PT2158199E - Compostos de piperidina e suas utilizações - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE PIPERIDINA E SUAS UTILIZAÇÕES" A presente invenção refere-se a compostos que exibem actividade antibacteriana, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo-os como ingrediente activo, à sua utilização como medicamentos e à sua utilização no fabrico de medicamentos para utilização no tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente, tal como humanos. Em particular, esta invenção refere-se a compostos úteis para o tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente, tal como humanos, mais particularmente, à utilização destes compostos no fabrico de medicamentos para utilização no tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente, tal como humanos. A comunidade microbiológica internacional continua a expressar uma preocupação séria de que a evolução de resistência a antibióticos poderia resultar em estirpes contra as quais os agentes antibacterianos presentemente disponíveis serão ineficazes. Em geral, os agentes patogénicos bacterianos podem ser classificados como agentes patogénicos Gram positivos ou Gram negativos. Os compostos antibióticos com actividade eficaz contra agentes patogénicos Gram positivos e Gram negativos são, geralmente, considerados como tendo um largo espectro de actividade. Os compostos da presente invenção são considerados como sendo eficazes contra agentes patogénicos Gram positivos e certos agentes patogénicos Gram negativos. 1
Os agentes patogénicos Gram positivos, por exemplo, Estafilococos, Enterococos, Estreptococos e micobactérias, são particularmente importantes devido ao desenvolvimento de estirpes resistentes que são difíceis de tratar e dificeis de erradicar do ambiente hospitalar uma vez instalados. Exemplos de tais estirpes são a staphilococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulase negativa resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina e o Enterococcus faecium multirresistente. 0 antibiótico clinicamente eficaz, preferido para tratamento de último recurso de tais agentes patogénicos Gram positivos resistentes, é a vancomicina. A vancomicina é um glicopéptido e está associada a várias toxicidades, incluindo nefrotoxicidade. Além disso, e de modo muito importante, também está a surgir uma resistência antibacteriana à vancomicina e a outros glicopéptidos. Esta resistência está a aumentar a uma taxa constante, tornando estes agentes cada vez menos eficazes no tratamento de agentes patogénicos Gram positivos. Também está a surgir, agora, uma resistência crescente a agentes, tais como β-lactamas, quinolonas e macrólidos, utilizados para o tratamento de infecções do aparelho respiratório superior, também provocadas por determinadas estirpes Gram negativas incluindo H. gripee e M. catarrhalis.
Consequentemente, para superar a ameaça de disseminação de organismos resistentes a múltiplos fármacos, existe uma necessidade continua de desenvolvimento de novos antibióticos, em particular, daqueles com um novo mecanismo de acção e/ou contendo novos grupos farmacóforos. 2 A girase do ácido desoxirribonucleico (ADN) é um membro da família de tipo II de topoisomerases que controla o estado topológico do ADN nas células (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). As topoisomerases de tipo II utilizam a energia livre da hidrólise do trifosfato de adenosina (ATP) para alterar a topologia do ADN, introduzindo quebras de cadeia dupla transitórias no ADN, catalisando a abertura de cadeias através da quebra e recolocação de ADN. A ADN-girase é uma enzima essencial e conservada em bactérias e é única entre as topoisomerases no que se refere à sua capacidade para introduzir sobre-enrolamentos negativos no ADN. A enzima consiste de duas subunidades, codificadas por gyrA e gyrB, formando um complexo tetramérico A2B2. A subunidade A da girase (GyrA) está envolvida na quebra e recolocação do ADN e contém um resíduo de tirosina conservado que forma a ligação covalente transitória ao ADN durante a abertura da cadeia. A subunidade B (GyrB) catalisa a hidrólise de ATP e interage com a subunidade A para traduzir a energia livre da hidrólise na alteração conformacional na enzima que permite a abertura da cadeia e recolocação do ADN.
Outra topoisomerase de tipo II conservada e essencial em bactérias, chamada topoisomerase IV, é principalmente responsável pela separação dos cromossomas bacterianos circulares fechados ligados produzidos na replicação. Esta enzima está intimamente relacionada com a ADN-girase e tem uma estrutura tetramérica semelhante formada por subunidades homólogas à Gyr A e à Gyr B. A identidade de sequência global entre as girase e topoisomerase IV em espécies bacterianas diferentes é alta. Por conseguinte, os compostos que visam topoisomerases de tipo II bacterianas têm potencial para inibir dois alvos nas células, a ADN-girase e a topoisomerase IV; como 3 é o caso dos antibacterianos de quinolona existentes (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). A ADN-girase é um alvo bem validado de antibacterianos, incluindo as quinolonas e as cumarinas. As quinolonas (e. g. ciprofloxacina) são antibacterianos de largo espectro que inibem a actividade de quebra e ligação de ADN da enzima e retêm a subunidade GyrA complexada de modo covalente com o ADN (Drlica, K., e X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Os membros desta classe de antibacterianos também inibem a topoisomerase IV e, em consequência, o alvo principal destes compostos varia entre espécies. Embora as quinolonas sejam antibacterianos bem-sucedidos, a resistência produzida por mutações no alvo (ADN-girase e topoisomerase IV) está a tornar-se um problema crescente em vários organismos, incluindo S. aureus e Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Além disso, as quinolonas, como uma classe química, sofrem de efeitos secundários tóxicos, incluindo artropatia, o que impede a sua utilização em crianças (Lipsky, B. A. e Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Além disso, o potencial para cardiotoxicidade, como vaticinado pelo prolongamento do intervalo QTC, foi citado como uma preocupação de toxicidade para quinolonas.
Existem vários produtos naturais conhecidos inibidores da ADN-girase que competem com o ATP quanto à ligação à subunidade GyrB (Maxwell, A. e Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). As cumarinas são produtos naturais isolados de Streptomyces spp., das quais são exemplos as novobiocina, clorobiocina e cumermicina Al. Embora estes compostos sejam inibidores potentes da ADN-girase, a sua utilidade terapêutica é 4 limitada devido à toxicidade em eucariotas e à má penetração em bactérias Gram negativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Outra classe de compostos de produtos naturais que tem como alvo a subunidade GyrB é as ciclotialidinas, as quais são isoladas de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). Apesar da actividade potente contra a ADN-girase, a ciclotialidina é um mau agente antibacteriano que apenas exibe actividade contra algumas espécies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661).
Na técnica são conhecidos inibidores sintéticos que têm como alvo a subunidade B da ADN-girase e a topoisomerase IV. Por exemplo, compostos contendo cumarina são descritos no pedido de patente número wo 99/35155, compostos 5,6-biciclicos heteroaromáticos são descritos no pedido de patente WO 02/060879 e compostos de pirazole são descritos no pedido de patente WO 01/52845 (US 6608087) . A AstraZeneca também publicou determinados pedidos que descrevem compostos antibacterianos: WO2005/026149, W02006/087544, W02006/087548, W02006/087543, W02006/092599 e W02006/092608. A requerente identificou agora uma nova classe de compostos que são úteis para inibir a ADN-girase e/ou topoisomerase IV.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I): 5 R1 R2
Mc
0 (I) R1 é cloro ou ciano; R2 é hidrogénio, cloro ou ciano R3 é fluoro, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, aliloxilo e benziloxilo; R4 é hidrogénio ou alquiloCi-4;
Anel A é carbociclilo ou heterociclilo; em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -N=, esse azoto pode formar um composto quaternário com um grupo metilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, U-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoílo, amino(hidroxiimino)metilo, alquiloCi-4, alceniloC2_4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi_4, N- (alquilCi_4) amino, N,N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi_4, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N, N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, N- (alcoxiCi_4) carbamoílo, Ν'- (alquilCi-4) ureido, N,N'~ (alquilCi-4) 2ureido, N- (alquilCi-4) -N- (alcoxiCi_4) carbamoílo, alquilCi-4S (0)a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_4carbonilo, alcoxiCi-4carbonilamino, 6 N- (alquilCi_4) sulfamoilo, N, N- (alquilCi_4) 2sulf amoílo, alqui IC1-4 sul foni lamino, alqui IC1-4 sul foni lamino carboni lo,
Ν' - {alquilCi_4) hidr az ino carboni lo, N', N (alquilCi_4) 2hidrazinocarbonilo, carbociclil-R7- ou heterociclil-R8-; em que R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais R9; e em que se 0 referido heterociclilo contém uma unidade - -NH- , esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R10; n é 0, 1, 2 ou 3; R9 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi_4, alceniloC2-4, alciniloC2_4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi_4/· alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, N, N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi_4) carbamoilo, N, N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, alquilCi_4S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi_4carbonilo, N- (alquilCi-4) sulfamoilo, N, N- (alquilCi-4) 2sulf amoilo, alquilCi_4sulf onilamino, alcoxiCi_4carbonilamino, carbociclil-R11- ou heterociclil-R12-; em que R9 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais R13; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R14; R6, R10 e R14 são independentemente seleccionados de alquiloCi_4, alcanoiloCi-4, alquilCi_4sulf onilo, alcoxiCi_4carbonilo, carbamoilo, N- (alquilCi_4) carbamoilo, N, N-(alquilCi-4)carbamoilo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo; em que R6, R10 e R14 podem estar opcionalmente substituídos, independentemente, no carbono com um grupo seleccionado de R ; R7, R8, R11 e R12 são independentemente seleccionados de uma ligação directa, -O-, -N(R15)-, -C(O)-, -N (R16) C (O)-, 7 -C (0) N (R17) -, -S(0)p-, -S02N(R18)- ou -N (R19) S02-; em que R15, R16, R17, R18 e R19 são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-4 e p é 0-2; R e R sao mdependentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxilo, etoxilo, 2-trimetilsililetoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N- dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, w-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, W-dietilsulfamoilo ou W-metil-W-etilsulfamoílo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (Ia): em que:
<n (Ia) R1 é cloro ou ciano; R2' é hidrogénio, cloro, ciano ou metilo; R3 é fluoro, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, aliloxilo e benziloxilo; R4 é hidrogénio ou alquiloCi_4;
Anel A é carbociclilo ou heterociclilo; em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -N= esse azoto pode formar um composto quaternário com um grupo metilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, N-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoílo, amino(hidroxiimino)metilo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi_4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi_4) amino, N, N- (alquilCi_4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi_4) carbamoilo, N, N- (alquilCi_4) 2carbamoílo, N- (alcoxiCi_4) carbamoilo, Ν'- (alquilCi_4) ureido, Ν', Ν' - (alquilCi-4) 2ureido, N- (alquilCi _4) -W- (alcoxiCi-4) carbamoilo, alquilCi_4S (0)a em que a é 0 a 2, alcoxiCi_4carbonilo, alcoxiCi_4carbonilamino, N- (alquilCi-4) sulfamoilo, N, N- (alquilCi_4) 2sulfamoilo, alqui lCi-4 sul foni lamino, alquilCi_4sulf onilaminocarbonilo, Ν' - (alquilCi_4) hidrazinocarbonilo, Ν', Ν' - (alqui 1Ci_4) 2hidra- zinocarbonilo, carbociclil-R7- ou heterociclil-R8-; em que R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais R9; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R10; 9 n é 0, 1, 2 ou 3; R9 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi_4, alcanoiloxiloCi_4, N- (alquilCi-4) amino, N,N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoilo, alquilCi_4S (0) a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_4carbonilo, N- (alquilCi-4) sulfamoílo, N, N- (alquilCi_4) 2sulf amoílo, alquilCi_4sulf onilamino, alcoxiCi_4carbonilamino, carbociclil-R11- ou heterociclil-R12-; em que R9 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais R13; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R14; R6, R10 e R14 são independentemente seleccionados de alquiloCi-4, alcanoíloCi-4, alquilCi_4sulfonilo, alcoxiCi_4carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N, N-(alquilCi-4)carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo; em que R6, R10 e R14 podem estar opcionalmente substituídos, independentemente, no carbono com um grupo seleccionado de R20; R7, R8, R11 e R12 são independentemente seleccionados de uma ligação directa, -0-, -N (R15) - , -C(0)-, -N (R16) C (0)-, -C (0)N (R17) -, -S(0)p-, -S02N(R18)- ou -N (R19) S02-; em que R15, R16, R17, R18 e R19 são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi_4 e p é 0-2; R13 e R20 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxilo, etoxilo, 2-trimetilsililetoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, 10 I\7-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N, I\7-dimetilcarbamoílo, N, N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo ou w-metil-w-etilsulfamoílo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Nesta descrição o termo alquilo inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada. Por exemplo, "alquiloCi-4" inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butilo. No entanto, as referências a grupos alquilo individuais, tal como propilo, são específicas apenas para a versão de cadeia linear. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.
Quando os substituintes opcionais são escolhidos de um ou mais grupos, entender-se-á que esta definição inclui todos os substituintes a serem escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes a serem escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Um "heterociclilo" é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 4-12 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, o qual pode, a menos que especificado de outro modo, estar ligado por carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído por um -C(0)- e um átomo de enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado para formar o(s) S-óxido(s). Num aspecto da invenção, um "heterociclilo" é um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 5 ou 6 átomos dos quais, pelo menos, um 11 átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, o qual pode, a menos que indicado de outro modo, estar ligado por carbono ou azoto, um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído com um —C(0)— e um átomo de enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Num outro aspecto da invenção um "heterociclilo" é um anel monocíclico insaturado, ligado por carbono contendo 5 ou 6 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio. Exemplos e valores adequados do termo "heterociclilo" são morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetra-hidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina e N-óxido de quinolina. Outros exemplos e valores adequados do termo "heterociclilo" são imidazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3,4-oxadiazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo e tiazolilo.
Um "carbociclilo" é um anel mono ou bicíclico de carbono saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém 3-12 átomos; em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído por um -C(0)-. Em particular, "carbociclilo" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclilo" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo ou 1-oxoindanilo. Um exemplo particular de "carbociclilo" é fenilo. 12
Um exemplo de "alcanoiloxiloCiV é acetoxilo. Exemplos de "alcoxiCi_4carbonilo" são metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- e t-butoxicarbonilo. Exemplos de "alcoxiCi_4carbonilamino" são metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- e t-butoxicarbonilamino. Exemplos de "alcoxiloCiV são metoxilo, etoxilo e propoxilo. Exemplos de "alcanoilaminoCiV são formamido, acetamido e propionilamino. Exemplos de "alquilCi_4S (0) a em que a é 0 a 2" são metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "alcanoíloCi-4" são propionilo e acetilo. Exemplos de "N-(alquilCi-4)amino" são metilamino e etilamino. Exemplos de "N, N- (alquilCi_4) 2amino" são di-N-metilamino, di-(W-etil) amino e W-etil-W-metilamino. Exemplos de "alceniloC2_4" são vinilo, alilo e 1-propenilo. Exemplos de "alciniloC2-4" são etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo. Exemplos de "N- (alquilCi-4)sulfamoílo" são N- (metil)sulfamoílo e N-(etil)sulfamoílo. Exemplos de "N, N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo" são N,N-(dimetil) sulfamoílo e N- (metil)-N- (etil)sulfamoílo. Exemplos de "N-(alquilCi-4)carbamoílo" são metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo. Exemplos de "N, N- (alquilCi_4) 2carbamoílo" são dimetilaminocarbonilo e metiletilaminocarbonilo. Exemplos de "N-(alcoxiCi-4)carbamoílo" são metoxiaminocarbonilo e isopropoxiaminocarbonilo. Exemplos de "N-(alquilCi-4)-N-(alcoxiCi_4)carbamoílo" são W-metil-W-metoxiaminocarbonilo e W-metil-N-etoxiaminocarbonilo. Exemplos de "Ν'-(alquilCi_4)ureido" são W'-metilureido e W'-isopropilureido. Exemplos de "Ν',Ν'-(alquilCi-4)2ureido" são Ν'Ν'-dimetilureido e I\7'-metil-N'-isopropilureido. Exemplos de "Ν'-(alquilCi-4) hidrazinocarbonilo" são W'-metil-hidrazinocarbonilo e N'-isopropil-hidrazinocarbonilo. Exemplos de "N, N' - {alquilCi-4 )2hidrazinocarbonilo" são N'N'-dimetil-hidrazinocarbonilo e N'-metil-N'-isopropil-hidrazinocarbonilo. 13
Exemplos de "alquilCi_4sulfonilamino" são metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino e t-butilsulfonilamino. Exemplos de "alquilCi_4Sulfonilaminocarbonilo" são metilsulfonilaminocar-bonilo, isopropilsulfonilaminocarbonilo e t-butilsulf onilaminocarbonilo. Exemplos de "alquilCi_4sulf onilo" são metilsulfonilo, isopropilsulfonilo e t-butilsulfonilo.
Um composto de fórmula (I) ou (Ia) pode formar sais ácidos ou básicos estáveis e, em tais casos pode ser apropriada a administração de um composto como um sal, e os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos convencionais, tal como os descritos a seguir.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os sais de adição de ácido, tais como metanossulfonato, tosilato, α-glicerofosfato, fumarato, cloridrato, citrato, maleato, tartarato e bromidrato. Também são adequados os sais preparados com o ácido fosfórico e sulfúrico. Noutro aspecto os sais adequados são sais de base, tal como um sal de metal alcalino, por exemplo, sódio, um sal de metal alcalino-terroso por exemplo, cálcio ou magnésio, um sal de amina orgânica, por exemplo, trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaina, dibenzilamina, N,N-dibenziletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, N-metil d-glucamina e aminoácidos, tal como lisina. Pode existir mais do que um catião ou anião dependendo do número de funções carregadas e da valência dos catiões ou aniões. Num aspecto da invenção, o sal farmaceuticamente aceitável é o sal de sódio.
No entanto, para facilitar o isolamento do sal durante a preparação, podem ser utilizados sais que são menos solúveis no solvente escolhido, sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não. 14
Na presente invenção entender-se-á que um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um seu sal pode exibir o fenómeno de tautomerismo e que os desenhos das fórmulas nesta descrição podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Entender-se-á que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que iniba a ADN-girase e ou a topoisomerase iv e não está limitada apenas a qualquer uma das formas tautoméricas utilizada nos desenhos das fórmulas. Os desenhos das fórmulas nesta descrição podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis e entender-se-á que a descrição abrange todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos representados e não apenas as formas que foram possíveis mostrar aqui graficamente. 0 mesmo aplica-se aos nomes dos compostos.
Os especialistas na técnica compreenderão que, além dos dois carbonos assimétricos desenhados na fórmula (I) ou (la), os compostos de fórmula (I) ou (Ia) podem conter átomo(s) de carbono ou enxofre substituídos assimetricamente adicionais e, por conseguinte, podem existir e ser isolados, pelo menos, no que se refere aos átomo(s) de carbono ou enxofre substituídos assimetricamente adicionais, em formas opticamente activas e racémicas naquelas posições. Entender-se-á que a presente invenção abrange qualquer forma racémica, opticamente activa, polimórfica ou estereoisomérica, ou as suas misturas, em quaisquer átomo(s) de carbono ou enxofre substituídos assimetricamente adicionais, que possua propriedades úteis na inibição de ADN-girase e/ou topoisomerase IV.
As formas opticamente activas podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, por resolução da forma racémica por técnicas de recristalização, por síntese de materiais de partida opticamente activos, por síntese quiral, 15 por resolução enzimática, por biotransformação ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral.
Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Entender-se-á que a presente invenção abrange qualquer forma polimórfica ou as suas misturas, essa forma que possui propriedades úteis na inibição da ADN-girase e/ou topoisomerase IV.
Entender-se-á também que determinados compostos da fórmula (I) ou (ia) e os seus sais podem existir em formas solvatadas bem como não solvatadas, tal como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que inibem a ADN-girase e/ou topoisomerase IV.
Seguem-se valores particulares e adequados para determinados substituintes e grupos referidos nesta descrição. Quando apropriado, estes valores podem ser utilizados com qualquer das definições e formas de realização divulgadas atrás ou a seguir. Para evitar dúvidas, cada espécie especificada representa um aspecto particular e independente desta invenção. R1 é cloro. R1 é ciano; R2 é hidrogénio. R2 é cloro R2 é ciano. R2 é hidrogénio ou cloro. R2' é hidrogénio. R2' é cloro R2' é ciano. R2' é hidrogénio ou cloro R3 é fluoro. 16 R3 é metilo. R3 é metoxilo. R3 é etoxilo. R3 é propoxilo. R3 é aliloxilo. R3 é benziloxilo. R3 é fluoro ou metoxilo. R4 é hidrogénio. R4 é alquiloCi_4. R4 é hidrogénio, metilo R4 é metilo ou etilo. R4 é metilo. R4 é etilo.
Anel A é carbociclilo.
Anel A é heterociclilo; em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -N=, esse azoto pode formar um composto quaternário com um grupo metilo; em que: R6 é alquiloCi_4; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R20; e R20 é seleccionado de metoxilo ou 2-trimetilsililetoxilo.
Anel A é heterociclilo; em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -N=, esse azoto pode formar um composto quaternário com um grupo metilo; em que: R6 é alquiloCi-4; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R20; e R e seleccionado de metoxilo ou etoxilo. 17
Anel A é piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo ou 1,3,4-oxadiazolilo, em que o referido imidazolilo ou 1,2,4-triazolilo pode estar opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido imidazolilo puder formar um composto quaternário numa unidade -N= com um grupo metilo; em que R6 é metilo ou etilo; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R ; e R20 é seleccionado de metoxilo ou 2-trimetilsililetoxilo.
Anel A é piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo ou 1,3,4-oxadiazolilo, em que o referido imidazolilo ou 1,2,4-triazolilo pode estar opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido imidazolilo puder formar um composto quaternário numa unidade -N= com um grupo metilo; em que R6 é metilo ou etilo; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R20; e R20 é seleccionado de metoxilo ou etoxilo.
Anel A é 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, 1- (metoximetil)imidazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, lH-imidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2- metil-l,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo ou tiazol-4-ilo.
Anel A é 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo.
Anel A é 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo. 18
Anel A é 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo. Anel A é 1,2,4-oxadiazol-5-ilo. Anel A é 1,3,4-oxadiazol-2-ilo. Anel A é 1,3-dimetilimidazol-2-ilo. Anel A é lH-imidazol-2-ilo. Anel A é l-metilimidazol-4-ilo. Anel A é 2H-pirazol-3-ilo. Anel A é 2-metil-l,2,4-triazol-3-ilo. Anel A é 2-piridilo. Anel A é benzotiazol-2-ilo. Anel A é isoxazol-5-ilo. Anel A é pirazin-2-ilo. Anel A é pirimidin-2-ilo. Anel A é pirimidin-4-ilo. Anel A é tiazol-2-ilo. Anel A é tiazol-4-ilo. R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino ou N, N- (alquilCi-4) 2amino . R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, metilo, metoxilo, metilamio ou dimetilamino. n é 0-2. n é 0 . n é 1 n é 2 .
