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ITMI991517A1 - Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico - Google Patents

Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico Download PDF

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ITMI991517A1
ITMI991517A1 IT1999MI001517A ITMI991517A ITMI991517A1 IT MI991517 A1 ITMI991517 A1 IT MI991517A1 IT 1999MI001517 A IT1999MI001517 A IT 1999MI001517A IT MI991517 A ITMI991517 A IT MI991517A IT MI991517 A1 ITMI991517 A1 IT MI991517A1
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IT
Italy
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acid
organic
moles
anhydride
nitric acid
Prior art date
Application number
IT1999MI001517A
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English (en)
Inventor
Graziano Castaldi
Francesca Benedini
Erminio Oldani
Gabriele Razzetti
Original Assignee
Nicox Sa
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Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale a nome:
La presente invenzione riguarda un procedimento di sintesi per ottenere (nitrossimetil)fenil esteri di derivati dell'acido salicilico.
E' noto nell'arte che i (nitrossimetil)fenil esteri dei derivati dell'acido salicilico possono venir preparati con diversi procedimenti di sintesi. Nella domanda di brevetto WO 97/16405 viene descritta la reazione del cloruro acilico dell'acido acetilsalicilico con (nitrossimetil) fenolo. Il (nitrossimetil) fenolo viene preparato con una sintesi che comprende i seguenti passaggi:
reazione del fenolo con HBr in solvente organico ad ottenere il (bromometil)fenolo, e
reazione del (bromometil)fenolo in solvente organico con AgNO3 con formazione di (nitrossimetil)fenolo.
Il processo che utilizza la reazione tra il (nitrossimetil) fenolo .e il cloruro acilico dell'acido acetilsalicilico presenta i seguenti svantaggi:
il (bromometil)fenolo ottenuto nel primo passaggio della sintesi é un composto chimicamente instabile e irritante; l'agente nitrante utilizzato nella reazione con (bromometil)fenolo è un reattivo molto costoso;
il (nitrossimetil)fenolo é un composto instabile, che può decomporsi in maniera non facilmente controllabile; e deve venire purificato prima della reazione con il cloruro dell'acido acetilsalicilico, aumentando ulteriormente i costi di produzione e richiedendo unità supplementari nell'impianto di produzione.
In.conclusione la sintesi dei derivati in oggetto, utilizzando l'intermedio (nitrossimetil) fenolo, è difficile e costosa da realizzare su scala industriale.
Nel brevetto italiano MI99A 00134. a nome della Richiedente viene descritto un procedimento-di sintesi di nitrossi derivati di formula (I) (si veda più avanti) sottoponendo a nitrazione con AgN03 esteri (idrossimetil) fenilici dell'acido acetilsalicilico, ottenuti facendo reagire il cloruro dell'acido con idrossibenzaldeide e riducendo il.gruppo aldeidico ad alcol primario. Anche questo procedimento, come il precedente sopra indicato, impiega nitrato di argento come agente di nitrazione e pertanto non risulta molto vantaggioso da un punto di vista industriale. In aggiunta;-le rese globali del processo non sono elevate.
Applicando gli insegnamenti noti nell'arte, è possibile ottenere i nitrossiderivati dell'acido salicilico di formula (I) (si veda sotto) facendo reagire un estere (idrossimetil)fenilico dell'acido acetilsalicilico con reagenti nitranti a base di acido nitrico. Tuttavia nelle condizioni di reazione dell'arte l'acido nitrico dà luogo a reazioni indesiderate, come ad es. la nitrazione di substrati aromatici (rif. "Nitration: Methods and Mechanism", 1984 VCH ed., p. 269) e l'ossidazione di alcoli primari ad aldeidi (ref. "Industriai and Laboratory Nitration" 1976 ACS pubi., p. 156).
Quindi anche questi procedimenti dell'arte non sono in grado di risolvere il problema della preparazione su scala industriale dei nitrossi derivati dell'acido salicilico come sopra definiti.
Era sentita l'esigenza di preparare i nitrossi derivati di esteri (idrossimetil)fenilici dell'acido acetilsalicilico con un procedimento che risultasse più conveniente di quelli dell'arte nota sia per l'agente nitrante impiegato che per le rese, e fosse sostanzialmente esente dagli inconvenienti dei processi dell'arte nota.
