PT87118B

PT87118B - Processo para a preparacao de derivados de n-aril-piperazina-alcanamida e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87118B
Application number: PT87118A
Authority: PT
Inventors: Georges Henri Paul Van Daele; Marc Gustaaf Celine Verdonck; Freddy Francois Vlaeminck
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1987-04-01
Filing date: 1988-03-30
Publication date: 1992-07-31
Also published as: HUT57740A; CA1315790C; EP0285219A2; JP2574377B2; HK1006020A1; IL85919A0; ATE142627T1; IL85919A; ES2091183T3; IE81057B1; NO178660C; JPS63290869A; AU1384788A; NZ223847A; FI97617B; ES2167510T3; KR960016539B1; KR880012566A; EP0727421B1; EP0285219A3

Description

Antecedentes da Invenção

Considera-se geralmente um objectivo importante conseguir um novo método para o tratamento das perturbações do sono. Até ao presente, são conhecidas diversas preparações que afectam o sono, contendo normalmente as referi j das preparações como ingrediente activo hipnóticos tais como benzodiazepinas, barbituratos e semelhantes.

A presente invenção proporciona um novo método para melhorar o sono e para tratar perturbações do sono por aplicação de alguns derivados de N-aril-piperazina-al canamida.

Algnns dos derivados de N-aril-pipe• razina-alcanamida da presente invenção são conhecidos desde a

- publicação da Patente Europeia Numero 0068644 e sabe-se que

são úteis para proteger o coração cios danos do miocárdio provo-i cados pela isquémia, anoxia ou hipoxia.

Além disso, alguns derivados de N- i -aril-piperazina-alcanamida que suportam um substituinte alqui-i lo no radical piperazina estão descritos na Patente dos Estadosj Unidos Número 3267104 como vasodilatadores coronários, como ! anestésicos locais, como agentes estimuladores do sistema ner- , | voso central e como agentes antioarragenanos. '

Contudo, muitos dos referidos deriva-H i dos de N-aril-piperazina-alcanamida são novos e foram espeoial-J mente desenvolvidos para serem utilizados oomo substâncias acti vas no processo da presente invenção.

Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para melhorar o sono dos animais de sangue quente que sofram de perturbações de sono, consistindo o referido processo na administração de uma quantidade eficaz para melhorar o sono, de um derivado de piperazina possuindo a fórmula:

Σ

II

Q-Alq-N N-C -C-N-Ar

Λ (I), adisuas formas estereoquimicamente isoméricas e seus sais de ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que

R·* representa hidrogénio ou alquilo (Cq-Cg);

Σ representa alquilo (C-j-Cg), hidroxi-alquilo (Cj-Cg), alquiloxi (Cj-Cg)-alquilo (C^-Cg), amino-carbonilo, mono- e di-alquil(C£-Cg)-amino-carbonilo, alquil (C^-Cg)-oxi-carbonilo, (amino-carbonilJ-alquiloíC^-Cg), /mono- e di-alquilofC^-Cg)-amino-earbonil7-alquilo(Cj-Cg), carboxil-alquiloíC^-Cg), (alooxiCCj-CgJ-carbonilJ-alquiloíC^-Cg) ou (hidroxi-alquilfC-^-Cg ))- -amino-carbonilo j m representa o inteiro 1 ou 2;

Λ

R «representa hidrogénio ou alquilo (Cj-Cg);

i

Ar representa fenilo, opcionalmente substituído com i o máximo de três substituintes seleccionados individual e independentemente entre o grupo constituído por hidroxi, alquilo (Cl“Cg), alquiloxi (C^-Cg), halogéneo, trifluoro-metilo, alquil (C^-Cg)-carbonilo, mono- e di-alquil(C-_L-Cg)-amino-carbonilo, ' amino-carbonilo, alquiloxi(C-^-Cg)-carbonilo, nitro, ciano, amiM no, amino-metilo, mono e di-alquil(Cg-Cg)-amino, (alquil(Cg-Gg^ -carbonil)amino, (amino-carbonil)amino e fenil-metoxi; piridini lo, opcionalmente substituído com o máximo de três substituin- ^!tes seleccionados independentemente entre halogéneo e alquilo ‘ (C-^-Cg): pirazolilo, opcionalmente substituído com o máximo de ! três substituintes seleccionados independentemente entre halo- i généo e alquilo(C^-Cg);

radical da fórmula (a)

4.

em que R e R se seleccionam individual e independentemente entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo (Cq-Cg)> hidro xi e alquiloxi (C^-Cg) ® s representa o inteiro 3» 4 ou 5.

Alq representa um radical alcano-di-ilo(C^-Cg) ou um radical alqueno-di-ilo(C-j-Cg), sendo o referido radical alcano-di-ilo (C^-Cg) opcionalmente substituído com um radical hidroxi ou um radical alquilo (C^-Cg); e

Q representa arilo, ariloxi, diaril-metoxi, 2,2-diaril-etenilo, diaril-metil-carbonilo, aril-carbonilo, mono- e diaril-amino-carbonilo, diaril-metilo ou aril-amino, sendo o ra dical amino no referido aril-amino opcionalmente substituído com um radical arilo, aril-carbonilo, alquil (Cj-Cgí-carbonilo, aril-sulfonilo ou alquil (Cj-Cg)sulfonilo;

em que arila representa fenilo, fenilo substituído, naftalenilq tienilo ou piridinilo, possuindo o referido fenilo substituído entre um e dois substituintes, seleccionados individual e independentemente entre o grupo constituído por halogéneo e alquilo •r

xi (C-j-Cg).

Nas definições anteriores o termo haj logéneo refere-se genericamente a fluor, floro, bromo e iodo, sendo preferido o fluor; o termo alquilo (Gj-Og)” refere-se a radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, l-metil-etilo, l-l’-dimetil-etilo, pro pilo, butilo, pentilo e semelhantes; ;

alcano-di-ilo refere-se a radicais alcano-di-ilo bivalentes de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono; e ”alcano-di-ilo(G^-Cg)^M refere-se a radi- | cais de hidrocarbonetos bivalentes de cadeia linear e ramifica da contendo uma ligação dupla e possuindo entre 3 e 6 átomos de carbono e quando um alcano-di-ilo (C^-Cg) for substituído no heteroátomo, o átomo de carbono do referido alcano-di-ilo (C^-Cg) ligado ao referido heteroátomo está saturado de preferência.

Deve subentender-se que os compostos de fórmula (I) podem existir em formas hidratadas ou de adição de solventes e que a invenção engloba tais formas.

Os compostos preferidos de forma (I) que se utilizam no processo da presente invenção são os compos tos de fórmula (I) em que R e R representam ambos hidrogénio; m representa 1; e X representa alquilo (Cj-Cg), hidroxi-alquilo (Cj-Cg), amino-carbonilo ou mono- e di-alquil(C^-Cg)-amino-carbonilo.

Os compostos particularmente preferidos que se utilizam no processo da presente invenção são os compostos preferidos de fórmula (I) em que Q representa diaril-metoxi, 2,2-diaril-etenilo, diaril-amino-carbonilo, diaril-metilo ou aril-amino, sendo o radical amino no referido aril-amino substituído com um radical arilo ou aril-carbonilo; e o referido arilo é fenilo ou fenilo substituído.

Os compostos especialmente preferidos que se utilizam no processo da presente invenção são os compostos particularmente preferidos de fórmula (I) em que Q-Àlq representa 5,5-di-(halofenil)pentenilo ou 5,5-âi-(halofenil)pentilo.

Um subgrupo interessante de compos- | tos de fórmula (I) que se utilizam na presente invenção é constituído pelos compostos, preferidos ou particularmente preferidos, em que Alq representa alcano-di-ilo (C^-G^) constituindo um subgrupo particularmente interessante os compostos que possuem 5 átomos dntre o radical de piperazina e o radical arilo ou diarilo em Q. |

I

Os compostos mais preferidos que se ί utilizam no processo da presente invenção seleccionam-se entre o grupo constituído por 2-(amino-carbonil)-N-(4-amino-2,6-dicloro-fenil )-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7-l-piperazina-acetamida, seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas possíveis formas estereoquimicamente isoméricas.

Alguns dos compostos de fórmula (I) que se utilizam no processo da presente invenção sao conhecidos desde a publicação da Patente dos Estados Unidos Número 3267104 e da Patente Europeia n² 0068544 a qual corresponde à Patente dos Estados Unidos com o n2 de série 362814, enquanto outros são novos. Descrever-se-á seguidamente com maior pormenor a pre paração dos compostos de fórmula (I), tanto os novos como os co nhecidos.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados geralmente, fazendo a N-alquilação de uma piperazina adequadamente substituída, de fórmula (II) com um reagente de fórmula (III) ou fazendo a N-alquilação de uma piperazina adequadamente substituída de fórmula (IV) com um reagente de fórmu la (V).

Q-Alq-W + (III)

(I)

No esquema de reacção anterior, Q,

Ί 2

Alq, R , R , X, Ar e m possuem as significações anteriores e W representa um grupo removível apropriado tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metil-silfoniloxi ou 4-metil-fenil-sulfoniloxi.

A reacção de N-alquilaçao de (II) com (III) e de (IV) com (V) efectua-se convenientemente num sol vente orgânico inerte, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno, e semelhantes; um alcanol inferior, por exemplo metanol, etano} 1-butanol e semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo 1,4-dio xano, l,l’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, metoxi-etanol e se melhantes; um solvente aprótico polar, por exemplo N,N-dimetil-formamida (DMF), Ν,Ν-dimetil-acetamida (DMA), nitrobenzeno, di metil-sulfóxido (DMSO), 1-metil-2-pirrolidinona, e semelhantes. Pode ser apropriada a ãdição de uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato ou hidrogeno-carbonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica tal como, por exemplo, Ν,Ν-dimetil-etanamina ou N-(l-metil-etil)-2-propanamina, para extrair o ácido que se liberta durante o decurso da reacção. Em alguns cesos é adequada a adição de um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino. As temperaturas bastante eleva das podem aumentar a velocidade da reacção.

Também é possível preparar os compostos de fórmula (I) fazendo reagir uma piperazina de fórmula (II) com a correspondente forma carbonilo oxidada do reagente de fórmula (III), seguindo-se os procedimentos de aminação reductiva conhecidos na especialidade, agitando e se desejando aquecendo os reagentes num meio reductivo adequado, por exemplo sob procedimentos de hidrogenação catalítica.

Também é possível preparar compostos de fórmula (I) por reacção de um derivado de ácido carboxílico de fórmula (VI), em que R^ representa um grupo hidroxi, alquilo xi (C-j-Cg), ariloxi, amino, cloro, alquiloxi (C₁-Cg)-carboniloxi ou sulfoniloxi, com uma amina de fórmula (VII), agitando e se desejado aquecendo o reagente em conjunto, num solvente ade

quado tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo metanol j ou etanol; um éter, por exemplo 1,4-dioxano ou tetra-hidrofuraj no; Ν,Ν-dimetil-formamida ou 4-metil-2-pentanona.

Σ + H-N-Ar

* (I) (VI) (VII)

Em alguns casos também é possível preparar compostos de fórmula (I) seguindo os procedimentos alternativos descritos na Patente Europeia N^s 0068544, aqui indicada como referência.

Os compostos de fórmula (I) também se podem converter uns nos outros seguindo procedimentos conhecidos na especialidade na transformação de grupos funcionais. Referem-se seguidamente alguns exemplos de tais procedimentos.

a) Os compostos de fórmula (I) em que X representa uma função carboxilo, podem converter-se nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que X representa uma função ester ou uma função amida seguindo procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo agitando e se desejado aquecendo o ácido carboxílico de partida com um álcool apropriado, ou com uma amina apropriada, respectivamente. Os referidos compostos em que X representa uma função ácido carboxílico podem converter-se nos esteres correspondentes fazendo reagir os compostos de partida de fórmula (I) em que X representa uma função carboxilo, com um halogeneto de alquilo apropriado na presença de uma base, por exemplo metóxido de sódio e semelhantes.

b) Os compostos de fórmula (I) em que Ar é diferente de fenilo substituído com alquiloxi (C^-Cg) carbonilo, amino-carbonilo ou mono- ou di-alquil (C^-Çg)-amino-carbonilo, e em que X represen ta alquil (C-^-CgJcarbonilo, amino-carbonilo ou mono- ou di-al- • quilí^-CgJamino-amino-carbonilo podem converter-se nos corres. pendentes compostos de fórmula (I) em que X representa uma funn

ção ácido carboxílico, agitando e se desejando aquecendo o comi posto de partida num meio ácido ou alcalino aquoso. j

c) Os compostos de fórmula (I) em que Ar e diferente de fenilo: substituído com alquiloxi (C^-Cg)-carbonilo, e em que X representa um grupo alquiloxi (Cj-Cg)~carbonilo podem converter-se nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que X represen· ta uma função amida agitando e se desejado aquecendo o compos-j to de partida na presença de uma amina apropriada num solvente* adequado inerte à reacção. '

d) Os compostos de fórmula (I) em que Ar é diferente de fenilo substituído com amino-carbonilo ou alquil (C^-Cg)-amino-carbonilo e em que X representa amino-carbonilo ou alquil -amino-carbonilo podem converter-se em compostos de fórmula (I) em que X representa um mono-, di-alquil(C₁-Cg)-amino-carbo nilo respectivamente, agitando e se desejado aquecendo o composto de partida com um halogeneto de alquilo (C^-Cg) apropria do, seguindo procedimentos de N-alquilação conhecidos na especialidade.

