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PT1979331E - Compostos de amina trissubstituída como inibidores da proteína de transferência de éster de colesterilo - Google Patents

Compostos de amina trissubstituída como inibidores da proteína de transferência de éster de colesterilo Download PDF

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Publication number
PT1979331E
PT1979331E PT07707991T PT07707991T PT1979331E PT 1979331 E PT1979331 E PT 1979331E PT 07707991 T PT07707991 T PT 07707991T PT 07707991 T PT07707991 T PT 07707991T PT 1979331 E PT1979331 E PT 1979331E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
trifluoromethyl
mixture
benzyl
added
Prior art date
Application number
PT07707991T
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshinori Nakamura
Norimitsu Hayashi
Takanori Higashijima
Hitoshi Kubota
Kozo Oka
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38042898&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1979331(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE AMINA TRISSUBSTITUIDA COMO INIBIDORES DA PROTEÍNA DE TRANSFERÊNCIA DE ÉSTER DE COLESTERILO CETP"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um composto possuindo uma actividade inibidora contra a proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP) e exibindo uma actividade de aumento do nível de colesterol HDL e uma actividade de diminuição do nível de colesterol LDL, sendo desse modo útil para a profilaxia e/ou tratamento de doenças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia.
TÉCNICA ANTECEDENTE A hipercolesterolemia, especialmente um nível sérico alto de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), foi revelada ser um factor de risco de doenças arterioscleróticas por um número de estudos epidemiológicos. Na realidade, os fármacos capazes de diminuir o nível de colesterol LDL, tais como os inibidores da redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) têm sido utilizados com o objectivo de prevenir doenças da artéria coronária, e demonstraram ter alguns benefícios em muitos ensaios clínicos em grande escala. No entanto, o seu efeito profiláctico em doenças coronárias é em certa medida limitado e ainda não é suficientemente satisfatório. 1
Recentemente foi revelado que um nível sérico baixo de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) é um factor de risco potente para doenças arterioscleróticas por um número de estudos epidemiológicos e ensaios clínicos em grande escala. Sabe-se que o HDL tem vários efeitos antiarterioscleróticos e a atenção está focalizada na potencialidade de fármacos que aumentam o nível de colesterol HDL como um meio de prevenção ou tratamento de doenças arterioscleróticas. No entanto, não existem quaisquer fármacos que possam ser utilizados de um modo satisfatório para este fim. Os fibratos e os inibidores da HMG-CoA redutase têm apenas uma baixa actividade de aumento do nível de colesterol HDL; os derivados de ácido nicotínico podem aumentar significativamente o nível de colesterol HDL, mas têm problemas graves de tolerância. Por conseguinte, tem havido uma procura de um agente bem tolerado que possa aumentar significativamente o nível de colesterol HDL, prevenindo ou invertendo desse modo a progressão de aterosclerose.
Sabe-se que muitas proteínas estão envolvidas no mecanismo de regulação do catabolismo de vários lipoproteínas. De entre estas, o papel da proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP) acabou por se evidenciar. A CETP é uma proteína responsável pela transferência de éster de colesterilo (CE) e triglicéridos entre lipoproteínas, e medeiam a transferência de CE da HDL para a LDL ou para a lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). Por conseguinte, a actividade de CETP afecta muito a composição lipídica das partículas de lipoproteína. Por exemplo, sabe-se que a administração de um anticorpo monoclonal neutralizante activo contra a CETP ao coelho ou hamster aumenta o nível de colesterol HDL e diminui o nível de colesterol LDL. Além disso, um humano possuindo uma actividade de CETP diminuída ou eliminada, devido a uma mutação 2 de gene, mostra um nível de colesterol HDL elevado no sangue e um nível de colesterol LDL diminuído no sangue. Por outro lado, sabe-se que ratinhos e ratos transgénicos criados para expressar CETP mostram um nível de colesterol HDL diminuído e um nível de colesterol LDL aumentado. Assim, considera-se que a CETP contribui fortemente para a regulação de lípidos séricos e afecta, desse modo, a alteração do perfil de lípidos séricos tal como diminui o nível de colesterol HDL e aumenta o nível de colesterol LDL. Por conseguinte, assume-se que um valor alto de actividade de CETP induziria arteriosclerose.
De facto, a actividade de CETP varia em função da espécie animal. Sabe-se que se formam facilmente lesões arterioscleróticas por administração de colesterol a animais com actividade de CETP alta tal como coelhos, enquanto que tais lesões dificilmente ocorrem em animais com actividade de CETP baixa tal como ratos. Além disso, confirma-se que a supressão contínua da actividade de CETP por administração de um oligodesoxinucleótido antimensageiro resultou em efeitos tais como aumento do nível de colesterol HDL no sangue e redução de lesões arterioscleróticas em coelhos alimentados com colesterol.
As constatações acima indicam que a actividade de CETP está em correlação negativa com o colesterol HDL, e que a inibição da actividade de CETP diminuiria o grau de risco para doenças arterioscleróticas. Por conseguinte, espera-se que compostos capazes de inibir a actividade de CETP possam bloquear a transferência de colesterol da HDL para a LDL ou VLDL, e desse modo aumentar o colesterol HDL que tende a prevenir a arteriosclerose, enquanto diminui o colesterol LDL que tende a promover a arteriosclerose. Deste modo, estes compostos podem servir como um agente profiláctico ou terapêutico útil para 3 doenças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia e proporcionam, pela primeira vez, um tratamento médico eficaz.
Exemplos de compostos que possuem actividade inibidora de CETP incluem derivados de tetra-hidroquinolina. Ver, Publicação Internacional PCT W000/ 17164, Publicação Internacional PCT WOOO/ 17165 e Publicação Internacional PCT WOOO/ 17166.
No entanto, estes compostos têm defeitos. Isto é, eles são pouco solúveis em água e não podem ser suficientemente absorvidos in vivo, sendo dificilmente alcançado um nivel suficiente no sangue para que ocorra um efeito medicinal mesmo quando administrados como uma formulação corrente para administração oral. Ver documento WO03/63868.
Por conseguinte, tem havido a necessidade de encontrar um novo composto que elimine os defeitos supramencionados e foram realizados estudos intensivos sobre compostos de tipo dibenzilamina, e semelhantes. Ver, Publicação Internacional PCT WO05/ 100298, Publicação Internacional PCT WO04/ 020393,
Publicação Internacional PCT WO 06/056854 e documento JP 2003-221376 A.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos possuindo uma actividade inibidora excelente contra a CETP, desse modo úteis para a profilaxia e/ou tratamento de doenças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia. 4 A presente requerente estudou intensivamente para alcançar os objectivos supramencionados e inventaram um composto que possui uma actividade inibidora contra a CETP e que exibe uma actividade de aumento do nível de colesterol HDL e uma actividade de diminuição do nível de colesterol LDL, e realizou a presente invenção.
MELHORES MODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Isto é, a presente invenção proporciona as seguintes formas de realização: 1. Um composto da fórmula (I-B):
em que ZA é N ou CH; A21a é um grupo alcoxilo opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos seleccionados de um grupo carboxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo alcoxilo, um grupo hidroxilo, um grupo mono- ou di-alquilamino, um grupo alquilsulfinilo, um grupo ciano, um grupo tetrazolilo, um grupo alquilsulfonilo e um grupo alquilsulfanilo; um grupo alquilo 5 opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos seleccionados de um grupo carboxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo alcoxilo, um grupo hidroxilo, um grupo mono- ou di-alguilamino, um grupo alquilsulfinilo, um grupo ciano, um grupo tetrazolilo, um grupo alquilsulfonilo e um grupo alquilsulfanilo; um grupo morfolinilo; um grupo carboxilo; ou um grupo carboxipiperidinilo; r1a é um grupo ciano ou um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; B' é um grupo independentemente seleccionado de um átomo de halogéneo; um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; ou um grupo alcoxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; pA é um número inteiro de 0 a 3; D é um grupo pirimidinilo, um grupo piridilo, um grupo fenilo, um grupo pirimidiniloxilo, um grupo tetrazolilo ou um grupo oxazolidinilo; D' é um grupo independentemente seleccionado de um grupo alcoxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilsulfanilo, um grupo mono- ou di-alquilamino; um grupo alcenilo, um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, um grupo carboxilo, um grupo hidroxilo, um grupo carboxialcoxilo, um grupo carboxialquilo, um grupo alcoxicarbonilalquilo, um grupo oxo, um grupo cicloalquilo, um grupo hidroxialquilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo carbamoílo, um grupo mono- ou di-alguilcarbamoílo, um grupo 6 alquilcarbonilamino, um grupo morfolinilo ou um grupo carboxialcoxialquilo; qA é um número inteiro de 0 a 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2. 0 composto da forma de realização 1 acima, em que ZA é um N ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3. 0 composto da forma de realização 1 acima, em que R e um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4. 0 composto da forma de realização 1 acima, em que D é um grupo fenilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5. 0 composto da forma de realização 1 acima, em que D' é um grupo independentemente seleccionado de um átomo de halogéneo, um grupo alcoxilo ou um grupo alquilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. 0 composto da forma de realizaçao 1 acima, em que A é um grupo morfolinilo ou um grupo alcoxilo substituído com um grupo carboxilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7. 0 composto da forma de realização 1 acima, em que: A21a é um grupo alcoxilo substituído com um grupo carboxilo; ou um grupo carboxipiperidinilo; D é um grupo piridilo ou um grupo fenilo; 7 D' é um grupo independentemente seleccionado de um grupo alcoxilo; um átomo de halogéneo; um grupo alcenilo; um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; e um grupo hidroxialquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8. 0 composto da forma de realização 1 acima, o qual é seleccionado de:
8
F F
9
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9. 0 composto da forma de realizaçao 1 acima, o qual é seleccionado de:
10
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. o qual é 10. O composto da forma de realização 1 acima, representado pela seguinte fórmula química:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. o qual é 11. O composto da forma de realização 1 acima, representado pela seguinte fórmula química:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 11 12. 0 composto da forma de realização 1 acima, o qual é representado pela seguinte fórmula química:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 13. Composição farmacêutica, a qual compreende como um ingrediente activo um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 12 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 14. Composto de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 12 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado na profilaxia ou tratamento de arteriosclerose, tais como aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular, enfarte do miocárdio, lesão por reperfusão, restenose após angioplastia, hipertensão, enfarte cerebral, acidente vascular cerebral, diabetes, complicação vascular da diabetes, doenças trombóticas, obesidade, endotoxemia, síndrome metabólica, doença cerebrovascular, doença coronária, disfunção ventricular, arritmia cardíaca, doença vascular pulmonar, doença renovascular, doença renal, doença vascular esplâncnica, doença 12 vascular hemostática, doença do fígado gordo, esteato-hepatite, doença inflamatória, distúrbios auto-imunes e outras indicações de doença sistémica, modulação da função imune, doença pulmonar, doença antioxidante, disfunção sexual, disfunção cognitiva, esquistossomose, cancro, regressão de xantoma ou doença de Alzheimer. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 12 acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento no tratamento de doentes que sofrem de arteriosclerose, tais como aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular, enfarte do miocárdio, lesão por reperfusão, restenose após angioplastia, hipertensão, enfarte cerebral, acidente vascular cerebral, diabetes, complicação vascular da diabetes, doenças trombóticas, obesidade, endotoxemia, síndrome metabólica, doença cerebrovascular, doença coronária, disfunção ventricular, arritmia cardíaca, doença vascular pulmonar, doença renovascular, doença renal, doença vascular esplâncnica, doença vascular hemostática, doença do fígado gordo, esteato-hepatite, doença inflamatória, distúrbios auto-imunes e outras indicações de doença sistémica, modulação da função imune, doença pulmonar, doença antioxidante, disfunção sexual, disfunção cognitiva, esquistossomose, cancro, regressão de xantoma ou doença de Alzheimer. A seguir "composto (1)" ou "composto da fórmula (1)" refere-se ao composto da fórmula (I-B). 13
Quando o composto (1) tem um ou mais átomos de carbono assimétricos, o composto (1) da presente invenção abrange o racemato, mistura racémica, enantiómeros ou diastereómeros individuais. Os presentes compostos também incluem todos esses isómeros e uma sua mistura.
Também, quando o presente composto tem um grupo alcenilo, pode ocorrer formas cis (Z) e trans (E). Além disso, os presentes compostos incluem estereoisómeros individuais do composto e, opcionalmente, as suas formas tautoméricas individuais e uma sua mistura. A separação de diastereómeros ou isómeros cis e trans pode ser conseguida por um método convencional, tais como métodos de cristalização fraccionada, cromatografia e HPLC, e semelhantes. De igual modo, o fármaco contendo o estereoisómero individual pode ser preparado, conforme necessário, a partir de um intermediário opticamente activo correspondente ou, alternativamente, por resolução do racemato correspondente utilizando o suporte quiral adequado (e. g., HPLC) ou realizando uma cristalização fraccionada do sal diastereomérico formado fazendo reagir um racemato correspondente e um ácido ou base opticamente activo adequado. Alternativamente, a resolução da mistura de enantiómeros pode ser efectuada formando uma nova espécie ligada covalentemente preparada fazendo-a reagir com um composto quiral adequado. Por exemplo, primeiro, a reacção de acoplamento entre um ácido carboxilico racémico e uma amina quiral ou um álcool quiral dá uma mistura de diastereoisómeros (amida ou éster, respectivamente) e em seguida é isolada por uma técnica convencional, tais como cromatografia, HPLC ou cristalização fraccionada, e semelhantes. Depois disso, o diastereoisómero resultante pode ser convertido num enantiómero 14 do composto desejado quebrando a nova ligação covalente com uma reacção química adequada tal como hidrólise, e semelhantes. 0 composto da presente invenção pode ser uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável. 0 sal adequado é delineado na literatura (Berge et al., J. Pharm. Sei., 66: 1-19 (1977)).
Em geral, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser facilmente preparados com um ácido ou base desejado, conforme necessário. Os sais resultantes podem ser recuperados por filtração após precipitação do mesmo a partir da solução ou por destilação do solvente.
Os sais de aditivo adequados podem ser preparados com um ácido que forma um sal não tóxico. Exemplos do sal incluem cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, formato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.
Os exemplos do sal farmaceuticamente aceitável com uma base incluem sais de metais alcalinos incluindo sal de amónio, sal de sódio e sal de potássio; sais de metais alcalino-terrosos incluindo sal de cálcio e sal de magnésio, bem como sais com bases orgânicas incluindo uma amina primária, secundária e terciária (e. g., isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina e N-metil-D-glucamina). 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. 15 0 termo "grupo alquilo" ou "alquilo" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 10 átomos de carbono e um hidrocarboneto saturado de cadeia cíclica possuindo 3 a 10 átomos de carbono. Como um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, são preferidos aqueles possuindo 2 a 10 átomos de carbono e são mais preferidos aqueles possuindo 2 a 6 carbonos. Os exemplos mais preferidos são os grupos alquilo de cadeia linear possuindo 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aqueles possuindo 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupo alquilo incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo e iso-hexilo, e semelhantes. O termo "grupo alcoxilo" ou "alcoxilo" significa um grupo alquiloxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 10 átomos de carbono e um grupo alquiloxilo cíclico possuindo 3 a 10 átomos de carbono. Como um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, são preferidos aqueles possuindo 2 a 10 átomos de carbono e são mais preferidos aqueles possuindo 2 a 6 carbonos. Os exemplos mais preferidos são grupos alcoxilo de cadeia linear possuindo 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aqueles possuindo 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupo alcoxilo incluem os grupos metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, terc-pentoxilo, hexoxilo e iso-hexoxilo, e semelhantes. O termo "grupo alcenilo" ou "alcenilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla, de um 16 modo preferido um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, de um modo mais preferido um grupo alcenilo possuindo 2 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupo alcenilo incluem os grupos vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, butadienilo e pentenilo, e semelhantes.
