CN1179099A - 非类固醇止痛剂的透明快速释放制剂 - Google Patents

Abstract

一种透明快速释放活性物质制剂,该制剂可通过挤压含非类固醇止痛剂、N－乙烯基吡咯烷酮的均聚物、糖类或糖醇和钠盐或钾盐的熔融物得到。

Description

非类固醇止痛剂的透明快速释放制剂

本发明涉及非类固醇止痛剂的透明快速释放制剂，它具有解热和消炎的作用，可以通过挤压这样一种熔融物并随后成形而得到，该熔融物除含有一种或多种活性物质以外还含有

a)50-100重量％N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，其按照Fikentscher的K值为30，

b)0-30重量％水溶性糖类或糖醇或其混合物，

c)0-20重量％一种或多种生理上可被接受的钠盐或钾盐，其中所述量是基于a)、b)和c)的总和。

此外本发明还涉及制备这种制剂的方法。

快速释放活性物质以获得迅速起作用的止痛效果尤其对于止痛剂具有决定性意义。

当活性物质例如起止痛作用的有机酸的水溶性较差时，常常难以达到快速释放足够的剂量。

EP-A 607 467中推荐：通过添加碱性盐可以促进布洛芬的快速释放，将这些碱性盐在压片过程中以水溶液的形式加至与一种佐剂相混的活性物质上。接着将丸剂以传统的方式压制成片剂。但这一过程代价相对较高，所以从经济的角度上看不甚有利。

此外还知：通过挤压含有活性物质的聚合物熔融物接着连续成形可以以非常经济的方式制备药剂。

EP-B240 904中说明了通过挤压含活性物质的聚合物熔融体制备固态药物制剂的这样一种方法，其中利用N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物作为聚合物。

然而在这样一种方法中有一个根本的问题，即构成基质的聚合物一方面在处理温度下具有足够的可热塑处理性或通过添加增塑物质变为可处理的，另一方面在通常的贮存温度下要制成稳定的不会出现“冷流”的药剂形式。

如果欲制备快速释放的药剂形式，则这一问题更加难以解决。为此一般情况下较低分子量的聚合物尤为合适，它们在消化液中能迅速溶解。但恰好它们在制成药剂后具有较强的“冷流”现象。较高分子量的聚合物通常不能迅速释放而且如果没有增塑剂几乎不能被挤压，因为玻璃化温度(DIN52324)相当高。

如果欲通过熔融物挤压制备透明药剂，还有一个额外的问题。只有在透明的药剂形式中活性物质的分布才完全均一而不会出现分隔腔。这对于快速释放是必要的。此外，使用透明药剂形式可以简化质量监控和病人配合性。

本发明的任务是：寻找出非类固醇止痛剂的透明快速释放制剂，它能以简单的方式通过挤压熔融物接着成形来制备，并具备良好的贮存稳定性。

我们发现这一目的可由本文开头所定义的制剂达到。

按照本发明，具有解热和消炎的作用的非类固醇止痛剂作为活性物质是合适的，它们也能用于对症性的抗风湿治疗。

相应地，合适的活性物质为水杨酸衍生物，例如乙酰水杨酸及其其它有机酸的衍生物和吡唑衍生物。作为活性物质考虑芳香酸例如双氯芬酸、托美丁或佐美酸，此外还有芳基丙酸衍生物例如布洛芬、萘普生、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬或酮洛芬，或吲哚乙酸衍生物和茚乙酸衍生物例如吲哚美辛或舒林酸。合适的吡唑衍生物为例如非那宗、氨非那宗、Metamizol、异丙安替比林、苯基保泰松或羟布宗。

优选的活性物质为布洛芬、乙酰水杨酸和酮洛芬、舒林酸、吲哚美辛、氟比洛芬。

也可以应用活性物质的混合物。

作为成份a)本发明的制剂含有一种N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，其按照Fikentscher的K值为30(关于K值的定义见“H.Fikentscher，纤维素化学(Cellulose-Chemie)”，13(1932年)，58-64页和71-74页)。该均聚物具有良好的水溶性，这里的“水溶性”意为在20℃下至少0.5g，优选至少2g聚合物溶于100g水中，也可能为胶态溶液。该同聚物的制备方法是普遍已知的。

作为成份b)考虑水溶性的糖类或糖醇或其混合物。合适的糖类尤其为单糖或二糖例如半乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、麦芽糖、异麦芽糖(Palatinose)、乳糖或蔗糖。

合适的糖醇例如为甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、阿东糖醇、卫矛醇、一般的戊五醇和己糖醇。

作为成份c)考虑生理耐受的钠盐和/或钾盐，例如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氯化钠或氯化钾，其中优选乙酸钠。

按照本发明选择成份a)、b)和c)的含量比例，以使制剂含有a)50-100重量％，优选60-90重量％的成份a)，b)0-30％重量％，优选5-20重量％的成份b)，c)0-20％重量％，优选5-20重量％的成份c)，在此，所述量基于a)、b)和c)的总和。

优选的制剂含有80-95重量％的成份a)和5-20重量％的成份c)，在此以a)和c)的总和为基础计。

活性物质的总含量依据所需剂量和释放速度的不同在较大的范围内有所不同。活性物质的含量可以占总制剂的0.1-90，优选0.5-60重量％。

按照本发明的制剂可以附加含有常用量的常用制药学佐剂。

可以按照本领域常用的方法将活性物质与聚合物粘结剂和必要时制药佐剂在聚合物粘结剂熔融之前或之后进行混合。混合优选在挤压机中，优选在双螺杆挤压机或带有混合厢的单螺杆挤压机中进行。

