PT871606E

PT871606E - Novos compostos e suas composicoes com actividade anti-inflamatoria e anti-trombonica

Info

Publication number: PT871606E
Application number: PT96937282T
Authority: PT
Inventors: Piero Del Soldato; Francesco Sannicolo'
Original assignee: Nicox Sa
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-10-29
Publication date: 2000-11-30
Also published as: KR100546038B1; WO1997016405A1; US6040341A; JP3880067B2; CA2235996A1; HUP9802986A2; BR9611175A; SI0871606T1; DE69608916T2; ES2148808T3; ITMI952263A0; GR3033827T3; JPH11514636A; BR9611175B1; ATE193883T1; CA2235996C; RU2165921C2; HUP9802986A3; AU7495096A; AU709338B2

Description

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DESCRICÀO “Novos compostos e suas composições com actividade anti-inflamatória e anti-trombótica” O presente invento refere-se a novos produtos com actividade anti-inflamatória, analgésica e anti-trombótica.

Em particular, refere-se a inibidores da ciclo-oxigenase (COX) da classe da aspirina, i.e., do ácido acetilsalicílico, ou seus derivados em geral.

Sabe-se que a eficácia anti-inflamatória e anti-trombótica dos NSAIDs (medicamentos anti-inflamatórios não esteróides), também conhecidos por FANS, mas acima de tudo a sua tolerância parece ser marcadamente afectada pela sua actividade inibitória da ciclo-oxigenase (COX) no local da inflamação, bem como no tecido saudável. Veja-se por exemplo, FASEB Journal 1, 89, 1987; Bioch. Biophys. Acta 1083, 1, 1991. Pensa-se que quanto mais forte for um inibidor de COX, mais eficaz ele será. A desvantagem destes produtos é a de serem tóxicos.

Para além disso, também é conhecido que as propriedades de inibição da COX parecem depender de alguns factores ligados às características físico-químicas e estruturais das próprias moléculas, como por exemplo a função acídica. Veja-se, por exemplo, J. Pharmacol. Exp. Therap. 196, 226, 1976; Arch. Toxicol. 60, 261, 1987.

Os inibidores de ciclo-oxigenase conhecidos são geralmente ácidos que podem ser descritos por estruturas gerais, incluindo: - ácidos carboxílicos, quer acetilados, como por exemplo, a aspirina e trifusal, ou não acetilados, como por exemplo, salicilato, diflunisal, salsalato; - ácidos acéticos, por exemplo diclofenac, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolac, cetorolac; - ácidos propiónicos, como por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, pirprofeno, ácido tiaprofénico, loxoprofeno, indoprofeno, oxaprozina, cetoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, carprofeno, suprofeno.

Veja-se por exemplo um pedido de patente anterior em nome do requerente, WO-A-15/30641, publicado em 16/11/95, que descreve a arte anterior dos produtos acima 2 84 536 ΕΡ Ο 871 606/ΡΤ mencionados.

Como referido, a desvantagem destes produtos é a de serem muito eficazes, mas altamente tóxicos. A importância da função acídica reside no facto de o mascarar desta função nos inibidores de COX resultar na perda virtualmente total das suas propriedades inibidoras de prostanóide. Veja-seDrwgs· 35, 504, 1988.

Também se conhecem produtos que são altamente eficazes na inibição da ciclo-oxigenase e que têm uma toxicidade baixa, apesar de não conterem a função acídica na sua molécula.

Estes produtos são conhecidos como ésteres nítricos com terminações não acídicas. Vejam-se, por exemplo, as patentes WO-A-94/04484, que descreve um grupo particular de compostos, incluindo o produto comercial bem conhecido diclofenac; WO-A-94/12463, que descreve outro grupo específico de compostos, incluindo os produtos comerciais flurbiprofeno e indoprofeno, e WO-A-95/09831, que descreve outro grupo específico de compostos, incluindo os produtos comerciais naproxeno e cetorolac.

Num pedido de patente anterior em nome da requerente, WO-A-95/30641, foram descritos outros ésteres nítricos com terminação não-acídica, com vários grupos de ligação X], como especificado a seguir.