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, lH-imidazol-2-ilo, 2.6- bis(dimetilamino)pirimidin-4-ilo, 2-piridilo, 2H-pirazol-3-ilo, pirimidin-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1- metilimidazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2- dimetilaminotiazol-4-ilo, 2-metilaminotiazol-4-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, 1,4,5-trimetilimidazol-2-ilo, 4.6- dimetoxipirimidin-2-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 19 benzotiazol-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsilileto- ximetil)imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2-metil-l,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo ou 1,3,4-oxadiazol-2-ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, R5 e n formam, em conjunto, lH-imidazol-2-ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 2, 6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 2-piridilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 2H-pirazol-3-ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, pirimidin-4-ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, isoxazol-5-ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, l-metilimidazol-4-ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, pirazin-2-ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 2-aminotiazol-4-ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto , 2-dimetilaminotiazol-4 ilo. Anel A, R5 ç u n formam, em conjunto, 2-metilaminotiazol-4 ilo. Anel A, R5 e n formam , em conjunto, 1,3-dimetilimidazol-2 ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto , 1,4,5-trimetilimidazol 2-ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 4,6-dimetoxipirimidin-2 ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 3-metil-l,2,4-oxadiazol 5-ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, benzotiazol-2-ilo. Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 4-metoxipirimidin-2-ilo Anel A, R5 e n formam, em conjunto, pirimidin-2-ilo. 20
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, l-metilimidazol-2-ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 1— (2— metoxietil)imidazol-2-ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 1— (2— trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, tiazol-2-ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 2-metil-l, 2,4-triazol-3- ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo.
Anel A, R5 e n formam, em conjunto, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo.
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado acima), em que: R1 é cloro ou ciano; R2 é hidrogénio ou cloro; R3 é fluoro ou metoxilo; R4 é hidrogénio ou alquiloCi-4;
Anel A é piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo ou 1,3,4-oxadiazolilo, em que o referido imidazolilo ou 1,2,4-triazolilo pode estar opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido imidazolilo puder formar um composto quaternário numa unidade -N= com um grupo metilo; R6 é metilo ou etilo; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R20; R20 é seleccionado de metoxilo ou 2-trimetilsililetoxilo; 21 R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, N- (alquilCi_4) amino ou N, N- (alquilCi-4) 2amino; e n é 0-2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado acima), em que: R1 é cloro ou ciano; R2 é hidrogénio ou cloro; R3 é fluoro ou metoxilo; R4 é hidrogénio ou alquiloCi_4;
Anel A é piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo ou 1,3,4-oxadiazolilo, em que o referido imidazolilo ou 1,2,4-triazolilo pode estar opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido imidazolilo puder formar um composto quaternário numa unidade -N= com um grupo metilo; R6 é metilo ou etilo; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R ; R e seleccionado de metoxilo ou etoxilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi_4, N- (alquilCi_4) amino ou N, N- (alquilCi-4) 2amino; e n é 0-2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 22
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado acima), em que: R1 é cloro ou ciano; R2 é hidrogénio ou cloro; R3 é fluoro ou metoxilo; R4 é hidrogénio, metilo ou etilo;
Anel A é 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, 1- (metoximetil)imidazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3, 4-oxadiazol-2-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, lH-imidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2- metil-l,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo ou tiazol-4-ilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, metilo, metoxilo, metilamio ou dimetilamino; n é 0-2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado acima), em que: R1 e R2 são cloro; R3 é metoxilo; R4 é hidrogénio;
Anel A é 2-metil-l,2,4-triazol-3-ilo ou pirimidin-2-ilo; n é 0: 23 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Por conseguinte, num outro outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (Ia) (como representado acima), em que: R1 é cloro ou ciano; R2 é hidrogénio ou cloro; R3 é fluoro ou metoxilo; R4 é hidrogénio ou alquiloCi_4;
Anel A é piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo ou 1,3,4-oxadiazolilo em que o referido imidazolilo ou 1,2,4-triazolilo pode estar opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido imidazolilo puder formar um composto quaternário numa unidade -N= com um grupo metilo; R6 é metilo ou etilo; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R20; R20 é seleccionado de metoxilo ou 2-trimetilsililetoxilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino ou N, N- (alquilCi-4) 2amino; e n é 0-2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (Ia) (como representado acima), em que: R1 é cloro ou ciano: 24 R2' é hidrogénio ou cloro; R3 é fluoro ou metoxilo; R4 é hidrogénio ou alquiloCi-4;
Anel A é piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo ou 1,3,4-oxadiazolilo, em que o referido imidazolilo ou 1,2,4-triazolilo pode estar opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido imidazolilo puder formar um composto quaternário numa unidade -N= com um grupo metilo; R6 é metilo ou etilo; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R20; R20 é seleccionado de metoxilo ou etoxilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, alquiloCi_4, alcoxiloCi_4, N- (alquilCi_4) amino ou N, N- (alquilCi-4) 2amino; e n é 0-2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (Ia) (como representado acima), em que: R1 é cloro ou ciano; R2 é hidrogénio ou cloro; R3 é fluoro ou metoxilo; R4 é hidrogénio, metilo ou etilo;
Anel A é 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, 25 lH-imidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2-metil-l,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo ou tiazol-4-ilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, metilo, metoxilo, metilamio ou dimetilamino; n é 0-2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (Ia) (como representado acima), em que: R1 e R2' são cloro; R3 é metoxilo; R4 é hidrogénio;
Anel A é 2-metil-l,2,4-triazol-3-ilo ou pirimidin-2-ilo; n é 0 ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Compostos particulares da invenção são os compostos dos Exemplos, cada dos quais proporciona um outro aspecto independente da invenção. Noutros aspectos, a presente invenção também compreende quaisquer dois ou mais compostos dos Exemplos.
Numa forma de realização da invenção, são proporcionados compostos de fórmula (I) ou (Ia), numa forma de realização alternativa, são proporcionados sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) ou (Ia). 26
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou (ia) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Assim, a presente invenção também proporciona que os compostos da fórmula (I) ou (Ia) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por um processo como se segue (em que as variáveis são como definidas acima a menos que indicado de outro modo):
Processo a) fazer reagir um composto de fórmula (II) ou dl') : R R2
(II)
(1Γ) ou um seu derivado ácido activado; com um composto de fórmula (III) : 27
(III) ou
Processo b) fazer reagir um composto de fórmula (IV) ou (IV) :
com um composto de fórmula (V): 28
(η em que L é um grupo substituível; ou
Processo c) para compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que R4 é alquiloCi_4; fazer reagir um composto de fórmula (I) ou (Ia) que é um composto de fórmula (VI) ou (VI'):
(R5)„
(VI’) com um composto de fórmula (VII): R4a-OH (VII) 29 em que R4a é alquiloCi_4; ou
Processo d) para compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que R1 2 3 4 é hidrogénio; desproteger um composto de fórmula (VIII) ou (VIII'): R1 R2
O (VIII)
(VIIP) em que Pg é um grupo de protecção de ácido carboxílico; e, subsequentemente, se necessário: 30 1 converter um composto da fórmula (I) ou (Ia) noutro 2 composto da fórmula (I) ou (Ia); 3 ii) remover quaisquer grupos de protecção; 4 iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável; e/ou iv) purificar quiralmente o composto de fórmula (I) ou (Ia) . L é um grupo substituível. Os valores adequados para L incluem halo, por exemplo, cloro e bromo, pentafluorofenoxilo e 2,5-oxopirrolidin-l-iloxilo.
Pg é um grupo de protecção de ácido carboxilico. Os valores adequados para Pg são aqui definidos abaixo.
As condições reaccionais especificas para a reacção acima são como se seguem.
Processo a) Os compostos de fórmula (II) ou (II') e (III) podem ser condensados um com o outro na presença de um reagente de condensação adequado. Os reagentes de condensação de péptidos correntes, conhecidos na técnica, podem ser utilizados como reagentes de condensação adequados ou, por exemplo, carbonildiimidazole e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador, tais como dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina ou 2,6-di-alguil-piridinas, tais como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetra-hidrofurano e dimetilformamida. A reacção de condensação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura na gama de -40 até 40 °C.
Os derivados ácidos activados adequados incluem halogenetos ácidos, por exemplo, cloretos ácidos, e ésteres activos, por exemplo, ésteres de pentafluorofenilo. A reacção destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo, 31 eles podem ser feitos reagir na presença de uma base, tal como as descritas acima e num solvente adequado, tal como os descritos acima. A reacção pode ser convenientemente realizada a uma temperatura na gama de -40 até 40 °C.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1:
em que PG é um grupo de protecção de azoto, tal como os aqui descritos abaixo; e L é um grupo substituível, tal como os aqui descritos acima.
Os compostos de fórmula (II) ou (II') são compostos comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura ou são preparados por processos correntes conhecidos na técnica.
Processo b) Os compostos de fórmula (IV) ou (IV) e (V) num solvente adequado, tais como dimetilformamida ou N-metilpirrolidina e opcionalmente na presença de uma base, tais como trietilamina ou diisopropilamina, são aquecidos, em conjunto, a uma gama de temperaturas entre 50 e 100 °C. 32
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados segundo o Esquema 2:
(IV)
Esquema 2 em que PG é um grupo de protecção de azoto, tal como os aqui descritos abaixo. Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por um processo análogo.
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3: 33
NaH, carbonato de dimetilo-EtO A -|-(R5)n
0 0 (Vb)
N-iodossuccinimida, CHC13
(R5)n (Vc)
Esquema 3
Em que FGI é interconversão de grupo funcional do grupo NH2 no "L" necessário. Processo c) Os compostos de fórmula (VI) ou (VI') e (VII) são feitos reagir, num solvente adequado, tais como metanol, etanol ou tetra-hidrofurano na presença de uma base, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de litio ou hidróxido de bário, a uma gama de temperatura de 25 até 100 °C.
Os compostos de fórmula (VI) ou (VI') podem ser preparados por uma modificação adequada das reacções aqui descritas para preparar um composto de fórmula (I) ou (Ia), em que R4 é hidrogénio. 34
Os compostos de fórmula (VII), são compostos comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura ou são preparados por processos correntes conhecidos na técnica.
Processo d) As condições de desprotecção adequadas são descritas abaixo.
Os compostos de fórmula (VIII) ou (VIII') podem ser preparados por uma modificação adequada das reacções aqui descritas para preparar um composto de fórmula (I) ou (ia) . A formação de um sal farmaceuticamente aceitável está dentro do conhecimento de um químico médio utilizando técnicas correntes.
Entender-se-á que alguns dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção, podem ser introduzidos por reacções de substituição aromática correntes ou produzidos por modificações convencionais de grupo funcional antes ou imediatamente após os processos supramencionados e, como tal estão incluídas no aspecto de processo da invenção. Os reagentes utilizados para introduzir tais substituintes de anel estão comercialmente disponíveis ou são preparados por processos conhecidos na técnica. A introdução de substituintes num anel pode converter um composto da fórmula (I) ou (Ia) noutro composto da fórmula (I) ou (ia) . Tais reacções e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes, oxidação de substituintes, esterificação de 35 substituintes, amidação de substituintes, formação de anéis heteroarilo. Os reagentes e condições reaccionais para tais processos são bem conhecidos na técnica de química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de alcóxidos, reacções de diazotação seguidas de introdução de grupo tiol, grupo álcool, grupo halogéneo. Exemplos de modificações incluem; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo. 0 químico orgânico especialista será capaz de utilizar e adaptar a informação contida e referenciada nas referências acima, e nos Exemplos ali apensos e também aqui nos Exemplos, para obter os materiais de partida e produtos necessários. Se não estiverem comercialmente disponíveis, os materiais de partida necessários para os processos, tal como os descritos acima, podem ser preparados por processos que são seleccionados de técnicas correntes em química orgânica, técnicas que são análogas à síntese de compostos conhecidos, estruturalmente semelhantes, ou técnicas que são análogas ao processo descrito acima ou aos processos descritos nos exemplos. Assinale-se que muitos dos materiais de partida para os métodos de síntese como descritos acima, estão comercialmente disponíveis e/ou amplamente descritos na literatura científica, ou poderiam ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis, utilizando adaptações de processos relatados na literatura científica. 0 leitor é ainda remetido para Advanced Organic Chemistry, 4a Edição, de Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para orientação geral sobre condições reaccionais e reagentes.
Entender-se-á também que em algumas reacções aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer 36 grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que é necessária ou desejável protecção são conhecidos dos especialistas na técnica, assim como o são os métodos adequados para essa protecção. Os grupos de protecção convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática corrente (para ilustração ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
Exemplos de um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tal como acetilo, um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo, um grupo sililo, tal como trimetilsililo ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção acima irão variar necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoílo ou um grupo aroílo pode ser retirado, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo sililo, tal como trimetilsililo, pode ser removido, por exemplo, com fluoreto ou ácido aquoso; ou um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
Um grupo de protecção adequado para um grupo amino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção acima irão variar, necessariamente, com a escolha do grupo de protecção. Assim, por 37 exemplo, um grupo acilo, tais como um grupo alcanoílo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroílo, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente um grupo acilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo, pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de protecção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloílo, o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina ou 2-hidroxietilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo ou etilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo t-butilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo, um grupo benzilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão, ou por exemplo, um grupo alilo, o qual pode ser removido, por exemplo, através da utilização de um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio.
Os grupos de protecção podem ser removidos em qualquer etapa conveniente na síntese, utilizando técnicas convencionais 38 bem conhecidas na técnica química ou podem ser removidos durante uma etapa reaccional posterior ou durante o processamento.
As formas opticamente activas de um composto da invenção podem ser obtidas realizando um dos processos acima utilizando um material de partida opticamente activo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de um passo reaccional adequado) ou por resolução de uma forma racémica do composto ou intermediário, utilizando um processo corrente, ou por separação cromatográfica de diastereoisómeros (quando produzidos). As técnicas enzimáticas também podem ser úteis para a preparação de compostos e/ou intermediários opticamente activos.
Analogamente, quando é necessário um regioisómero puro de um composto da invenção, ele pode ser obtido realizando um dos processos anteriores utilizando um regioisómero puro como um material de partida, ou por resolução de uma mistura dos regioisómeros ou intermediários, utilizando um processo corrente. Métodos de Ensaio da Potência Enzimática
Actividade de Inibição de ATPase da GyrB de E.coli: Os compostos podem ser avaliados quanto à inibição da actividade de ATPase da GyrB de E. coli utilizando um ensaio de detecção de fosfato à base de molibdato de amónio/verde de malaquite (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach e 0. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Os ensaios podem ser realizados em placas de múltiplos poços em reacções de 30 pL contendo: tampão Hepes 50 mM, pH 7,5, acetato de amónio 75 mM, cloreto de magnésio 8,0 mM, ácido etilenodiaminotetracético 0,5 mM, 5% de glicerol, 39 1,4-Ditio-DL-treitol 1 mM, albumina de soro bovino 200 nM, 1,6 pg/mL de ADN de esperma de salmão laminado, GyrA de E. coli 400 pM, GyrB de E. coli 400 pM, ATP 250 μΜ e composto em dimetilsulfóxido. As reacções podem ser desactivadas com 30 pL de reagente de detecção de molibdato de amónio/verde de malaquite contendo cloridrato de verde de malaquite 1,2 mM, tetra-hidrato de molibdato de amónio 8,5 mM e ácido clorídrico 1 M. As placas podem ser lidas num leitor de absorvância de placas a 650 nm e os valores da percentagem de inibição são calculados utilizando como controlos reacções contendo dimetilsulfóxido (2%) como 0% de inibição e reacções contendo EDTA (2,4 μΜ) como 100% de inibição. Uma medição de IC50 da potência do composto para cada composto pode ser determinada a partir de reacções realizadas na presença de 10 concentrações diferentes de composto.
Actividade de Inibição de ATPase da Topoisomerase IV de E. coli: Os compostos podem ser avaliados quanto à inibição da actividade de ATPase da topoisomerase IV de E. coli como descrito para a GyrB de E. coli acima, excepto que as reacções de 30 pL continham o seguinte: tampão TRIS 20 mM, pH 8, acetato de amónio 50 mM, cloreto de magnésio 8 mM, 5% de glicerol, 1,4-Ditio-DL-treitol 5 mM, 0, 005% de Brij-35, 5 pg/mL de ADN de esperma de salmão laminado, ParC de E. coli 500 pM, ParE de E. coli 500 pM, ATP 160 pM e composto em dimetilsulf óxido. Uma medição de IC50 da potência do composto para cada composto, pode ser determinada a partir de reacções realizadas na presença de 10 concentrações diferentes de composto.
Os compostos da invenção foram testados num ensaio essencialmente semelhante ao ensaio descrito acima para a 40 medição da inibição de ATPase da GyrB de E.coli e ATPase da topoisomerase IV de E. coli. Em geral, os compostos da invenção tiveram valores de IC5o <200 pg/mL em um ou em ambos os ensaios.
Actividade de inibição de ATPase da GyrB de S. aureus: Os compostos podem ser testados quanto à inibição da actividade ATPase da GyrB de S. aureus, utilizando um ensaio de detecção de fosfato à base de molibdato de amónio/verde de malaquite (Lanzetta, P. A., L. j. Alvarez, P. S. Reinach e O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Os ensaios podem ser realizados em placas de múltiplos poços, em reacções de 30 pL contendo: tampão Hepes 50 mM, pH 7,5, acetato de amónio 75 mM, cloreto de magnésio 8.0 mM, ácido etilenodiaminotetracético 0,5 mM, 5% de glicerol, 1,4-Ditio-DL-treitol 1,0 mM, albumina de soro bovino 200 nM, 1.0 pg/mL de ADN de esperma de salmão laminado, GyrA de E. coli 250 pM, GyrB de S. aureus 250 pM, ATP 250 pM e composto em dimetilsulfóxido. As reacções podem ser desactivadas com 30 pL de reagente de detecção de molibdato de amónio/verde de malaquite contendo cloridrato de verde de malaquite 1,2 mM, tetra-hidrato de molibdato de amónio 8,5 mM e ácido clorídrico 1 M. As placas podem ser lidas num leitor de absorvância de placas a 650 nm e os valores da percentagem de inibição podem ser calculados utilizando, como controlos, reacções contendo dimetilsulfóxido (2%) como 0% de inibição e reacções contendo EDTA (2,4 pM) como 100% de inibição. Uma medição de lC5o da potência do composto, para cada composto, pode ser determinada a partir de reacções realizadas na presença de 10 concentrações diferentes de composto.
Os compostos da invenção foram testados num ensaio essencialmente semelhante ao ensaio descrito acima para medir a 41 inibição de ATPase da GyrB de S. aureus. A percentagem de inibição da ATPase da GyrB de S. aureus a uma concentração de composto de 1 μΜ (salvo indicação em contrário) é divulgada no quadro seguinte:
Composto N° % de Inibição 1 99,2 2 101, 0 3 98, 6 4 97, 7 5 99, 4 6 99,9 7 97,1 8 105, 9 9 102,1 10 101,3 11 92, 0 12 104, 9 13 100, 7 14 98,3 15 100, 7 16 100,5 17 97, 7 18 100, 6 19 101, 9 20 98, 6 21 99,1 22 101, 0 23 100, 4 24 65, 9 42 (continuação)
Composto N° % de Inibição 25 98,3 26 97, 4 27 99,9 28 87,1 29 101, 0 30 101, 8 31 99,3 32 99,9 33 101,3 34 99,6 35 96,6 36 99,6 37 101, 0 38 97,3 39 100, 7 40 100, 7 41 103, 7 42 99,9 43 102, 0 44 99,6 45 100,3 4 6 101,5 47 100, 6 48 100,2 49 112,5 50 97, 0 51 Não existem dados disponíveis 52 101,1 53 100, 4 43 (continuação)
Composto N° % de Inibição 54 97, 8 55 97, 9 56 93, 9 57 Não existem dados disponíveis 58 99,5 59 100, 0 60 103, 6 61 94, 7 62 99,9 63 99, 8 64 96,2 65 98,3 66 100, 6 67 75,2 68 97, 0 69 100,1 70 99,5 71 101,1 72 101,2 73 99,9 74 100,5 75 93,1 76 99,2 77 100,4 78 100, 8 79 100, 7 80 99, 7 81 100,5 82 102, 9 44 (continuação)
Composto N° % de Inibição 83 102, 0 84 102, 7 85 102,1 86 99,9 87 71, 0 88 Não existem dados disponíveis 89 Não existem dados disponíveis 90 100, 7 91 96,5 92 100,3 93 99,3 94 106,2 95 Não existem dados disponíveis 96 90,2 97 91,5 98 84, 4 99 101, 9 100 111, 7 101 93,1 102 81, 4 103 85, 7 104 86,4 105 103,3 106 100,9 107 Não existem dados disponíveis 108 86,6 109 101, 0 110 Não existem dados disponíveis 111 104, 9 45 (continuação)
Composto N° % de Inibição 112 81,1 113 92, 9 114 82, 9 115 87,5 116 101,1 117 108,5 118 92,1 119 79, 4 120 103,5 121 103,2 122 102, 9 123 103,5 124 103, 7 125 103, 4 126 Não existem dados disponíveis 127 Não existem dados disponíveis 128 Não existem dados disponíveis 129 Não existem dados disponíveis 130 Não existem dados disponíveis 131 Não existem dados disponíveis 132 Não existem dados disponíveis 133 Não existem dados disponíveis 134 Não existem dados disponíveis 135 Não existem dados disponíveis 136 Não existem dados disponíveis 137 Não existem dados disponíveis 138 Não existem dados disponíveis 139 Não existem dados disponíveis 140 Não existem dados disponíveis (continuação)
Composto N° % de Inibição 141 116,0 142 Não existem dados disponíveis 143 98, 8 144 113, 9 145 112, 6 146 115, 9 147 Não existem dados disponíveis 148 99,9 149 103,3 150 101, 6 151 114, 8 152 Não existem dados disponíveis 153 98, 6 154 112, 0 155 109, 6 156 Não existem dados disponíveis 157 Não existem dados disponíveis 158 Não existem dados disponíveis 159 31, 0 160 4,5 161 14, 0* 162 Não existem dados disponíveis 163 Não existem dados disponíveis 164 Não existem dados disponíveis 165 Não existem dados disponíveis 166 Não existem dados disponíveis 167 Não existem dados disponíveis 168 Não existem dados disponíveis 169 Não existem dados disponíveis 47 (continuação)
Composto N° % de Inibição 170 Não existem dados disponíveis 171 Não existem dados disponíveis 172 Não existem dados disponíveis 173 Não existem dados disponíveis *Nota: 0 composto foi testado a uma concentração de 5 pM. Métodos de Ensaio da Susceptibilidade Bacteriana
Os compostos podem ser testados em relação à actividade antimicrobiana pelo ensaio de susceptibilidade em meio liquido. Os compostos podem ser dissolvidos em dimetilsulfóxido e testados em 10 diluições desdobradas nos ensaios de susceptibilidade. Os organismos utilizados no ensaio podem ser cultivados, de um dia para o outro, em meio de agar adequado e em seguida suspensos num meio liquido apropriado para o crescimento do organismo. A suspensão pode ser uma 0,5 McFarland e pode ser feita uma diluição adicional a 1 para 10 no mesmo meio liquido para preparar a suspensão final do organismo em 100 pL. As placas podem ser incubadas em condições apropriadas, a 37 °C, durante 24 h antes da leitura. A Concentração Inibidora Minima (MIC) pode ser determinada como a concentração mais baixa de fármaco capaz de reduzir o crescimento em 80% ou mais.
