59 pum,3H; 5,82 ‘'ppm,lH;
1,32 ppm,6H; 2,78 ppm,3H; 3,77 ppm,3H; 6,08 ppm,lH;
1,40 ppm,2H; 2,80 ppm,lH; 3,78 ppm,lH; 6,57 ppm,lH;
1,43 ppm,3H; 2,83 ppm,lH; 3,95 ppm,lH; 7,10 a 7,15 ppm,3H;
1,68 ppm,lH; 3,14 ppm,lH; 4,14 ppm,2H; 7,51 ppm,1H
1,77 ppm,lH.
Espectro de massa (matriz-mistura de glicerol e tioglicerol a 5OV/5OV-átomos que bombardeiam : xénon)
FAB + (m/z) : 932 (Μ+14+l); 918 (M+l); 900; 886; 858; 651;
649; 571; 355; 337; 323; 295; 154; 144; 122; 108.
FAB” (m/z) : 930 (Μ+14+l); 916 (M-l); 914; 888; 886; 870,
858; 840; 778; 760; 178; 152; 137.
Exemplo 3
Ν- (O-4-de sac etil-2 3-vinbla stino íl)-1-amino-hexil-fosfonato de dietilo.
Derivado de 1-amino-metil-fosfonato de alquilo uti lizado: 1-amino-hexil-fosfonato de dietilo.
Rendimento: 35$
Para se obter o sulfato correspondente, salifica-se o R-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-hexil-fosfonato de dietilo com etanol sulfúrico a 2%. Precipita-se o sal formado mediante adição de éter etílico.
Ponto de fusão: 200°C.
Exemplo 4
K-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-3-metil·-butil-fosfonato de dietilo.
Derivado de 1-amino-metil-fosfonato de alquilo uti lizado: l-amino-3-metil-butil-fosfonato de dietilo.
Rendimento: 34$
Para se obter o sulfato correspondente, dissolve-se, em seguida, este composto em álcool sulfúrico a 20 e precipita-se o sal formado com éter etílico.
Ponto de fusão: 202-206°C (decomposição).
Exemplo 5
N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-buten-3-il-fosfonato de dietilo.
Derivado de 1-amino-metil-fosfonato de alquilo uti-18lizado: l-amino-buten-3-il-fosfonato de dietilo.
Rendimento: 25% sulfato de N-(0-4-desacetil-23-vinblastino:íl)-l-amino-buten-3-il-fosfonato de etilo foi preparado de acor do com o processo de salificação descrito antes.
Ponto de fusão: 196-200°C.
Separação da mistura de diastereoisómeros de N_ (0-4-desacetil-23-vin'blastinoíl)-l-amino-buten-3-il-f osf onato de dietilo.
Submete-se uma solução de N-(O-4-desaeetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-buten-3-il-fosfonato de dietilo a 20% em etanol contendo 600 mg de composto, a uma cromatografia de coluna contendo 500g de Lichroprep R.P.18 12-25 ^m, utilizando como dissolvente de eluição uma mistura de metanol e de uma solução aquosa de hidrogenofosfato dissódico O,1M (65V/35V)· Pixa-se o debito da fase móvel a 20 ml/minuto e o volume das fracções recolhidas é de 20 ml.
♦ · f
PiastereoisomerO-.A
Reúne-se as fracções 90 a 130, evapora-se o metanol sob vazio, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se o dissolvente para se obter o diastereoisómero A.
Espectro de ressonância magnética nuclear do pro-19-
tão (base-dissolvente CDCl^).
0,89 ppm,3H; 2,41/2,62 ppm,2H; 3,59 ppm,3H; 6,07 ppm,1H;
0,90 ppm,1H; 2,41/3,22 ppm,2H; 3,77 ppm,3H; 6,57 ppm,1H;
0,93 Ppm,3H; 2,41/3,41 ppm,2H; 4,15 ppm,2H; 7,14 ppm,2H;
1,25/1,68 ppm,2H; 2,58 ppm,1H; 4,18 ppm,1H; 7,34 pmm,1H;
1,30 ppm,2H; 2,82 ppm,5H; 4,52 ppm,1H; 7,52 ppm,1H;
b34 ppm,6H; 2,85/3,35 ppm,2H; 5,1 ppm,2H; 8,03 ppm,1H;
1,41/1,49 ppra,2H; 3,12/3,30 ppra,2H; 5,74 ppm,1H; 9,55 ppm,1H.
