DE3121153A1 - "verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie" - Google Patents
"verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie"Info
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Aromatase-Hemraern
zur Prophylaxe und. Therapie der Prostatahyperplasie.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige
Vergrößerung der Prostata, die von der sogenannten "inneren" Prostata ihren Ausgang nimmt. Die Beschwerden
sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der Harnröhre zurückzuführen. Die Blasenentleerung isterschwert,
und es kommt zu Restharnretentionen. Ohne operativen Eingriff kann es zu Harnstoffvergiftungen
kommen. ■ ""■"·"
Bislang ist eine medikamentöse Behandlung dieser sehr
häufigen Erkrankung bei älteren Männern kaum möglich. Die für diesen Zweck benutzten Phyto-Präparate, wie zum
Beispiel ß-Sitosteriri, Mischungen aus verschiedenen Pflarizenextrakten
und Kombinationen aus Pflanzenextrakten mit
dem neurotropen Spasmolytikum Azoniaspirochlorid erwiesen sich in einer einjährigen Studie als unwirksam. Zwar
empfanden die Patienten unter der Therapie eine Besserung der Miktionssymptomatik, eine Rückbildung der hyperplastischen
Prostata wurde jedoch nicht erzielt.
Auch Hormone finden Anwendung bei der Behandlung der Prostatahyperplasie; von diesen Substanzen ist insbesondere
das Depot-Gestagen Gestonoroncapronat zu nennen. Im Vergleich mit den Phyto-Präparaten wird mit Gestonoroncapronat
eine bessere Wirkung erzielt. Die vor der Behandlung verlängerte Miktionsdauer wird deutlich verkürzt
und der maximale Flowwert (Urinfluß in der Zeiteinheit) verbessert. Eine deutliche Reduktion der Adenomgröße
ist aber auch hier nicht festzustellen.
In der US-Patentschrift 3 4b23 5O7 wird die Behandlung
der Prostatahypertrophie mit den gestagen und antiandrogen wirkenden Estern des 6-Chlor-17-hydroxy-1a,
2a-methylen-pregnn-'+, 6-dien-3 ί 20-dions (Cyproteronestern)
beschrieben. Es hat sich jedoch gezeigt, daß auch unter dieser Behandlung nur eine teilweise Rückbildung
der Hyperplasie eintritt.
In der DE-OS 28 17.157 wird zur Prophylaxe und Therapie
der Prostatahyperplasie die Verwendung von Antiöstrogenen
in Kombination mit antiandrogen wirkenden Substanzen vorgeschlagen. Doch die Anwendung von Antiöstrogenen
ist nur in einem bestimmten Dosisbereich möglich, da bei höheren Dosen auch Antiöstrogene agonistisch (als
Östrogene) wirken.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrößerung der Prostata, wobei in wechselndem
Ausmaß Interstitium (Stroma) und Epithel beteiligt sind.
Als Ursache kann u. a. eine Verschiebung des Östrogen/ Androgen-Verhältnisses zugunsten der Östrogene angesehen
werden. In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß bei älteren Männern die Serumtestosteronkonzentrationen
abfallen; gleichzeitig nimmt der Anteil an SHBG (sex hormone binding globuline, spezifisches Transportprotein,
für Steroide) zu, so daß die biologische Verfügbarkeit an Androgenen noch weiter abnimmt.
Die beim Manne vorhandenen Östrogene stammen vorwiegend
aus der peripheren Aromatisierung von androgenen Hormonen und nicht aus der testikulären Biosynthese (H.U. Schweikert;
"Befunde zum Androgenmetabolismus" in 'Andrögenisierungserscheinungen
bei der Frau', Herausgeber: J. Hammerstein, U. Lachnit-I'ixson, 1'". Neumann und Q..PLewig, S. Ί 2 - 50,
Excerpta Medica (1979), Amsterdam, Oxford, Princeton;
MacDonald, P.C., Rombaut, R.P. und P.K. Siiteri C196?):
"Plasma precursors of estrogen. I. Extent of conversion
k
of plasma Δ -androstenedione to estrone in normal males and nonpregnant normal, castrate and adrenalectomized females". J. Clin. Endocrinol. Metab. 27, IIO3 - 1111; Weinstein, R.L., Kelch R.P., Jenner, M.R., Kaplan, S.L. und M.M. Grumbach (197^): "Secretion of unconjugated androgens and estrogens by the normal and abnormal testis before and after human chorionic gonadotropin". J. Clin. Invest. 53, 1-6).
