MX2011005909A

MX2011005909A - Derivados de acido 2-(piperidin-1-il)-4-heterociclil-tiazol-5-carb oxilico contra infecciones bacterianas.

Info

Publication number: MX2011005909A
Application number: MX2011005909A
Authority: MX
Inventors: Fei Zhou; Brian Sherer; Gregory Steven Basarab; Pamela Hill
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2008-12-12
Filing date: 2009-12-11
Publication date: 2011-06-20
Also published as: CN102317286A; US8071605B2; US20120028979A1; US20100173909A1; BRPI0923326A2; KR20110097825A; TW201026695A; UY32315A; AR074608A1; EP2376488A1; AU2009326141A1; CA2745063A1; JP2012511561A; WO2010067123A1

Abstract

Se describen los compuestos de fórmula (I) y su sales farmacéuticamente aceptables. También se describen procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, su uso como medicamentos y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. (Ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE ACIDO 2- (PIPERIDIN-1-IL) -4 -HETEROCICLIL-TIAZOL- 5-CARBOXILICO CONTRA INFECCIONES BACTERIANAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que demuestran actividad antibacteriana, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, su uso como medicamentos y su uso en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como los seres humanos. En particular, esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos, más particularmente al uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.

Antecedentes de la Invención La comunidad microbiológica internacional continúa manifestando su preocupación con respecto a que la evolución de la resistencia a los antibióticos podría resultar en cepas contra las cuales los agentes antibacterianos actualmente disponibles no sean efectivos. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse en patógenos Gram positivos o Gram negativos. Se considera que, generalmente, los Ref.:220070 compuestos antibióticos con actividad efectiva contra los patógenos Gram positivos y Gram negativos presentan un amplio espectro de actividad.

Los patógenos Gram positivos, por ejemplo, estafilococos, enterococos, estreptococos y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar del entorno hospitalario una vez instaladas. Ejemplos de las cepas son el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium múltiplemente resistente.

El antibiótico clínicamente efectivo preferido para el tratamiento de último recurso de los patógenos Gram positivos es la vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido y se asocia con varias toxicidades, incluida la nefrotoxicidad . Más aún, e incluso más importante, también está surgiendo una resistencia antibacteriana a la vancomicina y a otros glicopéptidos . Esta resistencia está creciendo a una velocidad sostenida, lo que hace que estos agentes sean cada vez menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram positivos. Actualmente, también está apareciendo la resistencia a agentes como ß-lactamas, quinolonas y macrólidos, usados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, causada también por ciertas cepas Gram negativas, incluyendo H.influenzae y M. catarrhalis .

Consecuentemente, para superar la amenaza del aumento de organismos resistentes a múltiples fármacos, existe una constante necesidad de desarrollar nuevos antibióticos, particularmente, aquellos con un mecanismo de acción novedoso y/o que contengan nuevos grupos farmacofóricos .

La ácido desoxirribonucleico (ADN) girasa es integrante de la familia de topoisomerasas tipo II que controlan el estado topológico del ADN en las células (Champoux, J. J. ; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413) . Las topoisomerasas tipo II utilizan la energía libre de la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) para alterar la topología del ADN mediante la introducción de roturas transitorias en las dos cadenas del ADN, catalizando el pasaje de un segmento de ADN a través de la rotura y luego uniendo nuevamente el ADN. La ADN girasa es una enzima esencial y conservada en las bacterias y es única entre las topoisomerasas por su capacidad para introducir superespirales negativos en el ADN. La enzima está formada por dos subunidades, codificadas por gyrA y gyrB, que forman un complejo A2B2 tetramérico. La subunidad A de la girasa (GyrA) está involucrada en la rotura y sellado del ADN y contiene un residuo de tirosina conservado que forma los enlaces covalentes transitorios con el ADN durante el proceso de pasaje de segmentos. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidrólisis del ATP e interactúa con la subunidad A para traducir la energía libre de la hidrólisis en el cambio conformacional de la enzima que permite el pasaje de segmentos y sellado del ADN.

Otra topoisomerasa tipo II conservada y esencial en las bacterias es la topoisomerasa IV, responsable principalmente de separar los cromosomas bacteriales cerrados circulares enlazados producidos en la replicación. Esta enzima está estrechamente relacionada con la ADN-girasa y posee una estructura tetrámera similar, formada por subunidades homologas a la Gyr A y Gyr B. La identidad secuencial general entre la girasa y la topoisomerasa IV en diferentes especies bacteriales es alta. Por lo tanto, los compuestos que cuyo blanco de acción sean las topoisomerasas II bacteriales tienen el potencial para inhibir dos blancos en las células, la ADN-girasa y la topoisomerasa IV; este es el caso de las actuales quinolonas antibacterianas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5:102-109).

La ADN girasa es el blanco de acción de los agentes antibacterianos, entre ellos, las quinolonas y las coumarinas . Las quinolonas (por ejemplo, la ciprofloxacina) son agentes antibacterianos de amplio especto que inhiben la rotura del ADN y la actividad de reunión de la enzima y atrapan la subunidad GyrA unida covalentemente con el ADN (Drlica, K. y X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec . Biol . Rev. 61: 377-392) . 377-392) . Los miembros de esta clase de sustancias antibacterianas también inhiben la topoisomerasa IV y, como resultado, el blanco primario de estos compuestos varía entre las especies. Aunque las quinolonas son antibacterianos exitosos, la resistencia generada por las mutaciones en el blanco de acción (ADN girasa y topoisomerasa IV) es un creciente problema en varios organismos, inclusive S. aureus y Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C, 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Además, las quinolonas, como clase química, poseen efectos secundarios tóxicos, entre ellos, la artropatía, lo que impide su uso en niños (Lipsky, B. A. y Baker, C. A., 1999, Clin. Infect . Dis . 28: 352-364). Más aún, su potencial cardiotoxididad, según lo predice la prolongación del intervalo QTC, ha sido citada como una toxicidad preocupante de las quinolonas .

Se conocen varios inhibidores naturales de la ADN girasa que compiten con la ATP para la unión con la subunidad GyrB (Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). Las coumarinas son productos naturales aislados del Streptomyces spp. , cuyos ejemplos incluyen la novobiocina, la clorobiocina y la coumermicina Al. Aunque estos compuestos son potenciales inhibidores de la ADN girasa, su utilidad terapéutica es limitada debido a su toxicidad en eucariotas y pobre penetración en las bacterias Gram negativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5:102-109) . Otra clase de productos naturales cuyo blanco de acción es la subunidad GyrB la componen las ciclotialidinas , aisladas del Streptomyces filipensis ( atanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). A pesar de su potente actividad contar la ADN girasa, la ciclotialidina es un agente antibacteriano pobre, que solo muestra actividad contra algunas especies eubacteriales (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661).

En la técnica se conocen varios inhibidores sintéticos cuyo blanco de acción es la subunidad B de la ADN girasa y la topoisomerasa IV. Por ejemplo, los compuestos que contienen coumarina se describen en la solicitud de patente número O 99/35155, la solicitud de patente WO 02/060879 describe compuestos heteroaromáticos 5 , 6-bicíclicos y la solicitud de patente WO 01/52845 (patente estadounidense US6.608.087) describe compuestos de pirazol. AstraZeneca también ha publicado algunas solicitudes que describen compuestos antibacterianos: WO2005/026149 , WO2006/087544 , WO2006/087548, WO2006/087543 , WO2006/092599 y WO2006/092608.

Sumario de la Invención Hemos descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para la inhibición de la ADN girasa y/o topoisomerasa IV. Se considera que los compuestos de la presente invención son efectivos contra los patógenos Gram positivos y algunos patógenos Gram negativos.

De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es cloro o ciano; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es halo, alquiloCi-4, alcoxiC1-4 o aliloxi; R4 es hidrógeno o alquiloCi-4; el Anillo A se selecciona de la fórmula (a) , (b) o (b') = (a) (b) (b') en donde : "*" es el punto de unión al anillo de tiazolilo; X es CH, CR6 o N; R5 es H, un alquiloCi-4 o alcoxiCi-4alquiloCi-4 ; R6, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de halo, -NR7R8, -0R8 y heterociclo en donde el heterociclo comprende al menos un miembro nitrógeno del anillo y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más R9 y está opcionalmente sustituido en uno o más nitrógenos del anillo por R10; R6 es hidrógeno o R6; R7 y R8 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un alquiloCi-6 en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más independientemente seleccionados de -OH, N, -di (alquilCi-4)amino, un alcoxiCi-6, un alcoxiCi-6alcoxiCi-6 y heterociclo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más independientemente seleccionados de halo, alquiloC1-6 y alcoxiCi-6 y en donde si el heterociclilo contiene un resto -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un alquiloCi-4; R9, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de un alquiloCi-4, halo, hidroxi, alcoxiCi-4, amino, N- (alquilCi-4) amino y ,N-di (alquilCi- ) amino; R10, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de un alquiloC1-4 opcionalmente sustituido por N, -di (alquilCi-4) amino, -OH, heterociclo y cicloalquiloC3_ 6, en donde el heterociclo puede sustituirse opcionalmente por alquiloC1-4 ; y n es 0 , 1 , 2 o 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : (I) 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R es cloro o ciano; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es halo, alquiloCi-4, alcoxiCi-4 o aliloxi; l5 R4 es hidrógeno o alquiloCi-4; el Anillo A se selecciona de la fórmula (a) o (b) : (a) (b) en donde : "*" es el punto de unión al anillo de tiazolilo; X es CH, CR6 o N; 25 R5 es H, un alquiloCi-4 o alcoxiCi-4alquiloCi-4 ; R6, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de halo, -NR7R8 y heterociclo en donde el heterociclo comprende al menos un miembro nitrógeno del anillo y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más R9 y está opcionalmente sustituido en uno o más nitrógenos del anillo por R10; R6' es hidrógeno o R5; R7 y R8 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un alquiloCi_s en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más independientemente seleccionados de -OH, un alcoxiCi-6, un alcoxiCi-6alcoxiCi-6 y heterociclo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más independientemente seleccionados de halo, alquiloCi-6 o alcoxiCi_6 y en donde si el heterociclilo contiene un resto -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un alquiloCi_4; R9, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de un alquiloC1-4, halo, hidroxi, alcoxiCi-4, amino, N- (alquilCi-4) amino y N, N-di (alquilCi-4) amino; R10, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de un alquiloCi-4 ; y n es 0 , 1, 2 o 3.

En ciertas modalidades de fórmula (I), n es 1, 2 o 3. En ciertas modalidades de fórmula (I) , R5, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de -NR7R8 y heterociclo en donde el heterociclo comprende al menos un miembro nitrógeno del anillo y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más R9 y está opcionalmente sustituido en uno o más nitrógenos del anillo por R10; y R6' es R6.

En ciertas modalidades de fórmula (I) , -0R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un -0C2-6alquilo en donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más independientemente seleccionados de -OH, N, -di (alquilCi-4) amino, un alcoxiCi-6, un alcoxiCi-6alcoxiCi-6 y heterociclo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más independientemente seleccionados de halo, alquiloCi-6 y alcoxiCi-6 y en donde si el heterociclilo contiene un resto -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un alquiloCi-4. En modalidades particulares, -0RB es etoxi opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.

En otra modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir ADN girasa bacteriana y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular, el animal de sangre caliente es un humano .

En otra modalidad, la invención proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular, el animal de sangre caliente es un humano.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una infección bacteriana en un animal de sangre caliente que lo necesite, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular, el animal de sangre caliente es un humano. En una modalidad, la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste en neumonía adquirida en la comunidad, neumonía adquirida en el hospital, infecciones de la piel y la estructura de la piel, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, sepsis relacionada con catéteres, neutropenia febril, osteomielitis , endocarditis, infecciones del tracto urinario e infecciones causadas por bacterias resistentes a fármacos tales como Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina.

En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente. En una modalidad particular, el animal de sangre caliente es un humano .

En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso en la inhibición de ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas en un animal de sangre caliente. En una modalidad particular, el animal de sangre caliente es un humano .

En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente. En una modalidad, la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste en neumonía adquirida en la comunidad, neumonía adquirida en el hospital, infecciones de la piel y la estructura de la piel, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, sepsis relacionada con catéteres, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones del tracto urinario, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina. En una modalidad particular, el animal de sangre caliente es un humano.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente .

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas en un animal de sangre caliente.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad, neumonía adquirida en el hospital, infecciones de la piel y la estructura de la piel, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, sepsis relacionada con catéteres, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones del tracto urinario, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina o enterococos resistentes a la vancomicina .

Descripción Detallada de la Invención En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye hidrocarburos tanto de cadena recta como ramificada que están totalmente saturados. "Ci-6" o "Ci-4" después de un grupo, tal como un grupo alquilo o un grupo alcoxi, indica el número de átomos de carbono en el grupo. Por ejemplo, un "alquiloCi-6" es un grupos alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Del mismo modo, un grupo "alquiloC1-4" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de "alquiloC1-4" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 1-metilpropilo, isobutilo y t-butilo. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como propilo son especificas para la versión de cadena recta solamente, a menos que se indique de otra forma. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos.

En los casos en los que se seleccionan sustituyentes opcionales de uno o más grupos, debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionan de uno de los grupos especificados o los sustituyentes se seleccionan de dos o más de los grupos especificados.

Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los que al menos uno se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique de otra forma, estar unido a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)- y un átomo de azufre del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar el o los S-óxido(s) . En un aspecto de la invención, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los que al menos uno se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique de otra forma, estar unido a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2-puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)- y un átomo de azufre del anillo puede oxidarse opcionalmente para formar los S-óxido(s) . En un aspecto adicional de la invención, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico unido a carbono insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los que al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de valores adecuados ¦ del término "heterociclilo" son piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, 2 -oxo-pirrolidinilo, 1 , 3 -dioxanilo y 2-oxo-l, 3 -oxazolidinilo, 2-oxo-imidazolidinilo . Otros ejemplos de valores adecuados para el término "heterociclilo" incluyen piridinilo, pirazinilo, imidazolilo y 1 , 2 , 4 -triazolilo .

Un "alcoxi" es un grupo alquilo que está unido a otro resto a través de -0- . Ejemplos de "alcoxi Ci-4" incluyen metoxi, etoxi , n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi.

Un "alcoxialquilo" es un grupo alquilo que está sustituido por un grupo alcoxi.

Un "alcoxialcoxi " es un grupo alcoxi que está sustituido por otro grupo alcoxi, en donde los grupos alcoxi pueden tener el mismo o diferente número de átomos de carbono .

Un grupo "amino" es -NH2. Un "N- (alquilCi-4) amino" es un grupo amino en el que un hidrógeno se reemplaza con a grupo alquiloCi-4. Ejemplos de grupos "N- (alquilCi-4) amino" incluyen metilamino y etilamino. Un "N,iV-di (alquilCi-4) amino" es un grupo amino en el que ambos hidrógenos se reemplazan con el mismo o diferente grupo alquiloCi-4. Ejemplos de nN,N-di (alquilC1-4) amino" incluyen N,N-dimetilamino7 N,N- dietilamino y N-etil-N-metilamino.

Un compuesto de fórmula (I) puede formar sales ácidas o básicas estables y en estos casos la administración de un compuesto como una sal puede ser apropiada y las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos convencionales tales como los que se describen a continuación .

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tales como metanosulfonato, tosilato, a-glicerofosfato, fumarato, clorhidrato, citrato, maleato, tartrato y bromhidrato. Son también adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de base tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, iV-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris- (2-hidroxietil ) amina , N-metil d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede haber más de un catión o anión, dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. En un aspecto de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de sodio.

Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, pueden utilizarse las sales que sean menos solubles en el disolvente seleccionado, sean farmacéuticamente aceptables o no.

En la presente invención, debe entenderse que un compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo, puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas . Debe entenderse que la invención abarca a todas las formas tautoméricas que inhiban la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV y que la misma no se limita únicamente a alguna de las formas tautoméricas utilizadas en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas y debe entenderse que la memoria descriptiva abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos representados y no solamente las formas que se han podido mostrar gráficamente en la presente. Lo mismo se aplica a los nombres de los compuestos.

Los expertos en la técnica apreciarán que, además de los dos carbonos asimétricos dibujados en la fórmula (I) , los compuestos de fórmula (I) pueden contener carbono (s) o átomo (s) de azufre asimétricamente sustituidos adicionales y, por lo tanto, pueden existir y aislarse, en lo que respecta a los carbono (s) y átomo (s) de azufre asimétricamente sustituidos adicionales, en formas ópticamente activas y racémicas en las posiciones. Se comprenderá que la presente invención abarca toda forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, en cualquier carbono (s) y átomo (s) de azufre asimétricamente sustituidos adicionales, que posea propiedades útiles para la inhibición de la ADN girasa y/o topoisomerasa IV.

Las formas ópticamente activas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, como por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática, mediante biotransformación o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral.

Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca toda forma polimórfica, o mezcla de las mismas, que poseen propiedades útiles para la inhibición de la ADN girasa y/o topoisomerasa IV.

Debe entenderse también que ciertos compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas, así como también en formas no solvatadas, como por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas solvatadas que inhiben la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV.

Con el fin de evitar dudas, los compuestos de la invención incluyen todos los isótopos de los átomos presentes en fórmula (I) y cualquiera de los ejemplos y modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, H (o hidrógeno) representa cualquier forma isotópica de hidrógeno incluyendo ¦"?, 2H (D) y 3H (T) ; C representa cualquier forma isotópica de carbono incluyendo 12C, 13C y 14C; O representa cualquier forma isotópica de oxígeno incluyendo 160, 170 y 180; N representa cualquier forma isotópica de nitrógeno incluyendo 13N, 14N y 15N; P representa cualquier forma isotópica de fósforo incluyendo 31P y 32P; S representa cualquier forma isotópica de azufre incluyendo 3S y 35S; F representa cualquier forma isotópica de flúor incluyendo 19F y 18F; Cl representa cualquier forma isotópica de cloro incluyendo 35C1, 37C1 y 36C1; y similares. En una modalidad preferida, los compuestos representados por la fórmula (I) comprenden isótopos de los átomos que se encuentran en ellos en aproximadamente su abundancia natural. Sin embargo, en ciertos casos, es deseable enriquecer uno o más átomos en un isótopo en particular que normalmente se encontrarían presentes en menor abundancia. Por ejemplo, ^ normalmente se encontraría presente en una abundancia mayor que el 99,98%; sin embargo, un compuesto de la invención puede enriquecerse en 2H o 3H en una o más posiciones en donde H está presente. En una modalidad, cuando un compuesto de la invención está / enriquecido en un isótopo radioactivo, por ejemplo 3H y 14C, estos pueden ser útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejido. Se comprenderá que la invención abarca todas las formas isotópicas que inhiben la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV.

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en uno cualquiera o más de los compuestos descritos en la sección de los ejemplos, o una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable, de los mismos. Más aún, si el compuesto se representa como una sal, la presente invención pretende incluir bases libres, ácidos libres o sales alternativas de estos compuestos particulares. Modalidades adicionales comprenden composiciones y medicamentos que contienen las mismas (incluidas las bases libres, los ácidos libres o las sales alternativas mencionados anteriormente) , así como procesos para la preparación y el uso de los compuestos, composiciones y medicamentos. Más aún, cabe señalar que también se pretende que cada uno de estos compuestos y sales de los mismos sea una modalidad separada y, en este sentido, cada especie enumerada en los Ejemplos, y sal de las mismas, debe considerarse como una modalidad individual.

Más aún, debe entenderse que la presente invención pretende incluir todo compuesto o composición farmacéutica novedoso descrito en la presente.