Num ensaio comparável ao anterior, o Exemplo 11 tinha uma MIC de 0,06 pg/mL contra o Streptococcus pneumoniae.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal 48 farmaceuticamente aceitável para ser utilizado num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
Constatamos que os compostos da presente invenção inibem as ADN-girase e/ou topoisomerase IV bacterianas e são, por conseguinte, úteis pelos seus efeitos antibacterianos. Num aspecto da invenção, os compostos da invenção inibem a ADN-girase bacteriana e são, por conseguinte, úteis pelos seus efeitos antibacterianos. Num aspecto da invenção, os compostos da invenção inibem a topoisomerase IV e são, por conseguinte, úteis pelos seus efeitos antibacterianos. Num aspecto da invenção, os compostos da invenção inibem a ADN-girase e a topoisomerase IV e são, por conseguinte, úteis pelos seus efeitos antibacterianos. É expectável que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de infecções bacterianas. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção ginecológica. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção do aparelho respiratório (RTI). Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma doença transmitida sexualmente. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção do aparelho urinário. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se uma exacerbação aguda de bronquite crónica (ACEB). Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a otite média aguda. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a sinusite aguda. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por bactérias resistentes a fármacos. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere- 49 se a septicemia associada a cateter. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a cancróide. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a clamidia. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a pneumonia extra-hospitalar (CAP). Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a infecção complicada da pele e estrutura da pele. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a infecção não complicada da pele e estrutura da pele. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a endocardite. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a neutropenia febril. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a cervicite gonocócica. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uretrite gonocócica. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a pneumonia hospitalar (HAP). Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a osteomielite. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a septicemia. Num aspecto da invenção "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a sifilis.
Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Acinetobacter baumanii. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Acinetobacter haemolyticus. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Acinetobacter junii. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Acinetobacter johnsonii. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por 50
Acinetobacter lwoffi. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Bacteroides bivius. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Bacteroides fragilis. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Burkholderia cepacia. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Campilobacter jejuni. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Chlamydia pneumoniae. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Chlamydia ureialyticus. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Chlamydophila pneumoniae. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Clostridium difficili. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Enterobacter aerogenes. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Enterobacter cloacae. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Enterococcus faecalis. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Enterococcus faecium. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Escherichia coli. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Gardnerella vaginalis. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Haemophilus paragripee. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção 51 provocada por Haemophilus gripee. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Helicobacter pilori. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Klebsiella pneumoniae. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Legionella pneumophila. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus aureus resistente a Meticilina. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus aureus susceptivel a Meticilina. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Moraxella catarrhalis. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Morganella morganii. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Mycoplasma pneumoniae. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Neisseria gonorrhoeae. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Streptococcus pneumoniae resistente a Penicilina. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Streptococcus pneumoniae susceptivel a Penicilina. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Peptostreptococcus magnus. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Peptostreptococcus micros. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Peptostreptococcus anaerobius. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção 52 bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Peptostreptococcus asaccharolyticus. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Peptostreptococcus prevotii. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Peptostreptococcus tetradius. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Peptostreptococcus vaginalis. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Proteus mirabilis. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Pseudomonas aeruginosa. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus aureus resistente a Quinolona. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus epidermis resistente a Quinolona. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Salmonella typhi. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Salmonella paratyphi. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Salmonella enteritidis. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Salmonella typhimurium. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Serratia macescens. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus aureus. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus epidermidis. Num aspecto da invenção, uma 53 "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus saprophyticus. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou " infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Streptoccocus agalactiae. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Streptococcus agalactiae. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Streptococcus pneumoniae. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Streptococcus pyogenes. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Stenotrophomonas maltophilia. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Ureiaplasma ureialyticum. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Enterococcus faecium resistente a Vancomicina. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Enterococcus faecalis resistente a Vancomicina. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus aureus resistente a Vancomicina. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus epidermis resistente a Vancomicina.
Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Acinetobacter spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Bacteroides spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Burkholderia spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção 54 bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Campilobacter spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Chlamydia spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Chlamydophila spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Clostridium spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Enterobacter spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Enterococcus spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Escherichia spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Gardnerella spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Haemophilus spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Helicobacter spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Klebsiella spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Legionella spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Moraxella spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Morganella spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Mycoplasma spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana " refere-se a uma infecção provocada por Neisseria spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção 55 bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Peptostreptococcus spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Proteus spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Pseudomonas spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Salmonella spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Serratia spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Staphilococcus spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Streptoccocus spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Stenotrophomonas spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por Ureaplasma spp. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por aeróbios. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por anaeróbios obrigatórios. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por anaeróbios facultativos. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por bactérias Gram positivas. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por bactérias Gram negativas. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por bactérias Gram variáveis. Num aspecto da invenção, uma "infecção" ou "infecção bacteriana" refere-se a uma infecção provocada por agentes patogénicos respiratórios atípicos. 56
De acordo com uma outra característica da presente invenção, é proporcionado um método de produção de um efeito antibacteriano num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionado um método de inibição de ADN-girase e/ou topoisomerase IV bacterianas num animal de sangue quente, tal como um humano, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido atrás.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionado um método de tratamento de uma infecção bacteriana num animal de sangue quente, tal como um humano, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido atrás.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionado um método de tratamento de uma infecção bacteriana seleccionado de uma infecção ginecológica, uma infecção do aparelho respiratório (RTI), uma doença transmitida sexualmente, uma infecção do aparelho urinário, exacerbação aguda de bronquite crónica (ACEB), otite média aguda, sinusite aguda, uma infecção provocada por bactérias resistentes a fármacos, septicemia associada a cateter, cancróide, clamidia, pneumonia extra-hospitalar (CAP), infecção complicada da pele e estrutura 57 da pele, infecção não complicada da pele e estrutura da pele, endocardite, neutropenia febril, cervicite gonocócica, uretrite gonocócica, pneumonia hospitalar (HAP), osteomielite, septicemia e /ou sífilis num animal de sangue quente, tal como um humano, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou (la), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável como definido atrás.
Uma outra caracteristica da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou (ia) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para serem utilizados como um medicamento. Convenientemente, o medicamento é um agente antibacteriano.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para a produção de um efeito antibacteriano num animal de sangue quente, tal como um humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou (la), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para a inibição de ADN-girase e/ou topoisomerase IV bacterianas num animal de sangue quente, tal como um humano.
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana num animal de sangue quente, tal como um humano. 58
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana seleccionada de uma infecção ginecológica, uma infecção do aparelho respiratório (RTI), uma doença transmitida sexualmente, uma infecção do aparelho urinário, exacerbação aguda de bronquite crónica (ACEB), otite média aguda, sinusite aguda, uma infecção provocada por bactérias resistentes a fármacos, septicemia associada a cateter, cancróide, clamídia, pneumonia extra-hospitalar (CAP), infecção complicada da pele e estrutura da pele, infecção não complicada da pele e estrutura da pele, endocardite, neutropenia febril, cervicite gonocócica, uretrite gonocócica, pneumonia hospitalar (HAP), osteomielite, septicemia e/ou sifilis num animal de sangue quente, tal como um humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou (la), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado na produção de um efeito antibacteriano num animal de sangue quente, tal como um humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado na inibição de ADN-girase e/ou topoisomerase IV bacterianas num animal de sangue quente, tal como um humano.
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de 59 uma infecção bacteriana num animal de sangue quente, tal como um humano.
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de uma infecção bacteriana seleccionada de uma infecção ginecológica, uma infecção do aparelho respiratório (RTI), uma doença transmitida sexualmente, uma infecção do aparelho urinário, exacerbação aguda de bronquite crónica (aceb), otite média aguda, sinusite aguda, uma infecção provocada por bactérias resistentes a fármacos, septicemia associada a cateter, cancróide, clamidia, pneumonia extra-hospitalar (CAP), infecção complicada da pele e estrutura da pele, infecção não complicada da pele e estrutura da pele, endocardite, neutropenia febril, cervicite gonocócica, uretrite gonocócica, pneumonia hospitalar (HAP), osteomielite, septicemia e/ou sífilis num animal de sangue quente, tal como um humano. A fim de utilizar um composto da fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico (incluindo profiláctico) de mamíferos, incluindo humanos, em particular, no tratamento de infecção, aquele é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica corrente como uma composição farmacêutica.
Por conseguinte, noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto da fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 60
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula (I) ou (ia), como definido atrás, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada na produção de um efeito antibacteriano num animal de sangue quente, tal como um humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de fórmula (I) ou (ia), como definido atrás, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ser utilizado na inibição de ADN-girase e/ou topoisomerase IV bacterianas num animal de sangue quente, tal como um humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula (I) ou (ia), como definido atrás, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada no tratamento de uma infecção bacteriana num animal de sangue quente, tal como um humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula (I) ou (la), como definido atrás, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada no tratamento de uma infecção ginecológica, uma infecção do aparelho respiratório (RTI), uma doença sexualmente transmitida, uma infecção do aparelho urinário, exacerbação aguda de 61 bronquite crónica (ACEB), otite média aguda, sinusite aguda, uma infecção provocada por bactérias resistentes a fármacos, septicemia associada a cateter, cancróide, clamídia, pneumonia extra-hospitalar (CAP), infecção complicada da pele e estrutura da pele, infecção não complicada da pele e estrutura da pele, endocardite, neutropenia febril, cervicite gonocócica, uretrite gonocócica, pneumonia hospitalar (HAP), osteomielite, septicemia e/ou sífilis num animal de sangue quente, tal como um humano.
As composições da invenção podem estar numa forma adequada para utilização (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersíveis ou granulados, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo, como cremes, pomadas, geles, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para administração rectal).
As composições da invenção podem ser obtidas por processos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas a utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de 62 cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido alginico; aglutinantes, tal como amido; lubrificantes, tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações de comprimidos pode ser não revestidas ou revestidas para modificar a sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente activo no aparelho gastrointestinal ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, em qualquer dos casos, utilizando agentes e processos de revestimento convencionais bem conhecidos na técnica.
As composições para utilização oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura, nas quais o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole, nas quais o ingrediente activo está misturado com água ou um óleo, tais como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm, geralmente, o ingrediente activo numa forma em pó fino, em conjunto, com um ou mais agentes de suspensão, tais como sódio carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanta e goma-arábica; dispersantes ou humectantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo, estearato polioxietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia comprida, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de 63 polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia comprida, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), corantes, aromatizantes e/ou edulcorantes (tal como sacarose, sacarina ou aspartamo).
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente activo num óleo vegetal (tais como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como parafina liquida). As suspensões oleosas também podem conter um espessante, tais como cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados edulcorantes, tal como os especificados acima, e aromatizantes para proporcionar uma preparação oral agradável ao paladar. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Os pós dispersiveis e granulados adequados para preparação de uma suspensão aquosa por adição de água contêm, geralmente, o ingrediente activo, em conjunto, com um dispersante ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já mencionados acima. Também podem estar presentes excipientes adicionais, tais como edulcorantes, aromatizantes e corantes. 64
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tais como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina liquida, ou uma mistura de qualquer destes. Os emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas naturais, tais como goma-arábica ou goma de tragacanta, fosfatideos naturais, tais como soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter edulcorantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartamo ou sacarose, e também podem conter um demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável estéril, a qual pode ser formulada de acordo com processos conhecidos, utilizando um ou mais dos dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. Uma preparação injectável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não tóxico, parentericamente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.
As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional, adaptado para fornecer o ingrediente activo como um aerossol contendo um sólido finamente dividido ou gotas líquidas. Podem ser 65 utilizados propulsores convencionais de aerossol, tais como hidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos voláteis e o dispositivo de aerossol é, convenientemente, adaptado para fornecer uma quantidade medida de ingrediente activo.
Para mais informações sobre formulação o leitor é remetido para o Capitulo 25.2 no Volume 5 do Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. A quantidade de ingrediente activo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem irá variar, necessariamente, dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral a humanos irá conter geralmente, por exemplo, desde 0,5 mg a 2 g de agente activo misturado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes, a qual pode variar desde cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total. As formas de dosagem unitária irão conter, geralmente, cerca desde 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo. Para mais informações sobre as Vias de Administração e Regímenes de Dosagem o leitor é remetido para o Capítulo 25.3 no Volume 5 ou Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Como mencionado acima o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de um estado patológico particular, irá variar, necessariamente, dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. Num aspecto da invenção é utilizada uma dose diária na gama de 1-50 mg/kg. No entanto, a dose diária irá variar necessariamente dependendo do hospedeiro tratado, da via 66 de administração particular e da gravidade da doença a ser tratada. Conforme as circunstâncias, a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico que está a tratar qualquer doente particular.
Além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula (I) ou (Ia) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio in vitro e in vivo para avaliação dos efeitos de inibidores das ADN-girase e/ou topoisomerase IV em animais de laboratório, tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e ratinhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
Nas características acima da composição farmacêutica, processo, método, utilização e fabrico de medicamentos e outras, também se aplicam as formas de realização alternativas e particulares dos compostos da invenção aqui descritos.
Associações
Os compostos da invenção aqui descritos podem ser aplicados como uma terapia única ou podem envolver, além de um composto da invenção, uma ou mais de outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento associado pode ser realizado através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Quando a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deveria ser de modo a perder o efeito benéfico da associação. As classes e substâncias adequadas podem ser seleccionadas de uma ou mais das seguintes: 67 i) outros agentes antibacterianos, por exemplo, macrólidos, e. g., eritromicina, azitromicina ou claritromicina: quinolonas, e. g., ciprofloxacina ou levofloxacina; β-lactamas, e. g., penicilinas, e. g., amoxicilina ou piperacilina; cafalosporinas, e. g., ceftriaxona ou ceftazidima; carbapenemos, e. g., meropenemo ou imipenemo, etc; aminoglicósidos, e. g., gentamicina ou tobramicina; ou oxazolidinonas; e/ou ii) agentes anti-infecciosos, por exemplo, um triazole antifúngico, e. g., ou anfotericina; e/ou iii) agentes terapêuticos biológicos à base de proteínas, por exemplo, anticorpos, citocinas, produtos proteicos que aumentam o efeito bactericida/permeabilidade (BPI); e/ou iv) inibidores da bomba de efluxo.
Por conseguinte, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I) ou (Ia), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente quimioterapêutico seleccionado de: i) um ou mais agentes antibacterianos adicionais; e/ou ii) um ou mais agentes anti-infecciosos; e/ou iii) agentes terapêuticos biológicos à base de proteínas, por exemplo, anticorpos, citocinas, produtos proteicos que aumentam o efeito bactericida/permeabilidade (BPI); e/ou iv) um ou mais inibidores da bomba de efluxo. 68
Exemplos A invenção é agora ilustrada, mas não é limitada, pelos seguintes Exemplos, nos quais, a menos que indicado de outro modo:- (i) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa in vacuo e os processos de processamento foram realizados após remoção dos sólidos residuais por filtração; (ii) as operações foram, geralmente, realizadas à temperatura ambiente, isto é tipicamente na gama de 18-26 °C e sem exclusão de ar a menos que indicado de outro modo, ou a menos que o especialista trabalhasse de outro modo numa atmosfera inerte; (iii) a cromatografia em coluna (pelo processo flash) foi utilizada para purificar compostos e foi realizada em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385), a menos que indicado de outro modo ; (iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos obtidos; (v) as estruturas dos produtos finais da invenção foram, geralmente, confirmadas por técnicas de RMN e espectrometria de massa; é citado o espectro de ressonância magnética de protão e foi, geralmente, determinado em DMSO-d6, a menos que indicado de outro modo, utilizando um espectrómetro Bruker DRX-300 a funcionar a uma força de campo de 300 MHz. Os desvios químicos são indicados em partes por milhão para campo mais baixo do tetrametilsilano como um padrão interno (escala δ) e as multiplicidades dos picos são mostradas deste modo: s, singuleto; d, dupleto; AB ou dd, dupleto de dupletos; dt, dupleto de tripletos; dm, dupleto de multipletos; t, tripleto, m, multipleto; 1, largo; 69 (vi) os dados do espectro de massa de bombardeamento com átomos rápidos (FAB) foram, geralmente, obtidos utilizando um espectrómetro Platform (fornecido pela Micromass) a operar em electropulverização e, quando apropriado, foram recolhidos dados de iões positivos ou dados de iões negativos, ou utilizando um LC/MSD Agilent IlOOseries equipado com Sedex 75ELSD, a funcionar no modo de ionização química à pressão atmosférica e, quando apropriado, foram recolhidos dados de iões positivos ou dados de iões negativos; os espectros de massa foram obtidos com uma energia electrónica de 70 electrões volt no modo de ionização química (Cl), utilizando uma sonda de exposição directa; onde indicado a ionização foi realizada por impacto electrónico (EI), bombardeamento com átomos rápidos (FAB) ou electropulverização (ES); são dados os valores de m/z; em geral são apenas reportados os iões que indicam a massa parental; (vii) cada intermediário foi, geralmente, purificado até ao ponto necessário para a etapa subsequente e foi caracterizado em detalhe suficiente para confirmar que a estrutura atribuída estava correcta; a pureza foi avaliada por cromatografia líquida de alta pressão, cromatografia em camada fina ou RMN e a identidade foi determinada por espectroscopia de infravermelho (IR), espectroscopia de massa ou espectroscopia de RMN consoante apropriado; (vii) podem ser utilizadas as seguintes abreviaturas: DMF é N,N-dimetilformamida; SM é material de partida; DMSO é dimetilsulfóxido; CDCI3 é clorofórmio deuterado; MS é espectroscopia de massa; 70
AcOEt é acetato de etilo; THF é tetra-hidrofurano;
MeOH é metanol; TFA é ácido trifluoroacético;
EtOH é etanol; DCM é diclorometano; HATU é N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H,2,3-triazolo[4,5-b-]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio; DIEA é diisopropiletilamina; e (viii) as temperaturas são dadas em °C.
Exemplo 1 Ácido 2- ( (35, 4.R) -4-{ [3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l, 3-tiazole-5-carboxilico
A uma suspensão de 2-((3S, 4J?)-4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-li7-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (Exemplo 43; 0,04 g, 0, 074 mmol) em MeOH foi adicionado hidróxido de litio (0,11 mL, 71 0,22 mmol, 2 N). A reacção foi aquecida no microondas durante 30 min, a 100 °C. A reacção em bruto foi diluída com água e acidificada com HC1 1 N. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco (0,021 g) · MS (ES) (M+H)+: 511 para C2oH2oCl2N604S; RMN: 1,75 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4, 04 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H), 8,98 (S, 1H), 12,15 (s, 1H).
Exemplos 2-42
Os Exemplos seguintes foram preparados pelo processo descrito no Exemplo 1 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.
Ex
Composto
Dados
SM
Acido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirimidin-4-il-l, 3-tiazole-5-carboxílico Cl Cl
MS (ES) (M+H)+: 511 para C20H20CI2N6O4S RMN: 1,72 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 9,36 (s, 1H), 12,10 (s, 1H)
Exemplo 81 72
Ex
Composto (continuação)
Dados
SM Ácido 2'-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2,4'-bi-1,3-tiazole-5'-carboxilico MS (ES) (M+H)+: 516 para C19H19CI2N5O4S2 RMN: 1,72 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 12,21 (s, 1H)
Exemplo 44
Acido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4- dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxílicoΑ:;0Ύ>0 0 MS (ES) (M+H)+: 499 para C19HX7CI2FN5O3S RMN: 1,88 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 4,39 (m, 3H), 4,91 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 9,00 (d, 2H), 12,11 (s, 1H), 15,08 (s, 1H)
Exemplo 45 Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il) -4-pirimidin-4-il-l, 3-tiazole-5-carboxilico Cl Cl AV-
MS (ES) (M+H)+: 499 para C19H77CI2FN6O3S RMN: 1,83 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,39 (m, 2H) , 4,85 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 9,07 (d, 1H), 9,36 (s, 1H), 12,05 (s, 1H)
Exemplo 4 6 73 (continuação)
Ex Composto Dados SM 6 Ácido 2'-((3S,4R)-4-{[(3,4- MS (ES) (M+H)+: 504 Exemplo dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- for Ci8H16Cl2FN503S2 47 il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-2,4'-bi-1,3-tiazole-5'-carboxílico RMN: 1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 4,09 (m, 2H), 4,40 (m, CL Cl \_/ 3H), 4,92 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,15 0 (m, 2H), 12,13 (s, 1H) 7 Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3 ,4- MS (ES) (M+H)+: 510 Exemplo dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- para C21H21CI2N5O4S 48 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-piridin- 2-il-l,3-tiazole-5-carboxílico RMN: 1,80 (m, 2H), 2,19 (S, 3H), 3,40 (s, 5H), 3,59 (s, α c| 1H), 4,04 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,46 OyyO ° 0‘ n (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,43 0 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,17 (s, 1H) 8 Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3 4- MS (ES) (M+H)+: 498 Exemplo dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- for C20H18CI2FN5O3S 49 il)carbonil]amino}-3- RMN: 1,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,40 (s, 1H), 3,59 (m, fluoropiperidin-l-il)-4-piridin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxílico ο, α 0 \ // F S \ 1H), 4,12 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), V-° 8,26 (t, 1H), 8,43 0 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,11 (s, 1H) 74
Ex
Composto (continuação)
Dados
SM Ácido 4-[2,6- bis(dimetilamino)pirimidin-4-il] -2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico c| α
MS (ES) (M+H)+: 597 para C24H30CI2N8O4S RMN: 1,70 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,09 (s, 12H), 3,28 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 12,09 (s, 1H)
Exemplo 50 10
Acido 4 — [ 2,6 — bis(dimetilamino)pirimidin-4-11]-2-((3S,4R)—4—{[(3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico
MS (ES) (M+H) : 585 para C23H27CI2FN8O3S RMN: 1,88 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,35 (s, 12H), 3,51 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,89 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 12,12 (s, 1H)
Exemplo 51 11 Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico
MS (ES) (M+H)+: 571 para C22H24CI2N6O6S RMN: 1,70 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,27 (s, 6H), 3,49 (m, 1H), 3,84 (s, 6H), 4,22 (m, 2H) , 6,29 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 12,10 (s, 1H), 13,80 (s, 1H)
Exemplo 52 75 (continuação)
76
Ex
Composto 15 16 17 (continuação)
Dados
SM Ácido 4- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico
Cl Cl
Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico ^Si I l t°'h MS ( ES) (M+H)+ : 554 para C22H18CI2FN5O3S2 RMN: 1,86 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,89 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 15, 99 (s, 1H) MS ( ES) (M+H)+ : 630 para C25H34Cl2Ne 05SSi RMN: -0,13 (s, 9H), 0,82 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 6,04 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7, 43 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 12,27 (s, 1H) . Exemplo 56 Exemplo 57 \ Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[1-(metoximetil)-lH-imidazol-2-il] 1,3-tiazole-5-carboxilico
Cl
0 ό \
MS (ES) (M+H)+: 543 para C21H24CI2N6O5S RMN: 1,83 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,68 (m, 1H) , 4,02 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,74 (S, 1H), 12,22 (s, 1H) .