of plasma Δ -androstenedione to estrone in normal males and nonpregnant normal, castrate and adrenalectomized females". J. Clin. Endocrinol. Metab. 27, IIO3 - 1111; Weinstein, R.L., Kelch R.P., Jenner, M.R., Kaplan, S.L. und M.M. Grumbach (197^): "Secretion of unconjugated androgens and estrogens by the normal and abnormal testis before and after human chorionic gonadotropin". J. Clin. Invest. 53, 1-6).
Außerdem wurde gefunden, daß Östrogene auch in der Prostata selbst durch Aromatisierung von Androgenen
entstehen, wobei festgestellt wurde, daß Fibroblas-ten-Kulturen
aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron stärker zu Ostrogenen aromatisieren als
Fibroblasten-Kulturen., die aus gesundem Prostatagewebe stammen (H.U. Schweikert (1979): "Conversion of
androstenedione to estrone in human fibroblasts cultured from prostate, genital and nongenital skin".
Horm. Metab. Res. 11, 635 - 64θ; Schweikert, H.U.,
Hein, H.'J. und F.H. Schröder: "Androgen metabolism in fibroblasts from human benign prostatic hyperplasia,
prostat.ic carcinoma and nongenital skin" in 'Steroid
receptors, metabolism and prostatic cancer'. Herausgeber: F.H. Schröder und H.J. de Voogt. S. 126 - 133,
Excerpta Medica (193O), International Congress Series No. 494, Amsterdam, Oxford, Princeton).
Da die Prostata des Mannes Östrogenrezeptoren besitzt
und das Interstitium (Stroma) Zielorgan für Östrogene ist, kommt es durch Östrogene zur Stimulierung des
fibromuskulären Gewebes. Daraus folgt, daß beim Menschen
die Prostatahyperplasie vorwiegend eine durch Östrogene stimulierte Erkrankung des fibromuskulären Interstititim
(Stroma) ist.
Diese Befunde werden auch gestützt durch Untersuchungen am Hund- Es konnte gezeigt werden, daß Östrogenbehandlung
zu einer Stimulation des Interstitiuras, Amlrogeiibehandlung
aber zu einer Stimulation des Drüsenepithels O'arenchym)
führt (Tunn, U.W., Schüring, B., Senge,"Th., Neumann, F., Schweikert, H.U. und II.P. Rohr (I9"ßi): "Morphometric
analysis of prostates in castrated dogs after treatment with androstanediol, estradiol and cyproterone.acetate",
Invest. Urol. 18: 289 - 292).
Auch in autoradiographischen Studien an menschlichem
Prostatahyperplasiegewebe konnte gezeigt werden, daß nur das Drüsenepithel (Parerichym) ein Zielorgan für
Androgene ist, nicht aber das Interstitium. Außerdem
wurde gefunden, daß Fibroblastenkultüren aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron wesentlich
stärker zu Ostrogenen aromatisieren als Fibroblastenkulturen, die aus gesundem Prostatagewebe stammen.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel für den Mann zu entwickeln, das zu einer Rückbildung des fibromuskulären
Anteils der Prostata führt.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man
durch Verabreichung von Aromatasehemmern die Bildung von
biologisch wirksamen Ostrogenen verhindert. Damit wird die Stimulation des fibromuskulären Gewebes unterbunden,
und es kommt zu einer Rückbildung mit Größenabnahme· Dadurch kommt es zur erwünschten Besserung der klinischen
Symptomatik (Miktionsbeschwerden). Für diese erfindungsgemäße Anwendung sind alle Stoffe geeignet, die als Aromatasehemmef
wirken, d. h. als Substrat für die Aromatase infrage kommen, ohne nach der Aromatisierung östrogene
oder andere hormoneile Wirkungen zu besitzen, wie beispielsweise Testolacton (17a-0xa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion).
