PT817612E - Preparados transparentes de libertacao rapida de analgesicos nao esteroides - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PREPARADOS TRANSPARENTES DE LIBERTAÇÃO RÁPIDA DE ANALGÉSICOS NÃO ESTERÓIDES" A presente invenção refere-se a preparados transparentes de libertação rápida de analgésicos não esteróides, com acção antipirética e antiflogística, que podem ser obtidos através de extrusão de uma massa fundida contendo para além de uma ou várias substâncias activas a) 50 a 100 % em peso de homopolímeros da N-vinilpirrolidona com um valor K segundo Fikentscher de 30, b) 0 a 30 % em peso de sacáridos hidrossolúveis ou álcoois de açúcar ou misturas destes e c) 0 a 20 % em peso de um ou vários sais fisiologicamente aceitáveis do sódio ou do potássio, em que as proporções se referem à soma de a), b) e c), e subsequente moldagem.

Além disso a presente invenção refere-se a um processo para a preparação destes preparados.

Quando se trata de analgésicos, reveste-se de um significado decisivo a rápida libertação da substância activa para se obter um rápido efeito suavizante da dor.

No caso de substâncias activas pouco hidrossolúveis, tais como, por exemplo, os ácidos orgânicos com acção analgésica, muitas vezes não é tão fácil conseguir-se uma libertação rápida de doses suficientes.

Na EP-A 607 467 é proposto o favorecimento de uma libertação rápida de Ibuprofeno através de uma adição de sais básicos, os quais são aplicados durante o processo de granulação, sob a forma de soluções aquosas, à substância activa já misturada com um adjuvante. Os grânulos são depois prensados em comprimidos da forma habitual. Este procedimento é porém 2

relativamente dispendioso e por isso pouco favorável economicamente.

Sabe-se ainda que através da extrusão de massas fundidas de polímeros com uma substância activa com uma subsequente moldagem contínua pode-se proceder ao fabrico de medicamentos de uma forma muito económica.

Na EP-B 240 904 é descrito um processo desse género para a preparação de formas farmacêuticas sólidas através da extrusão de massas fundidas de polímero contendo uma substância activa, no qual são utilizados como polímeros homopolímeros ou copolímeros de N-vinilpirrolidona.

No caso de um processo destes subsiste porém o problema fundamental dos polímeros formadores de matrizes de, por um lado serem suficientemente trabalháveis por meios termoplásticos às temperaturas de processamento ou de terem de ser tornados trabalháveis através da adição de uma substância plastificante, mas por outro lado produzirem medicamentos estáveis nas condições de armazenagem habituais, que não sofram uma “fusão a frio”. A solução deste problema é mais difícil quando se pretende preparar medicamentos de libertação rápida. Para esse fim são normalmente adequados especialmente polímeros de peso molecular relativamente baixo, que se dissolvem rapidamente nos sucos digestivos. Precisamente estes sofrem com intensidade do fenómeno da “fusão a frio” sob a forma de medicamentos prontos. Os polímeros de elevado peso molecular não são, vulgarmente, de libertação rápida e mal podem ser extrudidos sem agente plastificante uma vez que a temperatura de transição vítrea (DIN 52324) é substancialmente superior.

Surge um problema adicional quando se pretende preparar medicamentos transparentes através de extrusão de massa fundida. A substância activa só se encontra distribuída de forma completamente homogénea sob forma transparente, sem que se dê compartimentação. Este facto é imprescindível para uma libertação rápida. Além disso, a utilização de formas transparentes facilita o controlo de qualidade e a confiança do paciente. O objecto da presente invenção residia no desenvolvimento de preparados transparentes, de libertação rápida de analgésicos não esteróides, que pudessem ser preparados facilmente através da extrusão de massa fundida com 3

subsequente moldagem e que apresentassem uma boa estabilidade à armazenagem.

Em conformidade foram desenvolvidos os preparados inicialmente definidos. São considerados como substâncias activas, de acordo com a presente invenção, analgésicos não esteróides com acção antipirética e antiflogística, tal como os que são também utilizados na terapia anti-reumática sintomática.