1,70/2,03 pprn,2H; 3,12/3,68 ppm,2H; 5,81 ppra,1H;
2,27/3,96 ppm,2H; 3,44 ppm,1H; 5,83 ppm,1H;
Diastereoisómero B
Trata-se do mesmo modo as fracções 170 a 220 para se obter o diastereoisómero B
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (base-dissolvente CDCl^).
J
0,87 ppm,3H, 2,53 ppm,lH; 4,49 ppm,lH;
0,89 ppm,3H; 2,75 ppm,3H; 5,10 ppm,2H;
0,90 ppm,lH; 2,8/3,3 ppm,2H; 5,68 ppm,lH;
1,22/1,64 ppm,2H; 2,80 ppm,2H; 5,80 ppm,2H;
1,30 ppm, 6íí 3,11/3,39 ppm,2H; 6,07 ppm,1H;
1,35 ppm,2H; 3,20/3,72 ppm,2H; 6,57 ppm,1H;
1,48 ppm,2H; 3,34 ppm,lH; 7,10 ' ppm,2H;
1,78/2,02 ppm,2H; 3,57 ppm,3H; 7,32 ppm,1H;
2,40/2,70 ppm,2H; 3,75 ppm,3H; 7,50 ppm,lH;
2,40/3,95 ppm,2H; 4,14 ppm,2H; 8,02 ppm,lH;
2,40/3,39 ppm,2H; 4,20 ppm,lH; 9,57 ppm,lH.
Exemplo 6
N-(0-4-aesaoetil-23-vinblastinoíl)-l-amino--2-renil-etil-fosfonato de dietilo.
Derivado do 1-amino-metil-fosfonato de alquilo uti lizado: l-amino-2-fenil-etil-fosfonato de dietilo.
Rendimento: 40$
Para se obter o sulfato de H-(O-4-desacetil-23-vin blastinoíl)-l-amino-2-fenil-etil-fosfonato de dietilo, salifica-se a amina com álcool sulfúrico a 2$ de acordo com o processo desorito anteriormente.
Ponto de fusão: 199°O.
Separação da mistura de diastereoisómeros de N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-fenil-etil-fosfonato de dietilo.
Os diastereoisómeros do N-(O-4-desacetil-23-vinblas tinoíl)-l-amino-2-fenil-etil-fosfonato de dietilo foram obtidos de acordo oom o método descrito no exemplo 5·
Dissolvente de eluição: mistura de metanol e de uma solução aquosa de hidrogenofosfato dissódioo O,1M (70V/ /30V).
Diastereoisómero A
Este composto foi obtido a partir das fracções 120 a 165.
21Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (base-dissolvente OBCl^).
0,87 0,9 1,21/1,66 ppm,1H; ppm,6H; ppm,2H; 2,4/3,22 2,4/3,4 2,57 ppra,2H; ppm,2H; ppm,1H; 3,42 ppm,1H; 3,58 ppm,3H; 3,75 ppm,3H; 6,04 ppm,1H; 6,57 ppm,1H; 7,10 ppm,1H
1,31 ppm,2H; 2,78 ppm,3H; 4,01 ppm,1H; 7,15 ppm,2H,
1,32 ppm,3H; 2,83/3,34 ppm,2H;. 4,12 ppm,2H; 7,20 ppm,1H;
1,38/1,5 ppm,2H; 2,83 ppm,2H; 4,70 ppm,1H; 7,28 ppm,2H;
1,74/2,02 ppm,,2H; 2,90/3,21 ppm,2H; 5,73 ppm,1H; 7,30 ppm,2H;
2,26/3,95 ppm,2H; 3,15/3,29 PPm,2H; 5,83 ppm,1H; 7,53 ppm,1H;
Biastereoisómero B
Este composto foi obtido a partir das fracções 24-5 a 300.
