PT2018170E - Medicação contra o cancro da mama e doenças relacionadas - Google Patents

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DESCRIÇÃO "MEDICAÇAO CONTRA O CANCRO DA MAMA E DOENÇAS RELACIONADAS" A presente invenção refere-se a novas utilizações de 4,17p-di-hidroxiandrost-4-eno-3-ona (daqui em diante 4-hidroxitestosterona) e seus sais e ésteres, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm, bem como à utilização dos referidos compostos para a profilaxia e tratamento de certas doenças em mamíferos, em especial cancros.

Depois do cancro colorretal, o cancro de mama é a doença de cancro mais frequente no mundo ocidental, apesar do facto de que afeta quase exclusivamente mulheres. Na Alemanha, o cancro da mama equivale a cerca de 20% de todos os tipos de cancro diagnosticados em mulheres. A terapia na maioria dos casos consiste na remoção cirúrgica do tumor (lumpectomia) ou na remoção completa da mama afectada, se o tamanho do tumor impede a terapia de conservação da mama. Em ambos os casos, a operação é seguida por terapia de fármaco. Uma complicação particular dos carcinomas da mama é o elevado potencial de disseminação metastática para outros órgãos, particularmente fígado, cérebro, ossos e pele. Por conseguinte, a operação é seguida por terapia de fármaco (terapia adjuvante) . Esta terapia visa também prevenir a recidiva local da doença. 2 ΡΕ2018170

Se os tumores removidos estavam exibindo recetores de estrogénio, são usados antiestrogénios (tamoxifeno ou inibidores da aromatase. A falta de recetores de estrogénio leva a uma terapia de fármaco pós-operatória utilizando fármacos citostáticos. 0 tamoxifeno liga-se ao recetor de estrogénio (RE) e bloqueia o efeito de promoção de crescimento de estrogénios. Os inibidores da aromatase bloqueiam o passo final na produção de estrogénios a partir de precursores androgénicos (c-19-esteróides). Eles ou se ligam irreversivelmente ao sitio ativo da enzima (inativadores de aromatase, isto é, inibidores de aromatase esteróides: 4-hidroxiandrostenodiona (formestano = Lentaron®), ou exe-mestano (Aromasin®)) ou inibem competitivamente o citocromo p 450 parte da enzima (inibidores de aromatase não esteróides: anastrozol (Arimidex®) e letrozol (Femara®).

Se o cancro da mama exibia uma sobre-expressão do gene Her2neu, os anticorpos contra a proteína da superfície celular são administrados por via intravenosa, tal como por exemplo, trastuzumab (Herceptin®).

Dados básicos e clínicos indicam que os metaboli-tos aromatizados de androgénios, isto é, os estrogénios, são as hormonas envolvidas nas alterações celulares patogénicas associadas com o crescimento de alguns cancros hormono-dependentes, tais como carcinomas da mama, endo- 3 ΡΕ2018170 métrio e ovário. A aromatase foi recentemente reconhecida como uma enzima que é capaz de sintetizar estradiol diretamente em tumores.

Os estrogénios endógenos são ao fim e ao cabo formados a partir de ou androstenodiona ou testosterona como precursores imediatos. A produção local de estrogénios no tecido da mama, em especial nas próprias células de tumor, foi considerada como sendo de grande importância para a terapia da doença. Neste contexto, aromatização do anel A esteróidico realizada pela enzima aromatase, a sua inibição tem sido considerada a desempenhar um papel importante nas abordagens anticancro da mama.

Antes da presente invenção, as abordagens terapêuticas convencionais para enfrentar o cancro da mama em mulheres - além de outros conceitos baseados em antagonistas de recetores de estrogénio ou anticorpos terapêuticos - centraram-se por conseguinte na própria ação inibi-dora da aromatase. De acordo com isto, têm sido descritas substâncias esteroides que têm sido relatadas como sendo dotadas com uma ação inibidora da aromatase, por exemplo A1-testololactona [Pat. dos E.U.A. 2 744 120], 4-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona e seus ésteres [ver, por exemplo, Pat. dos E.U.A. 4 235 893], 10-(1,2-propadienil)-estr-4-eno-3,17-diona (Pat. dos E.U.A. 4 289 762], 10-(2--propinil)-estr-4-eno-3,17-diona [J. Amer. Chem. Soc., 103 (1981) 3221, e Pat. dos E.U.A. 4 322 416], derivados em 19 de tioandrosteno (Ped. de Pat. Eur. 100566), androsta-4, 6- 4 ΡΕ2018170 -dieno-3,17-diona, androsta-1,4,6-trieno-3,17-diona [Ped. Pat. G.B. 2 100 601A] e androsta-1,4-dieno-3,17-diona [Câncer Res. (Suppl.), 42 (1982) 3327].

Estudos clínicos conduzidos com antagonistas do recetor de estrogénio (RE) e inibidores de aromatase mostraram todavia que estes compostos não foram capazes de exercer um efeito inibitório significativo e suficiente na proliferação e/ou crescimento do tumor. Por exemplo, a terapia baseada em Tamoxifeno® sofre de desvantagens, tais como taquifilaxia (falha da terapia), e do facto de que os seus efeitos em algumas células serem semelhantes aos dos estrogénios (por exemplo, risco de trombose e cancro endometrial), sendo a razão do Tamoxifeno® não poder ser administrado durante um período superior a 3 a 5 anos. Fármacos mais novos, tais como os inibidores da aromatase, podem em princípio ser apenas utilizados em mulheres pós-menopáusicas e, além disso, são apenas eficazes em tumores RE-positivos. Tumores negativos a recetor de estrogénio têm um pior prognóstico e no pós-operatório podem apenas ser tratados por fármacos citostáticos e em alguns casos por anticorpos dados intravenosamente para o antigénio Her2neu. O tratamento "hormonal" com moduladores selectivos do recetor de estrogénio (MSREs ou SERMs), tais como tamoxifeno ou raloxifeno, ou inibidores de aromatase, provou ser ineficaz. O tratamento "hormonal" é ao longo da vida e geralmente bem tolerado. Não há nenhum tratamento "hormonal" para os cancros da mama RE-negativos até agora. 5 ΡΕ2018170

Pode ser mostrado (J. Szelei et al., "Androgen--Induced Inhibition of Proliferation in Human Breast Câncer MCF7 Cells Transfected with Androgen Receptor" in Endocrinol., 138, ns 4 (1997) 1406-1412) que células trans-fetadas estáveis expressando RA adquirem a capacidade de responder aos androgénios evocando um fim da proliferação celular. Um relatório mais recente (J. Ortmann et al., "Testosterone and 5a-dihydrotestosterone inhibit in vitro growth of human breast câncer cell lines" in Gynecol. Endocrinol., 16 (2002) 113-120) mostra que a testosterona e a 5a-dihydrotestosterone (DHT) podem inibir a proliferação celular em certas linhas celulares. A própria testosterona tem um efeito similar. A sua utilidade clinica contudo é dificultada pelo facto de que sofre metabolização rápida a ou estradiol ou di-hidrotestosterona (DHT). A formação local de estradiol a partir de testosterona no interior do cancro de mama por atividade da aromatase local promove o crescimento do cancro.