e) Os compostos de fórmula (I) em que Ar é diferente de fenilo substituído com carboxilo ou alquiloxi (G^-Cg)-carbonilo e em que X representa carbonilo ou alquiloxi inferior (C^-Gg)-carbo nilo, podem converter-se nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que X representa hidroxi-metilo, seguindo procedimentos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, com hidretos metálicos, diborano e semelhantes.

f) Os compostos de fórmula (I) em que Ar é diferente de fenilo substituído com um grupo hidroxi e X representa hidroxi-metilo, podem converter-se nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que X representa uma função ácido carboxílico seguindo procedimentos conhecidos na especialidade de oxidação de álcool em ácido carboxílico, por exemplo com permanganato de potás sio; trióxido de crómio, óxido de prata e semelhantes.

g) Os compostos de fórmula (I) em que X representa um grupo hi droxi-metilo podem converter-se nos correspondentes compostos de fórmula (I) em que X representa um grupo alquiloxi (C]_“Cg)-metilo seguindo procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo fazendo reagir o álcool de partida com um halogene to de alquilo apropriado na presença de uma base adequada tal

como o hidreto de sódio e semelhantes, num solvente adequado inerte à reacção. I

h) Os compostos de fórmula (I) em que X representa um grupo al! quiloxi (C-^-CgJ-metilo podem converter-se nos compostos de fór! mula (I) em que X representa hidroxi-metilo seguindo procedi- | mentos de clivagem de éter conhecidos na especialidade, por ; exemplo fazendo reagir o éter de parifiiãa com um ácido de Lewis ι forte, tal como por exemplo, trifluoreto de boro e semelhantes.I j

i) Os compostos de fórmula (I) em que Ar representa fenilo subs tituído com nitro e Q é diferente de diaril-metil-carbonilo, mono- ou diaril-amino-carbonilo ou aril-amino, em que o referido radical amino seja substituído com um radical alquil (C^-Cg)·· -carbonilo, podem converter-se nas correspondentes aminas agitando e se desejado aquecendo os compostos nitro de partida num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantidade adequada de um catalizador apropriado, tal como, por exemplo, platina em carvão, paládio em caríão, níquel de Raney e catalizado res semelhantes.

Os solventes adequados são, por exemplo, o metanol, etanol e semelhantes.

j) Alguns compostos de fórmula (I) em que Ar representa fenilo substituído com uma ou várias funções amino ainda podem sofrer derivações seguindo procedimentos conhecidos na especialidade, tais como por exemplo a N-alquilação, N-aoilação, N-alquilação redutiva e procedimentos idênticos.

1) Podem introduzir-se grupos alquil(C^-Cg)-carbonilo fazendo reagir a amina de partida com um ácido carboxílico apropriado ou com um seu derivado, tal como por exemplo, um halogeneto ácido, anidrido ácido e semelhantes num solvente adequado inerte à reacção;

2) Podem introduzir-se grupos alquilo (C^-Cg) ^^azen^° reagir a amina de partida com umalcanol ou alcanona sob uma atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalizador apropriado tal co mo o paládio em carvão, platina em carvão e catalizadores idênticos, num solvente adequado tal como o metanol, etanol e semelhantes. No sentido de evitar a indesejada hidrogenação excessi va de alguns grupos funàionais nos reagentes e nos produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar à mistura de reacção um

veneno de catalizador apropriado, por exemplo, tiofeno e semelhantes;

3) Pode introduzir-se um grupo amino-carbonilo fazendo reagir ; a amina de partida com um cianato alcalino apropriado numa so-| lução ácida aquosa.

h) Alguns compostos de fórmula (I) em que Ar é fenilo substi- í tuído com fenil-metoxi podem converter-se em compostos de fórmula (I) em que Ar repersenta fenilo substituído com hidroxi ' seguindo procedimentos de hidrogenólise catalítica conhecidos ; na espeoialidade. i

l) Alguns compostos de fórmula (I) em que Ar representa feniloi substituído com o grupo ciano podem ser parcialmente hidrolisa dos proporcionando assim os correspondentes compostos em que fenilo é substituído com um grupo amino-carbonilo. A reacção de hidrólise efectua-se de preferência num meio ácido aquoso, por exemplo uma solução aquosa de ácido sulfúrico, clorídrico ou fosfórico à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente superior.

m) Alguns compostos de fórmula (I) em que Ar representa fenilo substituído com um grupo ciano, também se podem converter nos correspondentes compostos amino-metil-fenilo agitando os compostos de partida num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantidade adequada de um catalizador apropriado tal como por exemplo, paládio em carvão num solvente apropriado como o metanol.

Nas preparações anteriores e nas seguintes, é possível isolar os produtos de reacção a partir da mistura de reacção e, se necessário, purificá-los de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade.

Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados oomo tal ou na sua forma de sal de adição de ácido. Estas podem obter-se convenientemente tratando a forma de base convenientemente tratando afforma de base com ácidos apropriados, tais como por exemplo, ácidos inorgânicos como os ácidos halídricos, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico e semelhantes, e ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico * e semelhantes: ou ácidos orgânicos como por exemplo os ácidos acéticos, propanóico, hidroxi—acético, 2-hidroxi-propanoico,

2-oxo-propanóico, etano-dióico, propano-dióioo, butano-dióico, (Z)-2-butano-dióico, (E)-2-butano-dióico, 2-hidroxi-butano-dióioo, 2,3-di-hidroxi-butano-dióico, 2-hidroxi-l,2,3-propano-tricarboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico,! 2-hidroxi-benzóieo, 4-amino-2-hidBOXi-benzóico e ácidos seme- í lhantes. ί

Alguns dos intermediários e materi- | ais de partida das preparações anteriores são compostos conhe-! eidos ao passo que outros são novos. Podem preparar-se de acori do oom metodologias conhecidas na especialidade para a prepara; ção dos referidos compostos conhecidos ou idênticos. Descrever -se-go seguidamente com maior pormenor alguns procedimentos pa ra a preparação de tais intermediários.

Os intermediários de fórmula (IV) e (II) podem ser derivados a partir de uma pipirazina apropriada mente substituída de fórmula (VIII), fazendo reagir esta com um reagente de fórmula (III) e (V) respectivamente, seguindo-se os procedimentos de N-alquilação descritos para a preparação de (I) a partir de (II) e de (III) e, removendo posteriormente o grupo de protecção P nos intermediários (IV-a) e (ΙΙ-a) assim obtidos.

X A

X desprotecção A\

-------------> Q-Alk-l· H

R‘ (IV)

(VIII)

N-alquilação /X 0 /A o

-N , F

A

V Λ desprotecção^—y

H-V aí-C-H-Ar -----f HM H-C^-C-H-Ar

R^x (ΙΙ-a) S² Kl _(II) ^2

Nas fórmulas (VIII) (IV-a) e (ΙΙ-a), | p representa um grupo de protecção que é facilmente removível | por hidrogenação ou por hidrolização, tais como por exemplo, | os grupos fenil-metilo, alcoxi (Cj-C^J-carbonilo, por exemplo · etoxi-oarbonilo, l,l'-dimetil-etiloxi-carbonilo, e grupos semelhantes.

Em alguns casos também é possível preparar os intermediários (IV) e (II) a partir de um composto análogo não protegido de fórmula (VI) em que P representa hidrogénio, partioularmente quando a diferença de reactividade de ambos os átomos de azoto permite a N-alquilação especifica devida à natureza dos substituintes X e R .

Pode preparar-se a piperazina de fórmula (VIII) utilizada como material de partida, seguindo os mesmos procedimentos descritos na publicação da Patente Europeia N®. 0068544 e na Patente dos Estados Unidos N⁵. 3267104, ambas aqui indicadas como referência.

Também se podem preparar intermediários de fórmula (II) e (IV) que suportam um radical de fórmula -C(=O)-NHR , sendo o referido R hidrogénio ou alquilo (Oj_“Cg), na posição da função amina secundária, (ΙΙ-b) e (IV-b), fazendo reagir um intermediário de fórmula (IX) com um reagente de fórmula (V) e (III) respectivamente, seguindo-se os procedimentos de N-alquilação descritos para a preparação de (I) a par tir de (II) e (III), e, fazendo seguidamente a hidrólise de (X) e de (XI) assim obtidos, num meio apropriado, de preferência um meio ácido aquoso.

Ί O

(IX)

(XI) (II-B)

No esquema de reacção anterior R* e

R⁸ representam individual e independentemente hidrogénio ou alquilo (C-j-Cg).

Os intermediários de fórmula (V) podem ser preparados fazendo reagir um halogeneto ácido apropria do (XII) com uma amina (VII) opcionalmente num solvente adequado tal como um hidrocarboneto aromático e semelhantes.

¹¹ 2 W-C2^H2m-C-^ha10 + R -NH-Ar _________(V) (XII) (VII)

Nos esquemas de reacção anteriores W possui a mesma significação anteriormente descrita.

As aminas de partida de fórmula (VII)

Ι|

em que Ar é um radical de fórmula (a) podem ser preparadas seguindo procedimentos descritos, por exemplo, no Journal of the American Chemical Society 71, 2205 (1949) e Journal of the Phar maheutical Society of Japan 72, 665 (1952); as aminas de partida de fórmula (VII) em que Ar representa piridinilo substituído podem ser preparadas seguindo procedimentos descritos, por exem pio, em Chemische Berichte, 72, 577-581 (1939).

Os intermediários de fórmula (III) podem ser preparados seguindo procedimentos conhecidos na especialidade descritos por exemplo na Patente Europeia 0068544.

Mais particularmente, podem referir-se os seguintes procedimentos de preparação. Os intermediários de fórmula (III) em que Q representa 2,2-diaril-etenilo pc dem ser preparados por administração de um reagente de Wittig apropriado (CgH^)^P⁺-Alq’-C00H.Br” (XIII) a uma diaril-metanona seguindo-se os procedimentos descritos na publicação da Patente Europeia N^fi 0098690. 0 radical ácido carboxílico no ácido diaril-alquenóico assim obtido pode ser seguidamente reduzido e convertido num grupo removível apropriado seguindo procedimentos bem conhecidos na especialidade. Na fórmula (XIII) Alq’ pos sui a mesma significação de Alq desde que falte um grupo metileno.

Ê possível obter os intermediários de fórmula (III) em que Q representa diaril-metoxi fazendo a redução de uma diaril-metanona com um redutor apropriado tal como por exemplo boro-hidreto de sódio, e fazendo a O-alquilação do diaril-metanol assim obtido com um di-haloalcano apropriado.

Ou, é possível preparar intermediários de fórmula (III) em que Q representa diaril-emino-carbonilo fazendo a reacção de uma diaril-amina com um cloreto de halo-alcanoilo apropriado. 0 intermediário de fórmula (III) assim obtido em que Q representa diaril-amino-carbonilo ainda se pode converter nos correspondentes compostos em que Q representa dia ril-amina-metilo fazendo a redução do radical amida com um redu tor apropriado tal como por exemplo um complexo de sulfeto de metilo-barano num solvente adequado por exemplo, tetra-hidrofurano.

composto de fórmula (I) e alguns

átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Cada um deste^ centros quiral pode estar presente numa configuração R- e S-, estando a notação R- e S- em correspondência com as regras des critas R.S. Cohn, C. Ingold e V. Prelog in Angew. Chem., Int. l Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966). |

Os compostos de fórmula (I) que con-j têm nm radical alqueno podem estar presentes na forma ”E ou j Z”, possuindo a notação E- e Z- as significações descritas em] J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970). |

As formas isoméricas esterioquimica-i mente puras das compostos de fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. É possível separar os diastereoisómeros por métodos de separação fí sica tais como as técnicas de cristalização selectiva e cromatográficas por exemplo a distribuição contra-corrente e é possível separar os enantiómeros uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastéreoméricos com ácidos opticamente activos.

As formas isoméricas estereoquimicamente puras também podem ser derivadas das formas corresponden tes isoméricas estereoquimicamente puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra estereopecificamente.

É evidente que os racematos diastereoméricos cis e traas ainda podem ser resolvidos nos seus isó meros ópticos, cis(+), cis(-), trans(+) e trans(-) por aplicação de metodologias conhecidas pelos especialistas na matéria.

Conforme anteriormente referido, diversos iijgredientes activos de fórmula (I) são novos e foram especificamente desenvolvidos para se utilizarem como substâncias activas no método da presente invenção. Estes compostos que constituem um aspecto adicional da presente invenção podem ser representados pela fórmula

pelos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e pelas suas formas estereoquimicamente isoméricas. !

2

Em que R , R , X, m e Ar possuem as ; significações descritas antes -(0¾)^ representa um radical ; bivalente em que n é um inteiro compreendido entre 1 e 4 quan-j do Ar for diferente do fenilo ou de fenilo substituído, ou n representa o inteiro 3 ou 4 quando Ar for fenilo ou fenilo substituído, e em que o átomo de hidrogénio do referido radical bivalente pode ser substituído por alquilo (C^-Cg), e Q’ representa aril-etilo, aril-etenilo, ariloxi-metilo, diaril-metoxi, 2,2-diaril-etenilo, diaril-metil-carbonilo, aril-carbonil-metilo, mono- e di-aril-amino-carbonilo, diaril-etilo ou aril-amino-metilo, sendo o radical amino no referido aril-amino-metilo opcionalmente substituído com um radical arilo, aril-carbonilo, alquil(Cj-Cg)-carbonilo, aril-sulfonilo ou alquil (Cj_-Cg) -sulfonilo; desde que Q’ seja diferente de 2,2-di (halo-fenil)-etilo quando Ar for di-halo-fenilo e X for amino-carbonilo.

