PT90001B - Processo para a preparacao de derivados heterociclicos de etilenodiamina - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS HETEROCICLI COS DE ETILENODIAMINA
na qual:
R.CO- é um grupo acilo contendo um grupo aromático carbocicH co ou aromático heterocic1ico substituído ou não substituído; R1 e R2 independentemente hidrogénio, grupos alquilo,
C2 θ alquenilo, cicloalquilo ou C4_12 cic1oa1qui1 a 1qui lo ou em conjunto formam um grupo C2_g polimetileno ramificado ou linear ou C2 θ alquenileno, opcionalmente substituido com um hetero-átomo;
Rg é hidrogénio, C1 θ alquilo, ou fenilo ou R^ em conjunto com R1 formam um grupo -(CH2)3~ ou -(CH2)4~;
R^ é alquilo, ou fenilo;
R5 é hidrogénio ou em conjunto com R^ forma um grupo _(CH2^n no qual n=1, 2 ou 3; e
Het é um grupo heterocic1ico de anel único ou condensado opcionalmente substituido, contendo de 5 a 12 átomos’ em anel e compreendendo até quatro heteroátomos no ou em cada anel seleccionado entre oxigénio, azoto e enxofre, com a condição de que quando, simultaneamente, R1 e R2 em conjunto são butj_ leno linear, R^ é hidrogénio, R4 é metilo, R5 é hidrogénio e R é 3,4-dicloro fenilo, Het não ê piridilo; o qual é útil no tratamento da dor. E essencialmente caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (III)
(III)
-3'ϊ
na qual R1 , a R^ são R1 a R5 como definidos para a fórmula (I) ou um grupo ou átomo convertivel em R^ a R^, e Het é como definido para a fórmula (I), com um composto de fórmula R‘-C(O=O)-OH ou um seu derivado activo, na qual R' é R como definido para a fórmula (I) ou um grupo convertivel em R.
Este invento diz respeito a novos derivados heterocic1icos, processos para a sua preparação, e seu uso em medicina, particularmente como analgésicos.
Os compostos que são agonistas Kappa^ -receptores actuam como análgêsicos através da interacção com receptores Kappa opióides. A vantagem destes agonistas sobre os agonistas p-receptor clássicos, tal como morfina, reside na sua capacidade em causar analgesia embora sendo desprovidos de efeitos de comportamento tipo morfina e responsabilidade de adição.
A EP-A-261842 (zambeletti) divulga um grupo de N'-aci1ado-/A-(feni1 ou benzi1}]- 1,2-eti1eno diaminas que apresentam agonismo Kappa-receptor sem os efeitos de comportamento da morfina e análogos da morfina, e que são assim de utilidade terapêutica potencial como analgésicos.
EP-A-254545 (ICI) divulga um grupo de compostos diamina os quais são conhecidos por possuírem actividade analgésica. Alguns destes compostos têm certas semelhanças estruturais aos compostos de EP-A-261842; em particular o composto N? 51 de EP-A-254545 tem uma estrutura na qual o núcleo fenilo de um composto dentro do âmbito de EP-A-261842 é substituído por um grupo piridilo.
Uma nova classe de derivados heterociclicos, os quais estão estruturalmente relacionados com os compostos dos dois documentos anterior, foi agora descoberta as quais apresentam potente agonismo Kappa-receptor sem os efeitos de comportamento indesejável antes mencionados.
De acordo com o presente invento fornece-se um composto, ou um seu sal ou solvato, de fórmula I:
na qua1:
R.CO- é um grupo acilo contendo um grupo aromático carbocíclico ou aromático heterocic1ico substituído ou não substituído.
Rj e R2 são independentemente hidrogénio, grupos C1 θ alquilo, C2_g alquenilo, cicloalquilo ou C4-12 cicloalquilalquilo ou em conjunto formam um grupo 02_θ polimetileno ramificado ou linear ou C2_g alquenileno, opcionalmente substituído com um hetero-átomo;
R3 é hidrogénio, alquilo, preferivelmente metilo ou etilo, ou fenilo em conjunto com R, forma um grupo -(CH?)q- ou -(CH2)4-;
R4 é C1 θ alquilo, preferivelmente metilo ou etilo, ou fenilo;
Rg é hidrogénio ou um conjunto com R^ forma um grupo -(CH2) no qual η = 1, 2 ou 3; e
Het é um grupo heterociolico de anel único ou fundido opcionalmente substituído, tendo preferivelmente caracter aromáti-6-
t co, contendo de 5 a 12 átomos no anel e compreendendo até quatro hetero-átomos em cada anel seleccionado entre oxigénio, azoto e enxofre, com a condição de que quando simultâneamente, R1 e R2 em conjunto são butileno linear, R3 é hidrogénio, R4 é metilo, R$ é hidrogénio e R é 3,4-dicIorofeni1 ο, H não é piridilo.
Quando aqui usado, o termo grupo carbociclico aromático inclui anéis únicos ou fundidos e o termo grupo heterocic1ico aromático inclui anéis únicos ou fundidos tendo anéis com 6 a 12 átomos, compreendendo até quatro hetero-átomos em cada anel, se 1eccionados entre oxigénio azoto e enxofre.
Quando o grupo carbociclico ou heterociclico é um sistema de dois anéis fundidos, um ou ambos os anéis simples podem ser de caracter aromático. Apropriadamente um dos anéis é aromático e o outro é não-aromático.
Preferivelmente, Het é um anel único contendo um ou dois átomos de enxofre ou azoto.
Quando R^ e R2 são grupos alquilo, seus exemplos são os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo, preferivelmente metilo.
Exemplos de grupos C2 θ alquenilo são 1- e 2-propenilo; um exemplo de um grupo C2_g cicloalquilo é ciclopropilo, e um exemplo de um grupo ^2 cicloalquilalquilo é ciclopropiImetilo.
Quando R1 e R2 em conjunto formam um grupo polimetileno linear ou ramificado, exemplos são propileno, butileno, pentileno ou hexileno, preferivelmente butileno ou 1-meti1-buti1eno. Como um grupo alquenileno, R1-R2 pode ser tipicamente -CH2-CH=CH-CH2-. Exemplos de heteroátomos são oxigénio e enxofre, particularmente oxigénio, e um grupo hetero-átomo polimetileno substituído apropriado ê -CH2CH20 ch2ch2-.
Quando Het é um grupo heterocicH co de anel único opcionalmente substituido, exemplos são tienilo, furilo, pirrilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo e piridilo, preferivelmente tienilo e quando Het é um grupo heterocic1ico de anel fundido, exemplos são benzof uran i 1 o, benzotienilo, índolilo e quinolilo.
grupo R tem preferive 1 mente a fór.
mula (II) > (r6 )m
-(CHR7 )n-X—Ar X(R6a)m' na qual n é 0, 1 ou 2, m é 0, 1 ou 2, m' é 0, 1 ou 2, desde que m + m' ^.2;
X ê uma ligação directa, ou 0, S ou NRg no qual
Rq é hidrogénio ou C^_g alquilo;
Ar é um grupo carbociclico aromático ou heterocic1ico aromático substituido ou não substituido, cada um de Rg e Rg9 é
C.|_g alquilo, C2-6 alQuenil°’ C1_6 ha 103 1 qu i 10 ’ C2-6 haloal_ quenilo, C2 g ha 1 oa 1 quen i 1 o , C2 g ha 1 oa 1 qu i n i 1 o , arilo, araj_ quilo, hidróxi, g alcóxi, Cj g haloalcoxi, tiol, C^g alquiltio, C^g ha 1 oa 1 qui 11io, halogénio, nitro, ciano, carboxi, C1 g alcóxi-, ariloxi- ou ara 1coxicarboni1 o, carbamoilo,
sulfonilo, Cι_g alquilo-, m é 2 e m' ê 0, dois Rθ's arilo- ou ara 1qui1-oxo, ou quando formam um grupo C3_6 polimetileno, e Ry é hidrogénio ou </,5 alquilo.
Quando R^ ou Rg3 é arilo pode ser fenilo, e quando cada um é aralquilo, pode ser fenil (/_θ aj_ quilo, tal como benzilo.
Exemplos de Rg ou Rg3 são -CF3, -Cl,Br, -0CF3, -OCHF2> -0CF2CF2H, -0CCL2CF3. Quando dois R£s são ligados eles podem formar um anel fundido ciclopentilo ou ciclohexilo.
Exemplos de R? são metilo e etilo, e preferivelmente R? é hidrogénio.
Preferivelmente Ar é fenilo e Rc a 0 ou Rg estã preferivelmente na posição meta- e/ou para-.
Preferivelmente, R^ ou R^3 é bromo, cloro, ou -CF3, particularmente na posição meta- e/ou para-.
X é tipicamente oxigénio ou uma ligação directa, e n é tipicamente 0 ou 1.
Exemplos de R são:
Exemplos dos compostos do invento são:
N-metil-N-f1-(tien-3-il)-2-(pirro1idin-1-il)etil-3,4-diclorobenzeno acetamida;
4-(pi rrolid in-1 -i1)met i1-5-(3,4diclorofenil )acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-ç_7piridina;
4-(p i rrolid in-1 -i1)met il-3-(4-trifluorometi1feni1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-ç7piri d i na;
4-(piperidin-1-il)metil-5-(3,4-dic1orofeni1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-cJ piridina ;
4-d imet ilaminometil-5-(3,4-diclorofen i 1 ) acet i 1 -4,5,6,7-tetrah idrot ieno f3,2-c_7 piridina;
4-dimetilaminometil-5-(4-fluorometi Ifeni1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-zJ piridina;
(+)-4-(pirrolidin-1-il)metil-5(3,4-dic1orofeni1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3 ,2-zJ pir_i_ dina;
(-)-4-(pirrolidin-1-il)metil-5-(3, 4-dic1orofeni1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-z] piridina;
(-)-4-(p iperid i n-1 -i1)met i1-5(3,4-dic1orofeni1) aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-zJ piridina;
( +)-4-(piperid in-1 -i1)met i1-5(3,4-dic1orofeni1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-zJ piridina;
4-(pi perid in-1 -i1)met i1-5-(4-trif1uorometi1feni1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-z] piridina;
(- ) -4-(pi perid in-1 -i1)met i1-5-(4trifluorometilfenil )acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno l~3,2-zJ piperidina;
(+)-4-(piperidin-1-il)metil-5-(4trifluorometilfenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3 ,2-zJ piridina;
1-(pirrolidin-1-il)metil-2-(3,4diclorofeni 1 )aceti 1- 1 ,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido f4,3-b_7 índol ;
1-(piperidin-1-il)metil-2-(3,4dic1orofeni1)aceti1 - 1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido í4,3-bj in-11-
4-Z'l-(1-dimetilamino)etil7-5-(3,4dic1orofeniI)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-c/ piridina;
- /1 - (d imet ilamino)etil7-5-(3,4-dic1orofeni1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno 73,2-c7 piridina;
4-(piperidin-1-il)met il-5-(5,6,7,8tetrahidronaft-2-il)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3 , 2-c7 piperidina;
4-(piperidin-1-il)met i1-5-(indan-5i1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-zJ piridina;
4-(pi rroli d i n-1 -i1)met i1-5-(5,6,7, 8-tetrahidronaft-2-il)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-zJ piridina;
4-(pirrolidin-1-il)metil-5-(indan-5-i1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-zJ piridina;
4-(p i rrolid i n-1 -i1)met i1-5-(3,4d ic 1 orof en i 1 ) acet i 1-4,5,6,7-tet r ah idro im idazo /4,5-c7 pirid_i_ na;
(+)-4-(pirrolidin-1-il)metil-5 (5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-zJ piridina;
(-)-4-(pirrolidin-1-il)metil-5(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno 73,2-c/pi rid ina ;
ou um seu sal e/ou solvato.
Os compostos de fórmula I ou seus sais ou solventes estão preferivelmente na forma farmaceuticamente aceitáveis ou substancialmente pura. Por forma far maceuticamente aceitável significa-se, interalia, um nível de pureza farmacêuticas normais tal como diluentes e supor tes, e não incluindo material considerado tóxico a níveis de dosagem normais.
Uma forma substancialmente pura co£ terá geralmente pelo menos 50% (excluindo aditivos farmacêu ticos normais), preferivelmente 75%, mais preferivelmente 90% e ainda mais preferivelmente 95% do composto de fórmula I ou seu sal ou solvato.
