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CN115803020A - 含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂 - Google Patents

含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂 Download PDF

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CN115803020A
CN115803020A CN202180049600.5A CN202180049600A CN115803020A CN 115803020 A CN115803020 A CN 115803020A CN 202180049600 A CN202180049600 A CN 202180049600A CN 115803020 A CN115803020 A CN 115803020A
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besylate
granules
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吉永真治
中桥俊之
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明的目的是提供具有优异稳定性的含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂。本发明的方案是口腔崩解片剂，其含有(A)含有苯磺酸米洛巴林的颗粒，和(B)含有结晶纤维素的无药物颗粒或含有结晶纤维素的无药物混合粉末。

Description

含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂
技术领域
本发明涉及具有优异稳定性的含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂。
本发明的口腔崩解片剂是一种当被含在嘴中或置于水中时快速崩解、但是在正常生产、运输和使用中具有足够硬度的口腔崩解片剂。
本发明进一步涉及其制备方法。
背景技术
片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂等在医药产品和食品领域被称为口服固体制剂的剂型。但是，作为一种更容易被老年人、儿童和吞咽困难的患者服用的剂型，需要开发出一种当被含在嘴中或置于水中时快速崩解的口腔崩解片剂。
除了在口腔中快速崩解的性能以外，像普通片剂一样，口腔崩解片剂还需要具有可以耐受在生产、运输和使用中的物理冲击的足够硬度。此外，考虑到药物顺应性，还期望的是，抑制当被含在嘴中时令人不悦的味道和刺激性并提供良好的味道。
专利文献1公开了一种口腔崩解片剂，其含有药物、具有0.23g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素、糖醇和预胶化淀粉。但是，该文献没有描述含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂。
专利文献2公开了一种医药固体组合物，除了苯磺酸米洛巴林以外，其还含有(i)选自D-甘露醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素中的一种，和(ii)羧甲纤维素钙。但是，该文献没有描述含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂。
专利文献3公开了在医药固体制剂中可以观察到苯磺酸米洛巴林的稳定化，所述医药固体制剂除了苯磺酸米洛巴林以外还含有赋形剂、崩解剂和具体的抗氧化剂。但是，该文献没有描述含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂。
专利文献4公开了一种医药固体组合物，除了苯磺酸米洛巴林以外，其还含有(i)选自D-甘露醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素中的一种或多种，(ii)羧甲纤维素钙，和(iii)作为着色剂的氧化钛，一种或多种其它着色剂。但是，该文献没有描述含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂。
引文列表
专利文献
专利文献1:美国专利申请号2015/0110880A1
专利文献2:美国专利申请号2015/0079166A1
专利文献3:美国专利申请号2018/0042878A1
专利文献4:美国专利申请号2018/0243223A1。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供具有优异稳定性的含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂。
本发明的口腔崩解片剂是一种当被含在嘴中或置于水中时快速崩解、但是在正常生产、运输和使用中具有足够硬度的口腔崩解片剂。
此外，本发明也提供了其优异的制备方法。
问题的解决方案
为了解决上述问题，作为勤勉研究的结果，本发明人已经发现，通过组合(A)含有苯磺酸米洛巴林的颗粒和(B)含有结晶纤维素的无药物颗粒或含有结晶纤维素的无药物混合粉末，以产生具有优异性能的口腔崩解片剂，解决了上述问题，从而完成了本发明。
也就是说，本发明如下所述。
[1]一种口腔崩解片剂，其包含(A)含有苯磺酸米洛巴林的颗粒和(B)含有结晶纤维素的无药物颗粒或含有结晶纤维素的无药物混合粉末。
[2]根据[1]的口腔崩解片剂，其中在(A)中所含的苯磺酸米洛巴林的平均粒径是60μm或更小，且相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，其作为米洛巴林的含量是0.5-10重量％。
[3]根据[1]或[2]的口腔崩解片剂，其中在(B)中所含的结晶纤维素的堆密度是0.10-0.26g/cm3，且相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，其含量是1.0-50重量％。