Por outro lado, o próprio RA tem sido encarado como um modulador de processos envolvidos na diferenciação, homeostase e desenvolvimento de carateres secundários masculinos. Deste modo, os esquemas de tratamento dirigidos a RA foram focados nas doenças relacionadas com androgénio nos homens, incluindo hipogonadismo, infertilidade masculina, cancro da próstata, atraso na puberdade, hirsutismo, doenças deficitárias em androgénio, reposição de androgénio no homem idoso, e calvície de padrão masculino. Neste contexto, uma divulgação da US 2 7 62 818A não vai além do uso de 4-hidroxitestosterona e seus ésteres, com base nas 6 ΡΕ2018170 suas propriedades androgénicas e anabolizantes, para tratar um estado de deficiência de androgénio em si. Não houve, no entanto, nem um objectivo nem uma descoberta que pudesse sugerir uma atividade sobre as células de cancro da mama ou sobre efeitos a partir dos quais uma eficácia contra as condições de doença de acordo com a presente invenção pudesse ter sido deduzida. Além disso, US2003/0229063A aborda proporções de androgénio para estrogénio baixas em homens (levando a disfunções endócrinas) e somente para esta finalidade tenta fazer uso de 4-hidroxitestosterona baseada num afirmado efeito de inibição de aromatase.

Em WO 2005/062760, os possíveis papéis do recetor de androgénio (RA) na carcinogénese da próstata e no cancro da mama são discutidos, e são apresentados métodos para o diagnóstico do cancro da mama avaliando a presença de RA. Contudo, em termos de conceitos terapêuticos, WO 2005/062760 limita-se a controlar o próprio RA, não a atividade mediada por androgénio, no contexto do desenvolvimento da glândula mamária pala inibição da atividade do RA.

Para certas indicações, a presente invenção proporciona agora outras abordagens terapêuticas bem sucedidas envolvendo compostos específicos recetores de androgénio (RA) que exercem efeitos semelhantes a testosterona (em particular efeitos anabólicos) em células e tecidos positivos para o RA e não são metabolizados pela aromatase. 7 ΡΕ2018170 A presente invenção proporciona um composto ou uma composição farmacêutica contendo o referido composto como um principio ativo, conforme definido na reivindicação 1 ou 2. As formas de realização preferidas estão definidas nas sub-reivindicações.

De acordo com a presente invenção, verificou-se que se for atingida uma correlação entre os compostos esteroides possuindo uma afinidade especifica para o recetor de androgénio (RA) e um certo estado de recetor de células alvo, pode ser alcançada uma surpreendente eficácia para tratamentos terapêuticos especificamente divisados. A profilaxia útil para condições de doença correspondentes é igualmente proporcionada.

Deste modo, numa forma de realização, a presente invenção envolve o uso do composto esteroide acima mencionado, o qual se liga especificamente ao recetor de androgénio (RA) e preferivelmente tem uma alta afinidade para RA, mas que não é metabolizado pela aromatase ou 5-alfa-redutase, para o tratamento dum paciente numa terapia, ou para a profilaxia do cancro da mama, em que o paciente tem células alvo ou tecido-alvo positivos para o RA.

Na forma de realização acima referida, o paciente pode ter células alvo ou tecido alvo positivos para o recetor de estrogénio (RE) ou negativos para o recetor de estrogénio (RE). 8 ΡΕ2018170

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o mesmo composto que se liga especi-ficamente, e que tem preferivelmente alta afinidade, ao recetor de androgénio (RA) é utilizado na terapia ou na profilaxia da mesma doença, em que, contudo, o paciente tem células alvo ou tecido alvo negativos para o RE. 0 conceito da presente invenção pode ser combinado para proporcionar perspectivas terapêuticas ainda melhores, isto é, nos casos em que o paciente tem células alvo ou tecido alvo positivos para o RA e negativos para o RE.

Se não for conhecida a partir de outra informação ou dados, o estado do recetor de células alvo ou tecidos alvo com respeito a RA e/ou RE pode ser determinado e, se desejado, quantificado por métodos padrão conhecidos dos peritos na técnica, incluindo imunoensaios envolvendo anticorpos específicos de RA e/ou RE, ensaios de hibridização de DNA e/ou ARN, ou testes de amplificação por PCR envolvendo sondas de ácidos nucleicos específicas de RA e/ou RE.

Os compostos de acordo com a presente invenção deverão ser utilizados em quantidades terapeuticamente e/ou profilaticamente eficazes contra as condições de doença indicadas. "Uso" ou "utilização", de acordo com a presente invenção, pode incluir método de tratamento ou profilaxia dos compostos especificados, ou de uma composição farmacêutica contendo os mesmos, como um princípio ativo juntamente com um veículo e/ou diluente adequado, para as 9 ΡΕ2018170 indicações descritas, e inclui a utilização na preparação da referida composição farmacêutica.

Com base no conceito da invenção revelada, são também fornecidos regimes de tratamento ou profilaxia preferidos que envolvem a utilização dos compostos da presente invenção, porque alguns sistemas de tratamento da técnica anterior de cancro da mama ou de doenças relacionadas pressupõem tipicamente a presença de células alvo positivas a RE. Enquanto isto pode ser assumido para uma maioria de células de cancro da mama, há geralmente um risco de células negativas a RE estarem presentes que não são suscetíveis de um tratamento eficaz. Além disso existe um risco geral de formação de metástases derivadas dos cancros primários especialmente nos casos em que as células de cancro negativas a RE não foram tratadas com sucesso durante a fase de tratamento. Uma vez que os compostos da presente invenção têm demonstrado ser ativos contra células e tecidos de cancro negativos para o RE, estão abertas novas modalidades de tratamento, e elas podem ser utilizadas com maior segurança. Deste modo, em certas formas de realização da presente invenção, os compostos aqui revelados são fornecidos para uso médico, em particular: (i) Aplicação numa forma de administração tópica, especialmente no sítio do corpo afectado pela doença a ser tratada ou que profilaticamente seja de interesse. Este modo de administração permite beneficiar da ação direta através de RA nas células e tecidos alvo, ao contrário dum efeito devido a uma diminuição da secreção de gonadotropina (as gonadotropinas, ou gonadotrofinas, podem mesmo promover 10 ΡΕ2018170 o crescimento do cancro, aumentando a produção de estro-génio local também no tumor). (ii) Tratamento ou profilaxia de mulheres menopáusicas (que são particularmente propensas à recorrência do cancro de mama). Aqui de novo, os compostos da presente invenção podem exercer os efeitos localmente desejados. (iii) Uso para indicações terapêuticas ou profiláticas, isolados ou em combinação, de: carcinoma da mama ductal, medular e lobular (em particular cancro da mama contralateral, e/ou em combinação com a administração tópica acima mencionada); tratamento do cancro da mama adjuvante e em particular neoadj uvante; encolhimento de tecido de cancro de mama; profilaxia contra a recorrência ou remissão do cancro de mama; metástases de pele derivadas de cancro da mama (em particular em combinação com a administração tópica acima mencionada). O tratamento ou profilaxia destas indicações especificas beneficia do modo particular de atividade dos compostos aqui revelados.