Os novos grupos de ligação aí descritos apresentaram vantagens do ponto de vista farmacológico e farmacêutico, em particular do ponto de vista farmacocinético e farmacodinâmico, uma vez que apresentaram uma menor variabilidade na resposta. Os produtos descritos no referido pedido de patente eram também capazes de exercer um efeito inibitório da inflamação produzida por lipopolissacáridos (LPS) e eram, deste modo, úteis no choque séptico. Este resultado era inesperado, uma vez que é bem conhecido que os produtos anti-inflamatórios não modificam significativamente, de um modo geral, a actividade da nitro-sintetase induzida por lipopolissacáridos no ratinho e não são, portanto, úteis no choque séptico. O problema técnico a ser resolvido pelo presente invento refere-se ao produtos inibidores da COX muito mais eficazes na inibição da agregação de plaquetas, induzida por ácido araquidónico e trombina, tendo esta última um papel patogénico primário bem conhecido, superior mesmo ao do ácido araquidónico e outros estimuladores de agregação, 3 84 536 ΕΡ Ο 871 606 / ΡΤ tendo os referidos produtos, simultaneamente, uma tolerância gástrica elevada, sem provocar adesões da mucosa intestinal gástrica dos animais tratados. O requerente verificou, de forma inesperada e surpreendente, uma classe específica de produtos anti-inflamatórios, tal como descritos a seguir, com uma actividade inibidora de COX melhorada, combinada com uma toxicidade baixa.

Um objecto do presente invento são compostos, ou as suas composições, de fórmula geral: a-x,-no2 ou os seus sais, para utilização como medicamentos, em particular como agentes anti-inflamatórios e anti-trombóticos, com uma eficácia melhorada na inibição da agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidónico e/ou trombina, em que: A = R(COX)t, em que t é zero ou 1; X = O, NH, NRlc, em que Rlc é um grupo alquilo linear ou ramificado, com 1 a 10 átomos de carbono, de preferência 1-4 átomos de C, ou - (CH2 - CH - CH2 - 0)m - , - (CH2CH - 0)n - , ONO, R2a em que m e n são números inteiros de 1 a 6, de preferência m é de 1 a 3, e n de 2 a 4; R2a é H, CH3; podendo a ligação com X, ocorrer em qualquer posição do anel, de preferência na posição 2; -OCOR3 está, de preferência, em posição orto, relativamente a COX,,-; X0 = X; Ré:

OCCR

em que:

Ri é um grupo OCOR3, em que R3 é metilo, etilo ou um alquilo C3-C5 linear ou ramificado, ou o resíduo de um heterociclo com um único anel de 5 ou 6 átomos que pode ser aromático, parcial ou totalmente hidrogenado, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados 84 536 ΕΡ Ο 871 606/ΡΤ 4

independentemente entre Ο, Ν e S; R? é hidrogénio, hidroxi, halogéneo, um alquilo linear ou quando permitido, ramificado, com 1 a 4 átomos de C, um alcoxilo linear ou, quando permitido, ramificado, com 1 a 4 átomos de C, um perfluoroalquilo linear ou, quando permitido, ramificado, com 1 a 4 átomos de C, por exemplo trifluorometilo, nitro, amino, mono- ou di-alquilamina, em que a alquilamina tem 1 a 4 átomos de C;

Ri e R? são em conjunto um grupo dioximetileno, com a condição de que quando X = NH, então Y é etileno e R2 = H; Ri não pode ser OCOR3 na posição 2 quando R3 é metilo; nl é 0 ou 1;

Xi na fórmula A-X1-NO2 é uma ponte de ligação bivalente, escolhida de entre: -YO-em que Y é seleccionado de: - um alquileno C1-C20 linear, ou quando permitido ramificado, de preferência com 1 a 3 átomos de carbono; - um cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituído; (CH2-CH-0)n - (YO)r - R2a em que n é um número inteiro de 1 a 6, de preferência de 2 a 4; R2a é como acima definido; r = 0 ou 1; Y é como definido acima, de preferência C1-C10, preferencialmente C2-C6.

Os produtos preferidos de acordo com 0 presente invento são aqueles em que t = 0, Xo é oxigénio; o grupo que possui NO2 está na posição 2 em relação a -COXo; nl = 0; R3 = CH3. Em particular, os produtos preferidos de acordo com o presente invento são os seguintes: OCOCH 3

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em que

é -CH2-0N02, -CH2CH2CH2CH2ONO2, -CH2CH2ONO2, -CH2CH2OCH2CH2ONO2 ou CH2CH2OCH2ONO2.