Uma forma preferida farmacêutica mente aceitável é a forma cristalina, incluindo tal forma njj ma composição farmacêutica. No caso de sais e solvatos as me tades iónica e solvente adicionais devem ser também não-tóxj_ cas.
Exemplos de um sal farmacêuticamente aceitável de um composto de fórmula I incluem os sais ácidos de adição com os ácidos farmacêuticos convencionais, por exemplo maleico, clorídrico, bromidrico, fosfórico, acético, fumárico, salicilico, citrico, láctico, mandélico, tartárico, succinico, benzôico, ascórbico e metanosulfónico.
Exemplos de um solvato farmacêuticamente aceitável de um composto de fórmula I incluem o hidra to.
Os compostos de fórmula I tem pelo menos um centro assimátrico e existem portanto em mais do que uma forma estereoisomérica. 0 invento estende-se a todas tais formas e suas misturas, incluindo racematos.
presente invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula I o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (III)
na qual R'j a R'g são Rj a Rg como definido para a fórmula (I) ou um grupo ou átomo convertivel em R1 a Rg e Het é como definido para a fórmula (I),
II com um composto de fórmula R'-C-OH ou um seu derivado activo, no qual R1 é R como definido para a fórmula (I) ou um grupo convertivel em R, para formar um composto de fórmula (Ia)
( Ia)
e efectuando opciona1 mente a seguir uma ou mais das etapas seguintes:
a) onde R' e R^ a R'5 são outros que não R, e R1 a R5, convertendo qualquer um de R' e R^ a R'em R1 a Rg para obtermos um composto de fórmula (I),
b) onde R1 e R'1 a R'5 são R e R^ a R^, convertendo qualquer um de R e Rj a R5 noutro R e R1 a R5 para obtermos um composto de fórmu1 a (I) ,
c) formação de um sal e/ou solvato do composto de fórmula (I) obtido.
Derivados apropriados de R'-C-OH são cloretos ácidos ou anidridos ácidos. Outro derivado apropriado é um anidrido misto formado entre o ácido e um alquil c1oroformato.
Por exemplo, em métodos padrão bem conhecidos dos especialistas da arte, o composto de fórmula (III) pode ser acoplado:
a) com um cloreto ácido na presença de uma base inorgânica ou orgânica,
b) com o ácido na presença de diciclohexil carbodiimida , N-dimeti 1 aminoprop i 1-N 1-et i 1 carbodiimida ou carbonil diimidazol,
c) com um anidrido misto gerado i n s itu a partir de um cloroformato de alquilo (por exemplo etilo).
Será apreciado que um composto de fórmula (Ia) pode ser convertido num composto de fórmula (I), ou um composto de fórmula (I) pode ser convertido noutro composto de fórmula (I), por interconversão de substituintes apropriados. Assim certos compostos de fórmula (I) e (Ia) são in-15-
termediários úteis na formação de outros compostos do presente invento.
Por exemplo, R1^ e R'2 podem ser grupos alquilo e convertidos em átomos R^/R^ hidrogénio por desa1quiI ação convencional da amina. Quando R 1 ou R'2 é benzilo, ou benzilo substituído, pode ser convertido num átomo R1 ou R2 hidrogénio por hidrogenação catalítica ou outro método de redução. R^ e R'2 como átomos de hidrogénio podem ser convertidos em grupos R.| e R2 alquilo por alquilação convencio nal da amina, ou por acilação seguida por redução. R^ e R'2 são preferivelmente R1 e R2 respectivamente.
processo acima descrito fornecará geralmente uma mistura diastereoisomérica a qual pode ser subsequentemente separada em isómeros por cromatografia.de coluna .
fi composto R'-C-OH é tipicamente de fórmu1 a (I Ia) Z(R6) m κ / (Ha)
H0-C0-(CH2)n_x Arx X(R6a) m na qual R'g é Rg e (Rg3) 1 é Rg3 são como definidos para a fórmula (II), ou um grupo ou átomo convertivel em Rg ou Rg3, sendo as outras variáveis como definidas para a fórmula (II).
Conversões de substituintes Rc 1 ou a a 5 (Rg )' no grupo aromático Ar para obtermos Rg ou Rg são geral mente conhecidas na arte da química aromática.
Rg1 é preferive1 mente Rg e (Rg3)' ê preferivelmente Rg3·
Os compostos de fórmula I podem ser convertidos nos seus sais ácidos de adição farmacêuticamer^ te aceitáveis por reacção com os ácidos orgânicos ou minerais apropr i ados.
Os solvatos dos compostos de fórmula I podem ser formados por cristalização ou recristalização do solvente apropriado. Por exemplo, os hidratos podem ser formados por cristalização ou recristalização de soluções aquosas, ou soluções em solventes orgânicos contendo água.
Também sais ou solvatos dos compostos de fórmula I que não são farmacêuticamente aceitáveis podem ser úteis como intermediários na produção de sais ou solvatos farmacêuticamente aceitáveis. Por consequência tais sais ou solvatos também fazem parte deste invento.
Como mencionado antes, os compostos de fórmula I existem em mais do que uma forma estereoisomérica e os processos do invento produzem as suas misturas. Os isómeros individuais podem ser separados um do outro por decomposição usando um ácido ópticamente activo tal como ácido tartárico. Alternativamente, uma síntese assimétrica oferecerá uma via para a forma individual.
Os compostos de fórmula (III) nas quais R15 é hidrogénio podem ser preparados por aminação reductiva de um composto de fórmula (IV)
(IV) na qual R'p R'2, R'3 e Het são como definidos para a fórmula (III), com uma amina de fórmula R'4NH2, preferivelmente na pre sença de um hidreto misto tal como NaCNBHg ou NaBH4..
Os compostos de fórmula (IV) são compostos conhecidos (J.A.C.S. 74 (1952), 3676; Ber. 84 (1951) 147; J.A.C.S. 66 (1944), 1327) ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (III) nas quais R'3 é hidrogénio e R'4 e R'5 em conjunto formam um grupo ~^^2^n~ (compostos de fórmula Illb) podem ser convenientemente preparados de acordo com o esquema reaccional seguinte:
LiAlH ,ΤΗΡ (11Ia ) -4-► (ca.60°C,2h)
Neste esquema reaccional, os compostos de fórmula (Illa) são preparados a partir de compostos de fórmula (Va) por reacção com aminas secundárias (HNR'^R'2) num solvente apropriado tal como metanol, preferivelmente a uma temperatura de 0Q a 90QC. Os compostos de fórmula (Illa) são a seguir convertidos nos compostos de fórmula (Illb) por redução com um hidreto misto tal como LiAlH^, ou (BH3)2, preferivelmente num meio inerte tal como THF. Numa temperatura de cerca de 60?C e um tempo de reacção de cerca de 2 horas foi observado produzir resultados vantajosos.
Os compostos de fórmula (Va) são preparados por métodos conhecidos a partir de compostos conhecidos (Heterocyc1es 16 (n. 1) (1981), 35; DE-A1 3529960.
Alternativamente, os compostos de fórmula (III) nos quais R'4 e R'5 em conjunto formam grupo _(CH2^n~ (compostos de fórmula IIIc) podem ser convenientemente preparados de acordo com o esquema reaccional seguinte:
(IVc)
| NaBH. 4 | __ | € | — <“2>n | |
| MeOH | ▼ | V™ | (IIIc) | |
| d' R3 | ||||
| *2 |
Neste esquema reaccional, os compostos de fórmula (IIIc) são preparados por tratamento de compostos de fórmula (VIc) com oxicloreto fosforoso e pentacloreto fosforoso â temperatura ambiente seguido por filtração do material higroscópico.
Os compostos de fórmula (Vc) são a se convertidos nos compostos de fórmula (IVa) por reacção com aminas secundárias (HNR^R^) num solvente apropriado tal como
-20metanol, preferivelmente a uma temperatura de 0 a 90QC.
Os compostos de fórmula (IVc) são a seguir tratados com um hidreto misto, tal como NaBH4 ou NaCNBH3, preferivelmente num solvente prótico tal como metanol, para obtermos compostos de fórmula (IIIc).
Uma temperatura de 0 a 25SC e um tempo de reacção de cerca de 2 horas foi observado produzir resultados vantajosos.
Os compostos de fórmula (VIc) são compostos conhecidos, ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos (ver por exemplo Synthetic Communications, 5 (2), 79-86 (1975).
Os compostos de fórmula (III) são novos e formam um aspecto adicional do presente invento.
A actividade dos compostos de fórmula (I) em testes analgésicos padrão indica que eles são de utilidade terapêutica no tratamento da dor.
Por consequência 0 presente invento também fornece um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmacêuticamente aceitável, para uso como uma substân_ cia terapêutica activa, particularmente para uso no tratamento da dor.
presente invento fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmacêuticamente aceitável e um suporte farmacêuticamente aceitável.
presente invento também fornece 0 uso de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmacêuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para
Γ”“ ο tratamento da dor.
Tal medicamento, e uma composição deste invento, pode ser preparado por mistura de um composto do invento com um suporte apropriado. Pode conter um diluente, ligante, agente de enchimento, desintegrante, agente fragrante, agente corante, lubrificante ou preservativo da maneira convenci ona1.
Estes excipientes convencionais podem ser empregados por exemplo como na preparação de composições de agentes analgésicos conhecidos.
Preferivelmente, uma composição farmacêutica do.invento está na forma de dosagem unitária ou mesma forma adaptada para uso nos campos médico ou veterinário Por exemplo, tais preparações podem estar na forma de embrulho acompanhadas por instruções escritas ou impressas para uso como um agente no tratamento da dor.
A gama de dosagem apropriada para os compostos do invento depende do composto a ser empregado e da condição do doente. Dependerá também, inter alia, da relação de potência para absorvência e da frequência e via de adm_i_ n i stração.
composto ou composição do invento pode ser formulado por administração por qualquer via, e está preferivelmente na forma de dosagem unitária ou numa forma que um doente humano pode administrar a ele próprio numa dosagem única. Vantajosamente, a composição ê própria para administração oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa ou intramuscular. As preparações podem ser concebidas para dar libertação lente do ingrediente activo.
As composições podem por exemplo, estar na forma de pastilhas, cápsulas, sáquias, frascos, pós,
grânulos, rebuçados, pós reconstituíveis, ou preparações liquidas, por exemplo soluções ou suspensões, ou supositórios.
As composições, por exemplo, as próprias para administração oral, podem conter excipientes convencionais tal como agentes ligantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou poliviηi1 pirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de pastilhas, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, amido glicolato de sódio ou celulose microcristalina; agentes de assentamento farmacêuticamente aceitáveis tal como lauril sulfato de sódio.
Composições sólidas podem ser obtidas por métodos convencionais de mistura, enchimento, fabrico de pastilhas ou análogos. Podemos usar operações de mistura repetidas, para distribuir o agente activo através das composições que empregam grandes quantidades de agentes de enchimento. Quando a composição está na forma de uma pastilha, pó, ou rebuçado, podemos usar qualquer suporte sólido para formulação de composições farmacêuticas sólidas, por exemplo estearato de magnésio, amido, glicose, lactose, sacarose, farinha de arroz e cal. As pastilhas podem ser revestidas de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico. A composição pode também estar na forma de uma cápsula ingerível, por exemplo de gelatina contendo o composto, se o desejarmos com um suporte ou outros exc ipientes.
As composições para administração oral como líquidos podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriado antes do uso. Tais composições líquidas podem conter aditivos convencionais tal como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidróxi-23-
etil celulose, carboximetiIcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monoleato sorbitan, ou acácia; veículos aquosos ou não-aquosos, os quais incluem óleos comestíveis por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, esteres oleosos, por exemplo esteres de glicerina, ou propileno glicol, ou álcool etilico, glicerina, água ou solução salina normal, preservativos, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e se o desejarmos agentes fragrantes ou corantes convencionais.
