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DE68923891T2 - Heterocyclische Derivate. - Google Patents

Heterocyclische Derivate.

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DE68923891T2
DE68923891T2 DE68923891T DE68923891T DE68923891T2 DE 68923891 T2 DE68923891 T2 DE 68923891T2 DE 68923891 T DE68923891 T DE 68923891T DE 68923891 T DE68923891 T DE 68923891T DE 68923891 T2 DE68923891 T2 DE 68923891T2
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DE
Germany
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pyridine
methyl
tetrahydrothieno
acetyl
pyrrolidin
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Giuseppe Giardina
Vittorio Vecchietti
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GlaxoSmithKline SpA
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Smithkline Beecham Farmaceutici SpA
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Description

  • Diese Erfindung betrifft heterocyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere als Analgetika.
  • Verbindungen, die kappa-Rezeptor-Agonisten sind, wirken durch ihre Wechselwirkung mit kappa-opioiden Rezeptoren als Analgetika. Der Vorteil dieser Agonisten gegenüber den klassischen -Rezeptor-Agonisten, wie Morphium, liegt in ihrer Fähigkeit Schmerzlosigkeit herbeizuführen, während sie frei von morphium-ähnlichen Wirkungen auf das Verhalten und Suchtneigungen sind.
  • EP-A-261 842 (Zambeletti) offenbart eine Gruppe von N'-acylierten-[1-(phenyl oder - benzyl)]-1,2-ethylendiaminen, die kappa-Rezeptor-Agonismus ohne die Wirkungen auf das Verhalten von Morphium und Morphium-Analoga zeigen, und die folglich von möglichem therapeutischen Nutzen als Analgetika sind.
  • EP-A-254 545 (ICI) offenbart eine Gruppe von Diaminverbindungen, die analgetische Wirksamkeit besitzen sollen. Einige dieser Verbindungen haben bestimmte strukturelle Ähnlichkeiten mit den Verbindungen aus EP-A-261 842; insbesondere weist Verbindung 51 aus EP-A-254 545 eine Struktur auf, in welcher der Phenylkern, einer Verbindung die im Schutzbereich von EP-A-261 842 liegt, durch eine Pyridylgruppe ersetzt ist.
  • Eine Klasse von heterocyclischen Derivaten, die mit den Verbindungen der beiden oben erwähnten Dokumente strukturell verwandt sind und welche auch einen starken kappa- Rezeptor-Agonismus ohne die obenerwähnten unerwünschten Wirkungen auf das Verhalten zeigen, wurden nunmehr entdeckt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I):
  • bereitgestellt, oder ein Solvat oder ein Salz davon, in der:
  • R die Formel (II) besitzt
  • in der n gleich 0, 1 oder 2 ist,
  • m gleich 0, 1 oder 2 ist,
  • m' gleich 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß m + m' 2 ist;
  • X eine direkte Bindung darstellt, oder O, S oder NR&sub8;, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;
  • Ar ein Phenylrest ist;
  • R&sub6; und R&sub6;a jeweils ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkyl-, ein C&sub2;&submin;&sub6;- Haloalkenyl-, ein C&sub2;&submin;&sub6;-Haloalkinyl-, ein Aryl-, ein Aralkyl-, ein Hydroxy-, ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkoxy, ein Thiol-, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkylthiorest, ein Halogenatom, ein Nitro-, ein Cyano-, ein Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxy-carbonyl-, -carbamoyl-, -sulfonyl-, -sulfamoylrest, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-oxorest ist, oder falls m gleich 2 und m' gleich 0 ist zwei R&sub6;-Reste einen C&sub3;&submin;&sub6;- Polymethylenrest bilden,
  • und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylalkylreste bedeuten oder gemeinsam ein verzweigtes oder lineares C&sub2;&submin;&sub8;-Polymethylen oder gegebenenfalls eine heteroatomsubstituierte C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylengruppe bilden;
  • R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylrest, oder Phenylrest ist, oder R&sub3; zusammen mit R&sub1; eine-(CH&sub2;)&sub3;- oder-(CH&sub2;)&sub4;-Gruppe bilden;
  • R&sub4; zusammen mit R&sub5; eine-(CH&sub2;)n-Gruppe bilden, wobei n = 1, 2 oder 3 ist; und
  • 'Het' ein gegebenenfalls substituierter, einfacher oder kondensierter heterocyclischer Rest ist, vorzugsweise mit aromatischem Charakter, der von 5 bis 12 Ringatome enthält und bis zu vier Heteroatome in dem oder jedem Ring, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, umfaßt.
  • 'Het' ist vorzugsweise ein einfacher Ring, der ein oder zwei Schwefel- oder Stickstoffatom(e) enthält.
  • Wenn R&sub1; und R&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste darstellen, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen Beispiele, bevorzugt ist die Methylgruppe.
  • Beispiele für die C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylreste sind die 1- und 2-Propenylgruppe; ein Beispiel für elnen C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest ist die Cyclopropylgruppe und ein Beispiel für einen C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;- Cycloalkylalkylrest ist die Cyclopropylmethylgruppe.
  • Wenn R&sub1; und R&sub2; zusammen einen linearen oder verzweigten Polymethylenrest bilden, sind die Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylengruppe Beispiele, bevorzugt sind die Butylen- oder 1-Methyl-butylengruppen. Als Alkylenrest kann R&sub1;-R&sub2; typischerweise -CH&sub2;- CH=CH-CH&sub2;- sein. Beispiele für Heteroatome sind Sauerstoff- und Schwefelatome, insbesondere das Sauerstoffatom, und ein geeigneter heteroatomsubstituierter Polymethylenrest ist -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-.
  • Wenn 'Het' ein gegebenenfalls substituierter, einzelner heterocyclischer Ring ist, sind die Thienyl-, die Furyl-, die Pyrryl-, die Imidazolyl-, die Pyrazolyl-, die Thiazolyl und die Pyridylgruppe, vorzugsweise die Thienylgruppe, Beispiele dafür; wenn 'Het' ein kondensierter, heterocyclischer Ring ist, sind die Benzofüranyl-, die Benzothienyl-, die Indolyl- und die Chinolylgruppe Beispiele dafür.
  • Wenn R&sub6; oder R&sub6;a ein Arylrest ist, kann es eine Phenylgruppe sein, und wenn sie jeweils Aralkylreste sind, können es Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylreste wie die Benzylgruppe sein.
  • Beispiele für R&sub6; oder R&sub6;a sind -CF&sub3;, -Cl, -Br, -OCF&sub3;, -OCHF&sub2;, -OCF&sub2;CF&sub2;H, -OCCL&sub2;CF&sub3;. Wenn Zwei R&sub6;-Reste miteinander verbunden sind, können sie einen kondensierten Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden.
  • Beispiele für R&sub7; sind die Methyl- und die Ethylgruppe, und R&sub7; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • R&sub6; oder R&sub6;a ist vorzugsweise in meta- und/oder para-Stellung bezüglich Ar gebunden.
  • R&sub6; oder R&sub6;a ist vorzugsweise ein Brom- oder ein Chloratom oder eine CF&sub3;-Gruppe, insbesondere in meta- und/oder para-Stellung.
  • X ist typischerweise ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung, und n ist typischerweise 0 oder 1.
  • Beispiele für R sind:
  • Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
  • 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 4-Dimethylaminomethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 4-Dimethylaminomethyl-5-(4-fluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • (+ )-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • (-)-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • (-)-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
  • (+ )-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • (-)-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin:
  • (+ )-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol;
  • 1-(Piperidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol;
  • 4-[1-(1-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin:
  • 4-[1-(Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(indan-5 yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(indan-5-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin;
  • 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-c]pyridin;
  • (+)-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7, 8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
  • und
  • (-)-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7, 8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin.
  • oder ein Salz und/oder ein Solvat davon.
  • Die Verbindungen der Formel I oder ihre Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher oder in im wesentlichen reiner Form vor. Mit "pharmazeutisch verträglicher Form" ist unter anderem gemeint, "in einem pharmazeutisch verträglichen Reinheitsgehalt", einschließlich üblicher pharmazeutischer Zusatzstoffe, wie Streckmittel und Trägersubstanzen, jedoch keine Stoffe, die bei üblichen Dosierungsstärken als toxisch angesehen werden.
  • Eine im wesentlichen reine Form wird im allgemeinen wenigstens 50% (ausgeschlossen übliche pharmazeutlsche Zusatzstoffe), vorzugsweise 75%, stärker bevorzugt 90% und am stärksten bevorzugt 95% von der Verblndung der Formel I oder ihrer Salze oder Solvate enthalten.
  • Eine bevorzugte pharmezeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich einer solchen Form in einem Arzneimittel. Im Falle von Salzen oder Solvaten müssen die zusätzlichen ionischen und Solvens-Anteile ebenfalls nicht-toxisch sein.
  • Beispiele für ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel I schließen die Säureadditionssalze der üblichen pharmazeutischen Säuren, wie zum Beispiel Malein-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure, ein.
  • Beispiele eines pharmazeutisch verträglichen Solvates einer Verbindung der Formel I schließen das Hydrat mit ein.
  • Die Verbindungen der Formel I haben zumindest ein asymmetrisches Zentrum und daher gibt es mehr als eine stereoisomere Form. Die Erfindung erstreckt sich auf alle derartigen Formen und Gemische davon, einschließlich Racematen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
  • in der R&sub1;' bis R&sub5;' die Reste R&sub1; bis R&sub5; wie in Formel (I), oder eine Gruppe oder ein Atom, welche(s) in R&sub1; bis R&sub5; umwandelbar sind, bedeutet und Het wie in Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel R¹-COOH oder einem wirksamen Derivat davon, in dem R' wie R in Formel (I) definiert ist, oder eine in R umwandelbare Gruppe bedeutet, um eine Verbindung der Formel (Ia)
  • zu ergeben
  • und danach gegebenenfalls Ausführen eines oder mehrerer der folgenden Schritte:
  • a) wenn R' und R&sub1;' bis R&sub5;' sich von R und R&sub1; bis R&sub5; unterscheiden, Umwandeln von einem der Reste R' und R&sub1;' bis R&sub5;' in R&sub1; bis R&sub5;, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten,
  • b) wenn R' und R&sub1;' bis R&sub5;' den Resten R und R&sub1; bis R&sub5; entsprechen, Umwandeln von einem der Reste R und R&sub1; bis R&sub5; in einen anderen Rest R und R&sub1; bis R&sub5;, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten,
  • c) Herstellen eines Salzes und/oder eines Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel (I).
