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DE69620222T2 - Arylethanolaminderivate und deren verwendung als agonisten von atypischen beta-adrenorezeptoren - Google Patents

Arylethanolaminderivate und deren verwendung als agonisten von atypischen beta-adrenorezeptoren

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DE69620222T2
DE69620222T2 DE69620222T DE69620222T DE69620222T2 DE 69620222 T2 DE69620222 T2 DE 69620222T2 DE 69620222 T DE69620222 T DE 69620222T DE 69620222 T DE69620222 T DE 69620222T DE 69620222 T2 DE69620222 T2 DE 69620222T2
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chloro
acetic acid
ethylamino
propylamino
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Glaxo Group Ltd
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen und ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Arylethanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Agonisten an atypischen beta-Adrenozeptoren (ebenfalls als beta-3-Adrenozeptoren bekannt). Solche Rezeptoren wurden z. B. beschrieben von J. R. S. Arch et al., Nature, 309, 163-165 (1984); C. Wilson et al., Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984); L. J. Emorine et al., Science, 245, 1118-1121 (1989); und A. Bianchetti et al., Br. J. Pharmacol., 100, 831-839 (1990). Phenylethanolamin-Derivate mit Aktivität an atypischen beta-Adrenozeptoren werden z. B. in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0455006 und EP-A-0543662 offenbart. EP-A-0543662 offenbart Verbindungen, die durch eine 2-[2-(substituiertes Phenyl-oxy, -thio oder -methyl)-1-methylethyl]aminoethanol-Struktur gekennzeichnet sind, die antidiabetische und gegen Fettsucht wirksame Aktivitäten aufweisen und ebenfalls nützlich in der Behandlung oder Vorbeugung von Hyperlipämie, Hyperglykämie und Komplikationen von Diabetes sind. Zusätzlich offenbart DE-A-27 04 895 Phenylethanolamin-Derivate mit Aktivität an beta-2-Adrenozeptoren.
  • Weitere Aminoalkohol-Verbindungen werden in EP-A-171689 offenbart. Diese Verbindungen verbessern den Blutkreislauf, haben eine positive inotrope Wirkung und können in der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen verwendet werden.
  • Atypische beta-Adrenozeptoren gehören zur Familie der Adrenozeptoren, die die physiologischen Wirkungen der Hormone Adrenalin und Noradrenalin vermitteln. Untertypen der Adrenozeptoren, α&sub1;-, α&sub2;-, β&sub1;-, β&sub2;- und β&sub3;- (atypisch), können auf der Grundlage ihrer pharmakologischen Eigenschaften und physiologischen Wirkungen identifiziert werden. Chemische Mittel, die diese Rezeptoren (aber nicht β&sub3;) stimulieren oder blockieren, werden weithin in der klinischen Medizin verwendet. Vor kurzem wurde der Schwerpunkt auf die spezifische Rezeptorselektivität gelegt, um Nebenwirkungen zu reduzieren, die teilweise durch Wechselwirkungen mit anderen Rezeptoren verursacht werden.
  • Atypische beta-Adrenozeptoren sind dafür bekannt, in Fettgewebe und im Magen-Darm-Trakt aufzutreten.
  • Es wurde gefunden, daß atypische beta-Adrenozeptoren besonders nützlich als wärmeerzeugende Entfettungsmittel und als Antidiabetika sind. Verbindungen mit atypischer beta-Adrenozeptor-Agonisten-Aktivität wurden ebenfalls als nützlich in der Behandlung von Hyperglykämie, als tierische Wachstumspromotoren, als Blutplättchen-Aggregationshemmer, als positive inotrope Mittel und als Antiatherosklerotika und als nützlich in der Behandlung von Glaukom beschrieben.
  • Wir haben jetzt eine neue Klasse von Arylethanolamin-Derivaten gefunden, die als Agonisten an atypischen beta-Adrenozeptoren wirken. GB 9525177.3, das das prioritätsbegründende Dokument der vorliegenden Anmeldung darstellt, beschreibt die Synthesen der Verbindungen der Erfindung. WO 95/33724, das am Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung unveröffentlicht war, beschreibt die Synthesen von Verbindungen, die ebenfalls nützlich als Agonisten an atypischen beta-Adrenozeptoren sind.
  • Die Erfindung stellt daher in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel (I) bereit:
  • worin
  • R¹ eine Aryl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Nitro, Cyano, Hydroxymethyl und Trifluormethyl;
  • R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
  • R³ eine Gruppe
  • darstellt, worin der Ring mit 1 bis 4 weiteren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy;
  • R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
  • R&sup5; ZCH&sub2;CO&sub2;H darstellt, worin Z eine Bindung oder O darstellt;
  • oder ein physiologisch akzeptables Derivat davon.
  • Unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel (I) schließt Alkyl sowohl lineare als verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen ein. In ähnlicher Weise schließt Alkoxy sowohl lineare als auch verzweigtkettige Gruppen ein.
  • Unter Bezugnahme auf die allgemein Formel (I) schließt Aryl monocyclische oder bicyclische aromatische carbocyclische Gruppen wie Phenyl und Naphthyl ein.
  • Bevorzugt stellt R¹ Phenyl dar, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Nitro, Cyano, Hydroxymethyl und Trifluormethyl. Besonders bevorzugt stellt R¹ Phenyl dar, substituiert mit einem Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder einer Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppe, wobei sich das Atom oder die Gruppe bevorzugt in der meta-Position befindet. Am meisten bevorzugt stellt R¹ Phenyl dar, substituiert mit einem Chloratom, das sich in der meta-Position befindet.
  • R² ist bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
  • R³ ist bevorzugt mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, ausgewählt aus Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy.
  • R&sup4; ist bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin R¹ Phenyl darstellt, substituiert mit einem Chloratom, das sich in der meta-Position befindet, R² Wasserstoff oder Methyl darstellt, R³ mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy, R&sup4; Wasserstoff oder Methyl darstellt, R&sup5; CH&sub2;CO&sub2;H darstellt, oder physiologisch akzeptable Derivate davon.
  • Es ist ersichtlich, daß die obigen Verbindungen der Formel (I) optisch aktiv sind. Die individuellen isolierten Isomere und Mischungen daraus, einschließlich von Racematen, liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind jene, worin die asymmetrischen Kohlenstoffatome in der -CH(OH)-Gruppe und der -CH(CH&sub3;)-Gruppe in der (R)-Konfiguration sind.
  • Geeignete Verbindungen der Formel (I) der Erfindung sind:
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2- methyl-phenyl)-essigsäure;
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-3- methyl-phenyl)-essigsäure;
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2- fluor-phenyl)-essigsäure;
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-3- fluor-phenyl)-essigsäure;
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2,3- difluorphenyl)-essigsäure;
  • (5-Chlor-4-{2R-[2-(3-chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]- propylamino}-2-methoxy-phenyl)-essigsäure,
  • (4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2- methyl-phenyl)-essigsäure;
  • (4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2,3- difluor-phenyl)-essigsäure;
  • (4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2- trifluormethyl-phenyl)-essigsäure;
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2,6- difluorphenyl)-essigsäure;
  • (4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2,3,6- trifluorphenyl)-essigsäure;
  • (4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2- trifluormethyl-phenyl)-essigsäure;
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}- 2,3,6-trifluorphenyl)-essigsäure;
  • [2-Chlor-4-(2-{[2-(3-chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethyl]-amino}- propylamino)-phenyl]-essigsäure;
  • [5-Chlor-4-(2R-{[2-(3-chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethyl]-amino}- propylamino)-2-methyl-phenyl]-essigsäure;
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]-propylamino}-2,6- difluor-phenoxy)-essigsäure;
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]-propylamino}-3- trifluormethyl-phenyl)-essigsäure;
  • oder ein physiologisch akzeptables Derivat davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen:
  • (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2,3- difluor-phenyl)-essigsäure;
  • oder ein physiologisch akzeptables Derivat davon ein.
