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KR20080083047A - -콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 ｃｅｔｐ 의저해제로서의 3치환된 아민 화합물 - Google Patents

-콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 ｃｅｔｐ 의저해제로서의 3치환된 아민 화합물 Download PDF

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KR20080083047A
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mono
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KR1020087018895A
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KR101110029B1 (ko
Inventor
요시노리 나카무라
노리미츠 하야시
다카노리 히가시지마
히토시 구보타
고조 오카
Original Assignee
미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Publication date
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Abstract

본 발명은 일반식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
Figure 112008055322032-PCT00133
[식 중, Y 는 메틸렌기 등이고; A 는 임의 치환된 복소환식 기 등이고; B 는 임의 치환된 페닐기 등이고; R1 은 임의 치환된 알킬기 등이고; R2 는 임의 치환된 아미노기 등임] 에 관한 것으로서, 이는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 에 대해 저해 활성을 가져, 동맥경화성 질환, 고지혈증 또는 이상지혈증 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
CETP, 콜레스테롤, 동맥경화성 질환, 고지혈증, 이상지혈증

Description

-콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 ＣＥＴＰ 의 저해제로서의 3치환된 아민 화합물 {TRISUBSTITUTED AMINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF -CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN CETP}
본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 에 대한 저해 활성을 가지며 HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키는 활성 및 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시키는 활성을 가져, 동맥경화성 질환, 고지혈증 또는 이상지혈증의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
고콜레스테롤혈증, 특히 혈청 중 저밀도 지질단백질 (LDL) 콜레스테롤의 수준이 높은 것은, 수많은 역학조사에 의해 동맥경화성 질환의 위험 인자인 것으로 드러났다. 실제로, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A (HMG-CoA) 환원효소 저해제와 같은 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시킬 수 있는 약물은 관상동맥 질환의 예방을 목적으로 사용되어 왔으며, 다수의 대규모의 임상 시험에서 일부 유익이 있는 것으로 입증되었다. 그러나, 관상 질환에 대한 이들의 예방 효과는 어느 정도까지로만 제한되어 있으며, 아직까지 충분히 만족스럽지 못하다.
최근, 수많은 역학조사 및 대규모의 임상 시험에 의해 혈청 중의 고밀도 지질단백질 (HDL) 콜레스테롤의 수준이 낮은 것은 동맥경화성 질환의 유력한 위험 인 자인 것으로 드러났다. HDL 은 각종 항동맥경화성 효과가 있는 것으로 공지되어 있고, 동맥경화성 질환의 예방 또는 치료의 수단으로서의 HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키는 약물의 가능성에 대해 주목되고 있다. 그러나, 상기 목적을 위해 만족스러운 방식으로 사용될 수 있는 약물은 없다. 피브레이트류 및 HMG-CoA 환원효소 저해제류는 HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키는 활성이 낮고; 니코틴산 유도체는 HDL 콜레스테롤 수치를 유의하게 증가시킬 수 있지만, 심각한 내성 문제를 갖고 있다. 따라서, HDL 콜레스테롤 수치를 유의하게 증가시켜, 죽상동맥경화증을 예방 또는 그의 진행을 역전시킬 수 있는 내약성 제제에 대한 요구가 존재해 왔다.
다양한 지질단백질의 이화작용에 대한 조절 기작에는 다수의 단백질이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 이들 중에서, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 의 역할이 주목을 받게 되었다. CETP 는 지질단백질들 간의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 및 트리글리세리드의 전이를 담당하는 단백질로서, HDL 에서 LDL 로 또는 과저밀도 지질단백질 (VLDL) 로의 CE 의 전이를 매개한다. 따라서, CETP 활성은 지질단백질 입자 내의 지질 구성에 크게 영향을 미친다. 예를 들어, 토끼 또는 햄스터에 CETP 에 대한 활성의 중화 단일클론 항체를 투여하면 HDL 콜레스테롤 수치가 증가하고 LDL 콜레스테롤 수치는 저하되는 것이 공지되어 있다. 나아가, 유전자 돌연변이로 인해 CETP 활성이 감소 또는 제거된 사람은 증가된 혈중 HDL 콜레스테롤 수치 및 저하된 혈중 LDL 콜레스테롤 수치를 나타낸다. 한편, CETP 를 발현하도록 만들어진 트랜스제닉 (transgenic) 마우스 및 래트는 저하된 HDL 콜레스테롤 수치 및 증가된 LDL 콜레스테롤 수치를 나타내는 것이 공지되어 있다. 따라서, CETP 는 혈청 지질들의 조절에 크게 기여하여, HDL 콜레스테롤 수치의 감소 및 LDL 콜레스테롤 수치의 증가와 같은 혈청 지질 프로필의 변화에 영향을 미치는 것으로 고려된다. 따라서, CETP 활성값이 높으면 동맥경화증이 유도될 것으로 추정된다.
사실상, CETP 활성은 동물종에 따라 다양하다. 동맥경화성 병소는 토끼와 같이 CETP 활성이 높은 동물들에서는 콜레스테롤 부하 (loading) 에 의해 쉽게 형성되는 반면, 래트와 같이 CETP 활성이 낮은 동물에서는 이러한 병소는 좀처럼 일어나지 않는다. 나아가, 콜레스테롤-공급된 토끼에서 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 투여하여 CETP 활성을 계속적으로 억제하면, 혈중 HDL 콜레스테롤 수치의 증가 및 동맥경화성 병소의 감소와 같은 효과가 나타났다는 것이 확인된다.
상기 발견은 CETP 활성이 HDL 콜레스테롤과 음의 상관관계에 있어, CETP 활성을 저해하면 동맥경화성 질환에 대한 위험도가 감소하리라는 것을 나타낸다. 따라서, CETP 활성을 저해할 수 있는 화합물은 콜레스테롤의 HDL 로부터 LDL 또는 VLDL 로의 전이를 차단할 수 있어, 동맥경화증을 예방하는 경향이 있는 HDL 콜레스테롤은 증가시키는 반면, 동맥경화증을 촉진하는 경향이 있는 LDL 콜레스테롤은 저하시킬 것으로 예기된다. 이러한 방식으로, 그러한 화합물은 동맥경화성 질환, 고지혈증 또는 이상지혈증에 대한 유용한 예방 또는 치료제로 기능할 수 있고, 최초로 효과적인 의학적 치료를 제공할 수 있다.
CETP 저해 활성을 가진 화합물의 예로서는 테트라히드로퀴놀린 유도체를 들 수 있다. 참조: PCT 국제출원 공개공보 WO00/17164 팜플렛, PCT 국제출원 공개공보 WO00/17165 팜플렛 및 PCT 국제출원 공개공보 WO00/17166 팜플렛.
그러나, 이들 화합물에는 결점이 있다. 즉, 이들은 물에 대한 용해성이 불량하여 생체 내에서 충분히 흡수될 수 없고, 통상적인 경구 투여용 제형으로 투여되는 경우에도 약효를 얻기 위한 충분한 혈중치를 수득하기 어려울 수 있다. 참조: WO03/63868.
따라서, 상기 언급한 결점들을 제거하는 신규한 화합물을 찾는 것이 요구되어 왔고, 디벤질아민형 화합물 등에 대해 집중적인 연구가 행해졌다. 참조: PCT 국제출원 공개공보 WO05/100298 팜플렛, PCT 국제출원 공개공보 WO04/020393 팜플렛, PCT 국제출원 공개공보 WO 06/056854 팜플렛 및 JP 2003-221376 A.
본 발명은 CETP 에 대해 우수한 저해 활성을 가져, 동맥경화성 질환, 고지혈증 또는 이상지혈증의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 상기 언급한 목적을 달성하기 위해 예의 연구하였고, CETP 에 대한 저해 활성이 있고, HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키는 활성 및 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시키는 활성을 나타내는 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 양식
즉, 본 발명은 하기 구현예들을 제공한다:
1. 하기 일반식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
Figure 112008055322032-PCT00001
[식 중, Y 는 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 메틸렌기, 또는 단일결합이고;
A 는 (i) 임의 치환된 알키닐기, 할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설포기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥시기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥시기 및 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기로부터 선택되는 기;
(ii) 상기 (i) 에서 정의된 바와 같은 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 동소환식 기; 또는
(iii) 상기 (i) 에서 정의된 바와 같은 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 복소환식 기이고;
B 는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고: 임의 치환된 알키닐기, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설포기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥시기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥시기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기, 및 알킬렌기(이 때, 상기 알킬렌기는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 임의로는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있음);
R1 은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기이고; 이 때, 상기 알킬기는 추가로 임의 치환된 동소환식 기 및 임의 치환된 복소환식 기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환될 수 있고;
R2 는 임의 치환된 알키닐기, 할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설포기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥소기, 및 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기로부터 선택되는 기임].
2. 상기 구현예 1 에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
상기 동소환식 기가 시클로알킬기, 페닐기 또는 나프틸기이고;
상기 복소환식 기가 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 또는 테트라히드로퀴놀릴기이고;
임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 페닐기, 임의 치환된 알킬설포닐옥시기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 알킬렌기에 대한 치환기(들)가 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기임:
할로겐 원자; 시아노기; 히드록시기; 니트로기; 카르복실기; 옥소기; 티옥소기; 설포기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 시클로알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일옥시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설파닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설포닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설피닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬설파모일기; 아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기; 시클로알킬기, 페닐기 및 나프틸기로부터 선택되는 동소환식 기; 상기 정의된 바와 같은 동소환식 기로 치환된 옥시기; 상기 정의된 바와 같은 동소환식 기로 치환된 카르보닐기; 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 및 테트라히드로퀴놀릴기로부터 선택되는 복소환식 기; 상기 정의된 바와 같은 복소환식 기로 치환된 옥시기; 상기 정의된 바와 같은 복소환식 기로 치환된 카르보닐기; 및 하기 식의 기:
Figure 112008055322032-PCT00002
{식 중, X1 및 X3 은 각각 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X2 및 X5 는 각각 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2 이고; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X6 및 X7 은 각각 독립적으로 O 또는 S 이고; X8 은 S 또는 SO 이고; n, o, p, q 및 r 은 각각 독립적으로 1 내지 4 의 정수이고, 나아가 상기 각 기는 하기의 기들로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 티옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기 및 테트라졸릴기}.
3. 상기 구현예 2 에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
식 중, A 가 하기 식의 기이고:
-A1-A2;
[식 중, A1 은 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 디히드로옥사지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 디히드로피라지닐기이고;
A2 는 카르복실기; 시아노기; 니트로기; 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 히드록시알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디알킬디옥솔라닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬기; 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기; 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 히드록시알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디알킬디옥솔라닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기; 알콕시카르보닐기; 히드록시카르밤이미도일기; 알킬설파닐기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬설포닐기; 히드록시기, 카르복실기, 알콕시기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 모르폴리닐기; 임의 산화된 티오모르폴리닐기; 알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리딜기; 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시알킬기 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기; 옥소디히드로옥사디아졸릴기; 피리미디닐기; 또는 테트라히드로피라닐기임];
R1 은 하기 식의 기이고:
-R11-R12
[식 중, R11 은 알킬렌기이고;
R12 는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라지닐 및 피라졸릴기로부터 선택되는 치환기(들)이고;
이 때, 상기 치환기(들)는 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일기, 알킬설파닐기, 테트라졸릴기 및 디히드로옥사졸릴기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환될 수 있고; 나아가 상기 알킬기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알카노일기 및 알킬설파닐기 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아미노기, 모르폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 알킬피페라지닐기 및 알카노일피페라지닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음];
R2 는 할로겐 원자;
히드록시기;
시아노기;
니트로기;
카르복실기;
설포기;
카르복실기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 시클로알킬기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐기, 카르복실기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일기, 알카노일옥시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기 및 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬기;
시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 벤질옥시카르보닐기 및 테트라졸릴기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알케닐기;
카르복실기로 임의 치환된 알케닐옥시기;
할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기;
페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
카르바모일기;
카르복실기, 모르폴리닐기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기;
히드록시카르밤이미도일;
히드록시기, 카르복실기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬설파닐기;
알킬설피닐기;
히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬설포닐기;
아미노기;
수소 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
히드록시기, 알콕시기, 카르복실기 및 아미노기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노기;
모르폴리닐카르보닐아미노기;
설파모일기;
모노- 또는 디-알킬설파모일기;
히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알카노일기; 또는
시클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 및 테트라히드로퀴놀릴기로부터 선택되는 환식 기이고;
상기 환식 기는 하기의 기들로 임의 치환될 수 있고: 할로겐 원자, 알콕시알킬기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시기, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기 및 테트라졸릴기;
상기 정의된 치환기들은 추가로 하기의 기들로부터 선택되는 치환기(들)로 치환될 수 있음:
할로겐 원자, 알콕시알킬기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시기, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기 및 테트라졸릴기.
4. 상기 구현예 1 에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
식 중, Y 는 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 메틸렌기, 또는 단일결합이고;
A 는 하기 식의 기이고:
-A1-A2;
{식 중, A1 는 복소환식 기 또는 동소환식 기이고;
A2 는 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 알킬기, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 치환된 알콕시기, 할로겐 원자, 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 아미노기, 또는 수소 원자임};
B 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고: 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 아미노기, 히드록시기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 카르복실기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 알킬기, 및 임의 치환된 알콕시기;
R1 은 수소 원자, 복소환식 기로 치환된 알킬기 또는 동소환식 기로 치환된 알킬기이고; 이 때, 상기 복소환식 기, 동소환식 기 또는 알킬기는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있고;
R2 는 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 시아노기, 임의 치환된 알케닐기, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 복소환식 기로 임의 치환된 옥시기, 히드록시기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 임의 치환된 옥소기, 임의 치환된 알킬기 또는 니트로기이고;
단, Y 가 메틸렌기이고 A2 가 할로겐 원자, 수소 원자, 니트로기, 히드록시기 또는 시아노기이면, R2 은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 또는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기가 아님.
5. 상기 구현예 4 에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
식 중, Y 는 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 메틸렌기이고;
A1 는 복소환식 기이고;
A2 는 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 알킬기, 치환된 알콕시기, 할로겐 원자, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 또는 수소 원자이고;
B 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의 치환된 페닐기이고: 시아노기, 할로겐 원자, 히드록시기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 피페리딜기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, 임의 치환된 알킬기 및 임의 치환된 알콕시기;
R1 은 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 시아노기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환된 페닐기로 치환된 알킬기이고;
R2 는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥시기, 히드록시기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥시기, 히드록시알킬기 또는 니트로기임.
6. 상기 구현예 5 에 있어서, 하기인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
상기 동소환식 기는 시클로알킬기, 페닐기 또는 나프틸기이고;
복소환식 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 또는 테트라히드로퀴놀릴기이고;
임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 페닐기, 임의 치환된 알킬설포닐옥시기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 알킬렌기에 대한 치환기(들)는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기임:
할로겐 원자; 시아노기; 히드록시기; 니트로기; 카르복실기; 옥소기; 티옥소기; 설포기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 시클로알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일옥시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설파닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설포닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설피닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬설파모일기; 아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기; 시클로알킬기, 페닐기 및 나프틸기로부터 선택되는 동소환식 기; 상기 정의된 바와 같은 동소환식 기로 치환된 옥시기; 상기 정의된 바와 같은 동소환식 기로 치환된 카르보닐기; 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 및 테트라히드로퀴놀릴기로부터 선택되는 복소환식 기; 상기 정의된 바와 같은 복소환식 기로 치환된 옥시기; 상기 정의된 바와 같은 복소환식 기로 치환된 카르보닐기; 및 하기 식의 기:
Figure 112008055322032-PCT00003
[식 중, X1 및 X3 은 각각 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X2 및 X5 는 각각 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2 이고; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X6 및 X7 은 각각 독립적으로 O 또는 S 이고; X8 은 S 또는 SO 이고; n, o, p, q 및 r 은 각각 독립적으로 1 내지 4 의 정수이고, 나아가 상기 각 기는 하기의 기들로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 티옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기 및 테트라졸릴기].
7. 상기 구현예 6 에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
식 중, A1 은 피리미디닐기 또는 피리딜기이고;
A2 는 (a) 각각 카르복실기, 카르복시알킬기 및 알킬기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 피페리딜기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 복소환식 기;
(b) 카르복실기, 히드록시기, 알콕시기 및 시아노기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
(c) 할로겐 원자;
(d) 카르복시알킬기, 히드록시알킬기, 알킬기, 알콕시알킬기 및 1 내지 2 개의 알킬기로 임의 치환된 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기;
(e) 수소 원자이고;
B 는 할로겐 원자, 히드록시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의 치환된 페닐기이고;
R1 은 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 시아노기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 벤질기이고;
R2 는 (a) 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 아미노기: 알킬기, 알콕시알킬기, 시클로알킬알킬기, 알콕시카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬카르바모일기, 카르복시알킬기, 카르복시알킬기로 치환된 시클로알킬알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시알콕시카르보닐기, 카르복시디히드로옥사졸릴기, 카르복시알킬카르보닐기, 페닐알킬기, 알콕시알콕시카르보닐기, 알콕시알킬카르보닐기, 피페리딜기로 치환된 알킬기, 카르복시알킬기로 치환된 피페리딜알킬기, 및 1 내지 2 개의 알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있음) 로 임의 치환된 페닐로 치환된 알킬기; {이 때, 상기 알킬기 또는 알콕시기는 추가로 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기};
(b) 할로겐 원자;
(c) 카르복실기, 시클로알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시; {이 때, 상기 시클로알킬기 또는 알콕시기는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥소기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기};
(d) 알킬기 및 카르복시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 카르바모일기 {이 때, 상기 알킬기는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 히드록시기로 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실, 포르밀 또는 히드록시기로 치환될 수 있음), 알카노일옥소기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐, 옥소기로 치환된 피롤리디닐, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기};
(e) 히드록시기;
(f) 피리미디닐기 및 테트라히드로피라닐기로부터 선택되는 복소환식 기로 치환된 옥시기;
(g) 하기로부터 선택되는 복소환식 기: 각각 피리미디닐기, 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알콕시기, 페닐기, 카르복실기, 카르바모일기 및 카르복시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 디히드로이소퀴놀릴, 피리딜 및 피롤릴기 {이 때, 상기 알콕시기 또는 알킬기는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥소기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐기로 임의 치환된 페닐기};
(h) 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기 {이 때, 상기 알콕시기 또는 알킬기는 추가로 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥소기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기};
(i) 시클로알킬기로 치환된 옥소기;
(j) 히드록시알킬기; 또는
(k) 니트로기임.
8. 상기 구현예 7 에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
식 중, A1 는 피리미디닐기 또는 피리딜기이고;
A2 는 (a) 각각 카르복실기, 카르복시알킬기 또는 알킬기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 피페리딜기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 복소환식 기;
(b) 카르복실기, 히드록시기, 알콕시기 및 시아노기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
(c) 할로겐 원자;
(d) 각각 1 내지 2 개의 알킬기로 임의 치환된 카르복시알킬기, 히드록시알킬기, 알킬기, 알콕시알킬기 및 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기;
(e) 수소 원자이고;
B 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의 치환된 페닐기이고;
R1 은
Figure 112008055322032-PCT00004
이고;
R2 는 (a) 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 아미노기: 알킬기, 알콕시알킬기, 시클로알킬알킬기, 알콕시카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬카르바모일기, 카르복시알킬기, 카르복시알킬기로 치환된 시클로알킬알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시알콕시카르보닐기, 카르복시디히드로옥사졸릴기, 카르복시알킬카르보닐기, 페닐알킬기, 알콕시알콕시카르보닐기, 알콕시알킬카르보닐기, 피페리딜기로 치환된 알킬기, 카르복시알킬기로 치환된 피페리딜알킬기, 및 1 내지 2 개의 알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있음) 로 임의 치환된 페닐기로 치환된 알킬기;
(b) 할로겐 원자;
(c) 카르복실기, 시클로알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기;
(d) 알킬기 및 카르복시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 카르바모일기;
(e) 히드록시기;
(f) 피리미디닐기 및 테트라히드로피라닐기로부터 선택되는 복소환식 기로 치환된 옥소기;
(g) 하기로부터 선택되는 복소환식 기: 각각 알킬기, 알콕시기, 페닐기, 카르복실기, 카르복시알콕시기 및 카르복시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된, 피리미디닐, 피리딜, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라졸릴, 디히드로이소퀴놀릴 및 피롤릴기;
(h) 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기;
(i) 시클로알킬기로 치환된 옥소기;
(j) 히드록시알킬기;
(k) 니트로기임.
9. 상기 구현예 8 에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
식 중, A2 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환된 아미노기이고: 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기; 카르복실기로 임의 치환된 모르폴리닐기; 카르복실기, 히드록시기, 알콕시기 및 시아노기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기; 카르복시알킬기 및 알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환된 아미노기;
B 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 페닐기이고;
R1 은
Figure 112008055322032-PCT00005
이고;
R2 는 (a) 알킬기, 시클로알킬알킬기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 카르복시알킬기로 치환된 시클로알킬알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 아미노기;
(b) 알콕시기;
(c) 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 페닐기;
(d) 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피리딜기임.
10. 실시예 7, 24, 75, 57, 13, 54, 12, 65, 63 및 64 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
11. 하기 식 (I-A) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
Figure 112008055322032-PCT00006
[식 중,
A11A 는 임의 치환된 피리미딘-2-일기 또는 임의 치환된 피리딘-2-일기이고;
R1A 및 R1B 는 독립적으로 시아노기, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기이고;
고리 E 는 임의 치환된 페닐기이고;
F 는 임의 치환된 환식 기임].
12. 하기 식 (I-B) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
Figure 112008055322032-PCT00007
[식 중,
ZA 는 N 또는 CH 이고;
A21A 는 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 알킬기, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 알콕시기, 할로겐 원자, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 카르바모일기, 카르복실기 또는 수소 원자이고;
R1A 는 시아노기, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기이고;
B'는 옥소기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 히드록시기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 시클로알킬기, 카르복실기, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 알킬기 또는 임의 치환된 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 기이고;
pA 는 0 내지 3 의 정수이고;
D 는 피리미디닐기, 피리딜기, 페닐기, 피리미디닐옥시기, 테트라졸릴기 또는 옥사졸리디닐기이고;
D' 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 기이고: 할로겐 원자, 알콕시알킬기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기, 알케닐기, 카르바모일기, 시클로알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시기, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기, 테트라졸릴기, 벤질옥시알킬기, 시클로알킬알킬기, 벤질옥시기, 알콕시알콕시기, 카르복시알콕시기, 카르복시알케닐기, 알킬카르보닐아미노기, 카르복시알콕시알킬기, 모르폴리닐기 또는 피리딜알콕시기;
qA 는 0 내지 3 의 정수임].
13. 상기 구현예 12 에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
식 중, A21A 는 하기 기로부터 선택되고:
(a) 각각 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알킬기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 피페리딜기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 복소환식 기;
(b) 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 알킬설피닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기, 알킬설파닐기, 히드록시기 또는 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기;
(c) 할로겐 원자;
(d) 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 알킬설포닐알킬기, 알킬설피닐알킬기, 히드록시알킬기, 알킬기, 알콕시알킬기 또는 1 내지 2 개의 알킬기로 임의 치환된 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기;
(e) 수소 원자;
(f) 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 알킬설피닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기, 알킬설파닐기, 히드록시기 또는 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬기;
(g) 카르복실기;
(h) 카르복시알킬기로 임의 치환된 카르바모일기; 또는
(i) 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬설피닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기, 알킬설파닐기, 히드록시기 또는 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환된 알케닐기;
(j) 모르폴리닐기;
(k) 카르복실기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기;
B'는 옥소기, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 시아노기, 히드록시기, 시클로알킬기, 알콕시알킬기, 시클로알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬설파닐기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬설피닐기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬설포닐기로부터 독립적으로 선택되는 기임.
14. 상기 구현예 13 에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
식 중, A21A 는 카르복실기, 할로겐 원자, 알콕시카르보닐기, 알콕실기, 히드록시기, 모노 또는 디-알킬아미노기, 알킬설피닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기 및 알킬설파닐기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 알콕시기; 카르복실기, 할로겐 원자, 알콕시카르보닐기, 알콕실기, 히드록시기, 모노 또는 디-알킬아미노기, 알킬설피닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기 및 알킬설파닐기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 알킬기; 모르폴리닐기; 카르복실기 또는 카르복시피페리디닐기이고;
B'는 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 기이고;
D'는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬설파닐기, 모노 또는 디-알킬아미노기, 알케닐기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 카르복실기, 히드록시기, 카르복시알콕시기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 옥소기, 시클로알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬카르보닐아미노기, 모르폴리닐기 또는 카르복시알콕시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 기임.
15. 상기 구현예 14 에 있어서, ZA 가 N 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
16. 상기 구현예 14 에 있어서, R1A 가 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
17. 상기 구현예 14 에 있어서, D 가 페닐기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
18. 상기 구현예 14 에 있어서, D'가 할로겐 원자, 알콕시기 또는 알킬기로부터 독립적으로 선택되는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
19. 상기 구현예 14 에 있어서, A21A 가 모르폴리닐기, 또는 카르복실기로 치환된 알콕실기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
20. 실시예 91, 94, 96, 112, 114, 118 내지 123, 131, 133, 136, 138 내지 140, 142 내지 153, 158 내지 163, 165 내지 169, 173 내지 177, 179 내지 182, 185, 186, 190 내지 194, 198, 203, 208 내지 216, 218 내지 223, 231, 239, 240, 241 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
21. 실시예 154 내지 157, 164, 170 내지 172, 178, 183, 184, 187 내지 189, 195 내지 197, 199 내지 202, 204 내지 207, 217, 224 내지 230, 232 내지 238, 242 내지 252 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
22. 상기 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물.
23. 유효량의 상기 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 죽상동맥경화증과 같은 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중 (stroke), 심근경색증, 재관류 손상, 혈관조형술 후의 재협착, 고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 당뇨병, 당뇨병의 혈관 합병증, 혈전 질환, 비만, 내독소혈증, 대사증후군, 뇌혈관 질환, 관상동맥 질환, 심실 기능부전, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 신혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 지방간 질환, 지방간염, 염증성 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신성 질환 징후, 면역기능조절, 폐 질환, 항산화제 질환, 성기능 장애, 인지기능장애, 주혈흡충증, 암, 황색종의 퇴행 또는 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료 방법.
24. 죽상동맥경화증과 같은 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관조형술 후의 재협착, 고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 당뇨병, 당뇨병의 혈관 합병증, 혈전 질환, 비만, 내독소혈증, 대사증후군, 뇌혈관 질환, 관상동맥 질환, 심실 기능부전, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 신혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 지방간 질환, 지방간염, 염증성 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신성 질환 징후, 면역기능조절, 폐 질환, 항산화제 질환, 성기능 장애, 인지기능장애, 주혈흡충증, 암, 황색종의 퇴행 또는 알츠하이머 질환을 앓는 환자의 치료에서의 약제의 제조를 위한, 상기 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도.