  • Geeignete wirksame Derivate von R'-COOH sind Säurechloride oder Säureanhydride. Eine anderes geeignetes Derivat ist ein gemischtes Anhydrid, welches aus der Säure und einem Alkyl-Chlorformiat gebildet wird.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise nach den einem Fachmann gut bekannten Standardverfahren verbunden werden:
  • a) mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base,
  • b) mit der Säure der Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, N-Dimethylaminopropyl-N'- ethylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol,
  • c) mit einem in situ aus der Säure und einem Alkyl- (beispielsweise Ethyl-) Chlorformiat gebildeten gemischten Anhydrid.
  • Es sollte klar sein, daß eine Verbindung der Formel (Ia) in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann, oder daß eine Verbindung der Formel (I) durch Interkonversion von geeigneten Substituenten in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann. Demzufolge sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) und (Ia) nützliche Zwischenstufen zur Bildung anderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Beispielsweise können R&sub1;' und R&sub2;' Alkylreste sein und durch herkömmliche Amin- Dealkylierung in R&sub1;'/R&sub2;' Wasserstoffatome umgewandelt werden. Wenn R&sub1;' oder R&sub2;' ein Benzyl- oder substituierter Benzylrest ist, kann er durch katalytische Hydrierung oder ein anderes Reduktionsverfahren in ein R&sub1; oder R&sub2;-Wasserstoffatom umgewandelt werden. Als Wasserstoffatome können R&sub1;' und R&sub2;' durch herkömmliche Amin-Alkylierung, oder durch Acylierung gefolgt von einer Reduktion, in R&sub1; und R&sub2;-Alkylreste umgewandelt werden. R&sub1;' und R&sub2;' sind vorzugsweise R&sub1; bzw. R&sub2;
  • Das vorstehend beschriebene Verfahren wird im allgemeinen ein Diastomerengemisch liefern, welches nachfolgend durch Säulenchromatographie in seine Isomeren aufgetrennt werden kann.
  • Die Verbindung R'-COOH entspricht typischerweise der Formel (IIa)
  • in der R&sub6;' den Rest R&sub6; und (R&sub6;a)' den Rest R&sub6;a wie in Formel (II) bedeutet, oder eine Gruppe oder ein Atom ist, welche(s) in R&sub6; oder R&sub6;a umwandelbar ist, wobei die anderen Variablen wie in Formel (II) definiert sind.
  • Umwandlungen der Substituenten R&sub6;' oder (R&sub6;a)' am aromatischen Rest Ar in R&sub6; oder R&sub6;a sind im allgemeinen auf dem Fachgebiet der Aromaten-Chemie bekannt.
  • R&sub6;' bedeutet vorzugsweise R&sub6; und (R&sub6;a)' bedeutet vorzugsweise R&sub6;a.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit den geeigneten organischen oder Mineralsäuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umgewandelt werden.
  • Solvate von Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisation oder Umkristallisation aus dem entsprechenden Lösungsmittel gebildet werden. Beispielsweise können die Hydrate durch Kristallisation oder Umkristallisation aus wäßrigen Lösungen, oder Lösungen von wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln gebildet werden.
  • Auch Salze oder Solvate von Verbindungen der Formel (I), die nicht pharmazeutisch verträglich sind, können als Zwischenstufen in der Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate nützlich sein. Demgemäß sind auch derartige Salze oder Solvate Teil dieser Erfindung.
  • Wie vorstehend erwähnt, liegen die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form vor und in den erfindungsgemäßen Verfahren werden Mischungen davon hergestellt. Die einzelnen Isomeren können durch Aufspaltung unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure, voneinander getrennt werden. Gegebenenfalls wurde eine asymmetrische Synthese einen Weg zu den einzelnen Formen bieten.
  • Verbindungen der Formel (III), in welchen R&sub3;, ein Wasserstoffatom und R&sub4; und R&sub5; zusammen einen-(CH&sub2;)n-Rest bilden (Verbindungen der Formel IIIb), können bequem gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
  • In diesem Reaktionsschema werden die Verbindungen der Formel (IIIa) aus Verbindungen der Formel (Va) durch Umsetzung mit sekundären Aminen (NHR&sub1;'R&sub2;') in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 90ºC hergestellt. Die Verbindungen der Formel (IIIa) werden dann durch Reduktion mit einem gemischten Hydrid wie LiAlH&sub4; oder (BH&sub3;)&sub2;, vorzugsweise in einem inerten Medium wie THF, in Verbindungen der Formel (IIIb) umgewandelt. Es wurde festgestellt, daß eine Temperatur von etwa 60ºC und eine Umsetzungsdauer von etwa 2 Stunden vorteilhafte Ergebnisse liefert.
  • Verbindungen der Formel (Va) werden nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt (Heterocyclus 16 [n. 1] (1981), 35; DE-A1 3 529 960).
  • In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (III), in welchen R&sub4;' und R&sub5;' zusammen einen-(CH&sub2;)n-Rest bilden (Verbindungen der Formel IIIc), bequem gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
  • In diesem Reaktionsschema werden die Verbindungen der Formel (IIIc) bei Zimmertemperatur durch Behandlung der Verbindungen der Formel (VIc) mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid und nachfolgender Filtration der hygroskopischen Substanz hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (Vc) werden dann durch Umsetzung mit sekundären Aminen (NHR&sub1;'R&sub2;') in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 90ºC in Verbindungen der Formel (IVc) umgewandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (IVc) werden dann mit gemischtem Hydrid wie NaBH&sub4; oder NaCNBH&sub3;, vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol, behandelt, um die Verbindungen der Formel (IIIc) zu erhalten.
  • Es wurde festgestellt, daß eine Temperatur von 0 bis 25ºC und eine Reaktionsdauer von etwa zwei Stunden vorteilhafte Ergebnisse liefert.
  • Die Verbindungen der Formel (VIc) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden [siehe beispielsweise Synthetic Communications 5(2) (1975), 79-86].
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind neu und bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die Wirksamkeit von den Verbindungen der Formel (I) in analgetischen Standardversuchen zeigt, daß sie von therapeutischem Nutzen in der Schmerzbehandlung sind.
  • Demgemäß liefert die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff, insbesonders zur Anwendung in der Schmerzbehandlung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüberhinaus ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz und ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels, umfassend Zusammenmischen der Verbindung und der Trägersubstanz, vorzugsweise bei 0 bis 100 ºC und einem Druck von 0,0987 bis 9,87 bar, so, daß das Arzneimittel vorzugsweise zwischen 1 bis 1000 mg der Verbindung pro Einheitsdosis enthält.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Schmerzbehandlung bereit.
  • Ein derartiges Medikament, und eine Zusammensetzung dieser Erfindung, können durch Vermischen einer Verbindung der Erfindung mit einer geeigneten Trägersubstanz hergestellt werden. Es kann Streckmittel, Bindemittel, Füllmittel, Sprengmittel, Geschmacksstoff, Farbstoff, Gleitmittel oder Konservierungsstoff in üblicher Weise enthalten.
  • Diese herkömmlichen Arzneimittelträger können beispielsweise wie in der Herstellung von Zusammensetzungen bekannter analgetischer Mittel verwendet werden.
  • Vorzugsweise ist ein Arzneimittel der Erfindung in einer Einheitsdosierungsform und in einer Form, welche zur Verwendung im medizinischen oder veterinären Bereich geeignet ist. Zum Beispiel können solche Präparate zur Verwendung als ein Mittel zur Schmerzbehandlung in einer Packungsform von schriftlichen oder gedruckten Anweisungen begleitet sein.
  • Der angemessene Dosierungsbereich für die Verbindungen der Erfindung hängt von der zu verwendenden Verbindung und dem Zustand des Patienten ab. Er wird außerdem unter anderem von der Beziehung zwischen Wirksamkeit und Absorbierbarkeit sowie von der Häufigkeit und der Verabreichungsart abhängen.
  • Die Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung kann für jede Verabreichungsart konfektioniert werden, und ist vorzugsweise eine Einheitsdosierungsform oder in einer Form, so daß sich ein menschlicher Patient eine einzelne Dosierung selbst verabreichen kann. Vorteilhafterweise ist die Zusammensetzung für die orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet. Präparate können so gestaltet sein, daß eine langsame Abgabe der wirksamen Inhaltsstoffe gegeben ist.
  • Zusammensetzungen können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Beutelchen, Vials, Pulvern, Granulaten, Pastillen, wiederauflösbaren Pulvern, oder flüssige Präparate, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen, oder Suppositonen sein.
  • Die Zusammensetzungen, welche beispielsweise zur oralen Verabreichung geeignet sind, können übliche Arzneimittelträger wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinyl-pyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel zu Tablettenherstellung, beispielsweise Magnesium-stearat; Sprengmittel, beispielsweise Stärke, Polyvinyl-pyrrolidon, Natrium-Stärke-Glykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Abbindemittel wie Natrium-laurylsulfat enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren wie Mischen, Füllen, zu Tabletten pressen oder ähnliches erhalten werden. Wiederholte Mischungsvorgänge können angewandt werden, um den Wirkstoff überall in den Zusammensetzungen zu verteilen, bei welchen große Mengen an Füllstoffen verwendet werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers, oder einer Pastille ist, kann jede Trägersubstanz, die zur Gestaltung von festen Pharmazeutika geeignet ist, verwendet werden. Beispiele sind Magnesium-stearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Kreide. Tabletten können nach den in der üblichen pharmazeutischen Praxis gut bekannten Verfahren beschichtet werden, insbesondere mit einer enteralen Beschichtung. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer verzehrbaren Kapsel sein, beispielsweise aus Gelatine, welche die Verbindung enthält, falls gewünscht mit einer Trägersubstanz oder anderen Excipienten.
  • Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung wie Flüssigkeiten können zum Beispiel in Form von Emulsionen, Sirups, oder Elixieren sein, oder können als ein trockenes Produkt zur Wiederauflösung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor dem Gebrauch angeboten werden. Solche flüssigen Zusammensetzungen können herkömmiiche Zusatzstoffe wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminium-stearat-Gel, hydrierte Speisefette; Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitan-monooleat, oder Akaziengummi; wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel, welche Speiseöle, zum Beispiel, Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Olester, beispielsweise Ester des Glycerins, oder des Propylenglykols, oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder gewöhnliche Kochsalzlösung einschließen; Konservierungsstoffe, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls gewünscht übliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung konnen ebenfalls auf nicht oralem Weg verabreicht werden. In Übereinstimmung mit allgemein gebrauchlichen pharmazeutischen Verfahren konnen die Zusammensetzungen zum Beispiel für eine rektale Verabreichung als Suppositonum gestaltet werden. Zur Darreichung können sie auch in einer injizierbaren Form in einer waßrigen oder nicht waßngen Losung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z. B. sterilem, pyrogen-freiem Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl oder einem Gemisch von Flüssigkeiten vorliegen. Die Flüssigkeit kann Bakteriostatika, Antioxidantien oder andere Konservierungsstoffe, Puffer oder Beimengungen, welche die Lösung isotonisch mit dem Blut machen, Verdickungsmittel, Suspendierungsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten. Solche Formen werden in einer Einheitsdosierungsform, wie Ampullen oder Einmal-Injektionsvorrichtungen oder in Mehrfachdosierungsformen, wie Flaschen, aus welchen die angemessene Dosis entnommen werden kann, oder einer festen Form oder eines Konzentrates, welches zum Herstellen einer injizierbaren Zubereitung verwendet werden kann, angeboten.
  • Wie früher erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der speziellen Verbindung, die verwendet wird, dem Zustand des Patienten und der Häufigkeit sowie der Verabreichungsart ab. Eine Einheitsdosis wird im allgemeinen 20 bis 1000 mg enthalten und wird vorzugsweise 30 bis 500 mg, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, oder 500 mg enthalten. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrmals am Tag, beispielsweise 2, 3 oder 4 mal täglich, verabreicht werden, und die tägliche Gesamtdosis für einen Erwachsenen von 70 kg wird üblicherweise in einem Bereich von 100 bis 3000 mg liegen. In einer anderen Ausführungsform wird die Einheitsdosis 2 bis 20 mg des Wirkstoffes enthalten und kann, falls gewünscht, um die vorangehende tägliche Dosis zu ergeben, mehrmals verabreicht werden.
  • Innerhalb des vorstehend angegebenen Dosierungsbereiches wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen beobachtet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Schmerzbehandlung bei Säugern, insbesondere bei Menschen, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, an einen Patienten.
  • Abgesehen von den zu Vergleichszwecken aufgeführten Beispielen 1 und 2 werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellung in den folgenden Beispielen erläutert. Die Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung von Zwischenstufen.
    • Beschreibung 1 N-Methyl-1-(3-pyridinyl)-2-(1-pyrrolidinyl)ethanamin
  • 9 g (34,22 mmol) 1-(3-Pyridinyl)-2-(1-pyrrolidinyl)ethanon-dihydrochlorid wurden in 110 ml Tetrahydrofüran, das 20 % Monomethylamin enthielt, suspendiert. Nach 15 Min. Rühren wurden 3,6 g (57,32 mmol) Natrium-cyanborhydrid bei Zimmertemperatur zugegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit konz. NaOH-Lösung aufgenommen und mit Diethylether erschöpfend extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Es wurden 4,2 g des Rohprodukts erhalten und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    • Beispiel 1 N-Methyl-N[1-(pyridin-3-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)]ethyl-3,4-dichlorbenzol-acetamiddimaleat
  • 1,4 g (6,82 mmol) N-Methyl-1-(3-pyridinyl)-2-(1-pyrrolidinyl)ethanamin wurden in 20 ml trockenem Chloroform gelöst und die Lösung wurde auf 0 ºC gekühlt. 1,7 g (7,50 mmol) in 10 ml trockenem Chloroform gelöstes 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid wurden der Lösung tropfenweise zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen, rührte 24 Stunden lang und engte im Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wurde mit 1 N NaOH behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet, im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und das verbliebene Öl wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,5 - 2,5 %) enthielt, eluiert wurde, um 1,6 g der freien Base zu gewinnen. Es wurde Aceton zugegeben und die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von Maleinsäure in Aceton auf einen sauren pH-Wert gebracht.
  • Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, um 1,4 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O . 2C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Smp.= 130 - 132º C
  • MM.= 624,466
  • NMR(CDCl&sub3;): 80MHz δ 9,8 (s) 4 H; 8,6 (m) 2 H; 7,0-7,8 (m) 5 H; 6,4 (m) 1 H; 6,25 (s) 4 H; 3,4-4,4 (m) 8 H; 2,8 (s) 3 H; 2,0-2,2 (m) 4 H.
    • Beschreibung 2: N-Methyl-1-(thien-3-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)ethanamin
  • 7,5 g (32,4 mmol) 1-(3-Thienyl)-2-(1-pyrrolidinyl)ethanon-hydrochlorid wurden in 90 ml Tetrahydrofüran, das 20 % Monomethylamin enthielt, suspendiert. Nach 15 Min. Rühren wurden 2,2 g (35,04 mmol) Natrium-cyanborhydrid bei Zimmertemperatur zugegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 N NaOH-Lösung aufgenommen und mit Diethylether erschöpfend extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Es wurden 4,9 g des Rohprodukts erhalten und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    • Beispiel 2: N-Methyl-N[1-(thien-3-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)]ethyl-3,4-dichlorbenzol-acetamidhydrochlorid
  • 1 g (4,76 mmol) N-Methyl-1-(3-thienyl)-2-(1-pyrrolidinyl)ethanamin wurden in 50 ml trockenem Chloroform gelöst und die Lösung wurde auf 0 ºC gekühlt. 1,2 g (5,30 mmol) in 10 ml trockenem Chloroform gelöstes 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid wurden der Lösung tropfenweise zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen, rührte 24 Stunden lang und engte im Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wurde mit 1 N NaOH behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, bis zur Trockene eingeengt und das verbliebene Öl wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,2 - 0,8%) enthielt, eluiert wurde, um 1,4 g der freien Base zu gewinnen. Es wurde Aceton zugegeben und die erhaltene Lösung wurde mit HCL/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht. 1,2 g des Hydrochloridsalzes wurden gesammelt und aus abs. Ethanol umkristallisiert, um 0,9 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;OS . HCl
  • Smp.= 214 - 215º C
  • MM = 433,825
  • Elementaranalyse: ber: C, 52,59; H, 5,34; N, 6,45
  • gef.: C, 52,28; H, 5,29; N, 6,31
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1640 cm&supmin;¹ (s)
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz δ 11,5 (s) 1 H; 7,10-7,50 (m) 5 H; 6,95 (m) 1 H: 6,85 (dd) 1 H; 3,90 AB System 2 H; 3,10-4,20 (m) 4 H; 2,95 (s) 3 H; 2,50-3,10 (m) 2 H; 1,90-2,50 (m) 4 H.
    • Beschreibung 3: 4-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
  • 3,7 g (15,85 mmol) 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-4-carbonsäuremethylester- hydrochlorid wurden mit 13 ml Pyrrolidin vermischt und 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Überschuß an Pyrrolidin wurde im Vakuum verdampft; der Rückstand wurde mit wäßr. NH&sub3; behandelt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Lösung wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;, welches 0,5 % MeOH enthielt, eluiert wurde, um 2,2 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR(CDCl&sub3;): 80MHz δ 7,05 (d) 1 H; 6,65 (d) 1 H; 4,80 (s) 1 3,30-3,80 (m) 5 H; 2,70-3,25 (m) 3 H; 2,30 (s) 1 H; 1,80-2,10 (m) 4 H.
    • Beschreibung 4: 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
  • 800 mg (21,0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden unter einer N&sub2;-Atmosphäre in 25 ml trockenem Tetrahydrnfuran suspendiert. 2,2 g (9,32 mmol) in 30 ml trockenem THF gelöstes 4-(1 Pyrrolidinyl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin wurden tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang auf 60 ºC erhitzt. Nach einer alkalischen Aufarbeitung wurden 2,1 g des Rohprodukts erhalten und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    • Beispiel 3: 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochloridmonohydrat
  • 2,1 g (9,46 mmol) 4-(1-Pyrrolidinyl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin und 2,3 g (11,22 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure wurden in 50 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. 4 g (19,42 mmol) in 25 ml Methylenchlorid gelöstes Dicyclohexylcarbodiimid wurden bei -5 ºC tropfenweise zu dieser Lösung getropft. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen, rührte 6 Stunden lang und ließ über Nacht stehen. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die Lösung im Vakkuum zur Trockene eingeengt. Das verbliebene Ol wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,2 - 0,8%) enthielt, eluiert wurde, um 3,5 g der freien Base zu gewinnen, die in Ethylacetat gelost und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet um 3,0 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;OS.HCl.H&sub2;O
  • Smp. = 153 - 155ºC
  • MM. = 463,853
  • Elementaranalyse: ber: C, 51,78; H, 5,43; N, 6,04; Cl, 22,93; S, 6,91;
  • gef.: C, 51,67; H, 5,30; N, 6,01; Cl, 22,41; S, 6,92.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1655 cm&supmin;¹ (s); 1635 cm&supmin;¹ (s)
  • NMR (CDCl&sub3;): 80MHz δ 11,7 (s) 1 H; 7,10-7,45 (m) 4 H; 6,80 (d) 1 H; 6,10 (dd) 1 H; 3,90 AB system 2 H; 3,35-4,40 (m) 5 H; 2,50-3,30 (m) 5 H; 2,05-2,40 (m) 4 H; 2,05 (s) H&sub2;O
    • Beispiel 4: 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid
  • Hergestellt nach Beispiel 3 aus 1,4 g (7,29 mmol) 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, 1,6 g (7,84 mmol) 4-Trifluormethylphenylessigsäure und 2,6 g (12,62 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform.
  • Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit Hexan, das zunehmende Mengen an Ethylacetat (5 - 50 %) enthielt, eluiert, um 1,4 g der freien Base zu gewinnen, die in 40 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet um 1,0 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;OS . HCl
  • Smp.= 221-222ºC
  • Elementaranalyse: ber: C,56,68; H, 5,44; N, 6,30; Cl,7,97; F, 12,81; S,7,21;
  • gef.: C, 56,66; H, 5,30; N, 6,26; Cl,7,97; F, 12,80; s, 7,16.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1630 (s); 1615 (m); 1335 (m) cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;) 80MHz : δ 11,90 (broad, 1H); 7,35-7,65 (d, 4H); 7,25 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,10 (dd, 1H); 3,40-4,50 (m, 7H); 2,50-3,20 (m, 5H); 2,00-2,40 (m, 4H).
    • Beschreibung 3a: 4-(Piperidin-1-yl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
  • Hergestellt nach Beschreibung 3 aus 3 g (12,85 mmol) 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin- 4-carbonsäuremethylester-hydrochlorid und 20 ml (200 mmol) Piperidin durch sechstägiges Erhitzen auf 80 ºC.
  • Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,2 - 0,4 %) enthielt, eluiert, um 1,8 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • IR (KBr): 1640 (s) cm&supmin;¹
    • Beschreibung 4a: 4-(Piperidin-1-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
  • Hergestellt nach Beschreibung 4 aus 1,7 g (6,8 mmol) 4-(Piperidin-1-yl)carbonyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin und 600 mg (15,79 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem THF.
  • Nach einer alkalischen Aufarbeitung wurden 1,6 g des Rohprodukts erhalten und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • NMR(CDCl&sub3;) 80MHz : δ 6;9 (AB system, J=6,0 Hz, 2H); 2,2-4,1 (m, 12H); 1,4-1,8 (m, 6H).
    • Beispiel 5: 4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid
  • Hergestellt nach Beispiel 3 aus 400 mg (1,69 mmol) 4-(Piperidin-1-yl)methyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, 450 mg (2,20 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 800 mg (3,88 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml trockenem Chloroform.
  • Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit Hexan, das zunehmende Mengen an Ethylacetat (5 - 40 %) enthielt, eluiert, um 300 mg der freien Base zu gewinnen, die in 20 ml Aceton gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, um 170 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;OS. HCl
  • Smp.= 213-214ºC
  • MM.= 459,863
  • Elementaranalyse: ber: C, 54,84; H, 5,48; N, 6,09; Cl, 23,13; S,6,97;
  • gef.: C, 55,10; H, 5,48; N, 5,99; Cl, 22,95; S,7,04.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1655, 1645 (s); 1475, 1435, 1415 (m) cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz δ 11,4 (broad, 1H); 7,15-7,50 (m, 4H); 6,75 (d, 1H); 6,10 (dd, 1H); 3,25-4,65 (m, 7H); 2,45-3,05 (m, 5H); 1,75-2,05 (m, 6H).
    • Beschreibung 3b: 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-4-carboxamid-N,N-dimethyl
  • Hergestellt nach Beschreibung 3 aus 5 g (21,42 mmol) 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin- 4-carbonsäuremethylester-hydrochlorid und 50 ml einer 33 %igen Dimethylaminlösung in Ethanol durch zweiwöchiges Erhitzen auf 80 ºC in einer Parrbombenapparatur. Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0, 1 - 0,3 %) enthielt, eluiert, um 2,3 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • IR(KBr): 1640 (s) cm&supmin;¹
    • Beschreibung 4b: 4-Dimethylaminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
  • Hergestellt nach Beschreibung 4 aus 2,2 g (10,47 mmol) 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2- c]pyridin-4-carboxamid-N,N-dimethyl und 800 mg (21,05 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 55 ml trockenem THF.
  • Nach einer alkalischen Aufarbeitung wurden 1,9 g des Rohprodukts erhalten und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    • Beispiel 6: 4-Dimethylaminomethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid
  • Hergestellt nach Beispiel 3 aus 0,8 g (4,08 mmol) 4-Dimethylaminomethyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, 1,0 g (4,88 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 1,7 g (8,25 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml trockenem Chloroform.
  • Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,2 - 1 %) enthielt, eluiert, um 1,4 g der freien Base zu gewinnen, die in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet um 1,2 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;OS. HCl
  • Smp.= 255-256ºC
  • MM.= 419,801
  • Elementaranalyse: ber: C, 51,50; H, 5,04; N, 6,67; Cl, 25,34; S, 7,64;
  • gef.: C, 51,48; H, 4,96; N, 6,60; Cl, 25,12; S, 7,80.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1625 (s); 1470 (m); 1425 (m) cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;+DMSO): 80 MHz δ 10,40 (broad, 1H); 7,05-7,45 (m, 4H); 6,85 (d, 1H); 5,90 (dd, 1H); 2,50-4,30 (m, 14H).
    • Beispiel 7: 4-Dimethylaminomethyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-(1,5 hydrochlorid)-(1/3 hydrat)
  • Hergestellt nach Beispiel 3 aus 1,0 g (5, 10 mmol) 4-Dimethylaminomethyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, 1,3 g (6,37 mmol) 4-Trifluormethylphenylessigsäure und 2,1 g (10,19 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform.
  • Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,2 - 0,8 %) enthielt, eluiert, um 1,5 g der freien Base zu gewinnen, die in 40 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet um 1,3 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub2;OS . 1.5 HCl. 1/3 H&sub2;O
  • Smp.= 257-258ºC
  • MM. = 443,143
  • Elementaranalyse: ber: C, 51,49; H, 5,27; N, 6,32; Cl, 11,99 F, 12,86; S, 7,24;
  • gef.: C, 50,99; H, 5,13; N, 6,19; Cl, 11,62; F, 13,25; S, 7,30.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1645 (s); 1435 (m); 1320 (s) cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz δ 11,65 (broad, 1H); 7,43-7,90 (m, 4H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 5,95 (dd, 1H): 2,60-4,70 (m, 14H).
    • Beispiel 8: (+ )-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-L(+)-tartrat-hemihydrat
  • 1,38 g (3,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 wurden in 40 ml abs. Ethanol aufgelöst. Zu der heißen Lösung der freien Base wurden 556 mg (3,71 mmol) in 20 ml Ethanol gelöste L(+)-Weinsäure gegeben. Nach gelindem Erwärmen wurde die Lösung abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml heißem Aceton gelöst und das diastereomere Salz kristallierte während dem Stehen aus. Das Salz wurde bis zu einem konstanten Drehvermögen aus Aceton, welches 10 % abs. Ethanol enthielt,umkristallisiert, um 475 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;OS . C&sub4;H&sub6;O&sub6;. 1/2 H&sub2;O
  • Smp.= 181-183ºC
  • MM.= 568,468
  • [α]D²&sup0; = +60,34 (C=1, MeOH)
  • Elementaranalyse: ber: C, 50.70; H, 5.14; N, 4.93;
  • gef.: C, 50.90; H, 5.14; N, 4.90.
  • Eine Probe des Tartratsalzes wurde durch Lösen in wäßr. NH&sub3;-Lösung in die freie Base umgewandelt, mit Ethylether extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Diese Base ergab einen:
  • [α]D²&sup0;= +82,68 (C=1; CHCl3)
  • Das NMR-Spektrum war mit dem vom Racemat erhaltenen identisch.
    • Beispiel 9: (-)-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-D(-)-tartrat-hemihydrat
  • Die Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation des Beispiels 8 wurden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit wäßr. NH&sub3;-Lösung behandelt und mit Ethylether extrahiert, um 700 mg (1,71 mmol) der angereicherten freien Base zu ergeben. Diese wurde in abs. Ethanol gelöst. Zur warmen Lösung wurden 280 mg (1,86 mmol) in abs. Ethanol gelöste D(-)-Weinsäure gegeben. Nach gelindem Erwärmen wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml heißem Aceton gelöst und das diastereomere Salz kristallierte während dem Stehen aus. Das Salz wurde bis zu einem konstanten Drehvermögen aus Aceton, welches 10 % abs. Ethanol enthielt,umkristallisiert, um 400 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;OS . C&sub4;H&sub6;O&sub6; . 1/2 H&sub2;O
  • Smp.= 182-183ºC
  • MM.= 568,468
  • [α]D²&sup0;= 60,39 (C=1, MeOH)
  • Elementaranalyse: ber: C, 50,70; H, 5,14; N, 4,93;
  • gef.: C, 50,72; H, 5,15; N, 4,83.
  • Eine Probe des Tartratsalzes wurde durch Lösen in wäßr. NH&sub3;-Lösung in die freie Base umgewandelt, mit Ethylether extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Diese Base ergab einen:
  • [α]D²&sup0;= -80,98 (C=1; CHC13)
  • Das NMR-Spektrum war mit dem vom Racemat erhaltenen identisch.