[4]根据[1]至[3]中的任一项的口腔崩解片剂，其中(A)是进一步含有低分子量羟丙基纤维素的含有苯磺酸米洛巴林的颗粒。
[5]根据[4]的口腔崩解片剂，其中相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(A)中所含的低分子量羟丙基纤维素的含量是0.1-2.0重量％。
[6]根据[1]至[3]中的任一项的口腔崩解片剂，其中(A)是进一步含有柠檬酸水合物和生育酚的含有苯磺酸米洛巴林的颗粒。
[7]根据[6]的口腔崩解片剂，其中相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(A)中所含的柠檬酸水合物的含量是0.2-1.0重量％，且相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(A)中所含的生育酚的含量是0.01-0.4重量％。
[8]根据[3]的口腔崩解片剂，其中(A)是进一步含有D-甘露醇和羧甲纤维素的含有苯磺酸米洛巴林的颗粒。
[9]根据[6]至[8]中的任一项的口腔崩解片剂，其中(A)是进一步含有羟丙基纤维素的含有苯磺酸米洛巴林的颗粒。
[10]根据[9]的口腔崩解片剂，其中相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(A)中的羟丙基纤维素的含量是0.1-3.0重量％。
[11]根据[6]至[10]中的任一项的口腔崩解片剂，其中(B)是进一步含有D-甘露醇和预胶化淀粉的无药物颗粒。
[12]根据[11]的口腔崩解片剂，其中相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(B)中所含的D-甘露醇的含量是20-55重量％，且相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(B)中所含的预胶化淀粉的含量是1.0-10重量％。
[13]根据[4]或[5]的口腔崩解片剂，其中(B)是无药物混合粉末，其进一步含有羧甲纤维素和乙酰氨基磺酸钾。
[14]根据[13]的口腔崩解片剂，其中相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(B)中所含的羧甲纤维素的含量是2.0-20重量％，且相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(B)中所含的乙酰氨基磺酸钾的含量是1.0-5.0重量％。
[15]一种用于制备口腔崩解片剂的方法，包括：混合苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇和柠檬酸水合物并喷洒低分子量羟丙基纤维素粘合剂溶液以产生颗粒的步骤；混合颗粒A、结晶纤维素、羧甲纤维素和乙酰氨基磺酸钾，然后将硬脂酸镁加入混合粉末中，随后混合以形成用于压片的混合物的步骤；和使用压片机压片的步骤。
[16]一种用于制备口腔崩解片剂的方法，包括：混合生育酚和结晶纤维素以产生生育酚粉末的步骤；混合苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇、羧甲纤维素、柠檬酸水合物、生育酚粉末和硅酸铝镁并喷洒羟丙基纤维素粘合剂溶液以产生颗粒的步骤；混合D-甘露醇和结晶纤维素并喷洒预胶化淀粉分散体以产生颗粒的步骤；混合两种颗粒、交聚维酮和乙酰氨基磺酸钾并然后混合硬脂酸镁以形成用于压片的混合物的步骤；和使用压片机压片的步骤。
发明的有利效果
本发明可以提供具有优异稳定性的含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂。
具体地，本发明的口腔崩解片剂是通过含有柠檬酸水合物和生育酚而具有苯磺酸米洛巴林的良好稳定性的口腔崩解片剂。
本发明的口腔崩解片剂当被含在嘴中或置于水中时快速崩解，表现出优异溶解度，并具有良好的味道。
本发明的口腔崩解片剂是在正常生产、运输和使用中具有足够硬度、并具有优异贮存稳定性的口腔崩解片剂。
本发明的口腔崩解片剂可以通过正常模压成型制备，不需要复杂的步骤和专用设备。
实施方案的描述
本发明中的“口腔崩解片剂”是一种模压物质，其当被含在嘴中或置于水中时具有快速崩解和溶解度。具体而言，它是指这样的片剂：在主要通过口腔中的唾液进行的崩解试验或通过装置进行的崩解试验中，其在通常5-180秒、优选5-60秒、进一步优选约5-40秒内崩解。
本发明的口腔崩解片剂在正常生产、运输和使用过程中具有足够的硬度。例如，在硬度试验中，口腔崩解片剂通常具有2kg或更大、优选3kg或更大、进一步优选5kg或更大的硬度。
本发明的口腔崩解片剂保留了适用于医药产品的可浸出性。例如，在溶出试验中，口腔崩解片剂在30分钟时通常表现出80％或更多、优选85％或更多的平均溶出率。
溶出试验描述于日本药典第十八次修订版的6.制剂试验方法中的6.10溶出试验方法。进行该试验以确定口服制剂是否符合溶出试验标准，但也旨在防止显著的生物不等效性。在该试验中的样品对应于最小剂量，并对于片剂而言是指一个片剂，对于胶囊剂而言是指一粒胶囊，以及对于其它制剂而言是指规定的量。要在该试验中使用的装置的例子包括转篮法的装置、桨法的装置和流通池法的装置。其详情描述于日本药典第十八次修订版。
在本发明中使用的“米洛巴林”是由以下式(I)表示的化合物：
[式1]
Figure BDA0004048934470000041
在本发明中使用的“苯磺酸米洛巴林”是米洛巴林与苯磺酸的盐并由以下式(Ia)表示：
[式2]
Figure BDA0004048934470000051
在本发明中使用的米洛巴林被认为通过结合至α2δ亚基通过抑制钙流而发挥镇痛作用，所述α2δ亚基在神经系统中的电压依赖性钙通道的功能中起辅助作用。
在日本和海外进行的临床试验中，在本发明中使用的苯磺酸米洛巴林已被批准作为周围神经性疼痛的治疗剂进行生产和销售。
为了治疗周围神经性疼痛，成人通常每天两次口服施用每次5mg米洛巴林的初始剂量，然后以一周或更长的间隔逐渐增加剂量，每次剂量增加5mg，并每天两次口服施用每剂15mg。根据患者的年龄和症状调整剂量，范围为10mg至15mg，并每天两次施用。
将如下描述制备本发明的口腔崩解片剂的方法及其方面(方面A和方面B)。
方面A：