Como aqui utilizado ao longo das reivindicações e especificação, quando o termo "mono- ou di-alquil" refere-se a di-alquilo, as unidades alquilo podem ser iguais ou independentes uma da outra. 0 cicloalquilo ou grupo cicloalquilo como aqui utilizado é grupo hidrocarboneto cíclico C3-10 e inclui, por exemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, e semelhantes e, de um modo preferido, grupo hidrocarboneto cíclico C3-6. 0 cicloalcoxilo e grupo cicloalcoxilo como aqui utilizados é um grupo oxilo substituído com hidrocarboneto cíclico C3-10 e inclui, por exemplo ciclopropiloxilo, ciclobutoxilo, ciclopentoxilo, ciclo-hexoxilo, e semelhantes e, de um modo preferido, grupo oxilo substituído com grupo hidrocarboneto cíclico C3-6.
EFEITO DA INVENÇÃO 0 composto (1) da presente invenção tem uma actividade inibidora contra a CETP e mostra os efeitos de aumento do nível de colesterol HDL e diminuição do colesterol LDL. Assim, o composto é útil numa profilaxia e num tratamento de doenças, tais como arteriosclerose e hiperlipidemia, e semelhantes. 17 0 presente composto (1) pode ser administrado por via oral ou parentérica e pode ser formulado em preparações farmacêuticas adequadas com veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais utilizados para esse fim.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (1) incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos, tais como sal de lítio, sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio ou magnésio; sais com zinco ou alumínio; sais com bases orgânicas, tais como amónio, colina, dietanolamina, lisina, etilenodiamina, terc-butilamina, terc-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metilglucosamina, trietanolamina ou desidroabietilamina; sais com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico ou ácido toluenossulfónico; ou sais derivados de aminoácidos acídicos tais como ácido aspártico ou ácido glutâmico.
Adicionalmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula (1) incluem, por exemplo, sais quaternários formados entre um composto da fórmula (1) e um halogeneto de alquilo ou um halogeneto de fenilalquilo.
As preparações farmacêuticas preferidas para administração oral do presente composto incluem formulações sólidas, tais como comprimidos, granulados, cápsulas ou pós; e formulações líquidas tais como soluções, suspensões ou emulsões. As preparações 18 farmacêuticas preferidas para administração parentérica incluem injecções ou infusões formuladas com água destilada injectável, soro fisiológico ou solução aquosa de glucose; supositório; ou preparação para inalação, e semelhantes.
Estas preparações farmacêuticas compreendem um composto (1) da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável que seja geralmente utilizado para administração oral ou parentérica. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis para administração oral incluem, por exemplo, um aglutinante (xarope, goma-arábica, gelatina, sorbit, tragacanta, polivinilpirrolidona e semelhantes), um excipiente (lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de potássio, sorbit, glicina e semelhantes), um lubrificante (estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica e semelhantes), um desintegrante (amido de batata e semelhantes), e um humectante (laurilsulfato de sódio anidro e semelhantes).
De igual modo, os veículos farmaceuticamente aceitáveis para administração parentérica incluem, por exemplo, água destilada injectável, soro fisiológico e solução aquosa de glucose. A dose de um composto (1) da presente invenção ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável varia em função da via de administração, idade, peso corporal, doença e estado/gravidade do doente. No entanto, pode geralmente situar-se na gama de cerca de 0, 001 - 1 000 mg/kg/dia, de um modo preferido na gama de cerca de 0,01 - 100 mg/kg/dia, de um modo mais preferido na gama de cerca de 0,1 - 10 mg/kg/dia. 19
Os compostos (1) da presente invenção têm uma actividade inibidora contra a CETP e mostram uma actividade de aumento do nível de colesterol HDL e uma actividade de diminuição do nível de colesterol LDL. Por conseguinte, eles são úteis na profilaxia ou tratamento de um indivíduo (particularmente, mamífero incluindo humano) que sofre de arteriosclerose, tais como aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular, enfarte do miocárdio, lesão por reperfusão, restenose após angioplastia, hipertensão, enfarte cerebral, acidente vascular cerebral, diabetes, complicação vascular da diabetes, doenças trombóticas, obesidade, endotoxemia, síndrome metabólica, doença cerebrovascular, doença coronária, disfunção ventricular, arritmia cardíaca, doença vascular pulmonar, doença renovascular, doença renal, doença vascular esplâncnica, doença vascular hemostática, doença do fígado gordo, esteato-hepatite, doença inflamatória, distúrbios auto-imunes e outras indicações de doença sistémica, modulação da função imune, doença pulmonar, doença antioxidante, disfunção sexual, disfunção cognitiva, esquistossomose, cancro, regressão de xantoma, doença de Alzheimer ou semelhantes.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em associação com outros fármacos úteis para o tratamento destas doenças. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser utilizado em associação com um inibidor da síntese de colesterol tal como inibidor da HMG-CoA redutase; um inibidor de absorção do colesterol tal como resina de troca aniónica; um agente de diminuição de triglicéridos tais como fibratos, niacina e óleo de peixe; um anti-hipertensivo, tais 20 como inibidor de ACE, bloqueador do receptor de angiotensina, antagonista de cálcio e bloqueador beta; um agente antiobesidade, tais como anorexigeno central, inibidor da lipase e antagonista de CB1; um agente antidiabético, tais como agente sensibilizador à insulina, agonista de D2, sulfonilureia, biguanida, inibidor de α-glucosidase, inibidor de SGLT e inibidor de DPPIV; ou outro agente de redução de colesterol tal como um inibidor de ACAT. 0 composto (1) da presente invenção pode ser preparado pelos seguintes métodos, os quais não devem ser interpretados como estando limitados aos mesmos.
Em cada processo para preparar um composto da fórmula (1) descrito acima, quando é necessária a protecção de um grupo funcional contido em qualquer composto, a protecção pode ser realizada de um modo ad libitum convencional. Uma declaração geral relacionada com grupos de protecção e sua utilização é proporcionada em Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1991.
Além disso, em cada processo, a reacção pode ser realizada por um método convencional e um procedimento para isolamento e purificação pode ser seleccionado de um método convencional, tais como cristalização, recristalização e cromatografia e HPLC preparativa, e semelhantes, consoante apropriado, ou podem ser combinados uns com os outros.
[Método I] 0 composto (1) pode ser preparado pelo seguinte método I. 21 (1)
Método I γ—nh2 B—R2 (2)
A—XA1 A NH XA2_r1 (5)
Processo 1-1 g_r2 (4)
Processo I-2 em que XA1 e X A2 são grupos de saída e -A, -R1 e Y-B-R2 correspondem aos 3 substituintes do átomo de N na Fórmula (I-B). (Processo 1-1) 0 composto (4) pode ser preparado fazendo reagir o composto (2) com o composto (3) num solvente na presença de uma base.
Qualquer solvente cuja dose não perturbe a reacção pode ser de um modo preferido utilizado como um solvente utilizado, e inclui, por exemplo, éteres incluindo éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, 1,2-metoxietano, diglima; hidrocarbonetos incluindo benzeno, tolueno, hexano, xileno; álcoois incluindo metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol; ésteres incluindo acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo; solventes polares incluindo acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, os quais podem ser utilizados sozinhos ou numa sua associação. Os solventes preferidos nesta reacção incluem etanol, dioxano, tolueno e N,N-dimetilformamida.
Uma base convencional pode ser utilizada como uma base e inclui, por exemplo, hidreto de metal alcalino incluindo hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxido de metal alcalino 22 incluindo etóxido de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; alquil-lítio incluindo n-butil-litio e sec-butil-litio; amida de metal alcalino incluindo diisopropilamida de litio, amida de sódio e bis(trimetilsilil)amida de litio; carbonato de metal alcalino incluindo carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidróxido de metal alcalino incluindo hidróxido de litio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; fosfato de metal alcalino incluindo fosfato de sódio e fosfato de potássio; base orgânica incluindo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e N-metilmorfolina; de um modo preferido trietilamina, bicarbonato de sódio, terc-butóxido de sódio, diisopropiletilamina, hidreto de sódio e terc-butóxido de potássio. 0 grupo de saida inclui um átomo de halogéneo incluindo átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, e um grupo sulfoniloxilo substituído, incluindo grupo metanossulfoniloxilo, grupo p-toluenossulfoniloxilo e grupo trifluoro-metanossulfoniloxilo. (Processo 1-2) 0 composto (1) pode ser preparado fazendo reagir o composto (4) com o composto (5) de um mesmo modo como no processo 1-1 ou I'—1 descrito abaixo. 23 (Processo I'-l) 0 processo (I—1) pode ser substituído pelo seguinte processo I'—1.
No processo 1-1 acima, o composto (4) também pode ser preparado fazendo reagir o composto (2) com o composto (3) na presença ou ausência de uma base ou na presença de um catalisador de metal tal como um catalisador de paládio num solvente adequado.
Um catalisador de paládio convencional pode ser utilizado como um catalisador de paládio e inclui acetato de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)-paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, diclorobis(trifenil- fosfina)paládio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio, acetato de bis-(trifenilfosfina)paládio, ou semelhantes.
Como a base pode ser, de um modo preferido, utilizado hidróxido de metal alcalino incluindo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio; hidróxido de metal alcalino-terroso incluindo hidróxido de bário; alcóxido de metal alcalino incluindo metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio; carbonato de metal alcalino incluindo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio; bicarbonato de metal alcalino incluindo bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio; fosfato de metal alcalino incluindo fosfato de potássio; aminas incluindo trietilamina, diisopropil-etilamina, metilpiperidina, diciclo-hexilmetilamina; e piridinas incluindo piridina, 4-dimetilaminopiridina.
Adicionalmente, na presente reacção podem ser adicionadas fosfinas. Como fosfinas podem ser, de um modo preferido, utilizadas trifenilfosfina, tributilfosfina, tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfónio, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo, e semelhantes.
Qualquer solvente cuja dose não perturbe a reacção pode ser de um modo preferido utilizado como um solvente utilizado na reacção e inclui, por exemplo, éteres incluindo éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, 1,2-metoxietano, diglima; hidrocarbonetos incluindo benzeno, tolueno, hexano, xileno; álcoois incluindo metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol; ésteres incluindo acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo; solventes polares incluindo acetona, N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido, e os quais podem ser utilizados sozinhos ou numa sua associação. (Processo I'-2) 0 composto (1) pode ser preparado fazendo reagir o composto (4) com o composto (5) de um mesmo modo como no processo I'-l ou 1-1.
[Método li] 0 composto pode ser preparado por um método II. 25
Método II em que mesmos Y—Xa3 H2N—R1 HN—R1 | "k 1 < B—R2 (7) 1 Y (3) j ^ (^-) Processo 11-1 B—R2 Processo il-2 (6) (8) :A3 é um grupo de saida e os outros simb têm os significados como definidos acima. (Processo II-l) 0 composto (8) pode ser preparado fazendo reagir o composto (6) com o composto (7) de um mesmo modo como no processo 1-1. (Processo II-2) 0 composto (1) pode ser preparado fazendo reagir o composto (8) com o composto (3) de um mesmo modo como no processo 1-1 ou I ' -1.
[Método III] 0 composto (1) pode ser preparado por um método III. 26
Método III A—ΧΑ1 (3) H2N—R1 (7) -*> Processo 111-1 H . A—N—R1 Y—Xa3I a(6) -► Processo II1-2
(D (9 em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima (Processo III-l) 0 composto (9) pode ser preparado fazendo reagir o composto (3) com o composto (7) de um mesmo modo como no processo 1-1 ou processo I'-1. (Processo III-2) (9) 0 composto (1) pode ser preparado fazendo reagir o com o composto (6) de um mesmo modo como no processo composto 1-1. 27 [Método IV] O composto da fórmula geral (1-a): A—N—R1 ÇH2 ( 1 - a ) B—R2 em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, isto é, aqueles em que Y é um grupo metileno no composto da fórmula (1), pode ser preparado pelo método IV seguinte. 0 composto (1-a) pode ser preparado reduzindo o composto da fórmula geral (6') :
CHO (6-) B—R2 em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, ou o seu ácido carboxílico correspondente ou seu éster de ácido carboxílico correspondente para proporcionar o composto de uma fórmula geral (6"): (6")
CH2OH em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, seguido de halogenação do composto resultante e fazendo depois reagir o composto resultante com o composto (9) acima num solvente na presença de uma base. 28 A redução pode ser realizada tratando um composto de partida com um agente de redução num solvente adequado. De um modo preferido podem ser utilizados hidretos de boro (boro-hidreto de sódio e semelhantes) e hidretos de aluminio (hidreto de aluminio e litio, hidreto de diisobutil-aluminio e semelhantes) como um agente de redução. A halogenação pode ser realizada tratando um composto de partida com um agente de halogenação num solvente adequado. Como agente de halogenação pode ser de um modo preferido utilizado um agente de halogenação convencional incluindo cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, bem como tetra-halogeneto de carbono (e. g., tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono e semelhantes) e fosfinas (e. g., trifenilfosfina, tritolilfosfina, trietilfosfina e semelhantes).
Uma base convencional pode ser utilizada como uma base e inclui, por exemplo, hidreto de metal alcalino incluindo hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxido de metal alcalino incluindo etóxido de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; alquil-lítio incluindo n-butil-litio e sec-butil-lítio; amida de metal alcalino incluindo diisopropilamida de litio, amida de sódio e bis(trimetilsilil)amida de litio; carbonato de metal alcalino incluindo carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidróxido de metal alcalino incluindo hidróxido de litio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; fosfato de metal alcalino incluindo fosfato de sódio e fosfato de potássio; base orgânica incluindo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e N-metilmorfolina; de um modo preferido trietilamina, bicarbonato de sódio, terc-butóxido de 29 sódio, diisopropiletilamina, hidreto de sódio e terc-butóxido de potássio.
Qualquer solvente cuja dose não perturbe a reacção pode ser de um modo preferido utilizado como um solvente utilizado, e inclui, por exemplo, éteres incluindo éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, 1,2-metoxietano, diglima; hidrocarbonetos incluindo benzeno, tolueno, hexano, xileno; álcoois incluindo metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol; ésteres incluindo acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo; solventes polares incluindo acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, os quais podem ser utilizados sozinhos ou numa sua associação. Os solventes preferidos nesta reacção incluem etanol, dioxano, tolueno e N,N-dimetilformamida.
[Método IV'] 0 composto (1-a) também pode ser preparado pelo método IV' seguinte. 0 composto (1-a) também pode ser preparado halogenando o composto (6") acima de acordo com o método IV acima, seguido de reacção do composto resultante com o composto (7) acima num solvente na presença de uma base para proporcionar o composto de uma fórmula geral (8') 30 ΗΝ-R1 CH2 ( 8' ) B-R2 em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, fazendo depois reagir o composto resultante com o composto (3) de acordo com o processo II-2 acima.
[Método IV"]
No método IV acima, o composto (8') pode ser preparado fazendo reagir o composto (6') com o composto (7) num solvente na presença de um agente de redução.
Qualquer solvente cuja dose não perturbe a reacção pode ser de um modo preferido utilizado como um solvente utilizado na reacção, e inclui, por exemplo, compostos de halogéneo incluindo 1.2- dicloroetano, diclorometano, clorofórmio, éteres incluindo éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, 1.2- metoxietano, diglima; hidrocarbonetos incluindo benzeno, tolueno, hexano, xileno; álcoois incluindo metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol; ésteres incluindo acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo; solventes polares incluindo acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e os quais podem ser utilizados sozinhos ou numa sua associação. 0 solvente especialmente preferido nesta reacção inclui 1.2- dicloroetano, diclorometano e tolueno. 31 0 reagente de redução inclui boro-hidretos de sódio incluindo triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio; e hidretos de alumínio incluindo hidreto de alumínio e lítio e hidreto de diisobutil-alumínio.
[Preparação de um composto (6')] 0 composto (6') pode ser preparado de acordo com o método (a) ou (b) seguinte. (a) 0 composto (6') pode ser preparado fazendo reagir o composto da fórmula geral (10):
CHO (10) B-Xa4 em que Xa4 é um grupo de saída e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, com o composto de uma fórmula geral (11): H-R2 (11) em que o símbolo tem o mesmo significado definido acima, do mesmo modo que no processo 1-1 ou processo I'-l acima. (b) O composto (6') pode ser preparado fazendo reagir o composto de uma fórmula geral (12): 32 (12)
COP B-Xa4 em que P é um grupo de protecção para um grupo carboxilo e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, com o composto (11) do mesmo modo que no processo 1-1 ou processo I'-l acima, seguido de redução do composto resultante para proporcionar o composto (6") e oxidação posterior do composto resultante. A redução e oxidação nos métodos acima podem ser realizadas pelo método convencional.