    • Beispiel 10: (-)-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-L(+)-tartrat-hemihydrat
  • Hergestellt nach Beispiel 8 aus 3,5 g (8,26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 und 1,30 g (8,66 mmol) L-(+)-Weinsäure in 60 ml heißem Aceton. Nach einem Tag wurde das diastereomere Salz abfiltriert, bis zu einem konstanten Drehvermögen aus Aceton, welches 10 % abs. Ethanol enthielt, umkristallisiert, um 1,3 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;OS . C&sub4;H&sub6;O&sub6; . 1/2 H&sub2;O
  • Smp.= 170-171ºC
  • MM.= 582,494
  • [α]D²&sup0;= -49,95 (C=1, MeOH)
  • Eine Probe des Tartratsalzes wurde durch Lösen in wäßr. NH&sub3;-Lösung in die freie Base umgewandelt, mit Ethylether extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Diese Base ergab einen:
  • [α]D²&sup0;= -85,58 (C=1; CHC13)
  • Das NMR-Spektrum war mit dem vom Racemat erhaltenen identisch.
    • Beispiel 11: (+ )-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-D(-)-tartrat-hemihydrat
  • Die Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation des Beispiels 10 wurden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit wäßr. NH&sub3;-Lösung behandelt und mit Ethylether extrahiert, um 2,0 mg (4,72 mmol) der angereicherten freien Base zu ergeben. Diese wurde in 80 ml heißem Aceton gelöst. Es wurden 750 mg (4,99 mmol) D(-)-Weinsäure zugegeben und das diastereomere Salz kristallierte während dem Stehen aus. Das Salz wurde bis zu einem konstanten Drehvermögen aus Aceton umkristallisiert, um 1,5 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;OS . C&sub4;H&sub6;O&sub6; . 1/2 H&sub2;O
  • Smp.= 171-172ºC
  • MM.= 582.494
  • [α]D²&sup0;= +49,46 (C=1, MeOH)
  • Elementaranalyse: ber: C, 51,54; H 5,36; N, 4,80;
  • gef.: C, 51,77; H, 5,36; N, 4,79
  • Eine Probe des Tartratsalzes wurde durch Lösen in wäßr. NH&sub3;-Lösung in die freie Base umgewandelt, mit Ethylether extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Diese Base ergab einen:
  • [α]D²&sup0; = +86,13 (C= 1; CHC13)
  • Das NMR-Spektrum war mit dem vom Racemat erhaltenen identisch.
    • Beispiel 12: 4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
  • 4,5 g (19,07 mmol) 4-(Piperidin-1-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin wurden in 100 ml trockenem Chloroform gelöst. Es wurden 5,8 g (42,03 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben und die Aufschlämmung wurde auf - 5 ºC gekühlt. Dann wurden 4,7 g (21,12 mmol) in 25 ml trockenem Chloroform gelöstes 4-Trifluormethylphenylessigsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Man hielt das Reaktionsgemisch eine Stunde lang auf + 5 ºC und ließ dann auf Zimmertemperatur erwärmen. Es wurden 50 ml Wasser zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
  • Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Hexan, das zunehmende Mengen an AcOEt (10 - 50 %) enthielt, chromatographiert, um 5,5 g der freien Base zu gewinnen, die aus 50 ml Hexan umkristallisiert wurde.
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;OS
  • Smp.= 88-89ºC
  • MM.= 422,502
  • Elementaranalyse: ber: C, 62,54; H, 5,96; N, 6,63;
  • gef.: C, 62,41; H, 5,97; N, 6,60.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1650, 1640 (s); 1415 (m); 1325 (s) cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz (50:50 Gemisch der tautomeren Amide) δ 6,70-7,70 (m, 6H); 5,65-5,85 (m, 0.5H); 4,80-5,10 (m, 1H); 3,70-4,30 (m, 2.5H); 2,00-3,65 (m, 9H); 1,20-1,80 (m, 6H).
    • Beispiel 13: (-)-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-L(+)-tartrat-monohydrat
  • 3,7 g (8,76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 wurden in 60 ml abs. Ethanol gelöst. Zu der heißen Lösung der freien Base wurden 1,38 g (9,20 mmol) in 50 ml Ethanol gelöste L(+)- Weinsäure gegeben. Nach gelindem Erwärmen wurde die Lösung abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml trockenem Ethylacetat gelöst und dann zehn Tage lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das diastereomere Salz wurde abfiltriert und mehrere Male bis zu einem konstanten Drehvermögen aus Ethylacetat umkristalliert, um 1,1 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;OS . C&sub4;H&sub6;O&sub6; . H&sub2;O
  • Smp.= 138-142ºC
  • MM.= 590,606
  • [α]D²&sup0;= -44,29 (C=1, MeOH)
  • Elementaranalyse: ber: C, 52,87; H, 5,63; N, 4,74;
  • gef.: C, 52,71; H, 5,63; N, 4,66.
  • Eine Probe des Tartratsalzes wurde durch Lösen in wäßr. NH&sub3;-Lösung in die freie Base umgewandelt, mit Ethylether extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Diese Base ergab einen:
  • [α]D²&sup0; = -82,05 (C=1; CHC13)
  • Das NMR-Spektrum war mit dem vom Racemat erhaltenen identisch.
    • Beispiel 14: (+)-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydro thieno[3,2-c]pyridin-D(-)-tartrat-monohydrat
  • Die Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation des Beispiels 13 wurden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit NH&sub4;OH-Lösung behandelt und mit Ethylether extrahiert, um 2,1 g (4,97 mmol) der angereicherten, freien Base zu ergeben. Diese wurde in 70 ml heißem Ethylacetat gelöst. Es wurden 780 mg (5,20 mmol) D(-)-Weinsäure zugegeben und man ließ die Lösung einige Tage bei Zimmertemperatur stehen. Man filtrierte das ausgefallene diastereomere Salz ab, kristallisierte mehrere Male bis zu einem konstanten Drehvermögen aus Ethylacetat um, um 1,1 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;OS . C&sub4;H&sub6;O&sub6; . H&sub2;O
  • Smp.= 140-142ºC
  • MM.= 590,606
  • [α]D²&sup0;= -44,31 (C=1, MeOH)
  • Eine Probe des Tartratsalzes wurde durch Lösen in wäßr. NH&sub3;-Lösung in die freie Base umgewandelt, mit Ethylether extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Diese Base ergab einen:
  • [α]D²&sup0;= +82,33 (C=1: CHC13)
  • Das NMR-Spektrum war mit dem vom Racemat erhaltenen identisch.
    • Beschreibung 5: 1-Chlormethyl-3,4-dihydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-dichlorphosphit
  • 2,3 g (9,72 mmol) N-Chloracetyl-2-(2-indolyl)ethylamin wurden in 25 ml Phosphoroxychlorid gelöst. Hierzu wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 3,9 g (18,70 mmol) Phosphorpentachlorid portionsweise unter mechanischem Rühren gegeben. Die Temperatur stieg spontan auf 40 ºC und nahm langsam ab. Nach drei Stunden wurden 70 ml wasserfreier Diethylether zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um 2,2 g der Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung direkt verwendet wurde.
  • NMR(CF&sub3;COOD): 80MHz δ 7.35-7.75 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 4,20 (t broad, 2H); 3,45 (t broad, 2H).
    • Beschreibung 6: 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol
  • 900 mg (2,55 mmol) 1-Chlormethyl-3,4-dihydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-dichlorphosphit wurden portionsweise unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer auf -10 ºC gehaltenen Lösung von 1 ml (12,08 mmol) Pyrrolidin in 30 ml Methanol gegeben. Man ließ die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmen und erhitzte 2 Stunden lang auf 50 ºC. Die ungesättigte Zwischenverbindung wurde bei 0 ºC unter einer Stickstoffatmosphäre durch Behandeln mit 300 mg (7,89 mmol) NaBH&sub4; drei Stunden lang reduziert. 1 ml einer 40 %igen NaOH-Lösung wurden zugegeben und die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde mit einer konz. NaOH- Lösung behandelt und mit CH&sub2;Cl&sub2; erschöpfend extrahiert.
  • Die organische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 600 mg des Rohprodukts zu ergeben, das über Kieselgel chromatographiert wurde, wobei man mit CH&sub2;Cl&sub2;, welches zwischen 2 - 8 % MeOH enthielt, eluierte, um 300 mg der Titelverbindung zu gewinnen.
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz (S broad, 1H); 7,35-7,58 (m, 1H); 6,95-7,32 (m, 3H); 4,28-4,47 (m, 1H); 2,50-3,40 (m, 11H); 1,70-1,92 (m, 4H).
    • Beispiel 15: 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3- b]indol-hydrochlorid-hemihydrat
  • Hergestellt nach Beispiel 12 aus 300 mg (1,17 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-1,2,3,4- tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol, 325 mg (2,35 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 320 mg (1,43 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäurechlorid in 25 ml trockenem Chloroform. Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,5 - 3 %) enthielt, eluiert, um 280 mg der freien Base zu gewinnen, die in 20 ml Aceton gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, um 110 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O . HCl . 1/2 H&sub2;O
  • Smp. = 180-184ºC
  • MM.=487,851
  • Elementaranalyse: ber: C, 59,08; F, 5,58; N, 8,61;
  • gef.: C, 59,14; H, 5,55; N, 8,38.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1640 (s) cm&supmin;¹
    • Beschreibung 6a: 1-(Piperidin-1-yl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol
  • Hergestellt nach Beschreibung 6 aus 4,6 g (13,01 mmol) 1-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydro- 5H-pyrido[4,3-b]indol-dichlorphosphit und 6,5 ml (65,72 mmol) Piperidin in 140 ml MeOH. Die ungesättigte Zwischenverbindung wurde durch Behandeln mit 1,0 g (26,31 mmol) NaBH&sub4; reduziert und die Aufarbeitung des Reaktionsgemisch erfolgte wie in Beschreibung 6. Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (2 - 8 %) enthielt, eluiert, um 1,1 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Elementaranalyse: ber: C, 65,79; H, 5,96; N, 9,21;
  • gef.: C, 65,79; H, 6,02; N, 9,07.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3250 (m); 1620 (s); 1470, 1455 (m) cm&supmin;¹.