Os compostos deste invento podem também ser administrados por uma via não-oral. De acordo com o processo farmacêutico de rotina, as composições podem ser formuladas, por exemplo por administração rectal como um supositório. Elas podem também ser formuladas para apresentação numa forma injectável numa solução aquosa ou não-aquosa, suspe£ ção ou emulsão num liquido farmacêuticamente aceitável, e.g. água estéril sem pirogênio ou um óleo ou uma mistura de 1 iquj_ dos parenteraImente aceitável.
liquido pode conter agentes ba£ teriostáticos, anti-oxidantes ou outros preservativos, tam pões ou solutos para formar a solução isotónica com o sangue, agentes de espessameto, agentes de suspensão ou outros aditivos farmacêuticamente aceitáveis. Tais formas serão apresent£ das na forma de dosagem unitária tal como ampolas ou meios de injecção rejeitáveis ou em formas multi-dose tal como uma garrafa da qual a dose apropriada pode ser retirada ou uma forma sólida ou concentrada a qual pode ser usada para pre parar uma formulação injectável.
Como antes mencionado, a dose efectiva de composto depende do composto particular emprega do, a condição do doente e da frequência e via de administração. Uma dose unitária conterá geralmente de 20 a 1000 mg e
-24preferivelmente conterá de 30 a 500 mg, em particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ou 500 mg. A composição pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, por exemplo
2,3 ou 4 vezes diárias, e a dose total para um adulto de 70 kg estará normalmente na gama de 100 a 300 mg. Alternativamente a dose unitária conterá de 2 a 20 mg de ingrediente activo e será administrada em múltiplos, se o desejarmos, para obter mos a dose diária anterior.
Dentro da gama de dosagem acima in dicada, nenhuns efeitos tóxicos adversos foram observados com os compostos do invento.
presente invento também fornece um método de tratamento da dor em mamíferos, particularmente em seres humanos, o qual compreende a administração de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (I), ou seu sal ou solvato farmacêuticamente aceitável, a um doente.
Os compostos deste invento e sua preparação são ilustrados nos Exemplos seguintes, àparte o Exemplo 1 o qual é incluído para fins de comparação. As Des crições ilustram a preparação dos compostos intermediários.
DESCRIÇAO 1
N-metiI-1-(3-piridinil)-2-(1-pirrolidinil)etanamina
Suspendemos 9 g (34,22 mmoles) de dicloreto de 1-(3-píridini1)-2-(1-pirrolidini1)etanona em 110 ml de tetrahidrofurano contendo 20% de monoetilamina. Após 15 minutos de agitação, juntamos 3,6 g (57,32 mmoles) de ciano borohidreto de sódio à temperatura ambiente. Após 24 h a mistura reagente foi evaporada in vacuo à secura. 0 resíduo foi processado com solução conc. de NaOH e exaustivamente extraído com éter dietilico. A solução orgânica foi seca e evaporada in vacuo à secura. Obtivemos 4,2 g do produto em bruto, que foram usadas sem purificação adicional, na etapa seguinte.
EXEMPLO 1
Dimaleato de N-meti1-N-/1 -(piridin-3-i1)-2-(pirrolidiη-1 -i1 ) 7 etil-3,4-diclorobenzeno acetamida
Dissolvemos 1,4 g (6,82 mmoles) de N-meti1 - 1 -(3-piridiηi1)-2-(1-pirrolidini1)etanamina em 200 ml de clorofórmio seco e a solução foi arrefecida a 09C. Adicionamos 1,7 g (7,50 mmoles) de cloreto de 3,4-dic1orofeni1aceti1 em 10 ml de clorofórmio seco, gota a gota à solução.
A mistura reagente foi deixada atingir a temperatura ambiente, agitada 24 horas evaporada in vacuo à secura. 0 resíduo foi tratado com NaOH 1N e extraído
com acetato de etilo. A solução orgânica foi seca, evaporada in vacuo à secura e o óleo residual foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com CH2C12 contendo quantidades crescentes de MeOH (0,5-2,5%), para obtermos 1,6 g da base livre.
Juntamos acetona e a solução foi levada a pH acídico com uma solução de acetona em ácido maleico.
precipitado foi filtrado, lavado e seco, para obtermos 1,4 g do composto em título.
C2OH23C12N3° 2C4H4°4
M.P. = 130 - 132° C M·W. = 624.466
| N.M.R. (CDC1 ) | : 5 9.8 | (s) 4 | H; | 8.6 | (m) 2 H; | 7.0-7.8 (m) 5 H; |
| 80 Mhz | 6.4 | (m) 1 | H; | 6.25 | (s) 4 H | ; 3.4-4.4 (m) |
| 3 H; | 2.8 | (s) | 3 H; | 2.0-2.2 | (m) 4 H. |
DESCRIÇÃO 2
N-met i1 -1 -(t ien-3-i 1)-2-(pirrolidin-1-il)etanamina
-27Suspendemos 7,5 g (32,4 mmoles) de cloreto de 1 -(3-tieni1)-2-(1-pirro1idiηi1)etanona em 90 ml de tetrahidrofurano contendo 20% de monometilamina. Após 15 minutos de agitação, juntamos 2,2 g (35,04 mmoles) de cianoborohidreto de sódio à temperatura ambiente.
Após 24 h a mistura reagente foi evaporada in vacuo à secura; o resíduo foi processado com solução de NaOH 10N e exaustivamente extraído com éter dietílico.
A solução orgânica foi seca e evaporada à secura. Obtivemos 4,9 g do produto em bruto e usamos, sem purificação adicional, para a etapa seguinte.
EXEMPLO 2
Cloreto de N-meti1-N-/Ί-(tien-3-i1)-2-(pirrolidin-1 -i1)eti1 -3,4-diclorobenzeno acetamida
Dissolvemos 1 g (4,76 mmoles) de N-met i 1 - 1-/*3-t ien i 1)-2-(1-pi rrol id iη i 1 )etanamida em 50 ml de clorofórmio seco e a solução foi arrefecida a 09C. Juntamos gota a gota à solução, 1,2 g (5,30 mmoles) de cloreto de 3,4-dic1orofeni1aceti1, dissolvidas em 10 ml de clorofórmio seco. Deixamos a temperatura reagente atingir a temperatura ambiente, agitamos 24 horas e evaporamos in vacuo à secura.
resíduo foi tratado com NaOH 1N e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, evaporada à secura e o óleo residual foi cromatografado sobre
silica gel, eluindo com CH2C12 contendo quantidades crescentes de MeOH (0,2-0,8%) para obtermos 1,4 g da base livre. Juntamos a acetona e a solução obtida levada a pH acidico com HCl/éter d ietí1ico.
Recolhemos 1,2 g de sal cloreto e recristalizamos a partir de etanol abs., para obtermos 0,9 g do composto em título.
CigH22Cl2N20S . HC1
M.P. = 214-215eC
M.W. = 433.825
Análise Elementar: Calcd. C, 52,59; H, 5,34; N, 6,45 Observada.C, 52,28; H, 5,29; N, 6,31
| I.R. (KBr) | : 1640 cm 1 | (s) |
| N.M.R. (CDC13) | : 5 11,5 (s) | 1 H; 7,10-7,50 (m) 5 H; 6,95 (m) |
| 1 H; 6,85 | (dd) 1 H; 3,90 sistema AB 2 H; | |
| 3,10-4,20 | (m) 4 H; 2,95 (s) 3 H; 2,50-3,10 | |
| (m) 2 H; | 1 ,90-2,50 (m) 4 H. |
DESCRIÇÃO 3
4-(pirrolidin-1-il)carbonil-4,5,6,7-tetrah idrot i eno/3,2-cJp ir id i na
3,7 g (15,85 mmoles) de cloreto ester metilico de ácido 4,5,6,7-tetrahidrotieno 3,2-c piridina-29-
-4-carboxilico foram misturadas com 13 ml de pirrolidina e agitadas 48 h ã temperatura ambiente.
excesso de pirrolidina foi evaporado in vacuo; o resíduo foi tratado com NH^ acq., extraído com acetato de etilo e a solução orgânica foi seca e evaporada in vacuo. 0 óleo residual foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com CH^Clcontendo 0,5% de MeOH, para obtermos 2,2 g do composto em título.
| N . M. R. | (CDCip | : ó 7.05 | (d) 1 | H; | 6.65 | (d) 1 H; 4 | .80 | (s) 1 H; |
| 80 | Mh z | 3.30- | •3.80 | (m) | 5 H; | 2.70-3.25 | (m) | 3 H; |
| 2 . 30 | (s) 1 | H; | 1 . 80- | -2.10 (m) 4 | H. |
DESCRIÇÃO 4
- ( p i rrol id i n - 1 - i 1 ) met i 1 - 4,5,6,7-tetrah idrot ieno/3,2-c/p i r id i na
800 mg (21,0 mmoles) de hidreto de alumínio e litio foram suspensos em 25 ml de tetrahidrofurano seco sob atmosfera de N22,2 g (9,32 mmoles) de 4-(1-pirro1 idini1carboni1)-4,5,5,7-tetrahidrotieno 3,2-c piridina, dissolvidas em 30 ml de THF seco, foram adicionados gota a gota e a mistura reagente aqueçida 3 h a 605C.
Após um processamento alcalino, obtivemos 2,1 g do produto em bruto e usamos, sem purificação adicional na etapa seguinte.
EXEMPLO 3
Cloreto de 4-(pirrolidin-1-il)metil-5-(3,4-diclorofenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/f3,2-c7piridina monohidratado.
2,1 g (9,46 mmoles) de 4-(1-pirro1idiηiimeti1)-4,5,6,7-tetrahidrotieno 3,2-c piridina e 2,3 g (11,22 mmoles) de ácido 3,4-dic1orofeni1acético foram dissolvidas em 50 ml de cloreto de metileno seco.
g (19,42 mmoles) de dicic1ohexi1 carbodiimida dissolvidas em 25 ml de cloreto de metileno, foram adicionadas gota a gota a esta solução, a -52C.
A mistura reagente foi deixada atin gir a temperatura ambiente, agitada 6 horas e deixada durante a noite.
A dicic1ohexi1ureía precipitada foi filtrada e a solução evaporada in vacuo à secura.
óleo residual foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com CH^C^. contendo quantidades crescentes de MeOH (0,2-0,8%), para obtermos 3,5 g da base livre, a qual foi dissolvida em acetato de etilo e a solução a pH acidico com HCl/éter dietílico.
-310 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para obtermos 3,0 g do composto em título.
c2Oh22ci2n2os.hci.h2o
M.P. = 153-155QC
M.W. = 463.853
| Análise Elementar: Calcd. | c, | 51,78; | H, | 5,43; | N, | 6,04; | Cl , | 22,93 |
| Observada | ·'C, | 51,67; | H, | 5,30; | N, | 6,01 ; | Cl , | 22,41 |
| s, | 6,92 |
| I.R. (KBr) | : 1655 | cm 1 | (s) | ; 1635 cm1 (s) |
| N.M.R. (CDC13) | :£ 11 ,7 | (s) 1 | H; | 7,10-7,45 (m) 4 H; |
| 80 Mhz | 6,80 | (d) 1 | H; | 6,10 (dd) 1 H; 3,9 |
| sistema AB | 2 | H; 3,35-4,40 (m) 5 |
2,50-3,30 (m) 5 H; 2,05-2,40 (m) 4 H; 2,05 (s) H20
EXEMPLO 4
Cloreto de 4-(pirrolidin-1-il)metil-5-(4-trifluorometilfenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-ç7piridina.
Preparado como no ex. n5 3, a partir de 1,4 g (7,29 mmoles) de 4-(pirro 1idin- 1 -i1)-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-c7piridina, 1,6 g (7,84 mmoles) de ácido 4-trifluorometilfenilacêtico e 2,6 g (12,62 mmoles) de diciclohe
-32xi1carbodiimida em 50 ml de clorofórmio seco.
A coluna cromatográfica de sílica gel foi eluida com hexano, contendo quantidades crescentes de acetato de etilo (5-50%), para obtermos 1,4 g da base livre, a qual foi dissolvida em 40 ml de acetato de etilo e a solução levada a pH acidico com HCl/éter dietílico.
precipitado foi filtrado, lavado e seco, para obtermos 1,0 g do composto em título.