Costituisce un oggetto della presente invenzione un procedimento per ottenere (nitrossimetil)fenil esteri di derivati dell'acido salicilico, composti aventi la seguente formula (I):
( I)
in cui :
R1 è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un anello eterociclico saturo a 5 o 6 atomi, contenente etero-atomi scelti indipendentemente fra 0 e N;
R2 è idrogeno, alogeno, C1-C4 alchile, lineare o ramificato quando possibile, C1-C4 alcossile, lineare o ramificato quando possibile;C1-C4, perfluoroalchile, lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorométile; mono- o di- (C1 ) alchilamino;
preferibilmente in (I) R3 è acetossi e si trova in posizione orto rispetto al gruppo carbossilico, è idrogeno; l'ossigeno del gruppo estere è legato all'anello aromatico sostituito con il gruppo (nitroossi)metilenico in posizione orto, meta o para rispetto al gruppo (nitroossi)metilenico; preferibilmente la posizione è quella meta;
detto processo comprendente i seguenti passaggi:
a) reazione tra un alogenuro di un derivato dell'acido salicilico di formula (I-A):
(I-A)
in cui Hai = Cl, Br, e R1 ed R2 hanno il significato sopra indicato, con idrossibenzilalcol in presenza di una base, in un solvente organico, oppure in una miscela di acqua con un solvente organico miscibile o non miscibile con acqua, a dare il composto (I-B) avente la seguente for-· mula:
(I-B)
in cui R1 ed R2 sono come sopra definiti;
b) nitrazione del composto (I-B) in ambiente anidro, in un solvente organico inerte, con una miscela formata da acido nitrico fumante con un acido inorganico diverso da acido nitrico oppure con un acido organico, oppure con l'anidride di uno o di due acidi organici, a dare il nitrossi derivato di formula (I),
c) recupero del prodotto finale aggiungendo acqua alla fase organica, separando le fasi, essiccando ed evaporando la fase organica.
Nel passaggio a) la base impiegata può essere una base inorganica, quale.ad es. idrossidi, ossidi, carbonati e bicarbonati di metalli alcalini (sodio, potassio, litio); oppure una base organica, ad es. una amina terziaria, ad es. alifatica, cicloalifatica, eterociclica, eterociclica aromatica, quale ad es. trietilammina, diisopropil-etilammina, N-metilmorfolina, diazabicicloottano, ecc.
Il solvente organico impiegato nel passaggio a) può essere un solvente organico miscibile con acqua come alcoli alifatici C1-C4 , ad es. metanolo, etanolo, isopropanolo, n-butanolo; oppure un solvente organico non miscibile con acqua ad es. gli idrocarburi aromatici quali ad es. toluene e xilene, i solventi organici clorurati come cloruro di metilene, clorobenzene, altri solventi che si possono-utilizzare sono gli esteri alifatici ad es. di acidi C1-C4, con alcoli C1-C5 come ad es. etile acetato e butile acetato, ecc; i chetoni alifatici e cicloalifatici, ad es. C3-C12 ad es. acetone, metilchetone, cicloesanone, ecc.
Nel passaggio a) la reazione viene condotta a una temperatura compresa tra _20°C e 50°C, preferibilmente tra 0°C e 20°C, inpiegando, rispetto alle moli di idrossi-benzilalcol in reazione, una quantità in moli di alogenuro acido (I-A) in rapporto compreso tra 1 e 2, preferibilmente tra 1,2 e 1,5, e una quantità in moli di base conpresa tra 0,1 e 2, preferibilmente tra 0,5 e 2.
Il composto (I-B) viene recuperato dalla miscela di reazione per aggiunta di acqua ed eventualmente, se la reazione avviene in solvente acquoso o in una miscela di acqua con un solvente organico idrosolubile, per aggiunta di un solvente organico non miscibile con acqua, come etile acetato o diclorometano, le fasi vengono separate, la fase organica viene essiccata, evaporata, e si recupera il prodotto. Se necessario, il composto può essere purificato per cristallizzazione da solventi come ad es. n-esano, n-eptano, ligroine, toluene, metanolo, isopropanolo, diisopropiletere ecc. o loro miscele. Generalmente le rese sono superiori a 80%.
Nel passaggio b) la reazione di nitrazione viene effettuata a una temperatura compresa tra 20°C'e 40°C, preferibilmente tra 0°C e 20°C? la quantità in moli inpiegata di acido nitrico è in rapporto conpreso tra 1 e 6, preferibilmente tra 1 e 3, rispetto alle moli del conposto idrossiestere (I-B); la quantità in moli di acido organico, o inorganico diverso da acido nitrico, o di anidride come sopra definita, è in rapporto conpreso tra 0,5 e 6, preferibilmente tra 1 e 3 rispetto alle moli del composto (I-B).