  • Mit einem "physiologisch akzeptablen Derivat" ist jedes/jeder physiologisch akzeptable Salz, Ester oder Salz eines solches Ester einer Verbindung der Formel (I) oder jede andere Verbindung gemeint, die bei Verabreichung an den Empfänger zur Bereitstellung (direkt oder indirekt) einer Verbindung der Formel (I) oder eines aktiven Metaboliten oder Restes davon fähig ist.
  • Bevorzugte physiologisch akzeptable Derivat der Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen (I) schließen jene ein, die aus physiologisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet werden. Beispiele für geeignete Säuren schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure ein. Andere Säuren, wie Oxalsäure, obwohl sie als solche nicht physiologisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die als Zwischenstufen beim Erhalt von Verbindungen der Erfindung und ihren physiologisch akzeptablen Säureadditionssalzen nützlich sind.
  • Salze, die aus entsprechenden Basen abgeleitet sind, schließen Alkalimetall- (z. B. Natrium), Erdalkalimetall- (z. B. Magnesium), Ammonium- und NR&sub4;&spplus;-Salze (worin R C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist) ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) wirken als Agonisten an atypischen beta-Adrenozeptoren und sind als solche nützlich in der Behandlung von klinischen Zuständen, die für die Verbesserung durch Verabreichung eines atypischen beta-Adrenozeptor-Agonisten empfänglich sind. Solche Zustände schließen Hyperglykämie, Fettsucht, Hyperlipämie, Reizdarmsyndrom und seinen damit verbundenen Schmerz, Motilitätsdysfunktion, übermäßige Magen- Darm-Sekretion, nicht-spezifische Diarrhöe, neurogene Entzündung, Regulierung des Augeninnendrucks, Triglyceridämie, Diabetes, z. B. nicht- insulinabhängige Diabetes mellitus (NIDDM oder Typ II), wie Fettsucht-NIDDM und Nicht-Fettsucht-NIDDM, diabetische Komplikationen wie Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie, Katarakte, Herzkranzerkrankungen und Arteriosklerose, Osteoporose; und Magen-Darm-Störungen, insbesondere entzündliche Magen-Darm-Störungen ein.
  • Verweise in dieser Beschreibung auf die Behandlung schließen die prophylaktische Behandlung sowie die Linderung von Symptomen ein.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands bereit, der für die Linderung durch einen atypischen beta- Adrenozeptor-Agonisten empfänglich ist.
  • Obwohl es möglich ist, daß eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie als Rohchemikalie verabreicht wird, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung anzubieten.
  • Die Erfindung stellt daher ferner eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfaßt. Der (die) Träger oder Exzipient(en) muß (müssen) "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und nicht nachteilig für deren Empfänger ist (sind).
  • So können die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung zur oralen, bukkalen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Verabreichung oder in einer Form formuliert werden, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeignet ist.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von z. B. Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, wie Bindemitteln (z. B. vorgequollene Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Silica); Tablettensprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch auf diesem Gebiet wohlbekannte Verfahren umhüllt werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von z. B. Lösungen, Sirupen oder Suspension annehmen, oder sie können als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulose-Derivaten oder hydrierten eßbaren Fetten); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht-wäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, Ölsäureestern, Ethylalkohol oder fraktionierten pflanzlichen Ölen); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Zubereitungen können ebenfalls Puffersalze, Geschmacks-, Farb- und Süßstoffe nach Bedarf enthalten.
  • Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in geeigneter Weise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung der Wirkverbindung zu ergeben.
  • Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion formuliert werden, z. B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion. Formulierung zur Injektion können in Einheitsarzneiform angeboten werden, z. B. in Ampullen oder in Mehrfach-Dosisbehältern, mit einem hinzugegebenen Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Herrichtung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen ebenfalls als Depot-Zubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan, transkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z. B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z. B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung an einen Menschen (mit ca. 70 kg Körpergewicht) beträgt 0,1 mg bis 1 g, bevorzugt 1 mg bis 100 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, ausgedrückt als Gewicht der freien Base. Die Einheitsdosis kann z. B. 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden. Die Dosis wird vom Verabreichungsweg abhängen. Es wird ersichtlich sein, daß es notwendig sein kann, routinemäßige Variationen an der Dosierung in Abhängigkeit vom Alter und Gewicht des Patienten sowie der Schwere des zu behandelnden Zustandes vorzunehmen. Die präzise Dosis und der präzise Verabreichungsweg werden letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch jedes auf diesem Gebiet zur Herstellung ähnlicher Verbindungen bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Z. B. können gemäß Verfahren (A) Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia):
  • worin R¹ und R² wie oben für Formel (I) definiert sind, R3' R³ darstellt, worin die saure Gruppe durch einen Alkylester geschützt ist, und Ra und Rb Schutzgruppen sind, durch Entschützen der Schutzgruppen in einer geeigneten Mischung, wie 6 M Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran.
  • Gemäß Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
  • worin R¹, R², R3', Ra und Rb wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, gefolgt von Entfernung der Schutzgruppen.
  • Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden durch Reaktion der Verbindungen der Formel (IV) mit einem Aminsäuresalz der Formel (V).
  • worin R¹, R² und Rb wie hier zuvor definiert sind und Rc eine geeignete Alkyl-Gruppe zum Schutz ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels. Im Anschluß an den Schutz des Stickstoffs wird der Ester durch ein geeignetes Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid reduziert.
  • Verbindungen der Formel (III) können aus Verbindungen der Formel (VI):
  • hergestellt werden, worin der aromatische Ring gegebenenfalls wie für R³ definiert substituiert ist, durch Behandlung mit einem gemischten Ester, z. B. Methyl, Benzyl, von Malonsäure bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, gefolgt von Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel.
  • Geeignete Reduktionsmittel zur Verwendung in den Reaktionen schließen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators ein, wie ein Edelmetallkatalysator, z. B. Palladium, Platin oder Platinoxid, Raney-Nickel oder Hydrid-Reduktionsmittel wir Borhydride, z. B. Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid. Geeignete Reaktionsbedingungen werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein und werden ferner durch die begleitenden Beispiele veranschaulicht.
  • Die in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise verwendet werden. Siehe z. B. "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) oder "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene und P. M. G. Wuts (John Eiley and Sons 1991).
  • Herkömmliche Amino-Schutzgruppen können z. B. Aralkyl-Gruppen, wie Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl-Gruppen; und Acryl-Gruppen wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl einschließen.
  • Herkömmliche Sauerstoff-Schutzgruppen können z. B. Alkylsilyl-Gruppen, die Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl; Alkylether wie Tetrahydropyranyl oder tert-Butyl; oder Ester wie Acetat einschließen.
  • Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen kann durch herkömmliche Verfahren erreicht werden.
  • Atypische beta-Adrenozeptor-Agonisten sind Verbindungen, die eine pharmakologische Reaktion zeigen, die an atypischen beta-Adrenozeptoren vermittelt wird. Diese Aktivität wurde als Fähigkeit zur Stimulierung der Lipolyse durch Ratten-Adipocyten in submikromolaren Konzentrationen gemessen, in einer Reaktion, die resistent gegenüber Blockierung durch Standard- β-Adrenozeptor-blockierende Arzneistoffe wie Propranolol ist.