C21H23F3N20S ' HC1
M.P. = 221-222-C
M.W. = 444.941
| Análise Elementar: Calcd | . c, | 56,68; | H, | 5,44; | N, | 6,30; | Cl , | 7,97; | |
| F, | 12,81; | s, | 7,21; | ||||||
| Observada | c, | 56,66; | H, | 5,30; | N, | 6,26; | Cl , | 7,97; | |
| F, | 12,80; | s, | 7,16. | ||||||
| I.R. (KBr) | : 1630 | (s) ; | 1615 (m); | 1335 | (m) | cm 1 |
N.M.R. (CDC13) 80 Mhz :$ 11,90 (amplo, 1H); 7,35-7,65 (d, 4H); 7,25 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,10 (dd, 1H); 3,40-4,50 (m, 7H); 2,50-3,20 (m, 5H); 2,00-2,40 (m, 4H).
DESCRIÇAO 3a
4-(piperidin-1-il)carbonil-4,5,6,7-tetrahidrotienoZ3,2-cj piridina
Preparada como na Descrição n9 3, a partir de 3 g (12,85 mmoles) de cloreto de ester metilico de ácido 4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-c7piridina-4-carboxi1ico, 20 ml (200 mmoles) de piperidina aquecida seis dias a 809C.
A coluna cromatográfica de sílica gel foi eluida com CI^C^, contendo quantidades crescentes de MeOH (0,2-0,4%), para obtermos 1,8 g do composto em título.
I.R. (KBr) ; 1640 (s) cm1
DESCRIÇÃO 4a
- (pi per id i η -1 - i 1 )met i 1 - 4,5,6,7-tetrah idrot ienofS , 2-cJp i r id ina
Preparado como na Descrição n94, a partir de 1,7 g (6,8 mmoles) de 4-(piperidin-1-il)carbonil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-o7piridina e 600 mg (15,79 mmoles) de hidreto de alumínio litio em 50 ml de THF seco.
Após um processamento alcalino, obtivemos 1,6 g do produto em bruto e usamos, sem purificação adicional, na etapa seguinte.
N.M.R. (CDC13): δ 6,9 (sistema AB; J = 6,0 Hz, 2H); 2,2-4,1 80 Mhx (m, 12H); 1,4-1,8 (m, 6H).
EXEMPLO 5
Cloreto de 4-(pi peridin-1 -i1)meti1-5-(3,4-diclorofeni1)aceti1 -4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-0/ piridina.
Preparado como no ex. Na. 3, a partir de 400 mg (1,69 mmoles) de 4-(piperidin- 1 -i1)meti1-4,5, 6,7,-tetrahidrotieno /3,2-cJ piridina, 450 mg (2,20 mmoles) de ácido 3,4-dic1orofeni1acético e 800 mg (3,88 mmoles) de dicic1ohexi1carbodiimida em 30 ml de clorofórmio seco.
A coluna cromatográfica de siiica gel foi eluida com hexano, contendo quantidades crescentes de acetato de etilo (5-40%), para obtermos 300 mg da base livre, a qual foi dissolvida em 20 ml de acetona e a solução levada a pH acidico com HCl/éter dietílico.
precipitado foi filtrado, lavado e seco, para obtermos 170 mg do composto em título.
C21H24C12N20S· HC1
M.P. = 213-214-C
M.W. = 459.863
Análise Elementar: Calcd. C, 54,84; H, 5,48; N, 6,09; Cl, 23,13 S, 6,97;
Observada C, 55,10; H, 5,48; N, 5,99; Cl, 22,95; S, 7,04.
I.R. (KBr) : 1655, 1645 (s); 1475, 1435, 1415 (m) cm-1
N.M.R. (CDC13) : £ 11,4 (amplo, 1H); 7,15-7,50 (m, 4H);
Mhz. 6,75 (d, 1H); 6,10 (dd, 1H); 3,25-4,65 (m, 7H); 2,45-3,05 (m, 5H); 1,75-2,05 (m, 6H).
DESCRIÇÃO 3b
4,5,6,7-tetrahidrotieno [3 ,2-c7 piridina-4-carboxamida-N,N-d imet i1
Preparado como na Descrição NQ. 3 a partir de 5 g (21,42 mmoles) de cloreto de ester metílico de ácido 4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-cJ/ p i r i d i na-4-carbox iclico e 50 ml de uma solução a 33% de dimeti1aminaetanólica aquecida duas semanas a 80QC num aparelho bomba de Parr.
A coluna cromatográfica de silica gel foi eluida com CE^C^, contendo quantidades crescentes de MeOH (0,1-0,3%), para obtermos 2,3 g do composto em título.
I.R. (KBr) : 1640 (s) cm
DESCRIÇAO 4b
4-dimeti1aminometi1-4,5,6,7-tetrahidrotieno Z3,2-c7 piridina
Preparada como na Descrição NQ. 4 a partir de 2,2 g (10,47 mmoles) de 4,5,6,7-tetrahidratieno Z3,2-c_/ pi r i d i na-4-carboxamida-N , N-d imet i 1 e 800 mg (21,05 mmoles) de hidreto de alumínio lítio em 55 ml de THF seco.
Após um processamento alcalino, obtivemos 1,9 g do produto em bruto e usamos sem purificação adicional, na etapa seguinte.
EXEMPLO 6
Cloreto de 4-dimeti1aminometi1-5-(3,4-dic1orofeni1)aceti1 -4,5,6,7-tetrah idrot i eno [2,,2-zJ piridina.
Preparado como no ex. NQ. 3, a partir de 0,8 g (4,08 mmoles) de 4-dimeti1aminometi1-4,5,6,7 -tetrah idrot ieno [3,2-z] piridina, 1,0 g (4,88 mmoles) de áci do 3,4-dic1orofeni1acêtico e 1,7 g (8,25 mmoles) de diciclohe xilcarbodiimida em 40 ml de clorofórmio seco.
A coluna cromatográfica de silica gel foi eluida com Ci^C^, contendo quantidades crescentes de MeOH (0,2-1%), para obtermos 1,4 g de base livre, a qual foi dissolvida em 50 ml de acetato de etilo, e a solução levada a pH acídica com HCl/éter dietilico.
-37e seco, para obtermos 1,2 precipitado foi filtrado, lavado g do composto em título.
HC1
M.P. = 255-2562C
M.W. = 419.801
| Análise Elementar: Cale | d. C, | 51,50; H, | 5,04; | N, | 6,67; Cl | , 25,34 |
| s, | 7,64; | |||||
| Observada | c, | 51,48; H, | 4,96; | N, | 6,60; Cl | , 25,12 |
| s, | 7,80. | |||||
| I.R. (KBr) : 1625 | (s); | 1470 (m); | 1425 | cm~ | 1 | |
| N.M.R. (CDC13+DMSO): 5 | 10,40 | (amplo, 1H); 7, | 05- | 7,45 (m, | 4H); |
6,85 (d, 1H); 5,90 (dd, 1H); 2,50-4,30 (m, 14H).
EXEMPLO 7
1,5 Cloreto de 4-dimeti1aminometi1-5-(4-trif1uorometi1feni1 ) acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-cJ piridina 1/3 hidratado
Preparado como no ex. N9. 3, a partir de 1,0 g (5,10 mmoles) de 4-dimeti1aminometi1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-c7 piridina, 1,3 g (6,37 mmoles) de ácido 4-trif1uorometilfeni1acético e 2,10 g (10,19 mmoles) de diciclohexiIcarbodiimida em 50 ml de clorofórmio seco.
A coluna cromatográfica de silica gel foi eluida com CH2C12, contendo quantidades crescentes de MeOH (0,2-0,8%), para obtermos 1,5 g da base livre, a qual foi dissolvida em 40 ml de acetato de etilo e a solução levada a pH acidico com HCl/éter dietílico.
| 0 precipita | do foi filtradi | o, b | 3 va- | ||
| do e seco, para obtermos | 1 ,3 | g do compo | isto em título. | ||
| C19H21F3N20S · 1’5 HC1 · | 1/3 | h2o | |||
| M.P. = 257-2585C | |||||
| M.W. = 443.143 | |||||
| Análise Elementar: Calcd. | c, | 51,49; H, | 5,27; N, 6,32; | Cl , | 11 ,99 |
| F, | 12,86; S, | 7,24 | |||
| Observada | c, | 50,99; H, | 5,13; N, 6,19; | Cl, | 1 1 ,62 |
| F, | 13,25; S, | 7,30. | |||
| I.R. (KBr) : 1645 ( | s); | 1435 (m); | 1320 (s) cm'1 | ||
| N.M.R. (CDC13) : S 11,6 | 5 ( | amplo, 1H); | 7,40-7,90 (m, | 4H) ; | |
| 7,15 | (d | , 1H); 6,90 | (d, 1H); 5,95 | (dd, | , 1 H ) : |
2,60-4,70 (m, 14H).
EXEMPLO 8
L ( + ) tartarato semi-hidratado de (+)-4-(pirro 1idin- 1 -i1)meti1-5-(3,4-diclorofenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-cJ piridina
Dissolvemos 1,38 g (3,37 mmoles) do composto do Ex. N9. 3 em 40 ml de etanol absoluto. Juntamos 556 mg (3,71 mmoles) de ácido L (+) tartárico, dissolvido em 20 ml de etanol, à solução quente da base livre.
Após um aquecimento suave a solução foi filtrada e evaporada in vacuo à secura.
resíduo foi dissolvido em 30 ml de acetona quente e o sal diastereoisomérico cristalizou sob repouso. 0 sal foi recristalizado a partir de acetona, contendo 10% de etanol absoluto, até uma potência rotativa constante, para obtermos 475 mg do composto em título.
h2o C20H22C12N20S · C4H6°6 ’ 1/2
M.P. = 181-1839C
M.W. = +60,34 (C = 1 , MeOH)
Análise Elementar: Calcd. C, Observada C,
50,70; H, 5,14; N, 4,93; 50,90; H, 5,14; N, 4,90.
Uma amostra de sal tartarato foi transformada na base livre por dissolução em solução NH3 acq., extraindo com éter etílico e evaporado o solvente in vacuo.
A base originou um:
/3<72θ = +82,68 (C = 1 , CHC13) espectro NMR era idêntico ao obtido para o racemato.
EXEMPLO 9
D (-) tartarato semi-hidratado de (-)-4-(pirrolidin-1 -i1)me til-5-(3,4-diclorofenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3, 2-cJ piridina
Os licores mãe da primeira cristalização do exemplo 8, foram evaporados in vacuo â secura. 0 residuo foi tratado com solução NH^ acq. e extraído com éter etílico para obtermos 700 mg (1,71 mmoles) da base livre enrj_ quecida, a qual foi dissolvida em etanol abs. 280 mg (1,86 mmoles) de ácido D(-) tartárico, dissolvido em etanol abs., fo ram adicionadas à solução quente. Após um aquecimento suave a solução foi evaporada in vacuo à secura.
resíduo foi dissolvido em 50 ml de acetona quente e o sal diastereoisomérico cristalizou em repouso. 0 sal foi recristalizado a partir de acetona, conten do 10% de etanol abs., até uma potência rotativa constante, para obtermos 400 mg do composto em título.
c2Oh22ci2n2os . c4h6o6 . 1/2 h2o
M.P. = 182-183QC
M.W. = 568,468 ,20 [o/r = -60,39 (C = 1 , MeOH)
Análise elementar: Calcd. C, 50,70; H, 5,14; N, 4,93;
Observada C, 50,72; H, 5,15; N, 4,83.
Uma amostra de sal tartarato foi transformada na base livre por dissolução em solução de NHg acq., extraindo com éter etílico e evaporando o solvente in vacuo .
A base originou um:
r 720
- 7D = -90,98 (C = 1 , CHC13) espectro NMR era idêntico ao obt^ do para o racemato.
EXEMPLO 10
L( + ) tartarato semi-hidratado de (-)-4- (pi peridin-1 -i1)meti1-5-(3,4-diclorofenil )acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2- c_7 p i r i d i na .
Preparado como no Ex. No.8, a partir de 3,5 g (8,26 mmoles) do composto do Ex. NO.5 e 1,30 g (8,66 mmoles) de ácido L(+) tartárico em 60 ml de acetona quente.
mérico foi filtrado e uma potência rotativa posto em titulo.
Passado um dia o sal diastereoisorecristalizado a partir de acetona até constante, para obtermos 1,3 g do com C21H24Cl2N20S * C4H6°6 ' 1/2 H2°
M.P.