25. 일반식 (1-1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
Figure 112008055322032-PCT00008
[식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐].
상기 화합물 (1) 이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 때, 본 발명의 화합물 (1) 은 라세미체, 라세미 혼합물, 개개의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체를 포괄한다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 경우, 시스 (Z)- 및 트랜스 (E)- 형태가 일어날 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 개개의 입체이성질체 및 임의로는, 이들의 개개의 토토머 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
부분입체이성질체 또는 시스- 및 트랜스- 이성질체는, 분별결정, 크로마토그래피 및 HPLC 방법 등과 같은 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다. 또한 필요에 따라 대응하는 광학 활성 중간체로부터 또는 다르게는 대응 라세미체 및 적당한 광학 활성 산 또는 염기를 반응시켜 형성한 부분입체이성질성 염의 분별결정을 수행하거나 적당한 키랄 지지체 (예컨대, HPLC) 를 사용하여 대응하는 라세미체를 분할함으로써, 상기 개개의 입체이성질체를 함유한 약물을 제조할 수 있다. 다르게는, 거울상 이성질체 혼합물을 적당한 키랄 화합물과 반응시킴으로써 형성한 신규한 공유 결합 화학종 상에서 형성시킴으로써 분할할 수 있다. 예를 들어, 먼저, 라세미 카르복실산 및 키랄 아민 또는 키랄 알콜 간의 커플링 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물 (각각 아미드 또는 에스테르) 을 수득한 후, 크로마토그래피, HPLC 또는 분별결정 등과 같은 통상적인 기술에 의해 이를 분리한다. 그 후, 가수분해 등과 같은 적당한 화학 반응으로 상기 새로운 공유 결합을 절단함으로써, 상기 생성된 하나의 부분입체이성질체를 목적 화합물의 하나의 거울상 이성질체로 변환시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 (예컨대, 에스테르) 을 나타내는 것으로서, 본 발명의 화합물 또는 활성 대사산물 또는 이들의 잔기를 (직·간접적으로) 제공할 수 있는 것이다. 당업자는 과도한 실험없이 이러한 유도체를 수득할 수 있다. 참조: 예를 들어, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 제 5 판, vol. 1st, "Principles and Practice". 바람직한 약학적으로 허용가능한 유도체는 염, 용매화물, 에스테르, 카르밤산 에스테르 및 인산 에스테르이다. 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 유도체는 염, 용매화물 및 에스테르이다. 가장 바람직한 약학적으로 허용가능한 유도체는 염 및 에스테르이다.
유기화학 분야의 당업자는 다수의 유기 화합물이 반응계의 용매와의 복합체를 형성할 수 있고 용매로부터 석출 또는 결정화될 수 있다는 것을 알고 있다. 이들 복합체는 "용매화물"로서 널리 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 영역 내에 속한다.
본원에서 사용된 바, "전구약물"은 생체내 (예컨대, 혈액 내) 가수분해에 의해 약리학적 활성을 갖는 활성 형태로 전환되는 화합물을 나타낸다. 상기 약학적으로 허용가능한 전구약물의 예는 하기 문헌에 기재되어 있다: T. Higuchi 및 V. Stera, Prodrugs as Novel Delivery Systems, "Bioreversible Carriers in Drug Design", Edward B. Roche ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, A.C.S. Symposium Series, vol. 14th, (1987); 및 D. Freisher, S. Roman 및 H. Barbara, Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2): 115-130).
전구약물은 환자에 투여시 공유 결합되어 있는 식 (1) 의 화합물을 생체내에서 방출하는 담체이다. 일반적으로, 전구약물은 통상적인 방법에 의해 또는 개질된 부분이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 생성하도록 작용기를 개질함으로써 제조된다. 상기 전구약물의 예로서는, 임의적인 기에 히드록시, 아민 또는 설프히드릴기가 결합되어 있어, 환자에 투여시 그것의 절단에 의해 히드록시, 아민 또는 설프히드릴기가 생성되도록 하는 화합물이 포함된다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나 하기 것들이 있다; 즉, 식 (1) 의 화합물의 알콜, 설프히드릴 또는 아민과 같은 작용기에서 아세트산 에스테르, 포름산 에스테르 및 벤조산 에스테르를 가진 유도체. 또한, 상기 작용기가 카르복실산인 경우, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 및 이중 에스테르 등과 같은 에스테르를 사용할 수 있다. 상기 에스테르류는 본래 인체에서 활성을 나타내고/나타내거나 생체내 조건 하에서 가수분해되어 활성 화합물로 된다. 생체내에서 가수분해가능한 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르로는 인체에서 쉽게 분해되어 모 산 화합물 또는 이의 염을 방출하는 것들이 있다.
본 발명의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 적당한 염은 문헌에 개략되어 있다(Berge 등, J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977)).
일반적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 필요에 따라 바람직한 산 또는 염기를 이용하여 쉽게 제조가능하다. 생성되는 염은 이를 용액으로부터 석출시킨 후 여과하거나 또는 용매를 증류 제거하여 회수할 수 있다.
적당한 부가염은 무독성 염을 형성하는 산에 의해 형성시킬 수 있다. 상기 염의 예에는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 인산염, 인산수소염, 아세트산염, 말레인산염, 말산염, 푸마르산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 포름산염, 글루콘산염, 숙신산염, 피루브산염, 옥살산염, 옥살로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 당산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염기와의 염의 예에는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염을 포함하는 알칼리금속염; 칼슘염 및 마그네슘염을 포함하는 알칼리토금속염, 뿐만 아니라 일차, 이차 및 삼차 아민 (예컨대, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민) 을 포함하는 유기 염기와의 염이 포함된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "알킬기" 또는 "알킬"은 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 사슬 및 탄소수 3 내지 10 의 환형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬로서는, 탄소수가 2 내지 10 인 것들이 바람직하고, 탄소수가 2 내지 6 인 것들이 더욱 바람직하다. 더욱 바람직한 예는 탄소수가 1 내지 6 인 직쇄 알킬기, 특히 탄소수가 1 내지 4 인 것들이다. 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실 및 이소헥실기 등이 있다.
용어 "알콕시기" 또는 "알콕시"는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시기 및 탄소수 3 내지 10 의 환형 알킬옥시기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬로서는, 탄소수가 2 내지 10 인 것들이 바람직하며, 탄소수가 2 내지 6 인 것들이 더욱 바람직하다. 더욱 바람직한 예는 탄소수가 1 내지 6 인 직쇄 알콕시기, 특히 탄소수가 1 내지 4 인 것들이다. 알콕시기의 예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시기 등이 있다.
용어 "알킬렌기" 또는 "알킬렌"은 직쇄 탄화수소 사슬의 말단 탄소들 각각으로부터 수소 원자가 제거된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직한 예로서는, 탄소수가 1 내지 6 인 알킬렌기, 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기 등이 있다. 본원에서 사용되는 알킬렌기가 질소, 황 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 경우, 용어 "알킬렌"에는 하기 식의 기가 포함된다:-O-(CH2)m-O-, -S-(CH2)m-S-, -NH-(CH2)m-NH-, 또는 -O-(CH2)m-NH- (식 중, m 은 1 내지 4 의 정수임) 등.
용어 "알카노일기" 또는 "알카노일"은 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐기, 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6 인 알킬카르보닐기, 더욱 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4 인 알킬카르보닐기를 의미한다. 알카노일기의 예로서는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 피발로일기 등이 있다.
용어 "알케닐기" 또는 "알케닐"은 탄소수가 2 내지 10 이고 적어도 하나의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미하며, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐기이다. 알케닐기의 예로서는, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 부타디에닐 및 펜테닐기 등을 들 수 있다.
용어 "알키닐기" 또는 "알키닐"은 탄소수가 2 내지 10 이고 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미하고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 알키닐기이다. 알키닐기의 예로서는, 에티닐, 1-프로피닐, 이소프로피닐, 및 펜티닐기 등을 들 수 있다.
본원의 청구항 및 명세서 전체를 통해 사용되는 바, 용어 "모노- 또는 디-알킬"이 디-알킬을 지칭하는 경우, 상기 알킬 부분들은 서로 동일 또는 무관할 수 있다.
본원에서 사용되는 시클로알킬 또는 시클로알킬기는 C3-10 환형 탄화수소기이며, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐기 등이 있으며, 바람직하게는 C3-6 환형 탄화수소기이다.
본원에서 사용되는 시클로알콕시 및 시클로알콕시기는 C3-10 환형 탄화수소로 치환된 옥시기이며, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시 등이 있고, 바람직하게는 C3-6 환형 탄화수소기로 치환된 옥시기이다.
본원에서 사용되는 복소환 또는 복소환식 기에는, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하며 이환형 또는 삼환형 융합 복소환식 기가 융합되어 있는 5- 내지 8-원의 복소환식 기가 포함된다. 상기 복소환식 기의 구체예로서는, 예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 또는 테트라히드로퀴놀릴기 등이 있다.
본원에서 사용되는 동소환 또는 동소환식 기에는, 예를 들어, 임의로 융합된 3- 내지 7-원의 탄소환식 기로서, 예컨대 C6-10 아릴기 (예컨대, 페닐 및 나프틸기 등), C3-10 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), C3-10 시클로알케닐기 (예컨대, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등) 가 있다.
본원에서 사용되는 환식 기에는, 상기 언급한 복소환식 기 및 동소환식 기가 포함된다.
발명의 효과
본 발명의 화합물 (1) 은 CETP 에 대한 저해 활성을 가지며, HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키고 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 효과를 나타낸다. 따라서, 상기 화합물은 동맥경화증 및 고지혈증 등과 같은 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물 (1) 은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여가능하며, 통상의 약학적으로 허용가능한 담체가 사용된 적당한 약학 제제로 제형화가능하다.
상기 화합물 (1) 의 약학적으로 허용가능한 염에는 하기가 포함된다: 예를 들어, 리튬, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염; 아연 또는 알루미늄과의 염; 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 리신, 에틸렌디아민, tert-부틸아민, tert-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸글루코사민, 트리에탄올아민 또는 데히드로아비에틸아민과 같은 유기 염기와의 염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기 산과의 염; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 유기 산과의 염; 또는 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 산성 아미노산에서 유래한 염.
부가적으로, 식 (1) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서는, 예를 들어, 식 (1) 의 화합물 및 알킬 할라이드 또는 페닐알킬 할라이드 간에 형성된 4차 염이 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 바람직한 약학 제제로는, 정제, 과립, 캡슐 또는 분말과 같은 고체 제형; 및 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 액체 제형이 있다. 비경구 투여를 위한 바람직한 약학 제제로는, 주사용 증류수, 생리식염수 또는 수성 글루코오스 용액을 이용해 제형화한 주사제 또는 주입제; 좌제; 또는 흡입 제제 등을 들 수 있다.
이들 약학 제제는 본 발명의 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 경구 또는 비경구 투여를 위해 보통 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 경구 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 담체에는, 예를 들어, 결합제 (시럽, 아카시아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제 (락토오스, 당, 옥수수전분, 인산칼륨, 소르비톨, 글리신 등), 윤활제 (마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 등), 붕해제 (감자 전분 등), 및 습윤제 (무수 나트륨 라우릴 설페이트 등) 가 있다.
또한 비경구 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 담체에는, 예를 들어, 주사용 증류수, 생리식염수 및 수성 글루코오스 용액이 있다.
본 발명의 화합물 (1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 질환, 및 상태/경중도에 따라 다르다. 그러나 통상 약 0.001 - 1,000 mg/kg/일 범위, 바람직하게는 약 0.01 - 100 mg/kg/일 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.1 - 10 mg/kg/일 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 은 CETP 에 대한 저해 활성을 가지며, HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키는 활성 및 LDL 콜레스테롤 수치를 저하시키는 활성을 나타낸다. 따라서, 이들은 죽상동맥경화증과 같은 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관조형술 후의 재협착, 고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 당뇨병, 당뇨병의 혈관 합병증, 혈전 질환, 비만, 내독소혈증, 대사증후군, 뇌혈관 질환, 관상동맥 질환, 심실 기능부전, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 신혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 지방간 질환, 지방간염, 염증성 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신성 질환 징후, 면역기능조절, 폐 질환, 항산화제 질환, 성기능 장애, 인지기능장애, 주혈흡충증, 암, 황색종의 퇴행, 알츠하이머 질환 등을 앓는 대상 (특히 인간을 포함한 포유동물) 의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 이들 질환의 치료에 유용한 다른 약물들과 병용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기와 병용될 수 있다: 콜레스테롤 합성 저해제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 저해제; 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 음이온 교환 수지; 트리글리세리드 저하제, 예컨대 피브레이트, 니아신 및 어유; 항고혈압제, 예컨대 ACE 저해제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 길항제 및 베타 차단제; 항비만제, 예컨대 중추 식욕감퇴제, 리파아제 저해제 및 CB1 길항제; 항당뇨제, 예컨대 인슐린 감작제, D2 작동제 (agonist), 설포닐우레아, 비구아니드, α-글루코시다제 저해제, SGLT 저해제 및 DPPIV 저해제; 또는 기타 콜레스테롤 감소제, 예컨대 ACAT 저해제.
본 발명의 화합물 (1) 은 하기 방법으로 제조될 수 있으나, 이들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
상기 기술한 식 (1) 의 화합물을 제조하는 각 방법에서, 임의의 화합물에 포함된 작용기의 보호화가 필요한 경우, 보호화는 통상의 방식으로 임의로 실시할 수 있다. 보호기 및 이들의 사용에 관한 전반적인 진술은 하기 문헌에 제시되어 있다: Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1991.
각 방법에서는 또한, 통상의 방법으로 상기 반응을 실시할 수 있으며, 단리 및 정제 절차는 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 통상의 방법 및 적절한 경우 제조용 HPLC 등으로부터 선택하거나, 또는 이들을 서로 병용할 수 있다.
[방법 I]
화합물 (1) 은 하기 방법 I 에 의해 제조가능하다.
Figure 112008055322032-PCT00009
[이 때, XA1 및 XA2 는 이탈기이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐].
(공정 I-1)
화합물 (4) 는 용매 중에서 염기의 존재하에서 화합물 (2) 를 화합물 (3) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
사용되는 용매로서는 상기 반응을 방해하지 않는 용매라면 어떠한 것이라도 바람직하게 사용될 수 있고, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-메톡시에탄, 디글리메를 포함하는 에테르; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌을 포함하는 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, tert-부탄올을 포함하는 알콜; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드를 포함하는 극성 용매를 들 수 있는데, 이들은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 이 반응에서의 바람직한 용매로는 에탄올, 디옥산, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드가 있다.
염기로서는 통상의 염기가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 수소화나트륨 및 수소화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수소화물; 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드를 포함하는 알칼리금속 알콕시드; n-부틸 리튬 및 sec-부틸 리튬을 포함하는 알킬 리튬; 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하는 알칼리금속 아미드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨을 포함하는 알칼리금속 탄산염; 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수산화물; 인산나트륨 및 인산칼륨을 포함하는 알칼리금속 인산염; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린을 포함하는 유기 염기를 들 수 있으며; 바람직하게는 트리에틸아민, 중탄산나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드이다.
상기 이탈기로는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 포함하는 할로겐 원자, 및 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 및 트리플루오로-메탄설포닐옥시기를 포함하는 치환된 설포닐옥시기를 들 수 있다.
(공정 I-2)
화합물 (1) 은 공정 I-1 또는 후술되는 I'-1 과 동일한 방식으로 화합물 (4) 를 화합물 (5) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
(공정 I'-1)
공정 (I-1) 은 하기 공정 I'-1 로 대체될 수 있다.
상기 공정 I-1 에서, 화합물 (4) 는 또한 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 또는 팔라듐 촉매와 같은 금속 촉매의 존재 하에서 화합물 (2) 를 화합물 (3) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
팔라듐 촉매로는 통상의 팔라듐 촉매가 사용될 수 있으며, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 아세테이트 등을 들 수 있다.
염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수산화물; 수산화바륨을 포함하는 알칼리토금속 수산화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드를 포함하는 알칼리금속 알콕시드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘을 포함하는 알칼리금속 탄산염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨을 포함하는 알칼리금속 중탄산염; 인산칼륨을 포함하는 알칼리금속 인산염; 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민, 메틸피페리딘, 디시클로헥실메틸아민을 포함하는 아민; 및 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘을 포함하는 피리딘을 바람직하게 사용할 수 있다.
부가적으로, 본 반응에 포스핀을 첨가할 수 있다. 포스핀으로서는, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는 상기 반응을 방해하지 않는 용매라면 어떠한 것이라도 바람직하게 사용할 수 있으며, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-메톡시에탄, 디글리메를 포함하는 에테르; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌을 포함하는 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, tert-부탄올을 포함하는 알콜; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드를 포함하는 극성 용매를 들 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용가능하다.
(공정 I'-2)
화합물 (1) 은 공정 I'-1 또는 I-1 에서와 동일한 방식으로 화합물 (4) 를 화합물 (5) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
[방법 II]
상기 화합물은 방법 II 에 의해 제조가능하다.
Figure 112008055322032-PCT00010
[이 때, XA3 은 이탈기이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐].
(공정 II-1)
상기 화합물 (8) 은 공정 I-1 과 동일한 방식으로 화합물 (6) 을 화합물 (7) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
(공정 II-2)
화합물 (1) 은 공정 I-1 또는 I'-1 과 동일한 방식으로 화합물 (8) 을 화합물 (3) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
[방법 III]
화합물 (1) 은 방법 III 에 의해 제조가능하다.
Figure 112008055322032-PCT00011
[이 때, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐].
(공정 III-1)
화합물 (9) 는 공정 I-1 또는 공정 I'-1 에서와 동일한 방식으로 화합물 (3) 을 화합물 (7) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
(공정 III-2)
화합물 (1) 은 공정 I-1 에서와 동일한 방식으로 화합물 (9) 를 화합물 (6) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
[방법 IV]
일반식 (1-a) 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00012
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐], 즉, 식 (1) 의 화합물에서 Y 가 메틸렌기인 것들은 하기 방법 IV 에 의해 제조가능하다.
화합물 (1-a) 는 일반식 (6') 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00013
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐], 또는 그의 대응 카르복실산 또는 그의 대응 카르복실산 에스테르를 환원시켜 일반식 (6")의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00014
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 수득하고, 이어서 상기 생성된 화합물을 할로겐화한 후 생성된 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에서 상기 화합물 (9) 와 반응시킴으로써 제조가능하다.
상기 환원은 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 환원제로 처리함으로써 실시할 수 있다. 환원제로서는 붕소 수소화물 (수소화붕소나트륨 등) 및 알루미늄 수소화물 (수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 등) 을 바람직하게 사용할 수 있다.
할로겐화 반응은 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 할로겐화제로 처리함으로써 실시할 수 있다. 할로겐화제로서는, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 뿐만 아니라 사할로겐화탄소 (예컨대, 사염화탄소, 사브롬화탄소 등) 및 포스핀 (예컨대, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리에틸포스핀 등) 을 포함하는 통상의 할로겐화제를 바람직하게 사용할 수 있다.
염기로서는 통상의 염기를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 수소화나트륨 및 수소화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수소화물; 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드를 포함하는 알칼리금속 알콕시드; n-부틸 리튬 및 sec-부틸 리튬을 포함하는 알킬 리튬; 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하는 알칼리금속 아미드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨을 포함하는 알칼리금속 탄산염; 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수산화물; 인산나트륨 및 인산칼륨을 포함하는 알칼리금속 인산염; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 N- 메틸모르폴린을 포함하는 유기 염기를 들 수 있고; 바람직하게는 트리에틸아민, 중탄산나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드이다.
용매로서는 상기 반응을 방해하지 않는 용매라면 어떠한 것이라도 바람직하게 사용할 수 있고, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-메톡시에탄, 디글리메를 포함하는 에테르; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌을 포함하는 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, tert-부탄올을 포함하는 알콜; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드를 포함하는 극성 용매를 들 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용가능하다. 이 반응에서 바람직한 용매로는, 에탄올, 디옥산, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다.
[방법 IV']
상기 화합물 (1-a) 는 또한 하기 방법 IV'에 의해 제조가능하다.
화합물 (1-a) 는 또한 상기 화합물 (6") 을 상기 방법 IV 에 따라 할로겐화하고, 이어서 생성된 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에서 상기 화합물 (7) 과 반응시켜 일반식 (8') 의 화합물
Figure 112008055322032-PCT00015
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐], 을 수득한 후, 생성된 화합물을 상기 공정 II-2 에 따라 화합물 (3) 과 반응시킴으로써 제조가능하다.
[방법 IV"]
상기 방법 IV'에서, 화합물 (8') 는 화합물 (6') 을 용매 중에서 환원제의 존재 하에서 화합물 (7) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는 상기 반응을 방해하지 않는 용매라면 어떠한 것이라도 바람직하게 사용할 수 있으며, 예를 들어, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름을 포함하는 할로겐, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 1,2-메톡시에탄, 디글리메를 포함하는 에테르; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 자일렌을 포함하는 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, tert-부탄올을 포함하는 알콜; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드를 포함하는 극성 용매를 들 수 있는데, 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용가능하다. 상기 반응에서 특히 바람직한 용매로서는 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 및 톨루엔을 들 수 있다. 환원 시약으로서는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드를 포함하는 수소화붕소나트륨; 및 수소화알루미늄리튬 및 수소화 디이소부틸알루미늄을 포함하는 알루미늄 수소화물을 들 수 있다.
[방법 V]
일반식 (1-b) 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00016
[식 중, R3 은 알킬기이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐], 즉 화합물 (1) 에서 Y 가 알킬기인 것들은, 일반식: R3MgBr (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐) 의 시약을 이용한 화합물 (6') 의 통상의 그리냐드 (Grignard) 반응에 의해 일반식 (6'") 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00017
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 수득하고, 이어서 생성된 화합물을 상기 방법 IV 에서와 동일한 방식으로 할로겐화한 후, 생성된 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에서 상기 화합물 (9) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
[방법 V']
화합물 (1-b) 는 또한 하기 방법 V'에 의해 제조할 수 있다:
화합물 (1-b) 는 또한 상기 화합물 (6'") 를 상기 방법 V 에 따라 할로겐화하고, 이어서 생성된 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에서 상기 화합물 (7) 과 반응시켜, 일반식 (8") 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00018
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 수득한 후, 생성된 화합물을 상기 공정 II-2 에 따라 화합물 (3) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
[방법 VI]
일반식 (1-c) 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00019
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐], 즉 화합물 (1) 에서 Y 가 옥소기로 치환된 메틸렌기인 것들은 화합물 (6') 를 산화시켜 일반식 (6"") 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00020
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 수득하고, 이어서 생성된 화합물을 상기 방법 IV 에 따라 할로겐화한 후, 생성된 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에서 상기 화합물 (9) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
[방법 VI']
화합물 (1-c) 는 또한 하기 방법 VI' 에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (1-c) 는 상기 화합물 (6"") 을 상기 방법 VI 에 따라 할로겐화하고, 이어서 생성된 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에서 상기 화합물 (7) 과 반응시켜, 일반식 (8'") 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00021
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 수득한 후, 생성된 화합물을 상기 공정 II-2 에 따라 화합물 (3) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
[방법 VII]
화합물 (1-a) 는 하기 방법 VII 에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (1-a) 는 또한 일반식 (6'"") 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00022
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 환원시켜, 일반식 (6""") 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00023
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 수득한 후, 생성된 화합물을 방법 IV"에서와 동일한 방식으로 상기 화합물 (9) 과 반응시켜, 일반식 (1-d) 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00024
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 수득하고, R2 부분 상에서 상호전환함으로써 제조할 수 있다.
[방법 VII']
화합물 (1-a) 는 또한 상기 화합물 (6""") 을 상기 방법 IV" 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물 (7) 과 반응시켜, 일반식 (8") 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00025
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 수득하고, 이어서 생성된 화합물을 상기 공정 II-2 에 따라 화합물 (3) 과 반응시켜, 화합물 (1-d) 를 수득한 후, R2 부분 상에서 상호전환함으로써 제조할 수 있다.
또한, A, B, R1 및 R2 상의 치환기는 화합물 (1) 의 합성 전후에 공지된 방법에 따라 추가로 상호전환할 수 있다.
A2 는 하기 방법 (EA) 내지 (EL) 에 의해 상호전환할 수 있다.
하기 각 공정에서, 다른 언급이 없는 한, 염기로서는 통상의 염기를 사용할 수 있는데, 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수산화물; 수산화바륨을 포함하는 알칼리토금속 수산화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드를 포함하는 알칼리금속 알콕시드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘을 포함하는 알칼리금속 탄산염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨을 포함하는 알칼리금속 중탄산염; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 메틸피페리딘, 디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨을 포함하는 아민; 피리딘, 디메틸아미노피리딘을 포함하는 피리딘을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한 하기 각 공정에서, 산으로서는 통상의 산을 사용할 수 있는데, 예를 들어, 다른 언급이 없는 한, 무기 산 (예컨대, 염산, 질산 및 황산); 설폰산 (예컨대, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산 및 트리플루오로메탄 설폰산 등) 으로 대표되는 유기 산을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한 하기 각 공정에서, 용매로서는 상기 반응을 방해하지 않는 용매라면 어떠한 것이라도 사용가능하며, 구체적으로는 펜탄, 헥산을 포함하는 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠을 포함하는 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름을 포함하는 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란을 포함하는 에테르; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온을 포함하는 아미드; 디메틸설폭시드를 포함하는 설폭시드; 메탄올, 에탄올을 포함하는 알콜; 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤을 포함하는 케톤; 아세토니트릴을 포함하는 니트릴; 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
또한 하기 각 공정에서, 이탈기로서는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 포함하는 할로겐 원자, 및 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 및 톨루엔설포닐옥시기를 포함하는 치환된 설포닐옥시기를 들 수 있다.
(EA) A1 이 테트라졸릴기이고 A2 가 알킬기 또는 치환된 알킬기인 화합물은 A1 이 테트라졸릴기이고 A2 가 수소 원자인 화합물을 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
알킬화는 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 하기 식의 화합물:
A2A-Z2
[식 중, A2A 는 알킬기 또는 치환된 알킬기이고, Z2 는 이탈기임] 과 반응시키거나, 또는 적당한 용매 중에서 포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르의 존재 하에서 하기 식의 화합물:
A2A-OH
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 과 반응시켜 실시할 수 있다.
A1 이 질소-포함 복소환식 기인 화합물의 N-알킬화는 상기와 유사한 방식으로 실시할 수 있다.
상기 반응은 촉매량의 알칼리금속 요오드화물 (예컨대, 요오드화칼륨 등) 을 첨가할 경우 더욱 바람직하게 진행된다.
Mitsunobu 반응에 보통 이용되는 포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르 모두 바람직하게 사용할 수 있다. 포스핀에는, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등이 있으며, 아조디카르복실산 에스테르에는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디포르메이트 등이 있다.