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (base-dissolvente CBCl^)
0,84 ppm,lH; 2,80/3,30 ppm,2H; 4,68 PP^»1H;
0,88 ppm,3H; 2,80/3,40 ppm,2H; 5,67 ppm,lH;
0,89 ppm,3H; 2,81 ppm,2H; 5,80 ppm,lH;
1,15/1,60 •PPm,2H; 3,11/3,30 ppm,2H; 5,91 ppm,1H;
1,32 ppm,5H; 3,11/3,65 ppm,2H; 6,52 ppm,lH;
1,45 ppm,2H; 3,46 ppm,1H; 7,11 ppm,lH;
1,72/1,91 ppm,2H; 3,56 ppm,3H ? 7,16 ppm,2H;
2,23/3,94 ppm,2H; 3,71 ppm,3H; 7,25 ppm,2H;
2,39/3,21 ppm,2H; 4,04 ppm,lH; 7,34 ppm,lH;
2,39/3,39 2,51 ppm,2H; ppm,lH; 4,17 ppm,2H; 7,51 ppm,1H;
Exemplo 7
N-(O-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amiri.o-2-(3-indolil)-etil-fosfonato de dimetilo
Derivado do 1-amino-metil-fosfonato de alquilo utilizado·. l-amino-2-(3-indolil)-etil-f osf onato de dimetilo. Este último composto foi sintetizado de acordo com o método descrito em Tetrahedron Detters, (1983), 24, p. 5461.
Rendimento: 47$.
Exemplo 8 (+)-R-(0-4-desacetil-23-vinhlastinoíl)-l-amino-2-(3-indolil)-etil-fosfonato de dietilo.
ETAPA A (+)-l-amino-2-(3-indolil)-etil-fosfonato de dietilo.
Dilui-se 0,024 mole de l-amino-2-(3-indolil)-etil-fosfonato de dietilo, preparado pelo processo descrito em Tetrahedron Detters, 24, p.546l (1983), em 25 ml de etanol absoluto. Adiciona-se 50 ml de etanol absoluto contendo 0,024 mole de monohidrato do ácido (-)-dibenzoíltartárico.Apos agitação do meio reaccional durante uma hora, filtra-se o precipitado formado, lava-se com etanol e seca-se sob vazio. Após recristalização em etanol absoluto, obtém-se um sal cujo ponto de fusão é igual a 217-2l8°C.
Suspende-se este sal em cloreto de metileno. Adicio na-se, em seguida, gota a gota, uma solução de amoníaco a 25$ até à obtenção de um pH igual a 9.
Decanta-se em seguida a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do dissolvente, obtém-se l,6g do composto pretendido, sob a forma de um óleo.
Rendimento; 80% · θ
Poder rotatório; cl· = +18,6° (solução a 1% em clorofórmio).
-231
ESTÁDIO B
Obtém-se o (+)-N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-(3-indolil)-etil-fosfonato de dietilo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas utilizando 1,55 mmoles de 0-4-desacetil-23-vinblastinoíl-hidrazida e 2 mmoles do composto obtido no estádio anterior.
Rendimento: 55%
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (base-dissolvente CBOl^).
0,88 ppm,6H; 1,60 ppm,2H; 2,63 ppm,1H; 3,46 ppm,1H; 5,78 ppm,1H;
0,92 ppm,1H; 1,64 ppm,3H; 2,70 ppm,1H; 3,55 ppm,3H; 5,83 ppm,1H;
1,13 ppm,1H; 1,72 ppm,1H; 2,83 ppm,1H; 3,64 ppm,3H; 6,46 ppm,1H;
1,31 ppm,2H; 2,24 ppm,1H; 3,14 ppm,1H; 3,95 ppm,2H; 7,12 ppm,1H;
1,32ppm,2H; 2,38.ppm,1H; 3,20 ppm,1H; 4,18 ppm,4H; 7,47 Ppm,1H;
1,34 ppm,2H; 2,40 ppm,1H; 3,30 ppm,2H; . 4,67 ppm,1H; 7,97 ppm,1H;
1,35 ppm,1H; 2,47 ppm,1H; 3,45 ppm,1H; 5,67 ppm,1H; 9,49 ppm,1H;
1,47 ppm,lH.
Preparou-se o sulfato de (+)-N-(O-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-(3-indolil)-fosfonato de dietilo de acordo com o método·descrito em J.Med. Chem.”, 21, ρ·96 (1978), após adição de 4,35 ml de etanol sulfurico a 2%. Pre
eipita-se o sal com éter etílico.
Ponto de fusão: 220-228°0 (decomposição).
Exemplo 9 (-)-N- (0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-(3-indolil)-etil-fosfonato de dietilo.
ESTÁDIO A (“l^l^amina-^ÁÁziRâolilí-etil-fosfonato_de_dietiJ Ϊ2δ
Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 10, Estádio A, mas utilizando o ácido (+)-dibenzoiltartárico em vez do seu isomero levágiro.
Rendimento: 82%.
Poder rotatório = - 18° (solução a 1% em
OHCip
ESTÁDIO B
Preparou-se o (-) N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-(3-indolil)-etil-fosfonato de dietilo a partir de 1,95 mmoles de 0-4-desacetil-vinblastinoíl-hidrazida e de 2 mmoles do composto obtido no estádio anterior.