70-1719C
M.W. = 582,494 ί«720
D
-48,95 (C=1, MeOH)
Uma amostra de sal tartarato foi transformada na base livre por dissolução em solução de NHg acq., extraindo com éter etilico e evaporando o solvente in vacuo.
A base originou um:
ry 7 2 0 LVJ n = -85,58 (C = 1, CHC13) espectro NMR era idêntico ao obtido para o racemato.
EXEMPLO 11
D(-) tartarato semi-hidratado de (+)-4-(piperidin-1 -i1)meti1-5-(3,4-diclorofenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno 73,2-c_7 piridina.
Os licores mãe da primeira cristji lização do Exemplo 10 foram evaporados in vacuo à secura. 0 resíduo foi tratado com solução de NHg acq. e extraído com éter etilico para obtermos 2,0 g (4,72 mmoles) da base livre enriquecida, a qual foi dissolvida em 80 ml de acetona quente .
Juntamos 750 mg (4,99 mmoles) de ácido D(-) tartárico e o sal diastereoisomérico cristalizou
em repouso.
sal foi recrista1izado a partir de acetona, até uma potência rotativa constante, para obtermos
1,5 g do composto em titulo.
C21H24Cl2N20S ' C4H6°6 ‘ 1/2 H2°
M.P. = 171-172SC
M.W. = 582,494
Acx720 L 7d = +49,46 (C = 1 , MeOH)
Análise elementar: Calcd. C, 51,54; H, 5,36; N, 4,80;
Observada C, 51,77; H, 5,36; N, 4,79
Uma amostra de sal tartarato foi transformada na base livre por dissolução em solução de NH^ acq., extraindo com éter etilico e evaporando o solvente in vacuo.
A base originou um:
/>720 = +86,1 3 (C=1 , CHC13) espectro NMR era idêntico ao obtj_ do para o racemato.
EXEMPLO 12
4-(piperidin-1-il)metil-5-(4-trifluorometilfenil)acetil-4,5,
6,7-tetrahidrotieno [3,2-cJ piridina.
-44Dissolvemos 4,5 g (19,07 mmoles) de 4-(piperidin-1 -i1)-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-c_7 piridina em 100 ml de clorofórmio seco.
Juntamos 5,8 g (42,03 mmoles) de carbonato de potássio anidro e a papa foi arrefecida a -59C.
Juntamos gota a gota 4,7 g (21,12 mmoles) de cloreto de 4-trifluorometilfenilaceti1, dissolvidas em 25 ml de clorofórmio seco.
A mistura reagente foi mantida a + 59C durante 1 hora e a seguir deixada atingir à temperatura ambiente.
Juntamos 50 ml de água, separamos a camada orgânica, lavamos duas vezes com água, secamos sobre Na2SO4 evaporamos in vacuo à secura.
residuo foi cromatografado so -
| bre silica gel, eluindo com hexano, contendo quantidades cres |
| centes de AcOEt (10-50%), para obtermos 6,5 g da base livre, |
| a qual foi cristalizada a partir de 50 ml de hexano. |
| C22H25F3N20S |
| M.P. = 88-899C |
| M.W. = 422,502 |
| Análise elementar: Calcd. C, 62,54; H, 5,96; N, 6,63; |
| Observada C, 62,41; H, 5,97; N, 6,60. |
I.R. (KBr) : 1650, 1640 (s); 1415 (m); 1325 (s) cm-1
| N.M.R. | (CDC13) : | <5 6,70-7,70 | (m, | 6H); | 5,65-5,85 | (m, | 0,5H); |
| 80 Mhz | 4,80-5,10 | (m, | 1H); | 3,70-4,30 | (m, | 2,5H); | |
| (50:50 | mistura | 2,00-3,65 | (m, | 9H); | 1,20-1,80 | (m, | 6H) . |
tautomérica de amidas)
EXEMPLO 13
L( + ) tartarato monohidratado de (-)-4-(piperidiη - 1-i1)meti1-5-(4-trifluorometilfenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno £3,2-c7 piridina.
Dissolvemos 3,7 g (8,76 moles) do composto do Ex. NO.12 em 60 ml de etanol abs. Juntamos 1,38 g (9,20 mmoles) de ácido L(+) tartárico, dissolvido em 50 ml de etanol, à solução quente da base livre.
Após um suave aquecimento a solução foi filtrada e evaporada in vacuo à secura.
resíduo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo seco e deixado 10 dias à temperatura am b iente.
sal diatereoisomêrico foi fil trado e cristalizado várias vezes a partir de acetato de etilo até uma potência rotativa constantes para obtermos 1,1 g do composto em título.
C22H25F3N20S ' C4H6°6
M.P. = 138-1429C
M.W. = 590,606 fíxJ^O = _44?29 {c = 1 , MeOH)
Análise elementar: Calcd. C, 52,87; H, 5,63; N, 4,74;
Observada C, 52,71; H, 5,63; N, 4,66.
Uma amostra de sal tartarato foi transformada na base livre por dissolução em solução de NH^ acq, extraindo com éter etilico e evaporado o solvente in vacuo.
A base originou um:
= _82)05 (c = 1 j CHC13) espectro NMR era idêntico ao obt_[ do para o racemato.
EXEMPLO 14
D(-) tartarato monohidratado de (+)-4-(piperidin-1-i1)meti1-5-(4-tr if1uoromet ilfen i1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-cj piridina.
-47Os licores mãe da primeira cristalização do exemplo 13 foram evaporados in vacuo à secura.
resíduo foi tratado com solução de NH^O^ e extraído com éter etilico para obtermos 2,1 g (4,97 mmoles) da base livre enriquecida, a qual foi dissolvida em 70 ml de acetato de etilo quente. Juntamos 780 mg (5,20 mmoles) de ácido D(-) tartárico e a solução deixada vários dias à temperatura ambiente. 0 sal diastereoisomérico precipitado foi filtrado e recrista1izado várias vezes a partir de acetato de etilo até uma potência rotativa constante, para obtermos 1,1 g do composto em título.
C22H25F3N20S · C4H6°6 h2o
M.P. = 140-142SC
M.W. = 590.606
ZK7p° = +44,31 (C = 1,
MeOH)
Uma amostra de sal tartarato foi transformada na base livre por dissolução em solução de NH3 acq., extraindo com éter etílico e evaporado o solvente in vacuo.
A base originou um:
&7ρθ = +82,33 xC = 1 , CHC13) espectro NMR era idêntico ao obtido para o racemato.
-48DESCRIÇAO 5
Dic1orofosfito de 1-c1orometi1-3,4-dihidro-5H-pirido /4,3-b7 i ndo 1
Dissolvemos 2,3 g (9,72 mmoles) de N-c1oroaceti1-2-(2-indo1i1)eti1am1 na em 25 ml de oxicloreto fosforoso.
Juntamos 3,9 g (18,70 mmoles) de pentacloreto fosforoso, em porções, sob agitação mecânica e atmosfera de azoto.
Espontaneamente a temperatura atiia giu 409C e diminuiu lentamente.
Após três horas juntamos 70 ml de éter dietílico anidro e o precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco, para obtermos 2,2 g do composto em título, o qual foi directamente usado na reacção subsequente sem purificação adicional.
N.M.R. (CF3COOD): 7,35-7,75 (m, 4H); 5,15 (s, 2H) ; 4,20
Mhz (t amplo, 2H); 3,45 (t amplo, 2H).
DESCRIÇÃO 6
-(p i rrolid in-1 -i1)met i1 - 1,2,3,4-tetrah idro-5H-pi rido /4,3-b7 indol
-49Juntamos 900 mg (2,55 mmoles) de d ic 1 orof osf i to de 1 -c 1 oromet i 1 -3,4-d i h idro-5H-p i r ido /.3,4-bJ indol em porções sob atmosfera de azoto a uma solução de 1 ml (12,08 mmoles) de pirrolidina em 30 ml de metanol, mantida a -10-C. Deixamos a temperatura da reacção atingir a temperatura ambiente e aquecemos 2 horas a 509C.
intermediério insaturado foi reduzido por tratamento com 300 mg (7,89 mmoles) de NaBH^ sob atmosfera de azoto a 09C, três horas.
Juntamos 1 ml de solução NaOH a 40% e os sais inorgânicos precipitados foram filtrados.
filtrado foi evaporado in vacuo à secura: o resíduo tratado com solução conc. de NaOH e exaustivamente extraído com CH2C12.
A solução orgânica foi seca sobre Na2S0^ e concentrada in vacuo para obtermos 600 mg do produto em bruto o qual foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com CH2C12> contendo 2-8% de MeOH, para obtermos 300 mg do com posto em título.
N.M.R. (CDC13): 8,40 (s, amplo, 1H); 7,35-7,58 (m, 1H);
Mhz 6,95-7,32 (m, 3H); 4,28-4,47 (m, 1H); 2,50-3,40 (m, 11H); 1,70-1,92 (m, 4H).
EXEMPLO 15
Cloreto semi-hidratado de 1 -(pirrolidin-1 -i1)-meti1-2-(3,4-dίο 1orofeni1)aceti1 - 1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido <4,3-b2 indol
Preparado como no Ex. Ne. 12, a partir de 300 mg (1,17 mmoles) de 1 -(pirrolidin-1 -i1)meti1-1 ,2,3,4-tetrah idro-5H-p i r ido ^4,3-b_7 indol, 325 mg (2,3 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 320 mg (1,43 mmoles) de cloreto de 3,4-dic1orofeni1aceti1 o em 25 ml de clorofórmio seco.
A coluna cromatográfica de sílica gel foi eluida com CH^C^, contendo quantidades crescentes de MeOH (0,5-3%), para obtermos 280 mg da base livre, a qual foi dissolvida em 20 ml de acetona e a solução levada a pH acídico com HCl/éter dietílico. 0 precipitado foi filtrado, lavado e
| seco, para obtermos | 1 1 0 mg | do | compos' | to | em | t í tl | j lo. | |
| C24H25C12N3° · HC1 | . 1/2 H. | |||||||
| M.P. = 18O-1845C | ||||||||
| M.W. = 487.851 | ||||||||
| Aná1ise Elementar : | Calcd. | c, | 59,08; | H, | 5, | 58; | N, | 8,61 ; |
| Obse | rvado | c, | 59,14; | H, | 5, | 55; | N, | 8,38. |
I.R. (KBr) : 1640 (s) cm1
DESCRIÇÃO 6a
4-(p i perid in-1 -i1)met i1 -1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido /4,3-bJ indol
Preparado como na Descrição N5. 6, a partir de 4,6 g (13,01 mmoles) de diclorofosfito de 1-clorometi1 - 1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido /4,3-bJ indol e 6,5 ml (65,72 mmoles) de piperidina em 140 ml de MeOH.
intermediário insaturado foi reduzido por tratamento com 1,0 g (26,31 mmoles) de NaBH^ e o processamento da mistura reagente foi o mesmo que na Descrição
6.
A coluna cromatográfica de sílica gel foi eluida com CH2C12, contendo quantidades crescentes de MeOH (2-8%), para obtermos 1,1 g do composto em título.
Análise Elementar: Calcd. C, 65,79; H, 5,96; N, 9,21;
Observada C, 65,79; H, 6,02; N, 9,07.
I.R. (KBr) : 3250 (m); 1620 (s); 1470, 1455 (m) cm“1
N.M.R. (CDC13) 80 Mhz (65:35 mistura tautomérica de :g 8,00 (amplo, 1H); 6,90-7,60 (m, 7H);
6,00-6,20 (m, 0,35H); 4,80-5,35 (m, 1,30H) 3,40-4,45 (m, 2,35H); 2,00-3,30 (m, 9H) amidas 1,30-1,90 (m, 6H).
EXEMPLO 16
1-(piperidin-1-il)metil-2-(3,4-diclorofenil)acetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido /4,3-bJ indol.
Preparado como no Ex. N9. 12, a partir de 1,1 g (4,08 mmoles) de 1 -(piperidiη-1 -i1)meti1-1 , 2 , 3,4, - tetrah idro-5H-p i r ido /4,3-b_7 indol em bruto, 1,12 g (8,10 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,1 g (4,92 mmoles) de cloreto de 3,4-dic1orofeni1aceti1 o em 40 ml de clorofórmio anidro.