  • Ein besonders nützliches Verfahren zur Bestimmung einer agonistischen Aktivität an menschlichen atypischen beta-Adrenozeptoren beinhaltet die Verwendung von Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CH-Zellen), die mit dem menschlichen beta-3-Adrenozeptor gemäß Verfahren 2 transfiziert sind. Die Zell-Linien können ebenfalls mit menschlichem beta-1- und beta-2- Adrenozeptor in einer ähnlichen Weise transfiziert werden, um ein Verfahren zur Bestimmung der Selektivität der Verbindungen der Erfindung an den drei Rezeptoren bereitzustellen.
    • Verfahren 1 Zellkultur
  • Allgemeine Zellkultur-Richtlinien werden beachtet (R.A. Fershney (1987), Culture of animal cells: A manual of basic technique, Wiley-Liss, Inc., N.Y.). Ein Standard-Zellkultur-Inkubator wird verwendet (37ºC, 5% CO&sub2; in Luft, 95% relative Luftfeuchtigkeit). H-β&sub3;CHO-Zellen werden in 75 ml-Kolben in MEMα-Medium, das 9% FCS und 125 ug/ml G418 enthält, gezüchtet. Ein konfluenter Kolben von Zellen wird trypsiniert und in 80 ml Kulturmedium resuspendiert; 1 ml der Zellsuspension wird in jede Vertiefung von drei Platten mit jeweils 24 Vertiefungen gegeben. Die Platten werden dann für einen Tag inkubiert.
    • Experimentelles Verfahren:
  • Das Medium wird aus jeder Vertiefung abgesaugt und die Vertiefung gut mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS, diese wird dann abgesaugt) gespült. 1 ml MEMα (ohne FCS oder G418, 300 uM IBMX) wird zu jeder Vertiefung hinzugegeben. Antagonisten werden nach Bedarf in dieser Stufe hinzugegeben. Die Platte wird dann in den Inkubator für 30 min zurückgestellt. Arzneistoffe werden dann zu den Vertiefungen hinzugegeben (10 ul, 100-fache erforderliche Endkonzentration), die Platte vorsichtig zum Vermischen der Arzneistoffe geschwenkt und die Platte in den Inkubator für 30 min zurückgestellt. Das Medium wird dann aus jeder Vertiefung abgesaugt, die Vertiefung mit PBS und 0,5 ml Perchlorsäure (6% V/V in destilliertem Wasser, 2-5ºC) gut gespült. Die Platte wird für 30 min auf Eis belassen. Die Perchlorsäure (enthaltend cAMP) wird auf eine saubere Platte mit 24 Vertiefungen überführt und die Säure durch Zugabe von gesättigter KHCO&sub3;-Lösung (200 ul) zu jeder Vertiefung neutralisiert. Die Platte wird dann geschwenkt und tiefgefroren (-20ºC), bis cAMP untersucht wird. cAMP wird unter Verwendung eines Enzym-Immuntestkits (Amersham) untersucht.
  • Die relative Aktivität jedes Testagonisten (EPMR) wird mit Isoprenalin wie folgt verglichen:
  • EPMR = EC&sub5;&sub0;(Agonist)/EC&sub5;&sub0;(Isoprenalin)
  • worin EC&sub5;&sub0; die molare Konzentration des Agonisten ist, die 50% der maximal möglichen Reaktion für diesen Agonisten erzeugt.
  • Unter Verwendung des nicht-selektiven beta-Adrenozeptor-Agonisten Isoprenalin als Referenz-Agonist sollten Verbindungen, die für atypische beta-Adrenozeptoren selektiv sind, bevorzugt mindestens 10- bis 30-mal weniger wirksam als Isoprenalin an β&sub1;- oder β&sub2;-Adrenozeptoren sein und besonders bevorzugt 300- bis 1000-mal weniger wirksam als Isoprenalin ans β&sub1;- oder β&sub2;-Adrenozeptoren.
  • Ein experimentelles Modell, in dem atypische beta-Adrenozeptor- Agonisten als nützlich in der Behandlung von Magen-Darm-Störungen nachgewiesen werden können, wird nachfolgend als Verfahren 3 beschrieben. Das Verfahren beruht auf jenem, das von H. Satoh et al., Gastroenterology 81, 719-725 (1981), beschrieben wurde, worin die Wirkung von Verbindungen auf Indomethacin-induzierte gastrische Antrum-Schädigungen in der nachgefütterten Ratte untersucht wird. Indomethacin ist ein Beispiel für die Klasse von Verbindungen, die als nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneistoffe bekannt sind (NSAIDs), deren Verwendung häufig mit Magen-Darm- Geschwüren verbunden wird.
    • Verfahren 2
  • Nahrung (aber nicht Wasser) wird weiblichen, statistisch gehaltenen Ratten (70-120 g) für 24 Stunden vorenthalten, und dann werden die Ratten mit Nr. 1 "Maintenance Diet" für Ratte und Maus erneut gefüttert. Nach 1 Stunde Zugang zu Futter wird den Ratten oral entweder die Testverbindung oder Lösungsmittel (0,5% G/V Methylcellulose in Wasser) dosiert. 30 Minuten später wird Indomethacin (60 mg/kg; gelöst in 1% G/V NaHCO&sub3; in Kochsalzlösung) als einzelne subkutane Injektion an der Rückseite des Halses verabreicht. Anschließend wird den Ratten Nahrung erlaubt, aber Wasser wird vorenthalten, und die Tiere werden human durch Hals-Dislokation 6 Stunden nach der Dosierung getötet. Kontrolltiere erhielten eine einzelne subkutane Dosis des entsprechenden Lösungsmittels.
  • Der Magen der Ratte wird entfernt (mit einer geringen Menge daran anhaftendem Zwölffingerdarm), entlang der größeren Krümmung geöffnet und die Inhalte durch Spülen mit 0,9% G/V Natriumchlorid-Lösung (Kochsalzlösung) entfernt. Der geöffnete Magen wird auf einer Polystyrolmatte aufgespannt (Schleimhautoberfläche nach oben) und die Fläche der Schädigung durch Auflegen eines Gitters (zusammengesetzt aus 1 mm-Quadraten) über den Antrumbereich beurteilt. Antrumschädigung erscheint als diskrete schwarze oder dunkelbraune Geschwüre. Die Gesamtfläche der Antrumschädigung wird dann als Prozentanteil der Gesamtoberfläche des Antrums ausgedrückt.
  • Die Schutzwirkung der Testverbindung auf die indomethacin-induzierte Antrumschädigung wird als Prozentanteil unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Zwischenstufen und Beispiele erläutert. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
    • Zwischenstufe 1 (R)-(3-Chlor-phenyl)-hydroxy-essigsäuremethylester
  • Eine Lösung aus (R)-(3-Chlor-phenyl)-hydroxy-essigsäure (19,98 g) in Methanol (250 ml), das konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) enthielt, wurde für 6,5 h zum Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung (21,13 g) als blaßgelbes Öl zu ergeben.
  • [α]D -104º (c 1,00 MeOH).
    • Zwischenstufe 2 (R)-(3-Chlor-phenyl)-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-essigsäuremethylester
  • Eine Lösung aus (R)-(3-Chlor-phenyl)-hydroxy-essigsäuremethylester (21,0 g), Imidazol (14,25 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (25,0 g) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (2,5 l) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat (9 : 1) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl (32,63 g) gereinigt.
  • [α]D -55,4º (c 1,21 MeOH).