Particularidades dos compostos a serem utilizados de acordo com a presente invenção serão descritas com mais detalhe. 11 ΡΕ2018170

Os compostos esteroides são obrigados a não ser metabolizados pela aromatase ou 5-alfa-redutase. Os compostos que satisfazem estes requisitos são compostos esteroides não aromatizáveis, ligando-se especificamente a RA. Ainda que não estando ligado a qualquer teoria, várias circunstâncias prejudiciais para o conceito da presente invenção puderam ser atribuídas, se o composto era aroma-tizável pela aromatase. Em primeiro lugar, os mecanismos celulares invocados pela presença de um tal substrato poderiam conduzir a uma sobrerregulação de expressão aumentada da enzima aromatase e, por conseguinte, a um nível aumentado de aromatase no sítio do tecido alvo crítico. Em segundo lugar, a aromatização do composto ligado a recetores de esteroide no cancro poderá conduzir a um composto que exibe atividades de promoção de crescimento do tipo estrogénio. Em terceiro lugar, o composto resultante poderia diminuir as atividades desejadas via RA.

Além disso, dos compostos exige-se que se liguem especificamente a RA. 0 composto utilizado de acordo com a presente invenção tem preferivelmente uma alta afinidade de ligação para o recetor de androgénio (RA) , isto é, tendo afinidade específica para RA num intervalo de CI50 ^ 500 nM, de preferência CI5o ^ 100 nM e mais preferivelmente CI50 ^ 50nM, em que CI50 é definido como a concentração do composto necessária para reduzir a ligação específica de um composto de referência, 5cx-di-hidro-testosterona (DHT) , em 50%. Os valores CI50 podem ser determinados por métodos conhecidos usando DHT marcada radioativamente como composto de referência, por exemplo 12 ΡΕ2018170 por um método padrão de adsorção de carvão vegetal revestido de dextrano, tal como descrito por Raynaud et al., J. Steroid Biochem., 6 (1975) 615-622, usando concentrações de referência 1 nM de [3H]-DHT radiomarcado, ou por métodos de determinação de CI5o semelhantes descritos na literatura. Como a concentração de RA na célula alvo é muito baixa, tipicamente aproximadamente na gama nanomolar, as diferenças nas constantes de ligação para a ordem contemplada na presente invenção são significativas .

Em consideração de ambos os requisitos, os compostos, por conseguinte, partilham uma estrutura de esteroide C-19 comum, preferivelmente uma estrutura de androst-4-en-17-ol-3-ona, em que a estrutura do composto pode ainda ser definida por uma ligação dupla 1-eno e/ou um substituinte ligado ao grupo 17-ol (hidroxilo).

Especificamente, o composto é seleccionado a partir de compostos com a seguinte fórmula:

13 ΡΕ2018170 em que a, b e c, respetivamente, indicam, independentemente uns dos outros, uma ligação simples ou uma ligação dupla;

Ri é hidrogénio ou alquilo C1-C6; R2 é OR5, em que R5 é hidrogénio ou alquilo C1-C6 de cadeia linear ou ramificada; R3 é, no caso de c ser uma ligação simples, hidrogénio ou alquilo Ci-C6, ou no caso de c ser uma ligação dupla, CHR5, em que R5 é o mesmo conforme definido anteriormente; R4 é hidrogénio, alquilo C1-C6, fenilo não substituído ou substituído por alquilo Ci-C6, grupo COR6 acilo (sendo R6 hidrogénio; alquilo C1-C6 de cadeia linear ou ramificada, fenilo ou benzoilo respetivamente não substituído ou substituído por alquilo Ci-C6) , ou qualquer grupo conduzindo a hidroxilo na metabolização biológica ou desproteção química; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em termos de uma preferível consistência de serem seguramente não aromatizados, assegurando ainda forte afinidade para RA, os compostos são preferivelmente selecionados, em que b é uma ligação dupla, R2 é hidroxilo e/ou R3 é um grupo metileno, e R4 é hidrogénio, grupo alquilo C1-C6 ou acilo C1-C6. São particularmente preferidos 4, 17β-άί-1ιίά^χί3ηάηο3Ρ-4-βη-3-οη3 (4-hidroxitestosterona) (em que a é uma ligação simples, b é ligação dupla, R2 é OH e R4 é hidrogénio) e os ésteres correspondentes (tais como R4 indicando grupo acilo COR6 como definido) e sais. 14 ΡΕ2018170

Os compostos da presente invenção também incluem aqueles que são metabolizados para os compostos acima definidos. Por exemplo, as estruturas androst-3,17-diona (que têm ligações 4-en- ou 1,4-dien- e, facultativamente, grupo 6-metileno) são incluídas como compostos progenitores que após a metabolização no corpo são metabolizados às correspondentes estruturas androst-17-ol-3-ona.

Além disso, prefere-se que os compostos que são utilizados tenham atividades anabólicas nas células-alvo, em vez de meros efeitos androgénicos. Ainda mais preferíveis são os compostos que também exibem efeitos apoptóticos sobre células-alvo.

Foi divisado que tais propriedades podem ainda contribuir para uma eficácia profilática e/ou terapêutica contra o cancro da mama.

Ainda que EP0307135A possa, em parte, revelar alguns compostos que podem cair sob a fórmula acima mencionada, o seu conceito terapêutico lida com a inibição da aromatase por si só, ou, se relacionada com uma possível atividade androgénica, com um efeito inibidor sobre a biossíntese de estrogénio através de uma diminuição na secreção de gonadotrofina (isto é, efeitos sistémicos, que necessitam de ações através de glândulas generativas, ovários, efeitos associados a LH e semelhantes). Os conceitos da presente invenção contudo diferem e, por 15 ΡΕ2018170 conseguinte, os compostos são selecionados por critérios de selecção distintamente diferentes em termos de efeitos exercidos diretamente no sitio de interesse por considerações dirigidos para, por si só ou em combinação, o estado do recetor de células ou tecidos-alvo; modo de administração; grupo de pacientes; e certas doenças ou condições profiláticas indicadas.

Os compostos da presente invenção apresentam afinidade de ligação ao recetor de androgénio (RA) . Na maioria das células, excepto as células de cancro da mama, eles são capazes de induzir um efeito anabólico, com a condição de que eles exibam RA. Em células de cancro da mama eles induzem apoptose.

Estes compostos não são nem substratos para nem produtos metabólicos da aromatase e, consequentemente, não partilham os efeitos negativos das substâncias a serem metabolizados pela aromatase. Além disso, os compostos da presente invenção não são substratos para 5a-redutase. Dado que estas substâncias não podem ser tão facilmente metabolizadas como, por exemplo, a testosterona, o seu efeito inibidor sobre a célula de tumor é grandemente facilitada e eles adicionalmente exercem um efeito apoptótico nas próprias células tumorais. Assim, estas substâncias são, presumivelmente, mais eficientes no tratamento de células do cancro da mama do que a linha de substâncias actualmente utilizadas para tratar ambos os tipos de cancro da mama. Um outro efeito benéfico deste 16 ΡΕ2018170 conceito profilático ou terapêutico é que, mesmo em tumores negativos a recetores de estrogénio (RE-negativos) , há uma alta probabilidade das células serem RA-positivas e, por conseguinte, mesmo estes tumores correntemente tratados apenas com fármacos citostáticos podem ser farmacologica-mente tratados por 4-hidroxitestosterona, aumentando assim a gama de terapia hormonal do cancro da mama de maneira significativa.