一种口腔崩解片剂，其通过模压成型含有具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素、D-甘露醇和预胶化淀粉的无药物颗粒与含有苯磺酸米洛巴林的颗粒而得到。
在该方面，所述无药物颗粒作为制剂的骨架发挥作用，其能够赋予口腔崩解片剂所需的崩解和成型性。所述无药物颗粒通过仅含有具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素、D-甘露醇和预胶化淀粉的三种组分(但可以根据需要含有一种或多种其它添加剂)而发挥优异崩解和优异成型性。
此外，通过将柠檬酸水合物和生育酚加入到含有苯磺酸米洛巴林的颗粒中，在该方面的口腔崩解片剂发挥优异稳定性。
用于制备方面A的口腔崩解片剂的方法包括(1)制备无药物颗粒的步骤，(2)制备含有苯磺酸米洛巴林的颗粒的步骤，和(3)混合所述无药物颗粒、所述含有苯磺酸米洛巴林的颗粒和用于模压成型的另一种颗粒外混合粉末的步骤。
(1)制备无药物颗粒的步骤
使用以下方法1)或2)可以制备无药物颗粒。
1)用水将含有具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素、D-甘露醇和预胶化淀粉的混合物湿法造粒的方法。
2)用液体(将预胶化淀粉溶解或分散在水等中)将含有具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素和D-甘露醇的混合物造粒的方法。
在这里，常规使用的挤出造粒方法、混合搅拌造粒方法、高速搅拌造粒方法、流化床造粒方法、滚动造粒方法等可以用于造粒。
预胶化淀粉当溶解或分散在液体诸如水中时表现出适合造粒的粘度。造粒方法的例子包括将预胶化淀粉与其它组分原样以粉末形式混合、随后用水造粒的方法，以及用液体(其中将预胶化淀粉溶解或分散在水中)进行造粒的方法。任何方法都可以产生具有期望的性能的片剂，但后一种方法是优选的。
此外，在使用液体(预胶化淀粉溶解或分散在其中)进行造粒的情况下，可以应用高速搅拌造粒方法和流化床造粒方法中的任一种，但在通过流化床造粒方法制备颗粒的情况下，可以获得具有更优异性能的口腔崩解片剂。在将另一种添加剂(诸如常规崩解剂)混合到无药物颗粒中的情况下，可以在造粒前将其与混合物混合。
在无药物颗粒中，D-甘露醇与具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素的配比是，相对于1份结晶纤维素，1-3重量份的D-甘露醇，优选1-2重量份的D-甘露醇。
(2)制备含有苯磺酸米洛巴林的颗粒的步骤
苯磺酸米洛巴林可以与无药物颗粒原样以粉末形式混合，或者在使它形成颗粒后混合(如果需要的话)。例如，通过常规使用的挤出造粒方法、混合搅拌造粒方法、高速搅拌造粒方法、流化床造粒方法或滚动造粒方法，可以制备含有苯磺酸米洛巴林的颗粒。
例如，通过用液体(其中将羟丙基纤维素溶解或分散在水中)将粉末状或颗粒状苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇、羧甲纤维素、柠檬酸水合物、10％生育酚粉末(通过混合生育酚和具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素)和硅酸铝镁的混合粉末造粒，可以得到含有苯磺酸米洛巴林的颗粒。
此外，通过用水将粉末状或颗粒状苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇、羧甲纤维素、柠檬酸水合物、10％生育酚粉末(通过混合生育酚和具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素)、硅酸铝镁和羟丙基纤维素的混合粉末造粒，可以得到含有药物的颗粒。
例如，通过用液体(其中将低分子量羟丙基纤维素溶解或分散在水中)将粉末状或颗粒状苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇和柠檬酸水合物的混合粉末造粒，可以得到含有苯磺酸米洛巴林的颗粒。此外，通过用水将粉末状或颗粒状苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇、柠檬酸水合物和低分子量羟丙基纤维素的混合粉末造粒，可以得到含有药物的颗粒。
可以对含有苯磺酸米洛巴林的颗粒进行令人不悦的味道和气味(诸如苦味和刺激性)的掩蔽，或为控制可浸出性而包衣。对于包衣，可以适当使用包衣剂和增塑剂。例如，使用流化床造粒/包衣机、滚动流化床造粒/包衣机、离心流态化造粒/包衣机或Worcester-型流化床造粒/包衣机进行包衣方法。
在使用两种或更多种药物的情况下，它们可以被包含在同一颗粒中或在不同颗粒中并进行模压成型，取决于药物的配料适合性。
(3)混合无药物颗粒、含有苯磺酸米洛巴林的颗粒和用于模压成型的其它颗粒外混合粉末的步骤将无药物颗粒和含有苯磺酸米洛巴林的颗粒以及崩解剂、润滑剂和其它添加剂(如果需要的话)混合，随后模压成型，以产生口腔崩解片剂。例如，通过使用转鼓混合器或对流混合器进行混合。
本发明的口腔崩解片剂的模压成型可以使用普通压片机进行。压片机的模塑压力可以与普通片剂相同，但优选为2-20kN，更优选约4-14kN，尽管它也取决于片剂的形状和尺寸。
相对于片剂组分的总重量，无药物颗粒的配比可以为30-90％。在药物为粉末形式的情况下，配比为30-80％，优选45-70％。在造粒后使用药物的情况下，配比为30-80％，优选45-70％。此外，在造粒后使用药物的情况下，相对于含有药物的颗粒，无药物颗粒的配料重量比优选为1.0-3.5。
方面B：
一种口腔崩解片剂，其通过将含有具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素、D-甘露醇和预胶化淀粉的无药物混合粉末或另一种颗粒外混合粉末与含有苯磺酸米洛巴林的颗粒一起模压成型得到。
在方面B中，所述无药物混合粉末或所述其它颗粒外混合粉末赋予口腔崩解片剂所需的崩解和成型性。
所述无药物混合粉末通过仅含有具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素、D-甘露醇和预胶化淀粉的三种组分(但如果需要可以含有一种或多种其它添加剂)而发挥优异崩解和优异成型性。
此外，所述其它颗粒外混合粉末通过仅含有结晶纤维素、羧甲纤维素和乙酰氨基磺酸钾的三种组分(但如果需要可以含有一种或多种其它添加剂)而发挥优异崩解和优异成型性。