L'acido inorganico diverso da acido nitrico è ad esempio acido solforico; l'acido organico è ad esempio acido metansolfonico, acido trifluorometansolfonico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido acetico; l'anidride dell'acido organico è ad esempio anidride acetica, anidride trifluorometansolfonica, l’anidride trifluoroacetica, l'anidride tricloroacetica ecc., oppure anidridi miste come ad esempio l'anidride trifluoroacetica-trifluorometan solfonica, ecc.
Il solvente organico inerte usato nel passàggio b) è un solvente che ha punto di ebollizione inferiore a 200°C a pressione atmosferica e può essere un solvente clorurato, come ad es. diclorometano; oppure un nitroalcano come ad es. nitrometano,-oppure un etere alifatico o cicloalifatico come ad es. metilterbutiletere, tetraidrofurano ecc.; un estere ad es. etile acetato; oppure un nitrile alifatico o aromatico come ad· es. acetonitriìe, benzonitrile.
Il volume di solvente non è critico, generalmente il volume è compreso.tra 1 e 20 volte rispetto alla quantità in peso di idrossiestere (I-B) in reazione.
Quando la nitrazione nel passaggio b) viene effettuata in presenza di una anidride organica come sopra definita, prefe-, ribilmente l'anidride viene prima miscelata con l'idrossiestere (I-B) e poi la miscela risultante viene aggiunta alla soluzione di acido nitrico nel solvente -organico inerte..
Preferibilmente l'anidride organica utilizzata è anidride acetica.
Nel passaggio c) é possibile ricristallizzàre il prodotto ottenuto impiegando solventi quali ad es. n-esano, n-eptano, ligroine, metanolo, isopropanolo o loro miscele.
Gli- esempi seguenti illustrano l'invenzione senza limitarne lo scopo;
ESEMPIO 1a
Preparazione di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (conposto I-B) in miscela acqua-solvente organico .3-idrossimetilfenolo (25,25 g, 0,2 moli) viene sciolto in una soluzione di sodio idrossido al 5% (160 mi). Alla soluzione così ottenuta si aggiunge a temperatura ambiente, sotto agitazione, una soluzione del cloruro dell'acido acetilsalicilico (40,4 g, 0,2 moli) in diclorometano (50 mi). La miscela viene mantenuta a temperatura ambiente sotto agitazione per 2 ore e quindi estratta con diclorometano (2 x 100 mi). La fase organica viene separata, anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da una miscela di acetato di etile e esano.^ Si ottiene il 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (45,8 g, 0,16 moli, resa 80%).
P.f.: 79-81°C.
<1>H NMR(CDC13) δ (ppm): 2,29 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromatici, 8H).
ESEMPIO lb
Preparazione di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (composto I-B) in solvente organico immiscibile con acqua
3-idrossimetilfenolo (10 g, 0,08 moli) viene sciolto in toluene (50 mi) contenente trietilammina (9,8 g, 0,1 moli). Alla soluzione così ottenuta si aggiunge, alla temperatura di 5-lO°C, sotto agitazione, una soluzione del cloruro dell'acido acetilsalicilico (16 g, 0,08 moli) in toluene (50 ml). La miscela viene mantenuta a una temperatura compresa nell'intervallo sopra indicato, sotto agitazione per 2 ore, poi versata in acqua e quindi estratta con diclorometano (2 x 100 mi). La fase organica viene separata, lavata in successione con una soluzione di potassio carbonato al 25% p/v, con acqua, con una soluzione di acido cloridrico 3%, ed infine di nuovo con acqua, poi anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo. Si ottiene il 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (45,8 g, 0,16 moli, resa 80%).
P.f.: 79-81°C.
<1>H NMR(CDC13) δ (ppm): 2,29 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromatici, 8H).
ESEMPIO le
Preparazione di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (composto I-B) in solvente organico miscibile con acqua
3-idrossimetilfenolo (10 g, 0,08 moli) viene sciolto in acetone (50 mi). Nella soluzione ottenuta viene sospeso potassio carbonato in polvere (22,2 g, 0,16 moli). Alla sospensione si aggiunge, a una temperatura di 5-10°C, sotto agitazione, una soluzione del cloruro dell'acido acetilsalicilico (16 g, 0,08 moli) in acetone (50 mi). La miscela viene mantenuta a una temperatura conpresa nell'intervallo sopra indicato, sotto agitazione, per 2 ore, poi filtrata ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo. Si ottiene il 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (21,0 g, 0,07 moli, resa 91%).