Bei Patienten mit dekompensierter benigner Prostatahyperplasie
(Stadium III) ist eine spontane Miktion nicht mehr möglich (Harnverhaltung). Diese Patienten erhielten einen
suprapubischen Diasenfistelkntheter mittels suprapubisclier
Blasenpunktion in Lokalanästhesie. Der Blasenfistelkatheter
hat damit zweierlei Funktionen: 1. Über ihn erfolgen bei Fortbestehen der Harnverhaltung die Blasenentleerungen,
wobei der Patient selbständig den Fistelkatheter nach Füllung der Harnblase öffnen und verschließen kann.
2. Die funktioneile Effektivität einer eingeleiteten Therapie wird dadurch angezeigt, daß der Patient wieder
spontan urinieren kann, da der Blasenfistelkatheter die
spontane Miktion nicht stört. Gleichzeitig kann der Patient bei Wiederauftreten der Spontanmiktion die Restharnmengen
nach jeder Miktion über den Blasenfistelkatheter kontrollieren.
Die Ergebnisse der Testolactonbehandlung (200 mg per os täglich) von 10 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie
(Stadium III) sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Ergebnisse einer Testolacton-Behandlung mit 200 mg täglich per os bei
Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, Stadium III
a) Spontanmiktion und Prostata-Größe .
|
Lfd.
Nr. |
Initialen | Alter |
TherapiedauerCMon.)
bis Spontanmiktion |
. Prostata-Grö
initial |
Be in Gramm nach 8 Monaten |
| 1 | J.O. | 81 | 3 | 40 | 10 |
| 2 | W.W. | 77 | 4 | 80 | 20 |
| 3 | G.L. | 79 | 2 | 40 | 25 |
| 4 | D.S. | 81 | 4 | 70 | 25 · |
| Γ3Γ | W.S. | 79 | 2 | 50 | 40 |
| 6 | F.B. | 69 | 5 | 50 | 40 |
| 7 | H.M. | 61 | 2 | 40 | 25 |
| 8 | K.H. | 73 | 4 | 40 | 20 |
| 9 | E.N. | 59 | 3 | 50 | 20 |
| 10 | K.G. | 75 | 4 | 60 | 30 |
| χ | 73,40 | 3,30 | 52,00 *) | 25,50 *) | |
| S.D. | 7,99 | 1,06 | 13,98 | 9,26 |
·) p<0,001
b) Uroflow-Messung
T a b e 1 1
|
Lfd.
Nr. |
Initialen | Alter | Restharn (ml) |
Uroflowparam« max'· Fluß (ml/sec.) |
iter (nach 8 t (sec.) |
Mon.) Mikt.-Vol. (ml) |
| 1 | J.O. | 81 | 0 | 10 . | 21 | 150 |
| 2 | w.w. | 77 | 0 | 11 | 60 | 300 |
| 3 | G.L. | 79 | Q | 13 | 32 | 190 |
| 4 | D.S. | 81 | 0 | 21 | 40 | . 300 |
| 5 | W.S. | 79 | 20 | 9 | 33 | 200 |
| 6 | P.B. | 69 | 5P | 6 | 60 | l8Ö |
| 7 . | H.M. | 61 | 0 | 16 | 78 | 540 |
| 8 | K.H. | 73 | 20 | 13 | 62 | 480 |
| 9 | E.N. | 59 | 0 | 25 | 15 . | 210 |
| 10 | K.G. | 75 | 0 | 14 | • 65 | 450 |
| X | 73,^0 | 13,80 | 46,60 | 300,00 | ||
| S.D. | 7,99 | 5,67 | 21,13 | l4l,26 |
Die durchschnittliche Therapiedauer bis zum Einsetzen einer Spontanmiktion betrug bei den untersuchten
10 Patienten 3,3 Monate (+^ 1,1 Monate). Nach 8monatiger Therapie konnten 7 von 10 Patienten restharnfrei urinieren. Bei 2 Patienten betrug der Restharn jeweils 20 ml, bei 1 Patienten 50 ml· Die mittels Uroflowmetrie gemessenen Urinflußparameter ergaben dabei im Durchschnitt eine
meximale Flowrate von 13)8 ml/sec. (Grenzwerte: 6 bis 25 ml/sec.) bei einer durchschnittlichen Miktionszeit von 46,6 see. und einem durchschnittlichen Miktionsvolumen von 300 ml (s. Tabelle 1 b).