(EB) A1 가 2-옥소디히드로피리미디닐기이고 A2 가 알킬기 또는 치환된 알킬기인 화합물은 A1 가 2-히드록시피리미디닐기이고 A2 가 수소 원자인 식 (1) 의 화합물을 하기 식의 화합물:
A2A-Z2
[식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 에 의해 알킬화하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 상기 (EA) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(EC) A2 가 임의 치환된 아미노기 또는 하기 식의 기인 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00026
[식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 은, A2 가 할로겐 원자인 식 (1) 의 화합물을 대응 아민 또는 하기 식의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00027
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서, 및 팔라듐 촉매의 존재 또는 부재 하에서 실시될 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 아세테이트 등을 포함하는 통상의 팔라듐 촉매를 사용할 수 있다.
염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 포함하는 알칼리금속 수산화물; 수산화바륨을 포함하는 알칼리토금속 수산화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드를 포함하는 알칼리금속 알콕시드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘을 포함하는 알칼리금속 탄산염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨을 포함하는 알칼리금속 중탄산염; 인산칼륨을 포함하는 알칼리금속 인산염; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 메틸피페리딘, 디시클로헥실메틸아민을 포함하는 아민; 및 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘을 포함하는 피리딘을 바람직하게 사용할 수 있다.
부가적으로, 본 반응에 포스핀을 첨가할 수 있다. 포스핀으로서는, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
(ED) A2 가 임의 치환된 아미노기인 화합물은 A2 가 할로겐 원자인 식 (1) 의 화합물을 하기 식의 화합물:
(R20)3Sn-NR21R22
[식 중, R20 은 알킬기이고, NR21R22 는 임의 치환된 아미노기임] 과 커플링하여 제조할 수 있다.
상기 커플링 반응은 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 팔라듐 촉매의 존재 하에서 실시할 수 있다.
상기 (ED) 에 기재된 팔라듐 촉매, 염기, 및 포스핀은 상기 (EC) 에서와 동일한 방식으로 사용될 수 있다.
(EE) A2 가 시아노기인 화합물은 A2 가 할로겐 원자인 식 (1) 의 화합물을 시안화하여 제조할 수 있다.
상기 시안화는 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 팔라듐 촉매의 존재 하에서 시안화나트륨, 시안화칼륨, 또는 시안화아연을 포함하는 금속 시안화물과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
바람직하게는 상기 (EC) 에 기재된 것과 동일한 팔라듐 촉매를 사용할 수 있다.
(EF) A2 가 임의 치환된 알콕시카르보닐기인 화합물은 적당한 용매 중에서 염기의 존재하에서 팔라듐 촉매를 사용하여 일산화탄소 대기 하에서 A2 가 할로겐 원자인 식 (1) 의 화합물을 대응 알킬알콜과 반응시켜 제조할 수 있다.
바람직하게는 상기 (EC) 에 기재된 것과 동일한 팔라듐 촉매 및 염기를 사용할 수 있다.
부가적으로, 상기 반응은 더욱 바람직하게는 리간드를 첨가하여 실시할 수 있는데, 리간드로서는 상기 (EC) 에 기재된 포스핀을 바람직하게 사용할 수 있다.
(EG) A2 가 임의 치환된 알케닐기인 화합물은 A2 가 할로겐 원자인 식 (1) 의 화합물을 대응 알켄과 커플링하여 제조할 수 있다.
상기 커플링 반응은 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 팔라듐 촉매의 존재 하에서 실시할 수 있다.
바람직하게는 상기 (EC) 에 기재된 것과 동일한 팔라듐 촉매를 사용할 수 있다.
바람직하게는 상기 (EC) 에 기재된 것과 동일한 염기를 사용할 수 있고, 탄산은을 또한 사용할 수 있다.
부가적으로, 상기 반응은 더욱 바람직하게는 리간드를 첨가하여 실시할 수 있는데, 리간드로서는 상기 (EC) 에 기재된 포스핀을 바람직하게 사용할 수 있다.
(EG') A2 가 임의 치환된 알케닐기인 화합물은 치환기 A2 에서 히드록시알킬기를 가진 화합물의 탈수 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 탈수 반응은 출발 화합물을 산으로 처리하여 실시할 수 있다.
산으로는, 통상의 산을 사용할 수 있다. 예를 들어, 무기 산 (예컨대, 염산, 질산 및 황산) 또는 유기 산 (예컨대, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 설폰산 등) 을 바람직하게 사용할 수 있다.
(EH) A2 가 보론산 에스테르인 화합물은 A2 가 이탈기인 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에서 트리알콕시보레인 (트리메톡시보레인, 트리이소프로폭시보레인 등), 디알콕시보레인 (피나콜보레인 등) 또는 테트라알콕시디보론 (비스(피나콜라토)디보론 등) 과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 이탈기로는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 포함하는 할로겐 원자, 및 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 및 톨루엔설포닐옥시기를 포함하는 치환된 설포닐옥시기를 들 수 있다. 상기 반응은 상기 (EC) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(EH') A2 가 히드록시기인 화합물은 A2 가 보론산 에스테르인 화합물을 과산화물과 반응시켜 제조할 수 있다. 과산화물로서는 수성 과산화수소, m-클로로퍼벤조산 및 OXONETM (DuPont Co. Ltd) 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
(EI) A2 가 알콕시기 또는 치환된 알콕시기인 화합물은 A2 가 할로겐 원자인 화합물 (1) 을 알콕시화하여 제조할 수 있다.
상기 알콕시화는, 임의로 구리 촉매를 첨가하여, 적당한 용매 중에서 또는 용매-부재 하에서 염기의 존재하에서 대응 알콜과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
상기 (EC) 에 기재된 것과 동일한 염기, 특히, 탄산세슘을 바람직하게 사용할 수 있다.
요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리, 아세트산 구리, 트리플루오로메탄설폰산 구리 등을 포함하는 구리 촉매를 바람직하게 사용할 수 있다.
부가적으로, 상기 반응은 1,10-페난트롤린, 2-아미노피리딘 등을 첨가할 경우 더욱 바람직하게 진행된다.
(EJ) A2 가 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 복소환식 기 또는 임의 치환된 아릴기인 화합물은 A2 가 이탈기인 식 (1) 의 화합물을 대응 알킬, 아릴 또는 복소환식 보론산 또는 대응 알킬, 아릴 또는 복소환식 보론산 에스테르와 커플링하여 제조할 수 있다.
상기 커플링은 적당한 용매 중에서 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 및 염기의 존재 또는 부재 하에서 실시할 수 있다.
상기 반응은 상기 (EC) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
상기 이탈기는 상기 (EH) 에서 정의된 바와 동일하다.
(EJ') A2 가 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 복소환식 기 또는 임의 치환된 아릴기인 화합물은 A2 가 보론산 또는 보론산 에스테르인 식 (1) 의 화합물을 이탈기를 가진 알킬, 아릴 또는 복소환식 기와 커플링하여 제조할 수 있다.
상기 커플링은 적당한 용매 중에서 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 및 염기의 존재 또는 부재 하에서 실시할 수 있다. 상기 반응은 상기 (EC) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다. 상기 이탈기는 상기 (EH) 에서 정의된 바와 동일하다.
(EK) A2 가 알콕시카르보닐알킬설포닐기인 화합물은 A2 가 할로겐 원자인 식 (1) 의 화합물을 알콕시카르보닐알킬설핀산 알칼리금속염과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 알콕시카르보닐알킬설핀산 알칼리금속염은 예를 들어, 문헌 [Baskin 등, Tetrahedron Lett., 43, 8479 (2002)] 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
부가적으로, 상기 반응은 상기 문헌에 기재된 방법에 따라 적당한 용매 중에서 구리 촉매의 존재 하에서 실시할 수 있다.
상기 (EI) 에서와 동일한 구리 촉매를 사용할 수 있는데, 특히, 요오드화구리를 바람직하게 사용할 수 있다.
(EL) A2 가 하기 식의 기인 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00028
[식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 은, A2 가 히드록시기인 화합물을 하기 식의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00029
[식 중, X11 은 O, SO, SO2 또는 NRp (Rp 는 보호기임) 이고 q 는 1 내지 4 의 정수임] 과 축합하고, 필요한 경우, 아미노기에 대한 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
보호기로서는, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 포함하는 통상의 보호기를 사용할 수 있다.
상기 반응은 적당한 용매 중에서 포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르의 존재 하에서 실시할 수 있다. 상기 반응은 상기 (EA) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
보호기의 제거는, 보호기의 유형에 따라 촉매적 환원, 산-처리 등을 포함하는 통상의 방식으로 실시할 수 있다.
상기 A2 의 전환을 위한 반응 (EA) 내지 (EL) 에서와 동일한 방식은 또한 필요한 경우 기타 치환기의 전환을 위해서도 적용될 수 있다.
부가적으로, 본 발명의 화합물 (1) 의 치환기(들)를, 적절한 경우 하기 방법에 따라 상기 화합물 (1) 의 영역 내의 상이한 것(들)으로 전환시킬 수 있다.
하기 각 공정에서, 염기로서는 통상의 염기를 사용할 수 있고, 다른 언급이 없는 한, 상기 (EA) 에 기재된 염기가 바람직하게 사용할 수 있다.
부가적으로, 하기 각 공정에서, 산으로서는 통상의 산을 사용할 수 있고, 다른 언급이 없는 한, 염산, 질산, 황산을 포함하는 광산, 또는 설폰산 (예컨대, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산) 또는 카르복실산 (예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산) 으로 대표되는 유기 산을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한 부가적으로, 하기 각 공정에서, 상기 반응을 방해하지 않는 용매라면 어떠한 것이라도 사용될 수 있으며, 그러한 것으로서, 상기 (EA) 에 기재된 용매를 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 이탈기로는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 포함하는 할로겐 원자, 및 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 및 톨루엔설포닐옥시기를 포함하는 치환된 설포닐옥시기를 들 수 있다.
(E1) A 가 임의 치환된 아미노기 또는 하기 식의 기:
Figure 112008055322032-PCT00030
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 로 치환된 복소환식 기인 화합물은, A 가 임의 치환된 알킬설포닐옥시기로 치환된 복소환식 기인 화합물 (1) 을, 적당한 용매 중에서 또는 용매-부재 하에서 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 및 염기의 존재 또는 부재 하에서 대응 아민 또는 하기 식의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00031
[식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 상기 (EC) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E2) A 가 임의 치환된 아미노기 또는 하기 식의 기:
Figure 112008055322032-PCT00032
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 로 치환된 복소환식 기인 화합물은, 또한 A 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬설포닐옥시기로 치환된 복소환식 기인 화합물을, 대응 아민 또는 하기 식의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00033
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 임의로는 구리 촉매를 첨가하여 실시할 수 있다.
상기 구리 촉매로서는 요오드화구리, 브롬화구리, 염화구리, 아세트산구리, 트리플루오로메탄설폰산 구리 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
바람직하게는 상기 (EC) 에 기재된 것과 동일한 염기를 사용할 수 있다.
부가적으로, 상기 반응은 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 1,10-페난트롤린, 에틸렌 글리콜, 페닐페놀 등을 첨가할 경우 더욱 바람직하게 진행된다.
(E3) A 가 임의 치환된 알킬설파닐기로 치환된 복소환식 기인 화합물은, A 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬설포닐옥시기로 치환된 복소환식 기인 화합물을 대응 알킬티올과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 상기 (EI) 에 기재된 것과 동일한 방식으로 실시될 수 있으며, 이는 더욱 바람직하게는 1,10-페난트롤린 또는 에틸렌 글리콜을 첨가함으로써 용이하게 될 수 있다.
(E4) A 가 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 복소환식 기인 화합물은, A 가 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬설포닐옥시기로 치환된 복소환식 기인 화합물을 대응 복소환식 주석 화합물 또는 대응 복소환식 붕소 화합물과 커플링하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 상기 (ED) 또는 (EI) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E5) A 가 알콕시기로 치환된 복소환식 기인 화합물은 A 가 할로겐 원자 또는 알킬설포닐기로 치환된 복소환식 기인 화합물을 적당한 용매 중에서 대응 알칼리금속 알콕시드와 반응시켜 제조할 수 있다. 대응 알칼리금속 알콕시드는 대응 알킬알콜을 상기 용매 중에서 알칼리금속 수소화물 또는 알칼리금속으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
(E6) A 상의 치환기로서 아미노알킬기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 시아노기 또는 시아노알킬기를 가진 화합물을 촉매적으로 환원하여 제조할 수 있다.
상기 촉매적 환원은 통상의 방식으로 적당한 용매 중에서 수소 대기 하에서 촉매를 사용하여 실시할 수 있다. 상기 촉매로는, 팔라듐-탄소를 포함하는 팔라듐 촉매, 라니 (Raney) 니켈을 포함하는 니켈 촉매, 백금-탄소를 포함하는 백금 촉매 등이 있다.
(E7) A 상의 치환기로서 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노알킬기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 아미노알킬기를 가진 화합물을 대응 할로겐화 모노- 또는 디-알킬설파모일과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 적당한 용매 중에서 염기의 존재하에서 실시할 수 있다.
(E8) A 상의 치환기로서 임의 치환된 모노-알킬카르바모일아미노알킬기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 아미노알킬기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 대응 알킬 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
(E9) A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00034
[식 중, R9 은 알킬기이고 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 은 A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00035
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 대응 알킬 이소시아네이트 (R9NCO) 와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 상기 (E8) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E10) A 상의 치환기로서 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노알킬기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 아미노알킬기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 카르보닐화제를 사용하여 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아민과 축합하여 제조할 수 있다.
카르보닐디이미다졸, 포스겐, 트리포스겐 등과 같은 통상의 카르보닐화제를 사용할 수 있다.
(E11) A 상의 치환기로서 모르폴리닐카르보닐아미노기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 아미노기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 카르보닐화제를 사용하여 모르폴린과 축합하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 상기 (E10) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E12) A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00036
[식 중, X12 는 O 또는 NH 임] 은, A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
H-X12-CH2-CONH-
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 적당한 용매 중에서 카르보닐화제로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 상기 (E10) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E12') A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00037
[식 중, X12 는 O 또는 NH 임] 은, A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
H-X12-CH2- CH2-NH-
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 적당한 용매 중에서 카르보닐화제로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 상기 (E10) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E13) A 상의 치환기로서 임의 치환된 카르바모일기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 카르복실기를 가진 화합물을 바람직한 아민과 축합하여 제조할 수 있다.
상기 축합은 적당한 용매 중에서 축합제를 사용하여 실시할 수 있다. 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등과 같은 통상의 축합제를 바람직하게 사용할 수 있다.
부가적으로, 상기 축합은 더욱 바람직하게는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시숙신이미드 등을 포함하는 활성화제를 첨가하여 실시될 수 있다.
(E14) A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00038
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 은, A 상의 치환기로서 카르복실기를 가진 화합물을 하기 식의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00039
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 과 축합하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 상기 (E13) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E15) A 상의 치환기로서 테트라졸릴기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 시아노기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 산의 존재하에서 알칼리금속 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 알칼리금속 아지드에는 나트륨 아지드, 리튬 아지드 등이 있다.
산으로서는 암모늄 클로라이드를 포함하는 할로겐화 수소의 암모늄염을 바람직하게 사용할 수 있다.
(E16) A 상의 치환기로서 임의 치환된 알킬 테트라졸릴기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 테트라졸릴기를 가진 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
상기 알킬화는 상기 (EA) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E17) A 상의 치환기로서 임의 치환된 아미노기 또는 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00040
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 은, A 상의 치환기로서 할로겐 원자 또는 임의 치환된 알킬설포닐옥시기를 가진 화합물을 대응 아민 또는 하기 식의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00041
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 실시될 수 있다.
(E18) A 상의 치환기로서 임의 치환된 알킬아미노기 또는 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00042
[식 중, R13 은 히드록시기, 알콕시카르보닐기, 모르폴리닐기 또는 페닐기로 임의 치환된 알킬기이고, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 은, A 상의 치환기로서 아미노기 또는 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00043
[식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 대응 알킬 할라이드 또는 대응 설폰산 알킬 에스테르와 반응시켜 수득할 수 있다.
메탄설폰산 에스테르, 톨루엔설폰산 에스테르, 트리플루오로메탄설폰산 에스테르 등과 같은 설폰산 알킬 에스테르를 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 실시될 수 있다.
(E19) A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00044
[식 중, X13 은 O 또는 NH 이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 은, A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONH-
[식 중, Z3 은 이탈기이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 폐환하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 실시될 수 있다.
(E20) A 상의 치환기로서 카르복실기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 알콕시카르보닐기를 가진 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 통상의 방식에 따라 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 염기 또는 산으로 처리하여 실시할 수 있다. 염기로서는, 알칼리금속 수산화물을 바람직하게 사용할 수 있다.
(E21) A 상의 치환기로서 카르복실기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 시아노기를 가진 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 산 또는 염기로 처리하여 실시할 수 있다.
(E22) A 상의 치환기로서 카르바모일기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 시아노기를 가진 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 산 또는 염기로 처리하여 실시할 수 있다.
(E23) A 상의 치환기로서 카르복시알킬기를 가진 화합물은 또한 A 상의 치환기로서 카르복시알케닐기, 벤질옥시카르보닐알케닐기 또는 벤질옥시카르보닐알킬기를 가진 화합물을 촉매적으로 환원하여 제조할 수 있다.
상기 촉매적 환원은 상기 (E6) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E24) A 상의 치환기로서 히드록시기를 가진 화합물은 A 가 알카노일옥시기를 가진 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 상기 (E20) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E25) A 상의 치환기에 설폭시드 (SO) 또는 설폰 (SO2) 을 가진 화합물은, A 상의 치환기에 S 를 가진 화합물 (예컨대, A 상의 치환기로서 티오모르폴리닐기 또는 알킬설파닐알킬기를 가진 화합물) 을 산화하여 제조할 수 있다.
상기 산화는 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 산화제로 처리하여 실시할 수 있다.
산화제로서는 과산화물, 예컨대 과산화수소, m-클로로퍼벤조산, 아세틸 히드로퍼옥시드 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
(E26) A 상의 치환기에 N-옥시드를 가진 화합물은, A 상의 치환기에 N 을 가진 화합물 (예컨대, A 상의 치환기로서 피리딜기를 가진 화합물) 을 산화하여 제조할 수 있다.
상기 산화는 상기 (E25) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E27) A 상의 치환기로서 1,2-디히드록시알킬기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 모노- 또는 디-알킬디옥솔라닐기로 치환된 알킬기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 산으로 처리하여 제조할 수 있다.
앞서 기재한 것들 외에, 산으로서 강한 산성 수지를 또한 바람직하게 사용할 수 있다.
(E28) A 상의 치환기들로서 히드록시기로 치환된 알킬기 및 임의 치환된 알콕시기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 옥시라닐알킬기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 대응 알콜의 알칼리금속염과 반응시켜 제조할 수 있다.
알콜의 알칼리금속염으로는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등이 있다.
(E29) A 상의 치환기들로서 히드록시기 및 아미노기로 치환된 알킬기, 또는 히드록시기 및 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기로 치환된 알킬기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 옥시라닐알킬기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 암모니아 또는 대응 모노- 또는 디-알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
(E30) A 상의 치환기로서 히드록시카르밤이미도일기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 시아노기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 히드록실아민 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응을 방해하지 않는 용매라면 어떠한 것이라도 사용가능하며, 그러한 것으로서, 상기 (EA) 에 기재된 용매를 바람직하게 사용할 수 있다.
(E31) A 상의 치환기로서 옥소디히드로옥사디아졸릴기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 히드록시카르밤이미도일기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 카르보닐화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 (E10) 에 기재된 것과 동일한 카르보닐화제를 사용할 수 있다.
(E32) A 상의 치환기로서 설포기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 알콕시카르보닐알킬설포닐기를 가진 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 상기 (E20) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E33) A 상의 치환기로서 설파모일기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 설포기를 가진 화합물을 바람직한 아민과 축합하여 제조할 수 있다.
상기 축합은 A 상의 치환기로서 설포기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 할로겐화제로 처리하고, 이어서 생성된 화합물을 염기의 존재 또는 부재 하에서 바람직한 아민과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
티오닐 할라이드, 옥시할로겐화인 등을 포함하는 통상의 할로겐화제를 사용할 수 있다.
(E34) A 상의 치환기로서 히드록시알킬기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 카르복시알킬기를 가진 화합물을 환원하여, 또는 상기 카르복실기를 산 무수물 또는 에스테르로 전환한 후 생성된 화합물을 환원하여 제조할 수 있다.
산 무수물로 전환하는 공정은 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 염기의 존재하에서 할로겐화 알킬 포름산염과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
에스테르로 전환하는 공정은 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 축합제의 존재 하에서 알콜과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 상기 공정은 아민 대신 바람직한 알콜을 사용하는 것을 제외하고는 (E33) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
상기 환원은 상기 생성된 화합물을 적당한 용매 중에서 환원제로 처리함으로써 실시할 수 있다.
환원제로서는 붕소 수소화물 (예컨대, 수소화붕소나트륨), 알루미늄 수소화물 (수소화알루미늄리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄 등) 을 바람직하게 사용할 수 있다.
(E35) 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 갖는, R1 상의 치환기로서 시아노기로 치환된 방향족 기를 가진 화합물 (이하, "방향족 기"로 지칭) 은, 또한 R1 상의 치환기로서 할로겐 원자로 치환된 방향족 기를 가진 화합물을 시안화하여 제조할 수 있다.
상기 시안화는 상기 (EE) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E36) A 가 수소 원자인 화합물은 A 가 tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물의 산-처리 또는 환원에 의해 제조할 수 있다.
상기 산-처리는 상기 (E27) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있고, 상기 환원은 상기 (E23) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E37) A 가 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 또는 임의 치환된 카르바모일기인 화합물은 A 가 수소 원자인 화합물을 적당한 용매 중에서 카르보닐화제, 또는 바람직한 알콜 또는 바람직한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 상기 (E10) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E38) A 상의 치환기로서 아미노기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 카르복실기를 가진 화합물의 커티우스 (Curtius) 재배열 반응을 거쳐 제조할 수 있다.
커티우스 재배열 반응은 적당한 용매 중에서 염기의 존재하에서 통상의 아지드화제 (예컨대, 디페닐포스포릴아지드 등) 를 사용하여 실시할 수 있다.
상기 반응은 또한 알콜을 첨가하여 A 상의 치환기로서 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노기를 가진 화합물을 수득하고, 이어서 알콕시카르보닐기를 제거함으로써 실시할 수도 있다.
상기 알콕시카르보닐기의 제거는 제거되는 알콕시카르보닐기의 유형에 따라 산-처리 또는 환원과 같은 통상의 방식으로 실시할 수 있다. 상기 산-처리는 상기 (E27) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있고, 상기 환원은 상기 (E23) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E39) A 상의 치환기로서 히드록시기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 벤질옥시기를 가진 화합물을 촉매적으로 환원하여 제조할 수 있다. 상기 환원은 상기 (E23) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E40) A 상의 치환기로서 옥소기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 히드록시기를 가진 화합물을 산화하여 제조할 수 있다.
상기 산화는 적당한 용매 중에서 산화제를 사용하여 실시할 수 있다.
산화제로서는 통상의 산화제를 사용할 수 있으며, 예컨대 크로메이트-피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 (1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온), 디메틸설폭시드 등이 있다.
(E41) A 상의 치환기로서 임의 치환된 알콕시기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 옥소기 또는 히드록시기를 가진 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
상기 알킬화는 상기 (EA) 에서와 동일한 방식으로 대응 화합물을 사용하여 실시할 수 있다.
(E41') A 상의 치환기로서 임의 치환된 헤테로시클릴옥시기 또는 임의 치환된 아릴옥시기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 히드록시기를 가진 화합물을 대응 아릴 화합물 또는 이탈기를 가진 복소환식 화합물과 커플링하여 제조할 수 있다.
상기 커플링은 상기 (EC) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
상기 이탈기는 상기 (EH) 에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(E42) A 상의 치환기로서 임의 치환된 알카노일아미노기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 아미노기를 가진 화합물을 대응 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체와 축합하여 제조할 수 있다.
상기 대응 카르복실산과의 축합은, 바람직하게는 적당한 용매 중에서 축합제의 존재 하에서 실시할 수 있다. 상기 반응은 상기 (E13) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
부가적으로, 상기 대응 카르복실산의 반응성 유도체와의 축합은, 적당한 용매 중에서 또는 용매-부재 하에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 실시할 수 있다.
상기 반응성 유도체에는 산 할로겐화물, 산 무수물, 활성화 에스테르, 활성화 아미드 등이 있다.
(E43) A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 가진 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00045
[식 중, R14 는 히드록시기 또는 알콕시기로 임의 치환된 알카노일기이고, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 은, A 상의 치환기로서 하기 식의 기를 갖는 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00046
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐] 을 대응 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체와 축합하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 상기 (E42) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E44) A 상의 치환기로서 말레이미드기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 아미노기를 가진 화합물을 말레산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다.
(E45) A 상의 치환기들로서 피리딜기로 치환된 알킬기 및 히드록시기를 가진 화합물은 A 상의 치환기로서 그의 질소 원자가 산화된 피리딜기로 치환된 알킬기를 가진 화합물을 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다.
(E46) A 상의 치환기로서 할로겐 원자를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 히드록시기를 가진 화합물을 할로겐화제로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 할로겐화제로서는, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 뿐만 아니라 사할로겐화탄소 (예컨대, 사염화탄소, 사브롬화탄소 등) 및 포스핀 (예컨대, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리에틸포스핀 등) 을 포함하는 통상의 할로겐화제를 바람직하게 사용할 수 있다.
(E46') A 상의 치환기로서 할로겐 원자를 가진 화합물은, 화합물을 할로겐화제로 처리하여 제조할 수 있다. 할로겐화제로서는, 브롬, N-브로모숙신이미드 등과 같은 통상의 할로겐화제를 바람직하게 사용할 수 있다.
(E47) A 상의 치환기로서 시아노알킬기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 시아노알케닐기를 가진 화합물을 환원하여 제조할 수 있다.
상기 환원은, 출발 화합물을 환원제로 처리하거나 또는 적당한 용매 중에서 촉매적으로 환원함으로써 실시할 수 있다.
시아노기에 영향을 주지 않고 이중결합만을 환원하는 것이라면 어떠한 환원제라도 사용될 수 있다. 예를 들어, 브롬화구리의 존재 하에서의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물을 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 촉매적 환원은 상기 (E23) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E48) A 상의 치환기로서 히드록시알킬기를 가진 화합물 (1) 은, A 상의 치환기로서 포르밀기를 가진 화합물을 환원하여 제조할 수 있다.
상기 환원은 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 환원제로 처리하여 실시할 수 있다.
상기 반응은 상기 (E34) 에서의 환원 공정과 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E49) B 상의 치환기가 히드록시기인 화합물은, B 상의 치환기가 메톡시기인 화합물을 탈메틸화하여 제조할 수 있다.