Uma vez que os compostos da presente invenção são compostos específicos de RA, mas não são metabolizados pela aromatase, eles podem exercer completamente as suas ações e efeitos associados com as utilizações terapêuticas ou profiláticas especificamente definidos via RA. Isto torna o conceito dos compostos presentemente selecionados distinto relativamente à técnica anterior.

Em experiências levadas a cabo com os compostos da presente invenção demonstrou-se que estas substâncias tinham excelentes capacidades de penetração na pele, de modo que uma inibição de tumor suficiente poderia ser alcançada por administração tópica simples de e. g. uma pomada, loção ou creme, etc., que compreende uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção a uma área de um paciente em necessidade de tratamento. Após a administração tópica, o ou os compostos penetram através da pele e concentram-se no tecido adiposo. 17 ΡΕ2018170

Para utilização no tratamento do cancro da mama, o medicamento pode ser aplicado localmente sobre a pele, de tal forma que o composto ativo de preferência fortemente lipofilico é absorvido por via transdérmica e assim trazido localmente para o local de ação pretendido. 0 composto ativo concentra-se no tecido adiposo periductal. Num tratamento a longo prazo, a matéria gorda da mama tratada é marcadamente reduzida. Esta redução diminui a quantidade de células formadoras de estrogénio possuindo para a formação de estrogénio. A lipofilicidade e hidrofobicidade do composto ativo tem o resultado de que o composto ativo está exclusivamente concentrada localmente no tecido adiposo e por conseguinte não pode exibir qualquer ação sistémica significativa.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, pretende-se aplicar o medicamento por via tópica imediatamente sobre ou na proximidade do local de ação pretendido. De acordo com a invenção, o resultado alcançado é um nivel de composto ativo local adequado no tecido em risco (na profilaxia) ou no tecido doente (na terapia), sem uma absorção significativa do composto ativo a ter lugar na circulação sanguínea. 0 benefício desta forma de realização, por conseguinte, não só se baseia na aplicação tópica de per si, mas na aplicação tópica local de tal forma que o composto ativo se concentra imediatamente no tecido em risco e/ou tecido doente, e não indiretamente através da circulação sanguínea. 18 ΡΕ2018170

Devido à doença alvo primário a ser tratada conforme descrito acima, isto é, para o cancro da mama, um tratamento tópico local ou aplicação profilática é predominantemente realizada com pacientes do sexo feminino e particularmente na pele da mama de pacientes do sexo feminino, ainda que o mesmo principio terapêutico se aplica também ao cancro de mama masculina.

Se carcinomas em metastização também estão a ser tratados e/ou a profilaxia deve ser realizada contra estes, o medicamento de acordo com a invenção pode ser aplicado topicamente ao sitio de ação pretendido numa tal quantidade que uma absorção noticiável na circulação sanguínea tem adicionalmente lugar e um nível de soro por conseguinte forma-se o que também leva o composto ativo a metástases. Nesta utilização também, uma absorção local sobre ou na vizinhança do sítio de ação pretendido, nomeadamente onde existem carcinomas em metastização, também principalmente tem lugar.

Uma vantagem importante da invenção é a possibilidade de também utilizar o medicamento para a profilaxia do cancro da mama. Uma possibilidade particularmente vantajosa de emprego é a assim chamada profilaxia secundária. Em pacientes femininas ou masculinos nos quais um cancro da mama foi diagnosticado e tratado, existe um certo risco de recidiva no mesmo local e também um elevado risco de um carcinoma adicional na mama contralateral. Em ambos os casos a dotação do segundo cancro com RE não é previsível. 19 ΡΕ2018170 A mama operada e a contralateral podem em seguida ser tratadas profilaticamente com o medicamento de acordo com a invenção.

Ele irá também evitar o aparecimento de um cancro RE-negativo (particularmente comum em pacientes que sofrem de uma predisposição familiar para o cancro da mama).

No caso das assim chamadas mulheres de alto risco, a profilaxia primária pode ser realizada. Os critérios de selecção que podem ser usados para um tal grupo de alto risco são , por exemplo, os factos de que pelo menos um parente do sexo feminino ou masculino de primeiro grau do lado da mãe seja ou tenha sido vitima de cancro da mama de um lado antes do 45° ano de vida ou bilateralmente, ou que do lado da mãe pelo menos um parente do sexo feminino ou masculino de primeiro grau e um parente adicional feminino ou masculino são ou foram vitimas de cancro de mama.

Na maioria destes casos a causa subjacente da doença é um defeito genético num dos dois "genes do cancro da mama" conhecidos BRCA1 e BRCA2.

Uma vez que a aplicação local de acordo com uma forma de realização preferida da invenção virtualmente evita completamente possíveis efeitos secundários sistémicos do composto ativo em virtude da sua hidrofobicidade e alto perfil de segurança, a indicação 20 ΡΕ2018170 para a profilaxia primária pode ser feita relativamente generosamente já na presença de tecido possuindo um risco comparativamente baixo ou médio. A profilaxia pode ser iniciada muito tempo antes dos sinais e sintomas de cancro da mama poderem ocorrer.

Na administração tópica preferida, o composto ou composição de acordo com a invenção é preferencialmente aplicado ao longo de um período de tempo relativamente longo (se necessário até ao longo da vida) e a aplicação é realizada, por exemplo, uma vez ou duas vezes por dia. Uma vez que as substâncias ativas da presente invenção se destinaram a ser aplicadas topicamente (localmente) são preferivelmente proporcionadas na forma solúvel em lípidos, elas podem facilmente penetrar no tecido adiposo e exercer localmente o seu efeito profilático e/ou terapêutico.

Uma vez que os compostos ativos administrados topicamente de acordo com a invenção permanecem localizados no tecido adiposo da mama e exibem a sua ação pretendida aí por causa da sua solubilidade em lípidos, quaisquer possíveis efeitos secundários induzidos pela aplicação sistémica são eliminados. Esta redução ou exclusão de efeitos secundários permite uma utilização profilática significativamente mais ampla. O medicamento de acordo com a invenção pode ser aplicado pelos próprios pacientes e não são necessárias visitas frequentes ao médico para este fim.

As vantagens descritas acima contribuem ainda 21 ΡΕ2018170 mais para a particular adequabilidade dos compostos da presente invenção para o tratamento do carcinoma da mama em geral, e mais beneficamente tratando o mesmo por administração tópica; cancro da mama contralateral; tratamento do cancro da mama adjuvante e em particular neoadjuvante; encolhimento do tecido do cancro da mama; profilaxia contra a recorrência ou remissão do cancro da mama; metástases cutâneas derivadas do cancro da mama; e as condições semelhantes.

Em particular, para a administração tópica, um medicamento formulado de acordo com a invenção preferivelmente também contém formestano.