10 Patienten 3,3 Monate (+^ 1,1 Monate). Nach 8monatiger Therapie konnten 7 von 10 Patienten restharnfrei urinieren. Bei 2 Patienten betrug der Restharn jeweils 20 ml, bei 1 Patienten 50 ml· Die mittels Uroflowmetrie gemessenen Urinflußparameter ergaben dabei im Durchschnitt eine
meximale Flowrate von 13)8 ml/sec. (Grenzwerte: 6 bis 25 ml/sec.) bei einer durchschnittlichen Miktionszeit von 46,6 see. und einem durchschnittlichen Miktionsvolumen von 300 ml (s. Tabelle 1 b).
Die mittels digito/rectaler Untersuchung geschätzte
Prostata-Größe ließ durchschnittlich nach Smonatiger
Therapie eine Verkleinerung der Prostata auf etwa die Hälfte erkennen. Dabei ist einschränkend zu erwähnen, daß die subjektive Abschätzung des Prostatavolumens
auch bei großer Erfahrung nur als ein relativer
Parameter zu verwerten ist.
Prostata-Größe ließ durchschnittlich nach Smonatiger
Therapie eine Verkleinerung der Prostata auf etwa die Hälfte erkennen. Dabei ist einschränkend zu erwähnen, daß die subjektive Abschätzung des Prostatavolumens
auch bei großer Erfahrung nur als ein relativer
Parameter zu verwerten ist.
Es werden täglich 20 mg bis 400 mg, vorzugsweise
50 mg bis 25O mg Testolacton (17a-0xa-D-homoandrosta-1,4-dien-3>17-dion) bzw. biologisch äquivalente Dosen von anderen Aromatasehemmern angewendet.
50 mg bis 25O mg Testolacton (17a-0xa-D-homoandrosta-1,4-dien-3>17-dion) bzw. biologisch äquivalente Dosen von anderen Aromatasehemmern angewendet.
Der Wirkstoff kann mit den in der galenischen Pharmazie
üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien
nach an sich bekannten Methoden zu den
üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder
Lösungen infrage.
Für die parenterale, insbesondere intramuskuläre Applikation
sind ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesatnöl-
oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel
üenzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt worden.
Die wie oben angegeben formulierten Arzneimittel enthalten für die orale Applikation vorzugsweise 1.0 mg bis
100 mg und für die parenterale Applikation vorzugsweise 20 mg bis 200 mg Testolacton oder die biologisch äquivalenten
Mengen eines anderen Aromatasehemmers.
20,0 mg 1ya-Oxa-D-homoandrosta-i,4-dien-3,17-dion
(Testolacton)
13°,5 mg Lactose
69,5 mg Maisstärke
2,5 mg PoIy-N-Vinylpyrrolidon
2,0 mg Aerosil
0,5 mg Magnesiumstearat
225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt
wird.
| Beispiel 2 | mg |
| 50,0 | mg |
| 115,5 | mg |
| 5^,5 | mg |
| 2,5 | mg |
| 2,0 | mg |
| 0,5 | mg |
| 225,0 |
17a-0xa-D-homoandrosta-1,4-dien-3,17-dion
(Testolacton)
Lactose
Maisstärke
Poly-N-Vinylpyrrolidon
Aerosil
Magnesiumstearat
Gesamtgewicht der Tablette," die in üblicher
Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.