[Preparação de um composto (2)] 0 composto (2) pode ser preparado por oximação do composto (6') para proporcionar o composto de uma fórmula geral (13):
OH
(13) em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima, seguida de redução do composto resultante. 0 oximação pode ser realizada por métodos de oximação convencionais, por exemplo, tratando o composto (6') com um sal de hidroxilamina na presença de um ácido ou uma base, tais como um hidróxido de metal alcalino, acetato de sódio ou piridina num álcool, ácido acético ou piridina. Também pode ser utilizado 33 qualquer material ácido como o agente para preparar um sal de hidroxilamina, por exemplo, um ácido mineral (e. g., ácido sulfúrico, ácido fosfórico, brometo de hidrogénio e iodeto de hidrogénio) e ácido orgânico (e. g.r ácido acético, ácido oxálico, ácido tricloroacético, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido 1,5-naftalenodissulfónico). A reacção de redução subsequente pode ser realizada de um modo convencional. 0 composto (2) também pode ser preparado a partir do composto (6") utilizando o método da síntese de Gabriel, descrito em pormenor em Mitsunobu, 0. Comp. Org. Syn. 1991, 6, 79-85.
Além disso, para realizar os métodos acima, pode referir-se a Publicação Internacional PCT W004/020393, o documento WO05/ 100298 e o documento JP 2003-221376 A.
Muitos dos materiais de partida e reagentes para a preparação do composto da fórmula 1 supramencionado estão comercialmente disponíveis ou divulgados na literatura, ou podem ser facilmente preparados por um método que está divulgado na literatura ou geralmente utilizado em síntese orgânica.
Experiência A actividade inibidora dos compostos da presente invenção contra a CETP foi testada nesta experiência. 34
Preparação da Microemulsao Aceitadora
Uma solução de l-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (3,5 mg), oleato de colesterilo (3 mg) e trioleína (0,7 mg) em clorofórmio foi misturada e o lípido foi seco ao ar sob azoto gasoso para remover o solvente. Foi então adicionado 1,4-dioxano (0,25 mL) e a mistura foi agitada até dissolução. A solução de lípido resultante (0,2 mL) foi lentamente injectada sob a superfície da solução tampão de Tris-soro fisiológico-EDTA(TSE) [Tris/HCl 10 mM (pH 7,4), NaCl 0,15 M, EDTA 2 mM] (10 mL) com uma seringa Hamilton, enquanto era submetida a ultrassons num banho de gelo. Depois de 2 hora de tratamento com ultrassons em banho de gelo, a solução foi conservada a 4 °C.
Preparaçao da Microemulsao Doadora
Foi misturado uma solução de PC (fosfatidilcolina) de ovo (0,33 mg) e BODIPY-CE (0,62 mg) em clorofórmio. Depois de remover o solvente por secagem ao ar do lípido sob azoto gasoso, foi adicionada solução tampão de TSE (3 mL) e a solução foi submetida a ultrassons em banho de gelo. Esta solução foi filtrada para esterilizar através de um filtro de 0,22 pm e conservada a 4 °C.
Actividade Inibidora contra a CETP in vitro
Foi preparada uma solução de ensaio utilizando dimetilsulfóxido como solvente. O plasma de um voluntário saudável foi diluído até 0,64% com tampão de TSE e à solução de plasma resultante (187 pL) foi adicionada um solução de ensaio 35 (3 pL) ou o solvente sozinho seguido de incubação a 37 °C durante 24 horas. Após adição de solução tampão de TSE (10 pL) contendo 5% de microemulsão doadora e 5% de microemulsão aceitadora, a mistura foi incubada a 37 °C durante 3 horas. A intensidade fluorescência foi medida, antes e após a incubação, a Ex. 550 nm/Em. 600 nm. A actividade de CETP foi definida como a diferença entre as medições obtidas antes da incubação e após a incubação. A taxa decrescente da diferença na amostra foi definida como a taxa de inibição da actividade de CETP. Foi calculada a IC5o para cada amostra a partir da taxa de inibição da actividade de CETP. Utilizando este protocolo foi demonstrado que os compostos dados nos Exemplos exibem uma actividade inibidora de CETP com uma IC50 inferior ou igual a 50 μΜ.
EXEMPLOS A presente invenção é ilustrada em mais pormenor pelos Exemplos e Exemplos de Referência, mas a presente invenção não deve ser interpretada como estando limitada aos mesmos.
Exemplo 25 (1) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidroxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (200 mg) é dissolvido em N, N-dimetilf ormamida (3 mL) , e são ali adicionados 2-cloropirimidina (45 mg) e carbonato de potássio (55 mg), a mistura é agitada a 85 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução 36 aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 41:9->13:7) para dar 4 — (2 — {(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(pirimidin-2-iloxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (120 mg). MS (m/z): 704 [M+H]+ (2) 4 —(2 —{ (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(pirimidin-2- iloxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (115 mg) é dissolvido em etanol (4 mL), é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reaccional são adicionados ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0 — >9: 1) para dar ácido 4 —(2 —{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(pirimidin-2- iloxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (96 mg). MS (m/z): 676 [M+H] +
Exemplo 26
(1) 4—{2— [ (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidroxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (3 g) e piridina (580 pL) são dissolvidos em cloreto de metileno (45 mL) , é ali adicionado anidrido do ácido trifluorometanossulfónico (1,2 mL) sob arrefecimento com gelo, a mistura é agitada sob atmosfera de azoto durante 2 horas. A 37 solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->4:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2- trifluorometanossulfoniloxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (3,44 g) . MS (m/z): 758 [M+H]+ (2) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)- (2- trifluorometanossulfoniloxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (200 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL) e são ali adicionados borato de fenilo (64 mg), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce- no]dicloropaládio e diclorometano (22 mg) e carbonato de césio (172 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->17:3) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4- trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (192 mg). MS (m/z): 686 [M+H]+ (3) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)- (4- trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-2-ilmetil}-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (185 mg) é 38 dissolvido em etanol (4 mL) é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL), a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reaccional são adicionados ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0—>19:1) para dar ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil- benzil)-(4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (160 mg). 0 ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico resultante (160 mg) é dissolvido em etanol (1 mL) é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (245 pL) e concentrada sob pressão reduzida para dar o sal de sódio do ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (158 mg). MS (m/z): 656 [M-Na]“
Exemplo 28 (1) 2-{ [(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il- pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenol (300 mg) e piridina (50 pL) são dissolvidos em cloreto de metileno (5 mL) é ali adicionado anidrido de ácido trifluorometanossulfónico (104 pL) sob arrefecimento com gelo, a mistura é agitada sob atmosfera de azoto durante 1 hora. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e são ali adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre 39 sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1 a 7:3) para dar éster 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (330 mg). MS (m/z): 713 [M+H]+ (2) Éster 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (200 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL), e são ali adicionados borato de fenilo (69 mg), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce-no]dicloropaládio e diclorometano (23 mg) e carbonato de césio (183 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C durante 1 dia. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->4:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (52 mg). MS (m/z): 641 [M+H]+
Exemplos 72, 73, 75
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 26 para dar os compostos como listados no Quadro 1. 40
Quadro 1
Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 25 ηοΑ^'ν,'0^ vO MS (m/z): 676 [M+H]+ 26 Ό MS (m/z): 656 [M-Na]“ 28 Ό MS (m/z): 641 [M+H]+ 72 MS (m/z): 659 [M+H]+ 73 Y5 N MS (m/z): 657 [M-Na]“ 75 η0Λα/°\ Me yY'»* MeO'^s^ MS (m/z): 730 [M+H]+
Exemplos 91 a 102
Os compostos de modo semelhante ao listados no Quadro 8. partida correspondentes Exemplo 26 para dar sao tratados de um os compostos como 41
Quadro 8
Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 91 OMe "Ó MS (m/z): 688 [M+H]+ 92 ηοΛ^ν^°ν OMe tu MS (m/z): 720 [M+H]+ 93 ηοΑν/\^°\ Λ MS (m/z): 693/695 [M+H]+ 94 Me O**· MS (m/z): 698 [M-Na]“ 95 Na+O'^/Ss/°N XX MeO N^OBIIe MS (m/z): 717 [M-Na]“ 96 H0Axn^0n XX0Me MeO"*^ MS (m/z): 718 [M+H]+ 97 ηοΛ~''\/0χ "ÇT Me MS (m/z): 686 [M+H]+ 98 HO'^s//Ss/°n XXCN MS (m/z): 683 [M+H]+ 42
Quadro 8
Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 99 O Na*O'^ts/Vv/0's Me "0ά'Μβ MS (m/z): 699 [M-Na]“ 100 H0A^v^°s ^N^OMe MS (m/z): 690 [M+H]+ 101 Na+O'Ws/'\/'°x OMe JÔ MS (m/z) : 716 [M-Na]“ 102 O Na+O"Ws/N/°N MeO^O MS (m/z): 687 [M-Na]“
Exemplo 103 (1) 4—{2— [ (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-trifluoro- metanossulfoniloxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (1,0 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) e são ali adicionados complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (216 mg), bis(pinacolato)diboro (670 mg) e acetato de potássio (389 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados 43 acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1 — >4:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (805 mg). MS (m/z): 736[M+H]+ (2) 4— (2—{ (3,5-Bis-trifluorometil-benzil) — [2—(4,4,5,5 — tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (200 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL) e são ali adicionados 2-bromo-4-metil-piridina (70 mg), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (22 mg) e carbonato de césio (133 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C durante 5 dias. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1—>4:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil- benzil)-[2-(4-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (85 mg). MS (m/z): 701 [M+H]+ (3) 4 —(2 —{ (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5- iloxi)-butirato de etilo (85 mg) é dissolvido em etanol (4 mL) , 44 é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. À solução reaccional são adicionados um ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = l:0->23:2) para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(4-metilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (68 mg) . 0 ácido carboxílico resultante é dissolvido em etanol (1 mL) , é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (101 pL) , e a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio do ácido 4-(2-{(3,5-bis-trif luorometil-benzil ) -[2-(4-metil-piridin-2-il) -5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (69 mg) . MS (m/z) : 671 [M-Na]~
Exemplos 104 a 112
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante a Exemplo 103 para dar os compostos como listados no Quadro 9. 45
Quadro 9 a2'T^N F*CvV Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 103 Na+O'^s/*V'°N γγ“8 MS (m/z): 671 [M-Na]“ 104 Na+'0^s/N/°N ^0„e MS (m/z): 686[M-Na]' 105 Na+'0'^s/N/°N XST MS (m/z): 671 [M-Na]“ 106 Na+'0'^s/N/°N W*"* MS (m/z): 734 [M-Na]“ 107 Na+'0'^s/N/°N Me ^Çd· Me MS (m/z): 714 [M-Na]“ 108 Na+'0'^s/N/°N ^\0ΜΒ OMe MS (m/z): 718 [M-Na]“ 109 Na+'0'^s/*V'°N v^N^OMe fl Ύ OMe MS (m/z): 718 [M-Na]“ 110 OMe iQ" MeO N MS (m/z): 720 [M+H]+ 46
Quadro 9 aS'T^N \V)rV*3 F°SrV ^ Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 111 0 ν,+όΛ/νΑ* OMe MS (m/ z) : 716 [M-Na]“ 112 0 Na+'0'j^/V'°N ch2 MS (m/z): 727 [M-Na]“
Exemplo 113 (1) Éster 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (1,19 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) e são ali adicionados complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (273 mg), bis(pinacolato)diboro (848 mg) e acetato de potássio (492 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados água e acetato de etilo e os materiais insolúveis são removidos por filtração através de Celite™. O filtrado é separado, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada 47 sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1—>7:3) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5- morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amina (648 mg). MS (m/z): 691 [M+H]+ (2) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-5-trifluorometil-benzil]-amina (250 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e são ali adicionados 4-cloro-2- trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de etilo (140 mg), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (30 mg) e carbonato de césio (177 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados água e acetato de etilo e os materiais insolúveis são removidos por filtração através de Celite™. O filtrado é separado, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1 — >4 :1) para dar 4—(2—{ [(3,5 — bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-2-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de etilo (199 mg). MS (m/z): 783 [M+H]+ (3) 4—(2—{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-2- trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de etilo (194 mg) é dissolvido em etanol (4 mL) , é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) e a mistura é agitada à 48 temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reaccional são adicionados ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = l:0->7:3) para dar ácido 4—(2—{[(3,5— bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-2-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (165 mg). MS (m/z): 755 [M+H]+
Exemplo 114 (1) 4—(2—{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil) — [2—(4, 4,5, 5 — tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (300 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e são ali adicionados 4-cloro-5-metoxi-2-metilsulfanil-pirimidina (117 mg), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (33 mg) e carbonato de césio (199 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados clorofórmio e água, e os materiais insolúveis são removidos por filtração através de Celit e™. O filtrado é separado, e a camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1 — >7:3) para dar 4-(2-{ (3,5-bis-trifluorometil- benzil) -[2-(5-metoxi-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) - 5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (165 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+ 49 (2) 4 — (2 —{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(5-metoxi-2- metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (162 mg) é dissolvido em clorofórmio (5 mL) é ali adicionado ácido m-cloroperbenzóico (70%) (63 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução reaccional são adicionados solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e clorofórmio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 1:0->19:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)- [2-(2-metanossulfinil-5-metoxi-pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (143 mg). MS (m/z): 780 [M+H]+ (3) 4 —(2 —{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2-metanossulfinil-5-metoxi-pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil ] -amino } -pirimidin-5-iloxi ) -butirato de etilo (139 mg) é dissolvido em metanol (5 mL) é ali adicionado metóxido de sódio (48 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro é ali adicionado mais metóxido de sódio (48 mg) e a mistura é agitada de um dia para o outro. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo é adicionada água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 7:3->l:l) para dar 4 —(2 —{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2,5-dimetoxi-pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de metilo (54 mg). MS (m/z): 734 [M+H]+ 50 (4) 4—(2—{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil) -[2-(2,5-dimetoxi- pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de metilo (52 mg) é dissolvido em metanol (4 mL) , é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. À solução reaccional são adicionados ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0—>9:1) para dar ácido 4 —(2 —{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2,5-dimetoxi- pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (49 mg). MS (m/z): 720 [M+H]+
Exemplo 115 (1) Ester 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (620 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) e são ali adicionados ácido 2-benziloxifenilborónico (398 mg), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (142 mg) e carbonato de césio (567 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados água e acetato de etilo, e os materiais insolúveis são removidos por filtração através de Celite™. O filtrado é separado, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato 51 de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->4:1) para dar (2'— benziloxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (617 mg). MS (m/z): 747 [M+H]+ (2) (2'-Benziloxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-(3,5- bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amina (606 mg) é dissolvida em etanol (10 mL) , é ali adicionado paládio a 10%-carvão (100 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3,5 horas. 0 catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1—>7:3) para dar 2'-{[(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifenil-2-ol (374 mg). MS (m/z): 657 [M+H]+
Exemplo 116 (1) 2'-{ [(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il- pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifeni1-2-ol (150 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL) e são ali adicionados 4-bromobutirato de etilo (50 pL) e carbonato de potássio (47 mg), a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e a 80 °C durante 2 horas. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de 52 sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->4:1) para dar 4-(2'-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}— 4' — trifluorometil-bifenil-2-iloxi)-butirato de etilo (163 mg). MS (m/z): 771 [M+H]+ (2) 4-(2'-{ [(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4- il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifeni1-2-iloxi)-butirato de etilo (157 mg) é dissolvido em etanol (4 mL), é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) , a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reaccional são adicionados ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0->9:1) para dar ácido 4—(2'—{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-4'-trifluorometil-bifeni1-2-iloxi)-butírico (146 mg). 0 ácido carboxílico resultante é dissolvido em etanol (1 mL) , é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (197 pL) e a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio do ácido 4—(2'—{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-metil}— 4'-trifluorometil-bifenil-2-iloxi)-butírico (146 mg). MS (m/z): 741 [M-Na]“