Derivados de formestano, tais como, por exemplo, formestano acetilado (por exemplo, 4-0-acetilandrost-4-eno--3,17-diona) são do mesmo modo preferivelmente utilizáveis. A acetilação do formestano aumenta a sua hidrofilicidade e, por conseguinte, a penetração na pele de forma significativa. Uma vez que o grupo acetilo é hidrolisado sob as condições prevalecentes na região subcutânea, após a passagem através da pele, o composto ativo atual formestano é formado outra vez in situ. Quando se utiliza um tal formestano acetilado, um precursor do composto ativo atual penetrando melhor através da pele é, assim, aplicado e foi reconhecido que o composto ativo atual é formado in situ por via subcutânea a partir deste precursor.

Como uma regra para a administração tópica, os 22 ΡΕ2018170 compostos ativos utilizados de acordo com a invenção são solúveis em lipidos e altamente adequados para aplicação tópica. Como já foi descrito acima, a concentração no tecido adiposo da mama evita os efeitos secundários sistémicos. Para melhorar a penetração na pele, as substâncias conhecidas na técnica anterior que promovem isto podem ser adicionadas ao medicamento de acordo com a invenção, por exemplo, hialuronidases, dimetilsorbitol ou DMSO (dimetil-sulfóxido).

Em particular, a administração tópica está principalmente indicada para a prevenção primária (profilaxia), a prevenção secundária (profilaxia) após terapia de conservação da mama, acompanhada por qualquer forma de terapia de fármaco adjuvante, após operação de "carcinoma ductal in situ" (DCIS, que usualmente não é seguida por qualquer terapia adjuvante) e profilaxia de cancro da mama contralateral. A prevenção primária refere-se ao tratamento profilático de indivíduos saudáveis que carregam um certo risco de desenvolver cancro. Uma vez que os compostos e as composições farmacêuticas da presente invenção não são um substrato de aromatase e, consequentemente, não podem ser metabolizados a estrogénios, e não são virilizantes, eles também podem ser usados na prevenção primária do cancro da mama em mulheres na pré-menopausa. Na prevenção secundária, os compostos e composições podem ser usados sozinhos ou em combinação com, por exemplo, Tamoxifeno, inibidores de 23 ΡΕ2018170 aromatase, herceptina e/ou fármacos citostáticos, em que qualquer de tais combinações iria aumentar o espectro de tipos de células tratáveis.

Por conseguinte, a presente invenção proporciona também beneficamente uma medicação de combinação que compreende, em formas de administração comuns ou separadas para uso médico simultâneo ou subsequente, um composto da presente invenção e uma substância selecionada a partir do grupo constituído por antagonistas do recetor de estro-génio, inibidores de aromatase diferentes dos compostos da invenção aqui revelada, citostáticos e anticorpos contra Her2neu. 0 conceito de "medicação de combinação" de acordo com a presente invenção inclui, por um lado, a do composto de acordo com a invenção e a outra substância acima mencionada, por outro lado são compreendidos numa formulação ou forma de administração comum, ou em formulações ou em formas de administração separadas. De modo correspondente, o medicação ou preparação farmacêutica de acordo com a invenção pode ser realizada por uma formulação sob na forma de uma composição unitária, ou, alternativamente, na forma de produtos "kit-de-partes" partilhando o objectivo comum de serem usados separadamente, simultaneamente ou sequencialmente. A presente invenção baseia-se nas descobertas de que 4, 17β-άί-ϊιίάηοχί3ηάηο3^4-6ηο-3-οη3 (daqui em diante 24 ΡΕ2018170 4-hidroxitestosterona), e compostos semelhantes à mesma, tendo em conta características estruturais e funcionais comuns conforme definido acima, podem ser utilizados com sucesso como uma substância farmaceuticamente ativa. Em particular, demonstrou-se que composições farmacêuticas contendo um agente de suporte e/ou diluente e, como principio ativo, 4-hidroxitestosterona, podem ser usadas na profilaxia e/ou tratamento de cancro da mama (em particular carcinoma da mama ductal, medular e lobular).

Assim, a presente invenção proporciona da mesma forma a utilização de 4, 17 β-άί-ϊιίάηοχί3ηάηο8υ-4-θηο-3-οη3 (4-hidroxitestosterona) e compostos similares conforme acima definidos para a preparação de uma composição farmacêutica para a profilaxia (clinica) e/ou tratamento dos acima mencionados cancros de mama dependentes de hormona ou regulados por recetor de hormona em mamíferos.

Em geral, os compostos e preparações farmacêuticas da invenção podem ser administrados topicamente, oralmente, retalmente, parentericamente (por exemplo, intramuscularmente ou por injecção intravenosa ou infusão), e/ou sob a forma de uma preparação de depósito.

Um composto particularmente preferido da presente invenção, 4-hidroxitestosterona, está revelado em, por exemplo US 2 762 818 A e comercialmente disponível (por exemplo, em Bulk Nutrition, Graham, NC, EUA - ver bulknutrition.com para informações adicionais; WINKOS GmbH 25 ΡΕ2018170 D-79189 Bad Krozingen, DE) . Os derivados, em particular sais e ésteres da preferida 4, 17β-άί-1ιίάηοχί3ηάηο3^4-βηο--3-ona incluem grupos éster adequados, tais como grupos acilo de cadeia linear, de cadeia ramificada ou cíclicos ou aromáticos tais como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoílo, heptanoilo e benzoílo, mas não estão limitados a estes. Os ésteres podem ser formados com o grupo hidroxi em 4 e/ou 17, preferivelmente com o grupo hidroxi em 17. Os seus sais e ésteres também podem ser preparados por métodos conhecidos (ver por exemplo, US 2 762 818 A).

Os compostos e as preparações farmacêuticas da invenção são esteroides anabólicos e exercem os seus efeitos do tipo testosterona por ligação a recetores de androgénios exibidos em células e tecidos que são RA-positivos .

Em virtude do seu alto índice terapêutico, os compostos da presente invenção podem ser utilizados com segurança em medicina. Por exemplo, a toxicidade aguda aproximada (DL5o) dos compostos da invenção no rato, determinada por administração isolada de doses crescentes e medida no sétimo dia após o tratamento verificou-se ser negligenciável.

Os compostos e as preparações ou composições farmacêuticas da invenção podem ser administrados numa variedade de formas de dosagem, por exemplo, topicamente, 26 ΡΕ2018170 sob a forma de uma pomada, um creme, uma loção, um gel, um spray ou um emplastro transdérmico, compreendendo também formas de dosagem em depósito (incluindo péletes), oralmente, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de açúcar ou filme, soluções ou suspensões liquidas: por via retal, sob a forma de supositórios; parentericamente, por exemplo, por via intramuscular, ou por injecção ou infusão intravenosa. De acordo com uma forma de realização preferida, os compostos da invenção são concebidos para administração tópica. A dosagem depende da idade, peso, condições do paciente e via de administração; por exemplo, a dosagem adoptada para administração oral a seres humanos adultos pode variar entre cerca de 10 a cerca de 150-1000 mg por dose, de 1 a 5 vezes ao dia. A invenção inclui preparações ou composições farmacêuticas compreendendo um composto para a utilização da invenção em associação com um excipiente farmaceutica-mente aceitável (que pode ser um agente de suporte ou diluente).