상기 탈메틸화는 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 탈메틸화제로 처리하여 실시할 수 있다.
탈메틸화제로서는, 요오드화 트리메틸실릴, 브롬화수소/아세트산, 삼브롬화붕소, 진한 황산 등을 포함하는 통상의 시약을 사용할 수 있다.
(E50) B 상의 치환기가 임의 치환된 알콕시기인 화합물은, B 상의 치환기가 히드록시기인 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
상기 알킬화는 상기 (EA) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E51) B 상의 치환기가 임의 치환된 알킬설포닐옥시기인 화합물은, B 상의 치환기가 히드록시기인 화합물을 알킬설포닐화하여 제조할 수 있다.
상기 알킬설포닐화는 대응 알킬설포닐 할라이드 또는 대응 알킬설폰산 무수물을 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
(E52) B 상의 치환기가 시아노기인 화합물은, B 상의 치환기가 임의 치환된 알킬설포닐옥시기인 화합물을 시안화하여 제조할 수 있다.
상기 시안화는 상기 (EE) 에서와 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
(E53) B 상의 치환기가 아미노알킬기인 화합물은, B 상의 치환기가 시아노기인 화합물을 환원하여 제조할 수 있다.
상기 환원은 상기 (E6) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E54) B 상의 치환기가 알킬기인 화합물은, B 상의 치환기가 임의 치환된 알킬설포닐옥시기인 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
상기 알킬화는 알킬 알루미늄을 적당한 용매 중에서 팔라듐 촉매, 은 촉매 및 구리 촉매의 존재 하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
팔라듐 촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을, 은 촉매로서는 탄산은을, 구리 촉매로서는 염화구리(I)를 바람직하게 사용할 수 있다.
(E54') B 상의 치환기가 임의 치환된 알킬기인 화합물은, B 상의 치환기가 임의 치환된 알케닐기인 화합물을 촉매적으로 환원하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 상기 (E6) 에서와 동일한 방식으로 실시될 수 있다.
(E55) A 상의 치환기로서 이미다졸리닐기 또는 옥사졸리닐기를 가진 화합물은, (i) A 상의 치환기로서 시아노기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 또는 용매-부재 하에서 산의 존재하에서 바람직한 알콜과 반응시켜, A 상의 치환기로서 알콕시카본이미도일기를 가진 화합물을 수득하는 단계, 및 (ii) A 상의 치환기로서 알콕시카본이미도일기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 또는 용매-부재 하에서 2-아미노에탄올 또는 에틸렌 디아민과 반응시키는 단계에 의해 제조할 수 있다.
(E56) A 상의 치환기로서 카르복실기를 가진 화합물은, (i) A 상의 치환기로서 히드록시알킬기를 가진 화합물을 상기 (E40) 에서와 동일한 방식으로 산화시켜, A 상의 치환기로서 옥소기를 가진 화합물을 수득하는 단계, 및 (ii) A 상의 치환기로서 옥소기를 가진 화합물을 산화하는 단계에 의해 제조할 수 있다.
상기 두번째 공정의 산화는 적당한 용매 중에서 산화제를 사용하여 실시할 수 있다. 산화제로서는 아염소산나트륨, 산화은(I), 과요오드산나트륨 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
(E57) A 상의 치환기로서 카르복실기를 가진 화합물은, A 상의 치환기로서 히드록시알킬기를 가진 화합물을 산화함으로써 바로 제조할 수 있다.
상기 산화는 산화제로서 존스 (Jones) 시약, 과망간산칼륨 등을 사용하여 실시할 수 있다.
(E58) A 가 수소 원자인 화합물은, A 가 에톡시카르보닐기인 화합물을 실릴 할라이드 또는 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 실릴 할라이드로서는 트리메틸실릴 요오디드를 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨을 바람직하게 사용할 수 있다.
상술한 화합물 (1) 을 제조하는 각 공정에서, 임의 화합물에 포함된 작용기의 보호화가 요구되는 경우, 적절한 통상적인 방식으로 보호화를 실시할 수 있다. 보호기 및 이의 용도에 관한 전반적인 서술은 문헌 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1991] 에 제공되어 있다.
아미노기가 벤질옥시카르보닐기로 보호화된 경우에는, 적당한 용매 중 수소 대기 하에서 촉매적 환원으로 보호기를 제거할 수 있다.
히드록시기가 벤질기로 보호화된 경우에는, 상기와 유사한 방식으로 촉매적 환원으로 보호기를 제거할 수 있다.
아미노기가 tert-부톡시카르보닐기로 보호화된 경우에는, 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 산 (예를 들어, 염산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔설폰산, 등) 으로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
히드록시기가 테트라히드로피라닐기로 보호화된 경우에는, 상기와 유사한 방식으로 출발 화합물을 산으로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
본 화합물 (1) 의 기타 치환기는 또한 상기 기들의 전환에 대한 반응 (E1) 내지 (E58) 에서와 동일한 방식으로 전환될 수 있다.
[화합물 (6') 의 제조]
화합물 (6') 은 하기 (a) 또는 (b) 방법에 따라 제조할 수 있다.
(a) 화합물 (6') 은 일반식 (10) 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00047
[식 중, XA4 는 이탈기이고, 나머지 기호는 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 지님] 을 일반식 (11) 의 화합물
H-R2 (11)
[식 중, 기호는 상기에서 정의한 바와 동일한 의미를 지님] 과 상기 공정 I-1 또는 공정 I'-1 에서와 동일한 방식으로 반응시켜 제조할 수 있다.
(b) 화합물 (6') 은 일반식 (12) 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00048
[식 중, P 는 카르복실기의 보호기이고, 나머지 기호는 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 지님] 을 화합물 (11) 과 상기 공정 I-1 또는 공정 I'-1 에서와 동일한 방식으로 반응시킨 후, 생성된 화합물을 환원시켜 화합물 (6") 을 수득하고 추가로 상기 생성된 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 방법에서 환원 및 산화는 통상적인 방법으로 실시할 수 있다.
[화합물 (2) 의 제조]
화합물 (2) 는 화합물 (6') 을 옥심화시켜 일반식 (13) 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00049
[식 중, 기호는 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 지님] 을 수득한 후, 생성된 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
옥심화는 통상의 옥심화 방법, 예를 들어 화합물 (6') 을, 알콜, 아세트산 또는 피리딘 중에서, 알칼리금속 수산화물, 아세트산나트륨 또는 피리딘과 같은 산 또는 염기의 존재하에서 히드록실아민 염으로 처리함으로써 실시될 수 있다. 또한 임의의 산성 물질을 히드록실 아민 염 제조용 시약으로서 사용할 수 있는데, 그 예는, 무기 산 (예를 들어 황산, 인산, 브롬화수소 및 요오드화수소), 및 유기 산 (예를 들어 아세트산, 옥살산, 트리클로로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 1,5-나프탈렌디설폰산) 이다.
후속 환원 반응은 통상의 방식으로 실시할 수 있다.
화합물 (2) 는 또한 문헌 [Mitsunobu, O. Comp. Org. Syn. 1991, 6, 79-85] 에 상세히 기재된 가브리엘 (Gabriel) 합성법을 이용해 화합물 (6") 으로부터 제조할 수 있다.
[화합물 (6''''') 의 제조]
화합물 (6''''') 은 일반식 (14) 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00050
[식 중, XA5 는 이탈기이고, 나머지 기호는 상기에서 정의한 바와 동일한 의미를 지님] 로부터 전이금속 촉매를 이용한 일산화탄소의 통상적인 삽입 반응으로써 제조할 수 있다.
상기 반응은 테트라히드로푸란 또는 DMF 등과 같은 비(非)양자성 용매 중에서 실시할 수 있다. 바람직한 전이금속에는 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등과 같은 팔라듐 (0) 화합물, 또는 팔라듐 (II)-아세테이트 등과 같은 팔라듐의 염 형태가 포함된다. 이러한 종류의 일산화탄소의 삽입 반응은 문헌 [J. Org. Chem. 1992, 57, 5979] 또는 [''Organometallic compound-Synthesis and Application-(Tokyo Kagaku Dozin Co., Ltd.), Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction (WILLY-VCH), Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions (Academic Press)''], 등에 상세히 기재된 방법으로 실시할 수 있다.
식 중, A1 이 테트라졸릴기이고, A2 가 수소 원자인 화합물 (1-a) 은 상기 화합물 (8') 을 시안화하여, 일반식 (8'''') 의 화합물:
Figure 112008055322032-PCT00051
[식 중, 기호는 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 지님] 을 수득한 후, 알칼리금속 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다.
시안화는 출발 화합물을 적당한 용매 중에서 염기의 존재하에서 시아노겐 할라이드와 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
시아노겐 할라이드는 시아노겐 브로마이드인 것이 바람직하다.
통상적인 염기는 바람직하게는 알칼리금속 탄산염 (예를 들어 탄산칼륨) 또는 알칼리금속 중탄산염 (예를 들어 중탄산나트륨) 과 같은 염기로서 사용될 수 있다.
상기 반응을 방해하지 않는 임의의 용매가 용매로서 사용될 수 있으며, 상기 방법 I 에서 예시된 용매가 바람직하게 사용될 수 있다.
시아노기의 테트라졸릴기로의 전환은 시아노기를 가진 화합물을 적당한 용매 중에서 산의 존재하에서 알칼리금속 아지드와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
알칼리금속 아지드에는 나트륨 아지드 및 리튬 아지드 등이 포함된다
할로겐화 수소의 암모늄염, 예컨대 암모늄 클로라이드가 바람직하게 산으로서 사용될 수 있다.
또한, 상기 방법을 수행하기 위해서, PCT 국제 공보 WO04/020393 팜플렛, WO05/100298 팜플렛 및 JP. 2003-221376 A 를 참조할 수 있다.
화합물 (1) 의 제조 방법은 식 (I-A), (I-B) 및 (1-1) 의 상응하는 화합물 제조에 적용가능하다.
상술한 식 1 의 화합물의 제조를 위한 출발 물질 및 시약 다수는 시판되고 있거나 또는 문헌에 개시되어 있거나, 또는 문헌에 개시된 방법 또는 일반적으로 유기 합성에서 사용되는 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
실험
CETP 에 대한 본 발명의 화합물의 저해 활성을 이 실험에서 시험하였다.
수용체 마이크로에멀젼의 제조
1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (3.5 mg), 콜레스테릴 올레에이트 (3mg) 및 트리올레인 (0.7 mg) 의 클로로포름 중 용액을 혼합하고 지질을 질소 기체 하에서 공기-건조시켜 용매를 제거하였다. 이어서 1,4-디옥산 (0.25 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 용해를 위해 교반했다. 생성된 지질 용액 (0.2 ml) 을 서서히 해밀턴 (Hamilton) 주사기로 Tris-식염수-EDTA(TSE) 완충용액 [10mM Tris/HCl (pH 7.4), 0.15M NaCl, 2mM EDTA] (10 ml) 의 표면 아래에 주입시키면서 얼음-조 (ice-bath) 에서 초음파 분해했다. 1 시간의 얼음조 내 초음파 분해 후에, 용액을 4 ℃ 에 저장했다.
공여체 마이크로에멀젼의 제조
달걀 PC (포스파티딜콜린) (0.33 mg) 및 BODIPY-CE (0.62 mg) 의 클로로포름 중 용액을 혼합했다. 지질을 질소 기체 하에서 공기-건조시켜 용매를 제거한 후에, TSE 완충용액 (3 ml) 을 첨가하고, 용액을 얼음조에서 초음파 분해했다. 상기 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과시켜 멸균하고, 4 ℃ 에서 저장했다.
시험관 내 ( in vitro ) CETP 에 대한 저해 활성
시험 용액을 디메틸 설폭시드를 용매로 이용해 제조했다. 건강한 지원자의 혈장을 TSE 완충액으로 0.64 % 로 희석하고, 생성 혈장 용액 (187 ㎕) 에 시험 용액(3 ㎕) 또는 용매를 단독으로 첨가한 후에, 37 ℃ 에서 24 시간 동안 인큐베이션했다. 5 % 공여체 마이크로-에멀젼 및 5 % 수용체 마이크로에멀젼을 함유하는 TSE 완충용액 (10 ㎕) 을 첨가한 후에, 혼합물을 37 ℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 이전 및 이후에, 형광 강도를 Ex.550nm/Em.600nm 에서 측정했다. CETP 활성을 인큐베이션 이전 및 이후에 수득한 측정값 간의 차이로 정의하였다. 샘플에 있어서의 차이의 감소율을 CETP 활성의 저해율로서 정의했다. 각 샘플의 IC50 을 CETP 활성의 저해율로부터 산출하였다. 상기 프로토콜을 이용해, 실시예에서 제공된 화합물은 IC50 이 50 μM 이하인 CETP 저해 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명을 실시예 및 참조예로 더욱 상세히 예시하나, 본 발명이 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
(1) 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (2.7g) 및 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민 (2.18g) 을 톨루엔 (20ml) 중에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (5.83g) 을 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (3.75g) 를 수득하였다. MS (m/z): 276 [M+H]+
(2) 2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (3.7g), 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아민 (4.23g), 아세트산 (1.15ml) 을 1,2-디클로로에탄 (30ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (5.68g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 메틸렌 클로라이드 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 {2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질 아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민 (3.38g) 을 수득하였다. MS (m/z): 503 [M+H]+.
(3) {2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}-에틸-(2-메톡시-에틸)-아민 (3.37g), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (2.6g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (3.51ml) 을 톨루엔 (50ml) 중에 용해하고 혼합물을 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→19:1) 로 정제해 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질}-아민 (4.06g) 을 수득하였다. MS (m/z): 659/661 [M+H]+
(4) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질}-아민 (350mg) 을 톨루엔 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (49mg), 나트륨 tert-부톡시드 (77mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (63mg) 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (119㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 유동 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에, 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감 압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→3:1) 로 정제해 에틸 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질}아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-4-카르복실레이트 (212mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 7:36 [M+H]+
(5) 에틸 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질}-아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-4-카르복실레이트 (205mg) 를 에탄올 (2ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (418㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 시트르산 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1→0:1) 로 정제해 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질}-아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-4-카르복실산 (155mg) 을 수득하였다. 생성된 카르복실산을 에탄올 (1ml) 에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (110㎕) 을 첨가하고, 반응 용액을 감압하에 농축시켜 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질}-아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-4-카르복실산 나트륨염 (159mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 706 [M-Na]-
실시예 2
(1) 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (5.0g) 및 부틸-에틸-아민 (3.95g) 을 톨루엔 (50ml) 중에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (10.78g) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 환류 하에 가열시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (6.54g) 를 수득하였다. MS (m/z): 274 [M+H]+
(2) 2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (6.5g), 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아민 (7.52g), 아세트산 (2.04ml) 을 1,2-디클로로에탄 (50ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (10.1g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응 용액에, 1N-수산화나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 {2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}-부틸-에틸-아민 (10.48g) 을 수득하였다. MS (m/z): 501 [M+H]+
(3) {2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸 -페닐}-부틸-에틸-아민 (4.6g), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (3.56g) 및 N-에틸디이소프로필에틸아민 (4.8ml) 을 톨루엔 (100ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 하룻밤 환류 하에 가열시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→9:1) 로 정제해 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (5.24g) 을 수득하였다. MS (m/z): 657/659 [M+H]+
(4) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (3.0g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 메틸렌 클로라이드 착물 (112mg), 아세트산칼륨 (1.34g) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (1.74g) 을 디메틸설폭시드 (20ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃ 까지 질소 대기 하에서 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (70ml) 중에 용해시키고, 거기에 30 % 과산화수소 수용액 (15ml) 을 빙냉하에서 적가하였다. 그 이후 시간에, 거기에 티오황산나트륨 포화 수용액을 빙냉하에서 첨가해 과량의 과산화수소를 소비시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→3:1) 로 정제해 2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-올 (263mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 595 [M+H]+
(5) 2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-올 (150mg) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (44㎕) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3ml) 중에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (42mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→3:1) 로 정제해 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (117mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 709 [M+H]+
(6) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (110mg) 를 에탄올 (2ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (233㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에, 에틸 아세테이트 및 시트 르산 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 에서 7:3) 로 정제해 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (69mg) 을 수득하였다. 생성된 카르복실산을 에탄올 (0.2mL) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (50㎕) 를 첨가하고, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 나트륨염 (70mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 679 [M-Na]-
실시예 3
(1) 2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실메틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-올 (250mg) 및 3-브로모-1-프로판올 (43㎕) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (65mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에, 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제해 3-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실메틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-프로판-1-올 (150g) 을 수득 하였다. MS (m/z): 693 [M+H]+
(2) 3-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실메틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-프로판-1-올 (140mg) 을 메틸렌 클로라이드 (2ml) 중에 용해시키고, 거기에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (188mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 tert-부탄올 (4ml) 과 물 (1ml) 의 혼합 용매 중에서 용해시키고, 거기에 2-메틸-2-부텐 (128㎕), 인산이수소나트륨 2수화물 (44mg) 및 아염소산나트륨 (73mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→2:3) 로 정제해 3-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실메틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-프로피온산 (60mg) 을 수득하였다. 생성된 카르복실산을 에탄올 (0.5ml) 중에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (85㎕) 을 첨가하고, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 3-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실메틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-프 로피온산 나트륨염 (60mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 705 [M-Na]-.
실시예 4
(1) 에틸 4-{2-[[2-(벤질-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (4.07g) 를 에탄올 (60ml) 중에 용해시키고, 거기에 10% 팔라듐-탄소 (500mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제해 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (3.1g) 를 수득하였다. MS (m/z): 653 [M+H]+
(2) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (200mg) 및 피리딘 (371㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 에틸 클로로카르보네이트 (293㎕) 를 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고 유기 용매를 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(에톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-트리플 루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (176mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 725 [M+H]+
(3) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(에톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (170mg) 를 에탄올 (2ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (352㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(에톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (147mg) 을 수득하였다. 생성된 카르복실산을 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (106㎕) 을 첨가하고, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(에톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 나트륨염 (151mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 695 [M-Na]-
실시예 5
(1) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (100mg) 및 피리딘 (19㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 부티릴 클로라이드 (19 ㎕) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 거기에 메틸렌 클로라이드 및 1N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부티릴-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (84mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 723 [M+H]+
(2) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부티릴-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (78mg) 를 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (162㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 거기에, 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부티릴-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (66mg) 을 수득하였다. 생성된 카르복실산을 에탄올 (0.5ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (47㎕) 을 첨가하고, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부티릴-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 나트륨염 (68mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 693 [M-Na]-
실시예 6
(1) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (200mg) 및 트리에틸아민 (51㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리포스겐 (36mg) 을 소량 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 테트라히드로푸란 (1ml) 중 2M 에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→1:1) 로 정제해 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1,3-디에틸우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (181mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 724 [M+H]+
(2) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1,3-디에틸우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (165mg) 를 에탄올 (3ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (342㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→17:3) 로 정제해 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1,3-디에틸우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (68mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 696 [M+H]+
실시예 7
(1) 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.3g) 및 시클로프로필메틸-프로필-아민 (1.15g) 을 톨루엔 (13ml) 중에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (2.81g) 를 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→97:3) 로 정제해 2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.7g) 를 수득하였다. MS (m/z): 286 [M+H]+
(2) 2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.69g) 를 에탄올 (10ml) 중에 용해시키고, 거기에 수소화붕소나트륨 (224mg) 를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (10ml) 중에 용해시키고, 거기에 티오닐 클로라이드 (492㎕) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액 에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-아민 (2.7g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10ml) 중에 용해시키고, 거기에 수소화나트륨 (62%) (343mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 거기에 상기에서 수득한 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드 (10ml) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→9:1) 로 정제해 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (3.38g) 을 수득하였다. MS (m/z): 669/671 [M+H]+
(3) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (3.35g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (817mg), 아세트산칼륨 (1.47g), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.54g) 을 디메틸설폭시드 (20ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃ 로 질소 대기 하에서 가열시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가 하고, 불용물을 CeliteTM 을 통해 여과시켜 제거하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (20ml) 중에 용해시키고, 거기에 30 % 과산화수소 수용액 (10ml) 을 빙냉하에서 적가하였다. 그 후 한 시간 후에, 거기에 티오황산나트륨 포화 수용액을 빙냉하에서 첨가해 과량의 과산화수소를 소비시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제해 2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-올 (1.8g) 을 수득하였다. MS (m/z): 607 [M+H]+
(4) 2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-올 (300mg) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (85㎕) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (82mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 97:3→17:3) 로 정제해 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필메틸-프로 필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (296mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 721 [M+H]+
(5) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (290mg) 를 에탄올 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (604㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (277mg) 을 수득하였다. 생성된 카르복실산을 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (200㎕) 을 첨가하고, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 나트륨염 (278mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 691 [M-Na]-
실시예 8
(1) 톨루엔 (5ml) 에 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (650mg) 및 디메틸아민 염산염 (2.76g) 을 첨가한 후, 탄산칼륨 (1.4g) 을 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→4:1) 로 정제해 2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (529mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 218 [M+H]+
(2) 2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (144mg) 를 에탄올 (10ml) 중에 용해시키고, 거기에 수소화붕소나트륨 (224mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액에, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (2ml) 중에 용해시키고, 거기에 티오닐 클로라이드 (58㎕) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 에틸 4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티레이트 (200mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5ml) 중에 용해하고, 거기에 수소화나트륨 (62%) (26mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 거기에 상기에서 수득한 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드 (1.5ml) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액에, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하 고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→9:1) 로 정제해 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (97mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 653 [M+H]+
(3) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (90mg) 를 에탄올 (2ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (207㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→1:4) 로 정제해 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (29mg) 을 수득하였다. 생성된 카르복실산을 에탄올 (0.5ml) 중에 용해시키고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (23㎕) 을 첨가하고, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 에틸 에스테르 나트륨염 (30mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 623 [M-Na]-
실시예 9
(1) 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아민 (2.0g) 을 1,4-디옥산 (10ml) 중에 용해시키고, 거기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.7ml) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (3.02g) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 에서 7:3) 로 정제해 (5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (1.69g) 을 수득하였다. MS (m/z): 350/352 [M+H]+
(2) (5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (2.10g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10ml) 중에 용해시키고, 거기에 빙냉하에서 수소화나트륨 (62.7%) (345mg) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 거기에 1-브로모메틸-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 (2.76g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1) 로 정제해 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (3.30g) 을 수득하였다. MS (m/z): 576/578 [M+H]+
(3) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (300mg) 을 톨루엔 (5ml) 중에 용해시키고, 거 기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (48mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (62mg), 나트륨 tert-부톡시드 (75mg) 및 모르폴린 (68㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→9:1) 로 정제해 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (176mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 583 [M+H]+
실시예 10
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (300mg) 을 톨루엔 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (48mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (62mg), 나트륨 tert-부톡시드 (75mg) 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (120㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→9:1) 로 정제해 1-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-플루 오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (111mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 653 [M+H]+
(2) 1-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (105mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (2ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제해 1-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-피페리딘-4-카르복실산 (81mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 625 [M+H]+
실시예 11
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (300mg) 을 테트라히드로푸란 (3ml) 중에 용해하고, 거기에 에틸-카르밤산 에틸 에스테르 (67mg) 및 수소화나트륨 (60%) (23mg) 를 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 1 시간 동안 마이크로파 기기로 192 W 조건 하에서 교반하고, 거기에 에틸-카르밤산 에틸 에스테르 (134mg) 및 수소화나트륨 (60%) (46mg) 를 첨가하고, 혼합물을 추가 1 시간 동안 마이크로파 기기로 192 W 조건 하 120℃ 에서 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하 고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1) 로 정제해 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (220mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 602/604 [M+H]+
(2) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (210mg) 을 톨루엔 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (32mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (42mg), 나트륨 tert-부톡시드 (50mg) 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (80㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→17:3) 로 정제해 에틸 1-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-피페리딘-4-카르복실레이트 (121mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 679 [M+H]+
(3) 에틸 1-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-피페리딘-4-카르복실레이트 (110mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼 합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제해 1-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-피페리딘-4-카르복실산 (63mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 651 [M+H]+
실시예 12
(1) 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1g) 를 톨루엔 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 에틸 7-에틸아미노-헵타노에이트 (3.98g) 및 탄산칼륨 (2.88g) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 97:3→83:17) 로 정제해 에틸 7-[에틸-(2-포르밀-4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-헵타노에이트 (1.29g) 를 수득하였다. MS (m/z): 374 [M+H]+
(2) 에틸 7-[에틸-(2-포르밀-4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-헵타노에이트 (1.29g) 를 톨루엔 (5ml) 및 에탄올 (1ml) 의 혼합 용매 중에 용해시키고, 거기에 수소화붕소나트륨 (156mg) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하 고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제해 에틸 7-[에틸-(2-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-헵타노에이트 (589mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 376 [M+H]+
(3) 에틸 7-[에틸-(2-히드록시메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-헵타노에이트 (580mg) 를 톨루엔 (10ml) 중에 용해하고, 거기에 티오닐 클로라이드 (135㎕) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (10ml) 중에 용해하고, 거기에 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (740mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (178mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 23 : 2→41: 9) 로 정제해 에틸 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-헵타노에이트 (760mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 757/759 [M+H]+
(4) 에틸 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-헵타노에이트 (300mg) 를 톨루엔 (5ml) 중에 용해하고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (37mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (48mg), 나트륨 tert-부톡시드 (58mg), 및 모르폴린 (53㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제해 에틸 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-헵타노에이트 (254mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 764 [M+H]+
(5) 에틸 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-헵타노에이트 (250mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제해 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-헵탄산 (131mg) 을 수득하였다. 생성된 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-헵탄산 (131mg) 을 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (178㎕) 을 첨가하고, 감압하에서 농축시켜 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-헵탄산나트륨염 (133mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 734 [M-Na]-
실시예 13