A coluna cromatográfica de silica gel foi eluida com Cl^C^, contendo quantidades crescentes de MeOH (0,5-1,5%) para obtermos 380 mg da base livre a qual foi cristalizada a partir de uma mistura 1:5 de acetato de etilo/ /éter isopropílico para obtermos 280 mg do composto em título C25H27C12N3°
M.P. = 175-178SC
M.W. = 456.404
DESCRIÇÃO 7
Diclorofosfito de 4-(1-c1 oro)eti1-6,7-dihidrotieno f3,2-cj piridina
Dissolvemos 5 g (22,99 mmoles) de N-(2-c1oropropioni1)-2-(2-t1en11 )eti 1 amina em 21 ml de oxicloreto fosforoso.
Juntamos 10 g (47,96 mmoles) de pentacloreto fosforoso em porções sob agitação mecânica e atmosfera de azoto.
Espontaneamente a temperatura atin giu 405C e decresceu lentamente, Após três horas juntamos 40 ml de éter dietílico anidro e o precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco, para obtermos 6,9 g do composto em título, o qual foi usado directamente na reacção subsequente sem purificação adicional.
N.M.R. (CDC13): 7,5 (sistema AB, J = 6Hz, 2H); 5,8 (9, 1H);
Mhz 4,1 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 2,0 (d, 3H).
DESCRIÇÃO 8
4-/Ί - (1-dimetilamino)etil/-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-c/ piridina (mistura de diaminas distereoisoméricas)
Juntamos 6,9 g (2062 mmoles) de diclorofosfito de 4-(1-c1 oro)eti1-6,7-dihidrotieno /3,2-cJ piridina em porções sob atmosfera de azoto, a 60 ml de uma solução dimetilaminaetanólica a 33% mantida a -10sC.
A mistura reagente foi transferida para um aparelho bomba de Parr e aquecida três dias a 905C.
-540 intermediário não saturado foi reduzido por tratamento com 2,0 g (52,60 mmoles) de NaBH^ sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente e mantida durante a noite. Juntamos 5 ml de solução NaOH a 40% e os sais inorgânicos precipitados foram filtrados. 0 filtrado foi evaporado in vacuo â secura, o residuo tratado com solução conc. de NaOH e exaustivamente extraído com éter dietílico.
A solução orgânica foi seca sobre Na2S04 e o solvente evaporado 1n vacuo ã secura, para obtermos 4,8 g da mistura das diaminas diastereoisoméricas.
A mistura em bruto foi cromatografada sobre silica gel, eluindo com CH2C12 contendo quantidades crescentes de MeOH (0,5-5%), para obtermos 2,5 g das diaminas distereoisoméricas puras (relação 1:3, detectada por G.C.).
A mistura foi usada sem purificação adicional na etapa seguinte.
EXEMPLO 17
Cloreto de 4-/Ί-(1-d imet i 1 amino )et i 1.7-5-(3,4-d i c 1 orofen i 1) aceti 1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /*3,2-c7 piridina.
Diastereoisómero A
Preparado como no Exemplo N9. 12, a partir de 2,5 g (10,59 mmoles) da mistura diastereoisomérica da Descrição N9. 6, 3,0 g (21,74 mmoles) de carbonato de potás
sio anidro e 2,83 g (12,66 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorofenilacetilo em 40 ml de clorofórmio seco.
A coluna cromatográfica de silica gel foi eluida com hexano, contendo quantidades crescentes de acetato de etilo (5-30%), para obtermos 1,05 g do produto menos polar, o qual foi dissolvido em 30 ml de acetato de etilo e a solução levada a pH acídico com HCl/éter dietílico.
precipitado foi filtrado, lavado e seco, para obtermos 830 mg do composto em título, o qual foi recristalizado a partir de acetona.
c19h22ci2n2os.hci
M.P. = 147-149SC
M.W. = 433.827
| Análise Elementar: Calcd. C, | 52,60; H, | 5,34; | N, | 6,46; | |
| Observada C, | 51,94; H, | 5,36; | N, | 6,27. | |
| I.R. (KBr) | : 1655 (s); | 1640 (s); | 1470 | (s): | ; 1405 (s) cm-1 |
N.M.R. (CDC13) : g 11,60 (s amplo, IH); 7,05-7,45 (m, 4H);
Mhz 6,88 (d, 1H); 6,05 (d amplo, 1H); 4,00-4,45 (m, 1H); 3,95 (Sistema AB, J = 16 Hz, 2H); 3,45-3,95 (m, 2H); 2,95 (s, 6H); 2,55-3,15 (m, 2H); 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
-56EXEMPLO 18
Cloreto de 4-/l-(dimetilamino)etil7-5-(3,4-diclorofenil)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-c7 piridina.
Diastereoisómero B
Continuando a eluição da coluna cromatográfica descrita no Exemplo Na. 17 com acetato de etilo contendo quantidades crescentes de MeOH (0,5-2%), obtivemos 2,7 g de um segundo produto e dissolvemos em 70 ml de acetato de etilo.
A solução foi levada a pH acidico com HCl/éter dietílico.
precipitado foi filtrado, lavado e seco para obtermos 2,6 g do composto em título.
c19H22C12N20S-HC1
M.P. = 255-257aC
M. W. = 433.827
Análise Elementar: Calcd. C, 52,60; H, 5,34; N, 6,46;
Observada C, 52,75; H, 5,43; N, 6,33.
I.R. (KBr) : 1655 (s); 1645 (s); 1465 (s); 1435 (s) cm'1
N. M.R. (CDC13): $ 11,35 (s, amplo, 1H); 7,05-7,45 (m, 4H);
| 6,80 (d, | 1H); | 5,82 | (d, J=11 | Hz, 1H); | 4,15- |
| 4,35 (m, | 1H) ; | 4,05 | (s i stema | AB, J=16 | Hz, 2H) |
| 3,30-3,95 | (m, | 2H); | 2,65-2,95 | (m, 8H) | ; 1,45 |
| (d, J = 6,5 | Hz , | 3H) . |
-57EXEMPLO 19
Cloreto semi-hidratado de 4-(piperidiη-1 -i1)meti1-5-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2- çj piridina.
Preparado como no exemplo NQ. 3, a partir de 550 mg (2,33 mmoles) de 4-(piperidin-1 -i1)meti1 -4,5,6,7-tetrahidrotieno [3 ,2-cJ piridina, 530 mg (2,79 mg (2,79 mmoles) de ácido 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-i1 acético e 1,0 g (4,90 mmoles) de dicic1ohexi1carbodiimida em 30 ml de clorofórmio seco. A coluna cromatográfica de sílica gel foi eluida com hexano, contendo quantidades crescentes de acetato de etilo (5-40%), para obtermos 700 mg da base livre pura, os quais foram dissolvidos em 30 ml de acetato de etilo e a solu ção levada a pH acídico com HCl/éter dietílico.
precipitado foi filtrado, lavado e seco, para obtermos 450 mg do composto em título.
C25H320S-HC1·1/2 H2°
M.P. = 212-215-C
M.W. = 454.061
| Análise Elementar: Calcd | . c, | 66,12; | H, | 7, | 54; | N, 6,17; | |
| Observada | c, | 65,82; | H, | 7, | 37; | N, 6,09. | |
| I.R. (KBr) | : 1625 | (s); | 1435 (m) | cm | 1 |
N.M.R. (CDC13): g 11,25 (s, amplo, 1H); 6,98 (s, 3H); 6,95
Mhz (AB sistema, J = 5,0 Hz, 2H); 6,13 dd, 1H);
4,10-4,45 (m, 2H); 2,30-3,20 (m, 10H); 1,60
2,10 (m, 9H).
-58EXEMPLO 20
Cloreto 1/3 hidratado de 4-(piperidin-1-il)metil-5-(indan-5-i1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3»2-c7 piridina
Preparado como no Exemplo N2. 3, a partir de 1,5 g (6,36 mmoles) de 4-(piperidin-1 -i1)meti1 -4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-c7 piridina, 1,3 g (7,39 mmoles) de ácido indan-5-il acético e 2,4 g (11,76 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida em 50 ml de clorofórmio seco.
A coluna cromatográfica de silica gel foi eluida com contendo quantidades crescentes de
MeOH (0,3-98%), para obtermos 2,0 g da base livre pura, a qual foi dissolvida em 50 ml de acetato de etilo e a solução levada a pH acídico com HCl/éter dietílico.
precipitado foi filtrado, lavado e seco, para obtermos 1,34 g do composto em título.
C24H30N20S-HC1·1/3 H2°
M.P. = 179-1815C
M. W. = 437.032
Análise Elementar: Calcd. C, 65,95; H 7,29; N, 6,40
Observada C, 65,94; H, 7,20; N, 6,36.
I.R. (KBr) : 1640 (s); 1435 (m) cm1
N. M.R. (CDC13): § 11,25 (s, amplo, 1H); 6,95-7,20 (m, 4H);
Mhz 6,78 (d, 1H); 6,12 (dd, 1H); 4,05-4,45 (m, 2H); 3,98 (d, 2H); 3,20-3,85 (m, 3H); 2,30-3,20 (m, 10 H); 1,55-2,30 (m, 7H).
-59EXEMPLO 21
Cloreto de 4-(pirrolidin-1 -i1)metί1-5-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-i1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3 ,2-zJ piridina
Preparado como no Exemplo N5. 3, a partirde 1,5 g (6,76 mmoles) de 4-(pirrolidin-1 -i1)meti1 -4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-zJ piridina, 1,5 g (7,90 mmoles) de ácido 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-i1 acético e 2,5 g (12,25 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida em 50 ml de clorofórmio seco.
I.R. (KBr)
A coluna cromatográfica de silica gel foi eluida com CH2C12, contendo quantidades crescentes de MeOH (0,5-2%) para obtermos 1,4 g da base livre pura, a qual foi dissolvida em 40 ml de acetato de etilo e a solução levada a pH acidico com HCl/éter dietílico.
precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de 20 ml de etanol abs. para obtermos 800 mgdo composto em título.
C24H30N20S'HC1
M.P. = 255-2579C
M.W. = 431.027
Análise Elementar: Calcd. C, 66,87; H, 7,25; N, 6,50;
Observada C, 66,66; H, 7,25; N, 6,46.
1630 (s); 1420 (m) cm
-60N.M.R. (CDC13): g 11,90 (s amplo, 1H); 6,98 (s, 3H); 6,95 (AB 80 Mhz sistema, J = 5,0 Hz, 2H); 6,12 (dd, 1H);
3,95-4,45 (m, 2H); 4,00 (s amplo, 2H); 3,403,82 (m, 3H); 2,35-3,20 (m, 9H) ; 1,90-2,35 (m, 4H); 1 ,65-1 ,85 (m, 4H).
EXEMPLO 22
Cloreto de 4-(pirrolidin-1 -i1)meti1-5-(indan-5-i1)aceti1-4,5,
6,7-tetrahidrotieno [3 ,2-z] piridina
Preparado como no Exemplo N9. 3, a partir de 1,5 g (6,76 mmoles) de 4-(pirrolidin-1 -i1)meti1 -4,5,6,7-tetrah idrot ieno Z*3,2-c7 piridina, 1,4 g (7,95 mmoles) de ácido indan-5-il acético e 2,4 g (11,76 mmoles) de diciclohexiIcarbodiimida em 50 ml de clorofórmio seco.
A coluna cromatográfica de silica gel foi eluida com CH2C12, contendo quantidades crescentes de MeOH (0,2-1,5%), para obtermos 1,0 g da base livre pura, a qual foi dissolvida em acetato de etilo e a solução levada a pH acídico com HCl/éter dietílico.
precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de 20 ml de etanol obs., para obtermos 650 mg do composto em título.
23h28n2os.hci
M.P. = 249-2519C M.W. = 417.001
| Análise Elementar: Calcd. C, | 66,24; | H; | 7,01; | N, | 6,72; | |
| Observada | c, | 65,89; | H, | 7,00; | N, | 6,66. |
| I.R. (KBr) : 1635 | (s); | 1420 (m) | -1 cm |
N.M.R. (CDC13): $ 11>80 (s amplo, 1H); 6,95-7,20 (m, 4H); 6,80 80 Mhz (d, 1H); 6,10 (dd, 1H); 4,05-4,45 (m, 2H);
4,05 (d amplo, 2H); 3,30-3,85 (m, 3H); 2,453,30 (m, 9H); 1 ,80-2,40 (m, 6H) .