用于制备方面B的口腔崩解片剂的方法包括制备含有苯磺酸米洛巴林的颗粒的步骤和混合含有苯磺酸米洛巴林的颗粒和一种或多种其它添加剂、随后模压成型(如果需要的话)的步骤。制备含有苯磺酸米洛巴林的颗粒的步骤与方面A的(2)中的步骤相同。
在混合含有苯磺酸米洛巴林的颗粒和一种或多种其它添加剂、随后模压成型的步骤中，混合或模压成型工艺与方面A的(3)中的工艺相同。
如上获得的本发明的口腔崩解片剂在置于口腔或水中时具有优异崩解和优异溶解度，并且具有优异物理和化学稳定性。
本发明的口腔崩解片剂的崩解或溶解度是指，在口腔中的崩解或溶出时间(在健康成年男性的口腔中，在嘴中没有水的情况下，片剂仅用唾液完全崩解或溶解的时间)通常为5-180秒，优选5-60秒，进一步优选约5-40秒。
本发明的口腔崩解片剂当被含在嘴中时逐渐被唾液崩解或溶解，但由于口腔中的压力，即上颚和舌头产生的压力，或舌头的摩擦，即“舔”动作，它会在更短的时间内崩解或溶解。对于口干或唾液少的人，它可以用水或热水崩解和溶解在口腔中，或者它可以像普通片剂一样原样用水服用。
同时，甚至在某些温度和湿度条件(例如，25℃的温度和75％的湿度，在开放系统中保持一周)下的稳定性试验以后，本发明的口腔崩解片剂的硬度是足够的。
因此，它具有在制剂的制备过程和分配过程中不会崩塌的硬度，即使在恒定温度和湿度条件下储存也具有实用硬度，并且在贮存稳定性和崩解方面是优异的。
本发明的口腔崩解片剂可以作为即使对于老年人、儿童和吞咽困难的患者也易于服用的制剂，并且作为普通成年人的安全制剂，用于治疗疾病。
在本发明中使用的“苯磺酸米洛巴林”适当地具有60μm(进一步适当地，40μm)或更小的平均粒径。本发明的“平均粒径”是指在通过激光衍射/光散射方法确定的粒径分布中在50％的积分值处的粒径。
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在本发明中使用的苯磺酸米洛巴林作为米洛巴林适当地占0.5-40重量％，进一步适当地占0.5-25重量％，特别适当地占0.5-10重量％。
作为在本发明中使用的“D-甘露醇”，通常可以使用符合日本、欧洲和美国的药典的那些。要包含的D-甘露醇的晶体形式、粒径和比表面积没有特别限制，但晶体形式可以是α形式、β形式、δ形式和无定形形式中的任一种，粒径优选为10μm或更大且250μm或更小，更优选20μm或更大且150μm或更小，比表面积优选为0.1m2/g或更大且4m2/g或更小，更优选0.1m2/g或更大且2m2/g或更小。例如，分别通过X-射线衍射、激光衍射粒径测量方法和BET比表面积测量方法(多点法)，可以测量晶体形式、粒径和比表面积。商购可得的产品的例子包括由Merck KGaA、Roquette Freres、Towa Kasei Co.,Ltd.和Kao Corporation制造的D-甘露醇。
在使用D-甘露醇的情况下，相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，其含量通常为20-95重量％，优选20-55重量％。
D-甘露醇可以原样以粉末形式作为片剂粉末与其它组分混合并然后进行模压成型，或者可以使用合适的粘合剂与其它组分一起造粒并然后进行模压成型。
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在本发明中使用的“羧甲纤维素”通常是1-20重量％，优选2-20重量％。
在本发明中使用的“柠檬酸水合物”是可以用作药物添加剂(例如，符合日本药典的产品)的柠檬酸水合物，并通常是柠檬酸一水合物。可替换地，可以使用柠檬酸酸酐代替柠檬酸水合物。
在本发明中使用的“柠檬酸水合物”和“生育酚”作为稳定剂起作用。相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，本发明的柠檬酸水合物的含量适当地是0.01-10重量％，进一步适当地是0.1-5.0重量％，更适当地是0.2-1.0重量％。
此外，相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，本发明的生育酚的含量适当地是0.01-10重量％，进一步适当地是0.01-1.0重量％，更适当地是0.01-0.4重量％。
在本发明中使用的“结晶纤维素”通常是0.10-0.46g/cm3、优选0.10-0.42g/cm3、进一步优选0.10-0.26g/cm3的堆密度的等级。商购可得的产品的例子包括CEOLUS KG-1000(具有0.10-0.15g/cm3的堆密度)、CEOLUS KG-802(具有0.13-0.23g/cm3的堆密度)、CEOLUSUF-711(具有0.20-0.26g/cm3的堆密度)(它们都由Asahi Kasei Chemicals Corporation制造)。此外，也可能将具有不同堆密度的两种或更多种结晶纤维素组合，并调整它们以得到期望的堆密度。
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，结晶纤维素的含量优选为1.0-50重量％。当它超过50重量％时，流动性可能恶化，并且可制造性可能降低。含量更优选为5.0-30重量％。
相对于1份结晶纤维素，D-甘露醇与结晶纤维素的配比是1.0-10重量份的D-甘露醇，优选1.0-8.5重量份，进一步优选1.0-3.0重量份。
本发明的口腔崩解片剂可以含有无机赋形剂，且无机赋形剂的例子可以包括选自合成的铝碳酸镁、沉淀的碳酸钙、含水二氧化硅、轻质无水硅酸、硅酸铝镁和氢氧化镁中的一种或两种或更多种的组合。
在本发明中使用的“羟丙基纤维素”没有限制，只要它维持作为口腔崩解片剂的期望的性能(崩解时间、硬度和可浸出性)。
考虑到成型性和在水中的崩解/悬浮，相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，本发明的口腔崩解片剂中的羟丙基纤维素的含量通常优选为0.1-3.0重量％。当羟丙基纤维素的含量过大时，悬浮所需的时间延长，并且对口腔崩解片剂的适合性降低。
在本发明中使用的“低分子量羟丙基纤维素”是具有140,000(GPS方法)或更小的分子量的羟丙基纤维素。含有低分子量羟丙基纤维素的未包衣片剂显示出既能抑制类似物质的产生，又能抑制崩解时间的延长，这都是口腔崩解片剂的期望的性能。