Rendimento: 54% i / ...
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (base-dissolvente CDCl^):
0,81 ppm,3H; 1,51 ppm,1H; 3,28 ppm,1H; 4,17 ppm,4H; 7,15 ppm,1H;
0,85 ppm,3H; 2,81 pptn,3H; 3,37 ppm,1H; 4,79 ppm,1H; 7,50 ppm,1H;
1,15 ppm,2H; 2,83 ppm,1H; 3,42 ppm,1H; 5,60 ppm,1H; 7,99 ppm,1H;
1,33 ppm,6H; 2,86 ppra,2H; 3,56 ppm,3H; 5,80 ppm,1H; 8,50 ppm,1H;
1,37 ppm,1H; 3,08 ppm,1H; 3,73 ppm,3H; 6,01 ppm,1H; 9,50 ppm,1H.
Obteve-se o sulfato de (-)-N-(O-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-(3-indolil)-etil-f osf onato de dietilo após adição de uma quantidade adequada de etanol sulfú rico a 2$.
P.E.: 198-2O2°O (decomposição)
Exemplo 10
K-(O-4-desaoetil-23-vinblastinoíl)-aminometil-fosfonato de dietilo
Derivado de 1-amino-metil-fosfonato de alquilo uti lizado: aminometil-fosfonato de dietilo.
Rendimento: 30$
Preparou-se o sulfato de N-(O-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-aminometil-fosfonato de dietilo após adição de etanol sulfúrico a 2$.
Ponto de fusão: 194-2O4°G (decomposição).
Exemplo 11
N- (Q- 4- d e sa o e t il-^2 3-vinbla s t ino ί 1) -1- ami no - 2 - carboetoxi-etil-fosfonato de dietilo.
Derivado do 1-amino-metil-fosfonato de alquilo uti lizado: l-amino-2-carboetoxi-etil-fosfonato de dietilo.
Rendimento: 47$ sulfato correspondente foi obtido mediante adição de etanol sulfúrico a 2$, como indioado antes.
Ponto de fusão: 208-210°C (decomposição).
Exemplo 12
N-(0-4-desaoetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-etil-fosfonato de dietilo K’-óxido.
b (-)-N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-etil-fosfonato de dietilo -óxido.
Retoma-se o (-)-N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)~ -1-amino-etil-fosfonato de dietilo, composto descrito no exem pio 2, em uma mistura de éter etilico e de éter de petróleo (50:50 V/V) saturada de oxigénio. Filtra-se, em seguida, o composto cristalino assim obtido e seca-se.
Rendimento: 100$
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (base-dissolvente CDCl^).
0,76 ppm,3H; 1,63 ppm,1H; 2,85 ppm,3H; 3,80 ppm,2H; 4,25 ppm,1H;
0,97 ppra,3H; 1,70 ppm,2H; 3,25 ppm,1H; 4,00 ppm,1H; 4,46 ppm,1H;
1,10 ppm,1H; 2,05 ppm,1H; 3,30 ppm,1H; 4,04 ppm,1H; 5,72 ppm,1H;
1,35 ppm,3H; 2,41 ppm,1H; 3,45 ppm,1H; 4,10 ppm,1H; 5,81 ppm,1H;
1,39 ppm,3H; 2,50 ppm,1H; 3,67 ppm,3H; 4,11 ppm,1H; 6,06 ppm,1H;
1,50 ppm,1H; 2,60 ppm,1H; 3,79 ppm,3H; 4,17 ppm,2H; 6,17 ppm,1H;
1,60 ppm,1H; 2,74 ppm,1H.
(+) N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-etil-fosfonato de dietilo Ν^’-óxido.
Trata-se o (+)-N-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-1-amino-etil-fosfonato de dietilo de acordo com o processo descrito antes para se obter o N-(O-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-etil-fosfonato de dietilo -óxido.
Rendimento; 100$
Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (base-dissolvente CDOl^).