Os processos para se obterem compostos de acordo com o invento são, por exemplo, os descritos no “Merck Index”, XI Ed„ 1989, página 16, n. 95, ou na Patente Alemã 236196, ou por métodos bem conhecidos do especialista químico para a introdução dos grupos em várias posições. As modificações dos compostos da fórmula geral podem ser obtidas utilizando os processos citados na patente WO-A-92/01668.

Os produtos de acordo com o presente invento, com a fórmula geral A-X1-NO2 com os grupos de ligação Xt como acima definido, são obtidos utilizando os métodos da arte anterior acima descritos, ou modificando os métodos conhecidos para a introdução do grupo de ligação Xi, quando estes são diferentes dos grupos de ligação referidos nas patentes citadas. O mesmo é válido também para a introdução do grupo -COXo-.

De um modo geral, a ligação entre AeX| é, como se pode ver, geralmente do tipo éster ou amida (NH ou NRic, como definido em X). Podem-se utilizar todas as vias de síntese bem conhecidas para formar estas ligações, para formar esta ligação.

No caso dos ésteres, a via de síntese mais directa envolve a reacção de cloretos de acilo R-CO-C1, com álcoois halogenados, por exemplo HO-Y-C1, HO-Y-Br, HO-Y-I, em condições experimentais bem conhecidas na arte.

Os produtos de reacção são convertidos nos produtos finais por reacção com AgN03 em acetonitrilo, de acordo com 0 descrito na literatura. A via geral é como se segue: R-CO-C1 + HO-Y-Br -» R-CO-O-Y-Br + AgN03 -> A-X1-NO2, em que Xj = YO.

No caso das amidas, a via de síntese envolve uma reacção dos referidos cloretos de acilo RCOC1 com aminoálcoois de fórmula geral NH2-Y-OH, NHRic-Y-OH, para originar amidas de fórmula geral:

I

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ΕΡ0 871 606/PT 6 R-CO-NH-Y-OH e R-CO-NRIc-Y-OH de acordo com métodos conhecidos. A reacção das referidas amidas com agentes de halogenização como, por exemplo, PC15, PBr3, SOCl2, etc., conduz a derivados halogenados de fórmula geral: R-CO-NH-Y-Br(Cl) e R-CO-NRlc-Y-Br(Cl).

Estes últimos produtos, por reacção com AgN03 em acetonitrilo, de acordo com métodos conhecidos da literatura, conduzem aos produtos finais A-X,-N02. A via pode ser descrita como se segue PBr3 R-CO-C1 + NHRlc-Y-OH -> R-CO-NRlc-Y-OH -► R-CO-NRlc-Y-Cl + AgN03 R-C0-NRlc-Y-0NO2 em que YO é Xt.

Uma via alternativa para formar os ésteres é uma reacção dos sais de sódio ou potássio dos ácidos, com os ésteres nítricos de álcoois halogenados de fórmula geral: N02-0-Y-Cl (Br, I) para originar directamente os produtos de acordo com o invento. A via reaccional é como se segue: R-CO-ONa + Br-Y-ONO, R-CO-0-Y-ON02 em que YOéX!.

Os exemplos seguintes são dados apenas a título ilustrativo, e não limitam o presente invento. 84 536 ΕΡ Ο 871 606/ΡΤ 7

Exemplos

Exemplo 1: Comparação - Preparação de produtos

Utilizou-se o ácido acetilsalicílico, ASA, disponível no mercado, Aspirina da Bayer.

Exemplo 2: Comparação - Preparação do composto A-XrN02, em que R tem a fórmula seguinte da aspirina, Xt é -(CH2)40-, aqui designado por ANBE e com a fórmula geral: 2-acetoxibenzoato de (4-nitroxi)butilo ONC. cco(ch2)^ Q-CCCrtj

Preparação do intermediário com a fórmula;. 2-acetoxibenzoato de (4-bromo)butilo

Br

CCC (CHj.1 A

0C0CHs

Adicionam-se em porções 2,6 g de Nal (suspensão a 80% em peso em óleo de vaselina) a uma solução de 15,0 g de ácido acetilsalicílico e 50 ml de dimetilformamida, mantida em gelo sob atmosfera de azoto. A mistura foi deixada sob agitação durante 1 hora e em seguida deitada em 5 horas, a 25°C, numa solução agitada de 27,0 g de 2,2'-dibromo-butano e 50 ml de dimetilformamida. A mistura foi deixada sob agitação durante 3 dias, e em seguida foi seca a pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 50 ml de água e 50 ml de diclorometano.

As fases foram separadas e a fase aquosa foi ainda extractada com 10 ml de diclorometano.