50,0 mg 1Ta-Oxa-D-horaoandrosta-i',4-dien-3,17-dion
(Testolacton) 378,4 mg Rizinusöl
643 ι 6 mg Benzylbenzoat
643 ι 6 mg Benzylbenzoat
1072,0 mg = 1 ml Lösung
Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt und sterilisiert.
Claims (8)
1. ) Verwendung von Aromatasehemmern zur Prophylaxe und
Therapie der Prostatahyperplasie.
Therapie der Prostatahyperplasie.
2.) Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Testolacton .( 1 ya-Oxa-D-hornoaiidrosth- 1 , 'i-dien-3j17-dion)
verwendet.
3·) Verwendung nach Anspruch 1 von täglich 20 mg bis
400 mg Testolacton bzw. biologisch äquivalente Mengen eines anderen Aromatasehemmers.
4.) Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie auf Basis eines Aromatasehemmers.
5·) Mittel nach Anspruch 4 in einer oralen Darreichungsform.
6.) Mittel nach Anspruch Ί für die parenterale Applikation.
7·) Mittel nach Anspruch 4 auf Basis von Testolacton.
8.) Oral applizier.bares Mittel nach Anspruch 4 enthaltend
lO mg bis 100 mg Testolacton oder biologisch äquivalente Mengen eines anderen Aromatasehemmers.
9·) Parenteral applizierbares Mittel nach Anspruch 4 enthaltend
20 mg bis 200 mg Testolacton oder biologisch
äquivalente Mengen eines anderen Aromatasehemmers.
äquivalente Mengen eines anderen Aromatasehemmers.
Priority Applications (14)
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|---|---|---|---|
| DE19813121153 DE3121153A1 (de) | 1981-05-22 | 1981-05-22 | "verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie" |
| SE8104625A SE462639B (sv) | 1981-05-22 | 1981-07-31 | Anvaending av aromatashaemmare foer framstaellning av laekemedel foer profylax och behandling av benign prostatahyperplasi |
| DK354781A DK354781A (da) | 1981-05-22 | 1981-08-10 | Anvendelse af aromatase-haemmere til profylakse og terapi af prostatahyperplasi |
| CH5142/81A CH648485A5 (de) | 1981-05-22 | 1981-08-10 | Mittel zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie. |
| LU83544A LU83544A1 (de) | 1981-05-22 | 1981-08-11 | Verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie |
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| AU84074/82A AU563524B2 (en) | 1981-05-22 | 1982-05-24 | Prostatic hyperlasia treatment by aromatase inhibitor |
| US06/733,436 US4596797A (en) | 1981-05-22 | 1985-05-13 | Use of aromatase-inhibitors for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813121153 DE3121153A1 (de) | 1981-05-22 | 1981-05-22 | "verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie" |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3121153A1 true DE3121153A1 (de) | 1982-12-09 |
| DE3121153C2 DE3121153C2 (de) | 1991-06-20 |
Family
ID=6133383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19813121153 Granted DE3121153A1 (de) | 1981-05-22 | 1981-05-22 | "verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie" |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4596797A (de) |
| JP (1) | JPS57193411A (de) |
| AU (1) | AU563524B2 (de) |
| BE (1) | BE890521A (de) |
| CH (1) | CH648485A5 (de) |
| DE (1) | DE3121153A1 (de) |
| DK (1) | DK354781A (de) |
| GB (1) | GB2100601B (de) |
| IT (1) | IT1168028B (de) |
| LU (1) | LU83544A1 (de) |
| NL (1) | NL8103874A (de) |
| SE (1) | SE462639B (de) |
| ZA (1) | ZA823500B (de) |
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