(1) 에틸 트랜스-(4-{[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-시클로헥실)-아세테이트 (실시예 12 (1)-(3)에서와 동일한 방식으로 해당 출발 화합물을 처리하여 제조함) (2.6g) 을 디메틸설폭시드 (15ml) 중에 용해시키고, 거기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (73mg), 아세트산칼륨 (977mg) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (1.26g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 질소 대기 하에서 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 다시 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (30ml) 중에 용해시 키고, 거기에 30 % 과산화수소 수용액 (30ml) 을 빙냉하에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 거기에 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가해 과량의 과산화수소를 소비시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1 에서 7:3) 로 정제해 에틸 트랜스-(4-{[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-메틸}-시클로헥실)-아세테이트 (1.29g) 를 수득하였다. MS (m/z): 721 [M+H]+
(2) 에틸 트랜스-(4-{[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-시클로헥실)-아세테이트 (300mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 2-브로모에탄올 (87㎕) 및 탄산칼륨 (172mg) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 일간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:3→1:1) 로 정제해 에틸 트랜스-[4-({[2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-에틸-아미노}-메틸)-시클로헥실]- 아세테이트 (138mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 765 [M+H]+
(3) 에틸 트랜스-[4-({[2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-에틸-아미노}-메틸)-시클로헥실]-아세테이트 (122mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:3→3:7) 로 정제해 트랜스-[4-({[2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-히드록시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-에틸아미노}-메틸)-시클로헥실]-아세트산 (50mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 737 [M+H]+
실시예 14
Tert-부틸 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-프로피오네이트 (실시예 12(1)-(4) 에서와 동일한 방식으로 해당 출발 화합물을 처리함으로써 제조) (205mg) 를 에틸 아세테이트 (5ml) 중 4N-염산 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1→0:1) 로 정제해 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-프로피온산 (133mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 680 [M+H]+
실시예 15
(1) 에틸 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-(2-tert-부톡시-에틸)-아미노]-헵타노에이트 (실시예 12(1)-(4) 에서와 동일한 방식으로 해당 출발 화합물을 처리함으로써 제조) (260mg) 를 에틸 아세테이트 (4ml) 중 4N-염산 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→3:2) 로 정제해 에틸 7-[(2-아세톡시-에틸)-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-헵타노에이트 (162mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 822 [M+H]+
(2) 에틸 7-[(2-아세톡시-에틸)-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]- 헵타노에이트 (156mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제해 7-[(2-아세톡시-에틸)-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-헵탄산 (144mg) 을 수득하였다. 생성된 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-헵탄산 (144mg) 을 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (172㎕) 을 첨가하고, 감압하에 농축시켜 7-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-헵탄산나트륨염 (133mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 750 [M-Na]-
실시예 16
(1) 에틸 6-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-헥사노에이트 (120mg) 를 테트라히드로푸란 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 2-메톡시에탄올 (21㎕) 및 트리페닐포스핀 (69mg) 을 첨가하고, 거기에 톨루엔 (115㎕) 중 40% 디에틸 아조디카르복실레이트를 수냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 6:1) 로 정제해 에틸 6-{[2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-에틸-아미노}-헥사노에이트 (120mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 739 [M+H]+
(2) 에틸 6-{[2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-에틸-아미노}-헥사노에이트 (113mg) 를 에탄올 (2ml) 및 테트라히드로푸란 (1ml) 의 혼합 용매에 용해시키고, 거기에 1M-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 10 % 시트르산 수용액으로 약산성으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→49:1) 로 정제해 6-{[2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-에틸-아미노}-헥산산 (111mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 711 [M+H]+
(3) 6-{[2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리 미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-에틸-아미노}-헥산산 (105mg) 을 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 2M-수산화나트륨 수용액 (74㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 6-{[2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-에틸-아미노}-헥산산 나트륨염 (102mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 709 [M-Na]-
실시예 17
(1) (2-브로모-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (5g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (45ml) 중에 용해시키고, 거기에 팔라듐 아세테이트 (440mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.17g) 및 트리에틸아민 (25ml) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 유동 하 실온에서 5 분 동안 및 90℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제해 6-트리플루오로메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (2.77g) 을 수득하였다. MS (m/z): 203 [M+H]+
(2) 6-트리플루오로메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (1.77g) 을 메틸렌 클로라이드 (20ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 로 냉각시키고, 거기에 톨루엔 (19.5ml) 중 1.0M 수소화디이소부틸알루미늄을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 20 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제해 6-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-올 (1.36g) 을 수득하였다. MS (m/z): 187 [M+H-H2O]+
(3) 6-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-올 (4.12g) 을 1,2-디클로로에탄 (75ml) 중에 용해시키고, 거기에 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아민 (5.89g), 트리아세톡시-수소화붕소나트륨 (9.0g) 및 아세트산 (2.3ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:3→1:1) 로 정제해 {2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}--메탄올 (7.06g) 을 수득하였다. MS (m/z): 432 [M+H]+
(4) {2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}-메탄올 (7.0g) 을 톨루엔 (70ml) 중에 용해시키고, 거기에 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (4.7g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.23ml) 을 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제해 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (7.37g) 을 수득하였다. MS (m/z): 588/590 [M+H]+
(5) (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (225mg) 을 아세톤 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 1.94M 존스 시약 (290㎕) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 아황산수소나트륨, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제해 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조산 (181mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 602/604 [M+H]+
(6) 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조산 (1g) 을 테트라히드로푸란 (10ml) 중에 용해하고, 거기에 디페녹시포스피닐아지드 (540㎕), 트리에틸아민 (695㎕) 및 에탄올 (6ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 일 동안 교반하면서 가열하였다. 반 응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→4:1→클로로포름 : 메탄올 = 4:1) 로 정제해 에틸 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카르바메이트 (660mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 645/647 [M+H]+
(7) 에틸 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카르바메이트 (980mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10ml) 중에 용해시키고, 거기에 수소화나트륨 (60%) (91mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 거기에 에틸 요오디드 (182㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 에틸 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바메이트 (425mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 673/675 [M+H]+
(8) 에틸 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2- 일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카르바메이트 (412mg) 를 톨루엔 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (112mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (146mg), 나트륨 tert-부톡시드 (176mg) 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (140㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 1-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(에톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일)-에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (72mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 750 [M+H]+
(9) 1-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(에톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일)-에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (70mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제해 1-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(에톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일)-피페리딘-4-카르복실산 (44mg) 을 수 득하였다. 생성된 1-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(에톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일)-피페리딘-4-카르복실산 (44mg) 을 에탄올 (1ml) 중에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (44㎕) 을 첨가한 다음, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 1-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(에톡시카르보닐-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일)-피페리딘-4-카르복실산 나트륨염 (45mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 720 [M-Na]-
실시예 18
(1) 에틸 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카르바메이트 (614mg) 를 톨루엔 (6.5ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (87mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (114mg), 모르폴린 (166㎕) 및 나트륨 tert-부톡시드 (183mg) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 유동 하 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제해 에틸 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카르바메이트 (476mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 652 [M+H]+
(2) 에틸 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카르바메이트 (140mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 수소화나트륨 (63%) (12mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 에틸 5-브로모-펜타노에이트 (68㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제해 에틸 5-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐-아미노]-펜타노에이트 (137mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 780 [M+H]+
(3) 에틸 5-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐-아미노]-펜타네이트 (134mg) 를 메탄올 (1ml) 중에 용해하고, 거기에 1M-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 용액을 10 % 시트르산 수용액으로 약 산성으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 19:1) 로 정제해 5-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시카르보닐-아미노]-펜탄산 (123mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 752 [M+H]+
실시예 19
(1) 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조산 (2.5g) 을 테트라히드로푸란 (25ml) 중에 용해시키고, 거기에 디페녹시포스피닐아지드 (1.34ml), 트리에틸아민 (174ml) 및 벤질 알콜 (1.3ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 교반하면서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1→4:1) 로 정제해 벤질 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카르바메이트 (2.66g) 를 수득하였다. MS (m/z): 707/709 [M+H]+
(2) 벤질 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카르바메이트 (1.5g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (15ml) 중에 용해하고, 거기에 수소화나트륨 (60%) (127mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 거기에 에틸 요오디드 (255㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 물 및 에틸 아세테이 트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→17:3) 로 정제해 벤질 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바메이트 (1.30g) 를 수득하였다. MS (m/z): 735/737 [M+H]+
(3) 벤질 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바메이트 (1.28g) 를 톨루엔 (15ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (159mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (208mg), 나트륨 tert-부톡시드 (250mg) 및 모르폴린 (230㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (159mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (208mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (250mg) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 반 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 벤질 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바메이트 (724mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 742 [M+H]+
(4) 벤질 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바메이트 (720mg) 를 에탄올 (10ml) 중에 용해시키고, 거기에 10% 팔라듐-탄소 (200mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 2 시간 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 에서 7:3) 로 정제해 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (569mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 608 [M+H]+
(5) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (200mg) 및 트리에틸아민 (55㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리포스겐 (39mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (5ml) 중에 용해하고, 거기에 tert-부틸 3-히드록시-프로피오네이트 (73㎕) 및 수소화나트륨 (60%) (20mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 에서 7:3) 로 정제해 tert-부틸 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바모일옥시]-프로피오네이트 (120mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 780 [M+H]+
(6) Tert-부틸 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바모일옥시]-프로피오네이트 (114mg) 를 에틸 아세테이트 (5ml) 중 4N-염산 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 거기에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제해 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바모일옥시]-프로피온산 (81mg) 을 수득하였다. 생성된 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바모일옥시]-프로피온산 (81mg) 을 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (115㎕) 을 첨가하고 감압하에서 농축시켜 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메 틸-페닐)-에틸카르바모일옥시]-프로피온산 나트륨염 (78mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 722 [M-Na]-
실시예 20
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (400mg) 을 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (110㎕) 및 트리포스겐 (78mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 메틸 에스테르 염산염 (279mg) 및 트리에틸아민 (183㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1→3:7) 로 정제해 메틸 (S)-2-[3-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-에틸-우레이도]-3-tert-부톡시-프로피오네이트 (462mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 809 [M+H]+
(2) 메틸 (S)-2-[3-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4- 일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-에틸-우레이도]-3-tert-부톡시-프로피오네이트 (455mg) 를 디옥산 (5ml) 중 4N-염산에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1→0:1) 로 정제해 메틸 (S)-2-[3-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-에틸-우레이도]-3-히드록시-프로피오네이트 (285mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 753 [M+H]+
(3) 메틸 (S)-2-[3-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-에틸-우레이도]-3-히드록시-프로피오네이트 (280mg) 및 피리딘 (72㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 -20℃ 로 냉각시키고, 거기에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물 (150㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 -20℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제해, 메틸 (S)-2-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메 틸-페닐)-에틸-아미노]-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실레이트 (197mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 735 [M+H]+
(4) 메틸 (S)-2-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실레이트 (190mg) 를 메탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→4:1) 로 정제해 (S)-2-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실산 (130mg) 을 수득하였다. 생성된 (S)-2-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실산 (130mg) 을 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (180㎕) 을 첨가하고, 감압하에서 농축시켜 (S)-2-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-4,5-디히드로-옥사졸-4-카르복실산 나트륨염 (120mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 729 [M-Na]-
실시예 21
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸아미노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (164mg) 을 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 에틸 6-(클로로포르밀)헥사노에이트 (67mg) 및 트리에틸아민 (26㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 17:3→7:3) 로 정제해 에틸 6-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바모일]-헥사노에이트 (147mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 778 [M+H]+
(2) 에틸 6-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바모일]-헥사노에이트 (140mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제해 6-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2- 일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸-카르바모일]-헥산산 (137mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 750 [M+H]+
실시예 22
(1) 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조산 (250mg) 을 테트라히드로푸란 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 tert-부틸 3-에틸아미노-프로피오네이트 (103mg), 1-히드록시벤조트리아졸 2수화물 (81mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (114mg) 및 트리에틸아민 (83㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 tert-부틸 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조일)-에틸-아미노]-프로피오네이트 (310mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 757/759 [M+H]+
(2) Tert-부틸 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조일)-에틸-아미노]-프로피오네이트 (300mg) 를 톨루엔 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (36mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (47mg), 나트륨 tert-부톡시드 (57mg) 및 모르폴린 (52㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 17:3→7:3) 로 정제하고 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제해 tert-부틸 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조일)-에틸-아미노]-프로피오네이트 (13.3mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 764 [M+H]+
(3) Tert-부틸 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조일)-에틸-아미노]-프로피오네이트 (13.3mg) 를 에틸 아세테이트 (2ml) 중 4N-염산에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 거기에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 3-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조일)-에틸-아미노]-프로피온산 (12mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 780 [M+H]+
실시예 23
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (8.55g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20ml) 중에 용해시키고, 거기에 수소화나트륨 (60%) (855mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 2-브로모메틸-1-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤젠 (5g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1) 로 정제해 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (11.1g) 을 수득하였다. MS (m/z): 576/578 [M+H]+
(2) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민 (11.1g) 을 테트라히드로푸란 (20ml) 중에 용해시키고, 거기에 벤질 알콜 (6ml) 및 수소화나트륨 (60%) (2.32g) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 환류 하에 가열시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 97:3→9:1) 로 정제해 (2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (12.9g) 을 수득하였다. MS (m/z): 664/666 [M+H]+
(3) (2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (12.9g) 을 디메틸설폭시드 (150ml) 중에 용해 하고, 거기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (3.17g), 아세트산칼륨 (5.71g) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (9.85g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 질소 대기 하에서 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 포화 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (150ml) 중에 용해시키고, 거기에 30 % 과산화수소 수용액 (40ml) 을 빙냉하에서 적가하였다. 그 후 2 시간 후에, 거기에 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가해 과량의 과산화수소를 소비시키고, 거기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 에서 7:3) 로 정제해 2-[(2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-올 (7.68g) 을 수득하였다. MS (m/z): 602 [M+H]+
(4) 2-[(2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-올 (7.68g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (100ml) 중에 용해시키고, 거기에 에틸 4-브로모-부티레이트 (2.3ml) 및 탄산칼륨 (2.22g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 에틸 4-브로모-부티레이트 (2.3ml) 및 탄산칼륨 (2.22g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하 고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제해 에틸 4-{2-[(2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트를 미정제 (crude) 생성물 (11.3g) 로서 수득하였다. MS (m/z): 716 [M+H]+
(5) 미정제 에틸 4-{2-[(2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (11.3g) 를 에탄올 (100ml) 중에 용해시키고, 거기에 10% 팔라듐-탄소 (3g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (6.03g) 를 수득하였다. MS (m/z): 626 [M+H]+
(6) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (200mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마 토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제해 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (182mg) 을 수득하였다. 생성된 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (184mg) 을 에탄올 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (305㎕) 을 첨가하고, 감압하에서 농축시켜 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (184mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 598 [M+H]+
실시예 24
(1) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (300mg) 및 3-펜탄올 (63mg) 을 테트라히드로푸란 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 톨루엔 (130㎕) 중 40% 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀 (189mg) 을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1) 로 정제해 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-에틸-프로폭시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (195mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 696 [M+H]+
(2) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-에틸프로폭시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (190mg) 를 에탄올 (5ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→93：7) 로 정제해 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-에틸프로폭시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (158mg) 을 수득하였다. 생성된 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-에틸프로폭시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (158mg) 을 에탄올 (1ml) 중에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (237㎕) 을 첨가하고, 감압하에 농축시켜 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-에틸-프로폭시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 나트륨염 (149mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 666 [M-Na]-
실시예 25
(1) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (200mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3ml) 중에 용해시키고, 거기에 2-클로로피리미딘 (45mg) 및 탄산칼륨 (55mg) 을 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 41:9→13:7) 로 정제해 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(피리미딘-2-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (120mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 704 [M+H]+
(2) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(피리미딘-2-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (115mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제해 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(피리미딘-2-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (96mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 676 [M+H]+
실시예 26
(1) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (3g) 및 피리딘 (580㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (45ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물 (1.2ml) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (3.44g) 를 수득하였다. MS (m/z): 758 [M+H]+
(2) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (200mg) 를 1,4-디옥산 (3ml) 중에 용해시키고, 거기에 페닐 보레이트 (64mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (22mg) 및 탄산세슘 (172mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제해 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (192mg) 를 수 득하였다. MS (m/z): 686 [M+H]+
(3) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-2-일메틸}-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (185mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제해 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (160mg) 을 수득하였다. 생성된 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (160mg) 을 에탄올 (1ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (245㎕) 을 첨가하고, 감압하에서 농축시켜 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (158mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 656 [M-Na]-
실시예 27
(1) (2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (3.75g) 을 톨루엔 (50ml) 중에 용해시키고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (516mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페 닐 (673mg), 나트륨 tert-부톡시드 (813mg) 및 모르폴린 (740㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제해 (2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (2.46g) 을 수득하였다. MS (m/z): 671 [M+H]+
(2) (2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (2.46g) 을 에탄올 (35ml) 중에 용해시키고, 거기에 10% 팔라듐-탄소 (750mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제해 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페놀 (1.53g) 을 수득하였다. MS (m/z): 581 [M+H]+
(3) 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페놀 (150mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4ml) 중에 용해하고, 거기에 에틸 4-브로모-부티레이트 (74㎕) 및 탄산칼륨 (71mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 22:3→7:3) 로 정제해 에틸 4-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페녹시)-부티레이트 (123mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 695 [M+H]+
(4) 에틸 4-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페녹시)-부티레이트 (115mg) 를 에탄올 (4ml) 중에 용해시키고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제해 4-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페녹시)-부티르산 (108mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 667 [M+H]+
실시예 28
(1) 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페놀 (300mg) 및 피리딘 (50㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (5ml) 중에 용해하고, 거기에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (104㎕) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 에서 7:3) 로 정제해 트리플루오로메탄설폰산 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 (330mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 713 [M+H]+
(2) 트리플루오로메탄설폰산 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 (200mg) 를 1,4-디옥산 (3ml) 중에 용해시키고, 거기에 페닐 보레이트 (69mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (23mg) 및 탄산세슘 (183mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하 80℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제해 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-(4-트리플루오로메틸-비페닐-2- 일메틸)-아민 (52mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 641 [M+H]+
실시예 29 내지 35
해당 출발 화합물들을 실시예 1 과 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물들을 수득하였다.
실시예 36
해당 출발 화합물을 실시예 1(1)-(3) 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물을 수득하였다.
실시예 37 내지 46
해당 출발 화합물들을 실시예 2 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물들을 수득하였다.
실시예 47 내지 48
해당 출발 화합물들을 실시예 4 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물들을 수득하였다.
실시예 49
해당 출발 화합물을 실시예 5 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물을 수득하였다.
실시예 50 내지 53
해당 출발 화합물들을 실시예 8 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물들을 수득하였다.
실시예 54 내지 60
해당 출발 화합물들을 실시예 12 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물들을 수득하였다.
실시예 61 내지 62
해당 출발 화합물들을 실시예 12(1)-(3) 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물들을 수득하였다.
실시예 63 내지 64
해당 출발 화합물들을 실시예 13 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물들을 수득하였다.
실시예 65
해당 출발 화합물을 실시예 16 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물을 수득하였다.
실시예 66
해당 출발 화합물을 실시예 18 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물을 수득하였다.
실시예 67
해당 출발 화합물을 실시예 20 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물을 수득하였다.
실시예 68 내지 71
해당 출발 화합물들을 실시예 24 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열 거한 화합물들을 수득하였다.
실시예 72 내지 75
해당 출발 화합물들을 실시예 26 에서와 유사한 방식으로 처리해 표 1 에 열거한 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00052
Figure 112008055322032-PCT00053
Figure 112008055322032-PCT00054
Figure 112008055322032-PCT00055
Figure 112008055322032-PCT00056
Figure 112008055322032-PCT00057
Figure 112008055322032-PCT00058
Figure 112008055322032-PCT00059
Figure 112008055322032-PCT00060
Figure 112008055322032-PCT00061
Figure 112008055322032-PCT00062
Figure 112008055322032-PCT00063
Figure 112008055322032-PCT00064
실시예 76
(1) 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (5g) 및 시클로프로필메틸-프로필-아민 (5.57ml) 을 톨루엔 (50ml) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (10.7g) 을 첨가하고 상기 혼합물을 120℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20:1) 로 정제하여 2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (6.8g) 를 수득하였다. MS (m/z): 286 [M+H]+
(2) 에탄올 (30ml) 에 2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (6.8g), 히드록실아민 염산염 (1.66g) 및 아세트산나트륨 (1.95g) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 에탄올을 감압 하 증발하여 제거하고 거기에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1→2:1) 로 정제하여 2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 옥심 (5.78g) 을 수득하였다. MS (m/z): 301 [M+H]+
(3) 수소화알루미늄리튬 (1.4g) 을 테트라히드로푸란 (50ml) 에 현탁되게 하고, 거기에 테트라히드로푸란 (20ml) 중의 2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 옥심 (5.7g) 을 빙냉하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 (1.4ml), 2N-수산화나트륨 수용액 (2.8ml) 및 물 (2.8ml) 을 빙냉하에 연속적으로 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (; 클로로포름 : 에틸 아세테이트= 10:1) 로 정제하여 미정제 생성물 (5.1g) 로서의 (2-아미노메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필메틸-프로필-아민을 수득하였다.