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As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água (3 x 25 ml), secas (MgS04), descoradas com carvão animal (1 g) e secas sob vácuo. O resíduo (26,0 g) foi utilizado bruto para a reacção seguinte.

Preparação de ANBE

Adicionaram-se 21,0 g de nitrato de prata a uma solução de 26,0 g de ASA-(CH2)4Br e 65 ml de acetonitrilo, mantida à temperatura ambiente e protegida da luz.

Após 2 dias sob agitação adicionaram-se 4,3 g de nitrato de prata.

Após mais 2 dias nas mesmas condições, filtraram-se os sais insolúveis e o filtrado foi isolado do solvente, a pressão reduzida.

Obteve-se um resíduo de 18,0 g e realizou-se uma cromatografia numa coluna de sílica gel (500 g de sílica), eluindo com uma mistura de 95/5 v/v de tolueno/acetato de etilo.

As fracções resultaram uniformes por análise de TLC (cromatografia em camada fina) e foram reunidas e secas, originando 15,0 g de ANBE.

Por análise de 'H-RMN (CDC13) (80 MHz) obtiveram-se os seguintes resultados: 2,28 (3H, s); 1,2 (4H, m); 4,30 (2H, t); 4,50 (2H, t); 7,3 (3H, m); 7,95 (1H, d)

Por análise de I.V. (Nujol) obtiveram-se os seguintes resultados: voco = 1780 cm’1; vcoo = 1725 cm"1; v0N02 = 1641 e 1287 cm'1.

Por espectrometria de massa obteve-se um valor de peso molecular de 297.

Exemplo 3 - Preparação do composto A-XrN02, em que R tem a fórmula a seguir, X! é -(CH2)0, aqui designado por ANMPE, com a fórmula:

J

2-acetoxibenzoato de (3-nitroximetil)fenilo cccch. 84 536 ΕΡ Ο 871 606 /ΡΤ 9

Preparação do intermediário de fórmula

Num recipiente de 1 1 adicionaram-se 28,1 g (0,226 mol) de álcool 3-OH-benzílico, 85 ml de cloreto de metileno, 140 ml de HBr (48% em peso em água) e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e meia.

No final separaram-se as fases e a fase aquosa foi ainda extractada com cloreto de metileno (cerca de 50 ml). As fases orgânicas reunidas foram lavadas duas vezes com 100 ml de água destilada e 50 ml de solução de NaHC03 a 5% (p/v).

Em seguida foi anidrificada em MgS04 e seca, obtendo-se um resíduo igual a 34,13 g de sólido cristalino. O produto foi caracterizado por análise de TLC, utilizando uma mistura de tolueno/acetato de etilo 7/3 v/v, como eluente. O produto assim obtido é utilizado de imediato na reacção seguinte.

Num recipiente de 1 1 provido de um agitador, termómetro e sistema de adição, adicionaram-se 34 g do resíduo da reacção anterior e 100 ml de acetonitrilo. Através do sistema de adição adicionou-se uma solução de 38,5 g de nitrato de prata, 60 ml de acetonitrilo e esta foi adicionada durante 2 horas, mantendo o recipiente protegido da luz e arrefecendo num banho de água. Manteve-se a temperatura entre 20 e 30°C. Deixou-se reagir durante cerca de 15 horas.

Em seguida, filtrou-se e o filtrado foi seco, adicionaram-se cerca de 500 ml de acetato de etilo ao resíduo, em seguida sílica (50 g) e carvão (3 g). 10

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de sílica, utilizando tolueno como eluente, utilizando o sistema cromatográfíco acima indicado. Obtiveram-se 11,7 g de produto (óleo escuro) e caracterizou-se por TLC.

Preparação de ANMPE

Num recipiente de 250 ml com agitador, termómetro e sistema de adição, introduziram-se 4,95 g de nitrato de 3-hidroxibenzilo, 7,0 g de carbonato de potássio, 50 ml de acetato de etilo. Arrefeceu-se a 0°C e juntou-se gota a gota, sob corrente de azoto, durante 15 minutos, uma solução de 5,01 g de cloreto de acetilsaliciloílo e 20 ml de acetato de etilo.

No final da adição deixou-se reagir durante cerca de 4 horas a 20°C. A reacção foi realizada em TLC (tolueno/acetato de etilo 9/1 v/v). No final, adicionaram-se 70 ml de água destilada. Separaram-se as fases, a fase aquosa foi extractada mais uma vez com 30 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água (30 ml) contendo cloreto de sódio (10 g).