DESCRIÇÃO 9
Dicloreto de ácido 4,5,6,7-tetrahidroimidazo ,5-cj piridina-4-carbox ί1ico
Dissolvemos 25,00 g (0,135 moles) de dicloreto de histamina em 125 ml de água; juntamos a seguir 26,92 g (0,40 moles) de hidróxido de potássio a 85% à solução arrefecida. Uma solução de 12,51 g (0,136 moles) de ácido glixilico monohidratado e 9,00 g (0,136 moles) de hidróxido de potássio a 85% em 125 ml de água foi adicionada à primeira e a mistura reagente aquecida a 909C, 6 horas, arrefecida, tratada com HC1 conc. e concentrada â secura in vacuo.
resíduo foi extraído três vezes com metanol quente e os sais inorgânicos filtrados.
filtrado foi concentrado in vacuo para obtermos 32,3 g do composto em título o qual foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
-62DESCRIÇAO 10
Dicloreto de ester metilico de ácido 4,5,6,7-tetrahidroimidazo Z“4,5-c7 piridina-4-carboxí1íco
32,3 g (0,134 moles) de dicloreto de ácido 4,5,6,7-tetrahidroimidazo /4,5-c7 piridina-4-carboxí lico em 500 ml de metanol foram tratadas abaixo de -59C com 16 ml (0,220 moles) de SOC12.
A mistura reagente foi aquecida 3 horas a 605C, filtrada sobre celite e o filtrado concentrado in vacuo à secura, para obtermos 32,0 g do composto em título o qual foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
DESCRIÇÃO 11
4-(pirrolidin-1-il)carbonil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo /4, 5-c7 piridina
30,4 g (0,120 moles) do dicloreto de ester metilico de ácido 4,5,6,7-tetrahidroimidazo Z4,5-ç7 piridina-4-carboxí1ico foram arrefecidas a -159C e juntamos gota a gota 100 ml (1,20 moles) de pirrolidina.
Após 24 horas a mistura reagente foi concentrada in vacuo à secura para obtermos um resíduo o qual foi tratado com solução conc. de NaOH e exaustivamente extraído com CH2C12, comtendo 5% de MeOH.
-63A solução orgânica foi seca sobre NaSO^ e o solvente evaporado in vacuo à secura.
resíduo foi cromatográfado sobre sílica gel, eluindo com CF^C^, contendo quantidades crescentes de MeOH (1-10%), para obtermos 4,8 g do composto em título.
C11H16N4°
M.P. = 212-215
M.W. = 220.27
| Análise Elementar: | Calcd | . c, | 59,98; H, | 7,32; | N, | 25,44; |
| Observada | c, | 59,34; H, | 7,32; | N, | 24,90. | |
| I.R. (KBr) : | 3305 | (m); | 1620 (s); | 1595 | (m) | cm“1 |
N.M.R. (CDC13) : £ 7,40 (s, IH); 4,85 (s, amplo, IH); 2,5080 Mhz 4,30 (m, 9H); 1,80-2,10 (m, 4H).
DESCRIÇÃO 12
4-(pirrolidin-1-il)metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo /4,5-c? piridina
3,63 g (16,48 mmoles) de 4-(pirro1 id i n-1 - i 1) carbon i 1-4,5,6,7-tetrah idro im í dazo /4,5-cj7 piridina foram adicionados em porções, à temperatura ambiente, sob atmos fera de azoto, a uma papa de 1,00 g (26,32 mmoles) de hidreto de alumínio litio em 180 ml de dioxano seco.
-64A mistura reagente foi a seguir aquecida 30 horas a 909C.
Após um processamento alcalino, obtivemos 2,9 g do produto em bruto e cromatografamos sobre silica gel, eluindo com CI^C^, contendo quantidades crescentes de MeOH (2-12%) e solução de NH^OH a 32% (0,5-2%) para obtermos 900 mg do composto em título.
N.M.R. (CDClg + D20): g 7,45 (s, 1H); 4,00 (m, 1H); 2,50-3,40 80 Mhz (m, 10H); 1,65-1,90 (m, 4H).
EXEMPLO 23
4-(pi rrolid in-1 -i1)meti1-5-(3,4-d ic1orofen i1)acet i1-4,5,6,7-tetrahidroimidazo /4,5-cj7 piridina
Prepardo como no Exemplo Ns. 12, a partir de 900 mg (4,37 mmoles) de 4-(pirrolidin-1-i1)meti1-4,5,6,7-tetrahidroimidazo /4,5-c/ piridina, 950 mg (6,88 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 1,30 g (5,80 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorofenilacetilo em 35 ml de clorofórmio seco.
A coluna cromatográfica de sílica gel foi eluida com CH^Cl^, contendo quantidades crescentes de MeOH (2-8%) e 32% de solução NaOH a 32% (0,2-98%), para obtermos 1,0 g da base livre a qual foi recrista1izada a partir de acetato de etilo/hexano para obtermos 900 mg do composto em título.
^19^22^^2^4θ
Μ.Ρ. = 845C
M. W. = 393,312
I.R. (KBr)
N. M.R. (CDCI3)
Mhz (60:40 mistura tautomérica de amidas)
1640 ( s ); 1450 (pr ) cm” 1
7,45 (s, 1H); 6,95-7,38 (m, 3H); 5,60 (t amplo, 0,6H); 4,80-5,10 (m, 0,6H); 2,40-4,10 (m, 11,8H); 1,65-1,95 (m, 4H)
EXEMPLO 24
Cloreto de (+ )-4-(pirro1idin-1 -i1)meti1-5-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-i1 ) aceti1-4,5,6,7-tetrahidrotieno /3,2-cJ piridina
Dissolvemos 5,57 g (14,12 mmoles) do composto do Ex. No.21 em 100 ml de etanol abs. Juntamos 2,21 g (14,72 mmoles) de ácido L(+) tartárico, dissolvidos em 70 ml de etanol, ã solução quente da base livre.
Após um aquecimento suave a solução foi filtrada e o sal diastereoisomérico menos solúvel cristalizou em repouso.
sal cristalizou a partir de 95% de etanol, até uma potência rotativa constante, para obtermos
1,5 g de L(+) tartarato.
Μ.Ρ. = 193-1945C
ΓΖ^θ
L <*J = +80,33 (C = 1, MeOH)
Ο sal tartarato foi transformado na base livre por dissolução em solução de NH3 acq., extraindo com éter dietílico e evaporando o solvente in vacuo.
A base livre obtida foi dissolvida em 50 ml de acetato de etilo, contendo 20% de acetona, e a so lução foi levada a pH acidico com HCl/éter dietílico.
precipitado foi filtrado, lavado e seco para obtermos 650 mg do composto em título.
C24H30N2OS-HC1
M.P. = 176-1779C
M.W. = 431 ,027
Λο/ Z20 L *J r, = + 91,94 (C = 1 , MeOH)
| Análise elementar: Calcd. | c, | 66,87; | H, | 7,25; | N, | 6, | 50; |
| Observada | C1 | , 8,23; | s, | 7,44; | |||
| c, | 66,68; | H, | 7,27; | N, | 6, | 44; | |
| Cl | , 8,28; | s, | 7,46. |
Os espectros I.R. e N.M.R. eram idênticos aos obtidos para o racemato.
-67EXEMPLO 25
Cloreto de (-)-4-(pirrolidiη-1 -i1)meti1-5-(5,6,7,8-tetrahidronaf t-2-i 1) acet i 1 -4,5,6,7-tetrah i drot i eno /3,2-c7 piridina
Os licores mãe da primeira cristaliazação do Ex. No,24 foram evaporados in vacuo à secura. 0 resíduo foi tratado com solução de NHg acq. e extraído com éter dietílico para obtermos 3,56 g (9,02 mmoles) da base livre enriquecida, a qual foi dissolvida em 80 ml de etanol abs. Juntamos 1,41 g (9,39 mmoles) de ácido D(-) tartárico, dissolvido em etanol abs., à solução quente e o sal diastereoisomé rico cristalizou em repouso.
sal cristalizou a partir de etanol a 95%, até uma potência rotativa constante, para obtermos 2,48 g de D(-) tartarato.
M.P. = 193-194QC r / 720 L J = - 81,20 (C = l, MeOH) sal tartarato foi transformado na base livre por dissolução em solução de NH^ acq., extraindo com éter dietilico e evaporando o solvente in vacuo.
A base livre obtida foi dissolvida em 80 ml de acetato de etilo, contendo 20% de acetona, e a solução foi levada a pH acidico com Hcl/éter dietilico.
precipitado foi filtrado, lavado e seco para obtermos 1,4 g do composto em titulo.
C24H30N20S-HC1
M.P. = 175-176-C
M.W. = 431,027 = -91,22 (C = 1 , MeOH)
| Análise elementar: Calcd. | c, | 66,87; | H, | 7,25; | N, | 6,50; |
| Cl | , 8,23; | s, | 7,44; | |||
| Observada | c, | 66,78; | H, | 7,26; | N, | 6,43; |
| Cl | , 8,26; | s, | 7,43. |
Os espectros I.R. e N.M.R. eram idênticos aos obtidos para o racemato.
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Tabela 1 (Continuação)
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Tabela I (Continuação
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-72A actividade farmacológica dos compostos deste invento é ilustrada por vários modelos in vitro e in vivo, usando os processos de teste seguintes, nos quis o teste da chicotada da cauda do rato demonstra a actividade analgésica.
Os resultados dos testes são apresentados na tabela (II).
Teste de Chicotada da cauda do rato (Modificado' a partir do processo publicado por D'Amour et al., J. Pharm. Exptl. Ther. 72, 74/1941).
Usamos ratos macho Charles River, peso médio 26 g. A seleccão é efectuada antes de começar as experiências; usamos sómente ratos cujo tempo de reacção é inferior a 8 sec. Eles são aleatóriamente distribuídos em grupos de 10 e doseados com compostos em teste, incluindo os controlos positivos e negativo.
Os compostos em teste são administrados subcutâneamente em solução salina isotónica num volume _ T de 20 ml.kg . 30 min. mais tarde os ratos são colocados de novo sob fonte térmica (aparelho Soerei) e registamos o tempo de reacção.
A actividade analgésica do composto de teste é expressa como o número percentual de ratos que duplicam o tempo inicial dentro de um grupo.
% analgesia = Ng. de ratos que duplicam o tempo de reacção X 100
Ng. Total de ratos por grupo
Teste de contorções adbominais em ratos induzidos por p-fenilqu i nona
A metodologia empregada é baseada na descrita por Sigmund et al. Proc. Soc. Exptl. Biol. 95, 729/1957, modificada por Milne and Twomey, Agentes and Actions 10, 31/1980.
Usamos ratos macho Charles River (Estirpe Suiça), 25-36 g de peso do corpo. Deixamos comer e beber os animais ad 1ibitum e formam aleatóriamente grupos de 10 antes da experimentação. Os compostos de teste ou são dissolvidos em água destilada ou água destilada mais AMS 0,1M e administrados por via subcutânea num volume final de 10 ml/ /kg. Os animais de controlo recebem 10 ml/kg do veiculo apropriado sôzinho. Após um período de pré-tratamento de 20 min., os ratos são injectados intraperitonealmente com p-fenilquinona, 2 mg/kg a 37-C num volume final de 10 mg/kg. A seguir, os ratos são colocados, em grupos de 3, numa caixa perspex compartimentada mantida à temperatura ambiente, e são observados durante um período de 8 min. Durante este período o número de respostas de contorções adbominais por animal são registadas, em que a contorção consiste de uma contracção intermitente do abdomem associada com extensão posterior da perna.
grau de protecção antinociceptiva originada pelo composto de teste, é determinado como o número médio de respostas de contorção observadas no grupo tratado (T) expresso como uma percentagem do número médio de respostas de contorção no grupo de control (C) de acordo com a fórmula seguinte:
β-(T/C )/x100% = % de protecção graduada
ESTUDO DE AFINIDADE RECEPTORA
Preparação do Tecido
A ligação radio recptor aos locais jj e K é efectuada em homogenado fresco de cérebro fresco de cobaia, preparado de acordo com Kosterlitz (1981).