(4) (3) 에서 수득한 상기 미정제 (2-아미노메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필메틸-프로필-아민 (5.06g) 을 디옥산 (25ml) 에 용해하고, 거기에 N-에틸디이소프로필에틸아민 (9.19ml) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (8.48g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 4시간 20분 동안 가열하였다. 상기 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 15:1) 로 정제하여 (5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (6.33g) 을 수득하였다. MS (m/z): 443/445 [M+H]+
(5) (5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (2.33g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (16.8ml) 에 용해하고, 거기에 수소화나트륨 (60%) (273mg) 을 빙냉하에 첨가하였다. 20 분 경과 후, 거기에 3-브로모메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (2.08g) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 아세트산을 첨가하여 과량의 수소화나트륨을 소비하고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 3-({(5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (2.81g) 을 수득하였다. MS (m/z): 626/628 [M+H]+
(6) 3-({(5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (2.81g) 을 디메틸설폭시드 (12.6ml) 에 용해하고 상기 혼합물을 감압 하에서 탈기하고 질소 기체로 채웠다. 거기에 아세트산칼륨 (1.32g), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.88g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 메틸렌 클로라이드 착물 (732mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 가열하고 1시간 40분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물 테트라히드로푸란 (26ml) 에 용해하고 거기에 30 % 과산화수소 수용액 (15.7ml) 을 빙냉하에 적가하였다. 2 시간 경과 후, 거기에 포화 수성 티오황산나트륨을 빙냉하에 첨가하여 과량의 과산화수소를 소비하고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 3-{[[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (1.94g) 을 수득하였다. MS (m/z): 564 [M+H]+
(7) 에틸 3-{[[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (250mg) 및 4-브로모부티레이트 (76.9㎕) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3.7ml) 에 용해하고 거기에 탄산칼륨 (74mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고 상기 혼합물을 분리하고 유기층을 포화 염수로 세정하고, 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8:1) 로 정제하여 에틸 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (220mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 678 [M+H]+
(8) 에틸 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (240mg) 를 테트라히드로푸란 (2.6ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (2.6ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 40℃ 에서 추가 30분 동안 교반하고 50℃ 까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (650㎕) 을 첨가하고 상기 혼합물을 60℃ 에서 20분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 거기에 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 19:1) 로 정제하여 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (189mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 650 [M+H]+
실시예 77
상기 대응하는 출발 화합물을 실시예 76과 유사한 방법으로 처리하여 표 2 에 열거된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00065
실시예 78
(1) {2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}-부틸-에틸-아민 (2.0g), 4,6-디클로로피리미딘 (1.19g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (2.09ml) 을 톨루엔 (10ml) 에 용해하고 상기 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(6-클로로피리미딘-4-일)-아민 (1.8g) 을 수득하였다. MS (m/z): 613 [M+H]+
(2) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(6-클로로피리미딘-4-일)-아민 (300mg) 을 톨루엔 (5ml) 에 용해하고, 거기에 3-아미노프로피온산 tert-부틸 에스테르 염산염 (888mg) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.7ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여 tert-부틸 3-(6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-4-일아미노)-프로피오네이트 (70mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 722 [M+H]+
(3) Tert-부틸 3-(6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-4-일아미노)-프로피오네이트 (60mg) 를 에틸 아세테이트 (0.5ml) 중의 4N-염산에 용해하고 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액을 추가로 첨가하여 수성층의 pH를 약 4로 만들고 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고 상기 혼합물을 감압 하에 농축하여 3-(6-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-4-일아미노)-프로피온산 (57mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 666 [M+H]+
실시예 79 내지 83
대응하는 출발 화합물들을 실시예 78(2) 와 유사한 방법으로 처리하여 표 3 에 열거된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00066
실시예 84
(1) 3,5-비스-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (3.00g) 를 1,2-디클로로에탄 (50ml) 에 용해하고, 거기에 70% 에틸아민 수용액 (0.80ml) 및 아세트산 (2.1ml) 을 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하면서 트리아세트옥시-수소화붕소나트륨 (13.1g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 (1.52g) 을 수득하였다. MS (m/z): 272 [M+H]+
(2) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 (1.03g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10ml) 에 용해하고, 거기에 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.45g) 및 탄산칼륨 (1.48g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 90℃에서 3시간 동안 및 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 5회 추출하고 유기층을 포화 염수로 2회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (282mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 444 [M+H]+
(3) 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (275mg) 를 에탄올 (2.5ml) 에 용해하고 거기에 히드록실암모늄 클로라이드 (86mg) 및 아세트산나트륨 (102mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 60℃ 에서 1시간 반 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염수 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 24:1→83:17) 로 정제하여 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드옥심 (244mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 459 [M+H]+
(4) 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드옥심 (241mg) 을 메탄올 (10ml) 에 용해하고 거기에 라니 니켈 (0.5g) 을 첨가하고 상기 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 라니 니켈을 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→0:1) 로 정제하여 (2-아미노메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 (210mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 445 [M+H]+
(5) (2-아미노메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아민 (165mg) 을 톨루엔 (3ml) 에 용해하고 거기에 tert-부틸 4-(2-클로로-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (202mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (68mg), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (92mg) 및 소듐-tert-부톡시드 (71mg) 를 용해하고, 상기 혼합물을 질소 흐름 하에 80℃ 에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-(2-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (73mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 681 [M+H]+
(6) tert-부틸 4-(2-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (84mg) 에 디옥산 (1.5ml) 중의 4N-염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화하고 10% 시트르산 수용액으로 약산성으로 만들고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 19:1) 로 정제하여 4-(2-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (47mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 625 [M+H]+
Figure 112008055322032-PCT00067
실시예 85
(1) 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (5.38g) 및 시클로프로필메틸-프로필-아민 (4.75g) 을 톨루엔 (50ml) 에 용해하고, 거기에 탄산칼륨 (11.6g) 을 첨가하고 상기 혼합물을 120℃ 에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물을 첨가하고 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (8.0g) 를 수득하였다. MS (m/z): 286 [M+H]+
(2) 2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (6.0g) 를 디에틸에테르 (50ml) 에 용해하고 거기에 질소 흐름하에 -70℃ 에서 디에틸에테르 (7.35ml) 중의 2M 메틸 마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고 상기 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고 상기 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여 1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에탄올 (5.43g) 을 수득하였다. MS (m/z): 302 [M+H]+
(3) 1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에탄올 (500mg) 을 메틸렌 클로라이드 (5ml) 에 용해하고 거기에 티오닐 클로라이드 (133㎕) 를 빙냉하에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 메틸렌 클로라이드 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물 및 에틸 4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티레이트 (749mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5ml) 에 용해하고 거기에 수소화나트륨 (62%) (64mg) 을 빙냉하에 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여 미정제 생성물로서의 에틸 4-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에틸}-아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티레이트 (144mg) 를 수득하였다. 상기 생성된 에스테르를 에탄올 (2ml) 에 용해하고 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (500㎕) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 상기 잔류물에 에틸 아세테이트 및 묽은 염산을 첨가하고 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→24:1) 로 정제하여 4-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에틸}-아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티르산 (11mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 707 [M+H]+
실시예 86
1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에탄올 (1.0g) 을 메틸렌 클로라이드 (10ml) 에 용해하고 거기에 티오닐 클로라이드 (266㎕) 를 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (1.33g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5ml) 에 용해하고 거기에 수소화나트륨 (62%) (142mg) 을 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 거기에 N,N-디메틸포름아미드 (5ml) 중의 상기 수득한 잔류물의 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→49:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-{1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에틸}-아민 (816mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 683/685 [M+H]+
실시예 87
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-{1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에틸}-아민 (200mg) 을 톨루엔 (3ml) 에 용해하고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (27mg), 나트륨 tert-부톡시드 (42mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (35mg) 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (66㎕) 를 첨가하고 상기 혼합물을 질소 흐름 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→21:4) 로 정제하여 에틸 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에틸}-아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-4-카르복실레이트 (78mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 760 [M+H]+
(2) 에틸 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에틸}-아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-4-카르복실레이트 (75mg) 를 에탄올 (1ml) 에 용해하고, 거기에 2N-수산화나트륨 수용액 (148㎕) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 묽은 염산을 첨가하고 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→49:1) 로 정제하여 1-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{1-[2-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-페닐]-에틸}-아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-4-카르복실산 (54mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 732 [M+H]+
Figure 112008055322032-PCT00068
실시예 88
(1) 2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.72g) 를 tert-부탄올 (8ml) 및 물 (2ml) 의 혼합 용매에 용해하고, 거기에 2-메틸-2-부텐 (4ml), 인산이수소나트륨 2수화물 (1.37g) 및 아염소산나트륨 (1.82g) 을 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 1N-염산을 첨가하고 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여 2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤조산 (1.29mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 290 [M+H]+
(2) 2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤조산 (1.28g) 을 메틸렌 클로라이드 (10ml) 에 용해하고 거기에 옥사릴 클로라이드 (578㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드의 촉매량을 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 감압하에 증발하여 건조하였다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (10ml) 에 다시 용해하고 거기에 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모피리미딘-2-일)-아민 (1.77g) 및 트리에틸아민 (924㎕) 용액을 빙냉하에 적가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고 상기 혼합물을 1N-염산 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(5-브로모-피리미딘-2-일)-2-(부틸-에틸-아미노)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드 (842mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 671/673 [M+H]+
Figure 112008055322032-PCT00069
실시예 89 내지 90
대응하는 출발 화합물들을 상기 실시예들 중 임의의 것과 유사한 방법으로 처리하여 표 7 에 열거된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00070
실시예 91 내지 102
대응하는 출발 화합물들을 실시예 26과 유사한 방법으로 처리하여 표 8 에 열거된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00071
Figure 112008055322032-PCT00072
Figure 112008055322032-PCT00073
실시예 103
(1) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-트리플루오로-메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (1.0g) 를 1,4-디옥산 (10ml) 에 용해하고 거기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (216mg), 비스(피나콜레이트)디보론 (670mg) 및 아세트산칼륨 (389mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (805mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 736[M+H]+。
(2) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (200mg) 를 1,4-디옥산 (4ml) 에 용해하고 거기에 2-브로모-4-메틸-피리딘 (70mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (22mg) 및 탄산세슘 (133mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 5일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (85mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 701 [M+H]+
(3) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (85mg) 를 에탄올 (4ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→23:2) 로 세정하여 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (68mg) 을 수득하였다. 상기 생성된 카르복실산을 에탄올 (1ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (101㎕) 을 첨가하고, 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하여 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 나트륨염 (69mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 671 [M-Na]-
실시예 104 내지 112
대응하는 출발 화합물들을 실시예 103과 유사한 방법으로 처리하여 표 9 에 열거된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00074
Figure 112008055322032-PCT00075
실시예 113
(1) 트리플루오로-메탄설폰산 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 (1.19g) 를 1,4-디옥산 (10ml) 에 용해하고 거기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (273mg), 비스(피나콜레이트)디보론 (848mg) 및 아세트산칼륨 (492mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 상기 불용성 물질을 CeliteTM로 여과하여 제거하였다. 상기 여과액을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (648mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 691 [M+H]+
(2) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (250mg) 을 1,4-디옥산 (5ml) 으로 용해하고 거기에 에틸 4-클로로-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실레이트 (140mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (30mg) 및 탄산세슘 (177mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 상기 불용성 물질을 CeliteTM로 여과하여 제거하였다. 상기 여과액을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여 에틸 4-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실레이트 (199mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 783 [M+H]+
(3) 에틸 4-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실레이트 (194mg) 를 에탄올 (4ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→7:3) 로 정제하여 4-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 (165mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 755 [M+H]+
실시예 114
(1) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (300mg) 를 1,4-디옥산 (5ml) 에 용해하고 거기에 4-클로로-5-메톡시-2-메틸설파닐-피리미딘 (117mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (33mg) 및 탄산세슘 (199mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 상기 불용성 물질을 CeliteTM로 여과하여 제거하였다. 상기 여과액을 분리하고, 유기층을 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(5-메톡시-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (165mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 764 [M+H]+
(2) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(5-메톡시-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (162mg) 를 클로로포름 (5ml) 에 용해하고 거기에 m-클로로 퍼벤조산 (70%) (63mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→19:1) 로 정제하여 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-메탄설피닐-5-메톡시-피리미딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (143mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 780 [M+H]+
(3) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-메탄설피닐-5-메톡시-피리미딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (139mg) 를 메탄올 (5ml) 에 용해하고 거기에 나트륨 메톡시드 (48mg) 를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 거기에 나트륨 메톡시드 (48mg) 를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 상기 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:3→1:1) 로 정제하여 메틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2,5-디메톡시-피리미딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (54mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 734 [M+H]+
(4) 메틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2,5-디메톡시-피리미딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (52mg) 를 메탄올 (4ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2,5-디메톡시-피리미딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (49mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 720 [M+H]+
실시예 115
(1) 트리플루오로-메탄설폰산 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 (620mg) 를 1,4-디옥산 (10ml) 에 용해하고 거기에 2-벤질옥시페닐 보론산 (398mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (142mg) 및 탄산세슘 (567mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 불용성 물질을 CeliteTM로 여과하여 제거하였다. 상기 여과액을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 (2'-벤질옥시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (617mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 747 [M+H]+
(2) (2'-벤질옥시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (606mg) 을 에탄올 (10ml) 에 용해하고, 거기에 10% 팔라듐-탄소 (100mg) 를 첨가하고 상기 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여 2'-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-올 (374mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 657 [M+H]+
실시예 116
(1) 2'-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-올 (150mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3ml) 에 용해하고 거기에 에틸 4-브로모부티레이트 (50㎕) 및 탄산칼륨 (47mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 및 80℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 에틸 4-(2'-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일옥시)-부티레이트 (163mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 771 [M+H]+
(2) 에틸 4-(2'-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일옥시)-부티레이트 (157mg) 를 에탄올 (4ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여 4-(2'-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일옥시)-부티르산 (146mg) 을 수득하였다. 상기 생성된 카르복실산을 에탄올 (1ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (197㎕) 을 첨가하고 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하여 4-(2'-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-일옥시)-부티르산 나트륨염 (146mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 741 [M-Na]-
실시예 117
(1) 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (12.00g) 를 톨루엔 (200ml) 에 용해하고 상기 혼합물을 감압 하에 탈기하였다. 상기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (13.29g), 5-이소프로필-2-메톡시벤젠 보론산 (14.51g), 에탄올 (26ml), 증류수 (13ml) 및 2M-탄산나트륨 수용액 (57.5ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에 탈기하고 질소 대기 하에 85℃ 에서 가열하고 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 거기에 포화 염수를 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 99:1→19:1) 로 정제하여 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르브알데히드 (14.25g) 를 수득하였다. MS (m/z): 323 [M+H]+
(2) 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르브알데히드 (5.0g) 를 1,2-디클로로에탄 (20ml) 으로 용해하고 거기에 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질아민 (3.8g), 아세트산 (1.1ml) 및 트리아세트옥시-수소화붕소나트륨 (4.0g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (7.2g) 을 수득하였다. MS (m/z): 550 [M+H]+
(3) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (3.0g) 을 톨루엔 (20ml) 에 용해하고 거기에 5-브로모-2-클로로피리미딘 (1.6g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 환류 하에 하룻밤 가열하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 거기에 물을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 40:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (2.6g) 을 수득하였다. MS (m/z): 708/706 [M+H]+
(4) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (1.2g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (6ml) 에 용해하고 거기에 팔라듐 아세테이트 (II) (76mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (376mg), 에탄올 (4.0ml) 및 트리에틸아민 (4.8ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 일산화탄소 하에 90℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 거기에 물을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20:1→10:1) 로 정제하여 에틸 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르복실레이트 (1.1g) 를 수득하였다. MS (m/z): 700 [M+H]+
(5) 에틸 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르복실레이트 (1.1g) 를 에탄올 (18ml) 및 테트라히드로푸란 (20ml) 의 혼합 용매에 용해하고 거기에 2M-수산화나트륨 수용액 (3ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 1시간 반 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하고 거기에 1N-염산을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 25:1) 로 정제하여 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르복실산 (700mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 672 [M+H]+
실시예 118
(1) 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르복실산 (200mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5ml) 에 용해하고 거기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (86mg), 1-히드록시-벤조트리아졸 (60mg), 트리에틸아민 (125㎕) 및 4-아미노부티르산 에틸 에스테르 염산염 (75mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 상기 혼합물 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:2) 로 정제하여 에틸 4-({2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르보닐}-아미노)-부티레이트 (230mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 785 [M+H]+
(2) 에틸 4-({2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르보닐}-아미노)-부티레이트 (230mg) 를 에탄올 (5ml) 에 용해하고 거기에 2M-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-염산을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 25:1) 로 정제하여 4-({2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르보닐}-아미노)-부티르산 (220mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 757 [M+H]+
실시예 119
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (1.06g) 을 디메틸설폭시드 (5ml) 에 용해하고, 상기 혼합물을 탈기하고 거기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (61mg), 아세트산칼륨 (442mg) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (571mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기하고 질소 흐름 하에 80℃ 까지 가열하고 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 거기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (5ml) 에 용해하고, 거기에 30% 과산화수소 수용액 (1.5ml) 을 빙냉하에 적가하고 동일한 온도에서 1시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 빙냉하에 적가하고, 거기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→3:1) 로 세정하여 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-올 (866mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 644 [M+H]+
(2) 2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[4-(시클로프로필메틸-프로필-아미노)-2-메톡시-피리미딘-5-일메틸]-아미노}-피리미딘-5-올 (300mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2ml) 에 용해하고 거기에 탄산칼륨 (193mg) 및 4-브로모-부티로니트릴 (139㎕) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 17:3→3:1) 로 정제하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티로니트릴 (308mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 711 [M+H]+
실시예 120
4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티로니트릴 (240mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (7.5ml) 에 용해하고, 상기 혼합물을 탈기하고 거기에 나트륨 아지드 (220mg) 및 암모늄 클로라이드 (181mg) 를 첨가하고 상기 혼합물을 110℃ 까지 가열하고 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 거기에 포화 염수 및 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 99:1→19:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-{5-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-피리미딘-2-일}-아민 (127mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 754 [M+H]+
실시예 121
(1) 2-[(2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-올 (1.33g) 을 테트라히드로푸란 (20ml) 에 용해하고, 거기에 2-메틸설파닐-에탄올 (290㎕), 트리페닐포스핀 (870mg) 및 40% 디에틸 아조디카르복실레이트/톨루엔 용액 (1.5ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 99:1→9:1) 로 정제하여 (2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메틸설파닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민 (1.21g) 을 수득하였다. MS (m/z): 676 [M+H]+
(2) (2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메틸설파닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민 (1.21g) 을 클로로포름 (15ml) 에 용해하고 거기에 m-클로로 퍼벤조산 (75%) (906mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→7:3) 로 정제하여 (2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메탄설포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민 (1.09g) 을 수득하였다. MS (m/z): 708 [M+H]+
(3) (2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메탄설포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민 (1.07g) 을 에탄올 (15ml) 에 용해하고 거기에 10% 팔라듐-탄소 (320mg) 를 첨가하고 상기 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메탄설포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페놀 (400mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 618 [M+H]+
(4) 2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메탄설포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페놀 (400mg) 및 피리딘 (79㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (10ml) 에 용해하고 거기에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (163㎕) 을 빙냉하에 첨가하고 상기 혼합물을 질소 대기 하에 0℃ 에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 50분 동안 교반하고, 거기에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (81㎕) 을 첨가하고 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 거기에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여 트리플루오로메탄설폰산 2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메탄설포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 (386mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 750 [M+H]+
(5) 트리플루오로메탄설폰산 2-({(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[5-(2-메탄설포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아미노}-메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 (110mg) 를 1,4-디옥산 (2ml) 에 용해하고 거기에 2,4-디메톡시-피리미딘-5-보론산 (70mg), 팔라듐 아세테이트 (13.2mg), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 (28mg) 및 트리포타슘 포스페이트 (62mg) 를 첨가하고 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-[5-(2-메탄설포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민 (34mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 740 [M+H]+
실시예 122
대응하는 출발 화합물을 실시예 121과 유사한 방법으로 처리하여 표 10 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00076
Figure 112008055322032-PCT00077
실시예 123
(1) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로페닐-3-메톡시-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (76mg) 를 에탄올 (5ml) 에 용해하고, 거기에 10% 팔라듐-탄소 (15mg) 를 첨가하고 상기 혼합물을 수소 대기 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 상기 여과액을 감압 하에 농축하여 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (70mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 759 [M+H]+
(2) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (70mg) 를 에탄올 (2ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (0.5ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (62mg) 을 수득하였다. 상기 생성된 카르복실산을 에탄올 (1ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (85㎕) 을 첨가하고 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하여 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 나트륨염 (729mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 729 [M-Na]-
실시예 124
(1) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (300mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5ml) 에 용해하고 거기에 수소화나트륨 (60%) (29mg) 및 4,6-디클로로-피리미딘 (107mg) 을 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 4,6-디클로로-피리미딘 (107mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→17:1) 로 정제하여 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (244mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 738/740 [M+H]+
(2) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (170mg) 를 톨루엔 (5ml) 에 용해하고, 거기에 디이소프로필에틸아민 (136㎕), 2.0M-디메틸아민/테트라히드로푸란 용액 (0.4ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 50℃ 에서 1일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-디메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (115mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 747 [M+H]+
(3) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-디메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (110mg) 를 에탄올 (5ml) 에 용해하고 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-디메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (107mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 719 [M+H]+
실시예 125
대응하는 출발 화합물을 실시예 124와 유사한 방법으로 처리하여 표 11 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00078
실시예 126
(1) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-트리플루오로-메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (260mg) 를 1,2-디메톡시에탄 (1ml) 에 용해하고 거기에 (S)-1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필아민 (140mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (31mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (41mg) 및 트리포타슘 포스페이트 (146mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에 탈기하고 질소 대기 하에 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 거기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→10:1) 로 정제하여 에틸 4-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[(S)-1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질}-아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티레이트 (186mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 811 [M+H]+
(2) 에틸 4-[2-((3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[(S)-1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로필아미노]-5-트리플루오로메틸-벤질}-아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티레이트 (183mg) 를 테트라히드로푸란 (3mL) 에 용해하고 거기에 1M-테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 (1ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하고 거기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-((S)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (93mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 697 [M+H]+
(3) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-((S)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (40mg) 를 메탄올 (0.3ml) 및 테트라히드로푸란 (1ml) 의 혼합 용매에 용해하고 거기에 1M-수산화나트륨 수용액 (0.5ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-((S)-1-히드록시메틸-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (41mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 669 [M+H]+
실시예 127
(1) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-((S)-1-히드록시메틸-프로필-아미노)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (102mg) 를 메틸렌 클로라이드 (1.5ml) 에 용해하고 거기에 트리에틸아민 (31㎕) 을 첨가하고, 이어서 트리포스젠 (17mg) 을 수-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-((S)-4-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (94mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 723 [M+H]+
(2) 에틸 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-((S)-4-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (90mg) 를 메탄올 (0.5mL) 및 테트라히드로푸란 (1ml) 의 혼합 용매에 용해하고 거기에 1M-수산화나트륨 수용액 (0.5mL) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 산성으로 만들고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→97:3) 로 정제하여 4-(2-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-((S)-4-에틸-2-옥사졸리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (64mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 695 [M+H]+
Figure 112008055322032-PCT00079
실시예 128
(1) 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-올 (300mg) 을 테트라히드로푸란 (2mL) 에 용해하고, 거기에 2-(메틸티오)에탄올 (162㎕) 및 트리페닐포스핀 (488mg) 을 첨가하고, 거기에 40% 디에틸 아조디카르복실레이트/톨루엔 용액 (424㎕) 을 수-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 거기에 추가로 2-(메틸티오)에탄올 (243㎕) 및 트리페닐포스핀 (244mg) 을 첨가하고, 거기에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (361㎕) 를 수-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 99:1→9:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-[5-(2-메틸설파닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민 (300mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 718 [M+H]+
(2) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-[5-(2-메틸설파닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민 (296mg) 을 클로로포름 (3ml) 에 용해하고 거기에 m-클로로 퍼벤조산 (152mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 식염수로 연속적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→2:1, 및 클로로포름 : 메탄올 = 97:3→19:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-[5-(2-메탄설포닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민 (203mg) (MS (m/z): 750 [M+H]+), 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-[5-(2-메탄설피닐-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민 (65mg) (MS (m/z): 734 [M+H]+) 을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00080
실시예 129
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (2.0g) 을 에탄올 (20ml) 에 용해하고, 거기에 시아노겐 브로마이드 (578mg) 및 중탄산나트륨 (928mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1→5:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-시안아미드 (1.8g) 를 수득하였다. MS (m/z): 575 [M+H]+
(2) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-시안아미드 (1.8g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10ml) 에 용해하고, 거기에 나트륨 아지드 (407mg) 및 암모늄 클로라이드 (335mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 거기에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 30:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(2H-테트라졸-5-일)-아민 (1.9g) 을 수득하였다. MS (m/z): 618 [M+H]+
(3) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(2H-테트라졸-5-일)-아민 (400mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3ml) 에 용해하고 거기에 트리에틸아민 (2ml) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (278㎕) 를 첨가하고 상기 혼합물을 50℃ 에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 에틸 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-테트라졸-2-일}-부티레이트 (360mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 732 [M+H]+
(4) 에틸 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-테트라졸-2-일}-부티레이트 (180mg) 를 에탄올 (3ml) 에 용해하고, 거기에 2M-수산화나트륨 수용액 (0.5mL) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 반 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N-염산으로 산성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20:1) 로 정제하여 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-테트라졸-2-일}-부티르산 (160mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 704 [M+H]+
(5) 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-테트라졸-2-일}-부티르산 (154mg) 을 에탄올 (3ml) 에 용해하고, 거기에 1M-수산화나트륨 수용액 (225㎕) 을 첨가하고, 감압 하에 농축하여 4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-테트라졸-2-일}-부티르산 나트륨염 (153mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 702 [M-Na] +
실시예 130
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(2H-테트라졸-5-일)-아민 (300mg) 을 테트라히드로푸란 (5ml) 에 용해하고 거기에 트리페닐포스핀 (191mg), 2-(메틸티오)에탄올 (63㎕), 40% 디에틸 아조디카르복실레이트/톨루엔 용액 (332㎕) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 12:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-[2-(2-메틸설파닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아민 (270mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 692 [M+H]+
(2) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-[2-(2-메틸설파닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아민 (270mg) 을 클로로포름 (3ml) 에 용해하고, 거기에 m-클로로 퍼벤조산 (168mg) 을 추가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 40:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-[2-(2-메탄설피닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아민 (157mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 708 [M+H]+
Figure 112008055322032-PCT00081
실시예 131
(1) 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르브알데히드 (3.00g) 를 에탄올 (40ml) 에 용해하고 거기에 히드록실 암모늄 클로라이드 (1.29g) 및 아세트산나트륨 (1.53g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 60℃ 에서 1시간 반 동안 교반하였다.
상기 반응 용액을 감압 하에 농축하고 거기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물 (3.3g) 을 메탄올 (40ml) 중에 용해하고, 거기에 라니 니켈 (5g) 을 첨가하고 상기 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 라니 니켈을 여과하여 제거하고 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여 C-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메틸아민 (1.57g) 을 수득하였다. MS (m/z): 324 [M+H]+
(2) C-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메틸아민 (1.54g) 을 톨루엔 (25ml) 에 용해하고, 거기에 tert-부틸 4-(2-클로로-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (1.96g), 팔라듐 아세테이트 (II) (195mg), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (543mg), 테트라-n-부틸 암모늄 요오디드 (359mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (560mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 흐름 하에 85℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 거기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 47:3→3:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (895mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 560 [M+H]+
(3) Tert-부틸 4-{2-[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (180mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1.0ml) 에 용해하고, 거기에 1,3-디클로로-5-클로로메틸-벤젠 (252mg) 을 첨가하고, 이어서 수소화나트륨 (60%) (34mg) 을 빙냉하에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→9:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(3,5-디클로로-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (184mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 720/718 [M+H]+
(4) tert-부틸 4-{2-[(3,5-디클로로-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (180mg) 에 4N-염산/디옥산 용액 (2ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여 4-{2-[(3,5-디클로로벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (136mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 664/662 [M+H]+
실시예 132 내지 133
대응하는 출발 화합물들을 실시예 131과 유사한 방법으로 처리하여 표 15 에 열거된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00082
실시예 134
(1) 톨루엔 (1ml) 에 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (62mg) 및 팔라듐 아세테이트 (II) (16mg) 를 첨가하고 상기 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합 용매에 tert-부틸 4-{2-[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (200mg), 1-브로모-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 (126mg) 및 톨루엔 (1.5ml) 의 혼합 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에 탈기하고 거기에 나트륨 tert-부톡시드 (51mg) 를 첨가하고 상기 혼합물을 질소 흐름 하에 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 거기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (204mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 772 [M+H]+
(2) tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (197mg) 에 디옥산 (2.5ml) 중의 4N-염산을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1) 로 정제하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (104mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 716 [M+H]+
실시예 135
(1) C-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메틸아민 (3.47g) 을 디옥산 (50ml) 에 용해하고, 거기에 5-브로모-2-클로로피리미딘 (5.30g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.74ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 100℃ 에서 2시간 반 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 50:1→22:3) 로 정제하여 (5-브로모-피리미딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (4.82g) 을 수득하였다. MS (m/z): 482/480 [M+H]+
(2) (5-브로모-피리미딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (3.30g) 을 톨루엔 (30ml) 에 용해하고, 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (1.26g), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (1.23g), 모르폴린 (2.4ml) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.32g) 를 첨가하고 상기 혼합물을 감압 하에 탈기하고 질소 흐름 하에 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→3:1) 로 정제하여 (5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (1.11g) 을 수득하였다. MS (m/z): 487 [M+H]+
(3) (5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (500mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3ml) 에 용해하고, 거기에 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸-)벤질브로마이드 (528mg) 를 첨가하고 거기에 수소화나트륨 (60%) (82mg) 을 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 반 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→22:3) 로 정제하여 (3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (440mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 663 [M+H]+
(4) 테트라히드로푸란 (6ml) 에 질소 대기 하에 수소화나트륨 (60%) (390mg) 을 첨가하고, 이어서 벤질 알콜 (1.01ml) 을 수-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 (3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (430mg) 및 테트라히드로푸란 (4ml) 의 혼합물을 첨가하고 상기 혼합물을 질소 대기 하에 70℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 97:3→17:3) 로 정제하여 (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (221mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 751 [M+H]+
(5) (3-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (215mg) 을 메탄올 (10.5ml) 에 용해하고, 거기에 10% 팔라듐-탄소를 첨가하고 상기 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→1:2, 및 클로로포름 : 메탄올 19:1→9:1) 로 정제하여 3-{[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페놀 (98mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 661 [M+H]+
(6) 3-{[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페놀 (95mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1ml) 에 용해하고, 거기에 탄산칼륨 (90mg) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (93㎕) 를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1→4:1) 로 정제하여 에틸 4-(3-{[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페녹시)부티레이트 (92mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 775 [M+H]+
(7) 에틸 4-(3-{[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페녹시)부티레이트 (88mg) 를 에탄올 (1ml) 및 테트라히드로푸란 (1ml) 의 혼합 용매에 용해하고 거기에 1M-수산화나트륨 수용액 (1ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 산성으로 만들고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여 4-(3-{[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페녹시)부티르산 (71mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 747 [M+H]+
(8) 4-(3-{[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페녹시)부티르산 (69mg) 을 에탄올 (1ml) 에 용해하고 거기에 1M-수산화나트륨 수용액 (92㎕) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 4-(3-{[(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-페녹시)부티르산 나트륨염 (66mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 745 [M-Na] +
Figure 112008055322032-PCT00083
실시예 136
(1) (2-벤질옥시-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (대응하는 출발 화합물을 실시예 23 (1)-(2) 와 유사한 방법으로 처리하여 제조됨) (700mg) 을 실시예 87 (1) 과 유사한 방법으로 처리하여 1-{2-[(2-벤질옥시-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (422mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 775/777 [M+H]+
(2) 에틸 1-{2-[(2-벤질옥시-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-피페리딘-4-카르복실레이트 (412mg) 를 실시예 23 (5) 와 유사한 방법으로 처리하여 에틸 1-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-클로로-2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-피페리딘-4-카르복실레이트 (277mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 685/687 [M+H]+
(3) 에틸 1-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-클로로-2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일}-피페리딘-4-카르복실레이트 (274mg) 를 실시예 26과 유사한 방법으로 대응하는 출발 화합물로 처리하여 1-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(6-클로로-3'-이소프로필-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-피페리딘-4-카르복실산 (180mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 759/761 [M+H]+
실시예 137
대응하는 출발 화합물을 실시예 136과 유사한 방법으로 처리하여 표 17 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00084
실시예 138
(1) (2-벤질옥시-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (2.11g) 을 실시예 23(3)-(5) 와 유사한 방법으로 처리하여 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-클로로-2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (163mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 660/662 [M+H]+
(2) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-클로로-2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (160mg) 를 실시예 26과 유사한 방법으로 대응하는 출발 화합물로 처리하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(6-클로로-3'-이소프로필-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (87mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 762/764 [M-Na]-
실시예 139
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아민 (실시예 117(1)-(3) 과 유사한 방법으로 제조됨) (532mg) 을 실시예 2(4) 와 유사한 방법으로 대응하는 출발 화합물로 처리하여 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-올 (371mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 636 [M+H]+
(2) 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-올 (160mg) 을 실시예 2(5)-(6) 과 유사한 방법으로 처리하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (128mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 720 [M-Na]-
실시예 140
(1) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (1.39g) 를 클로로포름 (20ml) 에 용해하고, 거기에 N-브로모숙시닉이미드 (475mg) 를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-브로모-2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (1.29g) 를 수득하였다. MS (m/z): 704/706 [M+H]+
(2) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-브로모-2-히드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (1.29g) 및 피리딘 (220㎕) 을 메틸렌 클로라이드 (15ml) 에 용해하고 거기에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (460㎕) 을 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 0℃ 에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-브로모-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (907mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 836/838 [M+H]+
(3) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-브로모-2-트리플루오로-메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (300mg) 를 1,4-디옥산 (4ml) 에 용해하고 거기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (58mg), 메틸 붕산 (32mg) 및 탄산세슘 (175mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제하여 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-2-트리플루오로-메탄설포닐옥시-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (207mg) 를 함유하는 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 생성된 미정제 생성물 (200mg) 을 1,4-디옥산 (4ml) 에 용해하고 거기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (42mg), 5-이소프로필-2-메톡시페닐 보레이트 (150mg) 및 탄산세슘 (127mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→17:3) 로, 이어서 겔 투과 크로마토그래피 (JAIGEL; 클로로포름) 로 정제하여 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-6-메틸-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (20mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 772 [M+H]+
(4) 에틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-6-메틸-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (20mg) 를 에탄올 (2ml) 에 용해하고, 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (0.5ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-6-메틸-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (21mg) 을 수득하였다. 상기 생성된 카르복실산을 에탄올 (1ml) 에 용해하고 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (28㎕) 을 첨가하고 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-6-메틸-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (19mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 742 [M-Na]-
Figure 112008055322032-PCT00085
실시예 141
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-[2-(2-메탄설피닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아민 (129mg) 을 클로로포름 (2ml) 에 용해하고, 거기에 m-클로로퍼벤조산 (50mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-[2-(2-메탄설포닐-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아민 (81mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 724 [M+H]+
Figure 112008055322032-PCT00086
실시예 142
(1) Tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (5.0g) 를 톨루엔 (100ml) 에 용해하고 거기에 팔라듐 아세테이트 (412mg) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.26g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 50 ℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아민 (5.35g) 및 나트륨 tert-부톡시드 (3.88g) 를 첨가하고 상기 혼합물을 35℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→2:1) 및 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→2:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티레이트 (5.59g) 를 수득하였다. MS (m/z): 480 [M+H]+
(2) (2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-메탄올 (2.47g) 을 메틸렌 클로라이드 (30ml) 에 용해하고 거기에 티오닐 클로라이드 (875㎕) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하고 거기에 헥산을 첨가하고 생성된 결정을 여과하여 1-브로모-2-클로로메틸-4,5-디메톡시-벤젠 (2.25g) 을 수득하였다. MS (m/z): 229/231
(3) Tert-부틸 4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티레이트 (100mg) 를 DMF (1ml) 에 용해하고 거기에 수소화나트륨 (60%) (10.8mg) 을 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을 빙냉하에 15분 동안 교반하였다. 거기에 1-브로모-2-클로로메틸-4,5-디메톡시벤젠 (83.1mg) 을 첨가하고 상기 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 암모늄 클로라이드 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1→4:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-4,5-디메톡시-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (116mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 708/710 [M+H]+
(4) Tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-4,5-디메톡시-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (150mg) 를 1,4-디옥산 (3ml) 에 용해하고 거기에 (4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)보론산 (128mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (32mg) 및 탄산세슘 (196mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 상기 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4'-플루오로-5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (140mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 796 [M+H]+
(5) tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4'-플루오로-5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (129mg) 에 4N-염화수소/디옥산 용액 (3ml) 을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 포화 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4'-플루오로-5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (100mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 740 [M+H]+
(6) 상기 (5)에서 수득한 생성된 카르복실산을 에탄올 (1ml) 에 용해하고 거기에 1N-수산화나트륨 수용액 (128㎕) 을 첨가하고, 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4'-플루오로-5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (100mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 738 [M-Na]-
실시예 143 내지 152
대응하는 출발 화합물들을 실시예 142와 유사한 방법으로 처리하여 표 20 에 열거된 화합물들을 수득하였다.