As fases orgânicas foram em seguida anidrificadas em sulfato de magnésio e secas; obteve-se um resíduo de 8,9 g (óleo amarelo) que solidifica por arrefecimento a 0°C. Por cristalização a partir de éter isopropílico, obtiveram-se 6,5 g de ANMPE no estado puro. Por análise de 'H RMN (CDC13) (80 MHz) obtiveram-se os seguintes resultados; 2,34 (3H, s), 5,45 (2H, s); 7,05-7,75 (7H, m); 8,24 (1H, dd)

Exemplo 4: Exemplos farmacológicos

Os produtos acima preparados foram caracterizados do ponto de vista farmacológico.

Nos estudos in vivo (por exemplo, de toxicidade), os produtos acima obtidos foram administrados na forma de uma suspensão em carboximetilcelulose a 1-2% em peso.

Para os testes in vitro (testes de plaquetas), dissolveram-se os nitro-derivados, 1 mmol, em dimetilsulfóxido e em seguida diluíram-se de acordo com as concentrações

84 536 ΕΡ Ο 871 606/ΡΤ descriminadas na Tabela. Dissolveram-se 30 mmol de Aspirina ASA numa mistura de etanol:H20 na gama de 1:10 em volume e em seguida diluiu-se de acordo com as concentrações listadas na Tabela.

As amostras, obtidas sem adição da substância em avaliação (ASA, ANBE, ANMPE) não apresentaram qualquer resposta significativa.

Toxicidade A toxicidade aguda foi avaliada por subministração oral de uma dose única de 1, 3, 10, 30, 100, 200 mg/kg de produto, em grupos de 10 ratinhos.

Observou-se a incidência de mortalidade e o aparecimento de sintomatologia tóxica, durante um período de 14 dias. Também após a administração de uma dose de 200 mg/kg os animais não apresentaram qualquer toxicidade aparente, tanto com ANMPA como com ANBE.

Tolerância A tolerância gástrica foi avaliada por subministração oral ao ratinho, medindo a gravidade da gastropatia induzida de acordo com o critério indicado por Wallace et al. (Am. J. Physiol. 259, G642, 1990)

Testes de plaquetas

Actividade anti-aaregadora de plaquetas (actividade anti-trombótica) A actividade anti-agregadora de plaquetas foi avaliada in vitro em plaquetas humanas estimuladas por trombina ou por ácido araquidónico, de acordo com o método descrito por Bertele et al. (Science 220, 517, 1983)

Inibição de COX (actividade anti-inflamatória) A actividade de inibição da ciclo-oxigenase foi determinada em plaquetas humanas de acordo com o método descrito por Patrono et al. (Thrombosis Res. 17, 317, 1980). A actividade enzimática foi expressa como o nível de Tromboxano B2 (TXB2) e medida em ng/ml. 84 536

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Aderência de plaquetas A actividade de inibição da aderência de plaquetas foi avaliada de acordo com o método descrito por Bellavite et al (Anal. Biochem. 216,444,1994). Cálcio intracelular de plaquetas O efeito dos compostos de acordo com o invento ou compostos de comparação na concentração de cálcio dentro das plaquetas foi medido de acordo com o método de Pollock et al. (Biochem. J. 235, 869, 1986). (Segue Tabela) 1384 536ΕΡ Ο 871 606/ΡΤ

Inibição de COX (%)(l) CO - 1 o oo o t— O co to CN % REFERENTE AOS CONTROLOS (APENAS PARA ADIÇÃO DA SUBSTÂNCIA AGREGADORA) Agregação de Plaquetas (%)(1) Induzida por Trombina 100 100 o 00 o o Ο to o r- O ^1" o Induzida por Ácido Araquidónico o o 100 o to ο CN o © o o Concentração n O r, © X m O ·*"> O un O r) b X to b -η b rj b O b X to _>oi 1 O _ . CO co co C/3 O (N CN CN CN X X X a. 1“-* X X X X* m CQ CQ £ X X X X* ω CQ cq cq W' O U s S w s w CQ ω CQ lu CU CQ CC CQ O. < < < < CQ CQ ω CQ s 2 C/3 00 2 Z 2 2 2 2 2 < < < < < < < < < < < 14 84 536 ΕΡ Ο 871 606 / ΡΤ

Resultados A partir dos resultados da Tabela, pode ver-se que o ANMPE (composto do invento) é muito mais eficaz relativamente ao ASA e ANBE na inibição da agregação de plaquetas induzida pelo ácido araquidónico. No caso do ANMPE é superior ao ANBE e semelhante ao ASA.