    • Zwischenstufe 3 (R)-(3-Chlor-phenyl)-(tert-butyl-dimethyl-silynoxy)-acetaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung aus (R)-(3-Chlor-phenyl)-(tert-butyl- dimethyl-silanoxy)-essigsäuremethylester (4,0 g) in wasserfreiem Ether (10 ml), gehalten auf < -65ºC, wurde eine 1,5 M Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (10 ml) getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung bei -65º für eine weitere Stunde gerührt und dann mit Methanol (10 ml) gelöscht. Die Mischung ließ man nach Zugabe von Silica (20 g) Raumtemperatur erreichen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat (9 : 1) unter Erhalt der Titelverbindung als farblos Flüssigkeit (3,1 g) gereinigt.
  • [&alpha;]D -45,3º (c 1,50 MeOH).
    • Zwischenstufe 4 2R-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)ethylamino]-propionsäuremethylester
  • (R) -(3-Chlor-phenyl)-(tert-butyl-dimethyl-silynoxy)-acetaldehyd (2,32 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus (R)-2-Aminopropionsäuremethylesterhydrochlorid (1,13 g) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde für 15 min gerührt, dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (3,45 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde weitere 18 h gerührt. Die Lösung wurde mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, dann wurde die organische Phase getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat (9 : 1) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl (2,42 g) gereinigt.
  • [&alpha;]D -29,4º (c 1,36 MeOH).
  • Ähnlich hergestellt wurde:
    • Zwischenstufe 5 [2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor-phenyl)ethylamino]- essigsäuremethylester als farbloses Öl (1,26 g),
  • Test: gefunden: C 56,9; H 7,95; N 3,9%
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;ClNO&sub3;Si erfordert: C 57,1; H 7,8; N 3,9%
  • aus Amino-essigsäuremethylesterhydrochlorid (1,05 g) und (R)-(3- Chlor-phenyl)-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-acetaldehyd (2,16 g).
    • Zwischenstufe 6 {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propionsäuremethylester
  • Eine Mischung aus 2R-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)-ethylamino]-propionsäuremethylester (2,15 g) und Di-t-butylpyrocarbonat (1,37 g) wurde für 1 h auf 80-100ºC erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und durch Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat (19 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (2,70 g) zu ergeben.
  • Test: gefunden: C 58,4; H 8,1; N 3,0%
  • C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub8;ClNO&sub5;Si erfordert: C 58,5; H 8,1; N 3,0%.
  • Ähnlich hergestellt wurde:
    • Zwischenstufe 7 {(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-essigsäuremethylester als farbloses Öl (1,55 g) aus [2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor-phenyl)-ethylamino]- essigsäuremethylester (1,20 g).
  • [&alpha;]D -25,2º (c 1,3 MeOH).
    • Zwischenstufe 8 {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd
  • 1,5 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (8,1 ml) wurde zu einer gerührten und gekühlten Lösung des {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert- butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor-phenyl)-ethyl-amino}-propionsäuremethylesters (2,30 g) in Toluol (50 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über -70ºC stieg. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur für 1 h gerührt und dann mit Methanol (10 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde auf Silica vorabsorbiert und durch Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat (9 : 1) unter Erhalt der Titelverbindung als farbloses Öl (1,45 g) gereinigt.
  • C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;ClNO&sub4;Si: MH&spplus; 443
  • Ähnlich hergestellt wurde:
    • Zwischenstufe 9 {(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-acetaldehyd als farbloser Gummi (0,37 g);
  • NMR (CDCl&sub3;) d: -0,15 (d, 3H), 0,05 (d, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,45 (d, 9H), 2,9-3,2 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,75-4,15 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 7,05-7,35 (m, 4H);
  • aus {(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlorphenyl)-ethyl]-amino}-essigsäuremethylester (0,50 g).
    • Zwischenstufe 10 (2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)essigsäuremethylester
  • Eine Suspension aus (1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-essigsäuremethylester (0,60 g) in 2 M Salzsäure (15 ml) wurde im Rückfluß für 5 h erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in Methanol (200 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (5 Tropfen) behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Natriumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat (2 : 1) unter Erhalt der Titelverbindung als braunes Öl (0,40 g) gereinigt.
  • Test gefunden: C 68,9; H 6,6; N 7,2%
  • C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NO&sub2; erfordert: C 69,1; H 6,8; N 7,3%.
    • Zwischenstufe 11 (4-Amino-2-methyl-phenyl)-essigsäuremethylester
  • Natriumhydrid (1,29 g einer 60%igen Dispersion in Öl) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung aus Malonsäuremethylbenzylester (5,84 ml) in trockenem N,N-Dimethylformamid (40 ml) gegeben. Nach 2,5 h wurde 2-Fluor-5-nitro-toluol (5,0 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 18 h auf 100º erwärmt. Die Mischung wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, aufkonzentriert und durch Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat (6 : 1) gereinigt, um 2-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)- malonsäurebenzylestermethylester zu ergeben, vermischt mit dem Ausgangsmalonatester, als gelbes Öl (4,60 g).
  • Die Rohmischung (4,2 g), Ammoniumformiat (7,1 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,45 g) in Methanol (150 ml) wurde für 2 h unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat aufkonzentriert. Chromatographie des Rückstands unter Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat (2 : 1) ergab die Titelverbindung (1,55 g) als gelbes Öl.
  • Test gefunden: C 66,55; H 7,6; N 7,6%
  • C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;NO&sub2; erfordert: C 67,0; H 7,3; N 7,8%.
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: 2,22 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,59 (breit s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,51 (s + d, 2H), 6,98 (d, 1H).
  • Ähnlich hergestellt wurden:
    • Zwischenstufe 12 (4-Amino-3-methyl-phenyl)-essigsäuremethylester als blaßbraunes Öl (0,901 g),
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: 2,12 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,58 (breit s, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,60 (d, 1H), 6,92 (s + d, 2H)
  • aus 5-Fluor-2-nitrotoluol (2,5 g) und Malonsäurebenzylestermethylester (5,84 ml).
    • Zwischenstufe 13 (4-Amino-2-fluor-phenyl)essigsäuremethylester als blaßbraunes Öl (1,43 g)
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: 3,57 (s, 2H), 3,74 (breit s, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,32-6,49 (m, 2H), 7,00 (t, 1H)
  • aus 3,4-Difluor-nitrobenzol (3,48 ml) und Malonsäurebenzylestermethylester (5,69 ml).
    • Zwischenstufe 14 (4-Amino-3-fluor-phenyl)essigsäuremethylester als gelbes Öl (0,34 g)
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: 3,50 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,66-6,90 (m, 3H)
  • aus 2,4-Difluor-nitrobenzol (3,33 ml) und Malonsäurebenzylestermethylester (6,0 ml).
    • Zwischenstufe 15 (4-Amino-2,3-difluor-phenyl)essigsäuremethylester als blaßgelbes Öl (1,08 g)
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: 3,59 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,80 (breit s, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,78 (t, 1H)
  • aus 2,3,4-Trifluor-nitrobenzol (3,59 ml) und Malonsäurebenzylestermethylester (5,69 ml).
    • Zwischenstufe 16 (4-Amino-2,3,6-trifluor-phenyl)essigsäuremethylester als farblose Kristalle (1,35 g)
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: 3,72 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 6,30 (m, 1H)
  • aus 2,3,4,6-Tetrafluor-nitrobenzol (3,23 g) und Malonsäurebenzylestermethylester (3,63 g).
    • Zwischenstufe 17 (4-Amino-2-brom-phenyl)essigsäuremethylester als gelbes Öl (0,104 g)
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: 3,69 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,59 (dd, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,06 (d, 1H)
  • aus 3-Brom-4-fluor-nitrobenzol (6,91 g) und Malonsäurebenzylestermethylester (5,69 ml).
    • Zwischenstufe 18 (4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)essigsäuremethylester
  • Eine Lösung aus (4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-essigsäure (0,082 g) in Methanol (10 ml), das konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) enthält, wurde für 2 h zum Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, aufkonzentriert und zwischen Ethylacetat und wäßriger Natriumcarbonat-Lösung aufgetrennt.
  • Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,089 g) zu ergeben.
  • C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;F&sub3;NO&sub2;: MH&spplus; 234
    • Zwischenstufe 19 [1-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]- essigsäuremethylester
  • Eine Lösung aus (2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)-essigsäuremethylester (0,10 g) und {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,20 g) in Dichlormethan (15 ml), das Essigsäure (0,031 ml) enthält, wurde bei Raumtemperatur für 40 min gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC gekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,19 g) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für zwei Tage gerührt und dann mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, aufkonzentriert und der Rückstand durch Chromatographie unter Elution mit Cyclohexan : Ethylacetat (9 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Gummi zu ergeben (0,22 g).
  • Test gefunden: C 64,1: H 7,6; N 4,4%
  • C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub9;ClN&sub2;O&sub5; erfordert: C 64,2; H 7,95; N 4,5%.
  • Chirale HPLC und NMR bestätigen die Verbindung als Mischung aus RR- und R&sup5;-Isomeren (1 : 1).
  • Ähnlich hergestellt wurden:
    • Zwischenstufe 20 [1-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]- essigsäuremethylester als gelbes Öl (0,51 g)
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: 0,88 (s, 9H), 3,46 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 6,84 (breit s, 1H), 6,91 (d, 2H)
  • C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub1;ClN&sub2;O&sub5;Si: MH&spplus; 631
  • aus (1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-6-yl)essigsäuremethylester (0,20 g) und {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,55 g).
    • Zwischenstufe 21 [4-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2-tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2-methyl-phenyl]-essigsäuremethylester als blaßgelbes Öl (0,22 g),
  • Test gefunden: C 63,2,; H 8,6; N 4,7%
  • C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub9;ClN&sub2;O&sub5;Si erfordert: C 63,5; H 8,2; N 4,6%
  • aus 4-Amino-2-methyl-phenylessigsäuremethylester (0,11 g) und {2R- (tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,25 g).
    • Zwischenstufe 22 [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-3-methyl-phenyl]-essigsäuremethylester als blaßgelber Gummi (0,25 g),
  • Test gefunden: C 63,4; H 8,2; N 4,45%
  • C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub9;ClN&sub2;O&sub5;Si erfordert: C 63,5; H 8,2; N 4,6%
  • aus 4-Amino-3-methylphenyl-essigsäuremethylester (0,10 g) und {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,25 g).
    • Zwischenstufe 23 [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2-fluor-phenyl]-essigsäuremethylester als farbloses Öl (0,25 g),
  • Test gefunden: C 61,1; H 7,8; N 4,4%
  • C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub6;ClFN&sub2;O&sub5;Si erfordert: C 61,1; H 7,6; N 4,6%
  • aus 4-Amino-2-fluor-phenylessigsäuremethylester (0,10 g) und {2R- (tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,25 g).
    • Zwischenstufe 24
  • [4-(2R-{tert-Butoxyoarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-3-fluor-phenyl]-essigsäuremethylester als blaßgelber Gummi (0,56 g),
  • Test gefunden: C 61,2; H 7,8; N 4,7%
  • C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub6;ClFN&sub2;O&sub5;Si erfordert: C 61,1; H 7,6; N 4,6%
  • aus 4-Amino-3-fluor-phenylessigsäuremethylester (0,27 g) und {2R- (tert-Butoxycarbonyl)-(2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,66 g).
    • Zwischenstufe 25 [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2,3-difluor-phenyl]-essigsäuremethylester als farbloses Öl (0,50 g),
  • Test gefunden: C 59,9; H 7,4; N 4,4%
  • C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub5;ClF&sub2;N&sub2;O&sub5;Si erfordert: C 59,4; H 7,2; N 4,5%
  • aus 4-Amino-2,3-difluor-phenylessigsäuremethylester (0,3 g) und {2R- (tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,50 g).
    • Zwischenstufe 26 [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-5-chlor-2-methoxy-phenyl]- essigsäuremethylester als farbloses Öl (0,04 g),
  • C&sub3;&sub2;H&sub6;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub6;Si: MH&spplus; 656
  • aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-phenylessigsäuremethylester (0,05 g) und {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,1 g).
    • Zwischenstufe 27 [4-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-ethylamino)-2-methyl-phenyl]-essigsäuremethylester als gelber Gummi,
  • C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub7;ClN&sub2;O&sub5;: MH&spplus; 591
  • aus (4-Amino-2-methyl-phenyl)essigsäuremethylester (0,20 g) und {2R- (tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)-ethyl]-amino}-acetaldehyd (0,525 g).
    • Zwischenstufe 28 [4-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-2-trifluormethyl-phenyl]-essigsäuremethylester als farbloser Gummi,
  • C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub4;F&sub3;ClN&sub2;O&sub5;: MH&spplus; 645
  • aus (4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)essigsäuremethylester (0,087 g) und {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-acetaldehyd (0,224 g).
    • Zwischenstufe 29 [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2-trifluormethyl-phenyl]- essigsäuremethylester als farbloser Gummi (0,307 g),
  • C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub4;F&sub3;ClN&sub2;O&sub5;: MH&spplus; 659
  • aus (4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-essigsäuremethylester (0,150 g) und {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-acetaldehyd (0,313 g).
    • Zwischenstufe 30 [4-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-ethylamino)-2,3-difluor-phenyl]-essigsäuremethylester als farbloser Gummi (0,12 g),
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: -0,11 (s, 3H), 0,03 (3, 3H), 0,88 (s, 9H), 3,56 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 6,35 (t, 1H), 6,81 (t, 1H), 7,37 (breit s, 1H)
  • aus (4-Amino-2,3-difluor-phenyl)-essigsäuremethylester (0,10 g) und {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)-ethyl]-amino}-acetaldehyd (0,30 g).
    • Zwischenstufe 31 [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2,3,6-trifluor-phenyl]- essigsäuremethylester als farbloser Gummi (0,293 g),
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: -0,11 (s, 3H), 0,032 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 3,02-3,29 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,17 (m, 1H), aus {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-(2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,83 g) und (4-Amino-2,3,6- trifluor-phenyl)-essigsäuremethylester (0,33 g).
    • Zwischenstufe 32 [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2-chlor-phenyl]-essigsäuremethylester als gelbes Öl (400 mg) aus {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert- butyl-dimethyl-silanoxy)-2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}propionaldehyd (0,36 g, 0,8 mmol) und (4-Amino-2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester (0,23 g, 1,19 mmol). Zwischenstufe 33 [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-5-chlor-2-methyl-phenyl]- essigsäuremethylester als farbloses Öl (230 mg),
  • aus {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (0,35 g) und (4-Amino-2- methyl-3-chlor-phenyl)essigsäuremethylester (0,26 g).
    • Zwischenstufe 34 (4-[2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2,6-difluor-phenoxy)- essigsäuremethylester (454 mg),
  • DC (2 : 1 Hexan : Ethylacetat) Rf 0,6
  • aus (4-Amino-2,6-difluor-phenoxy)-essigsäuremethylester (314 mg) und {2R-(tert-Butoxycarbonyl)-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor- phenyl)-ethyl]-amino}-propionaldehyd (380 mg).
    • Zwischenstufe 35 2-(4-Nitro-2-chlorphenyl)-malonsäuredimethylester
  • 3-Chlor-4-fluornitrobenzol (1,9 g) und Dimethylmalonat (1,26 ml) wurden in N-Methylpyrrolidinon (50 ml) gelöst. Natriumhydroxid (0,92 g) wurde hinzugegeben und die Lösung für 2 h auf 80º erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit 1 N Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, aufkonzentriert und der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (9 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (2,45 g) zu ergeben.