  • NMR(CDCl&sub3;): 80MHz (65:35 Gemisch der tautomeren Amide) δ 8,00 (broad, 1H); 6,90-7,60 (m. 7H); 6,00-6,20 (m, 0,35H); 4,80-5,35 (m, 1,30H) 3,40-4,45 (m, 2,35H); 2,00-3,30 (m, 9H) 1,30-1,90 (m, 6H).
    • Beispiel 16: 1-(Piperidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3- b]indol
  • Hergestellt nach Beispiel 12 aus 1,1 g (4,08 mmol) rohem 1-(Piperidin-1-yl)methyl-1,2,3,4- tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol, 1,12 g (8,10 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,1 g (4,92 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäurechlorid in 40 ml trockenem Chloroform. Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,5 - 1,5 %) enthielt, eluiert, um 380 mg der freien Base zu gewinnen, die aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Isopropylether im Verhältnis von 1:5 umkristallisiert wurde, um 280 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O
  • Smp.= 175-178ºC
  • MM.= 456,404
    • Beschreibung 7: 4-(1-Chlor)ethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-dichlorphosphit
  • 5 g (22,99 mmol) N-(2-Chlorpropionyl)-2-(2-thienyl)ethylamin wurden in 21 ml Phosphoroxychlorid gelöst. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden portionsweise unter mechanischem Rühren 10 g (47,96 mmol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Temperatur stieg spontan auf 40 ºC und nahm langsam ab. Nach drei Stunden wurden 40 ml wasserfreier Diethylether zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um 6,9 g der Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung direkt verwendet wurde.
  • NMR(CDCl&sub3;): 80MHz δ 7,5 (AB system, J=6 Hz, 2H); 5,8 (9, 1H); 4,1 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 2,0 (d, 3H).
    • Beschreibung 8: 4-[1-(1-Dimethylamino)ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin (Gemisch der stereoisomeren Diamine
  • 6,9 g (20,62 mmol) 4-(1-Chlor)ethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-dichlorphosphit wurden unter einer Stickstoffatmosphäre portionsweise zu 60 ml einer auf - 10 ºC gehaltenen 33 %igen Dimethylaminlösung in Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Parrbombenapparatur eingefüllt und drei Tage lang auf 90 ºC erhitzt. Die ungesättigte Zwischenverbindung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur durch Behandeln mit 2,0 g (52,60 mmol) NaBH&sub4; reduziert und über Nacht stehen gelassen. 5 ml einer 40 %igen NaOH-Lösung wurden zugegeben und die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde mit einer konz. NaOH-Lösung behandelt und mit Diethylether erschöpfend extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, um 4,8 g des Gemischs der diastereoisomeren Diamine zu ergeben. Das Rohgemisch wurde über Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,5 - 5 %) enthielt, eluiert, um 2,5 g der reinen diastereomeren Diamine (im Verhältnis 1:3, durch GC nachgewiesen) zu gewinnen.
  • Das Gemisch wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    • Beispiel 17: 4-[1-(1-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid. Diastereoisomer A
  • Hergestellt nach Beispiel 12 aus 2,5 g (10,59 mmol) des Diastereoisomerengemischs der Beschreibung 6, 3,0 g (21,74 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,83 g (12,66 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäurechlorid in 40 ml trockenem Chloroform.
  • Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit Hexan, das zunehmende Mengen an Ethylacetat (5 - 30 %) enthielt, eluiert, um 1,05 g des am wenigsten polaren Produkts zu gewinnen, welches in 30 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH- Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet um 830 mg der Titelverbindung zu ergeben, die aus Aceton umkristallisiert wurde.
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;OS.HCl
  • Smp.= 147-149ºC
  • MM.= 433,827
  • Elementaranalyse: ber: C, 52,60; N, 5,34; N, 6,46;
  • gef.: C, 51,94; H, 5,36; N, 6
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1655 (s); 1640 (s); 1470 (s); 1405 (s) cm-1
  • NMR(CDCl&sub3;): 80MHz δ 11,60 (s broad, 1H); 7,05-7,45 (m, 4H); 6,88 (d, 1H); 6,05 (d broad, 1H); 4,00- 4,45 (m, 1H); 3,95 (AB System, J=16 Hz, 2H); 3,45-3,95 (m, 2H); 2,95 (s, 6H); 2,55-3,15 (m, 2H); 1,40 (d, J=6,5 Hz, 3H).
    • Beispiel 18: 4-[1-(Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid. Diastereoisomer B
  • Durch Fortsetzen des in Beispiel 17 beschriebenen Eluierens der chromatographischen Säule mit Ethylacetat, welches zunehmende Mengen an MeOH (0,5 - 2 %) enthielt, erhielt man 2,7 g eines zweiten Produkts, das in 70 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet um 2,6 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;OS.HCl
  • Smp.= 255-257ºC
  • MM.= 433,827
  • Elementaranalyse: ber: C, 52,60; H, 5,34; N, 6,46;
  • gef.: C, 52,75; N, 5,43; N, 6,33.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1655 (s); 1645 (s); 1465 (s); 1435 (s) cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;): 80MHz δ 11,35 (s broad, 1H); 7,05-7,45 (m, 4H); 6,80 (d, 1H); 5,82 (d, J=11 Hz, 1H); 4,15- 4,35 (m, 1H); 4,05 (AB System, J=16 Hz, 2H); 3,30-3,95 (m, 2H); 2,65-2,95 (m, 8H); 1,45 (d, J=6,5 Nz, 3H).
    • Beispiel 19: 4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronapht-2-yl)acetyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid-hemihydrat
  • Hergestellt nach Beispiel 3 aus 550 mg (2,33 mmol) 4-(Piperidin-1-yl)methyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, 530 mg (2,79 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydronaphth-2-ylessigsäure und 1,0 g (4,90 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml trockenem Chloroform.
  • Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit Hexan, das zunehmende Mengen an Ethylacetat (5 - 40 %) enthielt, eluiert, um 700 mg der reinen, freien Base zu gewinnen, die in 30 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet um 450 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;OS.HCl.1/2 H&sub2;O
  • Smp.= 212-215ºC
  • MM.= 454,061
  • Elementaranalyse: ber: C, 66,12; N, 7,54; N, 6,17;
  • gef.: C, 65,82; N, 7,37; N, 6,09.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1625 (s); 1435 (m) cm-1
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz δ 11,25 (s broad, 1H); 6,98 (s, 3H); 6,95 (AB System, J=5,0 Hz, 2H); 6,13 dd, 1H); 4,10-4,45 (m, 2H); 3,95 (d, 2H); 3,20-3,90 (m, 3H); 2,30-3,20 (m, 10H); 1,60-2,10 (m, 9H).
    • Beispiel 20: 4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(indan-5-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid-(1/3-hydrat)
  • Hergestellt nach Beispiel 3 aus 1,5 g (6,36 mmol) 4-(Piperidin-1-yl)methyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, 1,3 g (7,39 mmol) Indan-5-ylessigsäure und 2,4 g (11,76 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform.
  • Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,3 - 0,8 %) enthielt, eluiert, um 2,0 g der reinen, freien Base zu gewinnen, die in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, um 1,34 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;OS.HCl.1/3 H&sub2;O
  • Smp.= 179-181ºC
  • MM.= 437,032
  • Elementaranalyse: ber: C, 65,95; H, 7,29; N, 6,40;
  • gef.: C, 65,94; H, 7,20; N, 6,36.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1640 (s); 1435 (m) cm-1
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz δ 11,25 (s broad, 1H); 6,95-7,20 (m, 4H); 6,78 (d, 1H); 6,12 (dd, 1H); 4,05-4,45 (m, 2H); 3,98 (d, 2H); 3,20-3,85 (m, 3H); 2,30-3,20 (m, 10 H); 1,55-2,30 (m, 7H).
    • Beispiel 21: 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid
  • Hergestellt nach Beispiel 3 aus 1,5 g (6,76 mmol) 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, 1,5 g (7,90 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydronaphth-2-ylessigsäure und 2,5 g (12,25 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform. Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,5 - 2 %) enthielt, eluiert, um 1,4 g der reinen, freien Base zu gewinnen, die in 40 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert und aus 20 ml abs. Ethanol umkristallisiert, um 800 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;OS-HCl
  • Smp.= 255-257ºC
  • MM.= 431,027
  • Elementaranalyse: ber: C, 66,87; H, 7,25; N, 6,50;
  • gef.: C, 66,66; H, 7,25; N, 6,46.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1630 (s); 1420 (m) cm&supmin;¹
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz δ 11790 (S broad, 1H); 6,98 (s, 3H); 6,95 (AB System, J=5,0 Nz, 2H); 6,12 dd, 1H); 3,95-4,45 (m, 2H); 4,00 (s broad, 2H); 3,40-3,82 (m, 3H); 2,35-3,20 (m, 9H); 1,90-2,35 (m, 4H); 1,65-1,85 (m, 4H).
    • Beispiel 22: 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(indan-5-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin- hydrochlorid
  • Hergestellt nach Beispiel 3 aus 1,5 g (6,76 mmol) 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, 1,4 g (7,95 mmol) Indan-5-ylessigsäure und 2,4 g (11,76 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform.
  • Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (0,2 - 1,5 %) enthielt, eluiert, um 1,0 g der reinen, freien Base zu gewinnen, die in 40 mi Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde. Der Niederschlag wurde filtriert und aus 20 ml abs. Ethanol umkristallisiert, um 650 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;OS.HCl
  • Smp. = 249-251ºC
  • MM.= 417,001
  • Elementaranalyse: ber: C, 66, 24; H, 7,01; N, 6,72;
  • gef.: C, 65,89; H, 7,00; N, 6,66.
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1635 (s); 1420 (m) cm-1
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MH z δ 11,80 (s broad, 1H); 6,95-7,20 (m, 4H); 6780 (d, 1H); 6,10 (dd, 1H); 4,05-4,45 (m, 2H); 4,05 (d broad, 2H); 3,30-3,85 (m, 3H); 2,45-3,30 (m, 9H); 1,80-2,40 (m, 6H).