Exemplo 117 53 (1) 2-Cloro-5-(trifluorometil)benzaldeído (12,00 g) é dissolvido em tolueno (200 mL) e a mistura é desgaseifiçada sob pressão reduzida. A esta solução são adicionados tetraquis(trifenilfosfina)paládio (13,29 g) , ácido 5-isopropil-2-metoxibenzenoborónico (14,51 g) , etanol (26 mL) , água destilada (13 mL) e uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (57,5 mL), a mistura é desgaseifiçada sob pressão reduzida e aquecida a 85 °C sob atmosfera de azoto e agitada de um dia para o outro. A solução reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, é ali adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 99:1—>19:1) para dar 5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-carbaldeído (14,25 g) . MS (m/z): 323 [M+H]+ (2) 5'-Isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2-carbaldeído (5,0 g) é dissolvido em 1,2-dicloroetano (20 mL) e são ali adicionados 3,5-bis-(trifluorometil)benzilamina (3,8 g) , ácido acético (1,1 mL) e triacetoxi-boro-hidreto de sódio (4,0 g) , a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura é extraída com clorofórmio. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre NH_sílica gel (hexano : acetato de etilo = 10:1) para dar (3,5 — bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4- 54 trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (7,2 g). MS (m/z): 550 [M+H]+ (3) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil) — (5 *-isopropil-2'- metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (3,0 g) é dissolvida em tolueno (20 mL) e são ali adicionadas 5-bromo-2-cloropirimidina (1,6 g) e N,N-diisopropiletilamina (1,4 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A solução reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, é ali adicionada água e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 40:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil- bif enil-2-ilmetil)-amina (2,6 g). MS (m/z): 708/706 [M+H]+ (4) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2- il)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina ( 1,2 g) é dissolvida em N,N-dimetilformamida (6 mL) e são ali adicionados acetato de paládio (II) (76 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (376 mg), etanol (4,0 mL) e trietilamina (4,8 mL) , a mistura é agitada sob monóxido de carbono a 90 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, é ali adicionada água e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 20:1->10:1) para dar 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'- 55 metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carboxilato de etilo (1,1 g). MS (m/z): 700 [M+H]+ (5) 2-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'- metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carboxilato de etilo (1,1 g) é dissolvido num solvente misto de etanol (18 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (3 mL), a mistura é agitada a 50 °C durante 1 hora e meia. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida é ali adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 25:1) para dar ácido 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'- isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carboxílico (700 mg). MS (m/z): 672 [M+H]+
Exemplo 119 (1) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2- il)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (1,06 g) é dissolvida em dimetilsulfóxido (5 mL), a mistura é desgaseifiçada e são ali adicionados dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (61 mg), acetato de potássio (442 mg) e bis(pinacolato)diboro (571 mg). A mistura é desgaseifiçada e aquecida até 80 °C sob corrente de azoto e agitada durante 45 minutos. A solução reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, é ali adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é 56 extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL), é ali adicionada gota a gota uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (1,5 mL) sob arrefecimento com gelo e agitada à mesma temperatura durante 1 hora e meia. À mistura reaccional é adicionada gota a gota solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio sob arrefecimento com gelo, é ali adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 4:1—>3:1) para dar 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (866 mg). MS (m/z): 644 [M+H]+ (2) 2-{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[4- (ciclopropilmetil-propil-amino)-2-metoxi-pirimidin-5-ilmetil]-amino}-pirimidin-5-ol (300 mg) é dissolvido em N,N—dimetilformamida (2 mL) e são ali adicionados carbonato de potássio (193 mg) e 4-bromo-butironitrilo (139 pL) , a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 17:3 — >3 :1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil- 57 benzi1) - (5'-isopropil-2'-metoxi-4-trilluorometil-bifenil-2-ilinetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butironitrilo (308 mg). MS (m/z): 711 [M+H]+
Exemplo 120 4 — {2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butironitrilo (240 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (7,5 mL) , a mistura é desgaseifiçada e são ali adicionados azida de sódio (220 mg) e cloreto de amónio (181 mg) e a mistura é aquecida até 110 °C e agitada de um dia para o outro. A solução reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, e são ali adicionadas uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e solução aquosa de ácido cítrico a 10%, a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 99:1—>19:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'- isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-{5-[3-(lH-tetrazol-5-il)-propoxi]-pirimidin~2-il}-amina (127 mg). MS (m/z): 754 [M+H]+ 58
Exemplo 121 (1) 2-[(2-Benziloxi-5-trifluorometil-benzil) -(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-ol (1,33 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e são ali adicionados 2-metilsulfanil-etanol (290 pL), trifenilfosfina (870 mg) e solução de azodicarboxilato de dietilo/tolueno a 40% (1,5 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. À solução reaccional são adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 99:1->9:1) para dar (2-benziloxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil) -[5-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amina (1,21 g). MS (m/z): 676 [M+H]+ (2) (2-Benziloxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis- trif luorometil-benzil ) -[5-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amina (1,21 g) é dissolvida em clorofórmio (15 mL) é ali adicionado ácido m-cloroperbenzóico (75%) (906 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reaccional são adicionados solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e clorofórmio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1—>7:3) para dar (2-benziloxi-5-trifluorometil- benzil) -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amina (1,09 g). MS (m/z): 708 [M+H]+ 59 (3) (2-Benziloxi-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2-metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amina (1,07 g) é dissolvida em etanol (15 mL) é ali adicionado paládio a 10%-carvão (320 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 7 horas. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 2:1) para dar 2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil ) -[5-(2-metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenol (400 mg). MS (m/z): 618 [M+H]+ (4) 2-({(3,5-Bis-trifluorometil-benzil) — [5—(2 — metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4- trifluorometil-fenol (400 mg) e piridina (79 pL) são dissolvidos em cloreto de metileno (10 mL) é ali adicionado anidrido de ácido trifluorometanossulfónico (163 pL) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 0 °C durante 30 minutos. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 50 minutos, é ali adicionado anidrido de ácido trifluorometanossulfónico (81 pL) e a mistura é agitada durante 10 minutos. São ali adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 4:1—>2:1) para dar éster 2-({(3,5-bis-trifluorometil- benzil) -[5-(2-metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (386 mg). MS (m/z): 750 [M+H]+ 60 (5) Éster 2-({(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[5-(2- metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amino}-metil)-4-trifluorometil-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (110 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) e são ali adicionados ácido 2,4-dimetoxi-pirimidina-5-borónico (70 mg), acetato de paládio (13,2 mg), 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno (28 mg) e trifosfato de potássio (62 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C durante 4 horas. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 2:1) para dar (3,5-bis- trifluorometil-benzil)-[2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-trifluorometil-benzil]-[5-(2-metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amina (34 mg). MS (m/z): 740 [M+H]+
Exemplo 122 O composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 121 para dar o composto como listado no Quadro 10. 61
Quadro 10
Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 113 ^fVCFa ηο^Λ^-ν 0 MS (m/z): 755 [M+H]+ 114 >yN^OMe μ*Α*ν MS (m/z): 720 [M+H]+ 115 «"'Ί JO MS (m/z): 657 [M+H]+ 116 O NÇj/0AAQ. Na+ MS (m/z): 741 [M-Na]“ 117 O X Me ^jfV^Me MeO^^ MS (m/z): 672 [M+H]+ 119 NO^/0x Me YY^M6 MeO^^ MS (m/z): 711 [M+H]+ 120 vN'N M-hVv\ H Me X^"e MS (m/z): 754 [M+H]+ 121 0 o Yl MeCT^N^OMe MS (m/z): 740 [M+H]+ 62
Quadro 10
Ex. N° A1- -R1 Propriedades físicas, etc. 122 «VA ó''b χτΟΜβ MS (m/z): 738 [M+H]+
Exemplo 123 (1) 4—(2—{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6- isopropenil-3-metoxi-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (76 mg) é dissolvido em etanol (5 mL), é ali adicionado paládio a 10%-carvão (15 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 1,5 horas. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxi-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (70 mg). MS (m/z): 759 [M+H]+ 63 1 4-(2-((3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxi-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (70 mg) é dissolvido em etanol (2 mL) , é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,5 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reaccional são adicionados ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0 — >9:1) para dar ácido 4-(2-{ (3,5-bis-trifluorometil- benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxi-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (62 mg). O ácido carboxílico resultante é dissolvido em etanol (1 mL) , é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (85 pL) e a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio do ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxi-piridin-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (729 mg). MS (m/z): 729 [M-Na]”
Exemplo 124 (1) 4—{2 —[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidroxi-5- trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (300 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) e são ali adicionados hidreto de sódio (60%) (29 mg) e 4,6-dicloro-pirimidina (107 mg) sob arrefecimento com gelo, a mistura é agitada durante 30 minutos, e a solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, é ali adicionada 4,6-dicloro-pirimidina (107 mg) e a mistura é agitada durante 30 minutos. À solução reaccional são adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 64 resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 49:1->17:1) para dar 4— (2 — {(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (244 mg). MS (m/z): 738/740 [M+H]+ (2) 4 —(2 —{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(6-cloro- pirimidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (170 mg) é dissolvido em tolueno (5 mL) , e são ali adicionados diisopropiletilamina (136 pL) , solução de dimetilamina 2,0 M/tetra-hidrofurano (0,4 mL) e a mistura é agitada a 50 °C durante 1 dia. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados solução aquosa de ácido cítrico e acetato de etilo, a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 4:1->2:1) para dar 4-(2-{(3,5-bis-trif luorometil-benzil ) -[2-(6-dimetilamino-pirimidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (115 mg). MS (m/z): 747 [M+H]+ (3) 4-(2-((3,5-Bis-trifluorometil-benzil) — [2 —(6 — dimetilamino-pirimidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (110 mg) é dissolvido em etanol (5 mL) é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reaccional são adicionados um ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada 65 sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0 — >9:1) para dar ácido 4-(2-{(3,5-bis-trifluorometil- benzil)-[2-(6-dimetilamino-pirimidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (107 mg). MS (m/z): 719 [M+H]+
Exemplo 125 O composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 124 para dar o composto como listado no Quadro 11.
Quadro 11
Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 123 Na+O'^v/N/°Sk Μθ MS (m/z): 729 [M-Na]' 124 Η0Λχν^°\ N MS (m/z): 719 [M+H]+ 66 (continuação) Quadro 11
Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 125 Me Me N MS (m/z): 733 [M+H]+
Exemplo 127 (1) 4—(2—{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)—[2—((S)—1— hidroximetil-propil-amino)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (102 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (1,5 mL) é ali adicionada trietilamina (31 pL) , seguida de uma adição de trifosgénio (17 mg) sob arrefecimento com água, a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etilo = 9:1 — >7:3) para dar 4-(2-{(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-[2-((S)-4-etil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-5- 67 trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (94 mg). MS (m/z): 723 [M+H]+ (2) 4—(2—{(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-((S)-4-etil-2- oxo-oxazolidin-3-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de etilo (90 mg) é dissolvido num solvente misto de metanol (0,5 mL) e tetra-hidrof urano (1 mL) é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (0,5 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional é tornada ácida com solução aquosa de ácido cítrico a 10% e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = l:0->97:3) para dar ácido 4-(2 —{(3,5-bis-trifluorometil- benzil) -[2-((S)-4-etil-2-oxazolidin-3-il)-5-trifluorometil-benzil ]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (64 mg). MS (m/z): 695 [M+H]+
Quadro 12 Λ2
Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 127 ΗίΛ'χΑ' m—Μθ MS (m/z): 695 [M+H]+ 68
Exemplo 128 (1) 2-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil) -(5'-isopropil-2'- metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (300 mg) é dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , e são ali adicionados 2-(metiltio)etanol (162 pL) e trifenilfosfina (488 mg), é ali adicionada gota a gota uma solução de azodicarboxilato de dietilo a 40%/tolueno (424 pL) sob arrefecimento com água, a mistura é agitada a 50 °C de um dia para o outro. São ali adicionados mais 2-(metiltio)etanol (243 pL) e trif enilf osf ina (244 mg), é ali adicionado gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (361 pL) sob arrefecimento com água, a mistura é agitada a 60 °C durante 2 horas. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 99:1->9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'- metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-[5-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amina (300 mg). MS (m/z): 718 [M+H]+ (2) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'- metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-[5-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amina (296 mg) é dissolvida em clorofórmio (3 mL) é ali adicionado ácido m-cloroperbenzóico (152 mg), a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e extraída com clorofórmio, e a camada orgânica é lavada sucessivamente com uma 69 solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1 — >2:1, e clorofórmio : metanol = 97:3 —>19:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'- isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)—[5—(2— metanossulfonil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amina (203 mg) (MS (m/z): 750 [M+H]+) , e (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-[5-(2- metanossulfinil-etoxi)-pirimidin-2-il]-amina (65 mg) (MS (m/z): 734 [M+H] +) .
Quadro 13
Ex. N° Propriedades físicas, etc 128 o /CF* /=Λ Λ ^„^4 p λ J CFs TX Me MS (m/z): 750 [M+H]+ ‘'fXv-í _____ J CF3 h ΊΡτ Μθ N/YySM« MS (m/z): 734 [M+H]+
Exemplo de Referência.—13JL 70 (1) 5'-Isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2-carbaldeído (3,00 g) é dissolvido em etanol (40 mL) e são ali adicionados cloreto de hidroxilamónio (1,29 g) e acetato de sódio (1,53 g) , a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 60 °C durante 1 hora e meia. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, é ali adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante (3,3 g) é dissolvido em metanol (40 mL) , é ali adicionado níquel de Raney (5 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 níquel de Raney é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0->19:1) para dar C-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2-il)-metilamina (1,57 g). MS (m/z): 324 [M+H]+ (2) C-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2-il)-metilamina (1,54 g) é dissolvida em tolueno (25 mL) , e são ali adicionados 4-(2-cloro-pirimidin-5-iloxi)-butirato de terc-butilo (1,96 g) , acetato de paládio (II) (195 mg), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (543 mg), iodeto de tetra-n-butilamónio (359 mg) e terc-butóxido de sódio (560 mg), a mistura é agitada sob corrente de azoto a 85 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, é ali adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é 71 purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (hexano : acetato de etilo = 47:3->3:l) para dar 4-{2-[(5'- isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (895 mg). MS (m/z): 560 [M+H]+ (3) 4—{2—[(5'-Isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil- 2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (180 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) , é ali adicionado 1,3-dicloro-5-clorometil-benzeno (252 mg), seguida de uma adição de hidreto de sódio (60%) (34 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->9:1) para dar 4—{2—[(3,5— dicloro-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil- bif enil-2-ilmetil ) -amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (184 mg). MS (m/z): 720/718 [M+H]+ (4) A 4-{2-[(3,5-dicloro-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (180 mg) é adicionada solução de ácido clorídrico 4 N/dioxano (2 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna 72 sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0->19:1) para dar ácido 4—{2—[(3,5-diclorobenzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4- trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (136 mg). MS (m/z): 664/662 [M+H]+
Exemplo 133
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 131 para dar o composto como listado no Quadro 15.