    • Zwischenstufe 36 2-(4-Nitro-2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester
  • 2-(4-Nitro-2-chlorphenyl)-malonsäuredimethylester wurde in DMSO gelöst, und dann wurden Lithiumchlorid (0,759 g) und Wasser (0,15 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3 h auf 100ºC erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Produkt durch Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (9 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Öl (1,77 g) zu ergeben.
    • Zwischenstufe 37 (4-Amino-2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester
  • 2-(4-Nitro-2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester wurde mit Zinnchlorid in Methanol im Rückfluß für 2 h reduziert. Die Lösung wurde auf Eis gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert. Das Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (9 : 1 auf 8 : 2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,81 g) zu liefern.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d: 7,0 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 2H).
    • Zwischenstufe 38 2-(4-Nitro-5-chlor-2-methyl)phenylessigsäuremethylester
  • 4-Chlor-2-fluor-5-nitrotoluol (1,0 g) und Dimethylmalonat (0,61 ml) wurde in N-Methylpyrrolidinon (40 ml) gelöst. Natriumhydroxid (0,45 g) wurde hinzugegeben und die Lösung für 4 h auf 80º erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit 1 N Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und aufkonzentriert, um 1,52 g Rohprodukt (96%) zu ergeben. Das obige Produkt wurde in DMSO gelöst, und Lithiumchlorid (0,45 g) und Wasser (0,90 ml) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 4 h auf 100ºC erwärmt und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Salzsäure (1 N) wurde hinzugegeben und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, um die Titelverbindung als Öl (0,53 g) zu ergeben.
    • Zwischenstufe 39 (4-Amino-2-chlor-5-methyl-phenyl)-essigsäuremethylester
  • (4-Nitro-2-chlor-5-methyl)-phenylessigsäuremethylester wurde mit Zinnchlorid in Ethanol bei 70ºC für 1 h reduziert. Die Lösung wurde gekühlt und auf Eis gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und aufkonzentriert. Das resultierende Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (9 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,446 g) zu liefern. NMR-Analyse zeigte eine Mischung aus Methyl- und Ethylestern.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d: 7,09 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,1 (q), 3,66 (s, 2H), 3,46 (d), 2,17 (s, 3H), 1,2 (t).
    • Zwischenstufe 40 2-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl-malonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus Benzylmethylmalonat (0,99 g) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 60%iges NaH in Mineralöl (0,18 g) in Portionen gegeben. Nach 20 min wurde 4-Fluor-2-trifluormethylnitrobenzol (1,0 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) über einen Zugabetrichter hinzugetropft. Im Anschluß an die Zugabe wurde die Mischung für 3 h auf 90ºC erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um den intermediären Benzylmethylester als orangefarbenes Öl zu ergeben. Dieser Stoff wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff in 30 ml Methanol mit 0,20 g 10% Pd/C-Katalysator für 4,5 h gerührt. Filtration durch ein Kissen aus Celite und Aufkonzentration des Filtrats lieferte die Titelverbindung (340 mg) als rotes Öl.
  • C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;F&sub3;N&sub1;O&sub2;: M-H 232
    • Zwischenstufe 41 [4-(2R-Amino-propylamino)-3-trifluormethyl-phenyl]-essigsäuremethylester
  • Eine Mischung aus 2-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl]-malonsäuremethylester (356 mg), (2R)-(-)-tert-Butoxycarbonyl-amino-1-propionaldehyd (341 mg) und Essigsäure (3 Tropfen) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde für 10 min gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (780 mg) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 24 h gerührt. Die Mischung wurde Dichlormethan verdünnt und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) gereinigt, um ein blaßgelbes Öl zu liefern. Aufkonzentrieren der relevanten Fraktionen ergab einen Stoff, der in Dichlormethan (40 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) gelöst wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen wäßrigem Natriumacetat und Ethylacetat aufgetrennt. Die Ethylacetat-Schicht wurde aufkonzentriert, um einen Rückstand zu liefern, die durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat : Methanol (5 : 1) gereinigt wurde, um nach Aufkonzentrieren der relevanten Fraktionen die Titelverbindung (242 mg) als gelbes Öl zu liefern.
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub2;F&sub3;: MH&spplus; 291
    • Zwischenstufe 42 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]-propylamino}-3- trifluormethyl-phenyl)-essigsäuremethylester
  • Eine Mischung aus [4-(2R-Amino-propylamino)-3-trifluormethyl-phenyl]- essigsäuremethylester (255 mg) und (R)-3-Chlorstyroloxid (90 mg) wurde in Nitromethan (4 ml) für 36 h auf 105ºC erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und aufkonzentriert, um einen Rückstand zu liefern, der durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1), gefolgt von 1 : 1 Hexan : Ethylacetat gereinigt wurde, um nach Aufkonzentrieren der relevanten Fraktionen die Titelverbindung (75,1 mg) als braunes Öl zu liefern.
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;Cl&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub3;: MH&spplus; 445
    • Zwischenstufe 43 (4-Nitro-2,6-difluor-phenoxy)-essigäuremethylester
  • Eine Mischung aus 4-Nitro-2,6-difluor-phenol (5,08 g, 29,0 mmol) und Cäsiumcarbonat (10,3 g, 31,7 mmol) in 100 ml Acetonitril wurde mit Methyl- bromacetat (3,0 ml, 31,7 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 2 h zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um einen Stoff zu ergeben, der durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) gereinigt wurde. Aufkonzentrieren der relevanten Fraktionen lieferte die Titelverbindung (6,11 g) als weißen Feststoff.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,83 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 7,85-7,98 (m, 2H).
    • Zwischenstufe 44 (3-Amino-2,6-difluor-phenoxy)-essigsäuremethylester
  • Eine Aufschlämmung aus (4-Nitro-2,6-difluor-phenoxy)-essigsäuremethylester (737 mg, 2,98 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (200 mg) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 7 h gerührt. Die Mischung wurde mit Stickstoff gespült und durch ein Kissen aus Celite filtriert, um die Titelverbindung als blaßbraunes Öl (646 mg) zu ergeben, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,68 (bs, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,17-6,21 (m, 2H).
    • Beispiel 1 (1-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propyl}-2,3- dihydro-1H-indol-5-yl)-essigsäure
  • [1-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2-(3- chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-essigsäuremethylester (0,20 g) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 6 N Salzsäure (5 ml) für 72 h behandelt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie mit Sorbsil- C60 unter Elution mit Chloroform : Methanol : 0,880 Ammoniumhydroxid (10 : 5 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,08 g) zu ergeben.
  • Test gefunden: C 61,0; H 6,5; N 6,8%
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;·1,25H&sub2;O erfordert: C 61,3; H 6,7; N 6,8%
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 1,05 (m, 3H), 2,61-3,30 (m, 5H), 4,70 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 4H).
  • Ähnlich hergestellt wurden:
    • Beispiel 2 (1-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propyl}-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)-essigsäure als brauner Feststoff (0,23 g),
  • Test gefunden: C 65,2; H 6,95; N 6,9%
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;·0,1H&sub2;O erfordert: C 65,3; H 6,8; N 6,9%
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 0,99 (d, 3H), 3,30 (s, 2H), 4,61 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 7,37 (breit s, 1H);
  • aus [1-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]- essigsäuremethylester (0,51 g).