Em conformidade, as substâncias activas adequadas são derivados de ácido salicílico, tal como o ácido acetilsalicílico, bem como derivados de outros ácidos orgânicos e derivados de pirazolo. Assim, são considerados como substâncias activas derivados de ácidos de arilo, tais como diclofenac, tolmetina ou zomepirac, para além de derivados de ácido arilpropílico como ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, flurbiprofeno ou cetoprofeno ou mesmo derivados do ácido indolacético e do ácido indenoacético, como por exemplo indometacina ou sulindac. Os derivados de pirazolo adequados são, por exemplo fenazona, aminofenazona, metamizolo, propifenazona, fenilbutazona ou oxifenobutazona.

As substâncias activas preferidas são o ibuprofeno, o ácido acetilsalicílico e o cetoprofeno, o gulindac, a indometacina e o flurbiprofeno.

Podem-se também utilizar misturas de substâncias activas.

Como componentes a) os preparados de acordo com a presente invenção contêm um homopolímero de N-vinilpirrolidona com um valor de K segundo Fikentscher de 30 (para definição do valor de K consultar “H. Fikentscher, Cellulose-Chemie”, 13 (1932), p. 58-64 e 7174). Este homopolímero apresenta uma boa capacidade de solubilização térmica e em água, significando “capacidade de solubilização em água" que em 100 g de água a 20 °C dissolvem--se pelo menos 0,5 g, de preferência pelo menos 2 g do polímero, eventualmente também de forma coloidal. A preparação do homopolímero é conhecida em geral.

Como componentes b) são considerados sacáridos ou álcoois de açúcar hidrossolúveis ou misturas destes. Os sacáridos adequados são principalmente todos os monossacáridos ou dissacáridos como galactose, frutose, dextrose, 4 4

manose, maltose, isomaltulose (palatinose), lactose ou sacarose.

Os álcoois de açúcar adequados são, por exemplo manitol, xilitol, sorbitol, adonitol, dulcitol, e em geral pentites e hexites.

Como componentes c) são considerados sais de sódio e/ou potássio fisiologicamente aceitáveis, por exemplo acetato de sódio, acetato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato dissódico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, cloreto de sódio ou cloreto de potássio, sendo preferido o acetato de sódio.

As proporções dos componentes a), b) e c) são escolhidas de acordo com a presente invenção de forma a que os preparados contenham a) 50 a 100 % em peso, de preferência 60 a 90 % em peso dò componente a), b) 0 a 30 % em peso, de preferência 5 a 20 % em peso do componente b) e c) 0 a 20 % em peso, de preferência 5 a 20 % em peso do componente c) referindo-se a proporção à soma de a), b) e c).

Os preparados preferidos contêm 80 a 95 % em peso do componente a) e 5 a 20 % em peso do componente c), relativamente à soma de a) e c). A composição global dos preparados da substância activa pode variar dentro de limites bastante amplos conforme cada dose activa necessária e a velocidade de libertação. Assim, a fracção de substância activa pode variar entre 0,1 e 90, de preferência 0,5 a 60 % em peso da totalidade do preparado.

Os preparados de acordo com a presente invenção podem ainda conter os adjuvantes farmacêuticos habituais nas quantidades habituais. A mistura da substância ou substâncias activas com os aglutinantes de polímeros e eventualmente aditivos galénicos pode ter lugar antes ou depois da fusão do polímero aglutinante, segundo os processos habituais da técnica. De preferência a mistura tem lugar na extrusora, de preferência uma extrusora de parafuso duplo ou simples com secção de mistura. 5 5