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，本发明的口腔崩解片剂中的低分子量羟丙基纤维素的含量优选为0.1-2.0重量％。
在本发明中使用的“类似物质”是米洛巴林和具有不确定结构的其它相关物质的内酰胺化合物。
除前述组分外，本发明中的口腔崩解片剂进一步含有交聚维酮(例如，符合日本药典的产品)和作为“崩解剂”的预胶化淀粉。
通过加热淀粉使其预胶化而获得预胶化淀粉，并包括部分预胶化淀粉。此外，在日本药物添加剂标准中所述的那些可以用作预胶化淀粉。平均预胶化度优选为90％或更小，更优选70-80％。作为商购可得的产品，例如可以使用预胶化淀粉SWELSTAR PD-1(由AsahiKasei Chemicals Corporation制造)。
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，预胶化淀粉的含量通常是1.0-15重量％，优选1.0-10重量％。
预胶化淀粉可以原样以粉末的形式作为片剂粉末与其它组分混合并然后进行模压成型，或可以与其它组分一起造粒并然后进行模压成型。
在本发明的口腔崩解片剂中，预胶化淀粉用作崩解剂。同时，当它在制备过程中溶解或分散在液体诸如水中时变得粘稠，并因此当将它以粉末的形式喷洒在原料上时，进行造粒，并可以形成颗粒。使用该性能，通过将溶解物或分散体(其中预胶化淀粉溶解或分散在水中)喷洒到含有具有0.26g/cm3或更小的堆密度的结晶纤维素和D-甘露醇的粉末状混合物(用于流化床造粒)上来制备颗粒，并根据需要与其它组分混合，随后模压成型，从而可以获得具有良好成型性和在口腔中期望的崩解的片剂。当使用常规崩解剂(诸如低取代度羟丙基纤维素或交聚维酮)时，几乎不能在制备中获得这样的优势，并且这是预胶化淀粉特有的性能。
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，交聚维酮的含量通常是0.5-20重量％，优选2.0-20重量％。
本发明的口腔崩解片剂可以含有通常用于片剂制备的各种“添加剂”，只要本发明的效果不受阻碍。
添加剂的例子可以包括粘合剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、着色剂、风味剂、甜味剂、矫味剂、流化剂、起泡剂和表面活性剂。
“粘合剂”的例子可以包括选自阿拉伯树胶、海藻酸钠、羧基乙烯基聚合物、明胶、糊精、果胶、聚丙烯酸钠、普鲁兰多糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或两种或更多种的组合。
“润滑剂”的例子可以包括选自硬脂酸镁(例如，符合日本药典的产品)、硬脂酸钙(例如，符合日本药典的产品)、硬脂酰富马酸钠(例如，符合药物添加剂标准的产品)和滑石粉(例如，符合日本药典的产品)中的一种或两种或更多种的组合，特别优选硬脂酸镁。
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，润滑剂的含量优选为0.1-5.0重量％。
“包衣剂”的例子可以包括选自乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、干燥的甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯基缩醛-乙酸二乙基氨基酯和聚乙酸乙烯酯树脂中的一种或两种或更多种的组合，作为包衣剂以包被粉末状药物的表面(晶体的表面)或造粒药物的颗粒的表面。
“增塑剂”通常与包衣剂联合使用，且其例子可以包括选自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸、聚乙二醇和三醋精中的一种或两种或更多种的组合。
“着色剂”的例子可以包括选自以下中的一种或两种或更多种的组合：可食用颜料诸如食用黄色5号、食用红色2号和食用蓝色2号；食用色淀颜料、黄氧化铁、三氧化二铁、氧化钛、β-胡萝卜素和核黄素。
“风味剂”的例子可以包括选自橙、柠檬、草莓、薄荷、薄荷醇、微米薄荷醇和各种香料中的一种或两种或更多种的组合。
“甜味剂”的例子可以包括选自糖精钠、糖精、阿司帕坦、乙酰氨基磺酸钾、甘草酸二钾、三氯蔗糖、甜菊糖苷和索马甜中的一种或两种或更多种的组合。
“矫味剂”的例子可以包括选自氯化钠、氯化镁、肌苷酸二钠、L-谷氨酸单钠和蜂蜜中的一种或两种或更多种的组合。
“流化剂”的例子可以包括选自含水二氧化硅、轻质无水硅酸和滑石粉中的一种或两种或更多种的组合。
“起泡剂”的例子可以包括酒石酸。
“表面活性剂”的例子可以包括选自聚氧乙烯硬脂酸酯40、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨酯、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠中的一种或两种或更多种的组合。
实施例
在下文中，将通过本发明的实施例来描述本发明。
(实施例1)羟丙基纤维素的分子量和制剂的稳定性
(1)颗粒A的制备
将苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇和柠檬酸水合物以表1中所示的配比称重，使用PE袋混合3分钟，使用Comil(U-10,直径:1.143mm,QUADRO)在1100rpm筛选，以产生过筛的粉末。将过筛的粉末置于流化床造粒机(FL-labo2L,FREUND)，并将低分子量羟丙基纤维素粘合剂溶液(7重量/重量％，溶解在纯净水中)以表1中所示的配比在77℃的供给空气温度以约8g/min喷洒，随后在喷洒结束以后干燥至50℃的产品温度。
使用Comil(U-10,直径:1.143mm,QUADRO)在1100rpm进行筛选，以产生颗粒A。
(2)用于压片的颗粒的制备
将颗粒A、结晶纤维素、羧甲纤维素和乙酰氨基磺酸钾以表1中所示的配比称重，使用V-型混合器(5L)在34rpm的旋转速度混合10分钟，以产生混合粉末。
然后，将硬脂酸镁以表1中所示的配比称重并加入混合粉末，随后使用V-型混合器(5L)在34rpm的旋转速度混合10分钟，以产生用于压片的颗粒。
(3)片剂的制备
使用压片机(Virgo0524SS1AX，由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)，将片剂质量调至300mg，通过在5.5kN的压片压力模塑，得到未包衣片剂(12.1×6.4mm)。