Os novos compostos preferidos são os compostos de fórmula (I¹) em que R e R representam ambos hidrogénio; m representa 1 e X representa alquilo (C^-Cg), hidro xi-alquilo (C-^-Cg), amino-carbonilo ou mno- e di-alquil (C^-Cg) -amino-carbonilo.

Os novos compostos partieularmente preferidos são os novos compostos preferidos em que Q’ representa diaril-metoxi, 2,2-diaril-etenilo, diaril-amino-carbonilo, 2,2-diaril-etilo ou aril-amino-metilo, sendo o radical ami no no referido aril-amino-metilo substituído com um radical arilo ou aril-carbonilo; e em que o referido arilo representa arilo ou fenilo substituído.

Os novos compostos especialmente pre feridos são os novos compostos particularmente preferidos em i r

Um subgrupo interessante de novos compostos (I’) é constituído pelos compostos preferidos, parti-! cularmente preferidos ou especialmente preferidos em que Ar re-; presenta piridinilo opcionalmente substituído, pirazolilo opciu nalmente substituído ou um radical de fórmula (a).

Outro subgrupo interessante de novos J compostos de fórmula (I’) é constituído pelos compostos preferij dos, particularmente preferidos ou especialmente preferidos em | que Ar representa fenilo ou fenilo substituído, n é 3 e X re- I presenta alquilo(Cj-C^). ;

Ainda outro subgrupo interessante de novos compostos de fórmula (I') é constituído pelos compostos preferidos, particularmente preferidos ou especialmente preferi dos em que Ar representa 2,6-di-halo-fenilo substituído na posi çao 4 com amino, mono- e di-alquil (C-^-C^)-amino, alquil (C^-C^ -carbonil-amino, amino-carbonil-amino, alquil (C^-C^)-carbonilOj amino-carbonilo, ciano ou halogéneo.

A utilização des compostos de fórmula (I) dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e das suas formas estereoquimicamente isoméricas no método da presente invenção baseia-se na utilidade das suas propriedades para melhorar o sono, mais particularmente, aumentam o sono total, principalmente através do aumento da onda de sono lenta e diminuição de despertar. Esta propriedade está claramente demonstrada pelos resultados obtidos no ensaio Onda de Sonolenta nos Cães. Devido à sua capacidade para melhorar o sono é evidente que os compostos da presente invenção são úteis para melhorar o sono nos animais de sangue quente que sofram de perturbações do sono.

Uma vantagem adicional do método da presente invenção consiste no facto de os compostos de fórmula (I) apresentarem as referidas propriedades para melhorar o sono quando administradas oralmente. Para além das suas propriedades para melhorar o sono, os compostos da presente invenção e mais particularmente os novos compostos de fórmula (I’) também possuem as mesmas propriedades farmacológicas úteis dos compostos

da publicação da Patente Euupeia N^s. 68644 e mais particular- | mente do seu compsto preferencial, isto é, 3-(amino-carbonil)- j -4-/Í,4-bis(4-fluoro-fenil)butil7“I“(²»6-dicloro-fenil)-l-pipe^ razina-acetamida o qual se designa genericamente por mioflaziH na”. As referidas propriedades farmacológicas úteis estão des- i critas na referida publicação da Patente Europeia 68644 e também em “Cardiovascular Research, 18,528-537 (1984), em s Cardiovascular Research, 20, 658-664 (1986), e consistem par; ticularmente na capacidade de melhorar a circulação sanguínea j nos tecidos musculares do coração, na protecção do coração con-<

I tra danificações do miocárdio, na protecção contra a sobrecarga de cálcio no miocárdio e na inibição de transporte de nucleósi-i dos.

Os compostos utilizados no método da presente invenção aplicam-se preferencialmente na forma de composições apropriadas.

Para se prepararem composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se como ingredientes ac-i tivo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), na ; forma de sal de adição de ácido ou de base, intimamente com um | veículo farmaceuticamente aceitável, podendo o referido veícu- j lo assumir uma diversidade de formas consoante a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, de preferência para administração oral, rectal, percutãnea ou para injecção parenteral. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral pode utilizar-se qualquer meio farmacêutico usual, tais como por exemplo, água, glieois, óleos, álcoois e semelhantes no caso das preparações líquidas orais tais como as suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como os amidos, açúcares, caolino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e seme-| i lhantes no caso dos pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido ΐ à sua fácil administração, as pastilhas e as cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, utilizan- ΐ do-se, evidentemente, nesse caso veículos farmacêutios sólidos. Para as composições parenterais, o veículo será constituído nor malmente por água esterilizada, pelo menos em grande parte, em η n

bora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade. Por exemplo, é possível preparar soluções injeotáveis, sendo neste caso o veículo constituído por ! uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mistura de ι uma solução salina e de glicose. Também se podem preparar suspensões injeotáveis podendo nesse caso utilizar-se veículos lí quidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea o veículo é constituído opcionalmente por um agente que proporcipne melhor penetração e/ou por um agente humectante adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza, em menores proporções, não devendo esses aditivos introduzir um efeito prejudicial significativo sobre a pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração pela pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas por diversas vias, por exemplo como emplastro transdermal, como penso ou como unguente. É evidente que os sais de adição de ácido de (I) devido à sua solubilidade acrescida em água em relação à correspon dente forma de base, sao mais adequados para a preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as referidas composições farmacêuticas na forma unitária de dosagemi para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem tal como utilizada na Memória Descri tiva e nas reivindicações anexas refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagem unitária, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo, calculada para proporcionar o desejado efeito terapêutico em associação com o necessário veículo farmacêutico. São exemplos de tais formas unitárias de dosagem pastilhas (englobando as pastilhas entalhadas ou revestidas), cápsulas, pílulas, embala gens de pó, bolachas, soluções ou suspensões injeotáveis, colheres de chá, colheres de sopa e semelhantes, e seus múltiplos discretos.

Os especialistas nesta matéria podem determinar facilmente a quantidade eficaz para melhorar o sono a partir dos resultados apresentados seguidamente. Em geral considera-se que uma quantidade eficaz possa estar compreendi-

* V · · »·». «· . da entre 0,001 mg/kg e 100 mg/kg em peso do corpo, e mais preferencialmente entre 0,01 mg/kg e 10 mg/kg de peso do corpo.

Com os exemplos seguintes pretende-se ilustrar e não limitar o âmbito da invenção.

Salvo quando especificado de outro modo todas as partes são em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. Preparação de intermediários

Exemplo 1

a) Durante 20 horas agitou-se a 70°C uma mistura de 13,36 partes de 2-cloro-N-/2,6-dimetil-4-(fenil-metoxi)fenil7acetamida, de 6,76 partes de hexa-hidro-3,3-dimetil-imidazo/T,5-â7pira zin-l(5H)-ona, de 7,8 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 180 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacção. RemoVeu-se o resíduo com água e extraíu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Fez-se a lavagem dos extractos combinados com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheu-se a fracção desejada e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 11,66 partes (66,8%) de N-/5,6-dimetil-4-(fenil-metoxi)fenil/hexa-hidro-3,3-dimetil-l-oxo-imidazo-/I,5-a7pirazina~7(8H)-acetaniida; p.f. 223,8°C (int. 1).

b) Durante 2 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 11,10 partes de N-/2,6-dimetil-4-(fenil-metoxi)fenil7hexa-hidro-3,3-dimetil-l-oxo-imiãazo/I,5“a7pirazina-7(9H)-acetamida e de 100 partes de uma solução de ácido clorídrico 0,5 N. Após o arrefecimento tratou-se a mistura de reacção com uma solução de hidróxido de sódio a 50%. Extraiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Secaram-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Fez-se mua suspensão do resíduo em 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se propor cionando 8,19 partes (82,6%) de 3-(amino-carbonil)-N-/2,6-dimetil-4-(fenil-metoxi)fenií/-l-piperazina (int.2).

Por um processo idêntico também se preparou; j

3- (amino-carbonil )-N- (5-f luoro-2-met il-f enil )-l-piperazina-ace-4 tamida; pf. 168,6°C (int. 3); |

3-(amino-carbonil)-N-(2-cloro-6-metil-fenil)-l-piperazina-ace- , tamida; pf. 176,6°C (int. 4).

3-(amino-carbonil)-N-(2,6-dicloro-4-ciano-fenil)-l-piperazina- ; -acetamida; p.f. 205,5°C (int. 5);

N- (4-aoetil-2,6-dicloro-f enil )-3- (amino-carbonil )-l-piperazina-Í -acetamida (int. 6);

3-(amino-carbonil)-N-(2,4,6-tricloro-fenil)-l-piperazinas-acetamida (int. 7);

3-(amino-oarbonil)-N-Z?-amino-carbonil)-2,6-dicloro-fenil/-l-piperazina-acetamida; p.f. 256,8°C (int. 8);

3-(amino-carbonil)-N-(2,6-dietil-fenil)-l-piperazina-acetamida; p.f. 166,9°C (int. 9);

N-(3-acetil-2,6-dimetil-fenil)-3-(amino-earbonil)-l-piperazina-acetamida (int. 10);

N-(3-acetil-2,6-dimetil-fenil)-3-Z(metil-amino)carbonil7-l-pipe razina-acetamida (int. 11) e

N-(2,6-dietil-fenil)-3“(metil-amino-carbonil)-l-piperazina-aoetamida; pf. 138,1°C (int. 12).

Exemplo 12 ί

Durante g horas agitou-se a 60°C uma mistura de 15,33 partes de N-metil-2-piperazina-carboxamida, de 27,2 partes de 2-cloro-N-(2,4,6-tricloro-fenil)acetamida, de 9,8 partes de Ν’Ν-dietil-etanamina e de 300 partes de 2-metoxi-etanol. Evaporou-se a mistura de reacção. Removeu-se o resíduo hom uma pequena quantidade de água e tratou-se com carbonato de sódio. Extraiu-se o produto três vezes com dicloro-metano. Seca ram-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto (separou-se o filtrado) e secou-se, proporcionando uma primeira fracção de 9,27 partes (24,4$) de 3-/Tnietil-amino)carbonil/-N-(2,4,6-triclro-fenil)-l-piperazina-acetamida.

Fez-se a evaporação do filtrado colocado separadamente (conforme referido antes). Purificou-se o re síduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de 2-propanol

(90:10 em volume). Recolheu-se a fracção desejada e evaporou-i -se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo. ! Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando uma segunda ι fracção de 5,93 partes (15,6%) de 3-/Tmetil-amino)carbonil7-N-(2,3,6-tricloro-fenil)-l-piperazina-acetamida; p.f. 168,9°C. produção total: 15,2 partes (40,0) de 3-/^metil4amino)earbonjj& ~N-(2,4,6-tricloro-fenil)-l-piperazina-acetamida (int.13).

Por um processo idêntico também se ’ preparou:j

N-(2,6-dimetil-fenil)-3-(hidroxi-metil)-l-piperazina-acetamida p.f. 135,1°C (int.14);

N-(2-acetil-fenil)-3-(amino-carbonil)-l-piperazina-acetamida ί Cint.15);|

N-(4-acetil-2,6-dicloro-fenil )-3“₍/?metil-amino)carbonil7-l-pi- perazina-acetamida (int. 16);j

N-(3-cloro-2,5,6,7-tetra-hidro-2-oxo-lH-l-pirindin-4-il)-3-(me ί til-amino-carbonil)-l-piperazina-acetamida (int.17);I

3-_z/Jmetil-amino)carbonil7-N-(2,4,6-trimetil-3-piriclinil)-l-pi- ί perazina-acetamida com resíduo (int.18) e!

N-(4-acetil-2,6-dicloro-fenil)-3-metil-l-piperazina-acetamida ! como resíduo (int.19).