A continuación figuran valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos mencionados en esta memoria descriptiva. Estos valores pueden utilizarse en donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente o posteriormente en la presente. A los efectos de evitar dudas, cada especie mencionada representa un aspecto particular e independiente de esta invención. A menos que se indique de otra forma, las variables en las modalidades particulares descritas a continuación se definen como para la fórmula (I) .

R1 es cloro.

R1 es ciano.

R2 es hidrógeno.

R2 es cloro.

R2 es ciano.

R3 es halo.

R3 es fluoro.

R3 es alquiloCi-4.

R3 es metilo.

R3 es etilo.

R3 es alcoxiCi-4.

R3 es metoxi .

R3 es etoxi .

R3 es aliloxi.

R3 es metilo, etoxi o aliloxi.

R3 es metilo, metoxi, etoxi o aliloxi.

R4 es hidrógeno.

R4 es metilo.

R4 es etilo.

El Anillo A está representado por la fórmula (a) : (a) el Anillo A está representado por la fórmula (a) y X es CR6' .

El Anillo A está representado por la fórmula (a) y X es N.

El Anillo A es 1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-ilo .

El Anillo A es 1-metil-lH-l, 2 , -triazol-5-ilo.

El Anillo A se selecciona del grupo que consiste en 1-(2 -metoxietil) -lH-imidazol-2-ilo o 1-metil - 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-5-ilo.

El Anillo A es la fórmula (c) : (c) R5 es hidrógeno.

R5 es alquiloC 1-4 · R5 es metilo.

R5 es alcoxiCi-4alquiloC1-4.

R5 es metoxietilo.

El Anillo A está representado por la fórmula (b) : (b) el Anillo A está representado por la fórmula (b) y X es CH o CR6.

El Anillo A está representado por la fórmula (b) y X es N.

El Anillo A es 3-fluoropiridin-2-ilo.

El Anillo A es pirazin-2-il el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en 3-fluoropiridin-2-ilo o pirazin-2-ilo.

R6 es piperidino.

R6 es piperazinilo .

R6 es N-metilpiperazino .

R6 es morfolino.

R6 es piperidino, piperazinilo, N-metilpiperazino o morfolino .

R6 es 1- ( 1H-1 , 2 , 3 - triazol- 5 - il ) metanamino .

R6 es 2- (2-oxo-pirrolidino) etilamino.

R6 es 2 -metoxietilamino .

R6 es 2- (4-fluoropiperidino) etilamino.

R6 es 1- (1, 3-dioxan-4-il) -N-metilmetanamino .

R6 es N- (l-metoximetil-2-metoxietil) amino .

R6 es 2- (2-oxo-l, 3 -oxazolidin-3 - il ) -etilamino.

R6 es 2- (2-metoxietoxi) -etilamino .

R6 es 2-morfolinoetilamino .

R6 es 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etilamino.

R6' es hidrógeno.

R6' es R6.

El Anillo A está representado por la fórmula (b) , X es CH o CR6 y R6 es piperidino, piperazinilo, N-metilpiperazino o morfolino .

El Anillo A está representado por la fórmula (b) , X es N y R6 es piperidino, piperazinilo, N-metilpiperazino o morfolino .

El Anillo A está representado por la fórmula (b) , X es CH o CR6, n es 1 y R6 se selecciona de 1- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol- 5 -il) metanamino, 2- (2-oxo-pirrolidino) etilamino, 2-metoxietilamino, 2- (4-fluoropiperidino) etilamino, 1-(1,3-dioxan-4-il) -iV-metilmetanamino, N- ( 1 -metoxime il -2-metoxietil) amino, 2 - (2 -oxo-1 , 3-oxazolidin-3 - il) -etilamino, 2- ( 2-metoxietoxi) -etilamino, 2-morfolinoetilamino, o 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etilamino.

El Anillo A está representado por la fórmula (b) , n es 1 y R6 se selecciona de 1- ( 1H-1 , 2 , 3 -triazol-5 -il) metanamino, 2- (2-oxo-pirrolidino) etilamino, 2- metoxietilamino, 2- (4-fluoropiperidino) etilamino, 1-(1,3-dioxan-4-il) -iV-metilmetanamino, N- (l-metoximetil-2-metoxietil) araino, 2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -etilamino, 2-(2-metoxietoxi) -etilamino, 4- [2- (dietilamino) etil] piperazin-1-ilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilamino, 2- (dimetilamino) etoxi , 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 2-morfolinoetilamino, o 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etilamino.

El Anillo A está representado por la fórmula (d) : (d) el Anillo A está representado por la fórmula (e) (e) el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) (d) (e) Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A es 1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-ilo, 1-metil-lH-1, 2 , 4-triazol-5-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo o pirazin-2-ilo.

Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A es la fórmula (c) : (c) en donde : X es CH o N; y R5 es H, un alquiloCi-4 o alcoxiCi-4alquiloCi-4.

Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo ; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : (d) (e) en donde : X es CH o N; y R6 es un halo.

Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, metoxi, etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : (d) (e) en donde : R6 es -0R8 o -NR7R8; R7 es hidrógeno o un alquiloCi_4 ; y R8 se selecciona del grupo que consiste en 1- (1H- 1,2,3 -triazol-5-il)metilo, 2- ( 2 -oxo-pirrolidino) etilo, 2-metoxietilo, 2 - ( - fluoropiperidino) etilo, 1- (1, 3-dioxan-4-il) -N-metilmetilo, l-metoximetil-2-metoxietilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilo, 2 - (dimetilamino) etilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilo, 2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -etilo, 2- (2-metoxietoxi) -etilo, 2 -morfolinoetilo o 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etilo.

Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, metoxi, etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : (d) en donde R6 es -NR7R8; R7 es hidrógeno o un alquiloCi-4; y R8 se selecciona del grupo que consiste en 1- ( lfí- 1 , 2 , 3 -triazol-5-il)metilo, 2- (2-oxo-pirrolidino) etilo, 2-metoxietilo, 2- (4-fluoropiperidino) etilo, 1- (1 , 3 -dioxan-4 -il) -N-metilmetilo, l-metoximetil-2-metoxietilo, 2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -etilo, 2- (2-metoxietoxi) -etilo, 2-morfolinoetilo o 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etilo.

Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, metoxi , etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : (d) (e) en donde : R6 es piperidino, piperazinilo, N-metilpiperazino o morfolino .

Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde : R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metoxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : en donde : R6 es -NR7R8; R7 es hidrógeno o un alquiloCi-4; y R8 se selecciona del grupo que consiste en 1- (1H- 1,2,3 -triazol-5-il) metilo, 2- (2-oxo-pirrolidino) etilo, 2-metoxietilo, 2- (4-fluoropiperidino) etilo, 1- (1, 3-dioxan-4-il) -N-metilmetilo, l-metoximetil-2 -metoxietilo, 2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -etilo, 2- (2-metoxietoxi) -etilo, 2-morfolinoetilo o 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etilo .

Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metoxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) (d) (e) en donde : R6 es piperidino, piperazinilo, N-metilpiperazino o morfolino .

Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 es cloro; R2 es cloro; R3 es metoxi ,- R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : (d) (e) en donde : R6 es -NRR8; R7 es hidrógeno o un alquiloCi-4; y R8 se selecciona del grupo que consiste en 1- , 2 , 3- triazol-5-il) metilo, 2- (2-oxo-pirrolidino) etilo, 2-metoxietilo, 2- (4-fluoropiperidino) etilo, 1- (1 , 3-dioxan-4-il) -N-metilmetilo, l-metoximetil-2-metoxietilo, 2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -etilo, 2- (2-metoxietoxi) -etilo, 2-morfolinoetilo o 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etilo.

Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describió anteriormente) en donde: R1 es cloro; R2 es cloro; R3 es metoxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : (d) (e) en donde : R6 es piperidino, piperazinilo, N-metilpiperazino o morfolino .

Los compuestos de los Ejemplos son compuestos particulares de la invención, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional de la invención. En aspectos adicionales, la presente invención también comprende cualquiera de dos o más compuestos de los Ej emplos .

En una modalidad de la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I) . En una modalidad alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) .

En un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De esta forma, la presente invención también prevé que los compuestos de fórmula (I) , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puedan prepararse mediante un proceso como el que se ilustra a continuación (en donde las variables son tales como se definen anteriormente a menos que se indique de otra forma) : Proceso a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) : (II) o un derivado ácido activado del mismo; con un compuesto de fórmula (III) : (III) o Proceso b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) : con un compuesto de fórmula (V) : en donde L es un grupo desplazable; o Proceso c) para compuestos de fórmula (I) en donde R4 es alquiloCi-4; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) que es un compuesto de fórmula (VI) o (VI' ) : (VI) con un compuesto de fórmula (VII) : R4a-OH (vil) en donde R4a es alquiloCi_ ; o Proceso d) para compuestos de fórmula (I) o en donde R4 es hidrógeno; desproteger un compuesto de fórmula (VIII) : (VIII) en donde Pg es un grupo protector de ácido carboxílico, tal como un alquiloCi_4; y luego, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) eliminar todo grupo protector; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; y/o iv) purificar quiralmente el compuesto de fórmula (I) .

L es un grupo desplazable. Valores adecuados para L incluyen halo, por ejemplo cloro y bromo, pentafluorofenoxi y 2 , 5-oxopirrolidin-l-iloxi .

Pg es un grupo protector de ácido carboxílico. Valores adecuados para Pg se definen en la presente más adelante .

Las condiciones de reacción específicas para la reacción precedente son las siguientes.

Proceso a) Los compuestos de fórmula (II) y (III) pueden acoplarse en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Pueden emplearse reactivos de acoplamiento peptídico convencionales conocidos en la técnica que son adecuados como reactivos de acoplamiento, o por ejemplo carboni ldi imidazol , l-etil-3-(3-dimet ilatninopropil ) carbodi imida y di c i c lohexi 1 -carbodi imida , opc ionalmente en presencia de un catalizador tal como dimet i 1 aminop i idina o 4-pirrol idinopiridina , opc ionalmente en presencia de una base, por ejemplo N-met i 1 -morfol ina , t ri e t i 1 amina , piridina o 2 , 6 - di - al qui 1 - p i ridinas tales como 2,6-lutidina o 2 , 6 - di - ere -but i lpi ridina . Disolventes adecuados incluyen dimet i 1 acetamida , diclorometano , benceno, tet rahidrofurano y dimet i 1 formamida . La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C.

Los derivados de ácido activados adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido y ésteres activos, por ejemplo ésteres de pentaf luorofeni lo . La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica; por ejemplo, pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como las descritas anteriormente, y en un disolvente adecuado, tal como los descritos anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 en donde PG es un grupo protector de nitrógeno tal como los descritos más adelante en la presente; y L es un grupo desplazable tal como los definidos anteriormente en la presente .

Los compuestos de fórmula (II) son compuestos comercialmente disponibles o se conocen en la bibliografía o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica.

Proceso b) Los compuestos de fórmula (IV) y (V) en un disolvente adecuado tal como dimet i 1 formamida , N-metilpirrolidina o N-metil 2 -pirrol idinona y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o di i sopropi let ilamina se calientan juntos a una temperatura en el intervalo de 50 a 100°C .

Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción 2: (IV) Esquema de reacción 2 en donde PG es un grupo protector de nitrógeno tal como los descritos más adelante en la presente. Los compuestos de fórmula (IV) también pueden prepararse a partir de un derivado de ácido carboxílico (IVd) y un derivado de amina (IVb) utilizando reactivos de acoplamiento peptídico convencionales como se describió anteriormente (ver el Esquema de reacción 3) .

(IV) Esquema de reacción 3 Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción 4: (V) Esquema de reacción 4 En donde FGI es interconversión de grupo funcional del grupo NH2 en el "L" necesario. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (Vd) en ácido acético glacial y HCl concentrado puede tratarse con nitrito de sodio para convertir el grupo amino en un grupo cloro.

Proceso c) Los compuestos de fórmula (VI) y (VII) en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de bario se hacen reaccionar a un intervalo de temperatura de 25 a 100°C.

Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse mediante una modificación adecuada de las reacciones descritas en la presente para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno.

Los compuestos de fórmula (VII) son compuestos comercialmente disponibles o se conocen en la bibliografía o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica .

Proceso d) Las condiciones de desprotección adecuadas se describen más adelante en la presente.

Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse mediante una modificación adecuada de las reacciones descritas en la presente para obtener un compuesto de fórmula (I).

La formación de una sal farmacéuticamente aceptable mediante el uso de técnicas convencionales es bien conocida por cualquier químico con conocimientos de química orgánica.

Se apreciará que algunos de los distintos sustituyentes anulares en los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromáticas convencionales o generarse mediante modificaciones de grupos funcionales antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y, como tales, se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Los reactivos utilizados para introducir los sustituyentes anulares se encuentran comercialmente disponibles o pueden elaborarse mediante procesos conocidos en la técnica.

La introducción de sustituyentes en un anillo puede convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) . Las reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes, oxidación de sustituyentes, esterif icación de sustituyentes, amidación de sustituyentes, formación de anillos heteroarilo. Los reactivos y las condiciones de reacción para estos procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de alcóxidos, reacciones de diazotización y luego la introducción de grupo tiol, grupo alcohol, grupo halógeno. Ejemplos de modificaciones incluyen la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo .

El químico orgánico experimentado será capaz de utilizar y adaptar la información contenida y mencionada en las referencias anteriores, y los Ejemplos que acompañan a la presente y también en los Ejemplos de la presente, para obtener los materiales de partida y productos necesarios. Si no se encuentran comercialmente disponibles, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como los descritos anteriormente pueden elaborarse mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas de la química orgánica convencionales, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a las del procedimiento descrito anteriormente o los procedimientos descritos en los ejemplos. Muchos de los materiales de partida para métodos sintéticos como se describió anteriormente se encuentran comercialmente disponibles y/o ampliamente descritos en la bibliografía científica, o pueden elaborarse a partir de compuestos comercialmente disponibles utilizando adaptaciones de procesos descritas en la bibliografía científica. Se recomienda que el lector consulte Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, de Jerry March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para obtener lineamientos generales con respecto a las condiciones de reacción y los reactivos.

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente pude ser necesario/deseable proteger los grupos sensibles en los compuestos. Las instancias en donde la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (por más detalles ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) .

Ejemplos de un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi son, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, un grupo sililo tal como trimetilsililo o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con el grupo protector elegido. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo como un alcanoilo o un grupo aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base apropiada como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Alternativamente, un grupo sililo tal como trimetilsililo puede ser eliminado, por ejemplo, por fluoruro o por ácido acuoso; o un grupo arilmetilo, como un grupo bencilo, puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación con un catalizador como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con el grupo protector elegido. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base apropiada como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Alternativamente, un grupo acilo como un grupo t-butoxicarbonilo, puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación con un catalizador como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario, es por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o 2-hidroxietilamina, o con hidrazina .

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificador, por ejemplo un grupo metilo o etilo, que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación con un catalizador como paladio sobre carbono, o por ejemplo, un grupo alilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante el uso de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio.

Los grupos protectores pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando las técnicas convencionales ampliamente conocidas en la técnica química, o pueden eliminarse durante una etapa de reacción o elaboración posterior.

Las formas ópticamente activas de un compuesto de la invención pueden obtenerse siguiendo uno de los procedimientos anteriores, utilizando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, por inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada) , o mediante resolución de una forma racémica del compuesto o intermediario utilizando un procedimiento estándar, o mediante separación cromatográfica de diastereoisómeros (cuando se obtienen) . Las técnicas enzimáticas también pueden resultar útiles para la preparación" de compuestos y/o intermediarios ópticamente activos.

De manera similar, cuando se necesita un regioisómero puro de un compuesto de la invención, éste puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores, utilizando un regioisómero puro como material de partida, o mediante resolución de una mezcla de regioisómeros o intermediarios utilizando un método estándar.

Métodos de prueba de potencia enzimática Actividad de inhibición de la ATPasa de GyrB de E.coli: Se pueden evaluar los compuestos para detectar la inhibición de la actividad de la ATPasa de GyrB de E. coli utilizando un ensayo de detección de molibdato amónico/fosfato de malaquita verde (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach y 0. A. Candía, 1979, 100: 95-97). Los ensayos pueden realizarse en placas de pocilios múltiples en reacciones de 30 µ? que contienen: solución amortiguadora Hepes 50 mM pH 7,5, 75 m acetato de amonio, 8,0 mM cloruro de magnesio, 0,5 mM ácido etilendiaminotetraacético, 5% glicerol, 1 mM 1 , 4 -Ditio-DL-treitol, 200 nM albúmina sérica bovina, 1,6 yg/ml ADN de esperma de salmón fragmentado, 400 pM GyrA de E. coli, 400 pM GyrB de E. coli, 250 µ? ATP y el compuesto en dimetilsulfóxido . Las reacciones pueden aplacarse con 30 µ? de reactivo de detección de molibdato amónico/malaquita verde que contenía 1,2 mM clorhidrato de malaquita verde, 8,5 mM tetrahidrato de molibdato amónico y ácido clorhídrico 1 M. Las placas pueden leerse en un lector de placas de absorbancia a 650 nm y los valores de inhibición porcentuales se calculan utilizando reacciones que contienen dimetilsulfóxido (2%) como 0% de inhibición y reacciones que contienen EDTA (2,4 µ?) como testigos del 100% de inhibición.

Una medición de la CI50 de la potencia de los compuestos para cada compuesto puede determinarse a partir de reacciones llevadas a cabo en presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes.

Actividad de inhibición de la ATPasa de Topoisomerasa IV de E.coli: Los compuestos pueden evaluarse para detectar la inhibición de la actividad de la ATPasa de la topoisomerasa IV de E. coli como se describió anteriormente para la GyrB de E. coli, con la excepción de que las reacciones de 3µ1 contienen lo siguiente: solución amortiguadora 20 mM TRIS pH 8 , 50 mM acetato de amonio, 8 mM cloruro de magnesio, 5% glicerol, 5 mM 1 , -Ditio-DL-treitol , 0,005% Brij-35, 5 µg/ml de ADN de esperma de salmón fragmentado, 500 pM ParC de E. coli, 500 pM ParE de E. coli, 160 µ? ATP y compuesto en dimetilsulfóxido . Una medición de la CI50 de la potencia de los compuestos para cada compuesto puede determinarse a partir de reacciones llevadas a cabo en presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes.

Actividad de inhibición de la ATPasa de GyrB de S. aureus: Se pueden evaluar los compuestos para detectar la inhibición de la actividad de la ATPasa de GyrB de S. aureus utilizando un ensayo de detección de molibdato amónico/fosfato de malaquita verde (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach y O. A. Candía, 1979, 100: 95-97). Los ensayos pueden realizarse en placas de pocilios múltiples en reacciones de 30 µ? que contienen: solución amortiguadora Hepes 50 mM pH 7,5, 75 mM acetato de amonio, 8,0 mM cloruro de magnesio, 0,5 mM ácido etilendiaminotetraacético , 5% glicerol, 1,0 mM 1 , 4 -Ditio-DL- treitol , 200 nM albúmina sérica bovina, 1,0 µg/ml ADN de esperma de salmón fragmentado, 250 pM GyrA de E . coli, 250 pM GyrB de S. aureus , 250 µ? ATP y el compuesto en dimetilsulfóxido . Las reacciones pueden aplacarse con 30 µ? de reactivo de detección de molibdato amónico/malaquita verde que contenía 1,2 mM clorhidrato de malaquita verde, 8,5 mM tetrahidrato de molibdato amónico y ácido clorhídrico 1 M. Las placas pueden leerse en un lector de placas de absorbancia a 650 nm y los valores de inhibición porcentuales pueden calcularse utilizando reacciones que contienen dimetilsulfóxido (2%) como 0% de inhibición y reacciones que contienen EDTA (2,4 µ?) como testigos del 100% de inhibición. Una medición de la CI50 de la potencia de los compuestos para cada compuesto puede determinarse a partir de reacciones llevadas a cabo en presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes.