0,74 ppm,3H; 1,58 ppm,1H; 2,70 ppm,1H; 3,77 ppm,3H; 4,49 ppm,1H;
0,93 ppm,3H; 1,60 ppm,2H; 2,78 ppm,3H; 3,78 ppm,1H; 5,65 ppm,1H;
1,05 ppm,1H; 1,70 ppm,1H; 3,20 ppra,2H; 3,80 ppm,1H; 5,77 ppm,1H;
1,08 ppm,1H; 1,80 ppm,1H; 3,40 ppm,1H; 4,00 ppm,2H; 6,06 ppm,1H;
1,30 ppm,3H; 2,03 ppm,1H; 3,60 ppm,1H; 4,10 ppm,2H; 6,16 PPm,1H;
1,42 ppm,3H; 2,40 ppm,2H; 3,65 ppm,3H; 4,15 ppra,2H;
1,50 ppm,1H; 2,56 ppm,1H; 3,70 ppm,1H; 4,23 ppm,1H.
28·
QUADRO
ESPECTRO DE MASSA (m/z) CM LC o CO sO O — co tn sO \O ~ os Os O sO Γ— CM Os *» «k *—S X“> + 7 CO X 2 O *“* Ό JT C— rr co os Os — • · « · + 1 BQ pa «s c Cu U. CO fLfS CO CO <- cm « c·— in CO 00 sO CO* CO 00 co co o co O OS os co + 1 X X X Ό Os θ' CM O CO CO Os os • · ♦ · + 1 m ca <c <s fc. Cli
co ÚS in X CM CJ 1 tn X CM U 1
CM OS in X CM e> tn X CM O 1
BB co co X X u u \x/ o 1 CO X u 1
COMPOSTO Exemplo 1 (Mistura de díastereòisõmeros) 1 ω p $ | WO
QUADRO I (CONTINUAÇÃO)
QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO)
in tn m
>=4 ω
ω
Ε-ι u
M
CM ω
tn so
CM tn tn
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+ + 1
m ca ca
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Cb Cb Cb
QUADRO I (CONTINUAÇÃO)
ESPECTRO DE MASSA (m/z) tn tn cn o tn tn fu sO tn tn SO + 2 •sr o cn + m «X ti t» tn Os cu =r so so so «- cu tn tn sO c— cu” o” tn so c- cn «k » + ιη ι 2 ιη 2 s·* cn ' o cu co cn xr co os tn cn • · « « + 1 m ca < <c u. ti,
cn es tn X cu u 1 tn X cu u 1
CJ BS jn cu CJ 1 tn X cu o 1
03 X tn X cu u § o cu X CJ 1
COMPOSTO Exemplo 10 Exemplo 11
Ó2
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Exemplo 13
Actividade antitumoral sobre a leucemia P 388 no murganho
Dois grupos de murganhos (n=6), da estirpe BgD2?^ (E^ : O57Blg X DBA2), do mesmo sexo e idade, receberam, por via intraperitoneal, no dia zero, 0,4 ml de soro fisiologiaco contendo em suspensão 10 células leucemicas. Os compostos a examinar foram administrados aos grupos ensaio por via intravenosa, um dia depois da inoculação da leucemia. Registou-se a mortalidade dos animais dos grupos ensaios e controlos durante 60 dias depois da inoculação. No Quadro II, indica-se 0 número de sobreviventes ordenados ao fim de 30 dias e 60 dias de observação. Após 60 dias de observação, os animais que sobreviveram foram considerados em remissão a longo prazo. 0 quadro III indica os valores da percentagem da duração de vida media (T.M.S.) dós grupos de ensaio T sobre a vida média do grupo de controlo 0 não tratado. Valores de T/θ (TMS) superiores a 125% são significativos de uma actividade antitumoral. 0 número de asteriscos indicado para cada valor corresponde ao número de sobreviventes 60 dias depois da inoculação.
Como o demonstram os resultados dos Quadros II e III, os compostos de acordo com a presente invenção possuem uma melhor actividade antitumoral em relação aos compostos de referência vinblastina e vintriptol.