(对比实施例1)羟丙基纤维素的分子量和制剂的稳定性
(1)颗粒A的制备
将苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇和柠檬酸水合物以表1中所示的配比称重，使用PE袋混合3分钟，并使用Comil(U-10,直径:1.143mm,QUADRO)在1100rpm筛选，以产生过筛的粉末。将过筛的粉末置于流化床造粒机(FL-labo2L,FREUND)，将羟丙基纤维素粘合剂溶液(7重量/重量％，溶解在纯净水中)以表1中所示的配比在80℃的供给空气温度以约8g/min喷洒，随后在喷洒结束以后干燥至50℃的产品温度。
使用Comil(U-10,直径:1.143mm,QUADRO)在1100rpm进行筛选，以产生颗粒A。
(2)用于压片的颗粒的制备
将颗粒A、结晶纤维素、羧甲纤维素、乙酰氨基磺酸钾以表1中所示的配比称重，并使用V-型混合器(5L)在34rpm的旋转速度混合10分钟，以产生混合粉末。然后，将硬脂酸镁以表1中所示的配比称重并加入混合粉末，随后使用V-型混合器(5L)在34rpm的旋转速度混合10分钟，以产生用于压片的颗粒。
(3)片剂的制备
使用压片机(Virgo0524SS1AX，由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)，将片剂质量调至300mg，通过在6kN的压片压力模塑，得到未包衣片剂(12.1×6.4mm)。
(评价方法和结果)羟丙基纤维素的分子量和制剂的稳定性
将实施例1和对比实施例1的未包衣片剂在铝袋中在40℃/75％RH的条件下静置1个月以后，使用HPLC(Agilent infinity 1290)在表2所示的条件下测量产生的类似物质的量。此外，崩解试验是根据第十七次修订的日本药典的崩解试验方法，并且在没有盘的情况下评价在40℃/75％RH的条件下在铝袋中放置3个月以后的初始产品和未包衣片剂。
表3显示了产生的类似物质的量的结果。在使用低分子量羟丙基纤维素(具有140,000(GPS方法)或更小的分子量)的未包衣片剂中，证实了产生的类似物质的量为使用正常羟丙基纤维素(具有1,000,000(GPS方法)或更小的分子量)的未包衣片剂中的量的约1/2。
表4显示了崩解试验的结果。在使用正常羟丙基纤维素(具有1,000,000(GPS方法)或更小的分子量)的未包衣片剂中，在40℃/75％RH静置3个月以后的崩解时间延长了38秒，但是在使用低分子量羟丙基纤维素(具有140,000(GPS方法)或更小的分子量)的未包衣片剂中，崩解时间的延长小至12秒。
从前述结果看出，含有低分子量羟丙基纤维素的未包衣片剂具有对于口腔崩解片剂而言在抑制类似物质产生和抑制崩解时间延长方面期望的性能。
[表1]
Figure BDA0004048934470000141
[表2]
Figure BDA0004048934470000142
[表3]
产生的类似物质的量的差异
实施例1 对比实施例1
0.19％ 0.39％
。
[表4]
崩解试验的结果
Figure BDA0004048934470000151
(实施例2)结晶纤维素的含量和制剂的稳定性
(1)颗粒A的制备
将生育酚和结晶纤维素以表5中所示的配比称重，并使用高速搅拌造粒机(VG-50,POWREX)在180rpm的桨叶旋转速度和3000rpm的剪切桨(chopper)旋转速度混合15分钟，以产生10％生育酚粉末。
将苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇、羧甲纤维素、柠檬酸水合物、10％生育酚粉末和硅酸铝镁以表5中所示的配比称重，使用V-型混合器(30L)在27rpm的旋转速度混合5分钟，并使用Comil(QC-194S,直径:1.143mm,QUADRO)在600rpm筛选，以产生过筛的粉末。将过筛的粉末置于流化床造粒机(FLO-5)，并将羟丙基纤维素粘合剂溶液(7重量/重量％，溶解在纯净水中)以表5中所示的配比在80℃的供给空气温度以约40g/min喷洒，随后在喷洒结束以后干燥至55℃的产品温度。
使用Comil(QC-194S,直径:1.143mm,QUADRO)在1400rpm进行筛选，以产生颗粒A。
(2)颗粒B的制备
将D-甘露醇和结晶纤维素以表5中所示的配比称重并置于流化床造粒机(GPCG-15,POWREX)，并将预胶化淀粉分散体(8重量/重量％，溶解在纯净水中)以表5中所示的配比在85℃的供给空气温度以约140g/min喷洒，随后在喷洒结束以后干燥至45℃的排出气体温度。
使用Comil(QC-194S,直径:1.143mm,QUADRO)在600rpm进行筛选，以产生颗粒B。
(3)用于压片的颗粒的制备
将颗粒A、颗粒B、交聚维酮和乙酰氨基磺酸钾以表5中所示的配比称重，并使用V-型混合器(10L)在旋转速度32rpm混合5分钟，以产生混合粉末。然后，将硬脂酸镁以表5中所示的配比称重，加入混合粉末，并使用V-型混合器(10L)在32rpm的旋转速度混合10分钟，以产生用于压片的颗粒。
(4)片剂的制备
使用压片机(Virgo0524SS1AX，由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)，将片剂质量调至300mg，通过在压片压力8kN模塑，得到未包衣片剂(φ10.0mm)。
(对比实施例2)结晶纤维素的含量和制剂的稳定性
(1)颗粒A的制备
将生育酚和结晶纤维素以表5中所示的配比称重，并使用高速搅拌造粒机(VG-50,POWREX)在180rpm的桨叶旋转速度和3000rpm的剪切桨旋转速度混合15分钟，以产生10％生育酚粉末。
将苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇、羧甲纤维素、柠檬酸水合物、10％生育酚粉末和硅酸铝镁以表5中所示的配比称重，使用V-型混合器(30L)在27rpm的旋转速度混合5分钟，并使用Comil(QC-194S,直径:1.143mm,QUADRO)在600rpm筛选，以产生过筛的粉末。将过筛的粉末置于流化床造粒机(FLO-5,FREUND)，并将羟丙基纤维素粘合剂溶液(7重量/重量％，溶解在纯净水中)以表5中所示的配比在80℃的供给空气温度以约40g/min喷洒，随后在喷洒结束以后干燥至55℃的产品温度。