실시예 153
대응하는 출발 화합물을 실시예 169와 유사한 방법으로 처리하여 표 20 에 열거된 화합물들을 수득하였다.
실시예 154 내지 157
대응하는 출발 화합물들을 실시예 160과 유사한 방법으로 처리하여 표 20 에 열거된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00087
Figure 112008055322032-PCT00088
Figure 112008055322032-PCT00089
실시예 158
대응하는 출발 화합물을 실시예 117(1) 및 실시예 131 과 유사한 방법으로 처리하여 표 21 에 나열된 화합물을 수득하였다.
실시예 159
(1) tert-부티릴 4-{2-[(2-브로모-4,5-디메톡시-벤질)-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 (대응하는 출발 화합물을 실시예 142(1)-(3) 와 유사한 방법으로 처리하여 제조된) (1.0 g) 을 1,4-디옥산 (10 ml) 중에 용해하고 여기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (252 mg), 비스(피나콜레이트)디보론 (782 mg) 및 아세트산칼륨 (453 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 80:20→70:30) 로 정제하여 tert-부틸 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[4,5-디메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (769 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 713 [M+H]+
(2) tert-부티릴 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[4,5-디메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (60 mg) 를 1,4-디옥산 (1.5 ml) 에 용해하고 여기에 2-브로모-6-이소프로페닐-3-메톡시-피리딘 (38 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (7 mg) 및 탄산세슘 (55 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 NH- 실리카겔로 여과하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 85:15→70:30) 로 정제하여 tert-부틸 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로페닐-3-메톡시-피리딘-2-일)-4,5-디메톡시-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (17 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 734 [M+H]+
(3) tert-부틸 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로페닐-3-메톡시-피리딘-2-일)-4,5-디메톡시-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (36 mg) 를 실시예 142(5) 와 유사한 방법으로 처리하여 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로페닐-3-메톡시-피리딘-2-일)-4,5-디메톡시-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (24.5 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 678 [M+H]+
(4) 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로페닐-3-메톡시-피리딘-2-일)-4,5-디메톡시-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (24.5 mg) 을 메탄올 (2 ml) 중에 용해하고, 여기에 10 % 팔라듐-탄소 (10 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100:0→85:15) 로 정제하여 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-4,5-디메톡시-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (21 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 680 [M+H]+
(5) 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-4,5-디메톡시-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 (21 mg) 을 실시예 142 (6) 과 유사한 방법으로 처리하여 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-4,5-디메톡시-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 나트륨염 (22 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 678 [M-Na]-
실시예 160
tert-부티릴 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[4,5-디메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (195 mg) 및 1-브로모-5-이소프로필-2-메톡시-4-메틸-벤젠 (130 mg) 을 실시예 159 (2),(3) 및 (5) 와 유사한 방법으로 처리하여 4-{2-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-4'-메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (66 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 691 [M-Na]-
실시예 161 내지 162
대응하는 출발 화합물들을 실시예 160 과 유사한 방법으로 처리하여 표 21 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00090
Figure 112008055322032-PCT00091
실시예 163 내지 168
대응하는 출발 화합물들을 실시예 142 와 유사한 방법으로 처리하여 표 22 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
실시예 169
(1) tert-부틸 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로페닐-3-메톡시-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (실시예 142(2)-(3) 및 실시예 159(1)-(2) 와 유사한 방법으로 제조함) (73 mg) 를 실시예 159(4) 와 유사한 방법으로 처리하여 tert-부틸 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (70 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 744 [M+H]+
(2) tert-부틸 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티레이트 (70 mg) 를 실시예 142(5)-(6) 과 유사한 방법으로 처리하여 4-(2-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(6-이소프로필-3-메톡시-피리딘-2-일)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-피리미딘-5-일옥시)-부티르산 나트륨염 (40 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 686 [M-Na]-.
실시예 170 내지 172
대응하는 출발 화합물들을 실시예 160 과 유사한 방법으로 처리하여 표 22 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00092
Figure 112008055322032-PCT00093
실시예 173 내지 177
대응하는 화합물들을 실시예 142 와 유사한 방법으로 처리하여 표 23 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
실시예 178
대응하는 출발 화합물을 실시예 169 와 유사한 방법으로 처리하여 표 23 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00094
Figure 112008055322032-PCT00095
실시예 179
(1) 1-메톡시-5-메틸-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠 (10 g) 을 메탄올 (100 ml) 중에 용해하고, 여기에 10 % 팔라듐-탄소 (1 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 4-메톡시-2-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (9.07 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 206 [M+H]+
(2) 브롬화구리 (II) (11.8 g) 에 아세토니트릴 (50 ml) 을 첨가하고 이어서 빙냉하에서 tert-부틸 니트라이트 (8.5 ml) 를 적가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 (20 ml) 중의 4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (9.07 g) 용액을 20 분에 걸쳐 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물에 1 N-염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 연속해서 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→0:1) 및 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1) 로 정제하여 1-브로모-4-메톡시-2-메틸-5-트리플루오로메틸-벤젠 (3.61 g) 을 수득하였다.
(3) 1-브로모-4-메톡시-2-메틸-5-트리플루오로메틸-벤젠 (1.0 g), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (61 mg) 및 N-브로모숙신이미드 (795 mg) 를 사염화탄소 (15 ml) 중에 용해하고, 혼합물을 환류 하에 하룻밤 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1) 로 정제하여 1-브로모-2-브로모메틸-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤젠 (732 mg) 을 수득하였다.
(4) tert-부틸 4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티레이트 (300 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 (60 %) (33 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 여기에 1-브로모-2-브로모메틸-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤젠 (327 mg) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (256 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 746/748 [M+H]+
(5) tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (120 mg) 를 실시예 142(4)-(6) 와 유사한 방법으로 처리해서 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4'-플루오로-5'-이소프로필-4,2'-디메톡시-5-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (53 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 776 [M-Na]-
실시예 180
대응하는 출발 화합물을 실시예 179 와 유사한 방법으로 처리하여 표 24 에 나열된 화합물을 수득하였다.
실시예 181
대응하는 출발 화합물을 실시예 169 와 유사한 방법으로 처리하여 표 24 에 나열된 화합물을 수득하였다.
실시예 182 내지 184
대응하는 출발 화합물들을 실시예 160 과 유사한 방법으로 처리하여 표 24 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00096
Figure 112008055322032-PCT00097
실시예 185 내지 186
대응하는 출발 화합물들을 실시예 179 와 유사한 방법으로 처리하여 표 25 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
실시예 187
대응하는 출발 화합물을 실시예 169 와 유사한 방법으로 처리하여 표 25 에 나열된 화합물을 수득하였다.
실시예 188 내지 189
대응하는 출발 화합물들을 실시예 160 과 유사한 방법으로 처리하여 표 25 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00098
실시예 190
(1) 5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페놀 (5 g) 및 피리딘 (2.6 ml) 을 메틸렌 클로라이드 (150 ml) 중에 용해하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 여기에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물 (5.3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 트리플루오로-메탄설폰산 5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐 에스테르 (5.3 g) 를 수득하였다.
(2) 트리플루오로-메탄설폰산 5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐 에스테르 (2.6 g) 를 1,4-디옥산 (20 ml) 중에 용해하고, 여기에 5-이소프로필-2-메톡시벤젠 보론산 (1.5 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 복합체 (575 mg) 및 탄산세슘 (3.44 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→17:3) 로 정제하여 5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-비페닐 (2.35 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 370 [M+H]+
(3) 5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-비페닐 (2.35g) 을 테트라히드로푸란 (20 ml) 및 메탄올 (30 ml) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 여기에 10 % 팔라듐-탄소 (500 mg) 를 첨가하고 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 하루 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여 5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일아민 (1.88 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 340 [M+H]+
(4) 브롬화구리 (II) (1.17 g) 에 아세토니트릴 (5 ml) 을 첨가하고, 이어서 빙냉하에서 tert-부틸 니트라이트 (0.835 ml) 를 적가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 (2 ml) 중의 5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일아민 (1.48 g) 용액을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물에 1 N-염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1) 로 정제하여 2-브로모-5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐 (1.29 g) 을 수득하였다.
(5) 2-브로모-5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐 (1.29 g) 을 건성 테트라히드로푸란 (30 ml) 중에 용해하고, 여기에 -78 ℃의 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→17:3) 로 정제하여 5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르브알데히드 (733 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 353 [M+H]+
(6) 5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르브알데히드 (692 mg) 를 테트라히드로푸란 (12 ml), 에탄올 (3.5 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (1 ml) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 여기에 수소화붕소나트륨 (82 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 (5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메탄올 (566 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 337 [M+H-H2O]+
(7) (5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메탄올 (200 mg) 을 톨루엔 (5 ml) 중에 용해하고, 여기에 티오닐 클로라이드 (60 ㎕) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티르산 tert-부틸 에스테르 (246 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 (60 %) (23 mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 여기에 상기 수득한 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 20 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (74 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 816 [M+H]+
(8) tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (68 mg) 를 실시예 142(5)-(6) 과 유사한 방법으로 처리하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-5,2'-디메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (23 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 758 [M-Na]-
실시예 191
대응하는 출발 화합물을 실시예 190 과 유사한 방법으로 처리해서 표 26 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00099
실시예 192 내지 200
대응하는 출발 화합물들을 실시예 142 와 유사한 방법으로 처리해서 표 27 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
실시예 201 내지 205
대응하는 출발 화합물들을 실시예 160 과 유사한 방법으로 처리해서 표 27 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
실시예 206 내지 207
대응하는 출발 화합물들을 상기 실시예들 중 임의의 것과 유사한 방법으로 처리해서 표 27 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00100
Figure 112008055322032-PCT00101
Figure 112008055322032-PCT00102
실시예 208
(1) 2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-올 (60 mg) 을 테트라히드로푸란 (1 ml) 중에 용해하고, 여기에 tert-부틸 3-히드록시-프로피오네이트 (336 mg), 트리페닐포스핀 (592 mg) 을 첨가하고, 여기에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (447 ㎕)을 적가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물에 이소프로필에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→2:1) 및 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제하여 tert-부틸 3-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-프로피오네이트 (43 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 764 [M+H]+
(2) tert-부틸 3-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-프로피오네이트 (41 mg) 에 4 N-염산/디옥산 (4 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 약산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→1:3) 로 정제하고, 생성된 정제 생성물을 에탄올 (0.5 ml) 중에 용해하고, 여기에 1M-수산화나트륨 수용액 (24 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하여 3-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-프로피온산 나트륨염 (18 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 706 [M-Na]-
실시예 209
메틸 3-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-2,2-디메틸-프로피오네이트 (대응하는 출발 화합물을 실시예 208(1) 과 유사한 방법으로 처리하여 제조함) (85 mg) 를 실시예 103(3) 과 유사한 방법으로 처리해서 3-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-4,5,2'-트리메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-2,2-디메틸-프로피온산 나트륨염 (52 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 734 [M-Na]-
실시예 210
대응하는 출발 화합물들을 실시예 139(2) 와 유사한 방법으로 처리해서 표 28 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00103
Figure 112008055322032-PCT00104
실시예 211
대응하는 출발 화합물을 실시예 208 과 유사한 방법으로 처리해서 표 29 에 나열된 화합물을 수득하였다.
실시예 212
대응하는 출발 화합물을 실시예 209 와 유사한 방법으로 처리해서 표 29 에 나열된 화합물을 수득하였다.
실시예 213
대응하는 출발 화합물을 실시예 139(2) 와 유사한 방법으로 처리해서 표 29 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00105
Figure 112008055322032-PCT00106
실시예 214
Figure 112008055322032-PCT00107
(1) 5'-이소프로페닐-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르브알데히드 (5.0 g) 를 테트라히드로푸란 (100 ml), 에탄올 (30 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 여기에 수소화붕소나트륨 (646 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→4:1) 로 정제하여 (5'-이소프로페닐-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메탄올 (4.73 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 307 [M+H]+
(2) (5'-이소프로페닐-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메탄올 (500 mg) 을 메틸렌 클로라이드 (3 ml) 중에 용해하고, 여기에 티오닐 클로라이드 (248 ㎕) 를 질소 대기 하에서 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 반응 용액을 얼음-냉각하고, 여기에 트리에틸아민 (647 ㎕) 을 적가하였다. 반응 용액에 디에틸에테르 및 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물 및 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리딘-2-일)-아민 (799 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 (123 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 디에틸에테르 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→9:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모피리딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (481 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 705/707 [M+H]+
(3) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (475 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 메틸렌 클로라이드 착물 (55 mg), 아세트산칼륨 (198 mg) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (256 mg) 을 디메틸설폭시드 (2 ml) 중에 용해하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 80 ℃ 까지 가열하고, 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 두 번 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해하고, 여기에 30 % 과산화수소 수용액 (0.75 ml) 을 빙냉하에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 여기에 포화 티오황산나트륨 수용액을 빙냉하에서 첨가하여 과량의 과산화수소를 소비하고, 이어서 물 및 디에틸에테르를 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-올 (141 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 643 [M+H]+
(4) 6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-올 (141 mg) 을 N,N-디메틸포름알데히드 (1 ml) 중에 용해하고, 여기에 60 % 수소화나트륨 (10 mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 여기에 에틸 4-브로모부티레이트 (48 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 에틸 4-{6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일옥시}-부티레이트 (154.1 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 757 [M+H]+
(5) 에틸 4-{6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일옥시}-부티레이트 (150 mg) 를 에탄올 (1 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml) 의 혼합 용매에 용해하고, 여기에 2 N-수산화나트륨 수용액 (0.3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 20 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 2 N-염산 (0.3 ml) 으로 중화하고, 여기에 메틸렌 클로라이드 및 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 LCMS (컬럼: CAPCELPACK MG2 C18, 용출액 : 10μM 탄산 수용액/아세토니트릴 = 55/45→40/60) 로 정제하여 4-{6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일옥시}-부티르산 (31.4 mg) 을 수득하였다. 생성된 카르복실산을 에탄올 (1 ml) 중에 용해하고, 여기에 2 N-수산화나트륨 수용액 (42 ㎕) 을 첨가하고, 반응 용액을 감압하에서 농축하여 4-{6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일옥시}-부티르산 나트륨염 (30.6 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 727 [M-Na]-
실시예 215
대응하는 출발 화합물을 실시예 214 와 유사한 방법으로 처리하여 표 30 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00108
실시예 216
Figure 112008055322032-PCT00109
(1) 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르브알데히드 (8.0 g), 히드록실아민 염산염 (3.45 g) 및 피리딘 (28 ml) 을 에탄올 (140 ml) 중에 용해하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 1 N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 탄산나트륨, 물 및 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 여기에 에틸 아세테이트 및 1 N-염산을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 1 N-염산, 포화 탄산나트륨, 물 및 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해하고, 여기에 라니 니켈을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 30 분 동안 그리고 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 라니 니켈을 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→23:2) 로 정제하여 C-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메틸아민 (5.50 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 324 [M+H]+
(2) C-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일)-메틸아민 (107 mg) 을 톨루엔 (3 ml) 중에 용해하고, 여기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (30 mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (27 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (44 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 반응 용액에 메틸렌 클로라이드 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→4:1) 로 정제하여 (5-브로모-피리딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (41.3 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 479/481 [M+H]+.
(3) (5-브로모-피리딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (700 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 (60 %) (88 mg) 을 질소 대기 하에서 -10 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5 분간 교반하고, 여기에 3-브로모메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (771 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 40 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 포화 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 두 번 세정하고, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 및 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→9:1) 로 정제하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해하고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 상기 수득한 잔류물 (630 mg) 을 테트라히드로푸란 (3 ml) 중에 용해하고, 여기에 모르폴린 (119 ㎕) 및 트리에틸아민 (190 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 동일한 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제하여 3-{[(5-브로모-피리딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (440 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 662/664 [M+H]+
(4) 3-{[(5-브로모-피리딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (435 mg) 을 실시예 214(3) 과 유사한 방법으로 처리하여, 3-{[(5-히드록시-피리딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (251 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 600 [M+H]+
(5) 3-{[(5-히드록시-피리딘-2-일)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (150 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중에 용해하고, 여기에 60 % 수소화나트륨 (12 mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여기에 tert-부틸 4-브로모부티레이트 (85 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 빙냉하에서 물을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-{6-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일옥시}-부티레이트 (169 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 742 [M+H]+
(6) tert-부틸 4-{6-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일옥시}-부티레이트 (165 mg) 를 실시예 142(5)-(6) 과 유사한 방법으로 처리해서 4-{6-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(5'-이소프로필-2'-메톡시-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일옥시}-부티르산 나트륨염 (113.5 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 684 [M-Na]-
실시예 217
대응하는 출발 화합물을 상기 중 임의의 실시예와 유사한 방법으로 처리하여 표 31 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00110
실시예 218 내지 219
대응하는 출발 화합물들을 실시예 142 와 유사한 방법으로 처리하여 표 32 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
실시예 220
(1) 5-벤질옥시-2-브로모-벤즈알데히드 (1.0g) 를 1,4-디옥산 (30 ml) 중에 용해하고, 여기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (280 mg), (5-이소프로필-2-메톡시페닐)보론산 (800 mg) 및 탄산세슘 (1.68 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 질소 대기 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→4:1) 로 정제해서 4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-카르브알데히드 (1.19 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 361 [M+H]+.
(2) 4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-카르브알데히드 (1.16 g) 를 에탄올 (15 ml) 중에 용해하고 여기에 수소화붕소나트륨 (122 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 여기에 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 (4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일)-메탄올 (1.26 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 345
(3) (4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일)-메탄올 (1.10 g) 을 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중에 용해하고, 여기에 티오닐 클로라이드 (332 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1) 로 정제하여 4-벤질옥시-2-클로로메틸-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐 (1.15 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 345
(4) tert-부틸 4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-5-일옥시]부티레이트 (1.11 g) 및 4-벤질옥시-2-클로로메틸-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐 (805 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 (60 %) (120 mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 2 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→4:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (1.14 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 824 [M+H]+.
(5) tert-부틸 4-{2-[(4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (80 mg) 를 실시예 142(5)-(6) 와 유사한 방법으로 처리하여 4-{2-[(4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (59.5 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 766 [M-Na]-
실시예 221
(1) tert-부틸 4-{2-[(4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (1.0 g) 를 에탄올 (20 ml) 중에 용해하고, 여기에 10 % 팔라듐-탄소 (200 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하고, 여기에 헥산을 첨가하고, 생성 결정을 여과해서 tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-히드록시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트를 수득하였다 (835 mg). MS (m/z): 734 [M+H]+
(2) tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-히드록시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (70 mg) 를 실시예 142(5)-(6) 과 유사한 방법으로 처리하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-히드록시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (55.4 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 676 [M-Na]-
실시예 222
(1) tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-히드록시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (70 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중에 용해하고, 여기에 탄산칼륨 (26.4 mg) 및 요오도에탄 (29.8 mg) 을 첨가하고 혼합물을 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→9:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-에톡시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (60.5 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 762 [M+H]+
(2) tert-부틸 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-에톡시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (59 mg) 를 실시예 142(5)-(6) 과 유사한 방법으로 처리하여 4-{2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(4-에톡시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티르산 나트륨염 (48.2 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 704 [M-Na]-
실시예 223
대응하는 출발 화합물을 실시예 222 와 유사한 방법으로 처리하여 표 32 에 나열된 화합물을 수득하였다.
실시예 224 내지 230
대응하는 출발 화합물들을 상기 중 임의의 실시예와 유사한 방법으로 처리하여 표 32 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00111
Figure 112008055322032-PCT00112
Figure 112008055322032-PCT00113
실시예 231
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (315 mg) 및 4-벤질옥시-2-클로로메틸-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐 (300 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 (60 %) (40.9 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여기에 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→97:3) 로 정제하여 (4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (458 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 744/746 [M+H]+.
(2) (4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (433 mg) 을 톨루엔 (5 ml) 중에 용해하고, 여기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (107 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (168 mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (69.4 mg) 및 모르폴린 (152 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→2:1) 로 정제하여 (4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민 (384 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 751 [M+H]+
(3) (4-벤질옥시-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-2-일메틸)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아민을 실시예 221 및 222 와 유사한 방법으로 처리해서 4-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-5'-이소프로필-2'-메톡시-비페닐-4-일옥시)-부티르산 나트륨염을 수득하였다. MS (m/z): 745 [M-Na]-
실시예 232
대응하는 출발 화합물을 실시예 231 과 유사한 방법으로 처리하여 표 33 에 나열된 화합물을 수득하였다.