Los compuestos de la invención se evaluaron en un ensayo básicamente similar al ensayo descrito anteriormente para medir la inhibición de ATPasa de GyrB de S . aureus. La inhibición porcentual de ATPasa de GyrB de S. aureus a una concentración de compuesto de 1 µ? (a menos que se indique de otra forma) se revela en la siguiente tabla: Ejemplo % Inhibición No. a 1 µ? 1 99 2 103 4 97 5 5 6 99 7 100 8 100 9 98 10 90 11 101 12 106 13 99 14 91 15 98 16 103 17 106 18 108 19 112 20 118 21 118 22 112 23 100 24 120 25 119 26 97 27 102 28 98 29 98 61 105 62 98 10 63 104 64 104 65 107 86 105 87 109 15 88 107 89 110 90 103 91 105 92 102 93 94 20 94 104 95 114 96 104 97 112 98 116 25 99 106 100 102 101 117 102 112 103 102 104 105 124 112 125 111 126 108 127 110 128 110 129 103 130 107 131 108 132 103 133 112 134 104 135 98 136 104 137 101 138 103 139 99 140 107 141 103 142 103 164 117 165 107 166 110 167 113 168 102 169 102 170 119 171 101 172 109 173 104 174 102 175 106 176 108 177 107 178 102 179 104 180 103 181 101 182 117 183 116 189 106 190 100 191 102 192 108 193 109 195 118 200 106 Métodos de prueba de susceptibilidad bacteriana Los compuestos pueden evaluarse para detectar su actividad antimicrobiana por prueba de susceptibilidad en medio líquido. Los compuestos pueden disolverse en i5 dimetilsulfóxido y evaluarse en 10 diluciones dobles en los ensayos de susceptibilidad. Los organismos utilizados en el ensayo pueden cultivarse toda la noche en un medio agar apropiado y luego se suspendieron en un medio líquido adecuado para el crecimiento del organismo. La suspensión 20 puede ser una solución 0,5 McFarland y puede hacerse otra dilución 1 en 10 en el mismo medio líquido para preparar la suspensión final del organismo en 100 yL . Las placas pueden incubarse en las condiciones apropiadas a 37 °C durante 24 horas antes de llevar a cabo las lecturas. La Concentración 25 Inhibitoria Mínima (MIC) puede determinarse como la menor concentración de fármaco capaz de reducir el crecimiento un 80% o más.

En un ensayo comparable al anterior, el Ejemplo 23 tuvo una MIC de 0,78 g/ml contra Streptococcus pneumoniae.

De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Hemos encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas y, por lo tanto, son de interés por sus efectos antibacterianos. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención inhiben la ADN girasa bacteriana y, por lo tanto, son de interés por sus efectos antibacterianos. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención inhiben la topoisomerasa IV y, por lo tanto, son de interés por sus efectos antibacterianos. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención inhiben tanto la ADN girasa como la topoisomerasa IV y, por lo tanto, son de interés por sus efectos antibacterianos.

Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección ginecológica. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección del tracto respiratorio. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una enfermedad de transmisión sexual. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección del tracto urinario. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una exacerbación aguda de la bronquitis crónica. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a otitis media aguda. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a sinusitis aguda. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a sepsis relacionada con catéteres. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a chancroide. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a clamidia. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a neumonía adquirida en la comunidad. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a infección complicada de la piel y de la estructura de la piel. En un aspecto de la invención, "infección" o " infección bacteriana" se refiere a infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a endocarditis. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a neutropenia febril. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a cervicitis gonocócica. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a uretritis gonocócica. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a neumonía adquirida en el hospital. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a osteomielitis. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a sepsis. En un aspecto de la invención, "infección" o "infección bacteriana" se refiere a sífilis.

En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter baumanii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acineto£>acter haemolyticus . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter junii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter johnsonii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter lwoffi. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Bacteroides bivius . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por» Bacteroides fragilis . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Burkholderia cepacia. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Campylojbacter jejuni. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydia pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydia urealyticus . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydophila pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Clostridium difficile. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterobacter aerogenes . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una · infección causada por Enterobacter cloacae . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecalis . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecium. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Escherichia coli. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Gardnerella vaginalis . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Haemophilus parainfluenzae . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Haemophilus influenzae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Helicobacter pilori . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Klebsiella pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Legionella pneumofila . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a la Meticilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Moraxella catarrhalis . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Morganella morganii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Mycoplasma pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Neiseria gonorreas. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pneumoniae resistente a la Penicilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pneumoniae susceptible a la Penicilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus magnus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus micros. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus anaerobius. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus asaccharolyticus . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus prevotii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus tetradius . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus vaginalis . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Proteus irabilis . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Pseudomonas aeruginosa . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a la quinolona. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus epidermis resistente a la quinolona. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella tyfi. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella paratyfi. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella enteritidis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella tyfimurio. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Serratia marcescens. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus epidermidis . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus saprophyticus . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus agalactiae . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pneumoniae . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pyogenes. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Stenotrophomonas altofilia . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Ureaplasma urealyticum. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecalis resistente a la vancomicina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus epidermis resistente a la vancomicina.

En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter sp . En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Bacteroides spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Burkholderia spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Campylobacter spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydia spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydophila spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Clostridium spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterobacter spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Escherichia spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Gardnerella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Haemophilus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Helicobacter spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Klebsiella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Legionella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Moraxella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Morganella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Mycoplasma spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Neiseria spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Proteus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Pseudomonas spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Serratia spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Stenotrophomonas spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Ureaplasma spp. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por aerobios. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por anaerobios obligados. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por anaerobios facultativos. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por una bacteria Gram positiva. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por una bacteria Gram negativa. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por una bacteria Gram variable. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por patógenos respiratorios atípicos.

De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita el tratamiento, que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para la inhibición de ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita el tratamiento que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en anteriormente en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para tratar una infección bacteriana en un animal de. sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita el tratamiento que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en anteriormente en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para prevenir una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita el tratamiento que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en anteriormente en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para tratar una infección bacteriana que se selecciona de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio, una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos, sepsis relacionada con catéteres, chancroide, clamidia, neumonía adquirida en la comunidad, infección complicada de la piel y de la estructura de la piel, infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía adquirida en el hospital, osteomielitis, sepsis y/o sífilis en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita el tratamiento que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en anteriormente en la presente.

De acuerdo con una característica adicional de la invenc ión se proporciona un método para prevenir una infección bacteriana que se selecciona de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio, una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos, sepsis relacionada con catéteres, chancroide, clamidia, neumonía adquirida en la comunidad, infección complicada de la piel y de la estructura de la piel, infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía adquirida en el hospital, osteomielitis, sepsis y/o sífilis en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita el tratamiento que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en anteriormente en la presente.

Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso como un medicamento. De forma adecuada, el medicamento es un agente antibacteriano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como v un ser humano .

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana que se selecciona de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio, una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos, sepsis relacionada con catéteres, chancroide, clamidia, neumonía adquirida en la comunidad, infección complicada de la piel y de la estructura de la piel, infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía adquirida en el hospital, osteomielitis, sepsis y/o sífilis en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de una infección bacteriana que se selecciona de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio, una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos, sepsis relacionada con catéteres, chancroide, clamidia, neumonía adquirida en la comunidad, infección complicada de la piel y de la estructura de la piel, infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía adquirida en el hospital, osteomielitis, sepsis y/o sífilis en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana que se selecciona de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio, una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos, sepsis relacionada con catéteres, chancroide, clamidia, neumonía adquirida en la comunidad, infección complicada de la piel y de la estructura de la piel, infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía adquirida en el hospital, osteomielitis, sepsis y/o sífilis en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención de una infección bacteriana que se selecciona de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio, una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos, sepsis relacionada con catéteres, chancroide, clamidia, neumonía adquirida en la comunidad, infección complicada de la piel y de la estructura de la piel, infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía adquirida en el hospital, osteomielitis, sepsis y/o sífilis en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Para utilizar un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) de mamíferos incluyendo "humanos, en particular en el tratamiento de una infección, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica.

Por lo tanto en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , tal como se define anteriormente en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en produciendo un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , tal como se define anteriormente en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en la inhibición de ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano .

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , tal como se define anteriormente en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano .

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , tal como se define anteriormente en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio, una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos, sepsis relacionada con catéteres, chancroide, clamidia, neumonía adquirida en la comunidad, infección complicada de la piel y de la estructura de la piel, infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía adquirida en el hospital, osteomielitis, sepsis y/o sífilis en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Las composiciones de la invención pueden presentarse en formas adecuadas para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, gránulos o polvos dispersables , jarabes o elixires) , para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas) , para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente o un aerosol líquido) , para administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución oleosa u acuosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular /sic/ o como un supositorio para dosificación rectal) .

Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, ampliamente conocidos en la técnica. Es así que las composiciones para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes, como almidón; agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes como etilo o p-hidroxibenzoato de propilo, y antioxidantes, como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimidos pueden estar recubiertas o no, ya sea para modificar su desintegración y subsiguiente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, como para mejorar su estabilidad y/o apariencia, utilizando en ambos casos, agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales ampliamente conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo está mezclado con agua o con un aceite como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma de polvo finamente molido conjuntamente con uno o más agentes de suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxetileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietileno monooleato de sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (como p-hidroxibenzoato de propilo o etilo, antioxidantes (con ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes (como sucrosa, sacarina o aspartamo) .

Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (como aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (como parafina líquida) . Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes como los mencionados anteriormente, y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse agregando un antioxidante como ácido ascórbico.

Los polvos dispersables y granulados adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante el agregado de agua, contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados quedan ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, como por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos aceites. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales, como por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, como monooleato de sorbitán y polioxietileno . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.

Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes como glicerol, propilenglicol , sorbitol, aspartamo o sucrosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservante, saborizantes y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos, utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados mencionados anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteral aceptable no tóxico, como por ejemplo, una solución en 1 , 3 -butanodiol .

Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional diseñado para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene gotitas líquidas o sólidas finamente divididas. Se pueden utilizar los propelentes para aerosoles convencionales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo de aerosol puede diseñarse convenientemente para dispensar una cantidad cuantificada del ingrediente activo.

Para obtener más información sobre la formulación, se remite al lector al capítulo 25.2 del volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente según el huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación para la administración oral en humanos contendrá generalmente, por ejemplo, entre 0,5 mg y 2 g de agente activo compuesto por una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para obtener más información sobre las vías de administración y regímenes de dosis, se remite al lector al capítulo 25.3 del volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Los compuestos de la invención descritos en la presente pueden aplicarse como terapia única o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos distintos. Tal tratamiento combinado puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En los casos en los que la administración es secuencial o separada, el retardo en la administración del segundo componente debe realizarse de tal forma de no perder el efecto beneficioso de la combinación. Las clases y sustancias adecuadas pueden seleccionarse de una o más de las siguientes: i) otros agentes antibacterianos, como por ejemplo macrólidos como eritromicina, azitromicina o claritromicina ; quinolonas, como por ejemplo ciprofloxacina o levofloxacina ; ß-lactamas, como por ejemplo penicilinas como amoxicilina o piperacilina; cefalosporinas , como por ejemplo ceftriáxona o ceftazidima; carbapenemas , por ejemplo meropenema o imipenema; aminoglicósidos , como por ejemplo gentamicina o tobramicina; u oxazolidinonas ; y/o ii) agentes antiinfecciosos, por ejemplo, un triazol antifúngico, como por ejemplo amfotericina ; y/o iii) agentes terapéuticos proteicos biológicos, como por ejemplo anticuerpos, citoquinas, productos proteicos bactericidas/incrementadores de la permeabilidad; y/o iv) inhibidores de la bomba de eflujo.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente quimioterapéutico que se selecciona de: i) uno o más agentes antibacterianos adicionales; y/o ii) uno o más agentes antiinfecciosos; y/o iii) agentes terapéuticos proteicos biológicos, como por ejemplo anticuerpos, citoquinas, productos proteicos bactericidas/incrementadores de la permeabilidad; y/o iv) uno o más inhibidores de la bomba de eflujo.

En otra modalidad, la invención se refiere a un método de tratamiento de una infección bacteriana en un animal, tal como un ser humano, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente quimioterapéutico que se selecciona de: i) uno o más agentes antibacterianos adicionales; y/o ii) uno o más agentes antiinfecciosos; y/o iii) agentes terapéuticos proteicos biológicos, como por ejemplo anticuerpos, citoquinas, productos proteicos bactericidas/incrementadores de la permeabilidad; y/o iv) uno o más inhibidores de la bomba de eflujo.

Como se estableció anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad en particular variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración, la gravedad de la enfermedad tratada y si se administra o no un agente quimioterapéutico adicional en combinación con un compuesto de la invención. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará dependiendo del huésped tratado, la vía de administración, la gravedad de la enfermedad a tratar y si se administra o no un agente quimioterapéutico adicional en combinación con un compuesto de la invención. Por lo tanto, el facultativo que esté tratando a un paciente en particular podrá determinar la dosis óptima.

Como se estableció anteriormente, una modalidad de la presente invención apunta a tratar o prevenir enfermedades causadas por infecciones bacterianas, en donde la bacteria comprende una enzima ATPasa de GyrB o ATPasa de topoisomerasa IV. Tratar a un sujeto con una infección bacteriana incluye alcanzar, de manera parcial o sustancial, uno o más de los siguientes objetivos: la reducción o mejora del progreso, gravedad y/o duración de la infección, detener la propagación de una infección, mejorar un síntoma o indicador clínico asociado con la infección (tal como componentes tisulares o séricos) y prevenir la reincidencia de la infección.

Tal como se utiliza en la presente, la expresión "prevenir una infección bacteriana" se refiere a la reducción del riesgo de sufrir una infección o a la reducción o inhibición de la reincidencia de la infección. En una modalidad preferida, un compuesto de la invención se administra como medida preventiva a un paciente, preferiblemente un ser humano, antes de la modalidad de un procedimiento quirúrgico en el paciente para prevenir una infección.

Tal como se utiliza en la presente, la expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de esta invención para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana que es suficiente como para prevenir el inicio de una infección, reducir o mejorar la gravedad, duración o progreso de una infección, prevenir el avance de una infección, provocar el retroceso de una infección, prevenir la reincidencia, el desarrollo, el inicio o la progresión de un síntoma asociado con una infección, o mejorar el o los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia .

Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) , y su sales farmacéuticamente aceptables, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de ADN girasa y/o topoisomerasa IV en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.

En las características precedentes referentes a composición farmacéutica, proceso, método, uso y fabricación de medicamento también se aplican las modalidades alternativas y particulares de los compuestos de la invención descritas en la presente.

Combinaciones Los compuestos de la invención descritos en la presente pueden aplicarse como terapia única o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos distintos. Tal tratamiento combinado puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En los casos en los que la administración es secuencial o separada, el retardo en la administración del segundo componente debe realizarse de tal forma de no perder el efecto beneficioso de la combinación. Las clases y sustancias adecuadas pueden seleccionarse de una o más de las siguientes : i) otros agentes antibacterianos, como por ejemplo macrólidos como eritromicina, azitromicina o claritromicina; quinolonas, como por ejemplo ciprofloxacina o levofloxacina ; á-lactamas, como por ejemplo penicilinas como amoxicilina o piperacilina; cefalosporinas , como por ejemplo ceftriaxona o ceftazidima; carbapenemas , por ejemplo meropenema o imipenema; aminoglicósidos , como por ejemplo gentamicina o tobramicina; u oxazolidinonas ; y/o ii) agentes antiinfecciosos, por ejemplo, un triazol antifúngico, como por ejemplo amfotericina; y/o iii) agentes terapéuticos proteicos biológicos, como por ejemplo anticuerpos, citoquinas, productos proteicos bactericidas/incrementadores de la permeabilidad; y/o iv) inhibidores de la bomba de eflujo.

E emplos A continuación, la invención se ilustrará mediante ejemplos no limitantes en los que, a menos que se especifique de otra forma : (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación por rotación al vacío y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo luego de la eliminación de los residuos sólidos mediante filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, típicamente en el intervalo de 18-26°C y sin-exclusión de aire a menos que se indique de otra forma, o a menos que la persona experta trabaje bajo una atmósfera inerte; (iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento instantáneo) se utilizó para purificar compuestos y se llevó a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385), a menos que se indique de otra forma; (iv) los rendimientos se proporcionan solamente a modo ilustrativo y no son necesariamente los máximos que pueden obtenerse; (v) las estructuras de los productos finales de la invención generalmente se confirmaron mediante técnicas de MR y de espectros de masa; se cita el espectro de resonancia magnética de protones, el cual generalmente se determinó en DMSO-D6, a menos que se indique de otra forma, utilizando un espectrómetro Bruker DRX-300 funcionando con un campo de fuerza de 300 MHz. Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón campo abajo de tetrametisilano como estándar interno (escala d) y las multiplicidades de pico se muestran de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; br, ancho; (vi) los datos de los espectros de masa con bombardeo rápido de átomos (FAB) generalmente se obtuvieron utilizando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) en modo de electropulverización y, cuando correspondió, los datos de iones positivos o negativos se recabaron utilizando un Agilent llOOseries LC/MSD equipado con Sedex 75ELSD, ejecutado en modo de ionización química a presión atmosférica y, cuando correspondió, se recabaron los datos de iones positivos o negativos; los espectros de masa (MS) se realizaron con una energía de electrón de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; en donde se indica, la ionización se realizó mediante impacto electrónico (El) , bombardeo rápido de átomos (FAB) o electropulverización (ES); se proporcionan los valores para m/z; generalmente, se detallan solamente los iones que indican la masa base; (vii) cada intermediario se purificó generalmente hasta alcanzar el estándar necesario para la etapa siguiente y se caracterizó con suficiente detalle como para confirmar que la estructura asignada fuera la correcta; la pureza se evaluó mediante cromatografía líquida de alta presión, cromatografía en capa fina o NMR y la identidad se determinó mediante espectroscopia infrarroja (IR) , espectroscopia de masas o espectroscopia de NMR, según correspondiera; (vii) pueden utilizarse las siguientes abreviaturas: CDC13 es cloroformo deuterado; DCM es diclorometano; DIEA es diisopropil etilamina; D F es N/iV-dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfóxido; dppf es 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno; EDC es l-etil-3- (3-dimetillaminopropil) carbodiimida; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; HATU es hexafluorofosfato de N-óxido de N- [ (dimetilamino) - H, 2 , 3-triazolo [4, 5-b-] piridin-l-ilmetileno] -N-metilmetanaminio; HOBt es 1-hidroxibenzotriazol; MeOH es metanol; MS es espectroscopia de masas; Pd2(dba)3 es tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) ) ; MP es material de partida; TFA es ácido trifluoroacético; THF es tetrahidrofurano; y (viii) las temperaturas se proporcionan en °C.