Exemplo 3

a) A uma solução agitada de 60partes de 2-metil-piperazina em 1500 partes de tricloro-metano adicionou-se gota a gota uma solução de 46 partes de dicarbonato de bis(l,l’-dimetil-eti lo) em 75 partes de tricloro-metano, a uma temperatura entre

10-15°C durante 90 minutos. Depois de se completar a adição man teve-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Lavou -se a mistura de reacção duas vezes com água, secou-se, filtrouj -se e evaporou-se proporcionando 52 partes (100%) de carboxila-; to de l,l-dimetil-etil)3-metil-l-piperazina, na forma de resí- j duo (int.20). i

b) Durante 8 horas agitou-se primeiro a 70°C e depois du-| rante o fim de semana à temeperáura ambiente uma mistura de 12 partes de carboxilato de (l,l-dimetil-etil)-3-metil-l-piperazina, de 18,7 partes de N-(4-acetil-2,6-dicloro-fenil)-2-cloro-acetamida, de 11,8 partes de Ν,Ν-dietil-atanamina e de 230 par-;

nn tes de Ν,Ν-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacção) e removeu-se o resíduo com água. Extraíu-se o produto duas ve-: zes com dicloro-metano. Os extractos combinados foram lavados í com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente tricloro-metano. Recolheu-se a fracção dese tada e evaporou-se o eluente, proporcionando 27 partes (100$) ) de carboxilato de l,l-dimetil-etil)4-/2-_z(T4~acetil-2,6-dicloro; -fenil)amino7-2-oxo-etil7-3~metil-l-piperazina-carboxilato co-í mo resíduo (int.21), l

c) Fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso através de uma mistura de 87 partes de carboxilato de (1,1-dimetil-etil); 4-_j/5-_j/{’4-acetil-2,6-dicloro-fenil )amino7-2-oxo-etil7-3-metil- j -1-piperazina e de 400 partes de metanol. Agitou-se tudo duran> te 15 minutos à temperautra de refluxo. Evaporou-se a mistura í de reacção e removeu-se p resíduo com água. Tratou-se tudo com: uma solução de hidróxido de amónio e extraíu-se o produto duas; vezes com dicloro-metano. Pez-se a secagem dos extractos combi· nados, filtrou-se e evaporou-se. Fez-se uma suspensão do resí-! duo em 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se ΐ proporcipnando 15 partes (72,6$) de N-(4-acetil-2,6-dicloro- -fenil)-2-metil-l-piperazina-acetamida (int.22).

Por um processo idêntico também se ; preparou:

N-(3-bromo-6,7-di-hidro-5H-l-pirindin-4-il)-2-metil-l-pipera- í zina-acetamida (int.23). |

Exemplo 4 [

a) Agitou-se durante a noite a 70°C uma mistura de 51 partes de l,l’-(5-bromo-l-penten-l-ilideno)bis-₍/?-fluoro-benze ; no7, de 25,4 partes de hexa-hidro-3,3-dimetil-imidazo-_</I,5-a7-pirazin-l(5H)-ona, de 35,5 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 270 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida. Após a evaporação, removeu-se o resíduo com tricloro-metano. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (96:4 em volume). Recolheram-se as fracções puras e eva

porou-se o eluente proporcionando 60 partes (94,0%) de 7-/5,5- i -bis(4-fluoro-fenil)-4-pentenil7hexa-hidro-3,3-dimetil-imida- _;zol/I,5-a7pirazin-l(5H)-ona como resíduo (int. 24).

b) Durante 2 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 60 partes de 7-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)-4-pentenil7-í -hexa-hidro-3,3-dimetil-imidazol/I,5-a7pirazin-l(5H)-ona e de I 850 partes de uma solução 0,5 N de ácido clorídrico. Após o arrefecimento tratou-se a mistura de reacção com carbonato de po-i tássio. Extraíu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-ee. Purificou-se o resíduo por i cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como j eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em i volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluen-í

I te. 0 resíduo cristalizou a partir de 1,1*-oxi-bis-etano. Pil- i trou-se o produto e secou-se proporcionando 29,5 partes (50%) i de mono-hidrato de 4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)-4-pentenil7-2-piperazina-carboxamida; p.f. 51,3°C (int.25).

Por um processo idêntico também se preparou: j

4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7-2-piperazina-carboxamida (int| 26)j

4-(5,5-difenil-pentil)-2-piperazina-carboxamida (int.27).

Exemplo 5

Durante 48 horas agitou-se a 70°C j uma mistura de 17,7 partes de N-(4-clorobutil)-4-f luoro-f enil )-< benzenamina, de 23,3 partes de 2-piperazina-carboxamida, de i 17,6 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 300 partes de 2-metoxij -etanol. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resí- í duo com água e com uma pequena quantidade de metanol. Extraiu- i -se o produto duas vezes com dicloro-metano. Fez-se a lavagem dos extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. i Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel ’ de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol, saturada com amónia (95:5 em volume); recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2,2’-oxi-bis-propano e de aoetonitrilo (80:20 em volume). Filtrou-se o produto e seΟΛ

cou-se proporcionando 12,82 partes (55,0%) de 4-/?-/bis-(4-fluo' ro-fenil)amino7butil7-2-piperazina-carboxamida; pf. 67,4°C | (int. 28).

Por um processo idêntico também se preparou:

4-/3-/61 s (4-fluoro-feni 1 )met oxi/pr opil7~2-piperazina-c arboxamid a como resíduo (int. 29):

N,N-bis(4-fluoro-fenil)-3-metil-l-piperazina-butanamida como resíduo (int. 30); j

3- (amino-carbonil)-N,N-bis(4-fluoro-fenil)-l~piperazina-butana-j mida como resíduo (int. 31) θ

4- /5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil/-N-metil-2-piperazina-carboxamida como resíduo (int. 32).

Exemplo 6

a) Durante 20 horas agitou-se a 70°C uma mistura de 74,2 partes de l,l'-(5-bromo-l-penten-l-ilideno)bis/3-fluoro-benzeno/, de 43,8 partes de 4-(fenil-metil)-2-piperazina-carboxamida, de 38,9 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 1350 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacção no vácuo e agitou-se o resíduo em dicloro-metano. Filtrou-se o preci pitado. Lavou-se o precipitado três vezes com 200 partes de água e uma vez com uma solução de hidróxido de amónio diluída, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como elaaate uma mistura de tricloro-metano e de metanol (97,3 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 58,9 partes (61,9%) de l-/5,5-bis{4-fluoro-fenil )-4-pentenil7”4-fenil-metil)-2-piperazina-carboxamida como resíduo (int. 33).

b) Hidrogenou-se uma solução de 56,9 partes de l-/5,5-bis (4-fluoro-fenil)-4-pentenil/-4-(f eni1-metil)-2-piperazina-carboxamida em 400 partes de metanol, num equipamento de Parr e a 50°C, com 5 partes de catalizador paládio em carvão a 10%. Depois de se libertar a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado no vácuo. Dissol ’ veu-se o resíduo em 2-propanona e acidificou-se tudo com uma • mistura de ácido clorídrico e de 2-propanol. Apos a adição de

- 2R -

gotou-se o precipitado em 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o i produto precipitado e dissolven-se em água. Após a lavagem com I , . i 2,2’-oxi-bis-propano, tratou-se a camada aquosa com hidroxido de amónio e extraiu-se o produto com tricloro-metano. lavou-se o extracto com uma solução de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se (sob tricloro-metano) proporcionando 35,2 partes (76,3%) de l-/J,5-bis(4-fluoro-fenil)pentii7-2-pi- í perazina-carboxamida como resíduo (int. 34). ;

Por um processo idêntico também se j preparou: l-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7-2-metil-piperazina como resíduo (int. 35).

Exemplo 7

a) Arrefeceu-se em banho de gelo 580 partes de uma solução de hidróxido de sódio IN em água e depois adicionou-se-lhe 44 partes de 3-metil-l-(fenil-metil)piperazina e 82,8 partes de tetra-hidrofurano. Gota a gota adicionou-se uma solução de 27,15 partes de carbono-cloridato de etilo em 103,5 partes de tetra-hidrofurano, à temperatura aproximada de 5°C. depois de se completar a adição, manteve-se a agitação durante 4 horas, ’ em banho de gelo. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. lavou-se 0 extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluentes uma mistura de tricloro-metano e de metanol (99:1 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se 0 eluente proporcionando 55 partes (87,8%) de 2-metil-4-(fenil-metil)-l-piperazina-carboxilato de etilo, como resíduo (int. 36).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 21 partes de 2-metil-4-(fenil-metll)-l-piperazina-carboxilato de etilo e de 200 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente, com 3 partes de catalizador paládio em carvão a 10%. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se 0 catalizador e evaporou-se 0 filtrado. Destilou-se 0 resíduo duas vezes proporcionando 23 partes (100%) de 2-metil-l-piperazina-carboxilato de etilo; p.e. 95~98°C a 66,5 Pa (int. 37).

c) Durante 40 horas agitou-se a 70°C uma mistura de 14 ' partes de 3-/5-cloro-l-(4-fluoro-fenil)pentil/-piridina, de _;7,75 partes de 2-metil-l-piperazina-carboxilato de etilo, de j 8,7 partes de Ν,Ν-dietil-etanamida, de 0,1 partes de iodeto de I potássio e de 198 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida. Evaporou-se í a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com uma mistura de ! água e de carbonato de sódio; extraiu-se a camada aquosa com tricloro-metano. Lavou-se o extracto com uma solução de carbonato de sódio em água e com água, secou-se, filtrou-se e evapo·* rou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna soI breggel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tri- | cloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Recolheram-se as fracçges puras e evaporou-se o eluente proporcionando 18 partes (96,7%) de 4-/5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)pentil7-2- ’ -metil-l-piperazina-carboxilato de etilo como resíduo (int. 38}j

d) Durante quatro dias agitou-se à temperatura de refluxcj uma mistura de 12 partes de 4-/5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)pentil7-2-metil-l-piperazina-carboxilato de etilo, de 16 partes de hidróxido de potássio e de 128 partes de 2-propanol. Após o arrefecimento, evaporou-se a mistura de reacção. Adicionou-se água ao resíduo e evaporou-se a mistura até terem sido removidos todos os vestígios de 2-propanol (repetiu-se esta ! operação duas vezes); removeu-se o resíduo com água e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como elu ente uma mistura de tricloro-metano e de metanol, saturada com amónia (95:5 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 6,7 partes (67,6%) de 1-/5-

-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridnil)pentil7-3-metil-piperazina como resíduo (int. 39).

Por um processo idêntico também se preparou:

l-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil/-3-metil-piperazina (int. 40).

Exemplo 8

a) A uma solução agitada de 49,5 partes de 3-metil-l-(fenil-metil)-piperazina em 1350 partes de tricloro-metano adicic

nou-se gota a gota uma solução de 63,3 partes de dicarbonato I de bis(l,l’-dimetil-etilo) em 150 partes de tricloro-metano à I í temperatura ambiente. Depois de se completar a adição, manteve; -se a agitação durante a noite à temperatura ambiente, lavou-s^ com água a mistura de reacção, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 85 partes (100%) de 2-metil-4-(fenil-metil^ -1-piperazina-carboxilato de 1,1-dimetil-etilo) como resíduo | (int. 41). i

b) Hidrogenou-se uma mistura de 85 partes de 2-metil-4“ ί -(fenil-metil)-l-piperazina-carboxilato de (1,1-dimetil-etilo)j e de 400 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ' í ambiente, com 3 partes de catalizador paládio em carvão a 10%.! Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado proporcionando 55 partes (94,6 %) de 2-metil-l-piperazina-carboxilato de (1,1-dimetil-etilo) como resíduo (int. 42).

c) Durante 48 horas agitou-se uma mistura de 5 partes de

N-(4-cloro-butil)-N-(4-fluoro-fenil)-3-piridina-carboxamida, de 2,77 partes de 2-metil-l-piperazina-oarboxilato de (1,1-dimetil-etilo), de 1,58 partes de carbonato de sódio e de 94 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Os extractos combinados foram lavados com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (96:4 em volume). Recolheu-se a primeira fracção e evaporou-se o eluente proporcionando 3,5 partes (57,2%) de 4-/4-/(/-fluoro-fenil)(3-piridinil-carbonil)amino7butil7-2-metil-l-piperazina-carboxilato de (1,1-dimetil-etilo) como resíduo (int. 43). I

d) Eez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso numa solução | agitada de 3,5 partes de 4-/?-/(4-fluoro-fenil)(3-piridinil-carbonil)amino7butil7-2-metil-l-piperazina-carboxilato de (l/fc -dimetil-etil) em 80 partes de metanol. Agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos à temperatura de refluxo e evaporou-se. Removeu-se o resíduo com água e tratou-se tudo com uma solução de hidróxido de amónio; extraíu-se o produto duas vezes

com dicloro-metano. Secou-se os extractos combinados, fiitrou-se e evaporou-se proporcionando 2,48 partes (90,4%) de N-(4-fluoro-fenil)-N-/?-(3-metil-l-piperazinil)butil7-3-piridina- ; -carboxamida como resíduo (int. 44).

Por um processo idêntico também se pre parou:

4-f luoro-N-/?- (3-metil-l-piperazinAl )but il^-N- (3-piridinil )ben-4 zamida como resíduo (int. 45). |

Exemplo 9

A um complexo de Grignard agitado e ί ao refluxo, preparado previamente a partir de 11,34 partes de bromo-metano em 135 partes de tetra-hidrofurano e 2,87 partes de magnésio adicionou-se gota a gota uma solução de 9,31 partes de 4-(fenil-metil)-2-piperazina-carboxilato de etilo em 135 partes de tetra-hidrofurano. Depois de se completar a adição agitou-se tudo e fez-se o refluxo durante duas horas. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de gelo moído e de ácido olorídrico concentrado. Tratou-se tudo com hidróxido de amónio concentrado. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com dicloro-metano. Fez-se a secagem das camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resí- ί duo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol, saturada com amónia (95:5 em volume). Recolheram-se as fracçbes pu ras e evaporou-se o eluente proporcionando 2,7 partes (38,4%) de d -<Xdimetil-4-(fenil-metil)-2-piperazina-metanol como resí duo (int. 46).