    • Beispiel 3 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2- methyl-phenyl)-essigsäure als farbloser Feststoff (0,08 g),
  • Test gefunden: C 55,5; H 6,7; N 8,7%
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;·1H&sub2;O·0,75NH&sub4;Cl erfordert: C 55,2; H 6,95; N 8,85%
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 1,06 (d, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,62 (t, 1H), 6,34 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,22-7,50 (m, 4H);
  • aus [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2-methyl-phenyl]-essigsäuremethylester (0,2 g).
    • Beispiel 4 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-3- methyl-phenyl)-essigsäure als farbloser Feststoff (0,11 g),
  • Test gefunden: C 45,45; H 6,95; N 11,1%
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;·2,6H&sub2;O·3,3NH&sub4;Cl erfordert: C 45,3; H 6,9; N 11,2%
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 1,10 (d, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,71 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,88 (breit d, 2H), 7,21-7,49 (m, 4H);
  • aus [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-3-methyl-phenyl]-essigsäuremethylester (0,24 g).
    • Beispiel 5 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2- fluor-phenyl)-essigsäure als farbloser Feststoff (0,08 g),
  • Test gefunden: C 49,1; H 5,9; N 9,65%
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;ClFN&sub2;O&sub3;·0,8H&sub2;O·1,3NH&sub4;Cl erfordert: C 49,1; H 6,25; N 9,9%
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 1,08 (d, 3H), 4,67 (t, 1H), 6,26-6,42 (m, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,23-7,49 (m, 4H);
  • aus [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2-fluor-phenyl]-essigsäuremethylester (0,24 g).
    • Beispiel 6 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-3- fluor-phenyl)-essigsäure als blaßbrauner Schaum (0,36 g),
  • Test gefunden: C 56,8; H 5,8; N 7,3%
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;ClFN&sub2;O&sub3;·H&sub2;O erfordert: C 57,2; H 6,1; N 7,0%
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 1,08 (d, 3H), 4,71 (t, 1H), 6,66 (t, 18), 6,79-7,02 (q, 2H), 7,21-7,51 (m, 4H);
  • aus [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-3-fluor-phenyl]-essigsäuremethylester (0,50 g).
    • Beispiel 7 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2,3- difluor-phenyl)-essigsäure als farbloser Feststoff (0,20 g),
  • Test gefunden: C 37,2; H 6,4; N 11,4%
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;ClF&sub2;N&sub2;O&sub3;·3H&sub2;O·3NH&sub4;Cl erfordert: C 37,1; H 6,2; N 11,9%
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 1,14 (d, 3H), 5,02 (t, 1H), 6,67 (breit t, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,28-7,60 (m, 4H);
  • aus [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-2- (3-Chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2,3-difluor-phenyl]-essigsäuremethylester (0,44 g).
    • Beispiel 8 (5-Chlor-4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]- propylamino}-2-methoxy-phenyl)-essigsäure als farbloser Feststoff (0,006 g),
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 1,04 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,65 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,39 (s, 1H);
  • aus (5-Chlor[4-(2R-{tert-butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl- silanoxy)-2-(3-Chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2-methoxy-phenyl])- essigsäuremethylester (0,037 g).
    • Beispiel 9 (4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2- methyl-phenyl)-essigsäure als farbloser Feststoff (0,287 g),
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;ClN&sub2;O&sub3;: MH&spplus; 363,1470 (Fehler 1,6 ppm)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 2,11 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,40 (breit s, 1H);
  • aus 4-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- (3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-ethylamino)-2-methyl-phenyl]-essigsäuremethylester (0,549 g).
    • Beispiel 10 (4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2- trifluormethyl-phenyl)-essigsäure als gelber Feststoff (0,028 g),
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;ClF&sub3;N&sub2;O&sub3;: MH&spplus; 417,1208 (Fehler 3,6 ppm)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d-Werte schließen ein: 3,54 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,41 (breit s, 1H);
  • aus [4-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- 2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-ethylamino)-2-trifluormethyl-phenyl]- essigsäuremethylester (0,18 g).
    • Beispiel 11 (4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2,3- difluor-phenyl)-essigsäure aus [4-(2-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl- dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-ethylamino)-2,3- difluor-phenyl]essigsäuremethylester. Beispiel 12 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}- 2,3,6-trifluor-phenyl)-essigsäure aus [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlor-phenyl)-ethyl-amino}- propylamino)-2,3,6-trifluor-phenyl]essigsäuremethylester. Beispiel 13 [2-Chlor-4-(2R-{[2-(3-chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethyl]-amino}- propylamino)-phenyl]-essigsäure (15 mg) als weißer Feststoff,
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) d: 7,4 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 5,8 (bs, 1H), 4,7 (m, 1H), 1,1 (d, 3H),
  • HPLC-Analyse (C18-Säule) 1 ml/min, 20-50% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA), TR = 17,5 min.
  • aus [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- 2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2-chlor-phenyl]-essigsäuremethylester.
    • Beispiel 14 [5-Chlor-4-(2R-{[2-(3-chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethyl]-amino}- propylamino)-2-methyl-phenyl]-essigsäure als weißer Feststoff (110 mg).
  • Analyse: berechnet für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;Cl&sub2;(0,25 H&sub2;O):
  • C, 56,55; H, 5,69; N, 6,59%
  • gefunden: C, 56,49; H, 5,99; N, 6,56%
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;Cl&sub2;: MH&spplus; 411
  • aus [4-(2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- 2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-5-chlor-2-methyl-phenyl]- essigsäuremethylester.
    • Beispiel 15 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]-propylamino}-2,6- difluor-phenoxy)-essigsäure als schmutzigweißer Feststoff (46 mg)
  • Smp. 105ºC (Zers.)
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,34 (d, 3H), 3,05-3,57 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 5,00 (dd, 1H), 6,20-6,30 (m, 2H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,47 (s, 1H)
  • aus (4-{2R-{tert-Butoxycarbonyl-[2R-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- 2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amino}-propylamino)-2,6-difluor-phenoxy)- essigsäuremethylester (451 mg).
    • Beispiel 16 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]-propylamino}-3- trifluormethyl-phenyl)-essigsäure
  • Eine Lösung aus (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]- propylamino}-3-trifluormethyl-phenyl)-essigsäuremethylester (75,1 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) und 6 N wäßriger Salzsäure (4 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Der Rückstand wurde aufkonzentriert und lyophilisiert, um einen Rückstand zu liefern, der durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Chloroform : Methanol : konzentriertem Ammoniumhydroxid (30 : 15 : 1) gereinigt wurde, um nach Aufkonzentrieren der relevanten Fraktionen die Titelverbindung (58,9 mg) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Smp. 161-163ºC
  • Test: Gefunden: C, 54,5; H, 5,2; N, 6,1%
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub3;·0,5H&sub2;O erfordert: C, 54,6; H, 5,3; N, 6,4%.
    • Beispiel 17 (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]-propylamino}-2- trifluormethyl-phenyl)-essigsäure
  • Eine Lösung aus (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]- propylamino}-2-trifluormethyl-phenyl)-essigsäuremethylester (290 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) und 6 N wäßriger Salzsäure (4 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Der Rückstand wurde aufkonzentriert und lyophilisiert, um einen Rückstand zu liefern, der durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Chloroform : Methanol : konzentriertem Ammoniumhydroxid (30 : 15 : 1) gereinigt wurde, um nach Aufkonzentrieren der relevanten Fraktionen die Titelverbindung (122 mg) als weißen Feststoff zu liefern.
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub3; MH&spplus; 431,134 (Fehler 2,2 ppm)
  • NMR (CDCl&sub3;) d-Werte schließen ein: 1,085 (d, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,885-3,12 (m, 3H), 3,545 (s, 2H), 4,705 (m, 1H), 6,045 (bt, 1H), 6,765 (dd, 1H), 6,855 (d, 1H), 7,265-7,4 (m, 3H).