使用Comil(QC-194S,直径:1.143mm,QUADRO)在1400rpm进行筛选，以产生颗粒A。
(2)用于压片的颗粒的制备
将颗粒A、D-甘露醇、交聚维酮和乙酰氨基磺酸钾以表5中所示的配比称重，并使用V-型混合器(10L)在旋转速度32rpm混合5分钟，以产生混合粉末。然后，将硬脂酸镁以表5中所示的配比称重，加入混合粉末，并使用V-型混合器(10L)在32rpm的旋转速度混合10分钟，以产生用于压片的颗粒。
(3)片剂的制备
使用压片机(Vela5，由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)，将片剂质量调至300mg，通过在7kN的压片压力模塑，得到未包衣片剂(φ9.5mm)。
(评价方法和结果)结晶纤维素的含量和制剂的稳定性
在将实施例2和对比实施例2的未包衣片剂在塑料瓶中在40℃/75％RH的条件下静置6个月以后，使用HPLC(Agilent infinity 1290)在表2所示的条件下测量产生的类似物质的量。
表6显示了结果。证实了在使用D-甘露醇、结晶纤维素和预胶化淀粉作为颗粒B的未包衣片剂(实施例2)中，产生的类似物质的总量是没有使用颗粒B或结晶纤维素和预胶化淀粉的未包衣片剂(对比实施例2)的约1/3。
[表5]
Figure BDA0004048934470000171
[表6]
实施例2 对比实施例2
0.27％ 0.74％
。
(实施例3)结晶纤维素的含量以及制剂的崩解时间、磨损程度和硬度(1)片剂的制备
使用压片机(Virgo0524SS1AX，由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)，将片剂质量调至300mg，通过在6、8和10kN的压片压力模塑，从在实施例2中制备的用于压片的颗粒得到未包衣片剂(φ10.0mm)。
(对比实施例3)结晶纤维素的含量以及制剂的崩解时间、磨损程度和硬度(1)片剂的制备
使用压片机(Vela5，由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)，将片剂质量调至300mg，通过在6、8和10kN的压片压力模塑，从在对比实施例2中制备的用于压片的颗粒得到未包衣片剂(9.5mm)。
(评价方法和结果)结晶纤维素的含量以及制剂的崩解时间、磨损程度和硬度
表7至9显示了所制备的未包衣片剂的评价结果。使用全自动片剂测量装置(TypeWHT-2,PHARMA TEST APPRATEBAU GmbH)测量片剂的硬度。此外，崩解试验是根据第十七次修订的日本药典的崩解试验方法，并且在没有盘的情况下进行评价。使用片剂磨损程度测试仪(SZ-03,Rinkan)进行磨损程度试验的测量。
尽管实施例3的硬度低于对比实施例3的硬度，但磨损程度低，并且表明被赋予了良好的磨损程度。此外，证实了与对比实施例3具有几乎相同的硬度的未包衣片剂相比，实施例3的崩解时间缩短了约1/2。
从前述结果看出，含有D-甘露醇、结晶纤维素和预胶化淀粉作为B颗粒的未包衣片剂具有对于口腔崩解片剂而言在低磨损程度和短崩解时间两方面的期望的性能。
[表7]
Figure BDA0004048934470000181
[表8]
Figure BDA0004048934470000182
[表9]
Figure BDA0004048934470000191
(实施例4)生育酚和制剂的稳定性
(1)颗粒A的制备
将生育酚和结晶纤维素以表10中所示的配比称重，并使用高速搅拌造粒机(VG-50,POWREX)在180rpm的桨叶旋转速度和3000rpm的剪切桨旋转速度混合15分钟，以产生10％生育酚粉末。
将苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇、羧甲纤维素、柠檬酸水合物、10％生育酚粉末和硅酸铝镁以表10中所示的配比称重，使用V-型混合器(2L)在39rpm的旋转速度混合5分钟，并使用Comil(U-10,直径:1.143mm,QUADRO)在2200rpm筛选，以产生过筛的粉末。将过筛的粉末置于流化床造粒机(FLO-5)，并将羟丙基纤维素粘合剂溶液(7重量/重量％，溶解在纯净水中)以表10中所示的配比在78℃的供给空气温度以约7g/min喷洒，随后在喷洒结束以后干燥至55℃的产品温度。
使用Comil(U-10,直径:1.143mm,QUADRO)在2200rpm进行筛选，以产生颗粒A。
(2)颗粒B的制备
将D-甘露醇和结晶纤维素以表10中所示的配比称重，并置于流化床造粒机(NFLO-5,FREUND)，并将预胶化淀粉分散体(8重量/重量％，溶解在纯净水中)以表10中所示的配比在85℃的供给空气温度以约45g/min喷洒，随后在喷洒结束以后干燥至45℃的排出气体温度。
使用Comil(QC-197,直径:1.143mm,QUADRO)在800rpm进行筛选，以产生颗粒B。
(3)用于压片的颗粒的制备
将颗粒A、颗粒B、交聚维酮和乙酰氨基磺酸钾以表10中所示的配比称重，并使用V-型混合器(2L)在39rpm的旋转速度混合5分钟，以产生混合粉末。然后，将硬脂酸镁以表10中所示的配比称重，加入混合粉末，并使用V-型混合器(2L)在39rpm的旋转速度混合5分钟，以产生用于压片的颗粒。
(4)片剂的制备
使用压片机(Virgo0524SS1AX，由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)，将片剂质量调至300mg，通过在6kN的压片压力模塑，得到未包衣片剂(12.1×6.4mm)。
(对比实施例4)生育酚和制剂的稳定性
(1)颗粒A的制备
将苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇、羧甲纤维素、柠檬酸水合物和硅酸铝镁以表10中所示的配比称重，使用V-型混合器(5L)在34rpm的旋转速度混合5分钟，并使用Comil(QC-197,直径:1.143mm,QUADRO)在2200rpm筛选，以产生过筛的粉末。将过筛的粉末置于流化床造粒机(NFLO-5,FREUND)，并将羟丙基纤维素粘合剂溶液(7重量/重量％，溶解在纯净水中)以表10中所示的配比在80℃的供给空气温度以约7g/min喷洒，随后在喷洒结束以后干燥至55℃的产品温度。