E emplo 1 Ácido 2- [(3S,4R) -4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-iDcarbonil] amino}-3- (prop-2-en-l-iloxi)piperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico Una solución de metil 2 - [ ( 3S , 4R) -4 - { [ ( 3 , 4 -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbóni 1 ] amino } - 3 -(prop -2-en-l- i loxi )piperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-1, 2 , 4-triazol-5-il) -1 , 3-tiazol-5- carboxi lato ( Ej em lo 30, 90 mg, 0,162 mmol) e hidróxido de sodio 2N (4 mL) en metanol (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en agua, que se acidificó hasta alcanzar pH 3 con ácido clorhídrico 2N (2 mL) . El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar ácido 2 - [ ( 3 S , 4R) - 4 - { [ ( 3 , 4 - di cloro - 5 -met i 1 - ??-pi rrol - 2 - i 1 ) carbóni 1 ] amino} -3- (prop-2-en-l-i loxi ) iperidin- 1 - i 1 ] -4- (1 -met il-lH-1, 2 , 4-triazol-5-i 1 ) - 1 , 3 - t iazol - 5 - carboxi 1 ico (40 mg , 72%) como un sól ido .

LCMS : m/z 540,1 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 1,80 (m, 2H), 2,18 (s, 3H) , 3,42 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,18 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 5,11 (d, 1H) , 5,22 (d, 1H) , 5,84 (m, 1H), 7,12 (d, 1H) , 8,00 (s, 1H), 12,14 (s, 1H) .

Ej emplos 2-30 Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de ateriales de partida (MP) indicados. il) carbonil] amino} -3 - 4,00 (t, 2H) , 4,22 (m, 3H) , (prop-2-en-l- 5,09 (d, 1H) , 5,21 (d, 1H) , iloxi) piperidin-l-il] - 5,80 (m, 1H) , 7,16 (d, 1H) , (pirazin-2-il) -1,3- 8,64 (d, 2H) , 8,81 (s, 1H) , tiazol-5-carboxílico 12,13 (s, 1H) . ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d Ejemplo 34 cloro-3-ciano-5-metil-lH- 1,73 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , pirrol-2- 2,21 (S, 3H) , 4,04 (m, 5H) , il) carbonil] amino} -3- 4,26 (m, 2H) , 5,06 (d, 1H) , (prop-2-en-l- 5,17 (d, 1H) , 5,84 (m, 1H) , iloxi)piperidin-l-il] -4- 7,79 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H) , (1-metil-lH-l, 2, 4- 12,80 (s, 1H) . triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico ácido 2- [ (3S, 4R) -4-{ [ (4 LU NMR (400 MHz, DMSO-ds) : d Ejemplo 35 cloro-3 -ciano-5-metil- 1H 1,70 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , pirrol-2- 3,65 (br s, 2H) , 3,97 (m, il) carbonil] amino} -3- 4H) , 4,30 (br s, 2H) , 5,04 (prop-2-en-l- (d, 1H) , 5,17 (d, 1H) , 5,80 iloxi)piperidin-l-il] -4- (m, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7, 62 (3 -fluoropiridin-2 - il ) - (m, 2H) , 8,38 (d, 1H) . 1 , 3-tiazol- 5-carboxílico ss -ooi- 1, 3-tiazol-5-carboxílico 1H) . ácido 2- [ (3S, 4R) -4- LCMS : m/z 495, 1 (M+H) ; Ejemplo 54 { [ (3 , 4-dicloro-5-metil- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d lH-pirrol-2- 0,94 (d, 3H) , 1,82 (br s. il) carbonil] amino} -3- 2H) , 2, 17 (s, 3H) , 3, 78 (m, metilpiperidin-l-il] -4- 5H) , 4,25 (br s, 1H) , 7,24 (pirazin-2-il) -1,3- (br s, 1H) , 8,81 (d, 2H) , tiazol-5-carboxílico 9,32 (s, 1H) , 11,60 (s, 1H) .

O ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4- LCMS : m/z 489,3 (M+H) ; Ejemplo 55 cloro-3 -ciano-5-metil-lH- H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d pirrol-2- 0,95 (d, 3H) , 1,84 (br s, il) carbonil] amino} -3- 2H) , 2,21 (s, 4H) , 3,69 (m, metilpiperidin-l-il] -4- 5H) , 4,06 (s, 3H) , 4,28 (br (l-metil-lH-1,2,4- s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,23 triazol-5-il) -1, 3-tiazol- (s, 1H) , 12, 60 (s, 1H) . 5-carboxílico ácido 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (4- LCMS: m/z 532,21 (M+H) ; Ejemplo 56 cloro-3-ciano-5-metil-lH- H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d pirrol-2- 0,92 (d, 3H) , 1,80 (br s, Ejemplo 30 Metil 2- [ (3S,4R) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-l-iloxi) piperidin-1 -il] -4- (1-metil-lH-1, 2 , 4-triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato Se agregó metil 2-cloro-4- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermediario 2, 77,91 mg, 3,02 mmol) a una solución de 3 , 4-dicloro-5-metil-N- [ (3S, 4R) -3- (prop-2 -en- 1- iloxi ) piperidin-4 - il] - lH-pirrol -2 -carboxamida (Intermediario 20, 100 mg, 3,02 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,362 mL, 0,06 mM) en N-metil 2-pirrolidinona (1,5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en agua (20 mL) . El sólido que se formó se recogió mediante filtración, se lavó con dietiléter (25 mL) y se secó para proporcionar metil 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-l-iloxi) piperidin-1-il] -4- (l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato (90 mg, 70%) como un sólido.

LCMS: m/z 553 (M+H) .

XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 1,80 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 3,42 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,96 (m, 2H) , 4,18 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 5,11 (d, 1H) , 5,22 (d, 1H) , 5,84 (m, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 12,14 (s, 1H) .

Ejemplos 31-58 Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 a partir de los materiales de partida (MP) indicados. 26 e 26 e 26 e 33 e 35 e 35 e 35 e 43 e e Ejemplo 59 Etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2- [ (3R, 4S) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato Se agregó etil 2-bromo-4- (5-cloropirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermediario 47, 120 mg, 0,3960 mM) a una solución de 3 , 4-dicloro-N- [ (3R, 4S) -3-metoxipiperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (WO2006087543 , 127 mg, 0,4158 mM) y N, -diisopropiletilamina (159,6 mg, 1,247 mM) en N-metil 2 -pirrolidinona (1,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 50 - 55 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se vertió en agua (40 mL) . El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2-[(3R,4S)-4-{[ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -1,3-tiazol-5-carboxilato 140 mg (90%) como un sólido blancuzco. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 1,12 (t, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 3,22 - 3,60 (m, 7H) , 4,12 (q, 2H) , 4,36 (d, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 12,18 (s, 1H) .

MASA (APCI) m/z 573,0 (M+H) Ejemplo 60 Etil 2- [ (3R,4S) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}-3-metoxipiperidin-l-il] -4- [5- (4-metilpiperazin-l-il) i azin-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato Se agregó etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2- [ (3R, 4S) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 59, 100 mg, 0,1748 mM) a una solución de 1-metilpiperazina (87,93 mg, 0,874 mM) y N, N-diisopropiletilamina (67,12 mg, 0,5244 mM) en N-metil 2 -pirrolidinona (1,5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a 80 -90°C. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua (40 mL) y el sólido obtenido se filtró y se secó para proporcionar etil 2 - [ (3R, 4S) -4 - { [ ( 3 , 4 -dicloro-5-metil- ??-pirrol -2 -il) carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-l-il] -4- [5- (4-metilpiperazin-l-il) irazin-2-il] -1, 3 -tiazol-5-carboxilato 92 mg (82%) como un sólido blancuzco .

XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,12 (t, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,41 (m, 4H) , 3,22 - 3,60 (m, 7H) , 3,64 (m, 4H) , 4,12 (q, 2H) , 4,36 (d, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 8,37 (s, 2H) , 12, 18 (s, 1H) .

MASA (APCI) m/z 637 (M+H) Ejemplo 61 Ácido 2- [ (3R,4S) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -4- [5- (4-metilpiperazin-l-il) irazin-2 - il] -1 , 3-tiazol-5-carboxílico Se disolvió etil 2 - [ (3R, 4S) -4 - { [ (3 , 4 -dicloro- 5 -metil -lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -4- [5- (4-metilpiperazin-l-il) pirazin-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 60, 92 mg, 0,144 mM) en metanol (15 mL) . A esto se agregó hidróxido de sodio 2N (7 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El metanol se evaporó completamente y se agregó agua (20 mL) . La capa acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 20 mL) y la capa acuosa se acidificó hasta alcanzar pH 6 con ácido clorhídrico 2N (1,0 mL) . El sólido que se precipitó de la solución se filtró y se secó para proporcionar ácido 2- [ (3R, 4S) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin- 1- il] -4- [5- (4 -metilpiperazin- 1- il ) irazin-2 -il] - 1 , 3 -tiazol -5 -carboxílico 60 mg (82%) as un sólido blancuzco .

¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : d 1,75 (s, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,41 (m, 4H) , 3,26 - 3,53 (m, 5H) , 3,62 (m, 4H), 3,88 (br s, 1H) , 4,24 (br s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) .

LC MS: m/z 609,4 (M+H) Ejemplo 62 Ácido 2- [(3S,4i?) -4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -4- {5- [2- (pirrolidin-1-il) etoxi] pirazin-2-il} -1, 3-tiazol-5-carboxilico A una solución agitada de 2- (pirrolidina-l-il) etanol (0,102 mL, 0,872 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL) se agregó hidruro de sodio (70 mg, 1,771 mmol) a 0°c. La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 80 °c. Después de 10 min, se agregó etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 59, 250 mg, 0,436 mmol) a la mezcla de reacción a 80 °c y se mantuvo adicionalmente a 80 °c durante 10 min. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y cuidadosamente se aplacó mediante la adición de pedazos de hielo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) para eliminar toda impureza orgánica y descartarla. La capa acuosa se acidificó hasta alcanzar pH = 2 utilizando solución de HCl 2N y se extrajo con 10% de metanol/ dielorómetaño (2x100 mL) . La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto. El producto obtenido se agitó en acetonitrilo (10 mL) . El sólido se filtró y se secó para obtener 120 mg (45%) de ácido 2- [ (3S, 4i?) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lfí-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -4- {5- [2-(pirrolidin-l-il) etoxi] pirazin-2-il}-l, 3-tiazol-5-carboxílico como un sólido amarillo.

¾ MR (400 MHz, DMSO-dg) : d 1,72-1,77 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 2,65 (m, 4H) , 2,96 (m, 3H) , 3,34 - 3,39 (m, 5H) , 3,57 (t, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 4,27-4,29 (m, 1H) , 4,50-4,53(m, 3H) , 7,16-7,18 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H), 8,94 (s, 1H) , 12,17 (s, 1H) .

LC-MS: m/z 623 (M+H) .

Ejemplos 63-65 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 62 a partir de los materiales de partida proporcionados en la Tabla.

Ej Compuesto Datos MP 63 ácido 2- [ (3S.4K) -4-{ [ (3,4- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d Ejemplo 59 y N,N- dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- 1, 78 (m, 2H) , 2, 18 (s, 3H) , dimetilaminoetanol il) carbonil] amino) -3 - 2,24 (S, 6H) , 2,71-2,82 (m, metoxipiperidin-l-il] -4-{5- 2H) , 3,27-3,31 (m, 2H) , 3,38 [2- (dimetilamino) etoxi] (s, 4H) , 3,57 (m, 1H) , 3,98 ácido pirazin-2 -il} - 1 , 3 - (m, 1H) , 4,27-4,60 (m, 4H) , tiazol- -carboxílico 7,16-7,18 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,95 (S, 1H) , 12,17 (s, Ejemplo 66 Etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2- [ (3S,4R) -4- { [(3,4-dicloro-5-metil-lfí-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato A la solución agitada de 3 , 4 -dicloro-N- [ (3S, 4i?) -3-etoxipiperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 26, 650 mg, 2,03 mmol) y etil 2-bromo-4- (5-cloropirazin-2-il) -1, 3 -tiazol-5-carboxilato (Intermediario 47, 636 mg, 1,828 mmol) en N-metilpirrolidina se agregó N,N-diisopropiletilamina y se agitó a 60°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar 950 mg (79 %) de etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2- [ (3S, 4i?) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato.

XE NMR (400 Hz, CDC13) :d 1,21-1,31 (m, 6H) , 1,95-2,11 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 3,21 (m, 2H) , 3,41 (m, 4H) , 3,80 (m, 1 H) , 4,20 (m, 2H) , 4,31 (m, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 8,65 (m, 2H) , 9, 01 (s, 1H) .

LC-MS: m/z 587 (M+H) .

Ejemplo 67 Etil 2- [ (3S,4i?) -4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- [5- (piperidin-1-il) pirazin-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato A una solución agitada de etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2 - [ (3S,4J2) - 4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -l,3-tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 66, 120 mg, 0,204 mmol) y piperidina (87 mg 1,023 mmol) en N-metilpirrolidina se agregó N,N-diisopropiletilamina; la mezcla de reacción luego se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El producto precipitado se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar 120 mg (92 %) de etil 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- [5- (piperidin-1-il) pirazin-2-il] -1 , 3-tiazol-5-carboxilato . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : d 1,18 (t, 3H) , 1,23 (t, 3H) , 1,75 (m, 6H) , 2,02 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 3,21 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 3,61 (m, 5H) , 4,21 (m, 5H) , 4,42 (m, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 9,29 (m, 1H) .

LC-MS: m/z 636,47 (M+H) .

Ejemplos 68-85 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 67 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla. y 2- y 4- y 1,3- - 2 y 4- Ejemplo 86 Ácido 2- [ (3S,4K) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- [5- (piperidin-1-il)pirazin-2-il] -1, 3 - 1 iazol -5 -carboxilico A la solución de etil 2 - [ (3S, 4i?) -4 - { [ (3 , 4 -dicloro- 5-metil-lfí-pirrol-2-il) carbonil] amino} - 3-etoxipiperidin-l-il] -4- [5- (piperidin-1 -il) pirazin-2-il] -1, 3 -tiazol -5 -carboxilato (Ejemplo 67, 120 mg, 0,188 mmol) en metanol (20 mL) se agregó hidróxido de sodio 2N (3 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y luego se concentró a presión reducida hasta secarse. El residuo resultante se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo para eliminar toda impureza orgánica. La capa acuosa se pasó a través de un lecho de celite y se acidificó con ácido clorhídrico 2N. El producto precipitado se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar 35 mg (31,8 %) de ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ ( 3 , 4 -dicloro- 5 -metil - lfí-pirrol - 2 -il) carbonil] amino} -3-etoxi piperidin-1- il] -4- [5- (piperidin-1 -il) pirazin-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxílico como un sólido amarillo .

NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 1,04 (t, 3H) , 1,58 (m, 8H) 2,18 (s, 3H) , 3,44 (m, 2H) , 3,46 (m, 1H) , 3,75 (m, 8H) , 4,27 (m, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 12,18 (s, 1H) , 16, 86 (s, 1H) .

LC-MS : m/z 608,45 (M+H) Ejemplos 87-104 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 86 a partir del material de partida indicado en la tabla.

Ejemplos 105-123 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 60 a partir del material de partida listado en la Tabla. 1- Ejemplos 124-142 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 61 a partir del material de partida indicado en la tabla. 1H) rr LC-MS: m/z 652,6 (M+H) 134 ácido 2- [ (3S,4K) -4-{ [ (3,4- 1H R (400 Hz, DMSO-d6) : 5 Ejemplo 115 dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- 0, 85 (d, 6H) , 1,78 (m, 2H) , i1) carboni1] mino} -3 - 2 , 14 (m, 4H) , 2,9 (m, 2H) , metoxipiperidin-l-il] -4- {5- 3,05-3,67 (m, 14H) , 4,31 (m, [4 - (2 -metilpropil) piperazin- 1H) , 4, 54 (m, 2H) , 7, 18 (d, 1-il] irazin-2-il} -1,3- 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,05 (s, tiazol-5-carboxílico 1H) , 12, 18 (S, 1H) .

LC-MS: m/z 651 (M+H) 135 ácido 2- [(3S.4K) -4-{ [(3, H MMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,3 Ejemplo 116 dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 - 1,82 (7H) , 2,21 (s, 3H) , 2,24 il) carbonil] amino} -3- (m, 4H) , 2,56 (s, 3H) , 2,58 (m, metoxipiperidin-l-il] -4- (5- 6H) , 2,61-2,98 (m, 4H) , 3,2 - {4- [ (l-metilpiperidin-3- 3,72 (m, 7H) , 3,98 (d, 1H) , il) metil] piperazin-1- 4,36 (d, 2H) , 7,18 (d, 1H) , il}pirazin-2-il) -1, 3-tiazol 8,36 (s, 2H) , 12,18 (s, 1H) . 5-carboxilico LC-MS: m/z708 (M+H) 136 I ácido 4-{5- [4- lH MR (400 MHZ, DMSO-d6) : d Ejemplo 117 (ciclohexilmetil) piperazin- 0,95 (m, 2H) , 1,19 (m. 4H) l-il]pirazin-2-il}-2- 1, 61 (m, 8H) , 2,18 (s, 3H) [ (3S,4£) -4-{ [ (3,4-dicloro-5- 3,11 (m, 3H) , 3,39 (m, 8H) metil-líí-pirrol-2- 3,61 (m, 4H) , 4,27 (m, 1H) il) carbonil] amino} -3- 4,51 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) metoxipiperidin-l-il] -1, 3- 8,54 (s, 1H) , 9, 05 (s, 1H) tiazol-5-carboxílico 10,41 (brs, 1H) , 12, 20 (s. 1H) LC-MS: m/z 691,5 (M+H) Ejemplo 143 Etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino) -3-metilpiperidin-l-il] -1 , 3-tiazol-5-carboxilato A una solución agitada de etil 2-bromo-4- (5-cloropirazin-2-il) -1, 3 -tiazol-5-carboxilato (Intermediario 47, 1,8 g, 5,142 mmol) y 3 , 4-dicloro-5-metil-N- [ (3S, 4J¾) -3-metilpiperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 39, 1,47 g, 5,142 mmol) en N-metil 2 -pirrolidinona (1 mL) se agregó N, -Diisopropiletilamina (1,7 mL, 10,284 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó agua (60 mL) , el producto precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2,2 g (78%) de etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2- [ (3S, 4K) -4- { [ (3 , 4 -dicloro- 5-metil-líí-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -1 , 3 -tiazol-5-carboxilato . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : d 0,93 (m, 3H) , 1,11 (t, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 2,07 (s, 4H) , 3,60 (m, 4H) , 4,09 (q, 2H) , 4,25 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 8,76 (d, 1H) , 8,86 (d, 1H) , 12,03 (s, 1H) ; LC-MS: m/z 557 (M+H) .

Ejemplos 144-163 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 60 a partir de los materiales de partida que se indican. y y y 1- Ejemplos 164-183 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 61 a partir de los materiales de partida en la Tabla. 151 Ejemplo 184 Metil 2- [ (3S,4i?) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -4- [4- (piperidin-1-il ) pirimidin-2 - il] - 1 , 3 -tiazol- 5 -carboxilato A una solución agitada de metil 2 -cloro-4 - [4 - (piperidin-l-il)pirimidin-2-il] -1, 3-tiazol-5 - carboxi lato (Intermediario 67, 30 , mg, 0,08 mmol) en N-metilpirrolidinona (0,5 mL) se agregaron N,N-diisopropilet ilamina (23 mg, 0,18 mmol) y 3 , 4 -dicloro-N- [ (3S,4R) -3-metoxipiperidin-4-il] - 5 -met i 1 - lH-pirrol - 2 -carboxamida ( 02006087543 , 27 mg, 0,09 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción previa se calentó a 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se agitó durante 1 h. El sólido obtenido se recogió mediante filtración y se secó para obtener metil 2- [(3S, 4i?) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -4- [4- (piperidin-1-il)pirimidin-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato 35 mg (66%).

¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : d 1,51( bs, 4H) , 1,63 ( s, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,41 (m, 2H) , 2,96 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H) , 3,57 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 4,28 (m, 2H) , 6,79 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 12, 12 (br s, 1H) .

LC-MS: m/z 608,45 (M+H) .

Ejemplos 185-188 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 184 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla.

Ej Compuesto Datos MP 185 Metil 2- [ (3S,4J¾) -4-{ [ (3,4- NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d Intermediario 68 dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- 0, 93 (d, 2H) , 1, 75 (bs, 2H) , il) carbonil] amino} -3- 2, 18 (s, 3H) , 3,37 (S, 3H) , metoxipiperidin-l-il] -4- [4- 3, 57 (m. 9H) 4 , 01 (m, 2H) , (morfolin-4-il) pirimidin-2- 4,27 (m, 2H) , 6, 83 (d, 1H) , il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato 7, 17 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 12, 16 (bs, 1H) LC-MS m/z 610 ,3 (M+H) Ejemplo 189 Ácido 2- [ (3S,4K) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxi piperidin-l-il] -4- [4- (piperidin-1-il) pirimidin-2-il] -1 , 3-tiazol-5-carboxilico A una solución agitada de metil 2 - [ ( 3 S , 4R ) - 4 -{ [(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-i 1 ) carboni 1 ] amino }-3-metoxipiperidin-l-il] -4 - [ 4 -(piperidin-l-il)pirimidin-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 184, 35 mg . 0,06 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó una solución de hidróxido de litio (9,6 mg , 0,23 mmol) en agua (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse. El residuo resultante se diluyó con agua (2 mL) y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 10 mL) . La capa acuosa se acidificó hasta alcanzar pH 4-5 con solución de HCl 2N, el sólido obtenido se filtró y se secó para proporcionar ácido 2 - [ ( 3 S , 4f2 ) - 4 - { [ ( 3 , 4 - di c 1 oro - 5 -metil-lfí-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3- metoxipiperidin-l-il] -4- [4- (piperidin-l-il)pirimidin-2 - il ] - 1 , 3 - t iazol - 5 - carboxí lico 27mg (79%) . 1U NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,51- 1-82 (m, 7H) , 2,18 (s, 3H) , 3,18-3,84 (m, 12H) , 4,25 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 12,15 (bs , 1H) .

D20: 1,66 (m, 7H) , 2,18 (s, 3H) , 3,41 (m, 4H) , 3,59(m, 4H) , 3,85 (m, 5H) , 4,42 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) LC-MS: m/z 594,40 (M+H) .

Ejemplos 190-193 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 189 a partir del material de partida indicado en la tabla.

Ejemplo 194 Etil 4 - {5 - [ (1, 4-diazabiciclo [2,2,2] oct-2-ilmetil) amino] pirazin-2-il} -2- [ (35, 4J¾) -4 - { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lff-pirrol-2-il) carbonil] amino] -3-metoxipiperidin-l-il] -1 , 3-tiazol-5-carboxilato Se agregó etil 4- (5-cloropirazin-2-il) -2- [ (3S, 4R) -4-{ [ (3 , 4 -dicloro-5 -metil -lH-pirrol-2 - il ) carbonil] amino} -3 -metoxipiperidin-l-il] -1 , 3-tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 59, 330 mg, 0,57 mmol) a una solución de 1-(1,4-di azabi c ic lo [2,2,2]oct-2-il) metanamina (EP748807, 407 mg , 2,88 mmol) y N , N-di i sopropi let i lamina (0,38 mL , 2,88 mmol) en N-metil 2 -pi rrol idinona (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 20 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió en agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (0-30 % de metanol en cloroformo) para proporcionar 80 mg (20,5 %) de etil 4- {5- [ (1 , 4-diazabiciclo [2 , 2 , 2] oct-2-ilmetil) amino]pirazin-2-il}-2- [ (3S,4i?) -4- { [ (3 ,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -1,3-tiazol-5-carboxilato as un sólido blancuzco.

XH MR (400 MHz, DMS0-d6) : d 1,09 (t, 3H) , 1,76 (m, 2H) , 2,09 -2,20 (m, 7H) , 2,44 (m, 4H) , 2,81-2,93 (m, 5H) , 2,98-3,01 (m, 4H) , 4,25 (m, 2 H) , 4,30 (m, 4 H) , 7,29 (m, 3H) , 7,17 (d, 1H) , 8,33 (d, 2H) LC-MS: m/z 678,48 ( +H) .

Ejemplo 195 Ácido 4-{5- [ (1, 4-diazabiciclo [2, 2, 2] oct-2-ilmetil) amino]pirazin-2-il}-2- [ (3S,4K) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -1,3-tiazol-5-carboxílico Se disolvió etil 4- {5- [ (1, 4-diazabiciclo [2 , 2, 2] oct-2-ilmetil) amino] pirazin-2-il} -2- [ (3S, 4.R) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lií-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -1,3-tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 194, 100 mg, 0,14 mmol) en metanol (3 mL) y agua (1 mL) . Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (18 mg, 0,44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El metanol se evaporó completamente . El producto bruto resultante se colocó en agua (20 mL) y se acidificó hasta alcanzar pH 6 con ácido clorhídrico 2N (1,0 mL) . La capa acuosa se concentró hasta proporcionar un residuo, que se purificó mediante la cromatografía preparativa de capa fina para proporcionar 64 mg (66,8%) de ácido 4-{5-[ (1,4-diazabiciclo [2,2,2] oct-2-ilmetil) amino] pirazin-2-il} -2-[ (3S,4i?) -4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -1, 3-tiazol-5-carboxílico como un sólido amarillo claro.

¾ MR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,16-1,23 (m, 3H) , 1,77 (m, 2H) , 2,09-2,19 (m, 5H) , 2,19-2,43 (m, 3H) , 2,50-2,89 (m, 5H) , 3,06 (m, 1H) , 3,56 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 4,25-4,39 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) LC-MS: m/z 650,51(M+H).

Ejemplo 196 Metil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-propoxipiperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-l , 2,4-triazol-5-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilato Se agregó metil 2 - cloro - 4 - ( 1 -me t i 1 - 1H- 1 , 2 , 4 -t riazol - 5 - i 1 ) - 1 , 3 - t ia zol - 5 - carboxi 1 ato (Intermediario 2, 68 mg, 0,267 mmol) a una solución de 4-cloro-5-metil-N- [ ( 3 R , 4 S ) -3-propoxipiperidin-4-il] -lH-pirrol-2 - carboxamida (Intermediario 74, 80 mg , 0,267 mmol) y D I PEA (0,04 mL, 0,8025 mmol) en N-metil 2-pirrol idinona (1,0 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a 80 °C . La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en agua (30 mL) . El sólido que se formó se recogió mediante filtración, se lavó bien con éter dietílico (30 mL) y se secó para proporcionar metil 2 - [ ( 3 S , 4R) - 4 - { [ ( 4 - c loro- 5 -metil-lH-pirrol-2-il) carbóni 1 ] amino } - 3 -propoxip iper idin- 1-il] -4- (1 -me t i 1-1H-l, 2, 4-triazol-5-i 1 )- 1 , 3 - t iazol - 5 - carboxi lato 80 mg (57,1%) como un sól ido .

XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 0,85 (t, 3H) , 1,60 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 3,31 (m, 4H) , 3,68 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 4,08 (m, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 6,17 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H)'.

LCMS : m/z 522,3 (M+H) .

Ejemplos 197-199 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 196 a partir de los materiales de partida descritos en la tabla . ci. 1H) , 8,66 (S, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 9, 08 (s, 1H) .

Ejemplo 200 Ácido 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-propoxipiperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-1,2, 4 -triazol-5 - il) -1 , 3-tiazol-5 -carboxílico Se disolvió metil 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-propoxipiperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-1, 2 , 4-triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 196, 80 mg, 0,153 mmol) en metanol (30 mL) y se agregó hidróxido de sodio 2N (6 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El metanol se evaporó completamente y se agregó agua (20 mL) . La capa acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 20 mL) y la capa acuosa se acidificó hasta alcanzar pH 3 con ácido clorhídrico 2N (2,0 mL) . El sólido obtenido se filtró y se secó para proporcionar ácido 2- [(3R,4S)-4-{[ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-propoxipiperidin-l-il] -4- (1-metil-1H-1, 2,4-triazol-5-il) - 1 , 3-tiazol-5-carboxílico 60 mg (75%) como un sólido.

? NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 0,73 (t, 3H) , 1,39 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 3,30 (m, 4H) , 3,69 (m, 1H) , 4,00 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,06 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 11,63 (s, 1H) .

LCMS: m/z 508,2 (M+H) .

Ejemplo 201-203 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 200 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla.

Ejemplos 204-207 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 196 a partir de los materiales de partida descritos en la tabla.

Ej Compuesto Datos MP 204 Metil 2- [ (3S, 4R) -4-{ [ (4- *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d Intermediario 76 e cloro-3 -ciano-5-metil-lH- 0, 76 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , Intermediario 2 pirrol-2 -il) carbonil] amino} - 1,88 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 3-propoxipiperidin-l-il] -4- 3,48 (m, 4H) , 3,45 (m, 1H) , ( 1 -metil-1H-1, 2, 4-triazol-5- 3,65 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato 4,25 (m, 3H) , 7,54 (d. 1H) , 8, 01 (s, 1H) .

LC-MS: m/z 547,3 (M+H) Ejemplo 208-211 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 200 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla.

Ejemplos 212-214 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 196 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla.

Ej Compuesto Datos P 212 Metil 2- [ (3S.4R) -4-{ [ (3,4- 'H NMR (400 MHz, CDC1 : d 0,86 Intermediario 78 e dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- (t, 3H) , 1,55 (m, 2H) , 2, 06 (m, Intermediario 2 il) carbonil] amino} -3- 2H) , 2,27 (s, 3H) , 3,34 (m, propoxipiperidin-l-il] -4- (1- 4H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 84 (t, metil-lH-1, 2, 4-triazol-5- 3H) , 4,05 (m, 1H) , 4, 29 (m, 1H) il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato 4,31 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 9,45 (s , 1H) .

LCMS: m/z 556,3 (M+H) Ejemplos 215-217 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 200 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla Intermediario 1 Metil 2-cloro-4- [1- (2-metoxietil ) -1H- imidazol-2 - il] - 1, 3-tiazol-5-carboxilato Se suspendió metil 2-amino-4- [1- (2-metoxietil) -1H- imidazol-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermediario 5 ; 0,55 g, 2,2 mmol) en ácido acético glacial (20 mi) y HC1 concentrado (30 mi) . La solución se enfrió hasta alcanzar 0°C y a esto se agregó gota a gota una solución de nitrito de sodio en agua (15 mi) . Después de agitar a 0°C durante 10 mins, la reacción se entibió lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Una vez que se completó mediante LCMS, se agregó gota a gota una solución de urea (0,25 g) en agua (10 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 mins, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se dividió con NaHC03 sat . (ac) y EtOAc. La extracción con EtOAc (x3), el secado con MgS04 y la concentración proporcionaron un aceite naranja que se utilizó sin purificación (0,20 g) . MS (ES) (M+H) + : 302 para C11H12CIN3O3S ; NMR: 3,34 (s, 3H) , 3,62 (m, 2H) , 3,81 (s, 5 3H) , 4,22 (ra, 2H) , 7,24 (s, 2H) .

Intermediarios 2-4 Los siguientes Intermediarios se sintetizaron mediante un método análogo al Intermediario WW a partir de los materiales de partida (MP) proporcionados en la tabla que 10 figura a continuación. i5 20 Intermediario 5 10 Metil 2-amino-4- [1- (2-metoxietil ) -lH-imidazol-2-il] 1, 3-tiazol-5-carboxilato Se agregó iV-yodosuccinimida (9,3 g, 41 mmol) a una mezcla de 7,52 g (41 mmol) de metil 3- (l-metil-lH-imidazol-2- i 1 ) - 3 - oxopropanoato (Intermediario 10) y 7,5 g de resina Amberlyst-15 en 400 mi de EtOAc seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y se enjuagó con EtOAc . El disolvente se retiró del filtrado y el residuo se recogió en éter dietílico. El material insoluble se retiró mediante filtración y se enjuagó con éter adicional. El disolvente se retiró del filtrado y el residuo se disolvió en 200 mi de MeOH antes de agregar 4,7 g (62 mmol) de tiourea. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en Na2C03 acuoso. El material insoluble se recogió mediante filtración y se enjuagó bien con agua. Los sólidos se secaron al vacío para proporcionar 4,51 g del producto: MS (ES) (M+H) + : 283 para C 1 1 H 14 4 O 3 S N R : 3,22 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,32 (m, 2H) , 7,91 (s, 2H) , 8,41 (s, 2H) .

Intermediarios 6-8 Los siguientes Intermediarios se sintetizaron mediante un método análogo al Intermediario 5 a partir de los materiales de partida (MP) proporcionados en la tabla que figura a continuación.

Intermediario 9 Metil 3 - (1-metil - 1H-1 , 2 , 4 -triazol -5 - il) -3 -oxopropanoato Se agregó en porciones NaH (7,84 g, 196 mmol de una dispersión en aceite al 60%) a una solución de 6,18 g (34,5 mmol) de 1- (1-metil - 1H- 1 , 2 , 4-triazol-5- il ) etanona (Ohta, S . ; Kawasaqui, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M. ; Tada, T . ; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31) en 100 mi dimetilcarbonato . La mezcla se calentó hasta alcanzar 90 °C durante 2 horas, formando una suspensión espesa. Después de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se transfirió lentamente a HC1 1N sobre hielo. El pH de la mezcla se llevó a aproximadamente 7 con NaHC03 antes de saturarse con NaCl y se extrajo 4 veces con EtOAc . El EtOAc se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (100% de DCM seguido por elución en gradiente a 50% de EtOAc en DCM) . El producto (5,3 g) se obtuvo como un aceite. NMR: 3,78 (s, 3H) , 4,11 (s, 2H) , 4,22 (s, 3H) , 7,94 (s, 1H) .

Intermediarios 10-12 Los siguientes Intermediarios se sintetizaron mediante un método análogo al Intermediario 9 a partir de los materiales de partida (MP) proporcionados en la tabla que figura a continuación.

Intermediario 13 1- [1- (2-Metoxietil) -lH-imidazol-2-il] etanona Una solución de 30 mi (75 mmol) de 2,5 M n-butillitio en hexanos se agregó lentamente a una solución de 8,48 g (61,3 mmol) de 1- (2-metoxietil) -lH-imidazol (WO 2003055876 Al en 200 mi de THF se enfrió en un baño de hielo seco-acetona. Después de agitar 1 hora, se agregaron rápidamente 8 mi (75 mmol) de N-metoxi -N-metilacetamida y la solución se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 30 min. Después de aplacarse con NH4C1 acuoso, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc, que se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (100% DCM seguido por elución en gradiente a 50% de EtOAc en DCM) . El producto (8,5 g) se obtuvo como un aceite móvil. MS (ES) (M+H) + : 169 para C8H12CN202 NMR: 2,69 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 3,71 (m, 2H) , 4,61 (m, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) .

Intermediario 14 Etil 3 -bromo-4 -cloro- 5-metil-lH-pirrol- 2 -carboxilato Se agregó bromo (0,56 mi, 11 mmol) a una solución de 1 g (5,3 mmol) de etil 4-cloro-5-metil-lJí-pirrol-2-carboxilato (WO2006087543) y 0,8 mi (5,7 mmol) de Et3N en CH2C12. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se agregó NaHS03 acuoso y el CH2C12 se retiró y el residuo acuoso se dividió entre agua y EtOAc . La capa de EtOAc se separó y se lavó con salmuera . La capa de EtOAc se secó con MgS04 anhidro y el disolvente se retiró para proporcionar 1,5 g del producto como un sólido. MS (ES) (MH+) : 240 para C8H9BrClN02 ; NMR (d6-DMSO) : 1,3 (t, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 4,2 (q, 2H) , 12,3 (s, 1H) .

Intermediario 15 Etil 4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato Se burbujeó gas nitrógeno a través de una mezcla de 1,4 g (5,25 mmol) de etil 3-bromo-4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (Intermediario 14), 470 g (4 mol) Zn(CN)2, 250 mg (0,26 mmol) Pd2(dba)3 y 302 mg (0,26 mmol) dppf en 15 mi DMF durante 15 min. La mezcla se calentó a 130°C durante 1 h. Se agregaron más Zn(CN)2 (1 g) , Pd2(dba) 3 (500 mg) y dppf (604 mg) . Después de burbujear N2 durante 15 min y calentar hasta alcanzar 130°C durante 2 h, se agregaron más Zn(CN)2 (0,5 g) , Pd2(dba)3 (250 mg) y dppf (302 mg) . El calentamiento continuó a 130°C durante 2h. El disolvente se retiró y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. El EtOAc se separó y se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con EtOAc, que se lavó con salmuera. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100% CH2C12 seguido por elución en gradiente a 5% de MeOH en CH2C12) para proporcionar 750 mg del producto como un sólido. MS (ES) (MH+) : 213 para C9H9C1N202; NMR (d6-DMS0) : 1,3 (t, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 4,3 (q, 2H) , 13,1 (s, 1H) .

Intermediario 16 Ácido 4 -cloro- 3 -ciano-5-metil- lfí-pirrol-2 -carboxílico Una solución de 670 mg (3,2 mmol) de etil 4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (Intermediario 15) y 3,2 mi (3,2 mmol) de NaOH 1N en 20 mi de MeOH se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con NaOH 1N. Las capas acuosas combinadas se acidificaron con HC1 concentrado y se extrajeron 2 veces con EtOAc, lavándose cada extracto se lavó con salmuera. Las capas de EtOAc combinadas se secaron con MgS04 anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró para proporcionar 535 mg del producto como un sólido. MP (ES) (M-H") : 183 para C7H5C1 202 ; NMR (d6-DMSO) : 2,2 (s, 3H) , 12,9 (s, 1H) , 13,3 (s, 1H) .

Intermediario 17 Etil (3S,4R) -4- [ ( terc-butoxicarbonil) amino] -3- (prop-2-en-l-iloxi) piperidina-1-carboxilato La purificación por HPLC quiral mediante Cis(+)etil-4- [ ( terc-butoxicarbonil) amino] -3- (prop- 2 -en- 1 -iloxi) piperidina-l-carboxilato (15 g) ( 02006087543 ) se llevó a cabo utilizando una columna Chiralpak AD y metanol como el eluyente para proporcionar 6,3 g del compuesto del título .

MS (ES) (M+H) : 329. durante Ci6H28N205; NMR.: 1,28 (t, 3H) , 1,47 (s, 9H) , 1,68 (ra, 2H) , 2,88 (brt, 2H) , 3,50 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 4,00-4,45 (m, 3H) , 4,10 (q, 2H) , 4,92 (brs, 1H) , 5,20 (m, 2H) , 5,86 (m, 1H) .

Intermediario 18 Etil (3S,4R) -4-amino-3- (prop-2-en-l-iloxi) iperidina-1-carboxilato Se disolvió etil (3S, 4R) -4- [ ( terc-butoxicarbonil) amino} -3-(prop-2-en-l-iloxi) piperidina-l-carboxilato (Intermediario 17, 5 g, 12,7 mmol) en diclorometano (200 mL) y se agregó ácido trifluoroacético (9,79 mL, 127 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturado (pH ~8) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 2,7 g (93,24%). MS (ES) (M+H) : 228. durante C11H20 2O3.