As composições farmacêuticas que contêm os compostos para utilização da invenção são usualmente preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas numa forma farmaceuticamente adequada. o medicamento é

Para administração tópica 27 ΡΕ2018170 preferivelmente formulado na forma duma pomada, creme, gel, emulsão ou loção. A formulação na forma dum pó ou óleo também é concebível. As bases de formulação são familiares para o perito na técnica a partir da indústria de cosméticos e farmacêutica e que não precisam de ser aqui explicadas em maior detalhe. Por exemplo, os óleos e gorduras vegetais tais como óleo de amêndoa, óleo de amendoim, azeite, óleo de caroço de pêssego, óleo de rícino, extractos de plantas, óleos etéreos; além disso ceras vegetais e óleos gorduras ou ceras sintéticos ou animais; lecitina, álcoois de lanolina, caroteno, fragrâncias, álcoois mono- ou poli-hídricos, ureia, conservantes e corantes, etc., podem ser usados. A formulação na forma duma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo é a preferida. 0 conteúdo em composto ativo de um medicamento adequado pode estar entre 0,0001 e 20%, numa base ponderai, preferivelmente 0,6% até 10% numa base ponderai, ainda mais preferivelmente 1 a 5% numa base ponderai, do composto de acordo com a invenção. Uma gama habitual é de 0,6 a 5% numa base ponderai.

Se as substâncias são misturadas para promover a penetração da pele, o seu conteúdo, quando se utiliza hialuronidase, pode estar, por exemplo, entre 0,01 e 1% numa base ponderai, preferivelmente 0,05 e 0,2% numa base ponderai, quando se utiliza dimetilsorbitol ou DMSO entre 1 e 25% numa base ponderai, preferivelmente 5 e 10% numa base ponderai. 28 ΡΕ2018170

Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, conjuntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo silica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicóis; agentes de ligação, por exemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes de desagregação, por exemplo um amido, ácido alginico, algina-tos ou glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes; corantes, edulcorantes; agentes molhantes, tais como lecitina, polissorbatos, sulfatos de laurilo; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formulações farmacêuticas. As referidas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de forma conhecida, por exemplo, por meio de mistura, granulação, compressão para fazer comprimidos, processos de revestimento com açúcar ou revestimento com filme. As dispersões liquidas para administração oral podem ser por exemplo xaropes, emulsões e suspensões.

Os xaropes podem conter como agente de suporte, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

As suspensões e as emulsões podem conter como veiculo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. 29 ΡΕ2018170

As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, conjuntamente com o composto ativo, um veiculo farmaceuticamente aceitável, por exemplo água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo propilenoglicol e, se desejado, uma quantidade adequada de hidrocloreto de lidocaina.

As soluções para injecções ou infusões intravenosas podem conter como agente de suporte, por exemplo, água estéril ou preferivelmente podem estar sob a forma de soluções salinas estéreis, aquosas, isotónicas.

Os supositórios podem conter juntamente com o composto ativo um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, por exemplo manteiga de cacau, polietileno-glicol, um agente tensioativo de polioxietileno-éster de sorbitano de ácido gordo ou lecitina.

Em casos em que o tumor-alvo é positivo a recetor de estrogénio (RE), os compostos da presente invenção também podem ser administrados em conjunto com conhecidos antagonistas de recetores de estrogénio (tais como Tamoxifen®) e/ou inibidores de aromatase conhecidos e/ou citostáticos conhecidos. Assim, uma composição farmacêutica da presente invenção pode também compreender uma quantidade eficaz de (a) composto(s) conhecido(s) exercendo atividade antagonista do recetor de estrogénio e/ou inibidora de aromatase (compostos diferentes dos compostos da presente 30 ΡΕ2018170 invenção aqui revelada) e/ou atividade citostática. De acordo com uma forma de realização preferida, uma combinação de 4-hidroxitestosterona e um citostático adequado ou combinação de citostáticos adequados é fornecido, em particular, na forma de uma preparação que pode ser administrada topicamente (por exemplo creme). Exemplos de inibidores de aromatase adequados são por exemplo revelados em US 2004/0018991 Al e incluem inibidores da aromatase esteroides tais como formestano e lentarom, exemestano, MDL 18962, derivados substituídos em 7-alfa- de androsteno-diona, ATD, 10-oxirano e androgénios tiirano-substituídos em 10, atamestano, etc., e inibidores de aromatase não esteroides, tais como, vorazol, arimidex, letrozol, fadro-zol e rogletimida. No que diz respeito às designações destas substâncias, assim como à sua disponibilidade, ver por exemplo "Red List”, Editio Cantor, Aulendorf (DE, 1999).

Exemplos de citostáticos e combinações de citostáticos adequados incluem por exemplo AC ± T - Adriamycin (nome químico: doxorrubicina) com ciclofosfamida (nome comercial: Cytoxan), com ou sem Taxol (nome químico: paclitaxel) ou Taxotere (nome químico: docetaxol); CMF -ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo e ("5-FU" ou 5-fluorouracilo); CAF - ciclofosfamida, Adriamycin e fluorouracilo ("5-FU" ou 5-fluorouracilo) ; CEF - ciclofos-famida, Epirubicina (semelhante a Adriamycin), e fluoro-uracilo ("5-FU" ou 5-fluorouracilo); FAC - fluorouracilo ("5-FU" ou 5-fluorouracilo), Adriamycin e ciclofosfamida. 31 ΡΕ2018170

Em geral, e em especial quando o tecido alvo é negativo ao recetor de estrogénio, os compostos para utilização da presente invenção também podem ser administrados em conjunto com anticorpos contra Her2neu, tais como por exemplo, Trastuzumab (Herceptin®). Assim, uma composição farmacêutica da presente invenção pode também compreender uma quantidade eficaz de compostos conhecidos que exercem atividade de Her2neu antagonista.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção.

Exemplo 1 0 composto para uso de acordo com a presente invenção pode ser sintetizado como se segue.

Num primeiro passo, 2,5 g de testosterona são dissolvidos em 100 mL de MeOH frio. Após a adição de 9 mL de NaOH (2%) e 17 mL de H2O2(30%), a mistura é agitada durante 24 horas a 4 °C. Os epóxidos resultantes são precipitados com água gelada.

Num segundo passo, 2 g dos epóxidos secos são dissolvidos em 200 mL de ácido acético contendo 2% de H2S04. A solução é agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Os produtos da reacção são precipitados com água gelada. 32 ΡΕ2018170

Depois disso, os produtos de reacção são lavados com solução a 1% de NaOH para hidrolisar os ésteres de acetilo. 0 rendimento total da 4-hidroxtestosterona está no intervalo de 40-50%.