    • Beschreibung 9: 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-carbonsäure-dihydrochlorid
  • 25,00 g (0,135 mol) Histamin-dihydrochlorid wurden in 125 ml Wasser gelöst; dann wurden zur gekühlten Lösung 26,92 g (0,40 mol) 85 %iges Kaliumhydroxid zugegeben. Eine Lösung von 12,51 g (0,136 mol) Glyoxylsäure-monohydrat und 9,00 g (0,136 mol) 85 %iges Kaliumhydroxid in 125 ml Wasser wurde in die erste Lösung getropft, und das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang auf 90 ºC erhitzt, abgekühlt, mit konzentrierter HCl behandelt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit heißem Methanol extrahiert und die anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 32,3 g der Titelverbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Beschreibung 10: 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-carbonsäuremethylester-dihydrochlorid
  • 32,3 g (0, 134 mol) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-carbonsäure-dihydrochlorid wurden in 500 ml Methanol bei einer Temperatur unter -5 ºC mit 16 ml (0,220 mol) SOCl&sub2; behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang auf 60 ºC erhitzt, über Celite filtriert, und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt, um 32,0 g der Titelverbindung zu erhalten, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Beschreibung 11: 4-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin
  • 30,4 g (0,120 mol) rohes 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-carbonsäuremethylesterdihydrochlorid wurden auf - 15 ºC abgekühlt und 100 ml (1,20 mol) Pyrrolidin wurden tropfenweise zugegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockene eingeengt um einen Rückstand zu erhalten, der mit konz. NaOH-Lösung behandelt und mit CH&sub2;Cl&sub2;, welches 5 % MeOH enthielt, erschöpfend extrahiert wurde. Die organische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
  • Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei man mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (1 - 10 %) enthielt, eluierte, um 4,8 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O
  • Smp.= 212-215
  • MM = 220,27
  • Elementaranalyse: ber: C, 59,98, H, 7,32; N, 25,44;
  • gef.: C, 59,34; H, 7,32; N, 24,90
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3305 (m); 1620 (s); 1595 (T) cm-1
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz δ 7,40 (s, 1H); 4,85 (s broad, 1H); 2,50-4.30 (m, 9H); 1,80-2,10 (m, 4H).
    • Beschreibung 12: 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin
  • 3,63 g (16,48 mmol) 4-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin wurden bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre portionsweise zu einer Aufschlämmung von 1,00 g (26,32 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 180 ml trockenem Dioxan gegeben. Man erhitzte das Reaktionsgemisch 30 Stunden lang auf 90 ºC. Nach einer alkalischen Aufarbeitung wurden 2,9 g des Rohprodukts erhalten und über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (2 - 12 %) und 32 %ige NH&sub4;OH-Lösung (0,5 - 2 %) enthielt, eluiert wurde, um 900 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR(CDCl&sub3;+D&sub2;O): 80 MHz δ 7,45 (s, 1H); 4,00 (m, 1H); 2,50- 3,40 (m, 10H); 1,65-1,90 (m, 4H).
    • Beispiel 23: 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin
  • Hergestellt nach Beispiel 12 aus 900 mg (4,37 mmol) 4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,5,6,7- tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin, 950 mg (6,88 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,30 g (5,80 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäurechlorid in 35 ml trockenem Chloroform. Zur Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das zunehmende Mengen an MeOH (2 - 8 %) und 32 %iger NH&sub4;OH-Lösung (0,2-0,8 %) enthielt, eluiert, um 1,0 g der freien Base zu gewinnen, die aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, um 900 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O
  • Smp.= 84ºC
  • MM.= 393,312
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1640 (s); 1450 (m) cm-1
  • NMR(CDCl&sub3;): 80 MHz (60:40 Gemisch der tautomeren Amide) 7,45 (s, 1H); 6,95-7,38 (m, 3H); 5,60 (t broad, 0,6H); 4,80-5,10 (m, 0,6H); 2,40-4,10 (m, 11,8H); 1,65-1,95 (m, 4H).
    • Beispiel 24: (+)-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid
  • 5,57 g (14,12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 wurden in 100 ml abs. Ethanol gelöst. Zu der heißen Lösung der freien Base wurden 2,21 g (14,72 mmol) in 70 ml Ethanol gelöste L(+)-Weinsäure gegeben. Nach gelindem Erwärmen wurde die Lösung abfiltriert und das weniger lösliche diastereoisomere Salz kristallisierte während dem Stehen aus. Das Salz wurde bis zu einem konstanten Drehvermögen aus 95 %igem Ethanol umkristallisiert, um 1,5 g des L(+)-Tartrats zu ergeben.
  • Smp.= 193-I94ºC
  • [α]D²&sup0;= + 80.33 (C=1, MeOH)
  • Das Tartratsalz wurde durch Lösen in wäßr. NH&sub3;-Lösung in die freie Base umgewandelt, mit Diethylether extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die erhaltene freie Base wurde in 50 ml Ethylacetat, das 20 % Aceton enthielt, gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, um 650 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;OS.HCl
  • Smp.= 176-177ºC
  • MM.= 431,027
  • [α]D²&sup0; = + 91,94 (C=1, MeOH)
  • Elementaranalyse: ber: C, 66,87; H, 7,25; N, 6,50; Cl, 8,23; S, 7,44;
  • gef.: C, 66,68; H, 7,27; N, 6,44; Cl, 8,28; S, 7,46.
  • Die IR- und NMR-Spektren waren mit den vom Racemat erhaltenen identisch.
    • Beispiel 25: (-)-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,3-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid
  • Die Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation des Beispiels 24 wurden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit wäßr. NH&sub3;-Lösung behandelt und mit Diethylether extrahiert, um 3,56 g (9,02 mmol) der angereicherten freien Base zu ergeben. Diese wurde in 80 ml abs. Ethanol gelöst. Zu der warmen Lösung wurden 1,41 g (9,39 mmol) in abs. Ethanol gelöste D(-)-Weinsäure zugegeben und das diastereoisomere Salz kristallierte während dem Stehen aus. Das Salz wurde bis zu einem konstanten Drehvermögen aus 95 %igem Ethanol umkristallisiert, um 2,48 g des D(-)-Tartrats zu ergeben.
  • Smp.= 193-194ºC
  • [α]D²&sup0;= - 81.20 (C=1, MeOH)
  • Das Tartratsalz wurde durch Lösen in wäßr. NH&sub3;-Lösung in die freie Base umgewandelt, mit Diethylether extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die erhaltene freie Base wurde in 80 ml Ethylacetat, das 20 % Aceton enthielt, gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, um 1,4 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;OS.HCl
  • Smp.= 175-176ºC
  • MM.= 431,027
  • [α]D²&sup0;= - 91,22 (C=1, MeOH)
  • Elementaranalyse: ber C, 66,87; H, 7,25; N, 6,50; Cl, 8,23; S, 7,44;
  • gef. C, 66,78; H, 7,26; N, 6,43; Cl, 8,26; S, 7,43.
  • Die IR- und NMR-Spektren waren mit den vom Racemat erhaltenen identisch.
  • Die Beispiele 1 bis 25 sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle I Beispiel-Nr. Molekülformel Schmelzpunkt (ºC) Tabelle I (Fortsetzung) Beispiel-Nr. Molekülformel Schmelzpunkt (ºC) Tabelle I (Fortsetzung) Beispiel-Nr. Molekülformel Schmelzpunkt (ºC)
  • Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch verschiedene in vitro- und in vivo-Modelle unter Anwendung folgender Testverfahren veranschaulicht, wobei der Maus-Schwanzschlag-Test die analgetische Wirksamkeit demonstriert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle (II) aufgeführt.
    • Maus-Schwanzschlag-Test (Mouse Tail-flick Test) (modifiziert nach der von D'Amour et al. veröffentlichten Methode, J. Pharm. Exptl. Ther. 72 (1941),74)
  • Männliche Charles-River-Mäuse mit einem mittleren Gewicht von 26 g werden eingesetzt. Vor Beginn der Experimente wird eine Auswahl durchgeführt: nur Mäuse mit einer Reaktionszeit von weniger als 8 sec werden eingesetzt. Sie werden zufallsbedingt in 10er Gruppen eingeteilt und im Test werden ihnen die Verbindungen gegeben, einschließlich positiver und negativer Kontrollen.
  • Im Test werden die Verbindungen in einer isotonischen Kochsalzlösung in einem Volumen von 20 ml/kg subkutan verabreicht. 30 min später werden die Mäuse wieder unter einer Heizquelle (Socrel-Apparatur) plaziert und ihre Reaktionszeit wird aufgenommen.
  • Die analgetische Wirksamkeit der Testverbindung wird in Prozent der Mäusen angegeben, die innerhalb einer Gruppe ihre anfängliche Zeit verdoppelt haben.
  • % Schmerzlosigkeit = Anzahl der Mäuse mit verdoppelter Reaktionszeit/Gesamtzahl der Mäuse pro Gruppe x 100
    • P-Phenylchinon-induzierter Unterleibs-Krümmungs-Test an Mäusen
  • Die angewandte Methodik beruht auf derjenigen, die von Sigmund et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. 95 (1957), 729 beschrieben wurde, und von Milne und Twomey, Agents and Actions 10 (1980), 31 modifiziert wurde.
  • Männliche Charles-River-Mäuse (Schweizer Stamm) mit 25-36 g Körpergewicht werden verwendet. Den Tieren wird ad libiturn Nahrung und Wasser gegeben, und sie werden vor dem Experiment zufallsbedingt in 10er Gruppen eingeteilt. Die Testverbindungen werden entweder in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser mit 0, 1 M AMS aufgelöst, und auf subkutanem Weg in einem Endvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten 10 ml/kg des entsprechenden Vehikels alleine. Nach einer Vorbehandlungsdauer von 20 min wird den Mäusen intraperitonal bei 37ºC 2 mg/kg p-Phenylchinon bis zu einem Endvolumen von 10 ml/kg injiziert. Als nächstes werden die Mäuse in 3er Gruppen in einem getrennten Plexiglaskasten, in welchem Zimmertemperatur herrscht, untergebracht und für eine Dauer von 8 min beobachtet. Während dieser Zeit wird für jedes Tier die Anzahl von Unterleibskrümmungsreaktionen, bei welchen das Krümmen aus einer stoßweisen Kontraktion des Unterleibs verknüpft mit einer Unterbeinstreckung besteht, registriert.