As massas fundidas são isentas de solvente. Quer dizer, não se adiciona água ou qualquer solvente orgânico. A preparação é realizada através de extrusão entre 50 e 180 °C, de preferência entre 60 e 150 °C e subsequente moldagem da tira ainda moldável, p. ex. através de moldagem em comprimidos, por exemplo de acordo com a EP--A 240 906, através da introdução da tira entre dois cilindros accionados em direcções contrárias, com depressões frente a frente no corpo cilíndrico, cuja construção determina a forma dos comprimidos. É também considerada a separação a frio. É preferida a chamada separação a quente. Nesta operação as tiras são fraccionadas imediatamente depois da saída do bocal da extrusora, através de por exemplo facas rotativas ou um outro dispositivo adequado, adequadamente em pedaços com um comprimento igual ao diâmetro da tira. Estes pedaços de massa fundida separados arrefecem ao ar ou sob uma corrente de gás até que a superfície deixe totalmente de aderir antes de tocar em outras partículas ou a parede de um recipiente, por outro lado são ainda tão moldáveis que através de colisão entre si, p. ex. com as paredes de um ciclone fechado, adquirem uma forma esférica. Obtém-se assim, de forma fácil partículas muito esféricas ou lenticulares, com diâmetros de 0,5 a 4, de preferência 0,8 a 2 mm. As partículas mais pequenas preferidas são adequadas em primeiro lugar para o enchimento de cápsulas.

Os medicamentos sólidos podem ainda receber um revestimento habitual para melhorar o aspecto e/ou sabor (drageia).

Os preparados de acordo com a presente invenção de analgésicos não esteróides com acção antipirética e antiflogística são transparentes, estáveis à armazenagem e de libertação rápida. “De libertação rápida” significa que a libertação da substância activa passados 30 min, medidos segundo o método Paddle segundo USP XXII, é de pelo menos de 70 %.

Surpreendentemente, apesar da utilização de um polímero de peso molecular relativamente elevado, até os medicamentos com pesos elevados como 1000 mg apresentavam uma rápida libertação. Vantajosamente, no caso de comprimidos grandes, podem também ser apresentados como comprimidos de

6 chupar, sem necessitarem de ser deglutidos, não se verificando quaisquer problemas de sabor devido à adição de álcoois de açúcar. Precisamente no caso de pacientes idosos ou em pacientes com disfagia, a deglutição de comprimidos maiores está associada a dificuldades pelo que comprimidos de chupar de libertação rápida apresenta grandes vantagens.

Exemplos

Cada uma das composições apresentadas nos exemplos foi previamente misturada e colocada na alimentação de uma extrusora de parafuso duplo (Werner & Pfleiderer, ZSK 30). A extrusão da massa fundida teve lugar com um débito do produto de 3 a 4 kg/h. As temperaturas de cada uma das zonas de temperatura (“descargas”) da extrusora, bem como a temperatura do bocal de moldagem aquecido encontram-se indicadas em cada uma das experiências. A partir do material extrudido foram preparados segundo o processo de calandragem descrito na EP-B 240 906, comprimidos de bolus com um peso de 1000 mg. A libertação da substância activa foi medida através do método de pás (método Paddle segundo a USP XXIII, Manual médico dos EU). Este método de teste in vitro destina-se a determinar a taxa de solubilização de objectos contendo substância activa , p. ex. comprimidos.

Para este fim temperaram-se 900 ml de um tampão de fosfato com um valor de pH de 6,8 com adição de 0,1 % de laurilsulfato de sódio num balão de 1 L com fundo esférico a 37 °C. Uma quantidade correspondente do medicamento foi pesada. A libertação da substância activa dos boli foi determinada neste teste No-Change, segundo USP XXII, com um número de rotações das pás de 100 rpm por cada 10 min horas por espectroscopia de ultravioletas.

Exemplo 1 :

Temperaturas das zonas da extrusora (descargas 1 a 5) 20, 80, 140, 130, 130 °C, temperatura na cabeça da extrusora 130 °C, temperatura no bocal de moldagem 130 °C 7 7

Substância activa Componente a

Ibuprofeno 20 % em peso Polivinilpirrolidona

Valor K 30, 80 % em peso

Libertação passados 30 min, 82 %

Exemplo 2:

Temperaturas das zonas da extrusora (descargas 1 a 5) 60, 120, 120, 110, 120 °C, temperatura na cabeça da extrusora 130 °C, temperatura no bocal de moldagem 120 °C