Todo o cérebro, sem cerebelo, é homogenizado em tampão Tris 50 mM (pH 7,4 a 05C) e centrifugado a 49000 x g x 10 min.
grânulo é a seguir resuspenso no mesmo tampão, incubado a 37-C durante 45 min. e centrifugado de novo.
Usamos 1,9 ml do homogenado final (1:100 em Tris-pH 7,4, 0QC) para o ensaio de ligação.
Ligação aos locais μ (Magnan J., 1982) 3H /D-Ala2 3, MePhe4, Gly-ol5/
Enkephalin ( H-DAGO), um análogo enkephalin que se liga selectivamente ao receptor μ, é adicionado ao substrato biológico e incubado a 255C durante 40 min., filtrado através de Whatman GF-C e lavado com tampão Tris arrefecido por gelo.
Os filtros são secos a seguir, solubilizados em Filtercount e a radioactividade vigiada. A ligação não específica é determinada na presença de Naloxone 10‘6M.
Ligação aos locais K (Magnan J. 1982)
A ligação de Eti1cetocic1 azoeina tritiada ao homogenado do cérebro é medida na presença de D-A1a-D-LeuEnkepha1in 100 nanomolar (DADLE) e 100 nanomolar DAGO, adicionada para saturar os receptores $ e μ opióides respect i vamente.
homogenado final com soluções do ligante frio e do ligante etiquetado, ê incubado durante 40 min. a 25eC, filtrado através de discos de filtro de vidro Whatman GF/C e lavado.
A ligação radioactiva aos filtros é contada por espectrofotometria de cintilação líquida.
Utilizamos MR 2266,500 nM para determinar a ligação saturável.
Para o cálculo dos parâmetro cinéticos da ligação dos ligantes etiquetados e não etiquetados, a constante de dissociação de equilíbrio (KQ) , a constante de inibição (Ki) e o número máximo ou locais de ligação (B max) são determinados a partir das curvas de saturação e experiências competitivas (Hill 1910; Scatchard 1949; Cheng and ./.se Prusoff 1973; Gillan et al. 1980).
Usamos uma concentração de radioligante próximo de KQ nos ensaios de ligação para avaliação dos nossos compostos.
As referências publicadas são listadas a seguir:
Hil, A.V. (1910) : J. Physiol.40, IV-VIII (1910)
Scatchard G. (1949): Ann. N.Y. Acad.Sci., 51, 660-674
Cheng and Prusoff W.H. (1973)
Gillan M.G.C., Kosterlitz H.W. and Paterson S.Y. (1980)
Kotsterliz H.W., Paterson S.Y. and Robson L.E. (1981)
Magnan J., Paterson S.Y., Tavani A., and Kosterlits H.W. (1982) : Biochem. Pharmac. 22, 3099-3102 : Br.J. Pharmac. 70, 481-490 : Br.J. Pharmac. 73, 939-949 : Arch. Pharmacol. 319, 197-205
TABELA II
| ANALGESIA | LIGAÇÃO DE OPIAPOS | RECEPTORES ki - nM | ||
| Ex. No. | Contorções doí ratos ED50 (a) (mg/kg s.c.) | Chicotadas da cauda dos ratos ED50 (a) (mg/kg s.c.) | KAPPA | MU |
| 2 | 0.127 | 1.99 | 144 | |
| 3 | 0.004 | 0.019 | 1.19 | 85 |
| 4 | 0.004 | 0.018 | 1.78 | 39.2 |
| 5 | 0.022 | 0.090 | 1.29 | 781 |
| 6 | 0.042 | 1.75 | 607 | |
| 7 | 0.093 | 3.46 | 513 | |
| 9 | 0.003 | 0.007 | 1.07 | 47.2 |
| 10 | 0.010 | 0.041 | 500 | |
| 12 | 0.034 | 0.090 | 793 | |
| 13 | 0.010 | 0.054 | 468 | |
| 15 | >10 | >10 | ||
| 16 | >10 | >10 | ||
| 18 | 0.204 | 0.824 | ||
| 19 | 0.092 | 0.220 | ||
| 20 | 0.092 | 0.412 | ||
| 21 | 0.022 | 0.236 | 56 | |
| 22 | 0.014 | 0.146 | 104 | |
| 23 | >50 | >1000 |
(a) calculado para a base livre
Claims (9)
- REIVINDICAÇOES:1 9 .de um composto, ou um seu sal ouProcesso para a preparação solvato, de f órmula I:na qual:R,CO- é um grupo acilo contendo um grupo aromático carbociclico ou aromático heterociclico substituído ou não substituído; Rj e R2 são independentemente hidrogénio, grupos θ alquilo, C2_6 alquenilo, Cg_6 cicloalquilo ou C4_12 cicloalquilalquilo ou em conjunto formam um grupo ϋ2_θ polimetileno ramificado ou linear ou C2_g alquenileno, opcionalmente substituído com um hetero-átomo;Rg é hidrogénio, C^_g alquilo, ou fenilo ou Rg em conjunto com R1 formam um grupo -(CH2)g- ou -(CH2)4~;R4 é alquilo, ou fenilo;Rg é hidrogénio ou em conjunto com R4 forma um grupo -(CH2^n no qual η = 1, 2 ou 3; e 1Het' é um grupo heterocic1ico de anel único ou condensado opcionalmente substituído, contendo de 5 a 12 átomos em anel e compreendendo até quatro heteroátomos no ou em cada anel seleccionado entre oxigénio, azoto e enxofre, com a condição de que quando, simultaneamente, R^ e R2 em conjunto são butileno linear, R3 é hidrogénio, R^ é metilo, Rg é hidrogénio e R ê3,4-dicloro fenilo, 'Het' não é piridilo;caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (III) na qual R'1 a Rg1 são R1 a Rg como definidos para a fórmula (1) ou um grupo ou átomo convertível em R1 a Rg, e Het é como definido para a fórmula (I), com um composto de fórmula R'-C(O=O)-OH ou um seu derivado acti vo, na qual R' é R como definido para a fórmula (I) ou um grupo convertivel em R, para formar um composto de fórmula (Ia) (ia) e opciona1 mente efectuado a seguir uma ou mais das etapas segui ntes :a) onde R' e R^' a Rg' são outros além de R, e R1 aRg, convertendo qualquer um de R' e R1 1 a Rg' a R^ a Rg para obter um composto de fórmula (I),b) onde R' e Rj' a Rg' são R e R1 a Rg, convertendo qualquer um de R e R^ a Rg noutro R e R1 a Rg para obtermos um composto de fórmula (I),c) formando um sal e/ou solvato do composto obtido de fórmu1 a (I).
- 2â. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por R1 e R2 serem metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo. 3
- 3ã. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por R^ e R2 formarem um grupo pro pileno, butileno, pentileno ou hexileno, ou um grupo-81-ch2-ch=ch-ch2-.
- 43. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por 1Het’ ser um anel único contendo um ou dois átomos enxofre ou azoto.
- 55. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R4 e Rg em conjunto formarem um grupo ~(CH2) no qual n é 1, 2 ou 3.
- 6?. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R ter a fórmu1 a (II) )m-(CHR7 )n-X—Ar X(R6a)m' na qual n é 0, 1 ou 2, m é 0, 1 ou 2, m' é 0, 1 ou 2, desde que m+m'^2;X é uma ligação directa, ou 0, S ou NRg no qual Rq é hidrogénio ou C^g alquilo;Ar é um grupo aromático carbocíclico ou aromático heterociclico substituído ou não substituído;cada um de Rg e Rg3 é C^galquilo, C2_5a1quen11 o, C^g halo-82alquilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 ha 1oa1quini1 o , arilo, aralquilo, hidróxi, C,|_g alcoxi, C1 θ haloalcóxi, tiol, C1 θ al qu i11 i o, CCj θ a 1coxi-, ari1oxi f on ilo, su1famoilo, C θ ha 1oa1qui11io, halogéneo, nitro, ciano, carboxi - ou araicoxicarboni1 o, carbamoilo, sulalquil-, aril- ou ara 1qui1-oxo, ou quando m é 2 e π ti leno, e Ry é hidrogénio ou Cj_g alquilo.é 0, dois R6's formam um grupo C3 g polime
- 7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por R representar um grupo seleccio nado entre
- 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser seleccionado entre:a N-metil-N-/l-(tien-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etil/-3,4-diclo-83- robenzeno acetamida;a 4-(pi rrolid in-1 -i1)met i1-5-(3,4-d iclorofen i1)acet i1-4,5,6,7 -tetrahidrotienof3,2-c7 piridina;a 4-(p i rrolid in-1 -i1)met i1-5-(4-tr ifluoromet ilfenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-c_7 piridina;a 4-(piperidin-1 -i1)meti1-5-(3,4-d iclorofen i1)aceti 1 - 4,5,6,£-tetra h idrot i eno/”3,2-c7 piridina;a 4-dimetilaminometil-5-(3,4-d ic1orofen il)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-cJ piridina;a 4-d imet i1ami nomet i1-5-(3,4-f1uoromet ilfenil)acet i1-4,5,6,7-tetra h i drot i eno/3,2-c7 piridina;a (+)-4-(pirrolidin-1-il)metil-5-(3,4-diclorofenil)acetil-4,5,6,7-tetrah idrot ieno/3,2-c7p i ri d i na;a (-)-4-(pirrolidin-l-il)metil-5-(3,4-diclorofenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-c7piridina;a (-)-4-(piperidin-1-il)metil-5-(3,4-diclorofenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/’3,2-c7piridina;a (+)-4-(piperidin-1-il)metil-5-(3,4-diclorofenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/'3,2-c7piridina;a 4-(piperidin-1-il)metil-5-(4-trifluorometilfenil)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotienof3,2-c7piridina;a (-)-4-(piperidin-1-il)meti1-5-(4-trifluorometi1feni1)aceti1 -4,5,6,7-tetrahidrotieno/'3,2-c7piridina;a (+) -4-(piperidin-1 -i1)meti1-5-(4-trif1uorometi1feni1)acetil-4,5,6,7-tetrahidroti eno/3,2- c] piridina;a 1-(pirrolidin-1-il)metil-2-(3,4-diclorofenil)acetil-1,2,3,4-tetrahidro-5H-piridoZ4,3-b7indol;a 1-(piperidin-1-il)met i1-2-(3,4-d iclorofen i1)acet i 1 -1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido//,3-07 indol;a 4-Z”l - (1 - d imet i lamino)et i 1 - 5- (3,4-diclorofen i 1 )acet i 1 -4,5,6,7 -tetrahidrotienoZ3,2-c7piridina;a 4-Z1-(dimetilamino)etil-5-(3,4-dicIorofenil)acetil-4,5,6,7-tetrah idrot ieno/”3,2-c7piridina;a 4-(piperidin-1-il)metil-5-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-c7piridina;a 4-(piperidín-1-il)metil-5-(indan-5-il)acetil-4,5,6,7-tetrah idrot i enoZ3,2-c7piridina;a 4-(pirrolidin-1-il)metil-5-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotienoZ3,2-c7piridina;a 4-(pirrolidin-1-il)metíl-5-(inden-5-il)acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-c7 piridina;a 4-(pi rrolid i n-1 -i1)met i1-5-(3,4-d iclorofen i1)aceti1-4,5,6,7-tetrahidroimidazol£4,5-c7piridina;a ( + )-4-(pirrolidin-1-il )met i 1 -5 - (5,6,7,8-tetrah idronaf t-2 - i 1_)_ -acetil-4,5,6,7-tetrahidrotienoZ3,2-c7piridina; e a (-)-4-(pirrolidin-1-il)metil-5-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilJ_ acetil-4,5,6,7-tetrahidrotíeno/3,2-c7piridina; e
- 95. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um composto da fórmula I ou um seu sal ou solvato,-85como definido e preparado na reivindicação 1, e um suporte farmacêuticamente aceitável, o qual sendo a referida mistura realizada preferivelmente entre 0QC a 1003C e 0,1 a 10 atmosferas de pressão, de tal modo que a composição contem preferivelmente de 1 a 1000 mg do composto por dose unitária.109. _ Método de utilização de um composto como definido e preparado pela reivindicação 9, no fabrico de um medicamento para o tratamento da dor caracterizado por a dosagem unitária conter de 20 a 1000 mg de preferência de 30 a 500 mg em particular 30, 350, 400, 450, ou 500 mg.
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