P . f . : 79- 81°C .
NMR (CDC13) δ (ppm) : 2 , 29 (s, 3H) ; 4 , 71 (s , 2H) ; 7 , 07-8 , 2 (m, aromatici , 8H) .
ESEMPIO 2
Preparazione di 3-nitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico per nitrazione con acido nitrico fumante, in presenza di acido solforico, di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico
Una soluzione di acido nitrico fumante (3,92 g, 62,2 mmoli, 3 moli rispetto alle moli dell'idrossiestere I-B) e acido solforico 96% (6,10 g, 62,2 mmoli, 3 moli rispetto alle moli dell 'idrossiestere 1-B) in diclorometano (25 mi) viene raffreddata a 0°C ed addizionata nel periodo di 1 ora, sotto agitazione e in atmosfera di azoto, di una soluzione di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (6 g, 20,7 mmoli) in 25 mi di diclorometano. La miscela viene poi diluita con diclorometano (50 mi) e versata ,in acqua e ghiaccio (100 g). La fase organica viene separata, lavata con acqua, anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo ottenendo il 3-nitrossimetilfenil estere dell'àcido 2-acetossibenzoico (5,6 g, 17 mmoli, resa 82%).
P.f.: 61-62°C.
3⁄4 NMR(CDC13) δ (ppm): 2,31 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,16-8,22 (m, aromatici, 8H).
ESEMPI 2a-2f
L'esempio 2 è stato ripetuto variando le moli di acido nitrico e di acido solforico rispetto alle moli dell'intermedio 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (I-B). Nella seguente Tabella 1 sono riportati i rapporti molari dei reagenti rispetto al composto I-B usati e il rapporto relativo percentuale tra il 3-nitrossimetil fenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (I), il 3-(formil)fenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (I-Bl) considerando, quando presente, anche il composto di partenza (I-B).
La Tabella dimostra che la resa più elevata si ottiene usando il rapporto molare acido nitrico/composto (I-B) uguale a 3 e acido 'solforico/composto (I-B) uguale a 1,5.
Tabella 1
ESEMPIO 3
Preparazione di 3-nitrossimetilfenil estere-dell'acido 2-acetòssibenzoico per nitrazione con acido nitrico,fumante, in presenza di anidride acetica, di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico
Una soluzione di acido nitrico fumante (1,44 g, 22,8 mmoli), anidride acetica (2,33 g, 22,8 mmoli) in diclorometano (25 mi) viene raffreddata a 0°C e sotto agitazione addizionata nel tempo di 1 ora, in atmosfera-di azoto, di'una soluzione di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (6 g, 20,7 mmoli) in 25 mi di diclorometano. La miscela viene portata in un'ora alla temperatura di 20°C e quindi diluita con diclorometano (50-ml) e versata in acqua e ghiaccio (100 g). La fase organica viene separata, lavata' con acqua, anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo e si ottiene il 3-nitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (5,6 g, 17 mraoli, resa 82%).
ESEMPIO 4
Preparazione di 3-nitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico per nitrazione con acido nitrico fumante, in presenza di anidride acetica, di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (anidride acetica miscelata con 1'idrossiestere)
Una soluzione di acido nitrico fumante (1,44 g, 22,8 mmoli), in diclorometano (25 mi) viene raffreddata a 0°C ed addizionata in 1 ora, sotto agitazione ed in atmosfera di azoto, di una soluzione di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (6 g, 20,7 mmoli) e anidride acetica (2,33 g, 22,8mmoli) in 25 mi di diclorometano. La miscela viene portata nel tempo di un'ora alla temperatura di 20°C e quindi diluita con diclorometano (50 mi) e versata in acqua e ghiaccio (100 g). La fase organica viene separata, lavata con acqua, anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo a dare il 3-nitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (6,42 g, 19,5 mmoli, resa 94%).
ESEMPIO 5
Preparazione di 3-nitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico per nitrazione con acido nitrico fumante, in presenza di acido metansolfonico, di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico
Una soluzione di acido nitrico fumante (1,44 g, 22/8 mmoli);e acido metansolfonico (2,55 g, 22,8 mmoli) in diclorometano (25 mi) viene raffreddata a 0°C e'sotto agitazione addizionata nel tempo di 1 ora, in atmosfera dizazoto, con una soluzione di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (6 g, 20,7 mmoli) in 25 mi di diclorometano. La miscela viene diluita con diclorometano (50 mi), e versata in acqua e ghiacciò (100 g). La fase organica vienè separata, lavata con acqua, anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene,cristallizzato da isopropanolo a. dare il 3-riitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (2,73 g, 8,29 mmoli, resa 40%).