Durante uma hora agitou-se a 140°C uma mistura de 6,4 partes de (X, «X-dimetil-4~(fenil-metil)-2-piperazina-metanol e de 50 partes de ácido poli-fosfórico. Após o arrefecimento adicionou-se água e tratou-se tudo com uma solução de hidróxido de sódio a 50%. Extraiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 5 partes (85,6%) de 3-(l-me±il-etenil)-l-(fenil-metil)piperazi~ na como resíduo (int. 47).

Seguindo os procedimentos descritos _ 9Q _

no exemplo 8 converteu-se o intermediário 47, 3-(l-metil-ete- i nil)-l-(fenil-metil)piperazina em l-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)- i pentil7-3-(l-metil-etil) piperazina como resíduo (int. 48). i

Exemplo 10

a) A um complexo de Grignard agitado e ao refluxo, pre- : viamente preparado a partir de 280 partes de l-bromo-4-fluoro->

_z i

-benzeno, de 34,6 partes de magnésio e de 392 partes de 1,1'- : -oxÀ-bis-etano, adicionou-se geia a gota uma solução de 116 ' partes de 5-bromo-pentanoato de etilo em 392 partes de 1,1'- I -oxi-bis-etano. Depois de se completar a adição manteve-se a j agitação durante 4 horas à temperatura de refluxo. Fez-se a dej composição da mistura de reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se o produto com l,l'-oxi-bis-etano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com hexano. Decantou-se este último e cristalizou-se o resíduo a partir de hexano. Filtrou-se o produto e secou-se à temperatura ambiente proporcionando 100 partes de cK-(4-bromo-butil)-4-fluoro-p<-(4-fluoro-fenil)benzeno-metanol; p.f. 55°C (int. 49).

b) Durante cicnco horas agitou-se e fez-se o refluxo de uma mistura de 100 partes de <K-(4-bromo-butil)-4-flu.oro-íX-(4-fluoro-fenil)benzeno-metanol e de 714 partes de ácido clorídrico concentrado. Arrefeceu-se a mistura de reacção e extra . iu-se o produto com 2,2'-oxi-bis-propano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 92 partes de l,l'-(5-brmo-l-penten-l-ilidenojbis/í-fluoro-benzeno/ como resíduo (int. 50).

o) Hidrogenou-se uma mistura de 92 partes de l,l'-(5-bro mo-l-penten-l-ilideno)bis-/?-fluoro-benzeno7 e de 400 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente, com 5 partes de catalizador paládio em cartfão a 10%, depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado proporcionando 84 partes de l,l'-(5-bromo-l-pentilideno)-bis/?-fluoro-benzeno7 como resíduo (int. 51).

Seguindo os mesmos procedimentos tam bém se preparou:

7ΤΛ

Λ·ϊ . ·.’'-·· * - · ' ^; l,l’-(5-bromo-l,l-pentanodi-il)bis_í/7-metoxi-benzeno7 como resí-i duo int. 52). j i Exemplo 11

a) Durante 30 minutos agitou-se 60°C, sob uma atmosfera i

de azoto, uma mistura de 4,8 partes de uma dispersão de hidretoi de sódio a (0% e de 250 partes de dimetil-sulfóxido. Adicionou-se à mistura uma porção de 21,45 partes de brometo de (3-carbo xi-propil)-trifenil-fosfónio, à temperatura ambiente (reacção i exotérmica, a temperatura subiu de 24°0 para 32°C). Depois de | se completar a adição manteve-se a agitação durante 15 minutos ! à temperatura ambiente. A esta solução assim obtida adicionnu— -se uma porção de 10,05 partes de (4-fluoro-fenil)(3-piridinil) metanona à temeperatura ambiente; depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Verteu-se em água a mistura de reacção e acidificou-se tudo com uma solução de ácido clorídrico a 36% para proporcionar pH3 Lavou-se a camada aquosa separada duas vezes com metil-benzeno ’ e tratou-se com hidróxido de amónio concentrado para proporcio-) nar pH 5. Extraiu-se o produto duas vezes com tricloro-metano. Secaram-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel í de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume; recolheu-se a fracçao pura e evaporou-se o eluente proporcionando 6,3 partes (46,6%) de ácido (E+Z)-5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)-4-pentenoico como resíduo (int. 53).

b) Durante três horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 22 partes de ácido (E+Z)-5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piriâinil)-4-pentenoioo, de 8,0 partes de ácido sulfúrico concentrado, de 68,4 partes de 2,2-dimetoxi-propano e de 320 partes de metanol. Após o arrefecimento tratou-se a mistura de reacção com metanol saturado com amónia. Evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheram-se as ' fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 10 partes _ (43,8%) de (E+Z)-5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)-4-pentenoa

to de metilo como resíduo (int. 54).

c) Hidrogenou-se uma mistura de 4,6 partes de (E+Z)-5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)-4-pentenoato de metilo, de 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4$ e de 200 partes de metanol; à pressão normal e U temperatura ambiente com duas partes de catalizador de paládio em carvão a 10$. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado proporcionando 4 partes (95,3$) de £-(4-fluoro-fenil)-3-piridina-pentanoato de metilo como resíduo (int. 55).

d) A uma mistura agitada (sob atmosfera de azoto) de seis partes de £-(4-fluoro-fenil)-3-piridina-pentanoato de metilo e de 67,5 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota 30 partes de uma solução de borano, composta com tio-bismetano, em tetra-hidrofurano. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 20 horas à temperatura de refluxo. Após o arrefecimento adicionou-se gota a gota, cuidadosamente, 60 partes de metanol; depois de se completar a adição, manteve-se a agitação durante uma hora ao refluxo» Após a evaporação purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (97:3 em volume); recolheu-se a fracção pura e recolheu-se o eluente proporcionando 4 partes (73,4$ de f-(4~fluoro-fenil)-3~piridina-pentanol como resíduo (int.

56) .

e) . Adicionou-se uma porção de 64 partes de cloreto de tionilo a 4 partes de £-(4-fluoro-fenil)-3-piridina-pentanol. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 2 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Tratou-se tudo com carbonato de sódio. Extraiu-se o produto duas vezes com metil-benzeno. Lavou-se com água os extractos combinados, lavou-se, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 3,7 partes (100$) de 3-75-cloro-l-(4-fluoro-fenil)pentil7piridina como resíduo (int.

57) .

• Exemplo 12 *

a) A uma solução agitada e arrefecida (-20°C) de 64 par-

tes de (E+Z)-5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)-4-pentenoato de metilo em 540 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se 99 partes de uma solução 1 M de tetra-hidro-aluminato de lítio em tetra-hidrofurano. Depois de se agitar durante 15 minutos a esta baixa temperatura, decompôs-se a mistura de reacção com 70 partes de uma solução saturada de sais de sódio/potássio de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dioieo em água. Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (HPLC) sobre gel de sílica utilizando como elu ente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (98;2 em volume).

Recolheu-se a primeira fracção e evaporou-se o eluente proporcionando 10 partes (17,4%) de (E)-5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)-4-penten-l-ol como resíduo (int. 58).

Recolheu-se a segunda fracção e evaporou-se o eluente proporcionando 2o partes (34,8%) de (Z)-5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)-4-penten-l-ol como resíduo, (int. 59).

b) Gota a gota adicionou-se 160 partes de cloreto de tionilo a 10 partes de (E)-5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)-4-penten-l-ol, com agitação (reacção exotérmica, a temperatura subiu para 45°C). Depois de se completar a adição manteve-se com agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção. Removeu-se o resíduo com metil-benzeno e evaporou-se novamente o solvente, o resíduo solidificou-se em 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se propor cionando 11,5 partes (94,4%) de cloridrato de (E)-3-/5-cloro-l-(4-fluoro-fenil)-l-pentenll/piridina (20,60).

For um processo idêntico também se preparou;

(Z )-3-/(5-0 loro-l-(4-f luoro-f eni l)-l-pent eni 1/piri d ina (int. 61) e (E)-2-_z/5-cloro-l-(4-fluoro-fenil)-l-pentenil7piridina (int. 62)

Exemplo 13

a) A uma solução agitada de 60,3 partes de (4-fluoro-fenil)(3-piridinil)metanona em 240 partes de metanol adicionou-

-se uma porção de 17,1 partes de boro-hidreto de sódio. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 15 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção e adicionou-se 100 partes de água ao resíduo. Depois adicionou-se lentamente uma solução de ácido clorídrico 4 N até se obtei uma solução límpida. Alcalinizou-se a fase ácida com uma solução de hidróxido de sódio 10N e extraiu-se o produto 5 vezes (1 x 200 e 2 x 100 partes) com dicloro-metano. Fez-se a secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol à temperatura ambiente. Filtrou-se o sal e secou-se proporcionando 63 partes (87,6%) ^de cloridrato de oC-(4-fluoro-fenil)-3-piridina-metanol p.f. 158,3°C (int. 63).

b) A uma mistura agitada e aquecida (50°C) de 15 partes de oí-(4-fluoro-fenil)-3-piridina-metanol, de 3,4 partes de cloreto de Ν,Ν,Ν-trietil-benzeno-metanaminio, de 50 partes de uma solução de hidróxido de sódio a 50% e de 135 partes de metil-benzeno adicionou-se gota a gota 10 partes de l-bromo-3-cloro-propano. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 4 horas. Adicionou-se outra porção de 5 partes de l-bromo-3-cloro-propano e agitou-se tudo durante 4 horas a 50°C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente verteu-se a mistura de reacção em gelo/água e extraiu-se o produto duas vezes com metil-benzeno. Os extractos combinados foram lavados com uma solução de carbonato de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Destilou-se o excesso de l-bromo-3-cloro-propano numa bomba a óleo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre geu de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol saturada com amónia (97:3 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 6 partes (34,3%) de uma mistura de 55% de 3-/T3-cloro-propoxi)(4-fluoro-fenil)metil7piridina e de 45% de mono-cloridrato de 3-/T3-cloro-propoxi)(4-fluoro-fenil)metil7piridina como resíduo (int. 64).

Por um processo idêntico também se preparou: l,l’-/C3-cloro-propoxi/metileno7bis/4-fluoro-benzeno7 como resíduo (int. 65).

Exemplo 14

A uma mistura agitada de 28,2 partes de 3-piridinamina, de 59 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 450 partes de metil-benzeno adicionou-se gota a gota 39 partes de cloreto de 4-fluoro-benzoilo (reacção exotérmica, a temperatura subiu para 40°C). Depois de se completar a adição manteve-se a gitação durante 2 horas à temperatura de refluxo. Após o arrefecimento filtrou-se o produto precipitado e dissolveu-se em tricloro-metano. lavou-se a camada orgânica duas vezes com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Fez-se uma suspensão do resíduo em 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 52,3 partes (80,6$) de 4-fluoro-N-(3-piri dinil)benzamidaj pf. 150,2°C (int. 66).

b) A uma solução agitada de 21,6 partes de 4-fluoro-N-(3-piridinil)-benzamida em 235 partes de N,N-dimetil-formamida adicionou-se uma porção de 5,76 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% a uma temperatura inferior a 25°C, sob atmosfera de azoto. Depois de se agitar durante 1,5 horas à temperatura ambiente arrefeceu-se a mistura para 0°C e adicionou-se 27,8 partes de l-bromo-4-cloro-butano. Agitou-se a mistu ra de reacção durante 3 horas a 60°C. Após o arrefecimento verteu-se tudo em 1000 partes de gelo/água e extraiu-se o produto duas vezes com metil-benzeno. lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (99íl em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 7,4 partes (24,1%) de N-(4-cloro-buti^ -4-fluoro-N-(3-piridinil)benzamida como resíduo (int. 67).

Por um processo idêntico também se preparou:

N-(4-cloro-butil)-N-(4-fluoro-fenil)-3-piridina-carboxamida como resíduo (int. 68).

Exemplo 15

a) Durante 2 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 35 partes de 4-fluoro-R-(4-fluoro-fenil)benzenamina,

de 107 partes de cloreto de 4-cloro-butanoil e de 130 partes de metil-benzeno. Lavou-se a mistura de reacção com uma soluçãoi de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Desti-j lou-se o resíduo para se remover o excesso de cloreto de 4-cloro-butanoil, proporcionando 47 partes (95,0$) de 4-cloro-N,N-bis (4-fluoro-fenil)butanamida como resíduo (int. 69).

b) A mua solução agitada e arrefecida (0°C) de 48 partes de 4-cloro-N,N-bis(4-fluoro-fenil)butanamida em 108 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se 240 partes de uma solução de borano, composto com tio-bis-metano em tetra-hidrofurano. Depois de se agitar durante a noite à temperatura ambiente, fez-se a decomposição da mistura de reacção com 160 partes de metanol.

Após a evaporação purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluentes uma mistura de tricloro-metano e de éter do petróleo (20:80 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 32,5 partes (91,5$) de N-(4-cloro-butil)-4-fluoro-N-(4-fluoro-fenil)benzenamina como resíduo (int. 40).

Exemplo 16

A uma solução agitada de 20 partes de 2,6-dimetil-4-(fenil-metoxi)benzanamina e de 270 partes de metil-benzeno adicionou-se uma porção de 10,9 partes de cloreto de 2-cloro-acetilo (reacção exotérmica, a temperatura subiu para 30°C). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura de reacção durante uma hora à temperatura de refluxo. Após o ar refecimento filtrou-se o produto precipitado e secou-se proporcionando 23,8 partes (89%) de 2-cloro-N-₍/2,6-dimetil-4-(fenil-metoxijfenil/acetamida; mp. 165,3°C (int. 71).