    • Tabletten zur oralen Verabreichung
  • Tabletten können durch die normalen Verfahren hergestellt werden, wie Direktverpressung oder Naßgranulierung.
  • Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Stoffen, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken umhüllt werden. Alternativ können die Tabletten zuckerüberzogen werden.
    • Direktverpressungstablette mg/Tablette
  • (i) Wirkstoff 4,688
  • Calciumhydrogenphosphat BP* 83,06
  • Croscarmellose-Natrium NF 1,8
  • Magnesiumsteaerat BP 0,
  • Preßgewicht 90,0
  • * Eine zur Direktverpressung geeignete Qualität
  • Der Wirkstoff wird durch ein 60 mesh-Sieb geleitet und mit Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Mischung wird zu Tabletten unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettenmaschine verpreßt, die mit flachen 5,5 mm- Stempeln mit abgeschrägten Kanten ausgerüstet ist.
    • mg/Tablette
  • (ii) Wirkstoff 0,31
  • Wasserfreie Lactose USNF 131,99
  • Vorgequollene Stärke USNF 7,0
  • Magnesiumsteaerat BP 0,7
  • Preßgewicht 140,0
  • Der Wirkstoff wird durch ein 60 mesh-Sieb geleitet und mit der Lactose, vorgequollener Stärke und Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Mischung wird zu Tabletten unter Verwendung einer Manesty F3- Tablettenmaschine verpreßt, die mit normalen konkaven 7,5 mm-Stempeln ausgerüstet ist.
    • Sirup
  • Dieser kann entweder eine Saccharose-Zubereitung oder eine saccharosefreie Zubereitung sein.
  • Der Wirkstoff, Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers gelöst, und das Glycerin wird hinzugegeben. Der Rest des Wassers wird zur Auflösung der Saccharose erwärmt und wird dann abgekühlt. Die zwei Lösungen werden vereinigt, zum Volumen aufgefüllt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt.
  • Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, abgekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten der Formulierung enthält. Die resultierende Lösung wird zum Volumen aufgefüllt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt.
    • Injektion zur intravenösen Verabreichung ug/ml
  • (i) Wirkstoff 800
  • Verdünnte Salzsäure BP auf pH 3,5
  • Natriumchlorid-Injektion BP auf 1 ml
  • Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Volumen Natriumchlorid-Injektion BP gelöst, der pH der resultierenden Lösung wird auf pH 3,5 mit verdünnter Salzsäure BP eingestellt, dann wird die Lösung zum Volumen mit Natriumchlorid-Injektion BP aufgefüllt und sorgfältig vermischt. Die Lösung wird in 5 ml-Ampullen aus klarem Glas vom Typ I gefüllt, die unter einem Luft-Kopfraum durch Schmelzen des Glases versiegelt und dann durch Autoklavieren bei 120º für nicht weniger als 15 Minuten sterilisiert werden.
    • ug/ml
  • (ii) Wirkstoff 56,2
  • Natriumchlorid BP nach Bedarf
  • Wasser zur Injektion BP auf 1,0 ml
  • Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung hinzugegeben werden, und der pH kann unter Verwendung von Säure oder Alkali zu jenem für die optimale Stabilität und/oder zur Erleichterung der Lösung des Wirkstoff eingestellt werden. Alternativ können geeignete Puffersalze verwendet werden.
  • Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe gefüllt, die durch Schmelzen des Glases versiegelt werden. Die Injektion wird durch Erwärmen in einem Autoklav unter Verwendung eines der akzeptablen Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration und Einfüllen in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen sterilisiert werden. Die Lösung kann unter einer Inertatmosphäre aus Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas verpackt werden.
    • Suppositorium zur rektalen Verabreichung
  • Wirkstoff 49,0 mg
  • Witepsol*H15 auf 1,0 g
  • * Eine Markenqualität von Adeps Solidus Ph.Eur.
  • Eine Suspension des Wirkstoffs in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung geeigneter Ausrüstung in Suppositorienformen einer Größe von 1 g gefüllt.
  • Die Verbindungen der Beispiele 7, 8 und 15 wurden auf ihre beta-3- Adrenozeptor-Aktivität unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens 1 mit den folgenden Ergebnissen untersucht:
  • Die Schutzwirkung der Verbindung des Beispiels 7 wurde wie in obigem Verfahren 2 beschrieben gemessen, und ein ED&sub5;&sub0;-Wert von 0,003 mg/kg wurde erhalten.

Claims (13)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin
R¹ eine Aryl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Nitro, Cyano, Hydroxymethyl und Trifluormethyl;
R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
R³ eine Gruppe
darstellt, worin der Ring mit einem bis vier weiteren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy;
R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
R&sup5; ZCH&sub2;CO&sub2;H darstellt, worin Z eine Bindung oder O darstellt;
oder ein physiologisch akzeptables Derivat davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Phenyl-Gruppe darstellt, die mit einem Chloratom substituiert ist, das sich in der meta- Position befindet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R² Methyl oder H ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sup4; Wasserstoff oder Methyl ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R¹ Phenyl darstellt, substituiert mit einem Chloratom, das sich in der meta-Position befindet, R² Wasserstoff oder Methyl darstellt, R³ mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy, R&sup4; Wasserstoff oder Methyl darstellt, R&sup5; CH&sub2;CO&sub2;H darstellt, und physiologisch akzeptable Derivate davon.
7. (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2-methyl-phenyl)-essigsäure;
(4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-3- methyl-phenyl)-essigsäure;
(4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2- fluor-phenyl)-essigsäure;
(4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-3- fluor-phenyl)-essigsäure;
(4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2,3- difluorphenyl)-essigsäure;
(5-Chlor-4-{2R-[2-(3-chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]- propylamino}-2-methoxy-phenyl)-essigsäure,
(4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2- methyl-phenyl)-essigsäure;
(4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2,3- difluor-phenyl)-essigsäure;
(4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2- trifluormethyl-phenyl)-essigsäure;
(4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2,6- difluorphenyl)-essigsäure;
(4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-ethylamino}-2,3,6- trifluorphenyl)-essigsäure;
(4-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}-2- trifluormethyl-phenyl)-essigsäure;
(4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-propylamino}- 2,3,6-trifluorphenyl)-essigsäure;
[2-Chlor-4-(2-{[2-(3-chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethyl]-amino}- propylamino)-phenyl]-essigsäure;
[5-Chlor-4-(2R-{[2-(3-chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethyl]-amino}- propylamino)-2-methyl-phenyl]-essigsäure;
(4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]-propylamino}-2,6- difluor-phenoxy)-essigsäure; oder
(4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxy-ethylamino]-propylamino}-3- trifluormethyl-phenyl)-essigsäure;
oder ein physiologisch akzeptables Derivat davon.
8. (4-{2R-[2-(3-Chlor-phenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]- propylamino}-2,3-difluor-phenyl)-essigsäure oder ein physiologisch akzeptables Derivat davon.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines physiologisch akzeptablen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der zur Linderung durch einen atypischen beta-Adrenozeptor-Agonisten empfänglich ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch akzeptables Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern umfaßt.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 beansprucht oder eines physiologisch akzeptablen Derivats davon, welches umfaßt:
(A) Reaktion einer Verbindung der Formel (Ia)
worin R¹ und R² wie für Formel (I) definiert sind, R3' R³ darstellt, worin die saure Gruppe durch einen Alkylester geschützt ist, und Ra und Rb Schutzgruppen sind, gefolgt von Entschützen der Schutzgruppen; oder
(B) Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R¹, R², R3', Ra und Rb wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppen.
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