ESEMPIO 6
Preparazione di 3-nitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico per nitrazione con acido nitrico fumante -, in presenza di.anidride acetica, di 3-idros”simetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico
Una soluzione di acido nitrico fumante (990 mg, 15,2 mmoli), anidride acetica (1,55 g, 15,2 mmoli) in diclorometano (25 mi) viene raffreddata a 0°C e sotto agitazione addizionata nel tempo di 1 ora, in atmosfera di azoto, di una soluzione di-3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (4 g, 13,8 mmoli) in 25 mi di diclcrometano. La miscela viene portata nel tempo di un’ora alla temperatura di 20°C e quindi diluita con diclorometano (50 mi) e versata in acqua e -ghiaccio (100 g). La fase organica viene separata, lavata con acqua, anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo a dare il 3-nitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (4,1 g, 12,28 mmoli, resa 89%).

Claims (5)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per ottenere composti di formula (I):
    (I) in cui: R1 è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un anello eterociclico saturo a 5 o 6 atomi, contenente etero-atomi scelti indipendentemente fra 0 e N; R2 è idrogeno, alogeno, C3-C4 alchile, lineare o ramificato quando possibile, alcossile, lineare o ramificato quando possibile; C3-C4 periluoroalchile, lineare o ramificato quando possibile; mono- o di- (C1-4) alchilamino; preferibilmente in (I) R3 è acetossi e si trova in posizione orto rispetto al gruppo carbossilico, R2 è idrogeno; l'ossigeno del gruppo estere è legato all'anello aromatico sostituito con il gruppo (nitroossi)metilenico in posizione orto, meta o para rispetto al gruppo (nitroossi)metilenico; preferibilmente la posizione è quella meta; detto processo comprendente i seguenti passaggi: a) reazione tra un alogenuro di un derivato dell'acido salicilico di formula (I-A)
    (I-A) in cui Hai = C1, Br, e R1ed R2 hanno il significato sopra indicato, con idro9sibenzilalcol in presenza di una base in un solvente organico, oppure in una miscela di acqua -con un solvente organico miscibile o non miscibile con acqua; a .dare il composto (I-B), avente la seguente formula:
    (I-B) ih cui R1ed R2 sono come sopra definiti; .b) nitrazione del composto (I-B) in ambiente anidro, in un solvente organico inerte, con una miscela formata da acido nitrico fumante con un acido inorganico diverso da acido nitrico, oppure con un acido organico, oppure con una anidride di uno o due acidi organici a dare il nitrossi derivato di formula (I), c) recupero del prodotto finale aggiungendo acqua alla fase organica, separando -le fasi, essiccando ed evaporando la fase organica.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui nel passaggio a) la base impiegata è una base inorganica o organica.
  3. 3. Procedimento secondo .le rivendicazioni 1-2 in cui nel passaggio a) i solventi organici sono alcoli alifatici C1-C4; idrocarburi aromatici, esteri alifatici, solventi organici clorurati, chetoni alifatici e cicloalifatici.
  4. 4. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 à 3 in cuinel passaggio a) la reazione-viene condotta a una temperatura compresa tra 20°C e 50°C impiegando, rispetto alle moli,di idrossibenzilalcol in reazione, una quantità in moli rispettivamente di alogenuro acido (I-A) compresa tra l e 2 preferibilmente tra 1,2 e 1,5, e una quantità in moli di base compresa tra 0,1 e 2, preferibilmente tra 0,5.e 2.·
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui nel passaggio b) la nitrazione viene effettuata a una temperatura compresa tra _20°C e .40°C e la quantità in moli di acido nitrico e in rapporto compreso tra 1 e 6, preferibilmente tra 1 e 3, rispetto alle moli del composto (I-B), la ,quantità in moli di acido inorganico diverso da acido nitrico, o di acido organico o di anidride organica come sopra definita, è in rapporto compreso tra 0,5 e 6, preferibilmente tra 1 e 3 rispetto alle moli del composto (I-B). Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui la nitrazione,viene effettuata in presenza di una anidride, che viene premiscelata con l'idrossiestere (I-B) e là miscela risultante aggiunta alla soluzione di acido nitrico nel solvente organico inerte. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui l’anidride è anidride acetica.
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