  • Der Grad des antinociceptiven Schutzes, der durch die Testverbindung gewährt wird, wird als die mittlere Anzahl der Krümmungsreaktionen (T), die in der Gruppe der behandelten Mäuse beobachtet wird, bestimmt und in Prozent der mittleren Anzahl der Krümmungsreaktionen bei der Kontrollgruppe (C), nach der folgenden Formel ausgedrückt:
  • [1-(T/C)] x 100% = %ualer Schutz
    • Untersuchung der Rezeptoraffinität Gewebepräparation
  • Die Radio-Rezeptorbindung an u und κ-Stellen wird an nach Kosterlitz (1981) hergestelltem, frischen Hirn-Homogenat des Meerschweinchens durchgeführt
  • Das gesamte Hirn ohne Cerebellum wird in 50 mM Trispuffer homogenisiert (pH-Wert bei 0 ºC = 7,4) und bei 49.000 x g x 10 Min. zentrifügiert.
  • Das Kügelchen wird dann nochmals im gleichen Puffer suspendiert, bei 37 ºC 45 Min. lang inkubiert und wieder zentrifügiert.
  • 1,9 ml des letzten Homogenats (1:100 in Trispuffer; pH-Wert bei 0 ºC = 7,4) wird für die Bindeproben verwendet.
    • Bindung an die u-Stellen (J. Magnan, 1982)
  • ³H [D-Ala², MePhe&sup4;, Gly-ol&sup5;] Enkephalin (³H-DAGO), ein Enkephalin-Analoges, das selektiv an u-Rezeptoren bindet, wird dem biologischen Substrat zugegeben und bei 25 ºC 40 Min. lang inkubiert, durch ein Whatman GF-C filtriert und mit eiskaltem Trispuffer gewaschen.
  • Die Filterrückstände werden dann getrocknet, mit Filtercount löslich gemacht und die Radioaktivität kontrolliert. Nicht-spezifische Bindung wird in Gegenwart von 10&supmin;&sup6; M Naloxone bestimmt.
    • Bindung an die κ-Stellen (J. Magnan, 1982)
  • Die Bindung des tritiierten Ethylketocyclazocins an Hirn-Homogenat wird in Gegenwart von 100 nm D-Ala-D-LeuEnkephalin (DADLE) und 100 nM DAGO, die zum Sättigen des δ- bzw. u-opioiden Rezeptors zugegeben werden, gemessen.
  • Letzteres Homogenat mit den Lösungen des kalten Liganden und des markierten Liganden wird 40 Min. lang bei 25 ºC inkubiert durch Whatman GF/C-Glasfilterscheiben filtriert und gewaschen.
  • Die an die Filter gebundene Radioaktivität wird mittels Flüssigscintillationsspektrometrie erfaßt.
  • Zur Bestimmung der Bindungen, die gesättigt werden können, wird ein MR 2266.500 nM verwendet.
  • Zur Berechnung der kinetischen Parameter der Bindungen der markierten und nichtmarkierten Liganden werden die Gleichgewichtsdissoziationskonstante (KD), die Inhibitionskonstante (Ki) und die maximale Anzahl der Bindungsstellen (Bmax) aus Sättigungskurven und aus Vergleichsexperimenten (Hill 1910; Scatchard 1949; Cheng und Prusoff 1973, Gillan et al. 1980) bestimmt.
  • Zur Bewertung der Bindungsuntersuchungen unserer Verbindungen wird eine Ligandkonzentration nahe KD verwendet.
  • Veröffentlichte Referenzen sind im folgenden aufgelistet:
  • - A. V. Hill (1910): J. Physiol. 40, IV-VIII (1910)
  • - G. Scatchard (1949): Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660-674
  • - Cheng, W.H. Prusoff (1973): Biochem. Pharmac. 22, 3099-3102
  • - M. G. C. Gillan, H. W. Kosterlitz, S. Y. Paterson (1980): Br. J. Pharmac. 70, 481-490
  • - H. W. Kosterlitz, S. Y. Paterson, L. E. Robson (1981): Br. J. Pharmac. 73, 939-949
  • - J. Magnan, S. Y. Paterson, A. Tavani, H. W. Kosterlitz (1982): Arch. Pharmacol. 319, 197- 205. TabelleII Analgetika Opiat-Rezeptorbindung Ki = nM Maus-Unterleibs-Krümmung ED50 (a) (mg/kg s.c.) Maus-Schwanzshlag ED50 (a) (mg/kg s.c.) (a) Berechnet für die freie Base

Claims (14)

1. Verbindung der Formel (I), oder Solvat oder Salz davon:
in der:
R die Formel (II) besitzt
in der n gleich 0, 1 oder 2 ist,
m gleich 0, 1 oder 2 ist,
m' gleich 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß m + m' ≤ 2 ist;
X eine direkte Bindung darstellt, oder O, S oder NR&sub8;, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;
Ar ein Phenylrest ist;
R&sub6; und R&sub6;a jeweils ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkyl-, ein C&sub2;&submin;&sub6;- Haloalkenyl-, ein C&sub2;&submin;&sub6;-Haloalkinyl-, ein Aryl-, ein Aralkyl-, ein Hydroxy-, ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Haloalkoxy, ein Thiol-, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, ein C&sub1;&submin;&sub6;- Haloalkylthiorest, ein Halogenatom, ein Nitro-, ein Cyano-, ein Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxy-carbonyl-, -carbamoyl-, -sulfonyl-, -sulfamoylrest, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-oxorest ist, oder falls m gleich 2 und m' gleich 0 ist zwei R&sub6;-Reste einen C&sub3;&submin;&sub6;-Polymeffiylenrest bilden,
und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylalkylreste bedeuten oder gemeinsam ein verzweigtes oder lineares C&sub2;&submin;&sub8;-Polymethylen oder gegebenenfalls eine heteroatomsubstituierte C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylengruppe bilden;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, oder Phenylrest ist, oder R&sub3; zusammen mit R&sub1; eine-(CH&sub2;)&sub3;- oder-(CH&sub2;)&sub4;-Gruppe bilden;
R&sub4; zusammen mit R&sub5; eine -(CH&sub2;)n- Gruppe bilden, wobei n = 1, 2 oder 3 ist; und
'Het' ein gegebenenfalls substituierter, einfacher oder kondensierter heterocyclischer Rest ist, der 5 bis 12 Ringatome enthält und bis zu vier Heteroatome in dem oder jedem Ring, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, umfaßt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei sowohl R&sub1; und R&sub2; eine Propylen-, eine Butylen-, eine Pentylen- oder Hexylengruppe oder eine -CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;-Gruppe ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei 'Het' ein einzelner, ein oder zwei Schwefel- oder Stickstoffatome enthaltender Ring ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R eine Gruppe ist, gewählt aus:
6. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus:
4-(pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(piperidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-Dimethylaminomethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-Dimethylaminomethyl-5-(4-fluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
(+ )-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
(-)-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
(-)-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
(+)-4-(Piperidin- 1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
(-)-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
(+ )-4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol;
1-(Piperidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3,-b]indol;
4-[1-(1-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-[1-(Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(Piperidin-1-yl)methyl-5-(indan-5-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(indan-5-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin;
(+ )-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
und
(-)-4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
in der R&sub1;' bis R&sub5;' die Reste R&sub1; bis R&sub5; wie in Formel (I) in Anspruch 1, oder eine Gruppe oder ein Atom welche(s) in R&sub1; bis R&sub5; umwandelbar sind, bedeutet und Het wie in Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel R'-COOH oder einem wirksamen Derivat davon, in dem R' wie R in Formel (I) definiert ist, oder eine in R umwandelbare Gruppe bedeutet, um eine Verbindung der Formel (Ia)
zu ergeben,
und danach gegebenenfalls Ausführen eines oder mehrerer der folgenden Schritte:
a) wenn R' und R&sub1;' bis R&sub5;' sich von R und R&sub1; bis R&sub5; unterscheiden, Umwandeln von einem der Reste R' und R&sub1;' bis R&sub5;' in R&sub1; bis R&sub5;, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten,
b) wenn R' und R&sub1;' bis R&sub5;' den Resten R und R&sub1; bis R&sub5; entsprechen, Umwandeln von einem der Reste R und R&sub1; bis R&sub5; in einen anderen Rest R und R&sub1; bis R&sub5;, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten,
c) Herstellen eines Salzes und/oder eines Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel (I).
8. Verbindung der Formel (III)
in der R&sub1;' bis R&sub5;' wie in Anspruch 7 definiert sind.
9. Verbindung nach Anspruch 8, gewählt aus:
N-Methyl-1-(3-pyridinyl)-2-(1-pyrrolidinyl)ethanamin];
N-Methyl-1-(thien-3-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)ethanamin];
4-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-(Piperidin-1-yl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-4-carboxamid-N,N-dimethyl;
4-(Piperidin-1-yl)methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4-Dimethylaminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
1-Chlormethyl-3,4-dihydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-dichlorphosphit;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol;
4-(Piperidin-1-yl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol;
4-(1-Chlorethyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-dichlorphosphit;
4-[(1-Dimethylamino)ethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin;
4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-carbonsäuremethylester-dihydrochlorid;
4-(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin;
und
4-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4,5,6,7-tetranydroimidazo[4,5-c]pyridin;
10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
11. Verbindung nach Anspruch 10 in Einheitsdosierungsform.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als therapeutisch wirksamer Stoff.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Schmerzbehandlung.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes für die Schmerzbehandlung.
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