Quadro 15
Ex. N° A2- -R2 Propriedades físicas, etc. 131 ηοΑλ/°\ Cl MS (m/z): 662/664 [M+H]+ /S>x/^F3 133 ^çr CN MS (m/z): 685 [M-Na]“ 73
Exemplo 134 (1) A tolueno (1 mL) são adicionados 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (62 mg) e acetato de paládio (II) (16 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 5 minutos. Ao solvente misto é adicionada a solução misturada de 4-{2-[(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (200 mg), l-bromo-3,5-bis-trifluorometil-benzeno (126 mg) e tolueno (1,5 mL) , a mistura é desgaseifiçada sob pressão reduzida é ali adicionado terc-butóxido de sódio (51 mg) e a mistura é agitada sob corrente de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, é ali adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 10:1) para dar 4— {2—[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (204 mg). MS (m/z): 772 [M+H]+ (2) A 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin- 5- iloxi}-butirato de terc-butilo (197 mg) é adicionado ácido clorídrico 4 N em dioxano (2,5 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca 74 sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0—>19:1) para dar ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(5'-isopropil-2'- metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (104 mg). MS (m/z): 716 [M+H]+
Quadro 16
Ex. N° A2- -R1 Propriedades físicas, etc. 134 hoa^\A. cf3 MS (m/z): 716 [M+H]+
Exemplo 136 (1) (2-Benziloxi-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trif luorometil-benzil )-( 5-bromo-pirimidin-2-il ) -amina (a qual é preparada tratando o composto de partida correspondente de um mesmo modo que no Exemplo 23 (1)-(2)) (700 mg) é tratada do modo semelhante ao Exemplo 87 (1) para dar piperidina-4-carboxilato de 1—{2—[(2-benziloxi-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trif luorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-etilo (422 mg). MS (m/z): 775/777 [M+H]+ 75 (2) 1-{2-[(2-Benziloxi-3-cloro-5-trifluorometil-benzil) -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidina-4-carboxilato de etilo (412 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 23 (5) para dar 1-{2-[(3,5-bis- trif luorometil-benzil ) - (3-cloro-2-hidroxi-5-trifluorometil-benzil) -amino]-pirimidin-5-il}-piperidina-4-carboxilato de etilo (277 mg). MS (m/z): 685/687 [M+H]+ (3) l-{2-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(3-cloro-2- hidroxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidina-4-carboxilato de etilo (274 mg) é tratado com o composto de partida correspondente de um modo semelhante ao Exemplo 26 para dar ácido 1-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(6-cloro-3'-isopropil-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-il}-piperidina-4-carboxílico (180 mg). MS (m/z): 759/761 [M+H]+
Exemplo 137 O composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 136 para dar o composto como listado no Quadro 17. 76
Quadro 17
Ex. N° B1- B1- Propriedades físicas, etc. 136 F3C— Cl— MS (m/z): 759/761 [M+H]+ 137 H— f3c— MS (m/z): 725 [M+H]+
Exemplo 138 (1) (2-Benziloxi-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (2,11 g) é tratada de um modo semelhante ao Exemplo 23(3)-(5) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-cloro-2-hidroxi-5- trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (163 mg). MS (m/z): 660/662 [M+H]+ 77 1 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(3-cloro-2-hidroxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (160 mg) é tratado com o composto de partida correspondente de um modo semelhante ao Exemplo 26 para dar sal de sódio do ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(6- cloro-3'-isopropil-4-trifluorometil-bifeni1-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (87 mg). MS (m/z): 762/764 [M-Na]“
Exemplo 139 (1) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2- il)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amina (a qual é preparada de um modo semelhante ao Exemplo 117(1)-(3)) (532 mg) é tratada com o composto de partida correspondente de um modo semelhante ao Exemplo 2(4) para dar 2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (371 mg). MS (m/z): 636 [M+H]+ (2) 2-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (160 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 2(5)-(6) para dar sal de sódio do ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (128 mg). MS (m/z): 720 [M-Na]”
Exemplo 140 (1) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-hidroxi-5- trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (1,39 g) é dissolvido em clorofórmio (20 mL) é ali adicionada N-bromossuccimida (475 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano 78 : acetato de etilo = 19:1->4:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-(3-bromo-2-hidroxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi }-butirato de etilo (1,29 g) . MS (m/z): 704/706 [M+H]+ (2) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(3-bromo-2- hidroxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (1,29 g) e piridina (220 pL) são dissolvidos em cloreto de metileno (15 mL) é ali adicionado anidrido de ácido trifluorometanossulfónico (460 pL) sob arrefecimento com gelo, a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 0 °C durante 45 minutos. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1 — >4:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-(3-bromo-2-trifluorometanossulfoniloxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (907 mg). MS (m/z): 836/838 [M+H]+ (3) 4—{2— [ (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(3-bromo-2- trifluoro-metanossulfoniloxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (300 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL) e são ali adicionados complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (58 mg), ácido metilbórico (32 mg) e carbonato de césio (175 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C durante 3 dias. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura é 79 separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->17:3) para dar o produto em bruto contendo 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(3-meti1-2- trifluoro-metanossulfoniloxi-5-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (207 mg). O produto resultante em bruto (200 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL) e são ali adicionados complexo de [1,1'-bis(difenilfosfi-no)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (42 mg), borato de 5-isopropil-2-metoxifenilo (150 mg) e carbonato de césio (127 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 49:1->17:3), seguida de
Cromatografia de Permeação em Gel (JAIGEL; clorofórmio) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-6-metil-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (20 mg). MS (m/z): 772 [M+H]+ (4) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)—(5'-isopropil-2'- metoxi-6-metil-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (20 mg) é dissolvido em etanol (2 mL) é ali adicionada um solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,5 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reaccional são adicionados um ácido 80 clorídrico 1 N e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0 — >9:1) para dar ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil- benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-6-metil-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (21 mg). O ácido carboxilico resultante é dissolvido em etanol (1 mL) é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (28 pL) e a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio do ácido 4-{ 2-[ (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5 ' -isopropil-2'-metoxi-6-metil-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (19 mg). MS (m/z): 742 [M-Na]~
Quadro 18
Ex. N° B3- B4- B5- Propriedades físicas, etc. 138 f3c— H— Cl— MS (m/z): 762/764 [M-Nar 139 MeO— MeO— H— MS (m/z): 720 [M-Na]“ 140 f3c— H— Me— MS (m/ z) : 7 42 [M-Na]' 81
Exemplo 142 (1) 4-(2-Cloropirimidin-5-iloxi)-butirato de terc-butilo (5,0 g) é dissolvido em tolueno (100 mL) e são ali adicionados acetato de paládio (412 mg) e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (1,26 g) , a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 50 °C durante 1 hora. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados 3,5-bis-trifluorometil-benzilamina (5,35 g) e terc-butóxido de sódio (3,88 g) e a mistura é agitada a 35 °C durante 2 horas. São ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1—>2:1) e cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 4:1 — >2:1) para dar 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-iloxi]-butirato de terc-butilo (5,59 g). MS (m/z): 480 [M+H]+ (2) (2-Bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-metanol (2,47 g) é dissolvido em cloreto de metileno (30 mL) é ali adicionado cloreto de tionilo (875 pL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida, é ali adicionado hexano e o cristal resultante é filtrado para dar l-bromo-2-clorometil-4,5-dimetoxi-benzeno (2,25 g). MS (m/z): 229/231 (3) 4-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5-iloxi]-butirato de terc-butilo (100 mg) é dissolvido em DMF (1 mL) é ali adicionado hidreto de sódio (60%) (10,8 mg) sob arrefecimento com gelo, a mistura é agitada sob arrefecimento 82 com gelo durante 15 minutos. É ali adicionado l-bromo-2-clorometil-4,5-dimetoxibenzeno (83,1 mg) e a mistura é agitada sob arrefecimento com gelo durante 1 hora. À solução reaccional são adicionados solução aquosa de cloreto de amónio e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 10:1->4:1) para dar 4—{2—[(3,5— bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-4,5-dimetoxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (116 mg). MS (m/z): 708/710 [M+H]+ (4) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-4,5- dimetoxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (150 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL) e são ali adicionados ácido (4-fluoro-5-isopropil-2- metoxifenil)borónico (128 mg), complexo de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (32 mg) e carbonato de césio (196 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1—>17 :3) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil- benzil) -(4'-fluoro-5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (140 mg). MS (m/z): 796 [M+H]+ 83 (5) A 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4'-fluoro-5'- isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (129 mg) é adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N/dioxano (3 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (clorofórmio : metanol = 1:0->9:1) para dar ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil- benzil) — (4 *-fluoro-5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifeni1-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirico (100 mg). MS (m/z): 740 [M+H]+ (6) O ácido carboxilico resultante obtido em (5) acima é dissolvido em etanol (1 mL) é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (128 pL) , e a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio do ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4'-fluoro-5'-isopropil-4,5,2'- trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}- butirico (100 mg). MS (m/z): 738 [M-Na]~
Exemplos 143 a 152
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 142 para dar os compostos como listados no Quadro 20. 84
Exemplo 153 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 169 para dar os compostos como listados no Quadro 20.
Exemplos 154 a 157
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados no Quadro 20.
Quadro 20 O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 142 Me YV^Me MeCT^^F MS (m/z): 738 [M-Na]~ 143 Me MeO^^ MS (m/z): 734 [M-Na]~ 85 (continuação) Quadro 20
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 144 Me χχ^Μβ MeO^^Me MS (m/z): 734 [M-Na]~ 145 Me "OC^ Me^ MS (m/z): 748 [M-Na]~ 146 Me Me^O^^Me MS (m/z): 748 [M-Na]~ 147 Me JC^“ MS (m/z): 734 [M-Na]~ 148 Me YY^Me Me^O·^^ MS (m/z): 734 [M-Na]~ 149 XrCF3 MeO^^ MS (m/z): 746 [M-Na]~ 86 (continuação) Quadro 20
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 150 ^cr MS (m/z): 706 [M-Na]~ 151 "V0^ Me' MS (m/z): 720 [M-Na]~ 152 Yjr° MS (m/z): 746 [M-Na]~ 153 Me Y/^Me MS (m/z): 721 [M-Na]~ 154 Me Me YJC^n MeO^-^F 155 Me Me MeO"^^ 87 (continuação) Quadro 20
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 156 Me Me MeO^^ 157 Me Y^e Me^O^^
Exemplo 158 O composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 117(1) e Exemplo 131 para dar o composto como listado no Quadro 21.
Exemplo 159 (1) Acido 4-{2-[(2-bromo-4,5-dimetoxi-benzil)-(3-ciano-5-trifluorometil-benz il)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirico terc-butirilo (o qual é preparado tratando o composto de partida correspondente de um modo semelhante ao Exemplo 142(1)-(3)) (1,0 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) e são ali adicionados complexo de [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce-no]dicloropaládio e diclorometano (252 mg), bis(pinacolato)diboro (782 mg) e acetato de potássio (453 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 80 :20->70:30) para dar 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[4,5-dimetoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzi1]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de terc-butilo (769 mg). MS (m/z): 713 [M+H]+ (2) 4 —(2 —{ (3-Ciano-5-trifluorometil-benzil)-[4,5-dimetoxi- 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de terc-butirilo (60 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (1,5 mL) e são ali adicionados 2-bromo-6-isopropenil-3-metoxi-piridina (38 mg) , complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (7 mg) e carbonato de césio (55 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada e a camada orgânica é filtrada por NH-sílica gel e a mistura é extraída com acetato de etilo e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 85:15->70:30) para dar 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil) -[2-(6-isopropenil-3-metoxi-piridin-2-il)-4,5-dimetoxi- 89 benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de terc-butilo (17 mg). MS (m/z): 734 [M+H]+ (3) 4 —(2 —{(3-Ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropenil-3-metoxi-piridin-2-il)-4,5-dimetoxi-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de terc-butilo (36 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 142(5) para dar ácido 4—(2—{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropenil-3-metoxi-piridin-2-il)-4,5-dimetoxi-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (24,5 mg). MS (m/z): 678 [M+H]- (4) Ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6- isopropenil-3-metoxi-piridin-2-il)-4,5-dimetoxi-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (24,5 mg) é dissolvido em metanol (2 mL), é ali adicionado paládio a 10%-carvão (10 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 hora. O material insolúvel é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 100:0 — >85:15) para dar ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxi-piridin-2-il)-4,5-dimetoxi-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (21 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+ (5) Ácido 4-(2-{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6- isopropil-3-metoxi-piridin-2-il)-4,5-dimetoxi-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (21 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 142(6) para dar sal de sódio do ácido 4—(2 —{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxi-piridina-2-il)-4,5-dimetoxi-benzil]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butírico (22 mg). MS (m/z): 678 [M-Na]“ 90
Exemplo 160 4-(2-{ (3-Ciano-5-trifluorometil-benzil) -[4,5-dimetoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzi1]-amino}-pirimidin-5-iloxi)-butirato de terc-butirilo (195 mg) e 1-bromo-5-isopropil-2-metoxi-4-metil-benzeno (130 mg) é tratado de um modo semelhante aos Exemplos 159(2), (3) e (5) para dar sal de sódio do ácido 4-{2-[ (3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-4'-metil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (66 mg). MS (m/z): 691 [M-Na]~
Exemplos 161 a 162
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados no Quadro 21.
Quadro 21
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 158 Me MeO'^s5^ MS (m/z): 677 [M-Na]~ 91 (continuação) Quadro 21
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 159 Me %ϊίΝγ^ΜΘ MS (m/z): 678 [M-Na]~ 160 Me MeO^^^Me MS (m/z): 691 [M-Na]~ 161 Me :oS MeO^^F MS (m/z): 695 [M-Na]~ 162 Me VV^Me Me^cA^ MS (m/z): 691 [M-Na]~
Exemplos 163 a 168
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 142 para dar os compostos como listados no Quadro 22. 92
Exemplo 169 (1) 4 — (2 —{(3-Ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6- isopropenil-3-metoxi-piridina-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidina-5-iloxi)-butirato de terc-butilo (o qual é preparado de um modo semelhante ao Exemplo 142(2)-(3) e Exemplo 159 (1)-(2)) (73 mg) é tratado de um modo semelhante ao
Exemplo 159(4) para dar 4-(2 —{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxi-piridina-2-il)-5-trifluorometil-benzil ] -amino } -pirimidina-5-iloxi ) -butirato de terc-butilo (70 mg). MS (m/z): 744 [M+H]+ (2) 4 —(2 —{(3-Ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxi-piridina-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidina-5-iloxi)-butirato de terc-butilo (70 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 142(5)-(6) para dar sal de sódio do ácido 4-(2 —{(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-[2-(6-isopropil-3-metoxi-piridina-2-il)-5-trifluorometil-benzil]-amino}-pirimidina-5-iloxi)-butírico (40 mg). MS (m/z): 686 [M-Na]“.
Exemplos 170 a 172
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados no Quadro 22. 93
Quadro 22 Ο
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 163 Me 70^“ MeO^^ MS (m/z): 699 [M-Na]~ 164 Me 'V^T^Me MeO^^^F 165 Me VV^Me Me^O^ MS (m/z): 699 [M-Na]~ 16 6 Me YJC^Me MeO*^^Me MS (m/z): 699 [M-Na]~ 167 Me Me^O^^Me MS (m/z): 713 [M-Na]~ 168 Me MS (m/z): 699 [M-Na]~ 94
Quadro 22 Ο
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 169 Me Y/- MeO^^ MS (m/z): 686 [M-Na]~ 170 Me Me MeO^^ 171 Me Me MeO"^s^ 172 Me Me XJK°H
Exemplos 173 a 177
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 142 para dar os compostos como listados no Quadro 23. 95
Exemplo 178 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 169 para dar o composto como listado no Quadro 23.