Intermediario 19 Etil (3S,4R) -4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-l-iloxi) piperidina-l-carboxilato A una solución de ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (WO200687543 , 2,27 g, 11,8 mmol) y etil (3S, 4R) -4-amino-3- (prop-2-en-l-iloxi) iperidina-l-carboxilato (Intermediario 18, 2,7 g, 11,8 mmol) en diclorometano (180 mL) se agregó HOBt (1,85 g, 11,8 mM) y N-metilmorfolina (3,8 mL, 35,43 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó HCl EDC (4,07 g, 21,3 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante temperatura ambiente durante toda la noche, se trató mediante la adición de HCl 2 N (120 mL) y las capas resultantes se evaporaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (150 mL) , agua (150 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 35% de etilacetato en éter de pet) proporcionó 3,5 g (73,6%) como un sólido marrón. NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 1,24 (t, 3H) , 1,62 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 2,97 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,97 (m, 4H) , 4,15 (q, 2H) , 4,21 (m, 1H) , 5,13 (d, 1H) , 5,23 (d, 1H) , 5,87 (m, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 12,10 (s, 1H) .

Intermediario 20 3 , 4-Dicloro-5-metil-N- [ (3S,4R) -3- (prop-2 -en-1-iloxi) iperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida A una solución de etil (3S, 4R) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5- metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino) -3- (prop-2-en-l-iloxi) iperidina-l-carboxilato (Intermediario 19, 2,5 g, 6,20 mmol) en tolueno (450 mL) se agregó yodo (6,31 g, 24,8 mmol) y luego hexametildisilano (10,34 mL, 49,62 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 h. La mezcla de reacción se trató con 10% de tiosulfato de sodio (300 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 4% de metanol en diclorometano) proporcionó 750 mg (36,54%) de 3 , 4-dicloro-5-metil-N- [ (3S, 4R) -3- (prop-2-en-l-iloxi) piperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida.

LC-MS: tn/z 331 (M+H) ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,57 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 2,56 (s, 1H) , 2,81 (d, 1H) , 3,07 (d, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 4,14 (m, 2H) , 5,14 (d, 1H) , 5,27 (d, 1H) , 5,92 (m, 1H) , 7,12 (d, 1H) .

Intermediario 21 Etil (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-l-iloxi) iperidina-l-carboxilato A una solución de ácido 4-cloro-3-ciano-5-metil-lH- pirrol-2-carboxílico (Intermediario 16, 562 mg, 3,07 mraol) y etil (3S,4R) -4-amino-3- (prop-2 -en- 1- iloxi ) piperidina-1-carboxilato (Intermediario 18, 700 mg, 3,07 mmol) en diclorometano (150 mL) se agregaron HOBt (470 mg, 3,07 mmol) y N-metilmorfolina (1,01 mL, 9,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó HCl EDC (1,05 g, 5,52 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se aplacó con la adición de HCl 2 N (100 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (150 mL) , agua (150 mL) y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 35% acetato de etilo en éter de pet) proporcionó etil (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-1- iloxi) piperidina-1-carboxilato 1,1 g (90%) como un sólido marrón.

LC-MS: m/z 395 (M+H) .

Intermediario 22 4-Cloro-3-ciano-5-metil-N- [ (3S, 4R) -3- (prop-2 -en- 1-iloxi) piperidin-4 - il] -lH-pirrol-2-carboxamida A una solución de etil ( 3 S , 4R) - 4 - { [ ( 4 - cloro- 3 -c i ano - 5 -met i l-lH-pirrol-2-il) carbóni 1 ] amino} -3- ( prop -2 - en- 1 - i loxi )piperidina-l-carboxilato ( Intermediario 21, 1,1 g, 2,79 mmol) en tolueno (190 mL) se agregó yodo (2,9 g, 11,16 mmol) seguido por hexamet ildisilano (4,65 mL, 22,33 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 h y luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con tiosulfato de sodio al 10% (150 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 4% de metanol en di c 1 oromet ano ) proporcionó 300 mg (33%) de 4-cloro-3-ciano-5-metil-N- [ (3S, 4R) -3- (pro - 2 - en- 1 -iloxi) piperidin-4-il] -lH-pirrol-2- carboxamida LC-MS: m/z 323 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,58 (m, 1H), 1,70 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H) , 2,69 (m, 3H) , 2,93 (d, 1H), 3,17 (d, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 3,52 (br s, 1H), 3,97 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 5,11 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,90 (m, 1H) , 7,50 (d, 1H) .

Intermediario 23 Etil (3S, 4R) -4 -bencilamino-3 -etoxipiperidina- 1-carboxilato Cis (+) -Etil (4- (bencilamino) -3-etoxipiperidina-l-carboxilato La purificación por HPLC quiral mediante Cis (±) Etil 4- [bencilamino] -3 -etoxipiperidina- 1-carboxilato (21 g) (WO2006087543 ) se llevó a cabo utilizando una columna Chiralpak AD y metanol como el eluyente para proporcionar 11 g del compuesto del título.

MS (ES) MH+: 307 para C17H26N2O3; NMR: 1,08 (t, 3H) 1,15 (t, 3H) ; 1,50 (m, 2H) ; 1,75 (br s, 1H) ; 2,65 (br s, 1H) ; 2,92 (m, 2H) ; 3,47 (br s, 1H) ; 3,55 (m, 1H) ; 3,71 (m, 3H) ; 3,88 (br s, 1H) ; 3,98-4,05 (m, 2H) ; 7,18-7,34 (m 5H) Intermediario 24 Etil (3S,4R) -4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato Se disolvió etil (3S,4R)-4- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -3 -etoxipiperidina-l-carboxilato ( Intermediario 23, 2,4 g, 6,87 mmol) en metanol (150 mL) y se hidrogenó sobre 10 % de paladio sobre carbono (1,5 g) a 50 psi de presión de hidrógeno durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1,33 g (89,62%) de etil (3S,4R)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato como un líquido.

MASA (ES +v) : m/z 217 (M+H) .

Intermediario 25 Etil (3S,4R) -4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3 -etoxipiperidina-l-carboxilato A una solución de ácido 3 , 4 - di c loro - 5 -me t i 1 - 1H -pirrol-2-carboxílico ( 0200687543 , 1,18 g, 6,15 mmol) y etil ( 3 S , 4 R) - 4 - amino - 3 - e toxip iper i dina - 1 -carboxilato (Intermediario 24, 1,33 g, 6,15 mmol) en diclorometano (170 mL) se agregaron HOBT (941 mg , 6,15 mmol) y N-metilmorfolina (2,02 mL , 18,45 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó HC1 EDC (2,11 g, 11,07 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante temperatura ambiente durante toda la noche . La reacción se aplacó con la adición de HC1 2N (120 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (150 mL) , agua (150 mL) y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, 35% de etilacetato en éter de pet) proporcionó etil (3S,4R)- 4 - { [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- i 1 ) carboni 1 ] amino} -3-etoxipiperidina-l- carboxi lato 1,9 g (49%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,15 (t, 3 H) , 1,17 (t, 3H) , 1,59 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,94 (m, 2H) , 3,37 (t, 1H) , 3,46 (m, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 4,03 (q, 2H) , 4,10 (q, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 12,10 (s, 1H) .

LC-MS : m/z 391 ( +H) .

Intermediario 26 3 , 4 -Dicloro-N- [ (3S, 4R) -3 -etoxipiperidin-4 -il] -5-metil- lH-pirrol - 2 -carboxamida Una solución de etil (3S , 4R) -4 - { [ (3 , 4 -dicloro- 5-metil - lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidina-l- carboxilato (Intermediario 25, 1,9 g, 4,85 mmol) , hidróxido de potasio (1,9 g, 34,01 mmol) e hidrato de hidrazina (1,71 mL, 34,01 mmol) en etilenglicol (150 mL) se agitó durante 40 h a 120 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío para proporcionar el producto bruto, que se trituró con agua (30 mL) para proporcionar 3 , 4 -dicloro-N- [ (3S , 4R) -3 -etoxipiperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida 1,0 g (65 %) como un sólido.

LC-MS: m/z 320,11 (M+H) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,16 (t, 3H) , 1,58 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,55 (s, 1H) , 2,84 (d, 1H) , 3,06 (d, 1H) , 3,39 (m, 4H) , 3,63 (m, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 4,42 (s, 1H) , 7,10 (d, 1H) .

Intermediario 27 Ácido 4 -cloro-5-metil-lH-pirrol-2 -carboxílico Se entibió hidróxido de litio acuoso (2 M, 4 mi) hasta alcanzar 50°C y se agregó una solución de etil 4-cloro-5-metil- lH-pirrol-2 -carboxilato (Intermediario 28, 0,30 g, 1,60 mmol) en MeOH. La reacción se calentó hasta alcanzar 80 °C y se agitó durante dos horas. El MeOH se retiró y la solución acuosa se enfrió hasta alcanzar 0°C y se acidificó con 30% de HC1. El producto precipitado (0,23 g, 92%) se filtró y se secó. MS (ES) : 160 (M+l) para C6H6C1N02; NMR (CDC13) . : 2,25 (s, 3H) , 6,85 (s, 1H) , 8,98 (brs, 1H) .

Intermediario 28 Etil 4 -cloro- 5 -metil-lH-pirrol -2 -carboxilato Se agregó N-clorosuccinimida (0,67 g, 5,08 mmol) a una solución de etil 5-metil-líí-pirrol-2-carboxilato (Intermediario 29, 0,65 g, 4,23 mmol) en cloroformo (20 mi) . La reacción se entibió hasta alcanzar 40 °C y se agitó durante 4 h, luego se vertió en un vaso de precipitados que contenía NaOH 2 N (20 mi) a 0°C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El sólido blancuzco resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc , 16:1) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (0,3 g, 38%). MS (ES) : 188 (M+l) para C8H10ClNO2; NMR (CDC13) . : 1,34 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 4,30 (q, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 9,07 (brs, 1H) .

Intermediario 29 Etil 5 -metil-lH-pirrol- 2 -carboxilato Se disolvió sodio (2,79 g, 0,121 mmol) en EtOH anhidro (100 mi) y luego se agregó 2 , 2 , 2-tricloro-l- (5-metil-lH- pirrol-2-il) etanona (Intermediario 30, 22,5 g, 0,099 mmol) en pequeñas porciones. La solución marrón oscura se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró al vacío hasta proporcionar un volumen pequeño. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó lentamente HC1 3 N, luego la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mi) . Los extractos de éter se lavaron con 10% de NaHC03, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. (15,04 g) . NMR: 1,32 (t, 3H) , 2,1 (s, 3H) , 4,371 (q, 2H) , 5,96 (dd, 1H) , 6,78 (dd, 1H) , 11,67 (s, 1H) .

Intermediario.30 2,2, 2-Tricloro-l- (5-metil-lH-pirrol-2-il) etanona Se agregó gota a gota 2 -metil - ??-pirrol (Intermediario 31, 10 g, 0,123 mmol) en éter dietílico anhidro (30 mi) durante 1 h a una solución agitada de cloruro de tricloroacetilo (29 g, 0,16 mmol) en Et20 anhidro (100 mi) . La mezcla se agitó durante 1 h más y luego se agregó lentamente K2C03 (10 g/30 mi) mediante un embudo de goteo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se trató con carbón decolorante (3 g) durante 30 min a temperatura ambiente. La solución púrpura resultante se concentró y se trituró con n-hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido púrpura. (16,72 g) . NMR (CDC13) : 2,36, (s, 3H) , 6,04 (dd, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 10,344 (s, 1H) .

Intermediario 31 2 -Metil - lH-pirrol Se agregó hidróxido de potasio (50 g, 0,89 mmol) a una solución de etilenglicol (750 mi) y lH-pirrol-2-carbaldehído (50 g,0,53 mmol). Se agregó lentamente hidrato de hidrazina (37 mi, 0,745 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 90°C durante 90 min. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregó agua fría (250 mi) . La mezcla acuosa se extrajo con DCM (250 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (250 mi) , se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La destilación en Kugelrohr proporcionó el compuesto del título como un líquido incoloro claro (29,75 g) . NMR: 2,1 (s, 3H) , 5,77 (s, 1H) , 5,9 (dd, 1H) , 6,25 (dd, 1H) , 10,54 (s, 1H) .

Intermediario 32 Etil (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidina-l-carboxilato A una solución de ácido 4 -cloro-3 -ciano-5-metil - 1H-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 16, 1,01 g, 5,55 mmol) y etil (3S, 4R) -4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato (Intermediario 24, 1,2 g, 5,55 mmol) en diclorometano (480 mL) se agregaron HOBt (850 mg, 5,55 mmol) y N-metilmorfolina (1,82 mL, 16,66 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó HC1 EDC (1,9 g, 9,99 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se aplacó con ácido clorhídrico 2N (120 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (150 mL) , agua (150 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, 35% de etilacetato en éter de pet) proporcionó etil (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carboni1] amino} -3-etoxipiperidina-l-carboxilato 1,5 g (71 %) como un sólido.

XH N R (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,15 (m, 6H) , 1,59 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 3,01 (m, 2H) , 3,42 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 4,06 (m, 4H) , 7,46 (d, 1H) , 12,69 (s, 1H) LCMS: m/z 383 (M+H) .

Intermediario 33 4-Cloro-3-ciano-N- [ (3S, 4R) -3 -etoxipiperidin-4 - il] -5-meti1-lH-pirrol-2 -carboxamida Una solución de etil (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-3-ciano-5- metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidina-l-carboxilato (Intermediario 32, 1,5 g, 3,92 mmol) , hidróxido de potasio (1,54 g, 27,48 mmol) e hidrato de hidrazina (1,38 mL, 27,48 mmol) en etilenglicol (200 mL) se agitó durante 60 h a 120 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto bruto que se trituró con agua (150 mL) para proporcionar 4-cloro-3-ciano-N- [ (3S, R) -3-etoxipiperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (670 mg, 55%) como un sólido.

LCMS: m/z 311 (M+H) .

¾ NMR (400 Hz, DMS0-d6) : d 1,16 (t, 3H) , 1,75 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,78 (m, 2H) , 3,01 (d, 1H) , 3,21 (d, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,54 (m, 1H) , 3,58 (m, 2H) , 4,08 (m, 1H) , 7,41 (d, 1H) .

Intermediario 34 Etil (3S, 4R) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino) -3-etoxipiperidina-l-carboxilato A una solución de ácido 4 -cloro-5 -metil -lH-pirrol-2 - carboxílico (Intermediario 27, 0,87 g, 5,55 mol) y etil (3S,4R)-4-amino-3-etoxipiperidina-l-carboxilato (Intermediario 24, 1,2 g, 5,55 mmol) en diclorometano (150 mL) se agregó HOBT (850 mg, 0,55 mmol) y N-metilmorfolina (1,82 mL, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó HCl EDC (1,9 g, 9,99 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se aplacó con la adición de HCl 2N (120 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (150 mL) , agua (150 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 35% acetato de etilo en éter de pet) proporcionó etil (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidina-l-carboxilato 1,6 g (80%) como un sólido marrón.

LCMS: m/z 358 (M+H) .

XH MR (400 MHz, DMSO-dg) : d 1,11 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) , 1,46 (d, 1H) , 1,80 (m, 1H) , 2,17 (s, 3H) , 2,90 (m, 2H) , 3,38 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H), 4,03 (m, 5H) , 6,85 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 11,58 (s, 1H) .

Intermediario 35 4-Cloro-N- [ (3S,4R) -3 -etoxipiperidin-4 - il] -5-metil-lH-pirrol-2 -carboxamida Una solución de etil (3S,4R) -4- { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3 -etoxipiperidina-l-carboxilato (Intermediario 34, 1,6 g, 4,48 mraol) , hidróxido de potasio (1,76 g, 31,37 mmol) e hidrato de hidrazina (1,6 mL, 31,37 mmol) en etilenglicol (180 mL) se agitó durante 40 h a 120°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto bruto que se trituró con agua (30 mL) para proporcionar 4-cloro-N- [ (3S,4R) -3-etoxipiperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida 480 mg (37%) como un sólido.

LCMS: m/z 285 (M+H) .

Intermediario 36 Metil (3S , 4R) -4 -bencilamino- 3 -metilpiperidina-1-carboxilato La purificación por HPLC quiral mediante Cis(±)metil-4bencilamino] -3-metilpiperidina-l-carboxilato (Helvética Chimica Acta, 1969, 52, 629-639, 20 g) se llevó a cabo utilizando una columna Chiralpak AD y metanol como el eluyente para proporcionar 9 g del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz , CDCl3) : d 0,92 (d, 3H) , 1,53 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,80 (br s, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 3,40 (m, 2H) , 3,48 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) .

Intermediario 37 Me t i 1 (3S,4R)-4-amino-3-metilpiperidina-l-carboxilato Se disolvió metil (3S , 4R) -4 - (bencilamino) -3 -metilpiperidina-l-carboxilato (8,0 g, 0,02 mol) en metanol (200 mL) y se hidrogenó a temperatura ambiente, a 50 psi de presión de hidrógeno, en presencia de paladio (2,5 g) sobre carbono durante 2 h. La solución luego se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3,5 g (92%) de metil ( 3 S , 4R ) - 4 - amino -3-metilpiperidina-l- carboxi lato como un líquido.

MASA (APCI) : m/z 173,3 (M+H) . 1 H NMR (400 MHz, CDC13) : d 0,92 (d, 3H) , 1,53 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,80 (br s, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 3,40 (m, 2H) , 3,48 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) .

Intermediario 38 Metil (3S, 4R) -4 - { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino) -3-metilpiperidina-l-carboxilato A una solución de ácido 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 27, 2,5 g, 15,82 mmol) y metil (3S, 4R) -4-amino-3-metilpiperidina-l-carboxilato (Intermediario 37, 2,72 g, 15,82 mmol) en diclorometano (200 mL) se agregaron HOBt (2,42 g, 15,82 mmol) y N-metilmorfolina (5,2 mL, 47,46 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó HCl EDC (5,43 g, 28,47 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se aplacó con la adición de HCl 2M (120 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (150 mL) , agua (150 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 35% de etilacetato en éter de petróleo) proporcionó metil (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidina-l-carboxilato 2,2 g (46%) como un sólido marrón.

Mas (APCI) : m/z 314,0 (M+H) H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 0,83 (s, 3H) , 1,54 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H) , 3,58 (m, 2H) , 3,52 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 4,12 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 11,56 (s, 1H) .

Intermediario 39 4-Cloro-5-metil-N- [ (3S, 4R) -3-metilpiperidin-4-il] -1H-pirrol-2 -carboxamida Una solución de metil (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3 -metilpiperidina-l-carboxilato (Intermediario 38, 2,2 g, 7,05 mmol) , hidróxido de potasio (2,76 g, 49,35 mmol) e hidrato de hidrazina (2,5 mL, 49,35 mmol) en etilenglicol (150 mL) se agitó durante 40 h a 120°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto bruto que se trituró con agua (30 mL) para proporcionar 4 -cloro-5-metil-N- [ (3S,4R) -3-metilpiperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida 950 mg (52%) como un sólido marrón .

MASA (APCI) : m/z 256,0 (M+H) NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 0,93 (d, 3H) , 1,39 (m, 1H) 1,59 (m, 1H) , 1,88 (br s, 1H) , 2,17 (s, 3H) , 2,68 (m, 3H) , 2,89 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 11,52 (s, 1H) .