Substância activa Componente a Componente b

Ibuprofeno 20 % em peso Polivinilpirrolidona D-manitol 10 % em

Valor K 30, 70 % em peso peso

Libertação passados 30 min, 72 %

Exemplo 3 :

Temperaturas das zonas da extrusora (descargas 1 a 5) 60, 120, 120, 120, 130 °C, temperatura na cabeça da extrusora 130 °C, temperatura no bocal de moldagem 160 °C

Substância activa Componente a Componente b

Ibuprofeno 20 % em peso Polivinilpirrolidona D-manitol 20 % em

Valor K 30, 60 % em peso peso

Libertação passados 30 min, 70 %

Exemplo 4 :

Temperaturas das zonas da extrusora (descargas 1 a 5) 70, 130, 130, 140, 130 °C, temperatura na cabeça da extrusora 130 °C, temperatura no bocal de moldagem 160 °C

8 8 Componente b Acetato de Na 13,5 % em peso

Substância activa Componente a

Ibuprofeno 20 % em peso Polivinilpirrolidona

Valor K 30, 66,5 % em peso

Libertação passados 30 min, 95 %.

Exemplo 5:

Temperaturas das zonas da extrusora (descargas 1 a 5) 70, 130, 130, 140, 130 °C, temperatura na cabeça da extrusora 130 °C, temperatura no bocal de moldagem 160 °C

Substância activa Componente a Componente b

Ibuprofeno 20 % em peso Polivinilpirrolidona Acetato de Na 5 % em

Valor K 30, 75 % em peso peso

Libertação passados 30 min, 95 %.

Exemplo 6:

Temperaturas das zonas da extrusora (descargas 1 a 5) 60, 120, 120, 120, 130 °C, temperatura na cabeça da extrusora 130 °C, temperatura no bocal de moldagem 160 °C

Substância activa Ibuprofeno 20 % em peso

Componente a Polivinilpirrolidona Valor K 30, 70 % em peso

Componente c Acetato de Na 5 % em peso

Componente b D-manitol 10 % em peso

Libertação passados 30 min, 80 %.

Lisboa, - k DEZ. 2000

Dr. Américo da Silva Carvalho Agente Oficio! de Prcpridcde Industrio! R. Casfàho, 20 i-S1 E - 1C7C-C51LÍSBOA Telefs. 213851 3Ϊ3-213 854613 /L_j— jc u i

Claims (5)

1. Λ.'·)

   1 REIVINDICAÇÕES 1. Preparados transparentes de libertação rápida de analgésicos não esteróides, com acção antipirética e antiflogística, que podem ser obtidos através de extrusão de uma massa fundida contendo para além de uma ou várias substâncias activas a) 50 a 100 % em peso de homopolímeros da N-vinilpirrolidona com um valor K segundo Fikentscher de 30, b) 0 a 30 % em peso de sacáridos hidrossolúveis ou álcoois de açúcar ou misturas destes e c) 0 a 20 % em peso de um ou vários sais fisiologicamente aceitáveis de sódio ou de potássio, em que as proporções se referem à soma de a), b) e c) e subsequente moldagem.
2. 2. Preparados de acordo com a reivindicação 1, que contém 5 a 20 % em peso do componente c).
3. 3. Preparados de acordo com as reivindicações 1 ou 2, que contém como substância activa ibuprofeno.
4. 4. Preparados de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, que contém como componente c) acetato de sódio.
5. 5. Processo para a preparação de preparados transparentes de libertação rápida, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se extrudir uma massa fundida contendo para além de uma ou várias substâncias activas a) 50 a 100 % em peso de homopolímeros da N-vinilpirrolidona com um valor K segundo Fikentscher de 30, b) 0 a 30 % em peso de sacáridos hidrossolúveis ou álcoois de açúcar ou misturas destes e L

   2 c) 0 a 20 % em peso de um ou vários sais fisiologicamente aceitáveis de sódio ou de potássio, em que as quantidades se referem à soma de a), b) e c), a uma temperatura entre 50 e 180 °C e subsequente se moldar. Lisboa’ - 4 OEZ. 2000