Exemplo 58 77
Ex
Composto
IS 19 20 (continuação)
Dados
SM Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico
Cl
HN
Cl \
O MS (ES) (M+H)+: 499 para C19H20CI2N6O4S RMN: 1,64 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,66 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (s, 2H), 12,25 (s, 1H).
Exemplo 86
Acido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-[1-(metoximetil)-lH-imidazol-2-il] 1,3-tiazole-5-carboxilico
MS (ES) (M+H)+: 531 para C20H21CI2FN6O4S RMN: 1,73 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,43 (S, 1H), 7,72 (s, 2H), 12,13 (s, 1H).
Exemplo 59
Acido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1H— imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico
Cl
ci HN^ ''A" Ύsr o
OH MS (ES) (M+H)+: 487 para C18H47CI2FN6O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,15-3,82 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,23-4,44 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 12,11 (s, 1H) .
Exemplo 17 78
Ex
Composto 21 22 23 (continuação)
Dados
SM Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico Y\_ 0 "p Λτ Vc Kl Cl H \_t s v0H 6 u \ MS (ES) (M+H)+: 513 para C20H22CI2N6O4S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 12,22 (s, 1H) .
Exemplo
Trifluoroacetato de 2-[5-carboxi-2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-1,3-tiazol-4—11]-1,3-dimetil-lH-imidaz-3-ólio
KH
MS (ES) (M+H)+: 527 para C21H25CI2N6O4S RMN: 1,81 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 4,01 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 12.24 (s, 1H).
Exemplo 89 Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-l,3-tiazole-5-carboxilico
MS (ES) (M+H)+: 499 para C19H20CI2N6O4S RMN: 1,82 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 13,75 (s, 1H) .
Exemplo 62 79 (continuação)
80 (continuação)
81
Ex
Composto 30 31 32 (continuação)
Dados
SM Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[1-(2-metoxietil)-lH-imidazol-2-il]-1, 3-tiazole-5-carboxilico
MS (ES) (M+H)+: 549 para C23H26CIN7O5S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,82 (m, 2H) , 7,31 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 12,70 (s, 1H) .
Exemplo 69
Acido 2-((3S,4R)-4-{[(4-ciano-5- metil-lH-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3- metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil- lH-l,2,4-triazol-5-il)-l,3- tiazole-5-carboxilico
MS (ES) (M+H)+: 471 para C20H22N8O4S RMN: 1,57 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,62 (m, 1H) , 4,04 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,23-4,34 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 15,43 (s, 1H) .
Exemplo 68
Acido 2—(3S,4R)—4—{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico
nJÍ o MS (ES) (M+H) : 541 para C22H26CI2N6O4S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,24 (s, 9H), 3,34 (m, 4H), 3,64 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 12,23 (s, 1H).
Exemplo 70 82
Ex
Composto 33 34 35 (continuação)
Dados
SM Ácido 2'-amino-2-((3S, 4R)-4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilico
-s | nh2 •«<kc S-V°H 0 MS (ES) (M+H)+: 529 para C19H20CI2N6O4S2 RMN: 1,78 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s; 2H) , 8,11 (s, 2H), 12,15 (s, 1H) .
Exemplo 71 Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilico
MS (ES) (M+H)+: 543 para C20H22CI2N6O4S2 RMN: 1,78 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,22-3,44 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,88 (m, 1H) , 4,22 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,51 (m, 1H) .
Exemplo 72 Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilico cr
KH
MS (ES) (M+H)+: 560 para C21H24CI2N6O4S2 RMN: 1,75 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,16 (s, 6H), 3,28-3,43 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 12,21 (s, 1H).
Exemplo 73 83
Ex
Composto 36 37 38 (continuação)
Dados
SM Ácido 2'-amino-2-((3S, 4R)-4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilico
11-00
MS ( ES) (M+H)+ : 519 para Ci8H17C12FN603S2 RMN: 1,81 (m, 2H), 2,21 (S, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,91 (d, 1H), 7, 02 (m, 1H), 7, 64 (m, 2H) . Exemplo 74 Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(fluoropiperidin-l-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilico
// Cl
MS (ES) (M+H)+: 533 para C19HX9CI2FN5O3S2 RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,92 (m, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,91 (d, 1H), 7,25-7,46 (m, 2H).
Exemplo 75
Acido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilico
aO
MS (ES) (M+H) : 547 para C20H21CI2FN6O3S2 RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,14 (s, 6H), 3,34 (m, 4H), 3,61 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 12,14 (s, 1H) .
Exemplo 76 84
Ex
Composto 39 40 41 (continuação) Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico
Cl H N 0 \_// y> 1ÁÇ~C ^Y0H
Acido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico
Acido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4- dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico
Cl
Cl
/í> O
Dados SM MS ( ES) (M+H)+ : 501 Exemplo para Ci9H19C12FN603S 79 RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (S, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 4,42 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 12,14 (s, 1H) . MS ( ES) (M+H)+ : 513 Exemplo para C2oH22C12N( O4S 77 RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,41 (m, 4H) , 3,62 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,18- 4,41 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7, 81 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,2 7 (s, 1H) . MS ( ES) (M+H)+ : 502 Exemplo para C2iH23C12FN603S 78 RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (S, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,25- 4,41 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7, 79 (S, 1H), 8,20 (s, 1H), 12,13 (s, 1H) . 85 (continuação)
Ex
Composto
Dados
SM 42
Acido 2 - ( (3S, 4f?) - 4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lfí-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico
MS (ES) (M+H)+: 542 Exemplo para C21H22CI2N6O5S 82 RMN: 1,78 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,57 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 12,17 (1, 1H) .
Exemplo 43 2-((35, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-lfl-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
Uma suspensão de cloridrato de 3, 4-dicloro-IV-[ (3S, 4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-lfí-pirrole-2-carboxamida (documento W02006087543, 0,08 g, 0,23 mmol), 2-cloro-4- pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 86 1; 0,057 g, 0,21 mmol) e bicarbonato de sódio sólido (0,056 g, 0,69 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida no microondas durante 30 min, a 100 °C. A LCMS indica conversão do material de partida no produto. A mistura reaccional em bruto, foi adicionada, gota a gota, a um tampão de ácido cítrico a pH 4. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco (0,057 g). MS (ES) (M+H)+: 539 para C22H24CI2N6O4S; RMN: 0, 092 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,31 (m, 5H), 3,50 (s, 1H), 3,91 (q, 2H), 4,19 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 8,80 (d, 1H), 12,10 (s, 1H)
Exemplos 44-85
Os Exemplos seguintes foram preparados pelo processo descrito no Exemplo 43 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.
Ex Composto Dados SM 44 2 ' - ( (3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2, 4'-bi-1,3-tiazole-5'-carboxilato de metilo N /A MS (ES) (M+H)+: 530 para C20H21CI2N5O4S2 RMN: 1,76 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,32 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 12,15 (s, 1H) cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 3 87
Ex
Composto 45 46 (continuação)
Dados
SM 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro 5-metil-lH-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3- fluoropiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole 5-carboxilato de etilo Cl. Cl
-0 MS (ES) (M+H) 527 para C2iH2iCl2FN603S RMN: oo 03 o (t, 3H) , 1, 86 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 3,57 (m, 1H) , 3, 97 (m, 3H) , 4,33 (m, 2H) , co co (d, 1H), 7,29 (d, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 8,86 (d, 2H) , 1H) 12,10 (s cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3- fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida (documento W02006087543) e Intermediário 1 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro 5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3 fluoropiperidin-l-il)-4-pirimidin-4-il-l, 3-tiazole 5-carboxilato de etilo
MS (ES) (M+H)
527 para C2iH2iC12FN603S RMN: 1, 03 (t, 3H) , 1, 81 (m, 2H) , 2, 12 (s, 3H) , 3, 51 (m, 1H), 3, 65 (m, 1H) , 4, 01 (m, 2H) , 4, 28 (m, 2H) , 4, 83 (d, 1H), 7, 20 (d, 1H) , 7, 67 (d, 1H), 8, 83 (d, 1H) , 9, 17 (s, 1H), 12 ,04 l (s 1H) : cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3- fluoropiperidin-l-il] -5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 2 88
Ex
Composto 47 48 (continuação)
Dados
SM 2 ' - ( (3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-2,4'-bi-1,3-tiazole-5'-carboxilato de metilo
O \ MS (ES) (M+H) ; 518 para C19H18CI2FN5O3S2 RMN: 1,82 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 12,04 (s, 1H) cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4—11]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 3 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-piridin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
MS (ES) (M+H) 538 para C23H25CI2N5O4S
RMN: 3H) , 2H) , 3H) , 2H) , 4H) , 1H), 2H) , 2H) , 1H) , 1H), 1H) , 1H), 1H) 1, 06 1, 76 2,19 3,29 3,39 3,56 4, 03 4,26 7,16 7, 40 7,55 8,58 12,17 (t, (m, (s, (m, (s, (m,(q, (m, (d, (dd, (d, (d, (s, cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 13 89
Ex 49 50 (continuação)
Composto 2- ( (3S,4R) -4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-piridin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo r <S.
4-[2,6- Bis(dimetilamino)pirimidin-4—i1]-2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-1, 3-tiazole-5-carboxilato de etilo
Dados MS (ES) (M+H)+: 526 para C22H22CI2FN5O3S RMN: 3H) , 2H) , 3H) , 2H) , 1H), 2H) , 2H) , 1H) , 1H) , 1H), 1H), 1H), 1H), 1H) 1, 07 1, 87 2,19 3,32 3,61 4, 04 4,35 4, 89 7,28 7, 43 7.59 7,81 8.59 12,11 (t, (m, (s, (m, (m, (q, (m, (d, (d, (dd, (d, (t, (d, (s, SM cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 13 MS (ES) (M+H)+: 625 para C26H34CI2N8O4S RMN: 1,13 (t, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,08 (s, 12H), 3,32 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,27 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 12,16 (s, 1H) cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-l H-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 4 90 (continuação)
Ex Composto Dados SM 51 4-[2,6- MS (ES) (M+H)+: cloridrato de Bis(dimetilamino)pirimidin- 613 para 3,4-dicloro-N- 4—i1]-2-((3S,4R)-4-{ [ (3,4- C25H31CI2FN8O3S [(3 S,4R)-3- dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3- RMN: 1,07 (t, 3H) , 1,79 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,00 (s, 12H), 3,27 (m, fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil- fluoropiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 4 Clv Cl ΛΗΌγ/ΐ 0 F···^ \JT N^n- \o 1 1H), 3,48 (m, 1H), 4,03 (q, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,83 (d. 1H), 6,03 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 12,05 (s, 1H) 52 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro- MS (ES) (M+H)+: cloridrato de 5-metil-lH-pirrol-2- 599 para 3,4-dicloro-N- il)carbonil]amino}-3- C24H28C12N606S [(3 S,4R)-3- metoxipiperidin-l-il)-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo RMN: 0,96 (t, 3H) , 1,70 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,27 (s, 6H) , 3,79 (m, metoxipiperidin-4—il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e ci ci r Intermediário 5 ^'OyyQ 6H), 3,95 (q, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,23 (s, fu 0 1H), 7,09 (d, 1H), 12,10 (s, 1H) 91
Ex 53 54 (continuação)
Composto 2- ( (3S,4R) -4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirazin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo o
Dados MS (ES) (M+H)+: 539 para C22H24Cl2N604S RMN: 1,08 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 4,06 (q, 2H), 4,11 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,84 (s, 1H), 12,16 (s, 1H) SM cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 6 4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-( (3S,4R)—4 — {[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+; 594 para C25H25CI2N5O4S2 RMN: 1, 3H), 1, 2H), 2, 3H), 3, 3H), 3, 5H), 4, 2H), 4, 1H), 7, 1H), 7, 2H), 8, 1H), 8, 1H), 12 1H) 17 (t, 78 (m, 17 (s, 32 (s, 41 (s, 17 (q, 44 (m, 15 (d, 57 (m, 10 (d, 14 (d, ,15 (s, cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 7 92
Ex
Composto 55 56 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-pirazin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H) ; 527 para C2iH2iCl2FN603S RMN: 1,17 (t, 3H) , 1,78 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,41 (s, 5H), 4,17 (q, 2H), 4,44 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 12,15 (s, 1H) cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4—11]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 6 4-(l,3-Benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino-3-fluoropiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
MS (ES) (M+H) 582 para C24H22CI2FN5O3S2 RMN: 1, 12 (t, 3H) , 1, 84 (m, 2H) , 2, 13 (s, 3H) , 3, 27 (s, 3H) , 3, 55 (dd 1H), 3, 98 (m, 1H) , 4, 14 (q, 2H) , 4, 27 (m, 2H) , 4, 86 (d, 1H), 7, 23 (d, 1H) , 7, 45 (m, 2H) , 8, 00 (d, 1H) , 8, 09 (d, 1H), 12 ,0' (s 1H) cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 7 93
Ex
Composto 57 58 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro 5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[1-(metoximetil)-lH-imidazol-2 il]-1, 3-tiazole-5-carboxilato de metilo
MS (ES) (M+H)+: 643 para CzeHseClzNgOsSSi
Intermediário 14 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida MS (ES) (M+H) 557 para C22H26Cl2N605S RMN: 1, 81 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 3,14 (s, 3H) , 3, 43 (m, 4H), 3,58 (m, 1H) , 3, 65 (s, 3H) , 4, 02 (m, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 7,15 (d, 1H), 7,39 (s, 2H) , 12,22 (s 1H) .
Intermediário 15 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4—il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 94
Ex
Composto 59 60 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-[1-(metoximetil)-lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-isoxazol-5-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
MS ( ES) (M+H)+ 545 para C2iH23Cl2FN604S RMN: 1, 91 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H) , 3, 42 (m, 4H) , 3, 48 (m, 1H), 3, 61 (s, 3H) , 3, 66 (m, 1H), 4, 02 (m, 1H) , 4,33- 4, 46 (m, 1H), 5 ,04 (d, 1H), 5 ,18 (s, 2H), 7 , 03 (s, 1H), 7 ,32 (d, 1H), 7 ,42 (s, 2H), 12,18 (Sr 1H) . MS ( ES) (M+H)+ 514 para c20h21ci2n5o 5S RMN: 1, 81 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 3,32 (m, 4H) , 3,59 (m, 1H), 3, 77 (s, 3H) , 4, 03 (m, 1H), 4,23 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H), 7,27 (s, 1H) , 8, 69 (s, 1H), 12,20 (s, 1H) .
Intermediário 15 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida
Intermediário 59 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 95
Ex
Composto 61 62 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-isoxazol-5-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
F
MS (ES) (M+H) ; 503 para C19H18CI2FN5O4S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 12,18 (s, 1H) .
Intermediário 59 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-l,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
ítCH
MS (ES) (M+H) ; 513 para C20H22Cl2N6O4S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 13,34 (s, 1H) .
Intermediário 60 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 96
Ex
Composto 63 64 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-l,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
í>Oi
MS (ES) (M+H) ; 501 para Ci9Hi9C12FN603S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 12,19 (s, 1H) .
Intermediário 60 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[1-(2-metoxietil)-lH-imidazol-2—i1]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H) ; 571 para CzsHzsClzNeOsS RMN: 1,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,34 (m, 2H) , 4,77 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 12,22 (s, 1H) .
Intermediário 8 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 97
Ex
Composto 65 66 (continuação)
Dados
SM 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il) -4-[1-(2-metoxietil)-lH-imidazol-2-il]-1, 3-tiazole-5-carboxilato de metilo
ci
trCH
MS (ES) (M+H)+: 559 para C22H25C12FN604S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,34-3,46 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,48-3,86 (m, 5H), 4,02 (m, 3H), 4,22-4,52 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 12,18 (s, 1H) .
Intermediário 8 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
Cl MS (ES) (M+H)+: 528 para C20H23CI2N7O4S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,23 (s, 1H) .
Intermediário 9 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4—il]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 98 (continuação)
Ex Composto Dados SM 67 2- ( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 516 para C19H20CI2FN7O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,57 (m, Intermediário 9 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida F' ó 1H) , 3,75 (s, 6H), 4,02 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 12,18 (s, 1H) . 68 2-((3S,4R)-4-{[(4-Ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-1,2, 4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 485 para C21H24N8O4S RMN: 1,64 (m, 1H), 1,87-2,04 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,33 Intermediário 65 e Intermediário 9 i í (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,18-4,36 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,33 (s, 1H). 99
Ex
Composto 69 70 (continuação)
Dados
SM 2-((3S,4R)-4-{[(3-Cloro-4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[1-(2-metoxietil)-lH-imidazol-2—i1]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-l,3-tiazole-5-carboxilato de metilo írí-CKÇ
MS (ES) (M+H) 562 para C24H28CIN7O5S RMN: 1, 2H), 2, 3H), 3, 3H), 3, 4H), 3, 2H), 3, 4H), 3, 1H), 4, 2H), 4, 2H), 6, 1H), 7, 1H), 7, 1H), 12 1H) . 81 22 23 33 54 59 91 01 33 (m, (s, (s,(m, (m,(m, (m,(m, (m, 95 (s, 33 (s, 35 (d, ,71 (s, MS (ES) (M+H)+: 555 para C23H28Cl2N604S RMN: 1,75 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 12,23 (s, 1H) .
Intermediário 8 e Intermediário 6 4
Intermediário 11 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 100
Ex
Composto 71 72 (continuação)
Dados
SM 2'-Amino-2-((3S,4R)-4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}· 3-metoxipiperidin-l-il)-4,4' -bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
MS (ES) (M+H) ; 545 para C20H22CI2N6O4S2 RMN: 1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 12,24 (s, 1H) .
Intermediário 55 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4—11]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
irOd
MS (ES) (M+H) 559 para C2lH24Cl2N604S2 RMN: 2H) , 3H) , 3H) ,(m,(m, (s,(m,(m, (s, (d,(m, (s, 1.74 (m, 2,22 (s, 2.75 (d, 3,34-3,48 4H), 3,55 1H), 3H), 1H), 2H), 1H), 1H), 1H), 1H) . 3, 65 3, 91 4,18 7,13 7,23 7,53 12,27
Intermediário 56 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 101
Ex
Composto 73 74 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
fy / 2'-Amino-2-((3S,4R)-4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino] 3-fluoropiperidin-l-il)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
rÇK
MS (ES) (M+H) 573 para C22H26CI2N6O4S2 RMN: 1, 81 ( m, 2H) , 2, 22 ( s, 3H) , 3, 08 ( s, 6H) , 3, 27 -3 ,45 (m, 4H) f 3, 55 (m, 1H) r 3, 71 (s, 3H) 1 3, 89 (m, 1H) r 4, 32 (m, 2H) 1 7, 17 (s, 1H) r 7, 20 (d, 1H) r 12 ,24 (s, 1H) .
Intermediário 57 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida MS (ES) (M+H)+: 533 para Ci9H19C12FN603S2 RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,46 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 12,10 (s, 1H) .
Intermediário 55 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 102
Ex
Composto 75 76 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
„ . jChii-p-CÇ, 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
Cl H _/ s MS (ES) (M+H) 547 para C2oH2iCl2FN603S2 RMN: 2H) , 3H) , 3H) , 4H) , ÍH), 3H) , 1H), 2H) , 1H) , 2H) , 1H), 1H), 1H) . 1, 91 2,23 2, 81 3,34 3,55 3, 71 4, 06 4,31 5, 02 7, 08 7,29 7,51 (m, (s, (d, (m, (dd, (s, (m, (m, (d, (s, (d, (m, 12,19 (s, MS (ES) (M+H)+ 561 para C2iH23C12FN603S2 RMN: 2H) , 3H) , 6H) , 4H), ÍH) , 3H) , ÍH) , 2H) , ÍH) , ÍH), ÍH) , ÍH), ÍH) . 1, 82 2,22 3, 03 3,34 3,57 3, 69 4, 05 4.31 5, 03 7,12 7.31 7,52 (m, (s, (s, (m, (dd, (s, (m, (m, (d, (s, (d, (m, 12,10 (s,
Intermediário 56 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4—11]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida
Intermediário 57 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 103
Ex
Composto 77 78 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
MS (ES) (M+H) 541 para C22H26Cl2N604S
—0
te"CK
RMN: 3H) , 2H) , 3H) , 4H) , 1H), 3H) , 1H), 2H) , (m, (s, (s, (s, (s, 1,22 1, 75 2,23 3,34 3, 48 3, 71 4, 03 4,13 (t,(m, (s,(m,(m, (s,(m,(m, 4,17-4,34 2H), 7,15 1H), 1H), 1H), 1H) . 7, 61 8, 04 12,20
Intermediário 12 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
ir-CHJ
MS (ES) (M+H) 529 para C2iH23C12FN603S RMN: 3H) , 2H) , 3H) , 4H), ÍH) , 3H) , ÍH) , 2H) , 2H) , ÍH), ÍH) , ÍH), ÍH) , ÍH) . 1,23 1, 85 2,22 3,35 3,51 3, 69 4, 03 4,15 4,34 5, 01 7,27 7,59 8, 03 (t,(m, (s,(m,(m, (s,(m,(m,(m, (d, (d, (s, (s, 12,13 (s,
Intermediário 12 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 104
Ex
Composto 79 S0 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
MS (ES) (M+H) ; 515 para C2oH2iCl2FN603S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 12,18 (s, 1H) .