Exemplo 2

Um creme para administração tópica de acordo com a invenção pode ser formulado de uma maneira convencional utilizando as seguintes quantidades de ingredientes. As quantidades são dadas por 100 g de creme: 4-Hidroxi-17p-acetil-androst-4-en-3-ona 4,5 g Álcool cetearilico 7,5 g Cera de parafina 3,0 g Carbómero de sódio 2,5 g Miristato de isopropilo 6,0 g Monostearato de sorbitano 1,0 g Polissorbato 20 3,0 g Álcool estearilico 2,0 g DMSO 5,0 g Água purificada q.s. 100,0 g O creme resultante pode ser administrado topicamente sobre o tecido da mama afectada acima da pele de um paciente do sexo feminino ou masculino. 33 ΡΕ2018170

Exemplo 3

Um gel de acordo com a invenção pode ser formulado de uma maneira convencional utilizando as seguintes quantidades de ingredientes. As quantidades são dadas por 100 g de gel: 4-Hidroxitestosterona 2,5 g Etanol 95 graus 70,0 g Carbopol 980 0,5 g Miristato de isopropilo 2,5 g Trietanolamina 0,5 g Água purificada q.s. 100,0 g Exemplo 4 Uma solução para usar como um spray de acordo com a invenção é preparada de uma maneira convencional utilizando a formulação seguinte. As quantidades são dadas por 100 g de solução: 4-Hidroxitestosterona 2,5 g Etanol a 95 graus 70,0 g Miristato de isopropilo 2,5 g Água purificada q.s. 100,0 g

Exemplo 5

Os comprimidos, pesando cada um 0,150 g e contendo 25 mg da substância ativa, podem ser fabricados da seguinte forma: 34 ΡΕ2018170

Composição (para 10 000 comprimidos) 4,17p-Di-hidroxiandrost-4-eno-3-ona 250 g

Lactose 800 g

Amido de milho 415 g

Talco em pó 30 g

Estearato de magnésio 5 g A 4,17p-di-hidroxiandrost-4-eno-3-ona, a lactose e metade do amido de milho são misturados; a mistura é então forçada através de um peneiro de tamanho de malha 0,5 mm. Amido de milho (10 g) é suspenso em água quente (90 mL) e a pasta resultante é utilizada para granular o pó. O granulado é seco, triturado num crivo de tamanho de malha 1,4 mm, em seguida a quantidade restante de amido, talco e estearato de magnésio são adicionados, cuidadosamente misturados e processados em comprimidos.

Exemplo 6 Cápsulas, cada uma doseada a 0,200 g e contendo 20 mg da substância ativa, podem ser preparadas.

Composição para 500 cápsulas: 4,17β-ϋί-]ιίάηοχί3ηάηο8^4-θηο-3-οη3 10 g

Lactose 80 g

Amido de milho 5 g

Estearato de magnésio 5 g 35 ΡΕ2018170

Esta formulação é encapsulada em cápsulas de gelatina dura de duas peças e doseada a 0,200 g para cada cápsula.

Exemplo 7 de referência

Uma pomada para administração tópica pode ser formulada de um modo convencional utilizando as seguintes quantidades de ingredientes. As quantidades são dadas por 100 g de pomada: 17β-Ηίάηοχί-6-ιηθΡί1θηο3ηά^3Ρ3-1,4-dieno 2,5 g Propilenoglicol 25,0 g Miristato de isopropilo 6,0 g Monostearato de sorbitano 1,0 g Polissorbato 80 2,0 g Álcool estearilico 2,0 g Ácido hialurónico 0,1 g Água purificada q.s. 100,0 g A pomada resultante pode ser administrada topicamente sobre a pele acima do tecido da mama afectada de um paciente do sexo feminino.

Exemplo 8

Um gel para administração tópica de combinação simultânea de acordo com a invenção pode ser formulado de uma maneira convencional utilizando as seguintes quantidades de ingredientes. As quantidades são dadas por 100 g de gel: ΡΕ2018170 36 4-Hidroxitestosterona 2,75 g Formestano 1,25 g Etanol a 80% & O O \—1 Carbopol 934 P 8,0 g PEG 400 2,5 g Ureia 3, 0 g Oleato de etilo 0,5 g Água purificada até 100 g

Exemplo 9

Os comprimidos para combinação de medicação simultânea de acordo com a invenção podem ser formulados de acordo com o Exemplo 5, com excepção de que metade da quantidade de 4,17p-di-hidroxiandrost-4-eno-3-ona é substituída por formestano.

Exemplo 10 Células MCF-7 foram cultivadas em meio RPMI 1640 a 37 °C para um número de células de cerca de lxlO5 célu-las/mL. Em seguida, em amostras de células MCF-7 idênticas quádruplas, foram adicionadas ou di-hidrotestosterona (DHT) ou 4-hidroxitestosterona-(4-OHT) para se obterem diferentes concentrações delas, ou seja, 10“7 Μ, 10“8 M ou 10”9 M, e além disso o crescimento das células foi determinado por contagem de células vitais. Durante o decurso da incubação a 37 °C, a contagem das células foi realizado após 3, 6 e 9 dias. Para o controlo, o crescimento de células MCF-7 foi determinado sem adição de um agente ativo. 37 ΡΕ2018170

Os resultados sobre uma inibição da proliferação de células MCF-7 são mostradas nas Figs. ΙΑ, 1B e 1C para as concentrações de composto de 10“7 Μ, 10“8 M e 10~9 M de ou DHT ou 4-OHT, respetivamente, e em comparação com o controlo. Os resultados demonstram um efeito inibitório significativamente aumentado sobre a proliferação de células MCF-7 no caso de se utilizar o composto 4-hidroxites-tosterona de acordo com a presente invenção, significativamente mais forte do que 4-di-hidrotestosterona e particularmente mais forte do que o controlo. A eficácia surpreendentemente aumentada de 4-OHT em comparação com DHT pode ser explicada pelos efeitos de que a 4-OHT pode ligar-se especificamente mais fortemente ao recetor de androgénio (RA) e eliciando efeitos anabó-licos/apoptóticos em vez de efeitos androgénicos. DHT por outro lado evoca preferencialmente efeitos androgénicos.

Exemplo 11

Testes clínicos duplamente cegos foram conduzidos com um grupo de 10 pacientes do sexo feminino. Neste teste clínico, foi dada atenção particular para estados de recetor de hormona de tecido de cancro da mama alvo de pacientes em relação ao recetor de progesterona (PR) e em particular em relação ao recetor de estrogénio (RE) : Os cancros dos pacientes foram assumidos como sendo predominantemente positivo a recetor androgénico (RA) . Entre este grupo, seis pacientes tinham carcinoma da mama maligno («C. 38 ΡΕ2018170 mammae») averiguados histologicamente. Os tumores de 5 pacientes deste subgrupo investigado foram verificados como sendo negativos a recetor de progesterona (PR) e, em particular, negativos a recetor de estrogénio (RE) (nivel de estado 0 (zero)). Com relação a Her-2-neu, três pacientes mostraram um estado negativo, um tinha um estado de recetor moderado (nivel 1) e um outro tinha um forte (nivel 2). Num sexto paciente, a presença de um carcinoma da mama maligno foi determinado, mas a quantidade de tecido de cancro foi demasiado baixa para determinar o estado do recetor.

Os restantes quatro pacientes não apresentaram uma doença maligna, mas apareceram como tendo tecido mamário normal ou mastopático.

Todos os 10 pacientes do sexo feminino foram tratados por topicamente e localmente usando 4-hidroxi-testosterona como agente ativo, através da administração de um creme conforme descrito no Exemplo 2 localmente para atingir porções da pele das mamas. Após continuar a administração tópica diária uma vez por dia durante um período de administração de 3 meses, as investigações clínicas sobre os efeitos terapêuticos foram realizadas.