Intermediario 40 Metil (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidina-l-carboxilato A una solución de ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 -carboxílico (WO2006087543. 2,8 g, 14,53 mmol) y metil (3S, 4R) -4-amino-3-metilpiperidina-l-carboxilato (Intermediario 37, 2,5 g, 14,53 mmol) en diclorometano (200 mL) se agregó HOBT (2,22 g, 14,53 mmol) y N-metilmorfolina (4,82 mL, 43,60 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó HCl EDC (5,12 g, 26,16 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se aplacó con ácido clorhídrico 2N (120 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (150 mL) , agua (150 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 35% de etilacetato en éter de pet) proporcionó metil (3S, 4R) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil- lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3 -metilpiperidina-1-carboxilato 3,4 g (67%) como un sólido marrón.

MASA (APCI) : m/z 348,0 (M+H) . 1H NMR (400 MHz , DMSQ-d6) : d 0,85 (d, 3H) , 2,01 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 3,39 (m, 4H) , 3,52 (s, 3H) , 4,16 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 12, 01 (s, 1H) .

Intermediario 41 3 , 4-Dicloro-5-metil-N- [ (3S,4R) -3-metilpiperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida Una solución de metil (3S , 4R) -4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidina-l-carboxilato (Intermediario 40, 3,4 g, 9,79 mmol) , hidróxido de potasio (3,84 g, 68,58 mmol) e hidrato de hidrazina (3,6 mL, 68,58 mmol) en etilenglicol (180 mL) se agitó durante 60 h a 120 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto bruto, que se trituró con agua (150 mL) para proporcionar 3 , 4 -dicloro-5-metil -N- [ ( 3S , 4R) - 3 -metilpiperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida 1,8 g, (63%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 0,86 (d, 3H) , 1,88 (br s, 1H) , 2,01 (br s, 1H) , 2,18 (s, 3H) , 2,69 (m, 4H) , 4,11 (br s, 2H) , 6,90 (d, 1H) .

Intermediario 42 Metil (3S,4R) -4-{ [ (4 -cloro-3 -ciano-5-metil- lH-pirrol-2 -il) carbonil] amino} -3-metilpiperidina-l-carboxilato A una solución de ácido 4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 16, 2,12 g, 0,02 mol) y metil (3S, 4R) -4-amino-3-metilpiperidina-l-carboxilato (Intermediario 37, 2,0 g, 0,02 mol) en diclorometano (200 mL) se agregó HOBt (1,77 g, 0,02 mol) y N-metilmorfolina (3,8 mL, 0,03 mol) y luego la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó HC1 EDC (3,98 g, 0,0208 mol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se agregó a ácido clorhídrico 2N (200 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (200 mL) , agua (250 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío para obtener metil (3S,4R)-4-{ [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidina-l-carboxilato 3,3 g (72%) como un sólido blanco .

H N R (400 MHz , DMSO-d6) : d 0,84 (d, 3H) , 1,63 (br s, 2H) , 2,00 (br s, 1H) , 2,21 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 3,59 (s, 9H) , 4,13 (br s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 12,55 (s, 1H) .

LC-MS: m/z 338,9 (M+H) .

Intermediario 43 4 -Cloro- 3 -ciano-5-metil-N- [ (3S, 4R) -3-metilpiperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida Una solución de metil ( 3 S , 4R ) - 4 - { [ ( 4 - c loro - 3 -ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbón i 1 ] amino } - 3 -me t i l iper i dina - 1 - carboxi 1 at o (Intermediario 42, 3,3 g, 8,39 mmol) , hidróxido de potasio (3,3 g, 58,77 mmol) e hidrato de hidrazina (2,97 mL, 58,77 mmol) en etilenglicol (200 mL) se agitó durante 48 h a 120°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) , luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto bruto, que se trituró con agua (100 mL) para proporcionar 4-cloro-3-ciano-5-metil-N- [ (3S,4R) - 3 -met i lpiper idin- 4 - i 1 ] - lH-pi rrol - 2 - carboxamida 1,5 g (63%) como un sólido.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 0,88 (d, 3H), 1,67 (br s, 2H) , 1,98 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,92 (m, 1H) , 4,09 (br s, 1H), 7,53 (d, 1H) .

MASA (APCI) : 281,0 (M+H) .

Intermediario 44 Ác ido 5 - c lorop irazina-2- carboxí 1 ico Se colocó ácido 5 - hidroxip i raz ina - 2 - carboxí 1 i co (1,0 g, 0,007 mol) en cloruro de tionilo (10 mL) y a esta solución se agregó dimet i 1 formamida (0,1 mL), que se calentó a reflujo durante 16 h. Después de este período, el exceso de cloruro de tionilo se retiró mediante destilación para obtener el compuesto bruto, que se agregó a hielo (20 g) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mL) . Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener un sólido marrón que se trituró con éter dietílico (30 mL) para proporcionar 600 mg (75%) de ácido 5-c lorop irazina-2-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 8,94 (s, 1H), 9,04 (s, 1H) , 13, 92 (s, 1H) .

Mas (APCI) : m/z 157,0 (M-H) .

Intermediario 45 Etil 3- (5-cloropirazin-2-il) -3 -oxopropanoato Se colocó ácido 5 -cloropirazina-2 -carboxí1ico (Intermediario 44, 21 g, 0,132 mol) en cloruro de tionilo (100 mL) que se calentó a reflujo durante 2 h y se retiró el exceso de cloruro de tionilo mediante destilación a presión reducida para obtener un residuo, que se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 mL) . En otro matraz de fondo redondo se disolvió hidrógeno malonato de etilo (15,8 g, 0,132 mol) en tetrahidrofurano (500 mL) que se enfrió hasta alcanzar 0°C. A la solución resultante se agregó bromuro de metilmagnesio (88 mL, 0,265 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min antes de agregar trietilamina (39,9 g, 0,396 M) . A esta mezcla de reacción se agregó la mezcla de cloruro de ácido anteriormente preparada, se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se evaporó tetrahidrofurano de la mezcla de reacción y se agregó agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (10% acetato de etilo / éter de pet) para proporcionar 16,0 g (53,16%) de etil 3- (5-cloropirazin-2-il) -3 -oxopropanoato como un sólido blanco.

H NMR (400 MHz, CDC13) : d 1,26 (t, 3H) , 1,28 (t, 3H) , 4,18 (s, 2H) , 4,20 (q, 2H) , 4,30 (q, 2H) , 6,28 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 12,35 (s, 1H) .

Mas (APCI) : m/z 227 (M-H) .

Intermediario 46 Etil 2-amino-4- (5-cloropirazin-2-il) - l,3-tiazol-5-carboxilato Se disolvió etil 3- (5-cloropirazin-2-il) -3-oxopropanoato (Intermediario 45, 2,0 g, 8,77 mM) en acetato de etilo (30 mL) , a esto se agregaron resina Amberlyst (2,0 g) y N-yodosuccinamida (2,1 g, 9,64 mM) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un compuesto bruto, que se disolvió en metanol (25 mL) . Se agregó tiourea (0,99 g, 13,15 mM) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El metanol se concentró a presión reducida y el residuo resultante se dividió entre solución de bicarbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gradiente hasta 50% de acetato de etilo / éter de pet) para proporcionar 500 mg (20,06%) de etil 2-amino-4- (5-cloropirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato como un sólido blancuzco.

XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : d 1,08 (t, 3H) , 4,12 (q, 2H) , 8,02 (s, 2H) , 8,72 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) .

Mas (APCI) : m/z 285,0 (M+H) .

Intermediario 47 Etil 2-bromo-4- (5-cloropirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato A una solución a 0°C de bromuro de cobre (238 mg, 1,056 mM) en acetonitrilo (30 mL) se agregó terc-butil nitrito (87 mg, 0,845 mM) y la mezcla de reacción se agitó 30 min luego se agregó etil 2-amino-4- (5-cloropirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato (Intermediario 46, 200 mg, 0,704 mM) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El acetonitrilo se retiró de la mezcla de reacción mediante destilación y luego se agregó agua (50 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL) . Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gradiente hasta 10% de acetato de etilo / éter de pet) para proporcionar 50 mg (20,4 %) de etil 2-bromo-4- (5-cloropirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato como un sólido blancuzco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : d 1,34 (t, 3H) , 4,38 (q, 2H) , 8,68 (s, 1H) , 8, 84 (s, 1H) .

Mas (APCI) : m/z 349,9 (M+H) .

Intermediario 48 Etil 2-hidroxipropanoato A una solución agitada de 2 -hidroxipropanonitrilo (50g, 704 mmol) en dietiléter (300 mL) se agregó etanol seco (51mL, 774 mmol) . A la mezcla de reacción previa se hizo pasar gas HCl a -5°C durante 2 h y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido que se formó se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico (200 mL) para obtener etil 2-hidroxipropanoato 75g (90%) como un sólido blanco.

H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 1,38 (t, 3H) , 4,49 (q, 1H) , 6 , 55 (br s , 1H) .

MASA (Escaneo APCI +va) : m/z 117 (M+H) .

Intermediario 49 2 -Hidroxipropanamida A una solución agitada de etil 2 - hidroxipropanoato (Intermediario 48, 237g, 1549 mmol) en etanol seco (1000 mL) se hizo pasar gas amoníaco durante 90 min a -5°C y se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 h. El sólido que se formó se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico (200 mL) para obtener 2 - hidroxipropanamida 145g (75%) como un sólido blanco . 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 1,35 (d, 3H) , 4,49 (q, 1H) , 6,25 (br s, 1H) , 8,60 (br s, 3H) .

MASA (Escaneo APCI +va) : m/z 89 (M+H) .

Intermediario 50 2- (l-Hidroxietil)pirimidin-4 (3H) -ona A una solución agitada de etil 3-oxopropanoato (Intermediario 49, 3,4g, 24(18mmol) en agua (4 mL) se agregó gota a gota una solución de 2-hidroxipropanamida (lg 8,06 mmol) en agua (4 mL) a 10 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar 0°C y el pH se ajustó hasta alcanzar 7 utilizando ácido acético (3 mL) . La capa acuosa se extrajo con n-butanol (2 x 40 mL) . La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida para obtener 2- (1-hidroxietil) pirimidin-4 (3íí) -ona 0, 75 g (66,9%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,30 (d, 3H) , 4,50 (q, 2H) , 6, 10 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) .

Intermediario 51 2 -Acetilpirimidin-4 (3H) -ona A una solución agitada de 2- (1-hidroxietil) irimidin-4(3H)-ona (Intermediario 50, 5 g, 35,71 mmol) en dicloroetano (200, mL) , se agregó dióxido de manganeso (31g, 357,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con dicloroetano (60 mL) . El filtrado se concentró hasta secarse para proporcionar l,6g (32,6%) de 2-acetilpirimidin-4 ( 3Jí) -ona . 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 2,50 (s, 3H) , 6,50 (d, 1H) , 8, 05 ' (d, 1H) , 12, 60 (s, 1H) .

LC-MS: m/z 138 (M+H) .

Intermediario 52 1- [4- (Piperidin-l-il) pirimidin-2-il] etanona A una solución agitada de 2 -acetilpirimidin-4 (3H) - ona (Intermediario 51, 500 mg , 3,62 mmol) en diclorometano (10 mL) enfriada hasta alcanzar 0°C se agregó piridina (860 mg , 10,87 mmol) y se agitó durante 10 min a 0°C, y luego se agregó cloruro de metanosulfonilo (830 mg , 7,23mmol) a 0°C. La mezcla de reacción previa se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua (50 mL) , la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en acetonitrilo ; se agregó piperidina (616 mg , 7,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se concentró a presión reducida; se agregó agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x30 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10-50% acetato de etilo/ éter de pet) para obtener 1- [4- (piperidin-l-il) irimidin-2-il] etanona 200 mg (46,8%).

H NMR (400 MHz, CDC13) : d 1,61 (m, 6H) , 2,66 (s, 3H) , 3, 68 (m, 4H) , 6,56 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) .

LC-MS: m/z 204 (M+H) .

Intermediario 53-56 Los siguientes Intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermediario 52 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla .

Intermediario 57 Metil 3-OXO-3- [4- (piperidin-l-il) pirimidin-2-il] propanoato A una solución agitada de 1 - [4 - (piperidin- 1 -i 1 ) pi rimidin- 2 - i 1 ] et anona (Intermediario 52, 0,6 g, 2,92 mmol) en dime t i 1 carbonato (10 mL) , se agregó en porciones hidruro de sodio (0,281 g, 11,7 mmol, 60%) a 0-5°C durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 90°c durante 4 h. La mezcla de reacción se aplacó mediante la adición de agua helada. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta quedar neutro con HC1 diluido y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (75 % de etilacetato y éter de pet) para obtener metil 3-oxo-3 - [4- (piperidin-l-il) pirimidin-2-il] propanoato 0 , 4g (52%) .

XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 1,65 (m, 6H) , 3,67 (bs, 4H) , 3,71 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) 6,57 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) .

MASA (Escaneo APCI +va) : m/z 264 (M+H) .

Intermediario 58-61 Los siguientes Intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermediario 57 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla. mt Compuesto Datos MP 58 Metil 3- [4- (morfolin-4-il) pirimidin- MASA (Escaneo APCI +va) Intermediario 53 3-oxopropanoato m/z 266 (M+H) . 59 Metil 3- [4- (4-metilpiperazin-l- MASA (Escaneo APCI +va) Intermediario 54 il) pirimidin-2-il] -3-oxopropanoato m/z 279 (M+H) 60 Metil 3-{4- [4- (2-metilpropil) ipera MASA (Escaneo APCI +va) Intermediario 55 il] pirimidin-2-il} -3-oxopropanoato m/z 320,9 (M+H) 61 Metil 3- [4- (4-etilpiperazin-l- MASA (Escaneo APCI +va) Intermediario 56 il)pirimidin-2-il] -3-oxopropanoato m/z 293 (M+H) i5 Intermediario 62 Metil 2-amino-4- [4- (piperidin- 1- il) irimidin-2 -il] -1, 3- tiazol-5-carboxilato A una solución agitada de metil 3 -oxo-3 - [4 - (piperidin- 25 1-il) irimidin-2-il] ropanoato (Intermediario 57, 0,4g, 1,52 mmol) en acetato de etilo (20mL) se agregaron N-yodosuccinamida (0,374g, l,672mmol) y resina Amberlyst 15 (0,40g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30-40 min. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse. El producto bruto obtenido (compuesto de yodo) se disolvió en metanol (20 mL) y se agregó tiourea (0,138 g, 1,852 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse. El residuo se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturado (20 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . La capa orgánica combinada se secó y se concentró para obtener el producto bruto que se purificó mediante HPLC prep para obtener metil 2 - amino- 4 - [4 - (piperidin- 1 -il)pirimidin-2-il] -l,3-tiazol-5-carboxilato 0,080g (16,5%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1,61 (d, 6H) , 3,68 (s, 3H) , 3 , 84 (bs, 4H) , 7,22 (d, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 8,35 (d, 1H) .

LC-MS: m/z 320 (M+H) .

Intermediario 63-66 Los siguientes Intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermediario 62 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla .

Intermediario 67 Metil 2-cloro-4- [4- (piperidin-l-il) pirimidin-2-il] -1,3- - tiazol-5-carboxilato A una solución agitada de metil 2 -amino-4 - [4 - (piperidin- l-il ) pirimidin-2 - il] -1 , 3 -tiazol-5 -carboxilato (Intermediario 62, 0,070 g, 0,219 mmol) en HCl concentrado (1 mL) se agregó gota a gota a 0°C nitrito de sodio (0,045 g, 0,658 mmol) en agua (lmL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar 5-10 °C y se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturado (20 -mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó y se concentró a presión reducida para obtener metil 2-cloro-4- [4- (piperidin-l-il) pirimidin-2-il] -1 , 3 -tiazol-5-carboxilato 0,040 g (54%).

XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d 1,60 (d, 6H) , 3,62 (bs, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6,46 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) .

MASA (Escaneo APCI +va) : m/z 339 (M+H) .

Intermediario 68-71 Los siguientes Intermediarios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermediario 67 a partir de los materiales de partida que se indican en la tabla.

Intermediario 72 Etil- (3S, 4R) -4 - [ ( terc-butoxicarbonil ) amino] -3¦ (propoxipiperidina-l-carboxilato La purificación por HPLC quiral de Ci s ( ± ) e t i 1 - 4 -[ ( t ere -bu oxi carbóni 1 ) amino] - 3 - ( ropoxi iperidina - 1 -carboxilato (WO2006087543 , Chiralpak AD , 70% de hexano/30% de 1:1 etanol : metanol /O , 1% de diet ilamina , tasa de flujo 120 mL/min) proporcionó 2 g del producto deseado.

NMR. : 0,94 (m, 3H) , 1,25 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (m, 2H) , 1,71 (m, 1H) , 3,04 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,15 (m, 2H) , 6,5 (d, 1H) .

Intermediario 73 Etil (3S, 4R) -4 - { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino} -3 -propoxipiperidina-1-carboxilato Se trató etil- (3S, 4R) -4- [( fcerc-butoxicarbonil) amino] -3 - (propoxipiperidina-l-carboxilato (Intermediario 72, 3 g) con TFA (5 mL) durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (150 mL) con ácido 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 27, 1,45 g, 9,13 mmol) , HOBT (1,676 g, 10,95 mmol) y N-metilmorfolina (2,76 g, 27,39 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato (3,02 g, 16,43 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se aplacó con ácido clorhídrico 2N (30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (40 mL) , agua (60 mL) y finalmente con salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar etil (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-propoxipiperidina-l-carboxilato 2,8 g (84%) como un sólido.

XH NMR (400 MHz, CDCl3)5 0, 95 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 1,65 (m, 6H) , 2,21 (s, 3H) , 2,81 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 3,4 (m, 3H) , 3,71 (m, 1H) , 4,4 (m, 1H) , 6,21 (d, 1H) , 9,91 (s, 1H) LC-MS : m/z 372,3 (M+H) .

Intermediario 74 4-Cloro-5-metil-N- [ (3S, 4R) -3 -propoxipiperidin-4 - il ] -1H-pirrol - 2 -carboxamida Se agitó una solución de etil (3R, 4S) -4- { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-propoxipiperidina-l- carboxilato (Intermediario 73, 2,8 g, 7,547 mmol) , hidróxido de potasio (4,2 g, 75,47 mmol) e hidrato de hidrazina (3,6 mL, 75,47 mmol) en etilenglicol (100 mL) durante 60 h a 120°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 4-cloro-5-metil-N- [ (3S,4R) -3-propoxipiperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida 650 mg, 30% como un sólido. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 0,98 (t, 3H) , 1,62 (m, 4H) , 2,21 (t, 3H) , 2,61 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 3,32 (m, 1H) , 3,61 (m, 2H) , 4,15 (m, 1H) , 6,21 (d, 1H) , 6,4 (s, 1H) , 9,45 (S,1H) .

LC-MS : m/z 300,2 (M+H) .

Intermediario 75 Etil (3R, 4S) -4- { [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3 -propoxipiperidina-l-carboxilato A una solución de ácido 4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 16, 2 g, 8,69 mmol) y etil (3S, 4R) -4-amino-3-propoxipiperidina-l-carboxilato (ver Intermediario 73, 1,59 g, 8,695 mmol) en diclorometano (150 mL) se agregó N-hidroxibenzotriazol (1,6 g, 10,43 mM) y N-metilmorfolina (2,63 g, 26,08 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó 1-etil-3 - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato (2,87 g, 15,6 mM) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se aplacó con ácido clorhídrico 2N (50 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (40 mL) , agua (60 mL) y finalmente con salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío para proporcionar etil (3S,4R)-4- { [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-propoxipiperidina-l-carboxilato 2,6 g (76%) como un sólido.