Quadro 23
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 173 Me YJjT^Me MeO^^ MS (m/z): 690 [M-Na]~ 174 Me VV^Me Me^O^ MS (m/z): 704 [M-Na]~ 175 Me ΜβΟ'^'^Μβ MS (m/z): 704 [M-Na]~ 176 Me Y^Me ΜβΟ'^^Ρ MS (m/z): 708 [M-Na]~ 96 (continuação) Quadro 23
O
Ex. N° -R1 Propriedades físicas, etc. 177 Me MeO^^ MS (m/z): 704 [M-Na]“ 178 Me >VNY^Me MeO^^
Exemplo 179 (1) l-Metoxi-5-metil-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (10 g) é dissolvido em metanol (100 mL), é ali adicionado paládio a 10%-carvão (1 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 dia. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar 4-metoxi-2-metil-5-trifluorometil-fenilamina (9,07 g). MS (m/z): 206 [M+H]+ 97 1 A brometo de cobre (II) (11,8 g) é adicionado acetonitrilo (50 mL) e seguido de adição gota a gota de nitrito de terc-butilo (8,5 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto durante 5 minutos. À mistura reaccional é adicionada gota a gota uma solução de 4-metoxi-5-trifluorometil-fenilamina (9,07 g) em acetonitrilo (20 mL) sob arrefecimento com gelo ao longo de 20 minutos e a mistura é agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto de um dia para o outro. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionada ácido clorídrico 1 N e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 49:1 — >0:1) e cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 1:0 — >9:1) para dar 1-bromo-4-metoxi-2-metil-5-trifluorometil-benzeno (3,61 g) . (3) 1-brorno-4-metoxi-2-metil-5-trifluorometil-benzeno (1,0 g), 2,2'-azobisisobutironitrilo (61 mg) e N-bromossuccinimida (795 mg) são dissolvidos em tetracloreto de carbono (15 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 1:0->9:1) para dar l-bromo-2-bromometil-4-metoxi-5-trifluorometil-benzeno (732 mg). (4) 4-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-iloxi]-butirato de terc-butilo (300 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL) é ali adicionado hidreto de sódio (60%) (33 mg) sob arrefecimento com gelo, a mistura é agitada durante 15 minutos é ali adicionado l-bromo-2-bromometil-4-metoxi-5-trifluorometil-benzeno (327 mg) e a mistura é agitada à 98 temperatura ambiente de um dia para o outro. São ali adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->17:3) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5- metoxi-4-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (256 mg). MS (m/z): 746/748 [M+H]+ (5) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5- metoxi-4-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (120 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 142(4)-(6) para dar sal de sódio do ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4'-fluoro-5'-isopropil-4,2'-dimetoxi-5-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (53 mg). MS (m/z): 776 [M-Na]“
Exemplo 180 O composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 179 para dar o composto como listado no Quadro 24.
Exemplo 181 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 169 para dar o composto como listado no Quadro 24. 99
Exemplos 182 a 184
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados no Quadro 24.
Quadro 24
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 179 Me «s MeO^^F MS (m/z): 776 [M-Na]~ 180 Me VV^Me MeO^^ MS (m/z): 758 [M-Na]~ 181 Me N|fNY^N"Me MeO^^ MS (m/z): 759 [M-Na]~ 182 Me Me í5^°h MeO^^ MS (m/z): 775 [M-Na]~ 100 (continuação) Quadro 24
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 183 Me Me XT^0H MeCT^ 184 Me Me MeCT^^F
Exemplos 185 a 186
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 179 para dar os compostos como listados no Quadro 25.
Exemplo 187 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 169 para dar o composto como listado no Quadro 25. 101
Exemplos 188 a 189
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados no Quadro 25.
Quadro 25 O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 185 Me MeO"^s^ MS (m/z): 715 [M-Na]~ 186 Me MeO"As^F MS (m/z): 733 [M-Na]- 187 Me ν^Μβ MeO^^ 188 Me Me MeO"^^ 102 (continuação) Quadro 25
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 189 Me Me MeO^^F
Exemplo 190 (1) 5-Metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenol (5 g) e piridina (2,6 mL) são dissolvidos em cloreto de metileno (150 mL) e a mistura é arrefecida até 0 °C, é ali adicionado anidrido do ácido trifluorometanossulfónico (5,3 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->4:1) para dar éster 5-metoxi-2-nitro-4- trifluorometil-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (5,3 g) . 103 (2) Éster 5-metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (2,6 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (20 mL) é ali adicionado ácido 5-isopropil-2-metoxibenzenoborónico (1,5 g), complexo de [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (575 mg) e carbonato de césio (3,44 g) , a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 49:1->17:3) para dar 5'-isopropil-5,2'-dimetoxi-2-nitro-4-trifluorometil-bifenilo (2,35 g). MS (m/z): 370 [M+H]+ (3) 5'-Isopropil-5,2'-dimetoxi-2-nitro-4-trifluorometil-bifenilo (2,35 g) é dissolvido num solvente misto de tetra-hidrofurano (20 mL) e metanol (30 mL) , é ali adicionado paládio a 10%-carvão (500 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 dia. 0 catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1—>4:1) para dar 5'-isopropil-5,2'-dimetoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilamina (1,88 g). MS (m/z): 340 [M+H]+ (4) A brometo de cobre(II) (1,17 g) é adicionado acetonitrilo (5 mL) e seguido de adição gota a gota de nitrito de terc-butilo (0,835 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto durante 5 minutos. À mistura 104 reaccional é adicionada gota a gota uma solução de 5'-isopropil-5, 2'-dimetoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilamina (1,48 g) em acetonitrilo (2 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto de um dia para o outro. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 1:0—>9:1) para dar 2-bromo-5'-isopropil-5,2'-dimetoxi-4-trifluorometil- bifenilo (1,29 g). (5) 2-Bromo-5'-isopropil-5,2'-dimetoxi-4-trifluorometil- bifenilo (1,29 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano seco (30 mL) é ali adicionado gota a gota n-butil-lítio 1,6 M em hexanos a -78 °C, a mistura é agitada durante 1 hora é ali adicionada N,N-dimetilformamida (1,2 mL), a mistura é agitada durante 1,5 horas. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 49:1—>17:3) para dar 5'-isopropil-5,2'-dimetoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-carbaldeído (733 mg). MS (m/z): 353 [M+H]+ (6) 5'-Isopropil-5,2'-dimetoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2-carbaldeído (692 mg) é dissolvido num solvente misto de tetra-hidrofurano (12 mL), etanol (3,5 mL) e cloreto de metileno 105 (1 mL), é ali adicionado boro-hidreto de sódio (82 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e são ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->4:1) para dar (5'-isopropil-5,2'-dimetoxi-4- trifluorometil-bifenil-2-il)-metanol (566 mg). MS (m/z): 337 [M+H-H20]+ (7) (5'-Isopropil-5,2'-dimetoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2- il)-metanol (200 mg) é dissolvido em tolueno (5 mL) é ali adicionado cloreto de tionilo (60 pL) sob arrefecimento com gelo, a mistura é agitada durante 3 horas. À solução reaccional são adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 éster terc-butílico do ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-5-iloxi]-butírico (246 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) é ali adicionado hidreto de sódio (60%) (23 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante 20 minutos. São ali adicionados uma solução de um resíduo obtido acima em N,N-dimetilformamida (3 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente 3 horas e 20 minutos. À solução reaccional são adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de 106 etilo = 19:1->17:3) para dar 4 —{2 —[(3,5-bis-trifluorometil- benzil)-(5'-isopropil-5,2'-dimetoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (74 mg). MS (m/z): 816 [M+H]+ (8) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil- 5, 2 ' -dimetoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmet.il) -amino] -pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (68 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 142 (5)-(6) para dar sal de sódio do ácido 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil- 5,2'-dimetoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirico (23 mg). MS (m/z): 758 [M-Na]~
Exemplos 191 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 190 para dar os compostos como listados no Quadro 26. 107
Quadro 26
Exemplos 192 a 200 são tratados de um os compostos como
Os compostos de partida correspondentes modo semelhante ao Exemplo 142 para dar listados no Quadro 27.
Exemplos 201 a 205
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 160 para dar os compostos como listados no Quadro 27. 108
Exemplos 206 a 207
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante a qualquer um dos Exemplos acima para dar os compostos como listados no Quadro 27.
Quadro 27
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 192 Me YY^Me MeCT^^F MS (m/z): 746 [M-Na]~ 193 Me YV^ Me MeCrSs^vMe MS (m/z): 742 [M-Na]~ 194 Me YV^Me MS (m/z): 742 [M-Na]~ 195 Me YY^OMe 109 (continuação) Quadro 27
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 196 Me MeO^"^ 197 xr°H MeCT 198 MS (m/z): 729 [M-Na]~ 199 ΥΥ^ν""' MeO^^ H 200 YrNrMe MeO^ 0 201 Me VlfNY^Me Me^O"^ 202 Me Me MeO^^F 110 (continuação) Quadro 27
O
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 203 Me Me MeO^^ MS (m/z): 745 [M-Na]~ 204 Me Me ΎΥ^οη MeCT^ 205 Me YV^Me ΜβθΑ*Ν Me 206 Me Me ΜβΟ'^γ OH 207 Γ'ο yy^ MeO^^ 111
Exemplo 208 (1) 2-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-ol (60 mg) é dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) e são ali adicionados 3-hidroxi-propionato de terc-butilo (336 mg) , trif enilf osf ina (592 mg), é ali adicionado gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (447 pL) e a mistura é agitada a 60 °C de um dia para o outro. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado éter isopropílico e o material insolúvel é filtrado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1->2:1) e cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1->4:1) para dar 3-{2-[(3,5-bis-trifluorometil- benzil) -(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-propionato de terc-butilo (43 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+ (2) A 3-{2-[(3, 5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxilo-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-propionato de terc-butilo (41 mg) é adicionado ácido clorídrico 4 N/dioxano (4 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 9 horas. A mistura reaccional é neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura é tornada ligeiramente ácida com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, 112 seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 4:1->1:3) e o produto purificado resultante é dissolvido em etanol (0,5 mL) é ali adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (24 pL) e a mistura é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio do ácido 3-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-propiónico (18 mg). MS (m/z): 706 [M-Na]-
Exemplo 209 3—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-2,2-dimetil-propionato de metilo (o qual é preparado tratando o composto de partida correspondente de um modo semelhante ao Exemplo 208 (1)) (85 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 103(3) para dar sal de sódio do ácido 3-{2-[(3,5-bis-trif luorometil-benzil ) -(5'-isopropil-4,5,2'-trimetoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-2,2-dimetil-propiónico (52 mg). MS (m/z): 734 [M-Na]“
Exemplo 210
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo 139(2) para dar o composto como listado no Quadro 28. 113
Quadro 28
αί Cl CF3 ✓-O MeCk ΙΙΊ cf3 Me MeO' MeCT
Ex. N° A2- Propriedades físicas, etc. 208 Oy^os 0 MS (m/z): 706 [M-Na]~ 209 Me Me O MS (m/z): 734 [M-Na]~ 210 Na+ O MS (m/z): 734 [M-Na]~
Exemplo 211 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 208 para dar o composto como listado no Quadro 29.
Exemplo 212 O composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 209 para dar o composto como listado no Quadro 29. 114
Exemplo 213 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 139(2) para dar o composto como listado no Quadro 29.
Quadro 29
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 211 Na+ Όγν°Ν O MS (m/z): 671 [M-Na]~ 212 Me Me Na* '°-tI>C<d O MS (m/z): 699 [M-Na]~ 213 Na+ OywOs 0 MS (m/z): 699 [M-Na]~ 115
Exemplo 214 Ο
(1) 5'-Isopropenil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2- carbaldeído (5,0 g) é dissolvido num solvente misto de tetra-hidrofurano (100 mL) , etanol (30 mL) e cloreto de metileno (10 mL) , é ali adicionado boro-hidreto de sódio (646 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e são ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 49:1->4:1) para dar (5'-isopropenil-2'-metoxi-4- trifluorometil-bifenil-2-il)-metanol (4,73 g) . MS (m/z): 307 [M+H]+ (2) (5'-Isopropenil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2-il)-metanol (500 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (3 mL), é ali adicionado gota a gota cloreto de tionilo (248 pL) sob atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e a solução reaccional é arrefecida com gelo é ali adicionada gota a gota trietilamina (647 pL). À solução reaccional são adicionados éter 116 dietílico e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é separada, e a camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo e (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-piridin-2-il)-amina (799 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida é ali adicionada hidreto de sódio (123 mg) e a mistura é agitada a 50 °C durante 2 horas e meia. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, é ali adicionado éter dietílico e água, a mistura é separada e a camada orgânica é lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 49:1—>9:1) para dar (3,5-bis-trif luorometil-benzil ) -(5-bromopiridin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (481 mg). MS (m/z): 705/707 [M+H]+ (3) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-piridin-2-il)- (5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (475 mg), complexo de [1,1* — bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e cloreto de metileno (55 mg), acetato de potássio (198 mg) e bis(pinacolato)diboro (256 mg) são dissolvidos em dimetilsulfóxido (2 mL) , a mistura é aquecida até 80 °C sob atmosfera de azoto e agitada durante 1 hora. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e são ali adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) é ali adicionada gota a gota uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% 117 (0,75 mL) sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, é ali adicionada uma solução aguosa saturada de tiossulfato de sódio sob arrefecimento com gelo para consumir o excesso de peróxido de hidrogénio, seguida da adição de água e éter dietilico, a mistura é separada. A camada orgânica é lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1 — >4:1) para dar 6-[(3,5-bis-trifiuorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-ol (141 mg). MS (m/z): 643 [M+H]+ (4) 6-[(3,5-Bis-trifIuorometil-benzil)-(5'-isopropil-2 ' - metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-ol (141 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 mL) , é ali adicionado hidreto de sódio a 60% (10 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante 5 minutos é ali adicionado 4-bromobutirato de etilo (48 pL) , a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À solução reaccional é adicionada água sob arrefecimento com gelo, a mistura é extraída com cloreto de metileno e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->4:1) para dar 4—{6—[(3,5-bis-trifIuorometil- benzil) -(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeni1-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-iloxi}-butirato de etilo (154,1 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+ (5) 4—{6—[(3,5-Bis-trifIuorometil-benzil)—(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3- 118 iloxi}-butirato de etilo (150 mg) é dissolvido num solvente misto de etanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (0,3 mL) e a mistura é agitada a 50 °C durante 3 horas e 20 minutos. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e neutralizada com um ácido clorídrico 2 N (0,3 mL) , e são ali adicionados cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é separada e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por LCMS (coluna: CAPCELPACK MG 2 C18, eluato: uma solução aquosa de ácido carbónico 10 μΜ/acetonitrilo 55/45->40/60) para dar ácido 4-{6-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil) — (5 *-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-iloxi}-butírico (31,4 mg). O ácido carboxílico resultante é dissolvido em etanol (1 mL) é ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (42 pL) e a solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de sódio do ácido 4-{6-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-iloxi}-butírico (30,6 mg). MS (m/z): 727 [M-Na]~
Exemplo 215 O composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 214 para dar o composto como listado no Quadro 30. 119
Quadro 30
Exemplo 216
(1) 5'-Isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2- carbaldeído (8,0 g) , cloridrato de hidroxilamina (3,45 g) e piridina (28 mL) são dissolvidos em etanol (140 mL) e a mistura é agitada a 80 °C durante 1 hora. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e são ali adicionados acetato de etilo e um ácido clorídrico 1 N, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com um carbonato de sódio saturado, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de 120 sódio, a mistura é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. São ali adicionados acetato de etilo e um ácido clorídrico 1 N, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com um ácido clorídrico 1 N, carbonato de sódio saturado, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em metanol (100 mL) , é ali adicionada níquel de Raney, a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 30 minutos e 50 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e o níquel de Raney é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0 — >23:2) para dar C-(5 ' - isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-il)-metilamina (5,50 g). MS (m/z): 324 [M+H]+ (2) C-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2- il)-metilamina (107 mg) é dissolvida em tolueno (3 mL) , são ali adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (30 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (27 mg) e terc-butóxido de sódio (44 mg), a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, à solução reaccional são adicionados cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura é separada e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 49:1 — >4:1) para dar (5-bromo-piridin-2-il)-(5'- isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (41,3 mg). MS (m/z): 479/481 [M+H]+. 121 (3) (5-Bromo-piridin-2-il) - (5'-isopropil-2'-metoxi-4- trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (700 mg) é dissolvida em N,N-dimetilformamida (5 mL) é ali adicionado hidreto de sódio (60%) (88 mg) sob atmosfera de azoto a -10 °C, a mistura é agitada à mesma temperatura durante 5 minutos, 3-bromometil-5-trifluorometil-benzonitrilo (771 mg) e a mistura é agitada sob arrefecimento com gelo durante 1 hora e 40 minutos. À solução reaccional são adicionados acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de ácido cítrico, a mistura é separada, a camada orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->17:3) e (hexano : acetato de etilo = 49:1—>9:1) . O resíduo é dissolvido em éter dietílico, e filtrado. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido acima (630 mg) é dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) , e são ali adicionados morfolina (119 pL) e trietilamina (190 pL) , a mistura é agitada a 50 °C durante 4 horas, e a solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e agitada à mesma temperatura de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->17:3) para dar 3-{ [ (5-bromo-piridin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4- trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-inetil}-5-trifluorometil-benzonitrilo (440 mg). MS (m/z): 662/664 [M+H]+ 122 (4) 3-{[(5-Bromo-piridin-2-il) - (5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-metil} - 5-trifluorometil-benzonitrilo (435 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 214(3) para dar 3-{[(5-hidroxi-piridin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-metil}-5-trifluorometil-benzonitrilo (251 mg). MS (m/z): 600 [M+H]+ (5) 3-{[(5-Hidroxi-piridin-2-il)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-metil}-5- trifluorometil-benzonitrilo (150 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) , é ali adicionado hidreto de sódio a 60% (12 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante 30 minutos é ali adicionado 4-bromobutirato de terc-butilo (85 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. À solução reaccional é adicionada água sob arrefecimento com gelo, a mistura é extraída com cloreto de metileno, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1—>3:1) para dar 4—{6— [ (3 — ciano-5-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-iloxi}-butirato de terc-butilo (169 mg). MS (m/z): 742 [M+H]+ (6) 4-{6-[(3-Ciano-5-trifluorometil-benzil)—(5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-iloxi}-but irato de terc-butilo (165 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 142(5)-(6) para dar sal de sódio do ácido 4 — {6 —[(3-ciano-5-trifluorometil-benzil)-(5'-isopropil-2'-metoxi- 123 4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-iloxi}-butírico (113,5 mg). MS (m/z): 684 [M-Na]~
Exemplo 217 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante a qualquer dos Exemplos acima para dar o composto como listado no Quadro 31.