Intermediário 10 e cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-fluoropiperidin-4 — i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida 2-((3 S,4R)-4-{[(3-Cloro-4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
MS (ES)(M+H) : 519 para C2iH23ClN804S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,65 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,76 (s, 1H) .
Intermediário 64 e Intermediário 9 105
Ex
Composto
SI 82 (continuação)
Dados
SM 2-( (3S,4R)-4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirimidin-4-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo ci αΛν·;0
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-l/í-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
MS (ES) (M+H) 539 para C22H24C12N604S RMN: 3H) , 2H) , 3H) , 2H) , 3H) , 1H) , 2H) , 3H) , 1H) , 1H), 1H), 1H), 1H) 1, 02 1, 70 2,12 3,25 3,31 3,50 4, 00 4,22 7, 09 7,66 8, 83 9,17 (t,(m, (s,(m, (s, (s,(q,(m, (d, (d, (d, (s, 12,10 (s,
MS (ES) (M+H) 556 para C22H24Cl2N605S cloridrato de 3,4-dicloro-N-[(3 S,4R)-3-metoxipiperidin-4—11]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 2 cloridrato de 3,4-dicloro-N-[ (3S, 4R) -3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-l/í-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 70 106
Ex
Composto 83 84 (continuação)
Dados
SM 2- ( (35, 4f?) -4-{ [ (3,4-Dicloro 5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1, 3-tiazole-5-carboxilato de etilo
N 2- ( (3S, 4f?) -4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
MS (ES) (M+H)+: 529 para C2oH22Cl2N605S cloridrato de 3,4-dicloro-W-[ (3S, AR) -3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-lfí-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 75
MS (ES) (M+H)+ 544 para C21H24CI2N6O5S RMN (CDCI3): 1, 28 (t, 3H) 2, 03 (m, 2H) 2, 30 (s, 3H) 2, 53 (s, 3H) 3, 22 (d, 1H) 3, 30 (m, 1H) 3, 48 (s, 3H) 3, 52 (m, 1H) 4, 02 (m, 1H) 4, 26 (q> 2H) 4, 32 (m, 1H) 4, 56 (m, 1H) 7, 23 (d, 1H) 9, 27 d, 1H) cloridrato de 3, 4-dicloro-N-[ (3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-liJ-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 78 107 (continuação)
Ex Composto Dados SM 85 2- ( (3S, 4R) -4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lfí-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo Cl Cl N MS (ES) (M+H)+: 544 para C21H24CI2N6O5S RMN(CDC13) : 1.29 (t, 3H), 2,03 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,26 (q, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 9,25(1, 1H) cloridrato de 3, 4-dicloro-27-[ (3S, 4i?) -3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-lií-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 79
Exemplo 86 2- ( (35, 4.R) -4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-lfl-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(lfí-imidazol-2-il)-1, 3-tiazole-5-carboxilato de metilo
Uma solução de 2-( (35, 4.R)-4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lií-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[1-(metoximetil)-ltf-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo (Exemplo 58; 173 mg 0,31 mmol) em 3 mL de ácido 108 acético-água 8:1, foi aquecida a 120 °C, durante 2 horas num reactor de microondas. O solvente foi removido e o resíduo foi partilhado entre NaHC03 (aq) e AcOEt. O AcOEt foi separado e lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A secagem (MgS04) e remoção do solvente deram um sólido que foi cromatografado sobre sílica gel (100% AcOEt seguido de eluição gradiente até 20% MeOH em AcOEt). O produto (78 mg) foi isolado como um sólido. MS (ES) (M+H) + : 513 para C22H26Cl2N605S; RMN: 1,83 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,41 (s, 2H) , 12,20 (s, 1H) , 12,77 (s, 1H) .
Exemplo 87 O Exemplo seguinte foi sintetizado por um método análogo ao Exemplo 86 a partir do material de partida (SM) dado no quadro abaixo.
Ex Composto Dados SM 87 2- ( (3S, 4R) -4-{[(3,4-Dicloro- MS (ES) (M+H)+ : 501 para Exemplo 5-metil-lH-pirrol-2- C19H19CI2FN6O3S 59 il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1, 3-tiazole-5-carboxilato de metilo RMN: 1,91 (m, (s, 3H), 3,41 3,46-3, 73 (m, (s, 3H), 4,11 2H), 2,22 (m, 4H), 2H), 3,81 (m, 1H), \j ,o *r\ ^3>CC F O 4,26-4,53 (m, (d, 1H), 7,21 7,31 (d, 1H), 1H), 12,74 (s, 2H), 5,01 (S, 2H), 12,16 (s, 1H) . 109
Exemplo 88 e Exemplo 89 2-((3S, 4R)-4-{[(3, 4-Dicloro-5-metil-lfl-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo e iodeto de 2- [2- ( (35, 4R) -4-{ [ (3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-(metoxicarbonil)-1, 3-tiazol-4-il]-1,3-dimetil-lfl-imidaz-3-ólio
Uma solução de 280 mg (0,55 mmol) de 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo (Exemplo 86), 46 mg (0,55 mmol) de NaHC03 e 35 pL (0,56 mmol) de iodeto de metilo em 3 mL de CH3CN foi aquecida a 80 °C, durante 30 min num reactor de microondas. A mistura foi diluída com água, a qual foi saturada com NaCl antes de ser extraída 4 vezes com DCM. Os extractos foram secos (MgS04) e concentrados e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (100% DCM seguido de eluição gradiente até 15% MeOH em DCM) para proporcionar 2 componentes. O componente que elui em segundo lugar (75 mg), corresponde ao segundo composto em epígrafe, MS (ES) (M+H)+: 541 para C22H27CI2N6O4S; RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,54 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,31 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H), 7,87 (s, 2H), 12,20 (s, 1H) . O componente que elui em primeiro lugar foi novamente 110 cromatografado (100% AcOEt seguido de eluição gradiente até 20% MeOH em AcOEt) para proporcionar 2 componentes com o componente que elui em primeiro lugar (70 mg) a corresponder ao material de partida [MS (ES) (M+H)+: 513 para C2oH22C12N605S] e o componente que elui em segundo lugar (103 mg) a corresponder ao primeiro composto em epígrafe, MS (ES) (M+H) + : 527 para C2iH24C12N604S; RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).
Exemplo 90 Ácido_2- ( (3S, 4.R) -4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico
2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metil-l,3, 4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (Exemplo 85; 140 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano/NaOH 2 M (9 mL:3 mL), a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h, a LC-MS mostrou conclusão da reacção. A mistura reaccional foi lavada com éter (10 mL), a camada aquosa foi recolhida e acidificada até pH=3 com solução de HC1 2 Μ. O precipitado 111 resultante foi recolhido por filtração e lavado com H20, seco sob alto vácuo. 0 produto desejado foi obtido como um sólido branco (127 mg). MS (ES) (M+H) + : 516 para C19H20CI2N6O5S; RMN: 1,77 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,58 (s, 3H) , 3,22 (d, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,26 (q, 2H) , 7,17 (d, 1H), 12, 16 (s, 1H) , 13,29 (1, 1H) .
Exemplo 91 O composto seguinte foi sintetizado de acordo com o processo descrito para o Exemplo 90.
Exemplos 92-108
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o processo descrito para o Exemplo 43. 112
113 (continuação)
114
Ex
Composto 96 97 (continuação)
Dados
SM 2-((3S,4R)-4-(3, 4-dioloro-5-metil-1H-pirrole-2-carboxamido)-3- metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo Cls Cl
N=< 2-((3S,4R)-4-(3, 4-dioloro-5-metil-1H-pirrole-2-carboxamido)-3 metoxipiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo
MS (ES): 554 (MH+) para C23H26C12N604S RMN de * 1,10 (t, 3H) ; 1, 77 (m, 2H) ; 2, 18 (s, 3H) ; 2, 55 (s, 3H) ; 3, 38 (s, 3H) ; 3, 39 (m, 3H) ; 3, 56 (m, 1H) ; 4, 06 (q, 2H) ; 4, 29 (m, 2H) ; 1, 15 (d, 1H) ; 8, 58 (s, 1H) ; 8, 69 (s, 1H) ; 12 ,14 (s, 1H) . MS (ES) : 55 7 (MH+) para C23H24 C12FN; 04S RMN de ΧΗ (CDC1 3) : 1 ,19 3H) ; 1,90 (m, 1H) ; 2,0 ( m, 1H) ; 2,27 (s, 3H) ; 3,25 (m, 2H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,52 (m, 1H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,17 (q, 2H) ; 4,30 (m, 1H) ; 4,53 (m, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7, 49 (dd 1H) ; 7, 61 (t, 1H) ; 8,58 (d, 1H) ; 9,30 (s, 1H) cloridrato de 3,4-dicloro-N-[ (3S,4R)-3- metoxipiperidin-4—i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 85 cloridrato de 3,4-dicloro-N-[ (3S,4R)-3-metoxipiperidin-4—i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 86 115 (continuação)
116 (continuação)
Ex Composto Dados SM 100 2-((3S,4R)-4-(3,4- MS (ES): 543 cloridrato de dicloro-5-metil-lH- (MH+) para 3,4-dicloro-N- pirrole-2-carboxamido)-3- C22H22CI2FN5SO4S [ (3S,4R)-3- fluoropiperidin-l-il) -4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de metilo RMN de ΧΗ: 1,88 fluoropiperidin-4—i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 83 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,39 (m, 1H); 3,52 0 Cl\ /' 1 (m, 1H); 3,64 ο p Γ V°\ (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,90-5,06 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,76 (t, 1H); 12,11 (s, 1H) . 117 (continuação)
118 (continuação)
Ex Composto Dados SM 102 2-((3S,4R)-4-(3, 4-dioloro-5-metil-1H-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il) -4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo MS (ES): 545 (MH+) para C22H21CI2F2N5O3S RMN de XH CDC13: 1,18 (t, 3H); 2,09 (m, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 3,50-3,71 (dd, 1H); 4,17 (q, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,83-4,99 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,51 (t, 1H); 8,54 (d, 1H); 10,01 (s, 1H). cloridrato de 3,4-dicloro-N-[ (3S,4R)-3-fluoropiperidin-4—i1]-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida e Intermediário 86 0 i&dKpf ° JÍ 119 (continuação)
120
Ex
Composto 105 106 (continuação)
Dados
SM 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole 2-carboxamido)-3- metoxipiperidin-l-il)-4-(pirimidin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo
2-((3S,4R)4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3- metoxipiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo
Intermediário 119 e Intermediário 1 MS (ES): 531 (MH+) para C23H24CIN7O4S RMN de ΧΗ: 1,08 (t, 3H) ; i, 77 (m, 2H) ; 2, 21 (s, 3H) ; 3, 33 (m, 2H) ; 3, 35 (s, 3H) ; 3, 58 (m 1H) ; 4, 10 q, 2H) ; 4, 28 m, 2H) ; 7, 76 d, 1H) ; 8, 71 m, 1H) ; 8, 67 m, 1H) ; 8, 84 m, 1H) ; 12 co (s, 1H) MS (ES) : 548 (MH+) para C24H24C1FN604S RMN de ^ : 1,03 (t, 3H) ; 1, 75 (m, 2H) ; 2, 21 (s, 3H) ; 3, 34 (s, 3H) ; 3, 36 (m, 2H) ; 3, 56 (m, 1H) ; 4, 02 (m, 3H) ; 4, 26 (m, 2H) ; 7, 56 (m, 1H) ; 7, 80 (m, 2H) ; 8, 4 6 (d, 1H) ; 12 , 68 (s, 1H) .
Intermediário 119 e Intermediário 86 121 (continuação)
Exemplos 109-125
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o processo descrito para o Exemplo 1.
Ex Composto Dados SM 122
Ex
Composto 109 110 111 (continuação)
Dados
SM ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-4-il)tiazole-5-carboxilico
ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxilico H N/, ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)— 4 —(6 — metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxílico H ,N/,,
OH Ολ OH MS ( ES) : 515 (MH+) para Ci9H2 iCl2N7 04S RMN de ^ : 1, 77 (m r 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,39 (s, 3H) ; 3,58 (m, 1H) ; 4, 03 (m, 1H) ; 4,15 (s, 3H) ; 4,29 (m, 2H) ; 7,18 (d, 1H) ; 8, 70 (s, 1H) ; 12,17 (s, 1H) ; 14,15 (s, 1, 1H) . MS ( ES) : 540 (MH+) para c22h2 4C12N6 04S RMN de 1R : 1, 77 (m f 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2, 46 (s, 3H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,58 (m, 1H) ; 4, 03 (m, 1H); 4,29 (m, 2H) ; 7,18 (d, 1H) ; 8, 44 (s, 1H) ; 12,1 6 (s, 1H) MS ( ES) : 541 (MH+) para C22H23C12N5 05S RMN de ^ : 1, 77 (m r 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 3,30 (m, 1H) ; 3, 40 (s, 3H) ; 3, 40 (m, 1H) ; 3,58 (m, 1H) ; 3, 99 (s, 3H) ; 4,27 (m, 2H) ; 4, 40 (m, 1H) ; 7,17 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 7, 97 (d, 1H) ; 8,10 (t, 1H) ; 12,16 (s, 1H) . Exemplo 92 Exemplo 93 Exemplo 94 123 (continuação)
124 (continuação)
125 (continuação)
Ex Composto Dados SM 116 ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4- MS (ES) : 503 (MH+) para Exemplo dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-4-il)tiazole-5-carboxilico Ci8H18C12FN703S RMN de ΧΗ: 1,88 (m, 99 2H); 2,19 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,65(m, c'\_ycl JL 1H); 4,13 (m, 1H); 4,39 o \ \, (m, 2H); 4,90~5,06 (d, F 1 N- 1H); 7,29 (d, 1H);8,70 (S, 1H) ; 12, 10 (S, 1H) . 117 ácido 2 — ( (3S,4R)—4—(3,4 — MS (ES) : 529 (MH+) para Exemplo dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazole-5- C2iH2oCl2FN504S RMN de ΧΗ: 1,88 (m, 100 2H); 2,20 (s, 3H); 3,39 carboxilico Cl\_ya l (m, 2H); 3,50~3,71 í&íkç. 0 >-·* T V \ (dd, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,14 (m, 1H); 4,43 (m, 2H); 4,92-5,08 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,98 (d, 1H);8,10 (t, 1H); 12,12 (s, 1H) . 126 (continuação)
127 (continuação)
128
Ex
Composto 123 124 125 (continuação)
Dados
SM ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxílico
MS (ES) : 520 (MH+) para C22H2oFC1N604S RMN de ΧΗ: 1,75 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,58(m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,26 (m, 2H); 7,54 (m, 1H); 7,78 (m, 2H); 8,46 (d, 1H); 12,76 (1, 1H) .
Exemplo 106 ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxilico
ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)tiazole-5-carboxilico
MS (ES) : 517 (MH+) para C22H22CIN7O4S RMN de ΧΗ: 1,75 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,50(m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,29 (s, 1H); 12,84 (s, 1H); 15,77 (1, 1H). MS (ES) : 505 (MH+) para C21H22CIN7O4S RMN de ΧΗ: 1,75 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,58(m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,26 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,37 (s, 1H) ; 12, 76 (1, 1H) .
Exemplo 107
Exemplo 108 129
Exemplos 126-140
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o processo descrito para o Exemplo 43.
130 (continuação)
131 (continuação)
132 (continuação)
133 (continuação)
134 (continuação)
135 (continuação)
136 (continuação)
Exemplos 141-155
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o processo descrito para o Exemplo 1.
Ex Composto Dados SM 137 (continuação)
138 (continuação)
139 (continuação)
140 (continuação)
141 (continuação)
142 (continuação)
143 (continuação)
Exemplos 156-158
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o processo descrito para o Exemplo 43. 144 Εχ Composto Dados SM 156 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro RMN de XH Intermediário metil-lH-pirrol-2- (400 MHz, 115 e il)carbonil]am 3- DMSO-de) : 0,81 Intermediário propoxipiperidin-l-il]-4-(1-metil-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,79 (s 1, 2H), 2,18 (S, 3H), 3,44 (m, 3H), 3,58 (q, 2H), 3,65 (s, 9 Wh 3H), 3,71 (s, 3H), 3,91 (s 1, η π T 1 \ 1H), 4,29 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 8,00 (s, 0 \ 1H), 12,04 (s, 1H) . 157 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro- RMN de XH (400 Intermediário 5-metil-lH-pirrol-2- MHz, DMSO-dg) : 115 e il)carbonil]amino}-3- 0,80 (t, 3H), Intermediário propoxipiperidin-l-il]-4-(3- 1,04 (t, 3H), 86 fluoropiridin-2-il)-1,3- 1,45 (m, 2H), tiazole-5-carboxilato de 1, 78 (s 1, 2H), etilo 2,18 (s, 3H), CL Cl 3,37 (m, 2H), N| íf H 3,60 (t, 2H), 3,64 (s 1, 1H), 4,05 (q, 2H), 1 ' /) J k S-^ N—7 1 >-o 4,29 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), O \__ 7,56 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,45 (S, 1H), 12,14 (s, 1H). 145 (continuação)
Exemplos 159-161
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o processo descrito para o Exemplo 1.
146 (continuação)
147
Exemplo 162 Éster etílico do ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-l-il}-4-pirazin-2-il-tiazole-5-carboxílico
Num balão de fundo redondo de 10 mL, foram tomados cloridrato de 4-cloro-3-ciano-N-((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamida (documento WO 2006/087543, 107 mg, 0,33 mmol) e 2-cloro-4-(pirazin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 116, 90 mg. 0,33 mmol) em 2 mL de DMF e agitados, à t.a. A esta foi adicionada diisopropiletilamina (0,174 mL, 1 mmol) e a mistura reaccional resultante foi agitada, a 60 °C, durante 4 h. A mistura reaccional foi seguida por LCMS e o perfil de LCMS mostrou que a reacção estava concluída após 4 h. A mistura reaccional foi evaporada in vacuo e foi adicionada água gelada. A mistura foi submetida a ultra-sons e o precipitado sólido foi filtrado e seco sob alto vácuo para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido (175 mg).
MS (ES+) : 518 para C22H25CIN7O3S 148
Exemplos 163-167
Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo ao Exemplo 162 a partir dos materiais de partida listados e correspondentes clorotiazoles. 0 material em bruto resultante foi tomado para o passo seguinte sem mais purificação.
Ex Composto m/z (ES+) SM 163 Éster etilico do ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-l-il}-4-pirazin-2-il-tiazole-5-carboxilico -N Qiiiral 0 ) 507 Intermediário 6 e Intermediário 117 164 Éster etilico do ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirrole-2carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-l-il}4-pirimidin-4-il-tiazole-5-carboxílico Quiral H 0 F >0 0 ) 507 Intermediário 2 e Intermediário 117 149 (continuação)
Ex Composto m/z (ES+) SM 165 Éster etílico do ácido 2-{(3S,4R)—4—[(4 —[(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-metoxi-piperidin-l-il}-4-pirimidin-4-il-tiazole-5-carboxílico Quíral ΰ 0 0 >=o ' r ) 531 Intermediário 2 e Intermediário 119 166 Éster etílico do ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carbonil)amino]-3-metoxi-piperidin-l-il}—4 —(1 — metil-lH-pirazol-3-il)-tiazole-5-carboxílico 533 Intermediário 60 e Intermediário 119 Cl CN ? s-\ 1 V 0 0 '— 167 Éster etílico do ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-metoxi-piperidin-l-il}— 4 — time t i1 — 1H—pir az ol—3—i1)-tiazole-5-carboxílico 542 Intermediário 60 e ((3S,4R)-3-Metoxi-piperidin-4-il)-amida do ácido 3,4-dicloro-5-metil-li7-pirrole-2-carboxílico (documento WO 2006087543) α ci JrL· n 1 >o 0 '— 150
Exemplo 168 Ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-l-il}-4-pirazin-2-il-tiazole-5-carboxílico
Uma solução de hidróxido de litio mono-hidratado (131 mg, 5,4 8 mmol) em água (1 mL) foi adicionada a uma solução, mantida sob agitação, de 2-((3S, 4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(pirazin-2-il) tiazole-5-carboxilato de etilo (Exemplo 162, 142 mg, 0,27 mmol) em THF (8 mL) e MeOH (2 mL) e a solução resultante foi agitada, a 60 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada e dissolvida em água (5 mL) . A solução foi acidificada com ácido clorídrico 6N e o precipitado que se formou foi recolhido, lavado com água e seco sob alto vácuo (82 mg, 61,1%).
MS (ES+) : 490 para C20H17CIN7O3S RMN de :Η [DMSO-d6] δ : 1,85-1,95(m, 2H); 2,20(S,3H); 3,50-3,60 (m,2H); 4,15 (d, 1H); 4,25-4,43 (m, 2H); 4,90-5,10 (d, 1H); 8,30(d,1H); 8,90(d,2H); 9,30(s,lH); 13,0 (s 1,1H); 15,15(s 1,1H); 151
Exemplos 169-173
Os compostos seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Exemplo 168 a partir do material de partida (SM) dado no quadro abaixo.