Os resultados dos 6 pacientes com carcinoma da mama maligno são mostrados no Quadro 1 seguinte, juntamente com o estado do recetor determinado para os pacientes nos 1 a 5. 39 ΡΕ2018170

Paciente N° Idade RE PR Her2neu Remissão clínica N° 1 62 anos 0 0 0 sim N° 2 54 anos 0 0 1 pendente N° 3 87 anos 0 0 0 sim N° 4 68 anos 0 0 2 pendente N° 5 57 anos 0 0 0 pendente N° 6 50 anos 0 0 0 sim

Entre estas mulheres até agora sujeitas a investigações pós-tratamento, três pacientes não mostraram uma remissão evidente de tecidos de cancro da mama, conforme determinado por mamografia.

Embora o estado do recetor do tumor do sexto paciente deste subgrupo de cancro seja desconhecido, verificou-se também uma clara remissão clínica verificada neste caso.

No que diz respeito aos restantes 4 pacientes tendo estados de doença não malignos, é de notar que existiu uma clara tendência para a redução de tecido dos tecidos que pareceram aparentemente normais ou mastopáticos no decurso da administração tópica.

Os resultados deste estudo clínico mostram dois efeitos importantes principais da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreendendo 4-hidroxi-testosterona (4-OHT). Em primeiro lugar, a 4-OHT mostra uma excelente eficácia no encolhimento de tecidos cancerosos. 40 ΡΕ2018170

Em segundo lugar, e ainda mais surpreendentemente, mesmo as células cancerosas RE-negativas podem ser tratadas eficazmente .

Tomadas em conjunto, as descobertas feitas na presente invenção suportam o conceito de que a 4-OHT pode actuar eficientemente através do RA, e que a apoptose pode ser eventualmente realizada.

As descobertas da presente invenção tornam assim valiosos os tratamentos terapêuticos e/ou profiláticos viáveis. Entre outras aplicações úteis, incluindo terapia adjuvante, a terapia neoadjuvante é de particular importância, fazendo uso da redução substancial do volume do tumor para ajudar ou permitir subsequentes regimes de tratamento cirúrgico.

Exemplo 12

Uma paciente de 42 anos de idade com cancro da mama bilateral e metástases da pele após cirurgia foi tratada diariamente com um creme correspondente ao Exemplo 2. Após 4 semanas de tratamento, as metástases cutâneas desapareceram.

Exemplo 13

Um doente de 50 anos com cancro da mama grande (diâmetro: 12 cm) disseminação de tumor massiva e doença hepática metastática foi tratado por ressecção parcial do 41 ΡΕ2018170 tumor e subsequente aplicação diária de um creme correspondente ao Exemplo 2. 0 paciente exibiu sob tratamento paragem do crescimento do tumor e mesmo uma redução de massa de tumor irressectável.

Exemplo 14

Um paciente de 74 anos de idade com cancro de mama avançado e disseminação do tumor para os vasos linfáticos foi tratado diariamente durante 10 semanas. Uma redução substancial do volume do tumor ocorreu e nos nódulos linfáticos afectados nenhumas células tumorais estiveram presentes dai em diante.

Lisboa, 16 de outubro de 2012

Claims (6)

1. ΡΕ2018170 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto esteroide tendo a fórmula mostrada abaixo, ou uma composição farmacêutica contendo o referido composto como um principio ativo, um agente de suporte e/ou diluente adequado, em que o referido composto se liga especificamente ao recetor de androgénio (RA), mas que não é metabolizado pela aromatase, para utilização no tratamento de um paciente numa terapia de cancro da mama, ou para utilização numa profilaxia de tal terapia, em que o paciente tem células alvo ou tecidos alvo RA- positivos:

   em que a, b e c, respetivamente, indicam, independentemente uns dos outros, uma ligação simples ou uma ligação dupla; Rx é hidrogénio ou alquilo Ci-C6; R2 é 0R5, em que R5 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada; R3 é, no caso de c ser uma ligação simples, hidrogénio 2 ΡΕ2018170 ou alquilo C1-C6, ou no caso de c ser uma ligação dupla, CHR5, em que R5 é o mesmo conforme definido anteriormente; R4 é hidrogénio, alquilo Ci-Cô, fenilo não substituído ou substituído por alquilo C1-C6, grupo C0R6 acilo (sendo R6 hidrogénio; alquilo Ci-Cõ de cadeia linear ou ramificada, fenilo ou benzoílo respetivamente não substituído ou substituído por alquilo Ci-Cõ) , ou qualquer grupo conduzindo a hidroxilo na metabolização biológica ou desproteção química; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. Um composto esteroide com a fórmula mostrada abaixo, ou uma composição farmacêutica contendo o referido composto como um princípio ativo, um agente de suporte e/ou diluente adequado, em que o referido composto se liga especificamente ao recetor de androgénio (RA), mas que não é metabolizada pela aromatase, para utilização no tratamento de um paciente numa terapia do cancro da mama, ou para utilização numa profilaxia de uma tal terapia, em que o paciente tem células-alvo ou tecidos-alvo RE-negativos:

   3 ΡΕ2018170 em que a, b e c respetivamente indicam, independentemente uns dos outros, uma ligação simples ou uma ligação dupla; Rx é hidrogénio ou alquilo Ci-Cõ; R2 é OR5, em que R5 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada; R3 é, no caso de c ser uma ligação simples, hidrogénio ou alquilo C1-C6, ou no caso de c ser uma ligação dupla, CHR5, em que R5 é o mesmo conforme definido anteriormente; R4 é hidrogénio, alquilo Ci~Ce, fenilo não substituído ou substituído por alquilo Ci-Cõ, grupo C0R6 acilo (sendo R6 hidrogénio; alquilo Ci-Cô de cadeia linear ou ramificada, fenilo ou benzoílo respetivamente não substituído ou substituído por alquilo C1-C6) , ou qualquer grupo conduzindo a hidroxilo na metabolização biológica ou desproteção química; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. 3. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou uma composição farmacêutica contendo o referido composto como princípio ativo, um agente de suporte e/ou um diluente adequado; como um medicamento para uso na profilaxia ou tratamento sob condições selecionadas a partir de: (i) formulação numa forma de administração tópica; 4 ΡΕ2018170 (ii) tratamento ou profilaxia de mulheres na pós-me-nopausa; (iii) tratamento ou profilaxia de, isolado ou em combinação : cancro da mama contralateral, tratamento de cancro da mama adjuvante ou neoadju-vante; profilaxia contra a recorrência do cancro da mama; metástases da pele derivadas de cancro da mama.
4. 4. 0 composto ou a composição farmacêutica contendo o mesmo para uso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o composto é 4,17p-di-hidroxi-androst-4-eno-3-ona.
5. 5. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em formas de administração comuns ou separadas para uso médico simultâneo ou subsequente, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, combinado com uma substância selecionada a partir do grupo constituído por antagonistas do recetor de estrogénio, ini-bidores de aromatase diferentes do referido composto definido no item (I), citostáticos e anticorpos contra Her2neu.
6. 6. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 5, formulado para administração tópica. Lisboa, 16 de outubro de 2012