H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 0,95 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) , 1,75 (m, 4H) , 2,30 (s, 3H) , 2,97 (m, 3H) , 3,49 (m, 2H) , 4,01 (m, 3H) , 4,13 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 11,19 (s, 1H) .

MASA: m/z 397, 1 (M+H) .

Intermediario 76 4-Cloro-3-ciano-5-metil-N- [ (3S, 4R) - 3 -propoxipiperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida Se agitó una solución de etil (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-3- ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-propoxipiperidina-l-carboxilato (Intermediario 75, 2,6 g, 6,56 mmol) , hidróxido de potasio (3,67 g, 65,6. mmol) e hidrato de hidrazina (3,28 g, 65,6 mmol) en etilenglicol (100 raL) durante 60 h a 120°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en agua (75 niL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 4 -cloro- 3 - ciano-5 -metil -N- [ ( 3S , 4R) - 3 -propoxipiperidin-4 - il ] - lH-pirrol - 2 -carboxamida 1,5 g, 71% como un sólido. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 0,95 (t, 3H) , 1,75 (m, 4H) , 2,30 (m, 1H) , 2,62 (m, 2H) , 3,12 (ra, 2H) , 3,30 (m, 3H) , 3,42 (m, 2H) , 3,55 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) .

LC- S: m/z 325,2 (M+H) .

Intermediario 77 Etil (3S,4R) -4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-propoxipiperidina-l-carboxilato una solución de ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol 2-carboxílico (WO2006087543 , 1,77 g, 9,13 mmol) y etil ( 3 S , 4R) - 4 - amino - 3 -propoxi iperidina -1-carboxilato (ver Intermediario 73, 2,1 g, 9,13 mmol) en diclorometano (150 mL) se agregó N-hidroxibenzot riazol (1,67 g, 10,95 mmol) y N-met i lmorfol ina (2,76 g, 27,39 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se agregó l-etil-3-(3-dimet i laminopropi 1 ) carbodi imida clorhidrato (3,023 g, 16,43 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se aplacó con ácido clorhídrico 2N (30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (40 mL) , agua (60 mL) y finalmente con salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar etil (3S,4R) -4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } -3-propoxipiperidina-l- carboxi lato 3 , 3 g (89,1.%) como un sólido.

XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d 0,95 (t, 3H), 1,30 (t, 3H) , 1,60 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,90 (m, 2H) , 3,25 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,22 (m, 4H) , 4,41 (m, 1H),7,21 (d, 1H), 9,91 (m, 1H) .

LCMS : m/z 407,3 (M+H) .

Intermediario 78 -Dicloro-5-metil-N- [ (3S, 4R) propoxi iperidin- 4 -il] -lH-pirrol-2- carboxamida Se agitó una solución de etil ( 3 S , 4R ) - 4 - { [ ( 3 , 4 -dicloro-5-metil- lH-pirrol-2 - il ) carboni 1 ] amino } - 3 -propoxip iperidina - 1 - carboxi 1 ato (Intermediario 77, 3,3 g, 8,12 mmol) hidróxido de potasio (4,55 g, 81,2mmol) e hidrato de hidrazina (4,06 g,81,2 mmol) en etilenglicol (100 mL) durante 60 h a 120°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en agua ( 300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3,4-dicloro-5-metil-N- [ ( 3S , 4R) - 3 -p opoxipiperidin-4 - il ] - lH-pirrol - 2 -carboxamida 1,5 mg , (62,5%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 0,95 (t, 3H), 1,59 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3 , 25 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H) .

LC-MS: m/z 334,2 (M+H) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invenc ión .

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones

1. Un compuesto de fórmula (I) : Q (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es cloro o ciano; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; 5 R3 es halo, alquiloCi-4, alcoxiCi- o aliloxi; R4 es hidrógeno o alquiloCi-4 ; el Anillo A se selecciona de la fórmula (a) , (b) o (b' ) (a) (b) (b') en donde : 5 "*" es el punto de unión al anillo de tiazolilo; X es CH, CR6 o N; R5 es H, un alquiloCi-4 o alcoxiCi-4alquiloCi- ; R6, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de halo, -NR7R8, -0R8 y heterociclo en donde el heterociclo comprende al menos un miembro nitrógeno del anillo y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más R9 y está opcionalmente sustituido en uno o más nitrógenos del anillo por R10; R6' es hidrógeno o R6; R7 y R8 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un alquiloCi-5 en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más independientemente seleccionados de -OH, N, N-di (alquilCi-4)amino, un alcoxiC s, un alcoxiCi-ealcoxiC g y heterociclo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más independientemente seleccionados de halo, alquiloCi-6 y alcoxiCi-6 y en donde si el heterociclilo contiene un resto -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un alquiloC1-4; R9, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de un alquiloCi-4, halo, hidroxi, alcoxiCi-4, amino, N- (alquilCi-4) amino y N, N-di (alquilC1- ) amino; R10, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de un alquiloC1-4 opcionalmente sustituido por N, -di (alquilCi-4) amino, -OH, heterociclo y cicloalquiloC3- 6, en donde el heterociclo puede sustituirse opcionalmente or alquiloC1-4 ; y n es 0 , 1 , 2 ó 3.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque el Anillo A está representado por la fórmula (a) .

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque X es CR6' .

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque X es N.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en 1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-ilo o 1-metil-lH-1, 2 , 4-triazol-5-ilo.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque el Anillo A está representado por la fórmula (b) .

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque X es CH o CR6.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque X es N.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en 3 - fluoropiridin-2 - ilo o pirazin-2 - ilo .

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque n es 1 y R6 es piperidino, piperazinilo, N-metilpiperazino o morfolino.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque n es 1 y R6 se selecciona de 1- (1H-l,2,3-triazol-5-il) metanamino, 2 - (2 -oxo-pirrolidino) etilamino, 2-metoxietilamino, 2- (4-fluoropiperidino) etilamino, 1- ( 1 , 3 -dioxan-4 - il) -N-metilmetanamino, N- (l-metoximetil-2-metoxietil) amino, 2-(2-oxo-1, 3 -oxazolidin-3 - il ) -etilamino, 2- ( 2 -metoxietoxi ) -etilamino, 4- [2- (dietilamino) etil] piperazin-l-ilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilamino, 2 - (dimetilamino) etoxi , 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 2 -morfolinoetilamino o 2-(2-oxo-imidazolidin-l-il) etilamino .

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque de R1 es cloro.

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R2 es hidrógeno.

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R2 es cloro.

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R3 se selecciona de metilo, metoxi , etoxi o aliloxi.

16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R4 es hidrógeno.

17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R4 es metilo o etilo .

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A es 1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-ilo, 1-metil-lH-1, 2 , 4-triazol-5-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo o pirazin-2-ilo.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, etoxi o aliloxi ,- R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A es la fórmula (c) : (c) en donde : X es CH o N; y R5 es H, un alquiloCi_4 o alcoxiCi-4alquiloC1-4.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : (d) (e) en donde : X es CH o N; y Rs es un halo.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, metoxi, etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : (d) (e) en donde : R6 es -0R8 O -NR7R8; R7 es hidrógeno o un alquiloC1-4 ; y R8 se selecciona del grupo que consiste en 1- (1H- 1,2,3 -triazol-5-il)metilo, 2 - (2-oxo-pirrolidino) etilo, 2- metoxietilo, 2- (4-fluoropiperidino) etilo, 1- (1, 3-dioxan-4-il) -N-metilmetilo, l-metoximetil-2-metoxietilo, 2-(4-metilpiperazin-l-il) etilo, 2- (dimetilamino) etilo, 2- (4-metilpiperazin-1- il ) etilo, 2 - (2-oxo-l , 3 -oxazolidin- 3 - il ) -etilo, 2- (2-metoxietoxi) -etilo, 2 -morfolinoetilo o 2-(2-oxo-imidazolidin-l-il) etilo.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es cloro; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es metilo, metoxi, etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; el Anillo A se selecciona de la fórmula (d) o (e) : (d) (e) en donde : R6 es piperidino, piperazinilo, N-metilpiperazino o morfolino .

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R1 y R2 son ambos cloro; y R3 es metoxi.

24. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-l-iloxi) iperidin-l-il] -4 - (1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) - 1 , 3 -1iazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-l-iloxi) iperidin-l-il] -4- [1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4- { [ (3 , 4 -dicloro-5 -metil- lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-l-iloxi) iperidin-l-il] -4- (3-fluoropiridin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4- { [ (3, 4 -dicloro-5 -metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en- 1-iloxi) piperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH pirrol -2 - il) carbonil] amino} -3 - (prop-2 -en- 1-iloxi) piperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico ; Ácido 2- [ (3S,4R) -4- { [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH pirrol -2 -il) carbonil] amino} -3- (prop-2 -en- 1-iloxi) piperidin-l-il] -4- (3-fluoropiridin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH pirrol -2 -il) carbonil] amino} -3- (prop-2 -en- 1-iloxi) piperidin-1 il] -4- (pirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (1-metil-lH- 1, 2 , 4-triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4 -dicloro-5 -metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- [1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4 -dicloro-5 -metil- lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (3-fluoropiridin-2-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1 , 3 -tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4- { [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-1, 2 , -triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4- { [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- [1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Etil 2-[(3S,4R)-4-{[ (4 -cloro-3 -ciano-5-meti1- lH-pirrol 2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (3-fluoropiridin-2-il) -1, 3 -tiazol-5-carboxilato; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (4 -cloro-5 -metil-lH-pirrol -2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (l-^-metil-lH-1,2, 4-triazol-5-il) -1 , 3 -tiazol-5-carboxílico; Ácido 2 - [ (3S,4 ) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2 il ) carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-l-il] -4 - ( 3 -fluoropiridin-2-il) -1, 3 -tiazol-5-carboxilico; Ácido 2- [ (3S, 4R) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3 -etoxipiperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1 , 3 -tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3 -metilpiperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) -1, 3 -tiazol-5 -carboxilico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4 -cloro- 5 -metil- lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (3 -fluoropiridin-2 - il ) - 1 , 3 -tiazol-5-carboxilico; Ácido 2 - [ (3S, 4R) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (pi azin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4 -dicloro- 5 -metil- lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-1,2, -triazol-5-il) -1, 3 -tiazol-5 -carboxilico ; Ácido 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (3 , 4 -dicloro- 5 -metil- lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- [1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3, 4 -dicloro- 5 -metil- lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- ( 3 - fluoropiridin 2-il) -1, 3 -tiazol-5 -carboxilico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , -dicloro- 5 -metil - lH-pirrol -2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[ (4 -cloro-3 -ciano-5-metil-1H pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (1-metil- 1H-1 , 2 , 4 -triazol-5- il ) - 1 , 3 -tiazol -5 -carboxílico; Ácido 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- [1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-il] -1, 3 -tiazol-5-carboxílico; Ácido 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-3 -ciano- 5 -metil-lH pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (3-fluoropiridin-2-il) -1, 3 -tiazol -5 -carboxílico; Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[ (4 -cloro-3 -ciano- 5 -metil-lH pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; Metil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il ) carbonil] amino} -3 - (prop-2 -en- 1- iloxi ) iperidin-l-il] -4 - (1 metil-1H-1, 2 , 4-triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato; Metil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4 -dicloro- 5 -metil - lH-pirrol -2 il ) carbonil] amino} -3 - (prop-2-en-l- iloxi ) iperidin-l-il] -4 - [1 (2 -metoxietil) -1H- imidazol-2 - il] -1 , 3 -tiazol-5-carboxilato; Etil 2 - [ (3S,4R) -4-{ [ ( 3 , 4 -dicloro-5 -metil- lH-pirrol -2 il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en- 1- iloxi) piperidin-l-il] -4- (3 fluoropiridin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato; Etil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3- (prop-2 -en-1- iloxi) piperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato; Metil 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (4 -cloro-3 -ciano- 5-metil -1H pirrol-2-il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-l-iloxi) piperidin- 1-il] -4- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilato ; Etil 2 - [ (3S, 4R) -4- { [ (4 -cloro-3 -ciano-5 -metil- ??-pirrol 2-il) carbonil] amino} -3 - (prop-2 -en- 1- iloxi ) iperidin- 1- il] -4 -(3 -fluoropiridin-2 -il) -1 , 3 -tiazol-5-carboxilato; Etil 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (4 -cloro-3 -ciano- 5 -metil- lH-pirrol 2-il) carbonil] amino} -3- (prop-2-en-l-iloxi) piperidin- 1- il] -4- (pirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato; Metil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4 -dicloro-5 -metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (1-metil-1H-1,2, 4-triazol-5- il) - 1 , 3 -tiazol-5-carboxilato ; Metil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- [1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxilato; Etil 2- [ (3S,4i?) -4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (3-fluoropiridin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato; Etil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ ( 3 , 4 -dicloro-5-metil- lH-pirrol - 2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (pirazin-2 - il ) -1 , 3 -tiazol-5-carboxilato; Metil 2 - [ (3S, 4R) -4- { [ (4 -cloro-3 -ciano-5 -metil - 1H pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (1- metil-lH-1 , 2 , 4 -triazol -5 - ?) -1 , 3 -tiazol -5 -carboxilato; Metil 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (4 -cloro- 3 -ciano- 5 -metil - 1H pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- [1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-il] -1, 3-tiazol -5 -carboxilato; Etil 2- [ (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol 2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (3-fluoro iridin-2-il) -1, 3 -tiazol-5 -carboxilato; Etil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-3-ciano-5-metil-lH-pirrol 2-il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il)¦ 1, 3-tiazol-5-carboxilato; Metil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (1 -metil -1H-1,2, 4 -triazol -5- il) -1 , 3 -tiazol-5 -carboxilato; Etil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4 -cloro- 5 -metil - lH-pirrol -2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (3-fluoropiridin 2-il) -1, 3 -tiazol -5-carboxilato; Etil 2 - [ (3S, 4R) -4- { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-etoxipiperidin-l-il] -4- (pirazin-2 - il ) -1, 3 -tiazol- 5 -carboxilato; Metil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-1,2, 4-triazol-5- il ) -1 , 3 - tiazol -5 -carboxilato ; Etil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (4 -cloro- 5 -metil - lH-pirrol - 2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (3-fluoropiridin 2-il) -1 , 3 -tiazol- 5- carboxilato; Etil 2- [ (3S, 4R) -4-{ [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1, 3 -tiazol -5 -carboxilato; Metil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4 -dicloro- 5-metil- lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (1-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato; Metil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- [1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-il] -1, 3-tiazol -5 -carboxilato; Etil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il ) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (3 - fluoropiridin-2-il) -1, 3 -tiazol -5 -carboxilato; Etil 2- [ (3S,4R) -4-{ [ (3 , 4 -dicloro-5 -metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1 , 3 -tiazol-5-carboxilato; Metil 2- [ (3S,4R) -4- { [ (4-cloro-3 -ciano-5 -metil -1H pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (1-metil- 1H- 1,2, 4 -triazol-5- il) -1 , 3 -1iazol -5 -carboxilato; Metil 2- [ (3S,4R) -4- { [ (4-cloro-3 -ciano- 5 -metil -1H pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- [1- (2-metoxietil) -lH-imidazol-2-il] -1, 3-tiazol -5 -carboxilato; Etil 2 - [ (3S, 4R) -4- { [ (4 -cloro-3 -ciano-5 -metil- lH-pirrol 2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (3-fluoropiridin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato; Etil 2- [ (3?, 4R) -4- { [ (4 -cloro-3 -ciano-5 -metil- lH-pirrol 2-il) carbonil] amino} -3-metilpiperidin-l-il] -4- (pirazin-2-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato; 2- [ (3R,4S) -4- { [ (3, 4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -3-metoxipiperidin-l-il] -4- [5- (4-metilpiperazin-l-il) pirazin-2-il] -1, 3-tiazol-5-carboxílico ácido; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

25. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

26. Un método para inhibir ADN girasa bacteriana y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente que necesita el tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente que necesita el tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Un método para tratar una infección bacteriana en un animal de sangre caliente que lo necesite, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal f rmacéuticamente s aceptable del mismo.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste en neumonía adquirida en la comunidad, neumonía adquirida en el hospital, infecciones de la piel y o la estructura de la piel, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, sepsis relacionada con catéteres, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones del tracto urinario e infecciones causadas por bacterias resistentes a fármacos tales como 5 Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina.

30. El método de conformidad con cualquiera de las 0 reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el animal de sangre caliente es un humano.

31. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de 5 un medicamento para su uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.

32. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso en la inhibición de ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas en un animal de sangre caliente.

33. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente.

34. El uso de conformidad con la reivindicación 33, en donde la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste en neumonía adquirida en la comunidad, neumonía adquirida en el hospital, infecciones de la piel y la estructura de la piel, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, sepsis relacionada con catéteres, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones del tracto urinario, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina .

35. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde el animal de sangre caliente es un humano.

36. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque son para su uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.

37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque son para su uso en la inhibición de ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacterianas en un animal de sangre caliente.

38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque son para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente.

39. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque son para su uso en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad, neumonía adquirida en el hospital, infecciones de la piel y la estructura de la piel, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, sepsis relacionada con catéteres, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones del tracto urinario, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina o enterococos resistentes a la vancomicina .

40. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es cloro o ciano; R2 es hidrógeno, cloro o ciano; R3 es fluoro, metilo, metoxi , etoxi o aliloxi; R4 es hidrógeno o alquiloC1-4 ; el Anillo A se selecciona de la fórmula (a) o (b) : (a) es el punto de unión al anillo de tiazolilo; X es CH, CR6 o N; R5 es H, un alquiloC1-4 o alcoxiCi-4alquiloCi-4 ; R6, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de halo, -NR7R8 y heterociclo en donde el heterociclo comprende al menos un miembro nitrógeno del anillo y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más R9 y está opcionalmente sustituido en uno o más nitrógenos del anillo por R10; R7 y R8 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un alquiloCi-6 en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más independientemente seleccionados de -OH, un alcoxiCi-6, un alcoxiCi-6alcoxiCi-6 y heterociclo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono por uno o más independientemente seleccionados de halo, alquiloCi-6/ alcoxiCi-6 o =0, y en donde si el heterociclilo contiene un resto -NH- el nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un alquiloCi- ; R9, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de un alquiloCi_4, halo, hidroxi, alcoxiCi-4, amino, N- (alquilC1-4) amino y N, N-di (alquilCi-4) amino; R10, en cada oportunidad, se selecciona independientemente de un alquiloCi- ,- y n es 0, 1, 2 ó 3, comprendiendo el proceso: Proceso a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) : (II) o un derivado ácido activado del mismo compuesto de fórmula (III) : (III) Proceso b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) (IV) con un compuesto de fórmula (V) (V) en donde L es un grupo desplazable; o Proceso c) preparar un compuesto de fórmula (I) , en donde R4 es alquiloCi-4, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) , que es un compuesto de fórmula (VI) : (VI) con un compuesto de fórmula (VII) : R4a-OH (vil) en donde R4a es alquiloCi-4 ; o Proceso d) para preparar compuestos de fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno; que comprende desproteger un compuesto de fórmula (VIII) : (VIII) en donde Pg es un grupo protector de ácido carboxílico y luego, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en oti compuesto de la fórmula (I) ; ii) eliminar todo grupo protector; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; y/o iv) purificar quiralmente el compuesto de fórmula (I) . i5 20 25