Ex Composto M/Z RMN de ^ (300 MHz) (δ) SM 169 ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3, 5-dimetil-lfí-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il]-4-pirazin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilico M Quiral H 0 F >0 HO 479 RMN de XH [DMSO-d6] δ : 1,80- I, 95(m, 2H); 2,17(s,3H); 2,21(s,3H); 3,35-3,42 (m,1H); 3,50-3,70 (m,2H);4,15 (d, 1H); 4,25-4,47 (m, 2H); 4,90-5,05 (d, 1H); 7,45(d,1H); 8,85(d,2H); 9,30 (s,1H); II, 35 (s 1,1H); 15,10(s 1,1H); Exemplo 163 170 ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3, 5-dimetil-lfí-pirrol-l-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il]-4-pirimidin-4-il-l,3-tiazole-5-carboxilico Quiral H 0 F >0 HO 479 RMN de XH [DMSO-d6) δ : 1,79- I, 91(m, 2H); 2,15(d,6H); 3,35-3,42 (m,1H); 3,50-3,70 (m, 2H) ; 4,15 (d, 1H); 4,25-4,47 (m, 2H); 4,85-5,05 (d, 1H); 7,40(d,1H); 8,25(d,2H); 9,10(d,2H); 9,40(S,1H); II, 30 (s 1,lH); Exemplo 164 152 (continuação)
Ex Composto M/Z RMN de ^ (300 MHz) (δ) SM 171 ácido 2-[ (3S, 4R) -4-{ [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-li7-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il] -4-pirimidin-4-il-l,3-tiazole-5-carboxilico ,N Quiral Dyvv °x s\o HO 502 RMN de :Η [DMSO-d6] δ : 1, ΙΟΙ, 90 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,25 (s,3 H); 3,40-3,50 (m, 2H) ; 3, 60 (s, 1H); 4. 05 (s 1, 1H); 4. 25-4,47 (m, 2H); 7, 75(d, 1H); 8,30(d, 2H); 9,15(d, 1H); 9,35(s, 1H) 12,65 (s 1, 1H) ; Exemplo 165 172 ácido 1-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-li7-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il]-4-(Ι-ΓηθδίΙ-ϋϊ-ρί^ζοΙ-Ο-ίΙ )-1,3-tiazole-5-carboxílico C'\CN Quiral Ak,''Cn-<An' o o sy*o ' HO 504 RMN de ΧΗ [DMSO-d6] δ : 1,75-1,90 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H); 3,35 -3,50 (m, 5H);3,60 (s, 1H); 3,90-4,0 (m, 4H); 4. 25-4, 45 (m, 2H); 6,8 5 (s, 1H) ; 7,82(d, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,75 (s 1, 1H) ; Exemplo 166 153 (continuação) Ex Composto M/Z RMN de ^ (300 MHz) (δ) SM 173 ácido 2-[ (3S,4A)-4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-l/í-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il] -4-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-1, 3-tiazole-5-carboxílico Cl C| —-v Quiral —Ni../ ^ ' HO 513 RMN de XH [DMSO-d6] δ : 1,75-1,85(m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,30 - 3,40 (m, 2H);3,60 (s, 1H); 3,95-4,0 (m, 4H); 4. 25-4,45 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,15(d, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,10(s 1, 1H) ; 15, 0 (s 1, 1H) ; Exemplo 167
Preparação dos Materiais de partida
Intermediário 1 2-Cloro-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
Cl
O
Foi suspenso 2-amino-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 23; 0,55 g, 2,2 mmol) em ácido acético glacial (20 mL) e HC1 concentrado (30 mL) . A solução foi arrefecida até 0 °C e a esta foi adicionada, gota a 154
gota, uma solução de nitrito de sódio em água (15 mL). Depois de agitar, a 0 °C, durante 10 min, a reacção foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Uma vez concluída por LCMS, foi adicionada, gota a gota, uma solução de ureia (0,25 g) em água (10 mL) . Depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 30 min, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado com NaHC03 sat. (aq) e AcOEt. A extracção com AcOEt (x3), secagem com MgS04 e concentração produziu um óleo laranja que foi utilizado sem purificação (0,20 g) . MS (ES) (M+H) + : 270 para CioH8C1N302S
Intermediários 2-12
Os intermediários seguintes foram preparados pelo processo descrito no Intermediário 1 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.
Int Composto Dados SM 2 2-Cloro-4-pirimidin-4-il-l, 3- MS (ES) (M+H)+: Intermediário tiazole-5-carboxilato de etilo 271 para 24 Ci0H8C1N3O2S \ > RMN: 1,19 (t, /=N 3H), 4,24 (q, N—{ 2H), 7,92 (d, 2H), 8,98 (d, Cl s \\ 2H), 9,29 (s, O 1H) 155 (continuação)
Int Composto Dados SM 3 2'-Cloro-2,4'-bi-1,3-tiazole-5'-carboxilato de metilo O 0 MS (ES) (M+H)+: 261 para C8H5CIN2O2S2 RMN: 3,84 (s, 3H), 8,02 (m, 2H) Intermediário 25 4 4- [2,6- Bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-cloro-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo / —N // \\ / \ )—N \ N—/ s^y 0 MS (ES) (M+H)+: 356 para Ci4H18CN502S RMN: 1,21 (t, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,25 (q 2H), 6,45 (s, 1H) Intermediário 26 5 2-Cloro-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 330 para Ci2H12ClN304S RMN: 1,14 (t, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,21 (q, 2H), 6,37 (s, 1H) Intermediário 27 0 156 (continuação)
157 (continuação)
Int Composto Dados SM 9 2-Cloro-4-(1-metil-lH-l, 2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo lx> Cl—| s r°v 0 MS (ES) (M+H)+: 259 para C8H7CIN4O2S RMN: 3,92 (s, 6H), 8,04 (s, 1H) . Intermediário 20 10 2-Cloro-4-(1-meti imidazol-2-il)-1, carboxilato de me Cl—^ jf sV- 0 1-lH- 3-tiazole-5- tilo MS (ES) (M+H)+: 258 para C9H8C1N302S RMN: 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (s, 1H) . Intermediário 16 11 2-Cloro-4-(1,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo X Cl-f| N sV- 0 MS (ES) (M+H)+: 286 para CiiH12C1N302S RMN: 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 7,90 (s, 2H) . Intermediário 21 158 (continuação)
Intermediário 13 2-Cloro-4-piridin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo \ >
/=N N-/
Jl\L .0-^/ o A uma solução de 2-oxo-4-piridin-2-il-2,3-di-hidro-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (0,42 g, 1,7 mmol) em oxicloreto de fósforo puro (5 mL) foi adicionada piridina e a reacção foi aquecida a refluxo. Após 3 h, a LCMS indica conversão completa. A mistura reaccional foi concentrada para remover o oxicloreto de fósforo. O resíduo foi diluído com água e extraído três vezes com AcOEt, seco com MgSCh e concentrado até um óleo castanho (0,35 g). 159 MS (ES) (M+H)+: 269 para ChH9C1N202S; RMN: 1,16 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 7,52 (dd, 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,96 (t 1H), 8,65 (d, 1H)
Intermediário 14 2-Cloro-4-(l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxllato de metilo
O
Foi adicionado nitrito de t-butilo (0,81 mL, 6,25 mmol), gota a gota, a uma mistura de 1,5 g (4,2 mmol) de 2-amino-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo (Intermediário 17) e 900 mg de CuCl2 em 30 mL de CH3CN, à temperatura ambiente. Depois de agitar 1 hora, a mistura foi desactivada com NaHS03 (aq) e diluida com água antes de ser extraída duas vezes com AcOEt. Os extractos de AcOEt foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e concentrados para proporcionar um óleo que foi cromatografado sobre silica gel (100% DCM seguido de eluição gradiente até 90% AcOEt em DCM) para dar 800 mg de um sólido: MS (ES) (M+H)+: 374 para Ci4H20N3O3SSi; RMN: -0,13 (s, 9H), 0,75 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,57 (3, 3H) , 5,32 (s, 2H) , 6,04 (s, 2H). 160
Intermediário 15 0 intermediário seguinte foi sintetizado por um método análogo ao Intermediário 14 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
Int Composto Dados SM 15 2-Cloro-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo α—( T ηΛ 0 MS (ES) (M+H)+: 269 para C10H10CIN3O3S RMN: 3,22 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,32 (s, 2H) . Intermediário 18
Intermediário 16 2-Amino-4-(l-metil-lff-imidazol-2-il)-1, 3-tiazole-5-carboxilato de metilo
N H2N^f s _0
Foi adicionada N-iodossuccinimida (9,3 g, 41 mmol) a uma mistura de 7,52 g (41 mmol) de 3-(l-metil-lfí-imidazol-2-il) -3-oxopropanoato de metilo (Intermediário 48) e 7,5 g de resina Amberlyst-15 em 400 mL de AcOEt, seguida de agitação durante 161 1 hora, à temperatura ambiente. A resina foi filtrada e lavada com AcOEt. 0 solvente foi removido do filtrado e o residuo foi refeito em éter dietílico. 0 material insolúvel foi filtrado e lavado com mais éter. 0 solvente foi removido do filtrado e o residuo foi dissolvido em 200 mL de MeOH antes de ter sido adicionado 4,7 g (62 mmol) de tioureia. A mistura foi aquecida a refluxo, durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi refeito em Na2C03 aquoso. O material insolúvel foi recolhido por filtração e bem lavado com água. Os sólidos foram secos in vacuo proporcionando 4,51 g de produto: MS (ES) (M+H) + : 239 para C9H10N4O2S; RMN: 3,48 (s, 3H), 3,57 (s, 3H) , 6,90 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,98 (s, 2H).
Intermediários 17-22
Os intermediários seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 16 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
162 (continuação)
163 (continuação)
Int Composto Dados SM 21 2-Amino-4-(1,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo yjy- H2N-f | sV 0 MS (ES) (M+H)+: 267 para C9H10N4O2S RMN: 2,01 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,61 (s, 3H) , 7,89 (s, 2H) . Intermediário 49 22 2-Amino-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 253 para Ci0H12N4O2S RMN: 1,15 (t, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) . Intermediário 43 J nJU* Η,Ν-f T sVo 0 /
Intermediário 23 2-Amino-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
Uma suspensão de 2-iodo-3-oxo-3-pirimidin-2-ilpropanoato de etilo (Intermediário 30; 1,73 g, 5,4 mmol) e tioureia (0,62 g, 164 8,1 mmol) em EtOH foi aquecida a refluxo, durante 1 hora. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a reacção foi concentrada. 0 residuo foi suspenso em água e basifiçado com Na2C03 aquoso saturado. 0 precipitado resultante foi filtrado e o filtrado foi extraído com AcOEt (x3). Os extractos orgânicos foram secos com MgS04 e concentrados até um óleo laranja (0,55 g, 41%). MS (ES) (M+H)+: 251 para C10H10N4O2S; RMN: 0,97 (t, 3H), 3,95 (q, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,05 (d, 1H)
Intermediários 24-29
Os intermediários seguintes foram preparados pelo processo descrito no Intermediário 23 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.
165 (continuação)
Int Composto Dados SM 25 2'-Amino-2,4'-bi-5'-carboxilato de O 0 1,3-tiazole-metilo MS (ES) (M+H)+: 242 para C8H7N3O2S2 RMN: 3,67 (s, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,92 (s, 2H) Intermediário 32 26 2-Amino-4-[2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo / '—N N (/ \\ / )—N \ N-/ // \\ 0 MS (ES) (M+H)+: 337 para Ci4H2oN602S RMN: 1,22 (t, 3H), 3,19 (s, 12H), 4,21 (q, 2H) , 6,75 (s, 1H), 8,21 (s, 2H) Intermediário 33 27 2-Amino-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo 0 MS (ES) (M+H)+: 311 para C12H14N4O4S RMN: 1,02 (t, 3H), 3,86 (s, 6H), 4,03 (q, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,94 (s, 2H) Intermediário 34 166 (continuação)
Intermediário 30 2-Iodo-3-oxo-3-pirimidin-2-ilpropanoato de etilo
A uma suspensão de etilo (Intermediário 37; 3-oxo-3-pirimidin-2-ilpropanoato de 1,19 g, 6,1 mmol) em AcOEt foi 167 adicionada N-iodossuccinamida (1,38 g, 6,1 mmol) e resina Amberlyst-15 (1,19 g) . Depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 30 min, a LCMS mostrou uma mistura do produto desejado e do produto duplamente iodado. (Nota: processar a reacção assim que estiver terminada. Tempos de reacção excessivos resultam em decomposição). A mistura reaccional foi filtrada para remover a
resina Amberlyst-15. 0 filtrado foi concentrado até um óleo laranja, 0 qual foi, então, suspenso em éter dietilico . 0 precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter . 0 filtrado foi concentrado até um óleo laranja (1,73 ; g, 89%) . MS (ES) (M+H)+: 321 para C9H9IN2O3
Intermediários 31-36
Os intermediários seguintes foram preparados pelo processo descrito no Intermediário 30 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.
Int Composto Dados SM 31 2-Iodo-3-oxo-3-pirimidin-4-ilpropanoato de etilo 0 0 rVA- 1 MS (ES) (M+H)+: 321 para C9H9IN2O3 RMN: 1,11 (t, 3H), 4,12 (q, 2H), 6,41 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 9,42 (s, 1H) Intermediário 38 168 (continuação)
169 (continuação)
Int Composto Dados SM 36 3- (1,3-Benzotiazol-2-il)-2-iodo-3-oxopropanoato de etilo íTVV/'0 1 O MS (ES) (M+H)+: 376 para C12H01INO3S Intermediário 42
Intermediário 37 3-Oxo-3-pirimidin-2-ilpropanoato de etilo
A uma solução de ácido pirimidina-2-carboxilico (0,99 g, 7,98 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionado carbonildiimidazole (1,55 g, 9,57 mmol) e a suspensão foi aquecida a refluxo, durante 2 horas. A mistura foi, então, arrefecida até à temperatura ambiente e utilizada sem processamento ou purificação. Num balão separado, malonato de mono-etilo (0,94 mL, 7,98 mmol) foi suspenso em THF anidro (20 mL) e arrefecido até 0 °C. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (5,32 mL, 15,96 mmol, 3,0 M em éter dietilico), gota a gota. Depois de agitar, a 0 °C, durante 20 min, foi adicionada lentamente a solução da imidazolida em bruto preparada anteriormente. A reacção foi então aquecida a refluxo, 170 de um dia para o outro. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com água e acidificada com HC1 concentrado até pH 5. A solução foi extraída com AcOEt (X3), seca com MgS04 e concentrada até um óleo amarelo (1,19 g, 77%). RMN mostrou uma mistura 2:1 das formas cetorenol. MS (ES) (M+H)+: 195 para C9H10N2O3; RMN: 1,13-1,29 (t, 3H), 4,05-4,28 (q, 2H), 4,18 (s, 2H) , 7, 62-7, 76 (t, 1H) , 8, 95-9,06 (d, 2H), 11,79 (s, 4H)
Intermediários 38-43
Os intermediários seguintes foram preparados pelo processo descrito no Intermediário 37 a partir dos materiais de partida (SM) indicados.
171 (continuação)
172 (continuação)
Int Composto Dados SM 43 3-(l-Metil-lH-imidazol-4- RMN: 1,25 (t, ácido 1-metil- il)-3-oxopropanoato de etilo 3H) , 3, 72 (s, lH-imidazole-4- o 4 3H) , 4,01 (S, carboxilico 2H) , 4,18 (q* u 2H), 7,43 (S, 1H), 7,57 (S, 1H) .
Intermediário 44 3-(1-Metil-lff-l,2,4-triazol-5-il)-3-oxopropanoato de metilo
Foi adicionado NaH (7,84 g, 196 mmol de uma dispersão a 60% em óleo) em porções a uma solução de 6,18 g (34,5 mmol) de 1-(1-metil-lfí-l, 2,4-triazol-5-il) etanona (Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Buli. (1993), 41(7), 1226-31) em 100 mL de carbonato de dimetilo. A mistura foi aquecida até 90 °C, durante 2 horas formando uma pasta espessa. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi lentamente transferida para HC1 1 N sobre gelo. O pH da mistura foi trazido até cerca de 7 com NaHC03 antes de ser saturada com NaCl e extraída 4 vezes com AcOEt. O AcOEt foi seco (MgS04) e concentrado para dar um óleo que foi cromatografado sobre silica gel (100% DCM seguido de 173 eluição gradiente até 50% AcOEt em DCM) . O produto (5,3 g) foi obtido como um óleo. RMN: 3,78 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 7,94 (s, 1H).
Intermediários 45-50
Os intermediários seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 44 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
174 (continuação)
Int Composto Dados SM 46 3-[1-(Metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-oxopropanoato de metilo P^ MS (ES) (M+H)+: 213 para C9H12N2O4 RMN: 3,41 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,31 (s, 1H) . Intermediário 52 47 3-[1-(2-Metoxietil)- imidazol-2-il]-3-oxopropanoato de met o' P^b 1H- ilo MS (ES) (M+H)+: 227 para C10H14N2O4 RMN: 3,18 (s, 3H), 3.61 (m, 5H), 4,07 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 7,24 (S, 1H), 7.61 (s, 1H) . Intermediário 53 48 3-(1-Metil-lH-imidaz 3-oxopropanoato de m Pú ol-2-il)-etilo MS (ES) (M+H)+: 183 para C8H10N2O3. 1-(1-Metil-lH-imidazol-2-il)etanona (Abarca-Gonzalez, B.; Jones, R. A.; Medio-Simon, M.; Quilez-Pardo, J.; Sepulveda-Arques, J.; Zaballos-Garcia, E. Synth. Comm. (1990), 20 (3), 321-31) . 175 (continuação)
Int Composto Dados SM 49 3-Oxo-3-(1,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)propanoato de metilo RMN: 2,21 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,10 (s, 2H) . Intermediário 54 50 3-Oxo-3-(1,3-tiazol-2-il)propanoato de metilo MS (ES) (M+H) +: 186 para C7H7NO3S RMN: 3,65 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,29 (d, 1H) 1- (1,3-tiazol-2-il)etanona
Intermediário 51 !-(!-{[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil}-lg-imidazol-5-il)etanona
Uma solução de 30 mL (75 mmol) de n-butil-litio 2,5 M em hexanos foi adicionada, lentamente, a uma solução de 8,48 g (61,3 mmol) de l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazole (Lipshutz, B. H.: Huff. B.: Hagen, w. Tetrahedron Lett. (1988), 176 29(28), 3411-14) em 200 mL de THF arrefecida num banho de gelo seco-acetona. Depois de agitar 1 hora, foram rapidamente adicionados 8 mL (75 mmol) de N-metoxi-N-metilacetamida e a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, ao longo de 30 min. Depois de desactivar com NH4C1 aquoso, a mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com AcOEt, o qual foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04) e concentrado, para dar um óleo que foi cromatografado sobre sílica gel (100% DCM seguido de eluição gradiente até 50% AcOEt em DCM). O produto (8,5 g) foi obtido como um óleo móvel. RMN: -0,13 (s, 9H) , 0,82 (m, 2H), 2,55 (s, 3H) , 3,48 (m, 2H) , 5,74 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
Intermediários 52-54
Os intermediários seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 51 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
Int Composto Dados SM 52 1- [1- (Metoximetil)-1H- imidazol-2- il]etanona ^,Λι -Cc RMN: 2,72 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (s, 1H). 1-(metoximetil)-1H-imidazole (Manoharn, T. S.; Brown, R. S. J. Org. Chem. (1989), 54(6), 1439-42). 177 (continuação) Int Composto Dados SM 53 1 — [ — (2 — Metoxietil)-1H-imidazol-2-il]etanona \ /— MS (ES) (M+H)+: 169 para CeH^CNzCU RMN: 2,69 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,26 (s, 1H). 1-(2-Metoxietil}—1H— imidazole (do documento WO 2003055876 Al) 54 1-(1,4,5-Trimetil-lH-imidazol-2-il)etanona \ , 0, RMN: 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (m, 2H) . 1,4,5-trimetil-lH-imidazole (documento US 6177575 Bl)
Intermediário 55 de 2'-Amino-2-cloro-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato metilo
Uma solução de 770 mg (3,6 mmol) de 2-cloro-4-(cloroacetil)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo (Intermediário 61) e 270 mg (3,6 mmol) de tioureia em 2 mL de MeOH foi aquecida 178 a refluxo, durante 90 min. O solvente foi removido e o resíduo foi refeito em água e tratado com Na2C03 aquoso precipitando sólidos que foram recolhidos, lavados com água e secos in vacuo para dar 670 mg de produto: MS (ES) (M+H) + : 276 para C8H6C1N302S2; RMN (CDC13) : 3,91 (s, 3H) , 5,08 (s, 2H), 7,28 (s, 1H) .
Intermediários 56-57
Os intermediários seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 55 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
179
Intermediário 58 2-Cloro-4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1, 3-tiazole- 5-carboxilato de metilo
Uma solução de 1 g (4,55 mmol) de 4-acetil-2-cloro-l,3-tiazole-5-carboxilato de metilo (documento WO 2006087543 Al) e 0,61 mL (4,6 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida em 4 mL de tolueno foi aquecida a 100 °C, durante 3 horas num reactor de microondas. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com água, o qual foi, então, saturado com NaCl. A solução foi extraída 3 vezes com AcOEt, a qual foi seca (MgS04) e concentrada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (100% DCM seguido de eluição gradiente até 50% AcOEt em DCM) para dar 480 mg de produto como um óleo viscoso. RMN (CDCI3) : 2,88 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,61 (d, 1H), 7,82 (s, 1H). 180
Intermediário 59 2-Cloro-4-isoxazol-5-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
Uma solução de 1,18 mg (4,3 mmol) de 2-cloro-4-[ (2E) -3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo (Intermediário 58) e 285 mg (4,1 mmol) de cloridrato de hidroxilamina em 4 mL de AcOH foi aquecida a 120 °C, durante 90 min. O solvente foi removido e o residuo foi partilhado entre NaHC03 aquoso e AcOEt. O AcOEt foi separado, lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MS04) e concentrado. O residuo foi cromatografado sobre silica gel (hexanos/DCM 1:1, seguido de eluição gradiente até 100% DCM) para dar 450 mg de produto como um sólido: MS (ES) (M+H) + : 245 para C8H5CIN2O3S; RMN: 3,91 (s, 3H), 7,17 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) . 181
Intermediário 60 2-Cloro-4-(lff-pirazol-5-il)-1, 3-tiazole-5-carboxilato_de metilo
Uma solução de 700 mg (2,6 mmol)de 2-cloro-4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo (Intermediário 58) e 193 mg (2,8 mmol) de cloridrato de hidrazina em 4 mL de AcOH foi aquecida a 120 °C, durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi partilhado entre NaHCCU aquoso e AcOEt. O AcOEt foi separado, lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04) e concentrado. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (100% DCM seguido de eluição gradiente até 100% AcOEt) para dar 200 mg de produto como um sólido branco. RMN: 4,00 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 13,04 (s, 1H) . 182
Intermediário 61 2-Cloro-4-(cloroacetil)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo
Uma solução de 2,0 g (9,1 mmol) de 4-acetil-2-cloro-l,3- tiazole-5-carboxilato de metilo (documento WO 2006087543 Al) e 6,3 g (18,2 mmol) de dicloroiodeto de trimetilbenzilamónio em 50 mL de 1,2-dicloroetano e 20 mL de MeOH foi aquecida a refluxo, durante 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi refeito em AcOEt e lavado com NaHS03 aquoso, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A secagem (MgS04) e remoção do solvente deram 2,3 g de um óleo: MS (ES) (M+H) + : 222 para C7H5CI2NO3S; RMN (CDCI3) : 3,91 (s, 3H), 4,72 (s, 2H) . 183
Intermediário 62 (35, 4-R)-4-{ [ (3-Cloro-4-ciano-5-metil-líf-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etilo
Uma solução de 503 mg (2,7 mmol) de ácido 3-cloro-4-ciano-5-metil-lfí-pirrole-2-carboxilico (Intermediário 68), (3S, 41?)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etilo (551 mg, 2,7 mmol) (documento WO 2006087543 Al), hidroxibenzotriazole (0,358 mg, 2,7 mmol) e N-metilmorfolina (0,58 mL, 3 mmol) em DCM (100 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, antes de ser adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,588 mg, 3 mmol). Depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 4 horas, a mistura reaccional em bruto foi diluída com AcOEt e lavada com carbonato de sódio aquoso saturado, água, HC1 1 N, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A porção orgânica foi então seca com MgS04 e concentrada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (100% DCM seguido de eluição gradiente até 100% de AcOEt) proporcionando um sólido que foi triturado com MeOH para dar 515 mg de produto como um sólido: MS (ES) (M+H) + : 367 para C16H21CIN4O4; RMN: 1,23 (t, 3H) , 1,57 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,67- 3,04 (m, 2H) , . 3,34 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,76-4,33 (m, 5H) , 7,25 (d, 1H), 12, 73 (s, 1H) . 184
Intermediário 63 0 Intermediário seguinte foi sintetizado por um método análogo ao Intermediário 62 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
Int Composto Dados SM 63 (3s,4R)-4-{[(4-Ciano-5- MS (ES) (M-H)”: Intermediário 69 e metil-lH-pirrol-2- 333 para (3S,4R)-4-amino-3- il)carbonil]amino}-3- C16H22N4O4 metoxipiperidina-1- metoxipiperidina-1-carboxilato de etilo vj 0 RMN: 1,22 (t, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,79 (m, carboxilato de etilo (documento WO 2006087543 Al) 1H), 2,32 (s, 3H), 2,77-3,14 (m, 2H), 3,32- 0 \ 3,43 (m, 4H), 3,79-4,33 (m, 5H) , 7,21 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 12,21 (s, 1H) .