Por um processo idêntico também se preparou:

3.5- dicloro-4-Z[2-cloro-acetil)amino7benzoato de etilo; pf. 182,0°C (int. 72);

N-(2-aoetil-4-nitro-fenil)-2-cloro-acetamida; pf. 161,5°C (int. 73);

3.5- dicloro-f-/j2-cloro-acetil)amino7-N,N-dimetil-benzamida;

; p.f. 250,6°C (int. 74);

• N-(2-acetil-4-ciano-fenil)-2-cloro-acetamida (int. 75);

-

N-/2-acetil-4-(dimetil-amino)fenil7-2-cloro-acetamida (int. i

76);í

2-cloro-N-(2-cloro-3-piridinil)acetamida (int. 77);j

2-cloro-N-(2,6-dicloro-3-piridinil)acetamida (int. 78);'

N-(3-acetil-2,6-dimetil-fenil)-2-cloro-acetamida; p.f. 131,4°C (int. 79);

mono-cloridrato de

2-cloro-N-(3,5“dimetil-4-piridnil)acetamida (int. 80); 2-cloro-N-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)acetamida; pf. 186,3°C (int. 81);

mono-cloridrato de

2-cloro-N-(2,4,6-trimetil-3-piridinil)acetamida pf. 200,0°C (int. 82);

mono-cloridrato deί

2-cloro-N-(5,6,7,8-tetra-hidro-3-metil-4-quinolinil)acetamida (int. 83);

2-cloro-N-(3-cloro-2,5,6,7-tetra-hidro-2-oxo-lH-l-pirindin-4“ -il) acetamida (int. 84);| mono-cloridrato deI

2-cloro-N-/?,6-diclro-4-(dimetil-amino)fenil7’acetamida (int. I 85);I mono-cloridrato de

2-cloro-N-Z2,6-dicloro-4-Zri-metil-etil)amino7fenil7acetamida (int. 86);

2-cloro-N-(tetra-hidro-2-oxo-lH-l-piridin-4-il)acetamida (int. 87);

N-(3“bromo-5,6,7,8-tetra-hidro-2-metil-4-quinolinil)-2-cloro-acetamida; | pf. 203,0°C (int. 88); !

N-(3-bromo-5~metil-4~piridinil)-2-cloro-acetamida (int. 89);

2-c loro-N-(3-clor o-5,6,7,8-t etr a-hi d r ο-2-met il-4-quinolini])-áoetamida; pf. 196,4°C (int. 90);

2-cloro-N-(3,5-dicloro-4-piriãinil)acetamida (int. 91); N-(3“bromo-6,7-di-hidro-5H-l-piridin-4~il)-2-cloro-acetamida (int. 92);

N-(3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidro-4-quinolinil)-2-cloro-acetamida (int. 93) e

N- (3-bromo-6,7,8,9-t etra-hidro-5H-ciciíii-hepta_z/“b _/piridin-437 -

-il)-2-cloro-acetamida como resíduo (int. 94). ί

Exemplo 17

a) A uma solução agitada de 50 partes de J-(fenilazo)~2,4-pentano-diona e de 35 partes de mono-cloridrato de etanimidamida em 711 partes de etanol adicionou-se uma solução de 8,5 partes de sódio em 126 partes de etanol. Depois de se agitar durante a noite à temperstura ambiente filtrou-se o precipitado e agitou-se o filtrado durante dois dias à temeperatura ambiente. Evaporou-se a mistura e diluiu-se o resíduo com uma solução de hidróxido de sódio a 10%. Extraiu-se com metil-benzeno a camada aquosa separada. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Recolheram-se as í fracções puras e evaporou-se o eluente com metil-benzeno, proporcionando 7,5 partes (13,8%) de 4,6-dimetil-5-(fenilazo)-2-piridinamina como resíduo (int. 95).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 7,5 partes de 4,6-dimetil -5-(fenilazo)-2-piridinamina e de 200 partes de metanol, à pres são e à temperatura ambiente, com 2 partes de catalizador palá- f dio em carvão a 10%. Depois de se ter libertado a quantidade | calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou- | -se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol, saturada com amónia (97:3 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 3,3 partes (72,8%) de 4,6-dimetil-2,5-piridina-diamina como resíduo (int. 96).

c) A uma solução agitada de 3,3 partes de 4,6-dimetil-2,5-piridina-diamina em 30 partes de ácido acético adicionou-se 4,7 partes de cloreto de 2-cloro-acetilo à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se com metil-benzeno a mistura de reacção e neutralizou-se com carbonato de sódio. Filtrou-se a mistu ra de reacção sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado proporcionando 2,6 partes (50,7%) de N-(6-amino-2,4-dimetil-3-piridinil)-2-cloro-acetamida como resíduo (int. 97).

.X......

Exemplo 18

Hidrogenou-se uma mistura de 20 partes de N-(4-amino-2,6-dicloro-fenil)acetamida, de 10 partes de: 2-propanona, de 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol ; a 4% de 400 partes de metanol, de 5 partes de fluoreto de potás sio e de 18 partes de 2-propanol, saturada com ácido clorídrico num equipamento de Parr e a 50°C, com duas partes de catalizador platina em carvão a 5%. Depois de se ter libertado a i quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e j evaporou-se o filtrado. 0 resíduo cristalizou a partir de ace-i tonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 15,7 partes (66,7%) de N-/5,6-dicloro-4-/Tl-metil-etil)amino7feni]J2· acetamida (int. 98).

Exemplo 19

Hidrogenou-se uma mistura de 15,2 partes de N-(2-acetil)-4-nitro-fenil)acetamida, de 5 partes de poli(oxi-metileno), de uma parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e de 200 partes de mteanol, num equipamento de Parr e a 50°C, com duas partes de catalizador paládio em carvão a 10%. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio, evaporou-se a mistura de reacção. Hidrogenou-se o resíduo à pressão normal e a 50°C em 6 partes de ácido acéti co, depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidro génio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. 0 resíduo cristalizou a partir de metil-benzeno. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo a 40°C proporcionando 10 partes (66,7%) de N-/2-acetil-4-(dimetil-amino)-fenil7acetamida como resíduo (int. 99).

Exemplo 20

a) Hidrogenou-se uma mistura de 10,5 partes de 2-cloro-N-(2,5-dicloro-4-ciano-fenil)-acetamida, de 22 partes de 2-propanol, saturada com ácido clorídrico e de 200 partes de me tanol, à pressão normal e à temperatura ambiente, com 2 partes de catalizador paládio em carvão a 10%. Depois de se ter liber tado a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catali

zador e evaporou-se o fitlrado. Removeu-se o resíduo com água j e tratou-se com uma solução de hidróxido de sódio a 50%. Extraíu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Secaram-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se proporcionan do 10,7 partes (100%) de N-/3-(amino-metil)-2,6-dicloro-fenil7· -2-cloro-acetamida como resíduo (int. 100).

b) Adicionou-se gota a gota 10,1 partes de dicarbonato de bis(l,l-dimetil-etilo) a 10,7 partes de N-/4-(amino-metil)-! -2,6-dicloro-fenil7-2-cloro-acetamida. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante uma hora à temperatura ambiente. Lavou-se com água a mistura de reacção, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de metil-benzeno. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando

10.8 partes (62,3%) de /“ /“3,5-dicloro-4-/~(2-cloro-acetil)amino/fenil/metil/carbamato de (1,1-dimetil-etilo)(int. 101).

c) Durante o fim de semana agitou-se a 70°C uma mistura de 7 partes de 4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7-2-piperazina-carboxamida, de 6,6 partes de /~/~3,5-dicloro-4-/~(2-cloro-acetiljamino/fenil/metil/carbamato de (1,1-dimetil-etilo) de

2.8 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 94 partes de N,N-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Emtraiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eleuente uma mistura de tricloro-metano e de metanol saturada com amónia (96;4 4m volume). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o eluente proporcionando 8,7 partes (80,7%) de /” /“ 4-/~ /~ 2-/”2~(amino-carbonil)-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7-l-piperazinil7acetil7amino7-3,ó-dicloro-fenil/metil/carbamato de (1,1-dimetil-etilo) como resíduo (int. 101).

Exemplo 21

a) Hidrogenou-se uma mistura de 15 partes de 6,7,8,9-tetra-hidro-4-nitro-5H-ciclo-hepten/“b7piridin, N-oxido e de 320 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente, com duas partes de catalizador paládio em carvão a 10%. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio fil_ /IO -

trou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Agitou-se o rej i síduo em 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 10,73 partes (91,8%) de 6,7,8,9-tetra-hidro-5H“ -ciclo-hepten/^,b_7piridin-4-amina como resíduo (int. 103).

Por um processo idêntico também se preparou: !

5,6,7,8-tetra-hidro-3-metil-4~quinolinamina como resíduo (int.j 104). í

b) A uma solução agitada de 10,7 partes de 6,7,8,9-tetra! -hidro-5H-ciclo-hepten/T)_7piridin-4“amina em 170 partes de áci do acético adicionou-se gota a gota 16 partes de bromo à tempe ratura ambiente. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante a noite. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Tratou-se a solução aquosa com uma solução de hidróxido de amónio e extraiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol, saturada com amónia (98:2 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 8,2 partes (51,5%) de 3-bromo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta/^,b_7piridin-4-amina como re síduo (int. 105).

Por um processo idêntico também se preparou:

3-bromo-6,7“di-hidro-5H-l-pirindin-4-amina (int. 106); 3-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-metil-4-quinolinamina (int. 107); 3-bromo-5,6,7,8-teira-hidro-4-quinolinamina (int. 108) e 3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidro-2-metil-4-quinolinamina; pf. 176,íft (int. 109).

Os materiais de partida apropriados para o referido procedimento estão descritos na Patente Europeia N2860723.

Exemplo 22

Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 9 partes de 4-amino-N,N-dimetil-benzamida, e de 137 partes de ácido clorídrico concentrado e de 90 partes de agua.

ai -

Adicionou-se 21,6 partes de uma solução de peróxido de hidrogénio a 30% em água e agitou-se tudo durante 4 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se o produto três vezes com dicloro-metano, Fez-se a secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna so- j bre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de triclo ro-metano e de metanol (98:2 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a par tir de 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 5,78 partes (46%) de 4-amino-3,5-âicloro-N,N-dimetil-benzamida; pf. 134,2°C (int. 110).

Exemplo 23

Durante 20 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 40 partes de N-(3-acetil-2,6-dimetil-fenil)acetamida e de 300 partes de ácido clorídrico concentrado. Após o arrefecimento tratou-se a mistura de reacção com hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 35,5 partes (100%) de l-(3-amino-2,4-<3imetil-fenil)etanona como resíduo (int. 111).

Por um processo idêntico também se preparou: l-/^-amino-5-(dimetil-amino)fenil7etanona (int. 112) e 3,5-dicloro-N^-(l-metil-etil)-l,4-benzeno-diamina (int. 113).

Exemplo 24

Adicionou-se uma porção de 15,7 partes de N-(2-acetil-4-ciano-fenil)-2-cloro-acetamida a 146,4 partes de ácido sulfúrico concentrado, à temperatura ambiente. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em 500 partes de gelo moído, enquanto se mantinha a agitação. Filtrou-se o produto precipitado e fez-se uma suspensão em água. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e fez-se uma suspensão em 20 partes de acetonitrilo. Filtrou-se o produto, levou-se até à ebulição em 20 partes de acetonitrilo e fil __ A O _

trou-se após o arrefecimento, proporcionando 10,4 partes (61,6$) de 3-acetil-4-/~(2-cloro-acetil)amino7'benzamida (int. 114).

I B. Preparação dos Compostos finais

Exemplo 25 |

I

Durante o fim de semana agitou-se a I n ’

C uma mistura de 5,9 partes de l,l’-(5-bromo-l-pentilideno)bis^-fluoro-benzeno/, de 5,6 partes de N-(4-anetil-2,6-dicloro-fenll)-3-(amino-carbonil)-l-piperazina-acetamida, de 4,05 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 90 partes de N,N-dimetil-formamida. Após a evaporação removeu-se o resíduo com dicloro-metano. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se, filtrou -se e evaporou-ae. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como diLuente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (97:3 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo em sal cloridrato em acetonitrilo e 2-propanol. Filtrou -se o sal e secou-se proporcionando 2,54 partes (24,0$) de di-cloridrato de N-(4-acetil-2,6-dicloro-fenil)-3-(amino-carbonil )-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7-l-piperazina-acetamida; pf. 181,2°C (composto 14).

Exemplo 26

Durante 48 horas agitou-se e aqueceu-se a cerca de 70°C uma mistura de 3,5 partes de l,l’-(5-cloro-1-pentilideno)bis//f-fluoro-benzenc>7, de 2,94 partes de 3-(amino-carbonil)-N-(5-fluoro-2-metil-fenil)-l-piperazina-acetamida, de 2,1 partes de Ν,Ν-dietil-etanamida, de 0,1 partes de iodeto de potássio e de 45 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida. Decorridas 24 horas de agitação adicionou-se 2,12 partes de carbonato de sódio. Evaporou-se a mistura de reacção, removeu-se o resíduo oom água e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Recolheram-se as fracções puras e eva porou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato

-se osal e secou-se durante o fim de semana a 100°C proporcio- I nando 1,70 partes de mono-cloridrato de 3-(amino~carbonil)-4-/5,5-bis-(4-fluoro-fenil)pentil/-N-(5-fluoro-2-metil-fenil)-l -piperazina-acetamida pf. 217,8°C (composto 3).