Quadro 31
Exemplo 218 a 219 sao tratados de um os compostos como
Os compostos de partida correspondentes modo semelhante ao Exemplo 142 para dar listados no Quadro 32. 124
Exemplo 222 (1) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil) -(4-hidroxi-5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5- iloxi}-butirato de terc-butilo (70 mg) é dissolvido em N, N-dimetilformamida (3 mL) é ali adicionado carbonato de potássio (26,4 mg) e iodoetano (29,8 mg) e a mistura é agitada a 50 °C durante 8 horas. São ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre NH-sílica gel (hexano : acetato de etilo = 1:0 — >9:1) para dar 4-{2-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-etoxi-5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (60,5 mg). MS (m/z): 762 [M+H]+ (2) 4—{2—[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(4-etoxi-5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de terc-butilo (59 mg) é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 142(5)-(6) para dar sal de sódio do ácido 4—{2 —[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(4-etoxi-5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butírico (48,2 mg). MS (m/z): 704 [M-Na]“
Exemplo 223 O composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 222 para dar o composto como listado no Quadro 32. 125
Exemplos 224 e 226
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante a qualquer um dos Exemplos acima para dar os compostos como listados no Quadro 32.
Quadro 32 O
Me
Ex. N° -1- <. Propriedades físicas, etc. 218 O"1 MS (m/z): 728 [M-Na]~ 219 ii X MS (m/z): 748 [M-Na]~ 222 τα, MS (m/z): 704 [M-Na]~ 223 “ex°xx1 2 MS (m/z): 718 [M-Na]~ 126
(continuação) Quadro 32 O
Exemplos 235 a 238
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante a qualquer dos Exemplos acima para dar os compostos como listados no Quadro 34.
Exemplo 239 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 142 para dar o composto como listado no Quadro 35. 127
Quadro 34
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 235 Me YV^Me ΗΟγ-^0Λ^ 0 236 Me MeO^ ° 237 Me yy^Me 0 238 Me Xr^Me MeO^Y Κ^γΟΗ O 128
Quadro 35 Ο
Ex. N° -R2 Propriedades físicas, etc. 239 YrVMe MeO^^ Me MS (m/z): 757 [M-Na]~
Exemplo 240 a 250
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante a qualquer dos Exemplos acima para dar os compostos como listados no Quadro 36. 129
Quadro 36
Ex. N° Fórmula estrutural Propriedades físicas, etc. 240 0 Na* O''U'v'~s^0'-r|'^N Me°iV Me CF3 MeO^y Me^^Me MS (m/z): 762 [M-Na]“ 241 O Na+ O/^v/^0>tp5‘N /=^3 F3CV,X55sJ CF3 UL_c| MeO^^ MS (m/z): 720/722 [M-Na]“ 242 O HO/'^/^°Np>N /=^3 ^ J Cp3 Me p ./VvNJsm F3C t 'T Me MeO'^ 130 (continuação) Quadro 36
Ex. N° Fórmula estrutural Propriedades físicas, etc. 245 ΗΟ^ννγΝ MeO.__J „ cp3 Me MeO^^ 246 /=(** MeO. ^ J „ cf3 .. v^r ye M\ JUk^A V-0 Me Me MeO^ 248 O /=<Cr3 Me CFj C^°'iCíA'Me WleO^^ 131 (continuação)
Exemplo de Referência 1
Ciclo-hexanocarboxaldeído (38 g), cloridrato de dietilamina (55 g) e ácido acético (29 mL) são dissolvidos em cloreto de metileno (500 mL) é ali adicionado triacetoxi-boro-hidreto de sódio (71,8 g) à temperatura ambiente e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e cloreto de metileno, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e a mistura é 132 concentrada sob pressão reduzida para dar ciclo-hexilmetil-etil-amina (40,1 g) como um produto em bruto. MS (m/z):142 [M+H]+
Exemplo de Referência 2 3,5-Bis-trifluorometil-benzilamina (10 g) e 5-bromo-2-cloro-pirimidina (12 g) são dissolvidos em 1,4-dioxano (50 mL) é ali adicionada N,N-diisopropiletilamina (10,7 mL) e a mistura é aquecida a refluxo de um dia para o outro. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1 a 7:3) para dar (3,5-bis-trif luoromet il-benzil) - (5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (10,1 g). MS (m/z): 713 [M+H]+
Exemplo de Referência 3 (1) Cloridrato de etilamina (2 g) é dissolvido em cloreto de metileno (20 mL) e são ali adicionados piridina (6 mL) e 6-(cloroformil)hexanoato de etilo (7,6 g) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1 N, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-etilcarbamoil-hexanoato de etilo (9,29 g) como um produto em bruto. MS (m/z): 216 [M+H]+ 133 (2) 6-Etilcarbamoil-hexanoato de etilo em bruto (9,29 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) é ali adicionado boro-hidreto de sódio (7,35 g) . A solução reaccional é aquecida sob refluxo é ali adicionado gota a gota ácido acético (11 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo durante 1 hora e meia. À solução reaccional é adicionada água sob arrefecimento com gelo e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é dissolvido em etanol (30 mL) é ali adicionado ácido clorídrico 4 N em acetato de etilo (7,6 mL) , a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e acetato de etilo e a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 7-etilamino-heptanoato de etilo (3,98 g) como um produto em bruto. MS (m/z): 216 [M+H]+
Exemplo de Referência 4 (1) Cloridrato do éster metílico do ácido 6-amino-hexanóico (5 g) é dissolvido em cloreto de metileno (20 mL) e são ali adicionados piridina (4,5 mL) e cloreto de acetilo (2 mL) , a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 45 minutos. À solução reaccional são adicionados ácido clorídrico 1 N e clorofórmio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-acetilamino-hexanoato de metilo (5,19 g) como um produto em bruto. MS (m/z):188 [M+H]+ 134 (2) 6-Acetilamino-hexanoato de metilo em bruto (5,19 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) é ali adicionado boro-hidreto de sódio (5,03 g) . A solução reaccional é aquecida sob refluxo é ali adicionado gota a gota ácido acético (7,6 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo durante 1 hora e 30 minutos. À solução reaccional são adicionados água sob arrefecimento com gelo e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em etanol (30 mL) é ali adicionado ácido clorídrico 4 N em acetato de etilo (7,6 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-etilamino-hexanoato de etilo (1,74 g) como um produto em bruto. MS (m/z):188 [M+H]+
Exemplo de Referência 5 (1) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (10 g) e trietilamina (4,18 mL) são dissolvidas em cloreto de metileno (100 mL) é ali adicionado trifosgénio (2,97 g) sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional é agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetra-hidrofurano (100 mL) e são ali adicionados álcool benzílico (3,88 mL) e trietilamina (10,45 mL) à temperatura ambiente e a mistura é agitada de um dia para o outro. A solução reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa saturada de 135 bicarbonato de sódio e ácido clorídrico 1 N. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 97:3->9:l) para dar (3,5-bis-trifmorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-carbamato de benzilo (11,58 g). MS (m/z): 534/536 [M+H]+ (2) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-carbamato de benzilo (11,5 g) , complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio e diclorometano (3,51 g) , acetato de potássio (6,33 g) e bis(pinacolato)diboro (10,9 g) são dissolvidos em dimetilsulfóxido (75 mL) , a mistura é aquecida até 80 °C sob atmosfera de azoto e agitada durante 30 minutos. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e são ali adicionados água e acetato de etilo, e os materiais insolúveis são removidos por filtração através de Celite™, a mistura é separada e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetra-hidrofurano (100 mL) é ali adicionada gota a gota uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (50 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada durante 1 hora. É ali adicionada uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio sob arrefecimento com gelo para consumir o excesso de peróxido de hidrogénio, seguida de uma adição de água e acetato de etilo, a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0 — >9:1) para dar 136 (3,5-bis-trifluorometil-benzil) -(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-carbamato de benzilo (9,70 g). MS (m/z): 472 [M+H]+ (3) (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-hidroxi-pirimidin-2- il)-carbamato de benzilo (9,70 g) e 4-bromobutirato de etilo (3,53 g) são dissolvidos em N, N-dimetilf ormamida (50 mL) é ali adicionado carbonato de potássio (3,41 g) e a mistura é agitada a 50 °C durante 1 hora. São ali adicionados acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 4:1->1:1) para dar 4-{2-[benziloxicarbonil-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (8,29 g). MS (m/z): 586 [M+H]+ (4) 4-{2-[Benziloxicarbonil-(3,5-bis-trifluorometil-berizil)-amino]-pirimidin-5-iloxi}-butirato de etilo (3,0 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) é ali adicionado paládio a 10%-carvão (500 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1->1:1) para dar 4-[2-(3,5-bis-trif luorometil-benzilamino) -pirimidin-5-iloxi]-butirato de etilo (2,22 g). MS (m/z): 452 [M+H]+ 137
Exemplo de Referência 6 (1) Cloridrato do éster metílico do ácido 6-amino-hexanóico (2,50 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) e são ali adicionados água (50 mL) e bicarbonato de sódio (3,44 g), seguida de uma adição gota a gota de cloroformato de benzilo (2,17 mL) sob arrefecimento com gelo, a mistura é agitada à mesma temperatura durante 2 horas e meia. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-benziloxicarbonilamino-hexanoato de metilo (4,16 g). MS (m/z): 280 [M+H]+ (2) 6-Benziloxicarbonilamino-hexanoato de metilo (4,15 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) é ali adicionado hidreto de sódio (63%) (552 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 1 hora é ali adicionado iodeto de metilo (1,72 mL) , a mistura é agitada à mesma temperatura durante mais 2 horas. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 4:1) para dar 6-(benziloxicarbonil-metil-amino)-hexanoato de metilo (2,25 g) . MS (m/z): 294 [M+H]+ (3) 6-(Benziloxicarbonil-metil-amino)-hexanoato de metilo (2,24 g) é dissolvido em metanol (35 mL) é ali adicionado 138 paládio a 10%-carvão (500 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar 6-metilamino-hexanoato de metilo (1,11 g) . MS (m/z) :160 [M+H] +
Exemplo de Referência 7
Propilamina (0,65 g) é dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) é ali adicionada piridina (0,89 mL) , seguida de uma adição gota a gota de cloreto de metiladipoí lo (1,96 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reaccional é adicionada uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre
sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) é ali adicionado boro-hidreto de sódio (1,93 g) à temperatura ambiente e a mistura é aquecida até 65 °C é ali adicionado gota a gota ácido acético (2,92 mL) ao longo de 1 hora e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 9 horas. À mistura reaccional é adicionada um ácido clorídrico diluído arrefecido com gelo, a mistura é agitada durante 30 minutos e extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica é lavada com uma solução mista de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre
sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em metanol (5 mL) é ali adicionado ácido clorídrico 4 N em dioxano (7,5 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À 139 mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura é extraída seis vezes com acetato de etilo e a camada orgânica recolhida é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-propilamino-hexanoato de metilo (914 mg). MS (m/z):188 [M+H]+
Exemplo de Referência 8 (1) Piperidin-4-ilmetil-carbamato de terc-butilo (2,00 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) é ali adicionada trietilamina (1,69 mL) , seguida de uma adição gota a gota de bromoacetato de etilo (1,24 mL) em banho-maria e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reaccional é adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo cristalino resultante é adicionado éter isopropílico e a mistura é filtrada para dar [4-(terc-butoxi-carbonilamino-metil)-piperidin-l-il]-acetato de etilo (1,87 g). MS (m/z): 301 [M+H]+ (2) [4-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-piperidin-l-il]-acetato de etilo (1,86 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL) e são ali adicionados hidreto de sódio (63%) (1,19 g) e iodeto de etilo (6,0 mL) , a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional é tornada ligeiramente básica com um solução aquosa de ácido cítrico a 10% e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica é lavada com 140 uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 2:1) para dar {4-[(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-metil]-piperidin-l-il}-acetato de etilo (905 mg). MS (m/z): 329 [M+H]+ (3) {4-[(terc-Butoxicarbonil-etil-amino)-metil]-piperidin- l-il } -acetato de etilo (235 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (1 mL) é ali adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida para dar sal de ácido bistrifluoroacético do éster etílico do ácido (4-etilaminometil-piperidin-l-il)-acético (482 mg). MS (m/z): 229 [M+H]+
Exemplo de Referência 9 (1) 2-Terc-butoxi-etilamina (2 g) é dissolvida em cloreto de metileno (10 mL) e são ali adicionados piridina (940 pL) e 6-(cloroformil)hexanoato de etilo (1,13 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados um ácido clorídrico 1 N e clorofórmio, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-(2-terc-etilcarbamoil)-hexanoato de etilo como um produto em bruto (2,96 g). MS (m/z): 288 [M+H]+ (2) 6-(2-terc-Etilcarbamoil)-hexanoato de etilo em bruto (2,96 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) é ali 141 adicionado boro-hidreto de sódio (1,60 g) . A solução reaccional é aquecida sob refluxo é ali adicionado gota a gota ácido acético (2,4 mL) e a mistura é aquecida sob refluxo durante 1 hora. À solução reaccional é adicionada água sob arrefecimento com gelo e a mistura é extraida com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em etanol (6 mL) é ali adicionado ácido clorídrico 4 N em acetato de etilo (1,5 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. À solução reaccional são adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo, a mistura é separada, a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 7-(2-terc-butoxi-etilamino)-heptanoato de etilo como um produto em bruto (2,6 g). MS (m/z): 274 [M+H]+
Exemplo de Referência 10 (1) 2-Bromo-piridin-3-ol (5 g) é dissolvido em água (150 mL) e são ali adicionados carbonato de sódio (6,15 g) e iodo (7,65 g) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. São ali adicionados ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, a mistura é separada, a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 9:1—>3:1) para dar 2-bromo-6-iodo-piridin-3-ol (4,52 g). MS (m/z): 300/302 [M+H]+ 142 (2) 2-Bromo-6-iodo-piridin-3-ol (2,98 g) é dissolvido em N, N-dimetilformamida (140 mL) e são ali adicionados carbonato de césio (16,3 g) e iodeto de metilo (1,25 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->4:1) para dar 2-bromo-6-iodo-3-metoxi-piridina (2,45 g). MS (m/z): 314/316 [M+H]+ (3) A brometo de isopropenil-magnésio O, 5 M/tetra-hidrofurano é adicionado borato de trimetilo (3,3 mL) e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução reaccional são adicionados ácido clorídrico 6 N e éter dietílico, a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar ácido isopropenilbórico como um produto em bruto (818 mg). O ácido isopropenilbórico acima em bruto (287 mg) e 2-bromo-6-iodo-3-metoxi-piridina (800 mg) são dissolvidos num solvente misto de 1,2-dimetoxi-etano (8 mL) e etanol (3,2 mL) e são ali adicionados uma solução aquosa de carbonato de sódio 1 M (6,4 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (240 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C durante 5 horas. À solução reaccional são adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica 143 gel (hexano : acetato de etilo = 49:1->9:1), seguido de cromatografia em coluna sobre NH-silica gel (hexano : acetato de etilo = 49:1 — >9:1) para dar 2-bromo-6-isopropenil-3-metoxi- piridina (138 mg). MS (m/z): 228/230 [M+H]+