Intermediário 64 3-Cloro-4-ciano-I\J- [ (35, 4£) -3-metoxipiperidin-4-il] -5-metil-lff-pirrole-2-carboxamida
\
Uma solução de (3S, 4R) -4-{ [ (3-cloro-4-ciano-5-metil-lií-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de 185 etilo (Intermediário 62; 578 mg, 1,57 mmol) e 0,83 mL (15,6 mmol) de NaOH a 50% em 7 mL de MeOH foi aquecida a 120 °C, durante 2 horas num reactor de microondas. A mistura foi diluída com água e saturada com NaCl antes de ser extraída 5 vezes com THF. Os extractos de THF foram secos (MgS04) e concentrados para dar material que foi triturado com MeOH para dar 215 mg de um sólido branco: MS (ES) (M+H) + : 297 para C13H17CIN4O4; RMN: 1,62 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,61 (dm, 2H), 2,91 (dm, 1H), 3,14 (dm, 1H), 3,37 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,71 (s, 1H).
Intermediário 65
Trif luoroacetato de (35,-R)-4-{ [ (4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidínio
Uma solução de (3S, 4f?)-4-{ [ (4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etilo (Intermediário 63; 340 mg, 1,0 mmol) e 0,54 mL (10 mmol) de NaOH a 50% em 5 mL de MeOH foi aquecida a 120 °C, durante 2 horas, num reactor de microondas. A mistura foi diluída com água e saturada com NaCl antes de ser extraída 5 vezes com THF. Os extractos de THF foram secos (MgS04) e concentrados para dar um material que foi purificado por HPLC de fase inversa (gradiente de 10-20% acetonitrilo em água com 0,1% TFA) para dar 200 mg de produto como o sal de TFA: MS (ES) (M-H)~: 261 para Ci6H22N404; 186 RMN: 1, 71 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3, 02-3,34 (m, 3H) , 3,41 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 4, 18 (m, 2H) , 7,21 (s, 1H), 8, 05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8, 78 (m, 1H), 12,21 (s, 1H).
Intermediário 66 4-Ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxilato de etilo
Uma solução de 3,13 g (20 mmol) de 5-metil-li7-pirrole-2-carboxilato de etilo (Curran, T.P.; Keancy, M.T. J. Org. Chem. (1996), 61(25), 9068-9069) e 4 mL de DMF, em 60 mL de acetonitrilo foi arrefecida num banho de água gelada. Foi adicionado isocianato de clorossulfonilo (2 mL, 23 mmol) e a mistura foi agitada, de um dia para o outro, com aquecimento até à temperatura ambiente. Foi adicionado mais isocianato de clorossulfonilo (0,4 mL, 4, 6 mmol) e a mistura foi agitada 3 horas. Foi adicionado Na2C03 aquoso saturado (40 mL) e o solvente foi removido. O resíduo foi refeito em água e extraído 2 vezes com AcOEt-éter dietílico 1:1, sendo cada extracto lavado mais duas vezes com água e mais uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As camadas orgânicas reunidas foram secas (MgS04) e o solvente foi removido, para dar 3,5 g de 187 um sólido branco: MS (ES) (M+H) + : 179 para C9H10N2O2; RMN: 1,32 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H), 4,17 (q, 1H), 7,16 (s, 1H) , 12,59 (s, 1H) .
Intermediário 67 3-Cloro-4-ciano-5-metil-li7-pirrole-l-carboxilato de etilo
Uma solução de 1,72 g (11,5 mmol) de 4-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxilato de etilo (Intermediário 66) e 1,53 g (11,5 mmol) de N-clorossuccinimida em 20 mL de DMF foi aquecida a 70 °C num reactor de microondas durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com água e extraído duas vezes com éter dietílico, sendo cada extracto lavado mais 2 vezes com água e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As camadas orgânicas reunidas foram secas (MgS04) e o solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (100% DCM seguido de eluição gradiente até 100% AcOEt) para proporcionar 790 mg de produto como um sólido: MS (ES) (M-H)“: 211 para C9H9CIN2O2; RMN: 1,32 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,32 (q, 1H), 12,85 (s, 1H). 188
Intermediário 68 Ácido 3-cloro-4-ciano-5-metil-lfl-pirrole-2-carboxílico
Uma solução de 760 mg (3,6 mmol) de 3-cloro-4-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxilato de etilo (intermediário 67) e 3,6 mL (7,2 mmol) de LiOH 2 N em 15 mL de MeOH foi aquecida a 100 °C, durante 3 horas num reactor de microondas. Foi adicionado mais LiOH 2 N (1,0 mL) e a mistura foi aquecida a 100 °C, durante 1 hora. A mistura foi diluida com água e acidificada com HC1 IN antes de ser extraída 2 vezes com AcOEt. Os extractos de AcOEt foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e concentrados para dar 610 mg de um sólido: MS (ES) (M-H)~: 183 for C7H5CIN2O2; RMN: 2,31 (s, 3H) , 12,72 (s, 1H), 13,31 (s, 1H). 189
Intermediário 69 Ácido 4-ciano-5-metil-lf7-pirrole-2-carboxilico
Uma solução de 390 mg (2,6 mmol) de 4-ciano-5-metil-l.fi-pirrole-2-carboxilato de etilo (Intermediário 66) e 2,6 mL (7,2 mmol) de LiOH 2 N em 15 mL de MeOH foi aquecida a 100 °C, durante 3 horas num reactor de microondas. Foi adicionado mais LiOH 2 N (0,5 mL) e a mistura foi aquecida a 100 °C, durante 1 hora. A mistura foi diluida com água e acidificada com HC1 1 N antes de ser extraída 2 vezes com AcOEt. Os extractos de AcOEt foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e concentrados para dar 317 mg de um sólido: MS (ES) (M+H) +: 151 for C7H6N202; RMN: 2,31 (s, 3H) , 7,01 (s, 1H), 12,47 (s, 1H), 12,75 (s, 1H). 190
Intermediário 70 2-cCloro-4-(4-metoxipirimidin-2-il)tiazole-5-carboxilato de metilo
2-Amino-4-(4-metoxipirimidin-2-il)tiazole-5-carboxilato de metilo (Intermediário 71; 100 mg, 0,38 mmol) foi suspenso em 4 mL de ácido acético glacial e 6 mL de ácido clorídrico, A solução foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado, gota a gota, nitrito de sódio (78 mg, 1,13 mmol) em 3 mL de H20. Depois de agitar, a 0 °C, durante 10 min, foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min até a LC-MS mostrar que não restava qualquer material de partida. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de ureia (50 mg) em 2 mL de H20, agitada durante 20 min. O volume da solução foi, então, reduzido sob pressão reduzida até ~7 mL, foi adicionada lentamente solução aquosa saturada de Na2C03, enquanto se agitava para neutralizar a solução. O líquido resultante foi extraído com AcOEt (10 mL x 3). A camada de AcOEt reunida foi lavada com solução saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre 191
MgSCu e concentrada até um óleo. Este foi, então, purificado por cromatografia em coluna eluida com Hexanos/AcOEt para dar o produto desejado como um óleo (75 mg). MS (ES) (M+H) + : 286 para CioH8N303S; RMN (CDC13) : 3,81 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 6,74 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).
Intermediário 71 2-Amino-4-(4-metoxipirimidin-2-il)tiazole-5-carboxilato de metilo
3-(4-Metoxipirimidin-2-il)-3-oxopropanoato de metilo (Intermediário 72; 250 mg, 1,19 mmol) foi dissolvido em AcOEt (10 mL), foram adicionadas resina de troca iónica Amberlyst 15 (230 mg) e n-iodossuccinimida (282 mg, 1,19 mmol) e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com MeOH, o filtrado reunido foi concentrado até à secura. Foi adicionado éter e o precipitado resultante foi filtrado, o filtrado foi concentrado até um óleo e seco sob alto vácuo. A esta tioureia em bruto (136 mg, 1,78 mmol) e foi adicionado MeOH (10,00 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo, durante 1,5 h, arrefecida até à t.a. e foi filtrado um precipitado amarelado e lavado com 192
MeOH, o bolo de filtração foi lavado com solução aquosa saturada de Na2C03 e mantido como o produto desejado (sólido esbranquiçado), o filtrado foi, então, concentrado até à secura e foi suspenso numa solução saturada de Na2C03 (10 mL), o precipitado resultante foi recolhido por filtração. A LC-MS mostrou que ambos os sólidos eram o produto desejado. (97 mg). MS (ES) (M+H)+: 267 para C10H10N4O4S; RMN (CDC13) : 3,55 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,95 (1, 2H), 8,62 (d, 1H).
Intermediário 72 3-(4-Metoxipirimidin-2-il)-3-oxopropanoato de metilo
/
O / 1-(4-Metoxipirimidin-2-il)etanona (Intermediário 73; 462 mg, 3,04 mmol) foi dissolvida em carbonato de dimetilo (20 mL, 237,35 mmol) e a mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (291 mg, 12,15 mmol) e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 10 min, a temperatura foi aumentada até 100 °C, mantida a refluxo, durante 1 h. A mistura foi arrefecida até à t.a. e foi lentamente vertida para solução gelada de HC1 1 193 Ν (20 mL), agitada durante 5 min, pH trazido de novo até ~7 e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre MgSCq, concentrada até um óleo. A cromatografia deu uma mistura de 2 compostos. Purificados por coluna eluída com DCM/AcOEt (100—30%) deu o produto desejado como um óleo (250 mg) que foi transferido para o passo seguinte sem mais purificação. MS (ES) (M+H) + : 211 para C9H10N2O4S.
Intermediário 73 1-(4-Metoxipirimidin-2-il)etanona
2-Iodo-4-metoxipirimidina (Intermediário 74; 1,62 g, 6.84 mmol) foi dissolvida em THF seco (20 mL), arrefecida até -10 °C, foi adicionado i-PrMgCl (2 M em éter, 3,42 mL, 6.84 mmol) e a mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 194 1 hora. Foi adicionada N-Metoxi-N-metilacetamida (776 mg, 7,52 mmol); a mistura foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água (10 mL) e a mistura reaccional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSCg, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (Hex/AcOEt, gradiente) para dar o produto desejado como um sólido amarelado (470 mg). MS (ES) (M+H) + : 153 para C7H8N2O2; RMN (CDCI3) : 2,77 (s, 3H), 4,10 (s, 3H) , 6,89 (d, 1H) , 8,62 (d, 2H) . 195
Intermediário 74 2-lodo-4-metoxipirimidina
N
I 2-Cloro-4-metoxipirimidina (1,05 g, 7,26 mmol) foi dissolvida em DCM (20 mL), arrefecida até -5 °C, foi adicionado iodeto de hidrogénio (55%, 36 mmol) gota a gota, a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 4 horas, em seguida aquecida lentamente até à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado K2C03 para neutralizar a solução até pH=7, seguido de adição de metabissulfito de sódio a 30%. Esta mistura foi extraída com DCM (20 mL x 3) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, concentrada para dar um sólido branco como o produto desejado (1,62 g) . MS (ES) (M+H) + : 237 para C5H5IN20; RMN (CDC13) : 4,00 (s, 3H), 6,73 (d, 1H), 8,13 (d, 1H). 196
Intermediário 75 2-Cloro-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)tiazole-5-carboxilato_de etilo
2-Cloro-4-(2-formil-hidrazinacarbonil)tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 76; 220 mg, 0,79 mmol), trifenilfósforo (416 mg, 1,58 mmol), tetracloreto de carbono (0,154 mL, 1,58 mmol) e DIEA (0,415 mL, 2,38 mmol) foram misturados em
acetonitrilo anidro (10 mL), agitados, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, a LC-MS indicou que o SM tinha desaparecido e a massa do produto desejado e um produto secundário. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/AcOEt) proporcionando o produto desejado (78 mg). MS (ES) (M+H)+: 260 para C8H6C1N303S; RMN (CDC13) : 1,36 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 8,59 (s, 1H). 197
Intermediário 76 2-Cloro-4-(2-formil-hidrazinacarbonil)tiazole-5-carboxilato de etilo
2-Cloro-4-(clorocarbonil)tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 77; 300 mg, 1,18 mmol) e 2,6-lutidina (0,206 mL, 1,77 mmol) foram misturados em 5 mL de DCM seco, arrefecidos até 0 °C, foi adicionada formo-hidrazida (73,8 mg, 1,20 mmol), a mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 5 min e gradualmente aquecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por coluna eluida com gradiente de DCM/MeOH. O produto foi obtido como um sólido amarelado. (230 mg). MS (ES) (M+H) + : 278 para C8H8CIN3O4S; RMN (CDCI3) : 1,38 (t, 3H) , 4,44 (q, 2H) , 8,24 (s, 1H), 9,41 (1, 1H), 11,68 (1, 1H). 198
Intermediário 77 2-Cloro-4-(clorocarbonil)tiazole-5-carboxilato de etilo
Acido 2-cloro-5-(etoxicarbonil)tiazole-4-carboxílico (2 g, 8,49 mmol) foi dissolvido em DCM seco (15 mL), foi adicionado dicloreto de oxalilo (1,131 g, 8,91 mmol) e a mistura foi arrefecida até 0 °C, foram adicionadas 2 gotas de DMF e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, até parar a formação de bolhas. 0 solvente foi removido e o residuo foi seco sob alto vácuo, de um dia para o outro, proporcionando o produto desejado como um cristal (2,15 g) . RMN (CDC13) : 1,35 (t, 3H), 4,37 (q, 2H). 199
Intermediário 78 2-Cloro-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)tiazole-5-carboxilato de etilo
2-Cloro-4-(clorocarbonil)tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 77; 300 mg, 1,18 mmol) e 2,6-lutidina (0,206 mL, 1,77 mmol) foram misturados em 5 mL de DCM seco, arrefecidos até 0 °C, foi adicionada (Z)-N'-hidroxiacetimidamida (documento WO200032565, 91 mg, 1,18 mmol), a mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 5 min, foi adicionada DMF (2 mL) para ajudar à solvatação do SM e a mistura reaccional foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro. O DCM foi removido e a solução remanescente foi aquecida até 55 °C e agitada durante 4 dias. A LC-MS mostrou que a reacção estava concluida. A mistura reaccional foi diluida com AcOEt (20 mL), lavada com água (10 mL X 3), a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre MgSCq, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (Hex/AcOEt) para dar o produto desejado (cristal amarelado, 140 mg). MS (ES) (M+H) + : 274 para C9H8CIN3O3S; RMN (CDC13) : 1,36 (t, 3H), 2,55 (S, 3H), 4,40 (q, 2H). 200
Intermediário 79 2-Cloro-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo
4-(2-Acetil-hidrazinacarbonil)-2-clorotiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 80; 264 mg, 0,91 mmol), trifenilfósforo (475 mg, 1,81 mmol), tetracloreto de carbono (0,176 mL, 1,81 mmol) e diisopropiletilamina (0, 484 mL, 2, 72 mmol) foram misturados em acetonitrilo anidro (10 mL) , , A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para 0 outro, 0 solvente foi em seguida evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/AcOEt) para dar o produto desejado como um sólido (211 mg). MS (ES) (M+H) + : 274 para C9H8CIN3O3S; RMN (CDCI3): 1,37 (t, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,40 (q, 2H) . 201
Intermediário 80 4-(2-Acetil-hidrazinacarbonil)-2-clorotiazole-5-carboxilato de etilo
O
2-Cloro-4-(clorocarbonil)tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 77; 300 mg, 1,18 mmol) e 2,6-lutidina (0,206 mL, 1,77 mmol) foram misturados em 5 mL de DCM seco, arrefecidos até 0 °C, foi adicionada aceto-hidrazida (97 mg, 1,18 mmol), a mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 5 min e gradualmente aquecida até à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por coluna eluída com gradiente de DCM/MeOH. O produto foi obtido como um sólido amarelado. (264 mg). MS (ES) (M+H) + : 274 para C9H10CIN3O4S; RMN (CDCI3) : 1,39 (t, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 4,45 (q, 2H), 8,55 (d, 1H), 11,66 (d, 1H) .
Intermediário 81-86
Os intermediários seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário I, a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo. 202
203 (continuação)
Int Composto Dados SM 84 2-cloro-4-(4-metoxipiridin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo 0 H3C’^S0'^y-S o .. A )~CI H3c^°Y^r^N U· MS (ES) : 299 (MH+) pcLITcL C12H11CIN2O3S RMN de ΧΗ (CDCI3): Intermediário 90 1,32 (t, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,21 (q, 2H); 6,77 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 8,40 (d, 1H). 85 2-cloro-4-(5-metilpirazin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo ... \ í o- \ N \ q MS (ES) : 284 (MH+) pcLITcL C11H10CIN3O2S RMN de XH (CDCI3): Intermediário 91 2,43 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 8,42 (s, 1H). 86 2-cloro-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo 0 Λ X Cl Λ 0 ' N \ ~0 MS (ES) : 287 (MH+) Intermediário 92 para ChH8C1FN202S RMN de ΧΗ: 1,25 (t, 3H) ; 4,28 (q, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 8,62 (d, 1H) . 204
Intermediário 87-92
Os intermediários seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 16 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
205 (continuação)
Int Composto Dados SM 89 2-amino-4-(6-metoxipiridin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo 0 H2N^/SV^( 1 a N \ r,—N MS (ES): 266 (MH+) pâlTâ C11H11N3O3S RMN de ΧΗ (CDCI3): Intermediário 95 3,75 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H); 6,27 (1, 2H); 6,77 (d, 1H); 7,42 (d, 1H) ; 7,63 (t, 1H) . 90 2-amino-4-(4-metoxipiridin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo 0 .Sx « h2n^/ N-(( V--N 0 0 \ MS (ES): 280 (MH+) Intermediário 96 para C12H13N3O3S RMN de XH (CDCI3): 1,20 (t, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,15 (q, 2H); 6,27 (1, 2H); 6,83 (dd, 1H); 7,33 (d, 1H); 8,47 (d, 1H). 91 2-amino-4-(5-metilpirazin-2-il)-1, 3-tiazole-5-carboxilato de etilo MS (ES) : 278 (MH+) Ρ3.Γ3. C11H12N4O2S RMN de XH (CDCI3): Intermediário 97 1.30 (t, 3H); 1,57 (s, 2H); 2,65 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 8,55 (s, 1H); 8,91 (s, 1H). 0 h2n-^/svA λ N- )-N q 206 (continuação)
Intermediário 93-98
Os intermediários seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 44 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
Int Composto Dados SM 93 3-(1-metil-lH-l,2,3- MS (ES): 184 1-(1-metil-lH-l, 2, 3- triazol-4-il)-3- (MH+) para triazol-4-il)etanona oxopropanoato de C7H9N3O3 Buli Soc Chim Belg metilo RMN de [BSCBAG] 1991, 100 (4), 289-290 0 II (CDCI3) : 3,74 (s, 3H); 4,14 (s, 2H); 4,16 (S, 3H); 8,10 (s, ° V\ 1H) . 207 (continuação)
Int Composto Dados SM 94 3-(3,5- dimetilpirazin-2-il)-3-oxopropanoato de metilo MS (ES): 209 (MH+) para C10H12N2O3 RMN de XH 1- (3,5-dimetilpirazin- 2- il)etanona o 1 (CDCI3): 2,55 (s, 3H); 2,81 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 8,48 (s, 1H) . 95 3-(6-metoxipiridin-2-il)-3- oxopropanoato de metilo MS (ES): 210 (MH+) para C10H11NO4 RMN de 1-(6-metoxipiridin-2-il)etanona 0 0=/ \ v°\ (CDCI3) : 3,71 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,09 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,72 (t, 1H) . 96 3-(4-metoxipiridin-2-il)-3- oxopropanoato de etilo 0 0=1 \^-N 0 \ MS (ES): 224 (MH+) para C11H13NO4 3-(4-metoxipiridin-2-il)etanona 208 (continuação)
Intermediário 99 (3S,4R)-4-Amino-3-(benziloxi)piperidina-l-carboxilato_de etilo de etilo HPLC quiral 4-Amino-3-(benziloxi)piperidina-l-carboxilato racémico (documento WO2006087543) foi separado por 209 (Chiralpak AD 5X50 cm, 20u, 85% Hexano, 15% etanol:metanol (1:1), 0,1 % dietilamina) para dar o produto desejado.