Exemplo 27

Durante 3 dias agitou-se a 70°C uma mistura de 2,07 partes de N-(4-cloro-butil)-4-fluoro-N-(4-fluo ro-fenil)benzenamina, de 2,5 partes de N-(4-acetil-2,6-dicloro \ -fenil)-3-/~(metil-amino )car’bonil7-l-piperazina-acetamida, de 1,3 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 97 partes de 2-metoxi-etanol. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto duas vezes com dicloro-meta no. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (98:2 em volume).

Recolheu-se a fracção desejada e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando uma primeira fracção de 0,74 partes (19,0%) de N-(4-acetil-2,6-dicloro-f enil )-4-/I-/Bis(4-fluoro-f enil )amino7butijJ⁷-3-/Tmetil-amino)carboni]y-l-piperazina-acetamida; pf. 87,1 C.

r Recolheu-se a segunda fracção e evapc rou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando uma segunda fracção de 0,78 partes (20,1%) de N-(4-acetil-2,6-dicloro-fenil)-4-/3-/Eis(4-fluoro-fenil)amino7butij^-5-/Tmetil-amino)car j bonil7~l-piperazina-acetamida; pf. 85,0°C.

Produção total: 1,52 partes (39,1%) de N-(4-acetil-2,6-dicloro-fenil )-4-/?-/bis(4-fluoro-fenil)amino7butil7-3-/Tmetil-amino)carbonil7-l-piperazina-acetamida (composto 97),

Exemplo 28

Durante 48 horas agitou-se a + 90°C . uma mistura de 4,72 partes de 3-/5-cloro-l-(4-fluoro-fenil)pentil/-piridina, de 5,62 partes de 3-(amino-carbonil)-N-/4-ami-

no-carbonil)-N-/?-amino-carbonil)-2,6-dicloro-fenil7-l-pipera- ; zina-acetamida, de 1,58 partes de carbonato de sódio, de 0,1 partes de iodeto de potássio e de 90 partes de Ν,Ν-dimetil-ace; tamida. Após a evaporação removeu-se o resíduo com água e ex- ί traiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-! -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre ! gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metano, saturada com amónia (95:7 em volume). Re- colheu-se a primeira fracção e evaporou-se o eluente. Conver- I teu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Filtrou-se o\ sal e secou-se proporcionando 2,3 partes (20,9%) de di-hidrato de tricloridrato de 3-(amino-carbonil)-N-/4-amino-carbonil)-2,-!· 6-dicloro-fenil7-4-/5-(4-fluoro-fenil)-5-(3-piridinil)pentil7- i -1-piperazina-acetamida; pf. 173,0°C (composto 43).

gxemplo 29

Durante 20 horas agitou-se a 80°0 uma mistura de 1,86 partes de l,l'-(5-bromo-l-penten-l-ilideno' bis-/?-fluoro-benzeno7, de 1,50 partes de N-(2-acetil-fenil)-3-(amino-carbonil)-l-piperazina-acetamida, de 0,80 partes de carbonato de sódio e de 90 partes de N,N-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol, saturada com amónia (97:3 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 2,2'-oxi-bis-propano proporcionando 2,07 partes (73,9%) de N-(2-acetil-fenil)-3-(amino-carbonil)-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)-4-pentenil7-l-piperazina-acetamida; pf. 110,7°C (composto 18).

Exemplo 30

Durante 20 horas agitou-se a 70°C uma mistura de 3,6 partes de 1-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7~ -3-metil-piperazina, de 3 partes de N-(4-acetil-2,6-dicloro-fe

nil)-2-cloro-acetamida, de 1,9 partes de N,N-dietil-etanamina e de 45 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura · de reacção e removeu-se o resíduo com uma mistura de carbonato ; de sódio e água. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Lavou -se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. ·

I Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Recolheram-se as fracções puras ; e evaporou-se o leuente. Converteu-se o resíduo no sal cloridra to em 2-propanol e 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo a 40°C proporcionando 1,74 partes (22,8%) de i di-cloridrato de N-(4-acetil-2,6-dicloro-fenil)-4-/5,5-bis(4- ; -fluoro-fenil)penti]y-2-metil-l-piperazina-acetamida sesquidra-j to de 2-propanol (1:1); '

p.f. 176,3°C (composto 54).

Exemplo 31

Durante 15 horas agitou-se a 70°C uma mistura de 6,1 partes de 1-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7-2-piperazina-carboxamida, de 4,3 partes de mono-cloridráo de 2-cloro-N-(2,4,6-trimetil-3-piridinil)acetamida, de 3,7 partes de carbonato de sódio e de 90 partes de N,N-dimetil-formamida. Filtrou-se a mistura de reacção lavou-se com N,N-dimetil-formamida e evaporou-se o filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (92,5:7,5 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanona e 2-propanol. Filtrou-se o sal, lavou-se duas vezes com 2-propanona e uma vez com 2,2’-oxi -bis-propano e secou-se durante a noite a 100-110°C, proporcionando 6,58 partes (61,2%) de hemi-hidrato de tricloridrato de 3-(amino-carbonil)-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil/-N-(2,4,6trimetil)-l-piperazina-acetamida; pf. 224,7°C (composto 115).

Exemplo 32 !

Durante 18 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 5,04 partes de 4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pen, til7-2-piperazina-carboxamida, de 2,9 partes de 2-cloro-N-(5- -fluoro-2-metil-fenil)-acetamida, de 2,1 partes de carbonato ί de sódio, de 0,1 partes de iodeto de potássio, e de 120 partes I de 4-metil-2-pentanona. Após o arrefecimento lavou-se a mistu- ’ ra de reacção com água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se ' e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em co-i luna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura : de trioloro-metano e de metanol (95:5 em volume); recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em acetonitrilo e 2-propanol. Filtrott -se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Secou-se o resíduo a 80°C proporcionando 5,48 partes (71%) de mono-cloridrato de 2-(amino-carbonil)-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentÍ17-N-(5-fluoro-2-metil-fenil)-l-piperazina-acetamida; pf. 148,2°C (composto 9).

Exemplo 33

Hidrogenou-se uma mistura de 7 partes de 3-(amino-carbonil)-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil/-N-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-l-piperazlna-acetamida, de 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e de 120 partes de metanol, num equipamento de Parr e a 50°C, com 2 partes de cataliza dor platina em carvão a 5%. Depois de se ter libertado a quanti dade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol e acetonitrilo. Filtrou-se o sal e secou-se proporcionando 5,55 partes (77,7%) de tricloridrato de 3-(amino-carbonil )-N- (4-amino-2,6-dicloro-f enil )-4-/5,5-bis (4-f luoro-f enil)pentil7-l-piperazina-acetamida; pf. 190,8°C (composto 84).

Exemplo 34

Hidrogenou-se uma mistura de 4,8 partes de N-(2-acetil-4-amino-fenil)-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pen til/-2-metil-l-piperazina-acetamida, de 3 partes de poli-(oxi-

4% e de 120 partes de metanol, num equipamento de Parr e a 50°C, com 2 partes de catalizador paládio em carvão a 10%. De-i pois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio,^ filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Purificou- i -se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica í

I utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de mej tanol (95:5 em volume). Recolheu-se a fracção desejada e evapoj rou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em , 2-propanol e 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o sal e secou-se^ proporcionando 1,47 partes (25,1%) de dicloridrato de N-/5-acei til-4-(dimetil-andno)fenil7~4--/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7~ -2-metil-l-piperazina-acetamida; pf. 122,0°C. (composto 83).

Exemplo 35

Hidrogenou-se uma mistura de 5,2 par tes de 4-/5,5-bis(4~fluoro-fenil)pentil7-N-/2,6-dimetil-4-(fenil-metoxi)fenil7-2-metil-l-piperazina-acetamida e de 120 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente, com 2 partes de catalizador paládio em carvão a 10%. Depois de se ter libertado a quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Converteu-se o resíduo na sal cloridrato em acetonitrilo e 2-propanol. Piltrou-se o sal e secou-se proporcionando 2,72 partes (56%) de hemi-hidrato de dicloridrato de 4-/5,5-bis(4~fluoro-fenil)pentil7-N-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-2-metil-l-piperazlna-acetamida; pf. 174,2°C (composto 36).

Exemplo 36

A uma solução agitada de 4,5 partes de N-(2-acetil-4-amino-fenil)-3-(amino-carbonil)-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)pentil7-l-piperazina-acetamida em 60 partes de tricloro-metano adicionou-se 1,17 partes de N,N-dietil-etanamina. Adicionou-se gota a gota uma solução de 0,78 partes de cloreto de propanoilo em 45 partes de tricloro-metano, à temperatura ambiente (reacção ligeiramente exotérmica, a temperatura ’ aumentou de 24°C para 30°C). Depois de se completar a adição • agitou-se tudo durante 3 horas à temperatura ambiente. A cama

da orgânica separada foi lavada com uma solução de carbonato de sódio em água e com água, secou-se, filtrou-se e evaporou- ΐ -se. 0 resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo. Após o ar| refecimento para 0°C, filtrou-se p produto e secou-se no vácuo,' primeiro a 50°C e depois a 100°C, proporcionando 2,93 partes ! (57,7$) de N-/?-acetil-4-/Tl-oxo-propil)amino7fenil7-3-(amino- | -carbonil)-4-/5,5-bis(4-fluoro-fenil)-pentil^-l-piperazina-ace i tamida; p.f. 163,4°C (composto 32). i

Exemplo 37 í

A uma solução agitada de 4,5 partes ' de N-(4-amino-2,6-dicloro-fenil)-4-/5,5-bis(4-flu.oro-fenil)pen til7-2-metil-l-piperazina-acetamida em 60 partes de ácido acético adicionou-se gota a gota uma solução de 1,02 partes de cianato de potássio em 17 partes de água. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Tratou-se tudo com uma solução de hidróxido de amónio e extraiu-se o produto duas vezes com dicloro-metano. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol, saturada com amónia (96:4 em volume). Recolheu-se a segunda fracção e evaporou-se o eluente. Fez-se uma suspensão do resíduo em 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,49 partes (51,9$) de N-/”4-/~(amino-carbonil)amino7-2,6-dicloro-fenil7-4-/5,5“ -bis(4-fluoro-fenil)pentil/-2-metil-l-piperazina-acetamida; p.f. 119,9°C (composto 76).

Exemplo 38

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 8,7 partes de /'/'4-£LL'²” - (amino-carbonil )-4-/5,5-bis (4-fluoro-fenil)pentil7-l-piperazinil7acetil7amino7-3,5-dicloro-fenil7Dietil7carbamato de (1,1-dimetil-etilo), de 120 partes de metanol e de 24 partes de 2. -propanol, saturada com ácido clorídrico. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se 0 resíduo com água. Tratou-se tudo

com uma solução de hidróxido de amónio e extraiu-se o produto > duas vezes com dicloro-metano. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol^ saturada com amónia (93:7 em volume). Reoolheu-se a fracção de-jsejada e evaporou-se o eluente. Pez-se uma suspensão do resíduoi ! em 2,2’-oxi-bis-propano. Piltrou-se o produto e secou-se pro- | poreionando 3,34 partes (44,9%) de 2-(amino-carbonil)-N-/?-(a- I mino-metil)-2,6-dicloro-fenil7-4-Z5,5-bis(4-fluoro-fenil)pen- [ til7-l-piperazina-acetamida; p.f. 160,8°C (composto 100). í

Todos os compostos apresentados nas Tabelas 1 e 2 foram obtidos por processos análogos de preparação conforme descrito nos Exemplos 25-38, indicando-se na coluna 2 (^MEx. N²) o método presente de preparação.

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Tabela

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C) Exemplos farmacológicos

As úteis propriedades, para melhorar : a sono, dos compostos de fórmula (I) que se utilizam no método : da presente invenção, podem ser demonstrados com a experiência j seguinte. j

Exemplo 39

Ensaio de Sono ligeiro nos Cães

Fez-se a implantação de eléctrodos corticais e profundos em 14 cães adultos Beagle” pesando 15,2 + 0,79 kg. Decorreu um período mínimo de 4 semanas entre a implantação e os estudos sobre o fármaco. Durante este tempo '

I adaptaram-se à gaiola iluminada e atenuadora de som. Seguiu-se ί o comportamento dos cães através de um circuito fechado de televisão.

Efectuaram-se 16 horas de registos de sono entre as 15.00 e as 07.00 horas. As 3 primeiras horas fo- ί ram registadas em papel e o período total de 16 horas foi anali zado por computador.

EfectuojiÁ-se a análise visual e por com , 1 putador em períodos de 30 segundos, os quais foram classifica- : i dos em insónia, transição para o sono, sono ligeiro, sono pro- , fundo e sono de rápido movimnnto dos olhos (REM). Um computador! PDD 11/23 analizou permanentemente uma derivação cortical (fron tal esquerda-occipital), o hipocampus, o electrómiograma (EMG) e o electro-oculograma (EOG). Em cada 30 segundos efectuou-se sobre a derivação frontal-occipital uma análise do espectro de potência utilizando uma Transformação de Fourier.