QUALRO II
——............. COMPOSTOS DOSE mg/kg SOBREVIVENTES
MACHOS PÊMEAS
30 LIAS 60 LIAS 30 LIAS 60 LIAS
7INBLASTINA 3,0 5,0 1/6 1/6 1/6 1/6
OTTRIPTOL 80,0 100,0 1/6 1/6 0/6 1/6 1/6 1/6
EXEMPLO 1 (Mistura de diastereoisómeros) 0,25 0,4 0,6 2/6 3/6 3/6 2/6 1/6 3/6 3/6 4/6 3/6 4/6
EXEMPLO 2 (Mistura de diastereoisómeros) 0,4 0,5 0,6 5/6 3/6 1/6 1/6 2/6 1/6 1/6 2/6
EXEMPLO 5 (Mistura de diastereoisómeros) 1,0 1/6 1 1/6
EXEMPLO 6 (Mistura de diastereo- isómeros) 0,1 1/6 1/6
EXEMPLO 7 30 40 50 3/6 6/6 1/6 5/6 1/6 2/6 3/6 1/6 2/6 3/6
ΞΣΞΚΡΜ,ΙΟ 3 1/6 1/6 -————' w—
QUALRO III
COMPOSTOS ANIMAIS
LUoE mg/kg MACHOS PÊMEAS
VINTRIPTOL 40 60 80 100 167 174 240 246 x 18O 208 215 S
VINBLASTIRA 2 3 5 176 187 201 189 x 192
EXEMPLO 1 (Mistura de diastereo- isomeros) 0,25 0,4 0,6 298 ss 332 $ 395 xxx 378 xxx 395 ssxx
EXEMPLO 2 (Mistura de diastereo- ísómeros) 0,5 0,6 428 xxx 233 X 324 xx
EXEMPLO 5 (Mistura de diastereoisómeros) 1,0 278 X
EXEMPLO 6 (Mistura de diastereoisómeros) 0,1 184 x
EXEMPLO 7 30 40 50 321 X 468 xxxxx 283 35© xx 416 xxx
EXEMPLO 10 3 239 x 1
EXEMPLO 14
Actividade antitumoral sobre a leucemia 1 1210 no murganho
Dois grupos de murganhos (n=6), da estirpe B^F^, do mesmo sexo e idade, receberam, por via intraperitoneal, e z ^5 z
0,4 ml de soro fisiologico contendo em suspensão 10 células leucémioas (l 1210). Um dia depois da inoculação da leucemia, administrou-se os compostos a examinar aos grupos ensaios” por via intraperitoneal. Registou-se a mortalidade em cada experiência durante 60 dias após a inoculação. Para cada ensaio, o número de sobreviventes ordenados ao fim de 60 dias e a percentagem da duração da vida média dos grupos de ensaio sobre a vida média do grupo de controlo não tratado T/O TMS estão reunidos no Quadro IV. Os resultados obtidos quando deste estudo demonstram igualmente a superioridade farmacológica dos compostos de acordo com a presente invenção .
J
I
O · · / 0 6·
36QUALRO IV
COMPOSTOS -, - POSE mg/kg T/C TMS SOBREVIVENTES
VIHBLASTINA 3 151 0/6
VINTRIPTOL 40 101 0/6
60 112 0/6
100 108 0/6
EXEMPLO 2 (Mistura de diastereo- isómeros) 0,5 306 2/6
EXEMPLO 5 (Mistura de diastereo- isómeros) 1,0 151 0/6
EXEMPLO 7 80 242 1/6
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
EXEMPLO 15
Po liofilizado para preparaçao injectável contendo 0,5 mg de N-(0-4-desacetil-23-vin'blastinoíl)-l-amino-2-metil-propil-fosfonato de dietilo.
R-(0-4-desacetil-23-vinblastinoíl)-l-amino-2-me-
til-propil-fosfonato de dietilo .................... 0,5 mg
Lactose anidra ..........................10 mg para um frasco de pá.

Claims (4)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual:
- representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, alquilcno de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo com 7 a 10 átomos de carbono podendo comportar, como substituinte sobre o núcleo aromático, um átomo de halogéneo, um radical hidroxi ou um radical alquilo ou alcoxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono,
2-indolil-metilo, 4-imidazolil-metilo ou alcoxicarbonilmetilo comportando
3 a 11 átomos de carbono,
- í<2 e R3 / iguais ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a
4 átomos de carbono, sob a forma de. uma mistura de diastereoisómeros ou de isómeros puros, dos seus N^-óxidos e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma amina, sob forma racémica ou opticamente pura, de fórmula geral
OR, z
R -CK-P.
’ I II or,
NH, O 3 (ii) na qual , R^ θ R^ têm os significados definidos antes, ã temperatura ambiente, no seio de um dissolvente orgânico derivado de alquilos halogenados inferiores, com 3- descarbometoxi— 4 - 0— desacetil— vinblastina-3-carboxazida de fórmula (III) para se obter respectivamente os compostos de fórmula geral I sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros ou isómeros puros, os quais em seguida se podem:
- ou salificar com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico;
- ou transformar nos Ν^'-óxidos correspondentes com um dissolvente orgânico alcalino saturado de oxigénio,
Lisboa, 24 de Novembro .de 1988 O Agents Oficial da Propriedade Industrial
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