Intermediário 100-102
Os intermediários seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 62 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
Int Composto Dados SM 100 (3S, 4A?) —3— (Benziloxi) -4-{ [ (3,4 — dicloro-5-metil-lA-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de etilo: Clv Cl Λν-ρ 0 0‘>l-NY0^ 0" “ MS (APCI): 454 (M+H) RMN de XH : δ 1,22 (s 1, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,65 (s 1, 1H), 4,09 (s 1, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 7,12 (s 1, 1H), 7,35 (m, 5H), 12,16 (s, 1H) . Intermediário 99 e ácido 3,4- dicloro-5-metil- lH-pirrole-2- carboxilico (documento W02006087543) 210 (continuação)
211
Intermediário 103-105
Os intermediários seguintes foram sintetizados por um método análogo ao Intermediário 64 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
212 (continuação)
Intermediário 106 4-(Benziloxi)-3-oxobutanoato de etilo
O O
Hidreto de sódio (145 g, 6,06 mol) foi suspenso em tetra-hidrofurano (3,0 L) . Foram adicionados álcool benzilico (328 g, 3,03 mol) e 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (500 g, 3,03 mol) à suspensão e a mistura reaccional foi agitada, a 40 °C, durante 2-h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, desactivada com água gelada e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para proporcionar 500 g (69%) de 4-(benziloxi)-3-oxobutanoato de etilo. 213 RMN de XH (400 MHz, CPC13) : δ 1,29 (t, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,38 (m, 5H).
Intermediário 107 2-Amino-4-[(benziloxi)metil]-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
4-(Benziloxi)-3-oxobutanoato de etilo (Intermediário 106, 100 g, 0,42 mol) foi dissolvido em acetato de etilo (800 mL), foram adicionadas resina de troca iónica Amberlyst 15 (100 g) e N-iodossuccinimida (104,4 g, 0,47 mol), e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi filtrada e lavada com acetato de etilo e o filtrado reunido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi partilhado entre acetato de etilo e água (1:1) e a camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada até à secura para produzir um sólido, o qual foi seco sob alto vácuo. A este resíduo, foram adicionados tioureia (48,0 g, 0,63 mol) e metanol (500 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 50 min, arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (500 mL) e extraído com acetato de etilo (5 x 300 mL). A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, foi adicionado éter 214 dietílico e a mistura resultante foi agitada durante 2 h. 0 sólido que se formou foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico para produzir 2-amino-4-[(benziloxi)metil]-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo como um sólido branco 25 g (20%) RMN de XH (4 00 MHz, DMSO~d6) : δ 1,23 (t, 3H), 4,19 (q, 2H) , 4,51 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,80 (s, 2H). intermediário 108 2-Amino-4-(hidroximetil)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
OH
A uma solução de cloreto de alumínio (9,1 g, 68,4 mmol) em anisole foi adicionado 2-amino-4-[(benziloxi)metil]-1, 3-tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 107, 2,0 g, 6,84 mmol), à temperatura ambiente, e agitado durante 3 h. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado metanol à mistura reaccional seguido da remoção do solvente sob vácuo. Foi adicionada água gelada ao resíduo resultante e agitada durante hh. O sólido que se formou foi recolhido por filtração e lavado com acetato de etilo para se obter 2-amino-4-(hidroximetil)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (0,6 g, 47%) como um sólido. RMN de :Η (4 00 MHz, DMSO~d6) : δ 1,22 (t, 3H), 4,14 (q, 2H) , 4,56 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). 215
Intermediário 109 2-Amino-4-formil-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-amino-4-(hidroximetil)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 108, 1,0 g, 4,9 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado dióxido de manganésio (6,5 g, 74,2 mmol) e agitada durante 8 h, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada através de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2-amino-4-formil-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (0,7 g, 70%) como um sólido amarelo. RMN de ^ (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ 1,27 (t, 3H), 4,28 (q, 2H) , 8,01 (s, 2H), 10,28 (S, 1H). 216
Intermediário 110 2-Amino-4-ciano-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-amino-4-formil-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 109, 7,0 g, 35,1 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL) foi adicionada solução aquosa de amoníaco (50 mL) e iodo (8,89 g, 35,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 5 h e o sólido que se formou foi recolhido por filtração e lavado com água para proporcionar 2-amino-4-ciano-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (3,0 g; 48%) como um sólido RMN de :Η (4 00 MHz, DMSQ-d6) : δ 1,27 (t, 3H), 4,26 (q, 2H), 8,31 (s, 2H). intermediário 111 2-Cloro-4-ciano-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
A uma suspensão, a 0 °C, de 2-amino-4-ciano-l, 3-tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 110, 1,0 g, 5,5 mmol) em 217 ácido acético (3 mL) e HC1 (10 mL), foi adicionado, gota a gota, nitrito de sódio (1,05 g, 15,1 mM) em água (10 mL) . Depois de agitar, a 0 °C, durante 10 min, a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de ureia (0,6 g, 10,1 mmol) em água (5 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 10 min. A mistura reaccional foi neutralizada com carbonato de sódio sólido e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. 0 liquido resultante foi extraído com acetato de etilo (5 x 30 mL) e a camada de acetato de etilo reunida foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida até um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para proporcionar 2-cloro-4-ciano-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (0,6 g, 60%). RMN de XH (400 MHz, CPC13) : δ 1,41 (t, 3H) , 4,47 (q, 2H) .
Intermediário 112 2-Cloro-4-(lH-tetrazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo
OEt A uma solução de 2-cloro-4-ciano-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo (Intermediário 111, 8,0 g, 37,1 mmol) em dioxano 218 (300 mL) foi adicionado azido-trimetilsilano (21,2 g, 185,1 mmol) e óxido de dimetilestanho (0,6 g, 3,7 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 12 h e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa proporcionou 2-cloro-4-(lH-tetrazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo 3,0 g (31%). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (t, 3H), 4,27 (q, 2H)
Intermediário 113 (3S,4R)-4-amino-3-propoxipiperidina-l-carboxilato de etilo 4-Amino-3-propoxipiperidina-l-carboxilato de etilo racémico (documento W02006087543) foi separado por HPLC quiral (Chiralpak AD 5x50 cm, 20u, 85% Hexano, 15% etanol rmetanol (1:1), 0,1 % dietilamina) para dar o produto desejado.
Intermediário 114 O intermediário seguinte foi sintetizado por um método análogo ao Intermediário 62 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo. 219
Intermediário 115 0 intermediário seguinte foi sintetizado por um método análogo ao Intermediário 64 a partir dos materiais de partida (SM) dados no quadro abaixo.
220
Intermediário 116 (35, 4.R) -4-{ [ (4-Cloro-3, 5-dimetil-lfl-pirrol-2- il) carbonil] amino}-3-f luoropiperidina-l-carboxilato_de terc-butilo
Num balão de fundo redondo de 100 mL foi tomado ácido 4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carboxílico (documento WO 2006087543, 1,5 g, 8,64 mmol) , HATU (3,94 g, 10,37 mmol) e DIEA (3,32 mL, 19,01 mmol em DCM (43,2 mL), para dar uma solução castanha. A esta, foi adicionado (3S,4R)-4-amino-3- fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (documento WO 2006087543, 1,886 g, 8,64 mmol) e a mistura foi deixada agitar, à t.a., de um dia para o outro. O solvente foi, então, removido sob vácuo e o resíduo foi tomado em MeOH (2 mL) e foi adicionada água para precipitar o produto. O sólido assim obtido foi filtrado, lavado com água, em seguida hexano e seco sob vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (3,00 g) . MS (ES+—55 ) : 318 for Ci3H17ClFN303 (M-55) 221
Intermediário 117 4-cloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-3,5-dimetil-lff-pirrole-2-carboxamida
Num balão de fundo redondo de 50 mL foi tomado (3S, 4f?) - 4- { [ (4-cloro-3,5-dimetil-li7-pirrol-2-il) carbonil] amino}-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (Intermediário 116, 3,0 g, 8,02 mmol) em HC1 4 N em dioxano (20,06 mL,
80, 25 mmol) para dar uma solução amarela a qual foi aquecida a 55 °C, durante 6,5 h. As TLC e LCMS indicaram que a reacção estava concluida. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e foi adicionado metanol (15 mL) ao resíduo, em seguida a mistura foi evaporada até à secura. Foi adicionada água (15 mL) ao resíduo e a mistura foi neutralizada com NaOH a 14% até pH ~7,0. O sólido que precipitou foi seco sob vácuo para proporcionar 4-cloro-IV- [ (3S, 4R) -3-f luoropiperidin-4-il] -3,5- dimetil-lfí-pirrole-2-carboxamida (1,212 g) . MS (ES+) : 274 for Ci2Hi7C1FN30 222
Intermediário 118 (35, 4.R) -4-{ [ (4-Cloro-3-ciano-5-metil-lfl-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipioeridine-l-carboxilato de etilo
Cl CN
\
Num balão de fundo redondo de 50 mL, ácido 4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxílico (documento WO 2006087543, 540 mg, 2,93 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (25 mL) e DIEA (2,55 mL, 14,63 mmol), foi adicionado HATU (1335 mg, 3,51 mmol) e agitado durante 5 minutos e em seguida foi adicionado em porções (3S, 4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etilo metanossulfonato de ((IR)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]heptan-l-ilo) (documento WO2006087543, 1271 mg, 2,93 mmol) e a mistura resultante foi agitada, de um dia para o outro, à t.a. O progresso da reacção foi seguido por LCMS que mostrou que a reacção estava concluída depois de a mistura reaccional ter sido agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para dar (35, 4R) -4-{ [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-li7-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etilo (1000 mg). MS (ES+) : 369 for Ci6H2iC1N404 223
Intermediário 119 4-Cloro-3-ciano-N- [(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-lfl-pirrole-2-carboxamida Γ.Ι Γ.Μ
\
Num balão de fundo redondo de 250 mL (3S, 4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etilo (Intermediário 118, 1 g, 2,71 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 mL) . Foi então adicionado NaOH (solução 10 M) (1,084 g, 27,11 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 80 °C, durante 2 dias. O progresso da reacção foi seguido por LCMS. A mistura reaccional foi evaporada in vacuo, foi adicionada água gelada (25 mL) e a mistura foi neutralizada com HC1 6 N (pH 7), submetida a ultrassons e o precipitado sólido foi filtrado e seco sob alto vácuo proporcionando o produto como um sólido castanho pálido (0, 650 g) . MS (ES_) : 297 para C13H17CIN4O2
Lisboa, 11 de Janeiro de 2011 224
Claims (15)
1. Composto de fórmula (Ia): (Ia) R1 é cloro ou ciano; R2' é hidrogénio, cloro, ciano ou metilo; R3 é fluoro, metilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, aliloxilo e benziloxilo; R4 é hidrogénio ou alquiloCi-4; Anel A é carbociclilo ou heterociclilo; em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -N=, esse azoto pode formar um composto quaternário com um grupo metilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, N-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, 17-hidroxietanimidoílo, amino (hidroxiimino)metilo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoiloCi_4, 1 alcanoiloxiloCi_4f N, N- (alquilCi-4) 2amino, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N- (alcoxiCi_4) carbamoílo, N, Ν' - (alquilCi-4) 2ureido, N- (alquilCi-4) amino, alcanoilaminoCi_4, N, N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, Ν’- (alquilCi-4) ureido, N- (alquilCi-4) -N- (alcoxiCi-4) carbamoílo, alquilCi^S(0)a em que a é 0 a 2, alcoxiCi_4carbonilo, alcoxiCi_4carbonilamino, N- (alquilCi-4) sulfamoílo, N, N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo, alquilCi_4Sulf oni lamino, alquilCi_4sulf onilaminocar- bonilo, Ν' - (alquilCi-4) hidrazinocarbonilo, Ν', Ν'- (alquilCi-4) 2hidrazinocarbonilo, carbociclil-R7-ou heterociclil-R8-; em que R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais R9; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R10; n é 0, 1, 2 ou 3; R9 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi_4, alcanoíloCi_4, alcanoiloxiloCi_4, N- (alquilCi_4) amino, N, N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N, N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, alquilCi_4S (O)a em que a é 0 a 2, alcoxiCi_4carbonilo, N- (alquilCi-4) sulfamoílo, N, N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo, alquilCi_4Sulf onilamino, alcoxiCi_4carbonilamino, carbociclil-R11- ou heterociclil-R12-; em que R9 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais R13; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R14; 2 R6, R10 e R14 são independentemente seleccionados de alquiloCi-4, alcanoíloCi_4, alquilCi_4sulfonilo, alcoxiCi_4carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi_4) carbamoílo, N, N- (alquilCi_4) carbamoílo, benzoílo, benziloxicarbonilo, benzoílo e f enilsulf onilo; em que R6, R10 e R14 podem estar opcionalmente substituídos, independentemente, no carbono com um grupo seleccionado de R ; R7, R8, R11 e R12 são independentemente seleccionados de uma ligação directa, -0-, -N (R15) -, -C-(0)-, -N(R16)C(0)-, -C(0)N(R17)-, -S(0)p-, -S02N(R18)- ou -N(R19)S02-; em que R15, R16, R17, R18 e R19 são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-4 e p é 0-2; R13 e R20 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxilo, etoxilo, 2-trimetilsililetoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, W-metil-W-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, NrN-dimetilcarbamoílo, N, N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, W-etilsulfamoílo, Nf N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo ou N-metil-W-etilsulfamoílo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3
2. Composto da Reivindicação 1, em que o anel A é um heterociclilo; em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R1 2 3; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -N=, esse azoto pode formar um composto quaternário com um grupo metilo; em que: R3 é alquiloCi_4; em que R3 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R20; e R20 é seleccionado de metoxilo ou etoxilo.
3. Composto da Reivindicação 2, em que o Anel A é piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo ou 1,3,4-oxadiazolilo em que o referido imidazolilo ou 1,2,4-triazolilo pode estar opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de R3; e em que se o referido imidazolilo puder formar um composto quaternário numa unidade -N= com um grupo metilo; em que R3 é metilo ou etilo; em que R3 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R ; e 2 Ω R e seleccionado de metoxilo ou etoxilo.
4 1 Composto da reivindicação 3, o Anel A é 2 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoxime-til)imidazol-2-ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 3 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, lH-imidazol-2-ilo 1.3- dimetilimidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2-metil-l,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo ou tiazol-4-ilo.
5. Composto da Reivindicação 1, em que o Anel A é um carbociclilo.
6. Composto de qualquer uma das Reivindicações anteriores, em que n é 0.
7. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-5, em que n é 1, 2 ou 3 e R5 é seleccionado do grupo consistindo de amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, metilo e metoxilo.
8. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-5, em que o Anel A, R5 e n formam, em conjunto, lH-imidazol-2-ilo, 2.6- bis(dimetilamino)pirimidin-4-ilo, 2-piridilo, 2H-pirazol-3-ilo, pirimidin-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1- metilimidazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2- dimetilaminotiazol-4-ilo, 2-metilaminotiazol-4-ilo, 1.3- dimetilimidazol-2-ilo, 1,4,5-trimetilimidazol-2-ilo, 4.6- dimetoxipirimidin-2-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, benzotiazol-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 1- (2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2- metil-l,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo ou 1,3,4-oxadiazil-2-ilo. 5
9. Composto da Reivindicação 1, em que: R1 é cloro ou ciano; R2' é hidrogénio ou cloro; R3 é fluoro ou metoxilo; R4 é hidrogénio ou alquiloCi-4; Anel A é piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1.2.4- oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2, 4-triazolilo ou 1,3,4-oxadiazolilo em que 0 referido imidazolilo ou 1.2.4- triazolilo pode estar opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido imidazolilo puder formar um composto quaternário numa unidade -N= com um grupo metilo; R6 é metilo ou etilo; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um grupo seleccionado de R ; R e seleccionado de metoxilo ou etoxilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, alquiloCi_4, alcoxiloCi_4, N- (alquilCi_4) amino ou N, N- (alquilCi_4) 2amino; e n é 0-2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto da Reivindicação 1, em que: R1 é cloro ou ciano; R2' é hidrogénio ou cloro; R3 é fluoro ou metoxilo; R4 é hidrogénio, metilo ou etilo; Anel A é 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, 6 1- (metoximetil)imidazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, lH-imidazol-2-ilo, l-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2-metil-l,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo ou tiazol-4-ilo; R5 é um substituinte no carbono e é seleccionado de amino, metilo, metoxilo, metilamino ou dimetilamino; n é 0-2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composto seleccionado do grupo consistindo de: Ácido 2- ( (35, 4R) -4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lfí-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirimidin-4-il-l,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2'-((3 S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol- 2- il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2,4'-bi- 1.3- tiazole-5'-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il) -4-pirimidin-4-il-l,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2' — ((3S,4R)—4 — {[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-2,4'-bi- 1.3- tiazole-5'-carboxilico; 7 Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-piridin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2- ( (3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-piridin- 2- il-l,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}- 3- metoxipiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S, 4R)-4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirazin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 4-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2- ( (3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirazin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 4-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)— 4 —[1 — (metoximetil)-lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)— 4 —[1 — (metoximetil)-lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)— 4 —(1H— imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-({3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Trifluoroacetato de 2-[5-carboxi-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino]-3-metoxipiperidin-l-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-dimetil-lH-imidaz-3-ólio; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)— 4 —(1H— pirazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)— 4 —(1H— pirazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)—4—[1—(2— metoxietil)-lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilico; 9 Ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-l#-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)—4—[1—(2— metoxietil) -líí-imidazol-2-il] -1, 3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-1H-1,2, 4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-lH- pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-l,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-lH- pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[1-(2-metoxietil)-lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2- ( (3S,4R)-4-{[(4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1, 3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1, 4, 5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2'-amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2 ' -(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxílico; 10 Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2 ' -(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2'-amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2- ( (3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino]-3-fluoropiperidin-l-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1, 3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino]-3-fluoropiperidin-l-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2'—((3S,4R)—4—{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-2,4'-bi-1,3-tiazole-5'-carboxilato de metilo; 11 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l, 3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-pirimidin-4-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2'-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino]-3-fluoropiperidin-l-il)-2,4'-bi-1,3-tiazole-5'-carboxilato de metilo; 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-piridin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-piridin- 2- il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 4-[2,6-Bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}- 3- metoxipiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 4- [2,6-Bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S,4R)-4- {[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}- 3- fluoropiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino]-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirazin-2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 4- (1,3-Benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3, 4-dicloro- 5- metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3- 12 metoxipiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-pirazin- 2-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 4- (1,3-Benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3, 4-dicloro- 5- metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3- fluoropiperidin-l-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidatol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)— 4 —[1 — (metoximetil)-lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)— 4 —[1 — (metoximetil)-lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-isoxazol- 5-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-isoxazol- 5-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 13 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)—4—(1H— pirazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)—4—[1—(2 — metoxietil)-lH-imidazol-2-il]-1, 3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)—4—[1—(2— metoxietil)-lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(4-Ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3-Cloro-4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-[1-(2-metoxietil)-lH-imidazol-2-il]-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1, 4, 5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 14 2'-amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il) -2' -(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il) -2' -(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2'-Amino-2-((3S,4R)—4 — {[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1, 3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil- lH-imidazol-4-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil- lH-imidazol-4-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3 S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil- lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 15 2-((3S,4R)-4-{[(3-Cloro-4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-pirimidin-4-il-l,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-lfí-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-lfí-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-lfí-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-l/í-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metil- 1.3.4- oxadiazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de etilo; 2- ( (3Sr 4R) -4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-l/í-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-lil-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-lfí-pirrol-2- il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil- lfí-imidazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilato de metilo; 16 Iodeto de 2-[2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-li7-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-5-(metoxicarbonil) -1,3-tiazol-4-il] -1,3-dimetil-li7-imidaz-3-ólio; Ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lí/-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metil-1,3, 4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2- ( (3S, 4R) -4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lif-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-4-il)tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3 S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il) -4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; 17 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH- 1.2.3- triazol-4-il)tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3 S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(3- fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-l-H-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH- 1.2.3- triazol-4-il)tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH- 1.2.4- triazol-5-il)tiazole-5-carboxilato de metilo; 2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(pirimidin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; 2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; 18 2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)tiazole-5-carboxilato de etilo; Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2 carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH- 1.2.3- triazol-4-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2 carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2 carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazolc-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2 carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il) -4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2 carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2 carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2 carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il) -4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2 carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH- 1.2.3- triazol-4-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2 carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilico; 19 Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3 S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH- pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-1,2,3-tiazol-4-il)tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH- pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il) -4-(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH- pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(pirimidin-2-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH- pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH- pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazole-5-carboxilico; Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH- pirrole-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-l-il)-4-(1-metil-lH-imidazol-4-il)tiazole-5-carboxilico; Éster etílico do ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-fluoropiperidin-l-il }-4-pirazin-2-il-tiazole-5-carboxílico; 20 Éster etílico do ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-l-il}-4-pirazin-2-il-tiazole-5-carboxílico; Éster etílico do ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-l-il}-4-pirimidin-4-il-tiazole-5-carboxílico; Éster etílico do ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-metoxi-piperidin-l-il}-4-pirimidin-4-il-tiazole-5-carboxílico; Éster etílico do ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrole-2-carbonil)amino]-3-metoxi-piperidin-l-il}-4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-tiazole-5- carboxílico; Éster etílico do ácido 2-{(3S,4R)-4-[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrole-2-carbonil)-amino]-3-metoxi-piperidin-l-il}-4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH- pirrole-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-l-il}-4-pirazin-2-il-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il]-4-pirazin-2-il-l, 3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il] -4-pirimidin-4-il-l,3-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2 - [ (3S, 4J?) —4 — { [ (4-chioro-3-ciano-5-metil-lH- pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il] -4-pirimidin-4-il-l, 3-tiazole-5-carboxílico; 21 Ácido 2-[(3S,AR)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-lH- pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il]-4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-1,3-tiazole-5-carboxilico; Ácido 2- [ (3S, AR) -4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-l-il]-4-(1-metil-lfí-pirazol-3-il) -1,3-tiazole-5-carboxilico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-11 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na produção de um efeito antibacteriano num animal de sangue quente.
13. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-11 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na inibição de ADN-girase e/ou topoisomerase IV bacterianas num animal de sangue quente.
14. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-11 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana num animal de sangue quente.
15. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-11 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de pneumonia extra-hospitalar, pneumonia hospitalar, infecções da pele e estrutura da pele, exacerbação aguda de bronquite crónica, sinusite aguda, otite média aguda, septicemia associada a cateter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do aparelho urinário, Streptococcus pneumoniae resistente a 22 Penicilina, Staphilococcus aureus resistente a meticilina, Staphilococcus epidermidis resistente a meticilina ou Enterococos resistentes a Vancomicina. Lisboa, 11 de Janeiro de 2011 23
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