Calculou-se a potência nas bandas de ’ frequência á (0,5-3,5 Hz), & (3,5-7,5 Hz), (7,5-13,5 Hz) e | (13,5-25 Hz). Adicionalmente calculou-se a potência na banda!

ô da derivação do hipocampus, assim como a actividade de estiramento e a amplitude EMG· e EOG. Com base neste parâmetro efectuou-se uma classificação automática dos estádios de sono utili zando uma abordagem de distância mínima. Electroencept. clin. Neurophysiol., 46 (1979) 33-48.

Os compostos de fórmula (I) foram

I

administrados oralmente em doses de 0,16 e de 0,63 mg/kg, ime-í diatamente antes do início do registo. A Tabela 4 ilustra a di! ferença percentual média de sono ligeiro em relação aos elemen! tos de controlo (referenciados a 0%) com base na duração do es tádio.

Tabela 4 !

diferença percentual média de sono ligeiro em relação aos elementos de controlo
Comp. N^fi.	0,16mg/kg	0,63mg/kg
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54	24
86	28
94	20
114	20
115	25
123	25
134	24

D) Exemplos de Composição

As formulações seguintes exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas unitárias de dosagem adequadas para administração sistémica a animais ou pa cientes humanos, de acordo com a presente invenção. Tal como utilizado através destes exemplos, Ingrediente activo (I.A.) _ £1 _

refere-se a um composto de fórmula (I) ou a um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Exemplo 40 t GOTAS ORAIS

Dissolveu-se 500 g de I.A. em 0,5 lij tros de ácido 2-hidroxi-propanoico e em 1,5 litros de polieti-í leno-glicol a 60-80°C.

Após o arrefecimento para 30-40°C adicionou-se 35 litros de polietileno-glicol e agitou-se bem a mistura. Depois adicionou-se uma solução de 1750 g de sacarina> de sódio em 2,5 litros de água pura e enquanto se agitava adi-i cionou-ae 2,5 litros de aroma de cacau e polietileno-glicol em! quantidade suficiente para proporcionar um volume de 50 litros^ originando uma solução de gotas orais constituída por 10 mg de ; I.A. por mililitro. Com a solução resultante encheram-se recipientes adequados.

Exemplo 41 t SOLUÇÃO ORAL·

Dissolveu-se 9 gramas de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 1 grama de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 litros de água pura em ebulição. Em 3 litros desta solução dissolveu-se primeiro 10 gramas de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dioico e depois 20 g de I.A. Combinou-se esta última solução com a parte restante da primeira solução e adicionou-se-lhe 12 litros de 1,2,3-propano-triol e 13 litros de uma solução de sorbitol a 70%. Dissolveu-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 litros de água e adicionou-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se esta última solução com a primeira. Adicionou-se água em quantidade suficiente para proporcionar um volume de 20 litros originando uma solução oral constituída por 20 mg de ingrediente activo por colher de chá (5 mililitros). Com a solução resultante encheram-se recipientes adequados.

Exemplo 42 : CÁPSULAS

Agitou-se vigorosamente 20 gramas de I.A., 6 gramas de lauril-sulfato de sódio, 56 gramas de amido, 56 gramas de lactose, 0,8 gramas de dióxido de silício coloidal

e 1,2 g de estearato de magnésio. Seguidamente utilizou-se a mistura resultante para encher 1000 cápsulas de gelatina rígi- , da adequadas, contendo cada uma 20 miligramas de ingrediente aq tivo.

I

Exemplo 43 t PASTILHAS REVESTIDAS POR PELÍCULA

Preparação do núcleo da pastilha

Misturou-se bem 100 gramas de I.A., 570 gramas de lactose e 200 gramas de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 gramas de dodecil-sulfato de sódio e 10 g de polivinil-pirrolidona (Kollidon-K 90°) em aproximada mente 200 mililitros de água. Crivou-se a mistura de pó húmido, secou-se e crivou-se de novo. Depois adicionou-se 100 gramas de celulose microcristalina (Avicel^D) e 15 gramas de óleo vege-+ tal hidrogenado (Sterotex^D). ί

Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas, proporcionando 10.000 pastilhas contendo cada uma 10 mg de ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 12 gramas de metil-celulose (Methocel 60 HG ^B) em 75 mililitros de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 gramas de etil-celulose (Ethocel 22 cps em 150 mililitros de dicloro-metano. Depois adicionou-se 75 mililitros de dicloro-metano e 2,5 mililitros de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 gramas de polietileno-glicol e dissolveram-se em 75 mililitros de dicloro-metano. Adieionou-se esta última solução à primeira e depois adicionou-se 2,5 gramas de octadecanoato de magnésio, 5 gramas de polivinil-pirrolidona e 30 mililitros de uma suspensão corante con-* centrada (Opaspray K-l-2109 ) e homogenou-se o conjunto. Fez- ί -se o revestimento dos núcleos das pastilhas com a mistura as- ; sim obtida num equipamento de revestimento. i

Exemplo 44 : SOLUÇÃO INJECTÁVEL

Dissolveu-se 1,8 gramas de 4-hidroxi. -benzoato de metilo e 0,2 gramas de 4-hidroxi-benzoato de proI • pilo em aproximadamente 0,5 litros de agua em ebulição para I i

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injecções. Depois de arrefecer para cerca de 50°C adicionou-se 4 gramas de áaido láctico enquanto se agitava, e 0,05 gramas de propileno-glicol e 4 g de I.A. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e acrescentou-se água para injecções em quantidade suficiente para proporcionar o volume de um litro originando uma solução de 4 miligramas de I.A. por mililitro.

i Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e , encheram-se recipientes esterilizados.

Exemplo 45 : SUPOSITÓRIOS i

Dissolveu-se 3 gramas de I.A. numa solução de 3 gramas de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dioico em 25 mililitros de polietileno-glicol 400. Fundiu-se 12 gramas de agente tensio-activo (SPAN^1P) em conjunto com triglicéridos i (Witepsol 555 ^D) em quantidades suficientes para proporcionar 300 gramas. Misturou-se bem esta última mistura com a primeira solução. A mistura assim obtida verteu-se em moldes a uma tem-j peratura de 37-38°C para proporcionar 100 supositorios conten-| do cada um 30 gramas de ingrediente activo. ΐ

Claims

Processo para a preparação de um com posto químico de fórmula (!') (I¹)

- - em que R' é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg) ;

Σ é alquilo (Cj-Cg), hidroxi-alquiloíC-^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi: -alquilo(C^-Cg), amino-carbonilo, mono- e di-alquil(C^-Cg)ami-, no-oarbonilo, carboxilo, alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo, (amino- _;-carbonil)-alquilo (C-j-Cg), /mono- e di-alquilíC^CgJ-amino- ; -carbonil7-alquilo(C-^-Cg), carboxi-alquilo(C^-Cg), /alquil(C-^-; -CgJ-oxi-carbonllZ-alquilo (C^-Cg) ou /Eidroxi-alquil(C^-CgJ7 amino-carbonilo;

I m é o numero inteiro 1 ou 2;

R é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg); |

Ar é fenilo, opcionalmente substituído com até 3 substituintes^ cada um independentemente seleccionado de entre o grupo que ' consiste em hidroxi, alquilo(C^-Cg) alquiloxi(Cjj-Cg), halo, ; trifluorometilo, alquil (C^-Cg)carbonilo, mono- e d i-alqui 1(0-^-Cg)-aminocarbonilo, alquil (C^-Cg)- oxi-carbonilo, nitro, cia· no, amino, amino-aetilo, mono- e di-alquil(C^-Cg)-amino, /al- ; quil(C^-Cg)-carbonil7amino, (aminocarbonil)amino, e fenil-meto xi; piridinilo, opcionalmente substituído com até três substituintes independentemente seleccionados de halo e alquilo (C^-Cg); pirazoilo, opcionalmente substituído com até três substij tuintes independentemente seleccionados de halo, e alquilo [ (Ci-Cg); ou um radical de fórmula !

R⁵ R⁴ <^a)

3 4 / em que cada R e R e independentemente seleccionado de entre

I o grupo que consiste em halo, alquilo (C-^-Cg), hidroxi e alqui loxi(C^-Cg) e s é o número inteiro 3, 4 ou 5; -(^¾)^ é um radical bivalente em que n é um número inteiro de 1 a 4 quando Ar é diferente de fenilo ou fenilo substituído, ou n é o número inteiro 3 ou 4 quando Ar é fenilo substituído, e em que um átomo de hidrogénio no radical bivalente referido pode ser sub stituido por alquilo (C-^-Cg); e Q* é aril-etilo, aril-etenilo, aril-oxi-metilo, di-aril-meto- xi, 2,2-di-aril-etenilo, di-aril-metil-carbonilo, aril-carbonil -metilo, mono- e di-aril-amino-carbonilo, 2,2-di-aril-etilo ou arll-amino-metilo, sendo a parte amino no referido aril-amino- ‘ -metilo opoionalmente substituído com um radical arilo, aril- j -carbonilo, alquil (C^-CgJ-carbonilo, aril-sulfonilo ou alquil-j (C^-Cgjsulfonilo; na condição de Q’ ser diferente de 2,2-di-(hai lo-fenil)etilo quando Ar for di-halo-fenilo e X for amino-car- ; bonilo, caracterizado por

a) fazer-se reagir um composto com a fórmula :

Q ’ - (0¾ )_n~W (III*) sendo o referido W um grupo removível, ou um seu aldeído cetona correspondente com uma piperazina de fórmula ou (II) num solvente inerte à reacção e no caso do reagente ser o aldeído ou a cetona, num meio redutor;

b) fazer-se reagir uma piperazina de fórmula

I (IV’ ) com um reagente de fórmula li (V) f

em que W é um grupo removível reactivo, num solvente inerte; à reacção; ou ₍

c) fazer-se reagir um derivado de ácido carboxílico de fórmula· (VI) em que é hidroxi, alquiloxi (C^-Cg), ariloxi, amino, cio-! ro, alquil(Cjj-Cg)-oxi-carboniloxi, ou um grupo sulfoniloxi, _;com uma amina de fórmula í !

H-N-Ar | (VII)

R num solvente inerte à reacção;

e se desejado, converter-se os compostos uns nos outros segundo reacções de transformação de grupos funcionais bem conhecidos da especialidade; e se adicionalmente desejado, converterse os novos compostos de fórmula (I*) numa forma de sal de adii ção de ácido nao tóxico farmaceuticamente activa por tratamentq com um ácido adequado ou, inversamente, converter-se o sal de I adição de ácido na forma de base livre com alcali; e/ou prepararem-se as suas formas estereoquimicamente isoméricas.

- 2a Processo de acordo com a reivindica12 ção 1, caracterizado por R e R serem ambos hidrogénio; m ser 1; e X ser alquilo (C-^-Cg), hidroxi-alquilo (^cq^cg)» amino-carbonilo, ou mono- e di-alquil(G^~Cg)-amino-carbonilo.

- 3& _

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Q* ser di-aril-metoxi, 2,2-di-aril-etenilo, di-aril-amino-carbonilo, 2,2-di-aril-etilo ou aril-amino-metilo, sendo a parte amino no referido aril-amino-meti lo substituído com um radical arilo ou aril-carbonilo; e em que o referido arilo é fenilo ou fenilo substituído.

ção 3, caracterizado por
2,2-di-halo-fenil-etilo.

ção 1, tituído com até nados de halo e tituído com até nados de halo e

Processo de acordo com a reivindicaQ’ ser 2,2-di-halo-fenil-etenilo ou

Processo de acordo com a reivindicaÃr ser piridinilo, opcionalmente subs caracterizado por três substituintes independentemente seleccioalquiloíC-^-Cg); pirazoilo, opcionalmente substrês substituintes independentemente seleccioalquilo (G-^-Cg); ^ou· ^um radical de fórmula (a) em que cada R^ e é independentemente seleceionado do grupo que consiste em halo, alquilo (C^-Cg), hidroxi e alquiloxi (Cj-Cg) e s é o número inteiro
3,
4 ou
5.
6& Processo de acordo com a reivindica68 — ção 1, caracterizado por Ar ser fenilo, opcionalmente substitu^ do com até 3 substituintes, cada um independentemente seleccio4 nado do grupo que consiste em hidroxi, alquilo(C-^-Cg), alquilo^ xi(C^-Cg), halo, trifluorometilo, alquil(C-^-Cg)-carbonilo, mono- e di-alquil(C^-Cg)amino-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-j· (Ci-CgJoxi-carbonilo, nitro ciano, amino, amino-metilo, mono- : e di-alquil(C-i-Cg)-amino, /ãlquil (C-^-CgJ-carbonil/amino, (amifenil-metoxi; n ser 3 e X ser alquilo (Cj-j no-carbonil)-amino e -c₄).

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser 2,6-di-halo-fenilo substituído na posição 4 com amino, mono e di-alquil (C^-C^)-amino, alquil (C^-C^)-carbonil-amino, amino-carbonil-amino, alquil(C^-C^)-carbonilo, amino-carbonilo, ciano ou halo.

- 8& Processo para a preparação de uma composição para melhorar o sono caracterizado por se incorporar como ingrediente amà quantidade eficaz de um composto de fórmu-| la (!’) quando preparado de acordo com qualquer das reivindica-l çoes anteriores, em associação com um veículo inerte. !