使用Comil(QC-197,直径:1.143mm,QUADRO)在2200rpm进行筛选，以产生颗粒A。
(2)颗粒B的制备
将D-甘露醇和结晶纤维素以表10中所示的配比称重，并置于流化床造粒机(NFLO-5,FREUND)，并将预胶化淀粉分散体(8重量/重量％，溶解在纯净水中)以表1中所示的配比在85℃的供给空气温度以约45g/min喷洒，随后在喷洒结束以后干燥至45℃的排出气体温度。
使用Comil(QC-197,直径:1.143mm,QUADRO)在800rpm进行筛选，以产生颗粒B。
(3)用于压片的颗粒的制备
将颗粒A、颗粒B、交聚维酮和乙酰氨基磺酸钾以表10中所示的配比称重，并使用V-型混合器(5L)在34rpm的旋转速度混合5分钟，以产生混合粉末。然后，将硬脂酸镁以表10中所示的配比称重，并加入混合粉末，随后使用V-型混合器(5L)在34rpm的旋转速度混合10分钟，以产生用于压片的颗粒。
(4)片剂的制备
使用压片机(Virgo0524SS1AX，由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)，将片剂质量调至300mg，通过在6kN的压片压力模塑，得到未包衣片剂(12.1×6.4mm)。
(评价方法和结果)生育酚和制剂的稳定性
在将实施例4和对比实施例4的未包衣片剂在25℃/75％RH的条件下无包装静置以后，使用HPLC(Agilent infinity 1290)在表2所示的条件下测量产生的类似物质的量。
表11显示了结果。证实了在使用生育酚的未包衣片剂中，产生的类似物质的总量是没有使用生育酚的未包衣片剂的约1/2。
[表10]
Figure BDA0004048934470000211
[表11]
实施例4 对比实施例4
25℃/75％RH6个月 0.71％ 1.64％
。

Claims (16)

1.一种口腔崩解片剂，其包含：
(A)含有苯磺酸米洛巴林的颗粒；和
(B)含有结晶纤维素的无药物颗粒或含有结晶纤维素的无药物混合粉末。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片剂，其中
在(A)中所含的苯磺酸米洛巴林的平均粒径是60μm或更小，且
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，其作为米洛巴林的含量是0.5-10重量％。
3.根据权利要求1或2所述的口腔崩解片剂，其中
在(B)中所含的结晶纤维素的堆密度是0.10-0.26g/cm3，且
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，其含量是1.0-50重量％。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的口腔崩解片剂，其中
(A)是含有苯磺酸米洛巴林的颗粒，其进一步含有低分子量羟丙基纤维素。
5.根据权利要求4所述的口腔崩解片剂，其中
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(A)中所含的低分子量羟丙基纤维素的含量是0.1-2.0重量％。
6.根据权利要求1至3中的任一项所述的口腔崩解片剂，其中
(A)是含有苯磺酸米洛巴林的颗粒，其进一步含有柠檬酸水合物和生育酚。
7.根据权利要求6所述的口腔崩解片剂，其中
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(A)中所含的柠檬酸水合物的含量是0.2-1.0重量％，且
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(A)中所含的生育酚的含量是0.01-0.4重量％。
8.根据权利要求3所述的口腔崩解片剂，其中
(A)是含有苯磺酸米洛巴林的颗粒，其进一步含有D-甘露醇和羧甲纤维素。
9.根据权利要求6至8中的任一项所述的口腔崩解片剂，其中
(A)是含有苯磺酸米洛巴林的颗粒，其进一步含有羟丙基纤维素。
10.根据权利要求9所述的口腔崩解片剂，其中
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(A)中的羟丙基纤维素的含量是0.1-3.0重量％。
11.根据权利要求6至10中的任一项所述的口腔崩解片剂，其中
(B)是无药物颗粒，其进一步含有D-甘露醇和预胶化淀粉。
12.根据权利要求11所述的口腔崩解片剂，其中
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(B)中所含的D-甘露醇的含量是20-55重量％，且相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(B)中所含的预胶化淀粉的含量是1.0-10重量％。
13.根据权利要求4或5所述的口腔崩解片剂，其中
(B)是无药物混合粉末，其进一步含有羧甲纤维素和乙酰氨基磺酸钾。
14.根据权利要求13所述的口腔崩解片剂，其中
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(B)中所含的羧甲纤维素的含量是2.0-20重量％，且
相对于所述口腔崩解片剂的100重量％，在(B)中所含的乙酰氨基磺酸钾的含量是1.0-5.0重量％。
15.一种用于生产口腔崩解片剂的方法，包括：
混合苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇和柠檬酸水合物并喷洒低分子量羟丙基纤维素粘合剂溶液以产生颗粒的步骤；
混合颗粒A、结晶纤维素、羧甲纤维素和乙酰氨基磺酸钾，然后将硬脂酸镁加入混合粉末中，随后混合以形成用于压片的混合物的步骤；和
使用压片机压片的步骤。
16.一种用于生产口腔崩解片剂的方法，包括：
混合生育酚和结晶纤维素以产生生育酚粉末的步骤；
混合苯磺酸米洛巴林、D-甘露醇、羧甲纤维素、柠檬酸水合物、生育酚粉末和硅酸铝镁并喷洒羟丙基纤维素粘合剂溶液以产生颗粒的步骤；
混合D-甘露醇和结晶纤维素并喷洒预胶化淀粉分散体以产生颗粒的步骤；
混合两种颗粒、交聚维酮和乙酰氨基磺酸钾并然后混合硬脂酸镁以形成用于压片的混合物的步骤；和
使用压片机压片的步骤。
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