熔融物不含有溶剂。即指：不添加水和有机溶剂。

制剂的制备过程是通过在50-180℃，优选60-150℃下挤压接着将仍可塑的挤出物成形例如成形成片剂来进行的，例如按照EP-A 240 906通过将挤出物引入二个相对运动的滚筒之间，其滚筒外套内具有相对的凹槽，它的设计决定片剂的形状。还可以考虑冷切。

优选所谓的热切碎。这时，挤出物由挤压机的喷嘴排出来后即通过例如旋转的刀或其它合适的装置而直接粉碎，宜切成这样的小段，其长度约等于挤出物的直径。将这些切碎的熔融物小段在空气流或气流中冷却，以至其表面在与其它小段或容器壁接触之前就已不粘连，但另一方面小段仍具有足够的可塑性，以使通过相撞例如与后续的的旋风分离器的壁相撞，可获得球形。以这种简单的方式可以获得直径为0.5至4，优选0.8至2mm的大致为球形或扁豆形的小段。优选的较小的小段主要适合于充填胶囊。

固态药剂形式也可以赋予常规的涂层以改善其外观和/或味道(糖衣片)。

本发明的非类固醇止痛剂制剂具有解热和消炎的作用，为透明的、贮存稳定的和快速释放剂型。“快速释放”即指：按照USP XXII的Paddle方法测定，30分钟后活性物质的释放至少为70％。

令人惊异地是：尽管应用了较高分子量聚合物，甚至具有例如1000mg的高重量药剂形式仍能快速释放。较大片剂还有一个优点是：可以作为口含片(Lutschtablette)应用而不必吞服，在此通过添加糖醇而不会出现味道问题。尤其是较年老的病人或有吞咽困难的病人吞咽较大药片常常有困难，这样快速释放的口含片便具有较大优点。

实施例

将各实施例中所说明的组分预先混合并加至双螺杆挤压机(Werner &Pfeiderer)的入口处。以3至4kg/小时的产品通过量进行熔融物挤压。挤压机各个区的温度以及加热的喷嘴排(die strip)的温度在试验中分别说明。按照EP-B 240 906中所说明的砑光方法由挤出物制备1000mg重量的大药片。

用搅拌翼方法(按照USP XXII的Paddle方法)测量活性物质的释放。这种体外检测方法用于测定含活性物质的制剂例如片剂的溶解速率。

在此将900ml pH6.8的磷酸盐缓冲液添加0.1％硫酸月桂基酯钠并在一个具有圆底的1L容器中调温至37℃。称量相应的药剂量。在按照US XXI的该“不改变测验”中在100rpm的搅拌翼-旋转数下各在30分钟后用紫外线分光仪测定大丸剂的活性物质释放。实施例1

挤压机各区域(1-5区)的温度20，80，140，130，130℃，挤压机头的温度130℃，喷嘴排的温度130℃活性物质               成份a布洛芬20重量％         聚乙烯基吡咯烷酮

                   K值30，80重量％30分钟后释放82％实施例2

挤压机各区域(1-5区)的温度60，120，120，110，120℃，挤压机头的温度130℃，喷嘴排的温度120℃活性物质            成份a               成份b布洛芬20重量％      聚乙烯基吡咯烷酮    D-甘露糖醇10重量％

                K值30，70重量％30分钟后释放72％实施例3

挤压机各区域(1-5区)的温度60，120，120，120，130℃，挤压机头的温度130℃，喷嘴排的温度160℃活性物质                成份a                成份b布洛芬20重量％          聚乙烯基吡咯烷酮     D-甘露糖醇20重量％

                    K值30，60重量％30分钟后释放70％实施例4

挤压机各区域(1-5区)的温度70，130，130，140，130℃，挤压机头的温度130℃，喷嘴排的温度160℃活性物质            成份a               成份c布洛芬20重量％      聚乙烯基吡咯烷酮    乙酸钠13.5重量％

                K值30，66.5重量％30分钟后释放95％实施例5

挤压机各区域(1-5区)的温度70，130，130，140，130℃，挤压机头的温度130℃，喷嘴排的温度160℃活性物质             成份a                 成份c布洛芬20重量％       聚乙烯基吡咯烷酮      乙酸钠5重量％

                 K值30，75重量％30分钟后释放95％实施例6

挤压机各区域(1-5区)的温度60，120，120，120，130℃，挤压机头的温度130℃，喷嘴排的温度160℃活性物质         成份a             成份b         成份c布洛芬20重量％   聚乙烯基吡咯烷酮  D-甘露糖醇    乙酸钠

             K值30，70重量％   5重量％       5重量％30分钟后释放80％。

Claims (5)

1.非类固醇止痛剂的透明快速释放制剂，它具有解热和消炎的作用，可以通过挤压这样一种熔融物并随后成形而得到，该熔融物除含有一种或多种活性物质以外还含有

a)50-100重量％N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，其按照Fikentscher的K值为30，

b)0-30重量％水溶性糖类或糖醇或其混合物，

c)0-20重量％一种或多种生理上可被接受的钠盐或钾盐，其中所述量是基于a)、b)和c)的总和。

2.按照权利要求1的制剂，含有5至20重量％的成份c)。

3.按照权利要求1或2的制剂，含有布洛芬作为活性物质。

4.按照权利要求1至3之一项的制剂，含有乙酸钠作为成份c)。

5.制备按照权利要求1至4中任一项的透明快速释放制剂的方法，其特征为：将这样一种熔融物在50-180℃挤压并随后成形，该熔融物除含有一种或多种活性物质以外还含有

b)50-100重量％N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，其按照Fikentscher的K值为30，

c)0-30重量％水溶性糖类或糖醇或其混合物，

d)0-20重量％一种或多种生理上可被接受的钠盐或钾盐，

其中所述量是基于a)、b)和c)的总和。