Apesar disto, na agregação de plaquetas induzida pela trombina que, como é conhecido, tem um valor patogénico superior ao do ácido araquidónico ou outro estímulo de agregação, o ANMPE origina valores surpreendentemente maiores, tanto relativamente ao ANBE como ao ASA.

Quanto às propriedades de inibição da COX, o produto do invento, ANMPE, apresenta actividades semelhantes ao ASA mas superiores em relação a ANBE.

Isto é ainda mais surpreendente, quando se tem em consideração que tanto o ANMPE como o ANBE, mas não o ASA, são bem tolerados na mucosa gástrica.

De facto, alguns testes de tolerância gástrica mostraram que, mesmo doses de 50-100 mg/kg de ASA induziam danos graves na mucosa gástrica intestinal dos animais tratados. Pelo contrário, o ANMPE e o ANBE quando também administrados a doses de 250-500 mg/kg, não produziram danos relevantes.

No que respeita aos outros testes de plaquetas, quanto à aderência de plaquetas e cálcio intracelular de plaquetas, apenas o ANMPE foi eficaz em inibir, de forma significativa e de um modo dependente da dosagem (de 10° a IO"4 M), ambos os processos patológicos.

Pelo contrário, não foi possível observar qualquer efeito inibitório com outros compostos em análise.

Lisboa, 16. M 2000

Por NICOX S.A.

ENG.e ANTÓNIO JOÃO M CUNHA FERREÍRA Ag. Of. Pr. Ind. Sso das Flores, 74 - 4." 1BQO LISBOA

Claims

84 536 ΕΡ Ο 871 606 /ΡΤ 1/2 REIVINDICACÕF.S 1. Compostos de fórmula geral a-x,-no2 ou os seus sais, em que: A = R(COX)t, t = 0 ou 1; X = O, NH, NRic, em que Ric é um grupo alquilo linear ou, quando possível, ramificado, de 1 a 10 átomos de C, de preferência de 1 a 4, ou - (CH2 - CH - CH2-0)m - , - (CH2CH - 0)n - , 0N02 em que m e n são números inteiros de 1 a 6; em que R2a é H, CH3; a ligação com Xi pode estar em qualquer posição do anel;
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R é CCCCH , 3

em que é -CH2-0N02, -CH2CH2CH2CH20N02, -CH2CH20N02, -CH2CH20CH2CH20N02 ou -ch2ch2qch2ono2.

2 nl em que: Ri é o grupo OCOR3; em que R3 é metilo, etilo ou alquilo C3-C5, linear ou ramificado, ou o resíduo de um heterociclo com apenas um anel de 5 a 6 átomos que pode ser aromático, parcial ou completamente hidrogenado, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente entre O, N e S; R2 é hidrogénio, hidroxi, halogéneo, alquilo C1-C4 linear ou ramificado quando permitido, alcoxilo linear ou ramificado quando permitido, de 1 a 4 átomos de carbono; um perfluoroalquilo linear ou, quando permitido, ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, mono ou di-alquilamino com alquilo C1-C4; Ri e R2 em conjunto são um grupo dioximetileno, com a condição de que quando X = NH, então Y é etileno e R? = H; Ri não pode ser OCOR3 na posição 2 quando R3 é metilo; nl é um número inteiro de 0 ou 1; 84 536 ΕΡ Ο 871 606/ΡΤ 2/2 X) na fórmula A-XrN02 é uma ponte de ligação bivalente seleccionada entre: - YO em que Y é seleccionado entre um alquileno C,-C20 linear ou, quando permitido, ramificado, um cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono, opcionalmente substituído; - - (CH2-CH-0)n - (YO)r - ^-2a em que n é um número inteiro de 1 a 6, R2a é como acima definido; r = 0 ou 1.
3. Utilização dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 3, para a preparação de medicamentos para o tratamento do choque séptico.
4. Utilização dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 3, para a preparação de medicamentos para produtos anti-inflamatórios e anti-trombóticos.
5. Composições farmacêuticas que contêm um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa> !6. ,;&!l 3000 Por NICOX S.A. 0AêE$*f

ENG. _____ v CUNHA FERREi Ag. Of. Pr. Ind. Rm das Flores, 74 -tgoo LíSBQjé