Exemplo de Referência 11 5-Metoxi-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol (250 mg) é dissolvido em acetonitrilo (7 mL) e são ali adicionados oxicloreto de fósforo (0,7 mL) e diet ilanilina (460 pL) e a mistura é aquecida sob refluxo durante 5,5 horas. A solução reaccional é azeotropicamente evaporada três vezes com tolueno, e ao residuo são adicionados solução aquosa de ácido cítrico e clorofórmio, a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1->17: 3) para dar 4-cloro-5-metoxi-2-metilsulfanil-pirimidina (260 mg). MS (m/z): 191/ 193 [M+H]+
Exemplo de Referência 12 (1) Ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzóico (50 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (300 mL) é ali adicionado gota a gota complexo de borano tetra-hidrofurano 1,0 M/tetra-hidrofurano (300 mL) a 0 °C sob atmosfera de azoto ao longo de 2 horas e a mistura é agitada a 75 °C durante 1 hora e meia. A solução reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, é ali 144 adicionada ácido clorídrico 1 N e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanol em bruto. Este produto é dissolvido em metanol (500 mL) é ali adicionado paládio a 10%-carvão (5 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente de um dia para o outro. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanol em bruto. A brometo de cobre(II) (53,6 g) é adicionado acetonitrilo (500 mL) , seguido de uma adição gota a gota de nitrito de terc-butilo (35,7 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto durante 5 minutos. À mistura reaccional é adicionada gota a gota uma solução do (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanol acima em bruto em acetonitrilo (200 mL) sob arrefecimento com gelo ao longo de 1 hora e 15 minutos e a mistura é agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto de um dia para o outro. À mistura reaccional é adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1 N, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 7:1->4:1) para dar (3-bromo-5-trifluorometil- fenil)-metanol (40,7 g) . RMN (CDCI3) : 1,90 (1H, t), 4,76 (2H,d), 7,56 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,72 (1H, s) (2) (3-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanol (33,9 g) é dissolvido em N, N-dimet ilf ormamida (400 mL) e são ali adicionados cianeto de zinco(II) (16,39 g) e 145 tetraquis(trifenilfosfina)paládio (7,68 g) e a mistura é aquecida sob atmosfera de azoto a 120 °C durante 2 horas. A solução reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite™, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. É ali adicionada água e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 2:1) para dar 3-hidroximetil-5-trifluorometil-benzonitrilo (23,4 g) . RMN (CDC13) : 2,09 (1H, t) , 4,85 (2H,d), 7,83 (lH,s), 7,87 (2H,s) (3) 3-Hidroximetil-5-trifluorometil-benzonitrilo (23,4 g) é dissolvido em cloreto de metileno (230 mL) é ali adicionado tetrabrometo de carbono (42,4 g) , seguido da adição de trifenilfosfina (32,0 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 10:1) para dar 3-bromo-metil-5-trifluorometil-benzonitrilo (25,5 g) . RMN (CDC13) : 4,51 (2H,s), 7,86 (1H,s), 7,88 (2H,s)
Exemplo de Referência 13 2-Cloropirimidin-5-ol (3,89 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL) e são ali adicionados carbonato de potássio (498 g) e 4-bromo-butirato de terc-butilo (7,36 g) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados acetato de etilo e água, a 146 mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 24:1->4:1) para dar 4-(2-cloropirimidin-5-iloxi)bromobutirato de terc-butilo (6,22 g). MS (m/z): 273 [M+H]+
Exemplo de Referência 14 2,5-Dibromopiridina (4,74 g) é dissolvida em tolueno (100 mL) e são ali adicionados 3,5-bis-trifluorometil- benzilamina (5,84 g) e acetato de paládio (449,0 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (1,25 g) e terc-butóxido de sódio (4,23 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80 °C durante 12 horas. A solução reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, é ali adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo, e a camada orgânica é lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 19:1 — >4:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromopiridin-2-il)-amina (2,08 g). MS (m/z): 399/401 [M+H]+
Exemplo de Referência 15 3-Bromometil-5-trifluorometil-benzonitrilo (o qual é preparado no Exemplo de Referência 12) (15,9 g) é dissolvido em 147 amónia 7 M/metanol (550 mL) e a mistura é agitada a 50-60 °C durante 30 minutos. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida. Ao residuo resultante são adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio, a mistura é separada, e a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 1:0->l9:l->clorofórmio : metanol : solução de hidróxido de amónio = 19:1:0,1) para dar 3-aminometil-5-trifluorometil-benzonitrilo (10,4 g) . MS (m/z): 201 [M+H]+
Exemplo de Referência 16 O composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo 142(1) para dar o composto.
Exemplo de Referência 17 (1) Ácido 3-bromo-4-metoxibenzóico (2,00 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) , a mistura é arrefecida até -78 °C, é ali adicionado gota a gota metil-lítio 1,1 M em éter dietílico (7,7 mL) . A mistura é agitada a -78 °C durante 5 minutos é ali adicionada gota a gota terc-butil-lítio 1,6 M em n-pentano (13,2 mL) , a mistura é agitada a -78 °C durante 15 minutos, a mistura é deixada aquecer até -45 °C, a mistura é agitada durante 45 minutos, e em seguida novamente arrefecida até -78 °C. É ali adicionado gota a gota borato de triisopropilo, a mistura é agitada a -78 °C durante 15 minutos e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura é agitada 148 à temperatura ambiente durante 1,5 horas, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, e são ali adicionados água e hexano. A camada aquosa é ajustada a pH 4 por adição de ácido clorídrico 6 N e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo e metanol. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado éter dietílico e os sólidos resultantes sao recolhidos por filtração para dar ácido 2-metoxi-5- carboxifenilborónico (1,37 g) como um produto em bruto. (2) 0 ácido 2-metoxi-5-carboxifenilborónico em bruto (370 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL) , e são ali adicionados solução de dimetilamina 2,0 M/tetra-hidrofurano (1,9 mL) , 1-hidroxibenzotriazole di-hidratado (725 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (579 mg) . A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, é ali adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio : metanol = 19:1) para dar ácido 2-metoxi-5-dimetilcarbamoilfenilborónico (210 mg). MS (m/z): 224 [M+H]+
Exemplo de Referência 18 0 composto de partida correspondente é tratado de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 17 para dar o composto. 149
Exemplo de Referência 19 (1) 4-sec-Butil-fenol (3,0 g) é dissolvido em clorofórmio é ali adicionado bromo (1,02 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. São ali adicionados uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo, a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 2-bromo-4-sec-butil-fenol (4,57 g) . RMN (CDC13) : 0,81 (3H,t), 1,19 (3H,d), 1,56 (2H,m), 2,51 (lH,m), 5,33 (lH,s), 6,93 (lH,d), 7,02 (lH,d), 7,26 (1H,s) . (2) 2-Bromo-4-sec-butil-fenol (1,50 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL) é ali adicionado carbonato de potássio (1,18 g) e iodometano (1,12 g) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. São ali adicionados acetato de etilo e água, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (hexano : acetato de etilo = 1:0->20:1) para dar 2-bromo-4-sec-butil-l-metoxi-benzeno (1,58 g). RMN (CDC13) : 0,80 (3H,t), 1,20 (3H,d), 1,55 (2H,m), 2,51 (lH,m), 3,87 (3H,s), 6,82 (1H,d), 7,07 (lH,d), 7,35 (lH,s). (3) 2-Bromo-4-sec-butil-l-metoxi-benzeno (1,15 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano (17 mL) e a mistura é arrefecida até -78 °C é ali adicionado gota a gota n-butil-litio 1,6 M em hexanos, a mistura é agitada a -78 °C durante 15 minutos. À solução reaccional foi adicionado borato de trimetilo (1,47 g) , 150 a mistura reaccional é agitada a -78 °C durante 30 minutos, e são ali adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. A mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar ácido 5-sec-butil-l-metoxi-benzenoborónico em bruto (950 mg). RMN (CDC13) : 0,81 (3H,t), 1,22 (3H,d), 1,58 (2H,m), 2,58 (lH,m), 3,90 (3H,s), 6,25 (2H,s), 6,85 (2H,d), 7,25 (1H,d), 7,65 (1H,s) .
Exemplos de Referência 20 a 23
Os compostos de partida correspondentes são tratados de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 19 para dar os compostos.
Exemplo de Referência 24 2-Bromo-6-iodo-3-metoxi-piridina (500 mg) é dissolvida em tolueno seco (5 mL) é ali adicionado gota a gota n-butil-litio 1,6 M em hexanos (1 mL) a -78 °C sob atmosfera de azoto, a mistura é agitada durante 1 hora é ali adicionada acetona (0,23 mL), a mistura é agitada de um dia para o outro. À solução reaccional são adicionados água e acetato de etilo, a mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etilo = 4:1—>3:2) para dar 2-(6-bromo-5-metoxi- piridin-2-il)-propan-2-ol (197 mg). MS (m/z): 246/248 [M+H]+ 151
Ex. de Referência N° Fórmula estrutural 1 "CO 2 BrY*N cf3 3 0 HN ^Me 4 ΗΝ^^^γ°^Μβ '"Me ° 5 0 —°γ^Ν N<NH^ÇrCF3 cf3 6 Hlí/N/S/Y°'*to Me ° 7 ηΝ^^^Υ°"Μθ ^—Me O 8 ΗΝ'Ύ^ι 0 Me^ ^—Nv^O^Me 2TFA 9 O HN ^^ k^O^Me Λ Me Me 152 (continuação)
Ex. de Referência N° Fórmula estrutural 10 ch2 VY*'·· MeO^^ 11 CI^N^SMe MeO·^^ 12 ^Br 13 Me Y* 0 IVIe-:^'0'U^^0'|^N V, 14 BY*i ^rçr cf3 15 FsCv^s^CN V ^nh2 16 w cf3 17 o (HO)2B^^AN^Me MeO^^ Me 153 (continuação)
Ex. de Referência N° Fórmula estrutural 18 «HoyyJU MeO"^5^ 19 Me 20 Me (HO^tV'Me Me^O"^^ 21 Me (HO,2B^pAMe Me"S«e 22 Me (HO,2B^AMe MeO'*^Me 23 Me (HO,2B^AMe 24 Me BrYNV^°H 154
APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 presente composto de fórmula (1) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável tem uma actividade inibidora contra a CETP e também mostra uma actividade de aumento do nível de colesterol HDL e uma actividade de diminuição do nível de colesterol LDL. Assim, os compostos da presente invenção são úteis para a profilaxia e/ou tratamento de doenças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia, e semelhantes.
Lisboa, 22 de Março de 2012 155

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I-B):
    em que ZA é N ou CH; A21a é um grupo alcoxilo opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos seleccionados de um grupo carboxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo alcoxilo, um grupo hidroxilo, um grupo mono- ou di-alquilamino, um grupo alquilsulfinilo, um grupo ciano, um grupo tetrazolilo, um grupo alquilsulfonilo e um grupo alquilsulfanilo; um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos seleccionados de um grupo carboxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo alcoxilo, um grupo hidroxilo, um grupo mono- ou di-alquilamino, um grupo alquilsulfinilo, um grupo ciano, um grupo tetrazolilo, um grupo alquilsulfonilo e um grupo alquilsulfanilo; um grupo morfolinilo; um grupo carboxilo; ou um grupo carboxipiperidinilo; 1 r1a é um grupo ciano ou um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; B' é um grupo independentemente seleccionado de um átomo de halogéneo; um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; ou um grupo alcoxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; pA é um número inteiro de 0 a 3; D é um grupo pirimidinilo, um grupo piridilo, um grupo fenilo, um grupo pirimidiniloxilo, um grupo tetrazolilo ou um grupo oxazolidinilo; D' é um grupo independentemente seleccionado de um grupo alcoxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alquilsulfanilo, um grupo mono- ou di-alquilamino; um grupo alcenilo, um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, um grupo carboxilo, um grupo hidroxilo, um grupo carboxialcoxilo, um grupo carboxialquilo, um grupo alcoxicarbonilalquilo, um grupo oxo, um grupo cicloalquilo, um grupo hidroxialquilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo carbamoílo, um grupo mono- ou di-alquilcarbamoílo, um grupo alquilcarbonilamino, um grupo morfolinilo ou um grupo carboxialcoxialquilo; qA é um número inteiro de 0 a 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que ZA é um N ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto da reivindicação 1, em que R1A é um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto da reivindicação 1, em que D é um grupo fenilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto da reivindicação 1, em que D' é um grupo independentemente seleccionado de um átomo de halogéneo, um grupo alcoxilo ou um grupo alquilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto da reivindicação 1, em que A e um grupo morfolinilo ou um grupo alcoxilo substituído com um grupo carboxilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto da reivindicação 1, em que: A21a é um grupo alcoxilo substituído com um grupo carboxilo; ou um grupo carboxipiperidinilo; D é um grupo piridilo ou um grupo fenilo; D' é um grupo independentemente seleccionado de um grupo alcoxilo; um átomo de halogéneo; um grupo alcenilo; um grupo alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; e um grupo hidroxialquilo; 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    4
    5
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9 . Composto da reivindicação 1, o qual é seleccionado de:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 10. Composto da reivindicação 1, o qual é representado pela seguinte fórmula química:
    6 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 11. Composto da reivindicação 1, o qual é representado pela seguinte fórmula química:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 12. Composto da reivindicação 1, o qual é representado pela seguinte fórmula química:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 13. Composição farmacêutica, a qual compreende como um ingrediente activo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7
  12. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, para utilização na profilaxia ou tratamento de arteriosclerose, tais como aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia hipercolesterolemia hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular, enfarte do miocárdio, lesão por reperfusão, restenose após angioplastia, hipertensão, enfarte cerebral, acidente vascular cerebral, diabetes, complicação vascular da diabetes, doenças trombóticas, obesidade, endotoxemia, síndrome metabólica, doença cerebrovascular, doença coronária, disfunção ventricular, arritmia cardíaca, doença vascular pulmonar, doença renovascular, doença renal, doença vascular esplâncnica, doença vascular hemostática, doença do fígado gordo, esteato-hepatite, doença inflamatória, distúrbios auto-imunes e outras indicações de doença sistémica, modulação da função imune, doença pulmonar, doença antioxidante, disfunção sexual, disfunção cognitiva, esquistossomose, cancro, regressão de xantoma ou doença de Alzheimer.
  13. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento no tratamento de doentes que sofrem de arteriosclerose, tais como aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, doenças cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular, enfarte do miocárdio, lesão por reperfusão, restenose após angioplastia, hipertensão, enfarte cerebral, acidente vascular cerebral, diabetes, complicação vascular da diabetes, doenças trombóticas, obesidade, endotoxemia, síndrome metabólica, doença cerebrovascular, doença coronária, disfunção ventricular, arritmia cardíaca, doença vascular pulmonar, doença renovascular, doença renal, doença vascular esplâncnica, doença vascular hemostática, doença do fígado gordo, esteato-hepatite, doença inflamatória, distúrbios auto-imunes e outras indicações de doença sistémica, modulação da função imune, doença pulmonar, doença antioxidante, disfunção sexual, disfunção cognitiva, esquistossomose, cancro, regressão de xantoma ou doença de Alzheimer. Lisboa, 22 de Março de 2012 9
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