실시예 233 내지 234
대응하는 출발 화합물들을 상기 중 임의의 실시예와 유사한 방법으로 처리하여 표 33 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00114
실시예 235 내지 238
대응하는 출발 화합물들을 상기 실시예 중 임의의 것과 유사한 방법으로 처리하여 표 34 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
실시예 239
대응하는 출발 화합물을 실시예 142 와 유사한 방법으로 처리하여 표 35 에 나열된 화합물을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00115
Figure 112008055322032-PCT00116
실시예 240 내지 252
대응하는 출발 화합물들을 상기 중 임의의 실시예와 유사한 방법으로 처리하여 표 36 에 나열된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008055322032-PCT00117
Figure 112008055322032-PCT00118
Figure 112008055322032-PCT00119
Figure 112008055322032-PCT00120
Figure 112008055322032-PCT00121
참조예 1
시클로헥산카르복스알데히드 (38 g), 디에틸아민 염산염 (55 g) 및 아세트산 (29 ml) 을 메틸렌 클로라이드 (500 ml) 중에 용해하고 여기에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (71.8 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 2 N-수산화나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 혼합물을 감압하에 농축하여 시클로헥실메틸-에틸-아민 (40.1 g) 을 미정제 생성물로 수득하였다. MS (m/z): 142 [M+H]+
참조예 2
3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아민 (10 g) 및 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (12 g) 을 1,4-디옥산 (50 ml) 중에 용해하고, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.7 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 하룻밤 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 에서 7:3) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (10.1 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 713 [M+H]+
참조예 3
(1) 에틸아민 염산염 (2 g) 을 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중에 용해하고, 여기에 피리딘 (6 ml) 및 에틸 6-(클로로포르밀)헥사노에이트 (7.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 연속적으로 1 N-염산, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 에틸 6-에틸카르바모일 헥사노에이트 (9.29 g) 를 미정제 생성물로 수득하였다. MS (m/z): 216 [M+H]+
(2) 미정제 에틸 6-에틸카르바모일 헥사노에이트 (9.29 g) 를 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화붕소나트륨 (7.35 g) 을 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 가열하고, 여기에 아세트산 (11 ml) 를 적가하고, 혼합물을 환류 하에서 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응 용액에 물을 빙냉하에서 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에탄올 (30 ml) 중에 용해하고, 여기에 에틸 아세테이트 (7.6 ml) 중 4 N-염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 2 N-수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하여 에틸 7-에틸아미노-헵타노에이트 (3.98 g) 를 미정제 생성물로 수득하였다. MS (m/z): 216 [M+H]+
참조예 4
(1) 6-아미노헥산산 메틸 에스테르 염산염 (5 g) 을 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중에 용해하고, 여기에 피리딘 (4.5 ml) 및 아세틸 클로라이드 (2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 45 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 1 N-염산 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하여 메틸 6-아세틸아미노-헥사노에이트 (5.19 g) 를 미정제 생성물로 수득하였다. MS (m/z): 188 [M+H]+
(2) 미정제 메틸 6-아세틸아미노-헥사노에이트 (5.19 g) 을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화붕소나트륨 (5.03 g) 을 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 가열하고, 여기에 아세트산 (7.6 ml) 을 적가하고, 혼합물을 환류 하에서 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응 용액에 물을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에탄올 (30 ml) 중에 용해하고, 여기에 에틸 아세테이트 (7.6 ml) 중 4N-염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 2 N-수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 에틸 6-에틸아미노-헥사노에이트 (1.74 g) 를 미정제 생성물로 수득하였다. MS (m/z): 188 [M+H]+
참조예 5
(1) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (10 g) 및 트리에틸아민 (4.18 ml) 을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 용해하고, 여기에 트리포스젠 (2.97 g) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 용액을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해하고, 여기에 벤질 알콜 (3.88 ml) 및 트리에틸아민 (10.45 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 1 N-염산으로 세정하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 97:3→9:1) 로 정제하여 벤질 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-카르바메이트 (11.58 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 534/536 [M+H]+
(2) 벤질 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-카르바메이트 (11.5 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (3.51 g), 아세트산칼륨 (6.33 g) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (10.9 g) 을 디메틸설폭시드 (75 ml) 중에 용해하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 80 ℃ 까지 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 CeliteTM 로 여과해서 제거하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 ml) 중에 용해하고, 여기에 30 % 과산화수소 수용액 (50 ml) 을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 티오황산나트륨 수용액을 빙냉하에서 첨가하여 과량의 과산화수소를 소비하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→9:1) 로 정제하여 벤질 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-카르바메이트 (9.70 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 472 [M+H]+
(3) 벤질 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-카르바메이트 (9.70 g) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (3.53 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 용해하고, 여기에 탄산칼륨 (3.41 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여 에틸 4-{2-[벤질옥시카르보닐-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (8.29 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 586 [M+H]+
(4) 에틸 4-{2-[벤질옥시카르보닐-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-피리미딘-5-일옥시}-부티레이트 (3.0 g) 를 테트라히드로푸란 (20 ml) 중에 용해하고 여기에 10 % 팔라듐-탄소 (500 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1→1:1) 로 정제하여 에틸 4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-5-일옥시]-부티레이트 (2.22 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 452 [M+H]+
참조예 6
(1) 6-아미노헥산산 메틸 에스테르 염산염 (2.50 g) 을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에 용해하고, 여기에 물 (50 ml) 및 중탄산나트륨 (3.44 g) 을 첨가하고, 이어서, 빙냉하에서 벤질 클로로포르메이트 (2.17 ml) 를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 두 번 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 메틸 6-벤질옥시카르보닐아미노 헥사노에이트 (4.16 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 280 [M+H]+
(2) 메틸 6-벤질옥시카르보닐아미노-헥사노에이트 (4.15 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 (63 %) (552 mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 여기에 메틸 요오디드 (1.72 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 메틸 6-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-헥사노에이트 (2.25 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 294 [M+H]+
(3) 메틸 6-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-헥사노에이트 (2.24 g) 를 메탄올 (35 ml) 중에 용해하고, 여기에 10 % 팔라듐-탄소 (500 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 메틸 6-메틸아미노 헥사노에이트 (1.11 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 160 [M+H]+
참조예 7
프로필아민 (0.65 g) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해하고, 여기에 피리딘 (0.89 ml) 을 첨가하고, 이어서 빙냉하에서 메틸 아디포일 클로라이드 (1.96 g) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화붕소나트륨 (1.93 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 로 가열하고, 여기에 아세트산 (2.92 ml) 을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음-냉각된 묽은 염산을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수의 혼합 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 ml) 중에 용해하고, 여기에 디옥산 (7.5 mL) 중 4 N-염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 6 번 추출하고, 수집한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 메틸 6-프로필아미노-헥사노에이트 (914 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 188 [M+H]+
참조예 8
(1) tert-부틸 피페리딘-4-일메틸-카르바메이트 (2.00 g) 를 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해하고, 여기에 트리에틸아민 (1.69 ml) 를 첨가하고, 이어서 수 조 (water bath) 중에서 에틸 브로모아세테이트 (1.24 mL) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 두 번 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하고, 생성된 결정성 잔류물에 이소프로필에테르를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 에틸 [4-(tert-부톡시-카르보닐아미노-메틸)-피페리딘-1-일]-아세테이트 (1.87 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 301 [M+H]+
(2) 에틸 [4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-피페리딘-1-일]-아세테이트 (1.86 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 (63 %) (1.19 g) 및 에틸 요오디드 (6.0 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 시트르산 수용액 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 약염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 에틸 {4-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-아세테이트 (905 mg) 를 수득하였다. MS (m/z): 329 [M+H]+
(3) 에틸 {4-[(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-아세테이트 (235 mg) 를 메틸렌 클로라이드 (1 ml) 중에 용해하고, 여기에 트리플루오로아세트산 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 (4-에틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 비스트리플루오로아세트산 염 (482 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 229 [M+H]+
참조예 9
(1) 2-tert-부톡시-에틸아민 (2 g) 을 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중에 용해하고, 여기에 피리딘 (940 ㎕) 및 에틸 6-(클로로포르밀)헥사노에이트 (1.13 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 1 N-염산 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 에틸 6-(2-tert-에틸카르바모일)-헥사노에이트를 미정제 생성물 (2.96 g) 로 수득하였다. MS (m/z): 288 [M+H]+
(2) 미정제 에틸 6-(2-tert-에틸카르바모일)-헥사노에이트 (2.96 g) 를 테트라히드로푸란 (15 ml) 중에 용해하고, 여기에 수소화붕소나트륨 (1.60 g) 을 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에서 가열하고, 여기에 아세트산 (2.4 mL) 을 적가하고, 혼합물을 환류 하에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액에 물을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에탄올 (6 ml) 중에 용해하고, 여기에 에틸 아세테이트 (1.5ml) 중 4N-염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 에틸 7-(2-tert-부톡시-에틸아미노)-헵타노에이트를 미정제 생성물 (2.6 g) 로 수득하였다. MS (m/z): 274 [M+H]+
참조예 10
(1) 2-브로모-피리딘-3-올 (5 g) 을 물 (150 ml) 중에 용해하고, 여기에 탄산나트륨 (6.15 g) 및 요오드 (7.65 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 두 시간 동안 교반하였다. 여기에 1 N-염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여 2-브로모-6-요오도-피리딘-3-올 (4.52 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 300/302 [M+H]+
(2) 2-브로모-6-요오도-피리딘-3-올 (2.98 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (140 ml) 중에 용해하고, 여기에 탄산세슘 (16.3 g) 및 메틸 요오디드 (1.25 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 2-브로모-6-요오도-3-메톡시-피리딘 (2.45 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 314/316 [M+H]+
(3) 0.5 M-이소프로페닐 마그네슘 브로마이드/테트라히드로푸란에 트리메틸 보레이트 (3.3ml) 를 첨가하고 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 6 N-염산 및 디에틸에테르를 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물로서 이소프로페닐붕산을 수득하였다 (818 mg). 상기 미정제 이소프로페닐 붕산 (287 mg) 및 2-브로모-6-요오도-3-메톡시-피리딘 (800 mg) 을 1,2-디메톡시-에탄 (8 ml) 및 에탄올 (3.2 ml) 의 혼합 용매 중에 용해하고, 여기에 1 M-탄산나트륨 수용액 (6.4 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (240 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하, 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→9:1), 이어서 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 49:1→9:1) 로 정제하여 2-브로모-6-이소프로페닐-3-메톡시-피리딘 (138 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 228/230 [M+H]+
참조예 11
5-메톡시-2-메틸설파닐-피리미딘-4-올 (250 mg) 을 아세토니트릴 (7 ml) 중에 용해하고, 여기에 옥시염화인 (0.7 ml) 및 디에틸 아닐린 (460 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 5.5 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 톨루엔으로 공비적으로 (azeotropically) 3 회 증발시키고, 잔류물에 시트르산 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제하여 4-클로로-5-메톡시-2-메틸설파닐-피리미딘 (260 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 191/193 [M+H]+
참조예 12
(1) 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (50 g) 을 테트라히드로푸란 (300 ml) 중에 용해하고, 여기에 1.0 M-보레인 테트라히드로푸란 착물/테트라히드로푸란 (300 ml) 을 0 ℃ 에서 질소 대기 하에서 2 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 75 ℃ 에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각되게 하고, 감압하에 농축하고, 여기에 1 N-염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하여 미정제 (3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올을 수득하였다. 상기 생성물을 메탄올 (500 mL) 중에 용해하고, 여기에 10 % 팔라듐-탄소 (5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 (3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올을 수득하였다. 브롬화구리 (II) (53.6 g) 에 아세토니트릴 (500 ml) 을 첨가하고, 이어서 빙냉하에서 tert-부틸 니트라이트 (35.7 ml) 를 적가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 (200 ml) 중 상기 미정제 (3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올의 용액을 빙냉하에서 1 시간 15 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N-염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 연속적으로 1 N-염산, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:1→4:1) 로 정제하여 (3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (40.7 g) 을 수득하였다. NMR (CDCl3): 1.90 (1H,t), 4.76 (2H,d), 7.56 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H,s)
(2) (3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (33.9 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 에 용해하고, 여기에 시안화아연 (II) (16.39 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (7.68 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 120 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각되게 하고, CeliteTM 을 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 3-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (23.4 g) 을 수득하였다. NMR (CDCl3): 2.09 (1H,t), 4.85 (2H,d), 7.83 (1H,s), 7.87 (2H,s)
(3) 3-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (23.4 g) 을 메틸렌 클로라이드 (230 mL) 중에 용해하고, 여기에 사브롬화탄소 (42.4 g) 를 첨가하고, 이어서 빙냉하에서 트리페닐포스핀 (32.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 3-브로모-메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (25.5 g) 을 수득하였다. NMR (CDCl3): 4.51 (2H,s), 7.86 (1H,s), 7.88 (2H,s)
참조예 13
2-클로로피리미딘-5-올 (3.89 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중에 용해하고, 여기에 탄산칼륨 (498 g) 및 tert-부틸 4-브로모-부티레이트 (7.36 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 24:1→4:1) 로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-5-일옥시)브로모부티레이트 (6.22 g) 를 수득하였다. MS (m/z): 273 [M+H]+
참조예 14
2,5-디브로모피리딘 (4.74 g) 을 톨루엔 (100 ml) 중에 용해하고 여기에 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아민 (5.84 g) 및 팔라듐 아세테이트 (449.0 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.25 g) 및 나트륨 tert-부톡시드 (4.23 g) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-브로모피리딘-2-일)-아민 (2.08 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 399/401 [M+H]+
참조예 15
3-브로모메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (참조예 12 에서 제조된 것) (15.9 g) 을 7M-암모니아/메탄올 (550 ml) 중에 용해하고, 혼합물을 50 - 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 1:0→19:1→클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드 용액 = 19:1:0.1) 로 정제하여 3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (10.4 g) 을 수득하였다. MS (m/z): 201 [M+H]+
참조예 16
대응하는 출발 화합물을 실시예 142(1) 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다.
참조예 17
(1) 3-브로모-4-메톡시벤조산 (2.00 g) 을 테트라히드로푸란 (50 ml) 에 용해하고, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하고, 여기에 디에틸 에테르 (7.7 ml) 중 1.1M 메틸리튬을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 5 분간 교반하고, 여기에 n-펜탄 (13.2 ml) 중 1.6 M tert-부틸리튬을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분간 교반하고, 혼합물을 -45 ℃ 로 가온하고, 혼합물을 45 분간 교반하고, 그리고 나서 다시 -78 ℃ 로 냉각하였다. 여기에, 트리이소프로필보레이트를 적가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분간 교반하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 여기에 물 및 헥산을 첨가하였다. 수성층을 6 N-염산 및 포화 중탄산나트륨 수용액의 첨가로 pH 를 4 로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 두 번 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 2-메톡시-5-카르복시페닐보론산 (1.37 g) 을 미정제 생성물로 수득하였다.
(2) 미정제 2-메톡시-5-카르복시페닐보론산 (370 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 용해하고, 여기에 2.0M-디메틸아민/테트라히드로푸란 용액 (1.9 ml), 1-히드록시벤조트리아졸 2수화물 (725 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (579 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 여기에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 19:1) 로 정제하여 2-메톡시-5-디메틸카르바모일페닐보론산 (210 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 224 [M+H]+
참조예 18
대응하는 출발 화합물을 참조예 17 과 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다.
참조예 19
(1) 4-sec-부틸-페놀 (3.0 g) 을 클로로포름 중에 용해하고, 여기에 브롬 (1.02 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 2-브로모-4-sec-부틸-페놀 (4.57 g) 을 수득하였다. NMR (CDCl3): 0.81 (3H,t), 1.19 (3H,d), 1.56 (2H,m), 2.51 (1H,m), 5.33 (1H,s), 6.93 (1H,d), 7.02 (1H,d), 7.26 (1H,s).
(2) 2-브로모-4-sec-부틸-페놀 (1.50 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 용해하고, 여기에 탄산칼륨 (1.18 g) 및 요오도메탄 (1.12 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:0→20:1) 로 정제하여 2-브로모-4-sec-부틸-1-메톡시-벤젠 (1.58 g) 을 수득하였다. NMR (CDCl3): 0.80 (3H,t), 1.20 (3H,d), 1.55 (2H,m), 2.51 (1H,m), 3.87 (3H,s), 6.82 (1H,d), 7.07 (1H,d), 7.35 (1H,s).
(3) 2-브로모-4-sec-부틸-1-메톡시-벤젠 (1.15 g) 을 테트라히드로푸란 (17 ml) 중에 용해하고, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하고, 여기에 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 트리메틸 보레이트 (1.47 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 여기에 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 미정제 5-sec-부틸-1-메톡시-벤젠 보론산 (950 mg) 을 수득하였다. NMR (CDCl3): 0.81 (3H,t), 1.22 (3H,d), 1.58 (2H,m), 2.58 (1H,m), 3.90 (3H,s), 6.25 (2H,s), 6.85 (2H,d), 7.25 (1H,d), 7.65 (1H,s).
참조예 20 내지 23
대응하는 출발 화합물들을 참조예 19 와 유사한 방법으로 처리하여 상기 화합물을 수득하였다.
참조예 24
2-브로모-6-요오도-3-메톡시-피리딘 (500 mg) 을 건성 톨루엔 (5 ml) 중에 용해하고, 여기에 헥산 (1 ml) 중 1.6 M n-부틸리튬을 -78 ℃ 의 질소 대기 하에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여기에 아세톤 (0.23 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분리하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1→→3:2) 로 정제하여 2-(6-브로모-5-메톡시 피리딘-2-일)-프로판-2-올 (197 mg) 을 수득하였다. MS (m/z): 246/248 [M+H]+
Figure 112008055322032-PCT00122
Figure 112008055322032-PCT00123
Figure 112008055322032-PCT00124
Figure 112008055322032-PCT00125
본 발명의 식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체는 CETP 에 대한 저해 활성을 가지며, 또한 HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키는 활성 및 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시키는 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동맥경화성 질환, 고지혈증 또는 이상지혈증 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (24)

  1. 하기 일반식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    Figure 112008055322032-PCT00126
    [식 중, Y 는 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 메틸렌기, 또는 단일결합이고;
    A 는 (i) 임의 치환된 알키닐기, 할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설포기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥시기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥시기 및 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기로부터 선택되는 기;
    (ii) 상기 (i) 에서 정의된 바와 같은 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 동소환식 기; 또는
    (iii) 상기 (i) 에서 정의된 바와 같은 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 복소환식 기이고;
    B 는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고: 임의 치환된 알키닐기, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설포기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥시기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥시기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기, 및 알킬렌기(이 때, 상기 알킬렌기는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 임의로는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있음);
    R1 은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기이고; 이 때, 상기 알킬기는 추가로 임의 치환된 동소환식 기 및 임의 치환된 복소환식 기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 임의 치환된 알키닐기, 할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설포기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥소기, 및 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기로부터 선택되는 기임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    상기 동소환식 기가 시클로알킬기, 페닐기 또는 나프틸기이고;
    상기 복소환식 기가 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴 나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 또는 테트라히드로퀴놀릴기이고;
    임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 페닐기, 임의 치환된 알킬설포닐옥시기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 알킬렌기에 대한 치환기(들)가 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기임:
    할로겐 원자; 시아노기; 히드록시기; 니트로기; 카르복실기; 옥소기; 티옥소기; 설포기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 시클로알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일옥시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설파닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설포닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설피닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬설파모일기; 아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르 보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기; 시클로알킬기, 페닐기 및 나프틸기로부터 선택되는 동소환식 기; 상기 정의된 바와 같은 동소환식 기로 치환된 옥시기; 상기 정의된 바와 같은 동소환식 기로 치환된 카르보닐기; 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥 사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 및 테트라히드로퀴놀릴기로부터 선택되는 복소환식 기; 상기 정의된 바와 같은 복소환식 기로 치환된 옥시기; 상기 정의된 바와 같은 복소환식 기로 치환된 카르보닐기; 및 하기 식의 기:
    Figure 112008055322032-PCT00127
    {식 중, X1 및 X3 은 각각 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X2 및 X5 는 각각 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2 이고; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X6 및 X7 은 각각 독립적으로 O 또는 S 이고; X8 은 S 또는 SO 이고; n, o, p, q 및 r 은 각각 독립적으로 1 내지 4 의 정수이고, 나아가 상기 각 기는 하기의 기들로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 티옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기 및 테트라졸릴기}.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    식 중, A 가 하기 식의 기이고:
    -A1-A2;
    [식 중, A1 은 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리딜, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 디히드로옥사지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 디히드로피라지닐기이고;
    A2 는 카르복실기; 시아노기; 니트로기; 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 히드록시알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디알킬디옥솔라닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페 라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬기; 카르복실기로 임의 치환된 알케닐기; 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 히드록시알콕시기, 카르복시알콕시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 디알킬디옥솔라닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기; 알콕시카르보닐기; 히드록시카르밤이미도일기; 알킬설파닐기; 카르복실기로 임의 치환된 알킬설포닐기; 히드록시기, 카르복실기, 알콕시기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 모르폴리닐기; 임의 산화된 티오모르폴리닐기; 알킬기, 알카노일기 및 히드록시알카노일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피페라지닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피롤리디닐기; 카르복실기, 알킬기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 피페리딜기; 알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시알킬기 또는 모르폴리닐알킬기로 임의 치환된 테트라졸릴기; 옥소디히드로옥사디아졸릴기; 피리미디닐기; 또는 테트라히드로피라닐기임];
    R1 은 하기 식의 기이고:
    -R11-R12
    [식 중, R11 은 알킬렌기이고;
    R12 는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 디히드로피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라지닐 및 피라졸릴기로부터 선택되는 치환기(들)이고;
    이 때, 상기 치환기(들)는 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일기, 알킬설파닐기, 테트라졸릴기 및 디히드로옥사졸릴기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환될 수 있고; 나아가 상기 알킬기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알카노일기 및 알킬설파닐기 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아미노기, 모르폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 알킬피페라지닐기 및 알카노일피페라지닐기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음];
    R2 는 할로겐 원자;
    히드록시기;
    시아노기;
    니트로기;
    카르복실기;
    설포기;
    카르복실기 또는 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 시클로알킬기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알콕시기 (상기 알콕시기는 페닐기, 카르복실기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일기, 알카노일옥시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 옥시라닐기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 모르폴리닐기 및 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬기;
    시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 벤질옥시카르보닐기 및 테트라졸릴기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알케닐기;
    카르복실기로 임의 치환된 알케닐옥시기;
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라 졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기;
    페닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기;
    카르바모일기;
    카르복실기, 모르폴리닐기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모 노- 또는 디-알킬카르바모일기;
    히드록시카르밤이미도일;
    히드록시기, 카르복실기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬설파닐기;
    알킬설피닐기;
    히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 및 모노- 또는 디-알킬카르바모일기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬설포닐기;
    아미노기;
    수소 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기;
    히드록시기, 알콕시기, 카르복실기 및 아미노기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알카노일아미노기;
    알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일아미노기;
    모르폴리닐카르보닐아미노기;
    설파모일기;
    모노- 또는 디-알킬설파모일기;
    히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 모노- 또는 디-알킬아미노기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알카노일기; 또는
    시클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 및 테트라히드로퀴놀릴기로부터 선택되는 환식 기이고;
    상기 환식 기는 하기의 기들로 임의 치환될 수 있고: 할로겐 원자, 알콕시알킬기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시기, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기 및 테트라졸릴기;
    상기 정의된 치환기들은 추가로 하기의 기들로부터 선택되는 치환기(들)로 치환될 수 있음:
    할로겐 원자, 알콕시알킬기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시기, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기 및 테트라졸릴기.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    식 중, Y 는 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 메틸렌기, 또는 단일결합이고;
    A 는 하기 식의 기이고:
    -A1-A2;
    {식 중, A1 는 복소환식 기 또는 동소환식 기이고;
    A2 는 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 알킬기, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 치환된 알콕시기, 할로겐 원자, 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 아미노기, 또는 수소 원자임};
    B 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고: 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 아미노기, 히드록시기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 카르복실기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 알킬기, 및 임의 치환된 알콕시기;
    R1 은 수소 원자, 복소환식 기로 치환된 알킬기 또는 동소환식 기로 치환된 알킬기이고; 이 때, 상기 복소환식 기, 동소환식 기 또는 알킬기는 치환기(들)를 추가로 가질 수 있고;
    R2 는 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 시아노기, 임의 치환된 알케닐기, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 복소환식 기로 임의 치환된 옥시기, 히드록시기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 임의 치환된 옥소기, 임의 치환된 알킬기 또는 니트로기이고;
    단, Y 가 메틸렌기이고 A2 가 할로겐 원자, 수소 원자, 니트로기, 히드록시기 또는 시아노기이면, R2 은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 또는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기가 아님.
  5. 제 4 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    식 중, Y 는 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 메틸렌기이고;
    A1 는 복소환식 기이고;
    A2 는 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 알킬기, 치환된 알콕시기, 할로겐 원자, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 또는 수소 원자이고;
    B 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의 치환된 페닐기이고: 시아노기, 할로겐 원자, 히드록시기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 피페리딜기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, 임의 치환된 알킬기 및 임의 치환된 알콕시기;
    R1 은 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 시아노기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환된 페닐기로 치환된 알킬기이고;
    R2 는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥시기, 히드록시기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥시기, 히드록시알킬기 또는 니트로기임.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    상기 동소환식 기는 시클로알킬기, 페닐기 또는 나프틸기이고;
    복소환식 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 또는 테트라히드로퀴놀릴기이고;
    임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임의 치환된 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 카르밤이미도일기, 임의 치환된 알킬설파 닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 설파모일기, 임의 치환된 알카노일기, 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 동소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 옥소기, 임의 치환된 복소환식 기로 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 페닐기, 임의 치환된 알킬설포닐옥시기, 임의 치환된 알키닐기 또는 임의 치환된 알킬렌기에 대한 치환기(들)는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기임:
    할로겐 원자; 시아노기; 히드록시기; 니트로기; 카르복실기; 옥소기; 티옥소기; 설포기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 시클로알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알콕시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디- 알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알카노일옥시기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설파닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설포닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 알킬설피닐기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬설파모일기; 아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기; 히드록시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기; 시클로알킬기, 페닐기 및 나프틸기로부터 선택되는 동소환식 기; 상기 정의된 바와 같은 동소환식 기로 치환된 옥시기; 상기 정의된 바와 같은 동소환식 기로 치환된 카르보닐기; 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸릴, 피리딜, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴 리닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 옥사디닐, 티아디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크로마닐, 벤즈옥사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 헥사히드로아제피닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥시라닐, 디히드로피리미디닐, 옥사졸리닐, 디히드로옥사지닐, 디히드로피라졸릴, 이미다조피리딜, 디히드로피라지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티에닐, 디히드로옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴 및 테트라히드로퀴놀릴기로부터 선택되는 복소환식 기; 상기 정의된 바와 같은 복소환식 기로 치환된 옥시기; 상기 정의된 바와 같은 복소환식 기로 치환된 카르보닐기; 및 하기 식의 기:
    Figure 112008055322032-PCT00128
    [식 중, X1 및 X3 은 각각 독립적으로 CH2, NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X2 및 X5 는 각각 독립적으로 CH2, O, S, SO 또는 SO2 이고; X4 는 NH, O, S, SO 또는 SO2 이고; X6 및 X7 은 각각 독립적으로 O 또는 S 이고; X8 은 S 또는 SO 이고; n, o, p, q 및 r 은 각각 독립적으로 1 내지 4 의 정수이고, 나아가 상기 각 기는 하기의 기들로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 티옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기 및 테트라졸릴기].
  7. 제 6 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    식 중, A1 은 피리미디닐기 또는 피리딜기이고;
    A2 는 (a) 각각 카르복실기, 카르복시알킬기 및 알킬기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 피페리딜기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 복소환식 기;
    (b) 카르복실기, 히드록시기, 알콕시기 및 시아노기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
    (c) 할로겐 원자;
    (d) 카르복시알킬기, 히드록시알킬기, 알킬기, 알콕시알킬기 및 1 내지 2 개의 알킬기로 임의 치환된 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기;
    (e) 수소 원자이고;
    B 는 할로겐 원자, 히드록시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의 치환된 페닐기이고;
    R1 은 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 시아노기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 벤질기이고;
    R2 는 (a) 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 아미노기: 알킬기, 알콕시알킬기, 시클로알킬알킬기, 알콕시카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬카르바모일기, 카르복시알킬기, 카르복시알킬기로 치환된 시클로알킬알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시알콕시카르보닐기, 카르복시디히드로옥사졸릴기, 카르복시알킬카르보닐기, 페닐알킬기, 알콕시알콕시카르보닐기, 알콕시알킬카르보닐기, 피페리딜기로 치환된 알킬기, 카르복시알킬기로 치환된 피페리딜알킬기, 및 1 내지 2 개의 알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있음) 로 임의 치환된 페닐로 치환된 알킬기; {이 때, 상기 알킬기 또는 알콕시기는 추가로 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥시기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보 닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기};
    (b) 할로겐 원자;
    (c) 카르복실기, 시클로알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시; {이 때, 상기 시클로알킬기 또는 알콕시기는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥소기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기 로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기};
    (d) 알킬기 및 카르복시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 카르바모일기 {이 때, 상기 알킬기는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 히드록시기로 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실, 포르밀 또는 히드록시기로 치환될 수 있음), 알카노일옥소기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디 닐, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐, 옥소기로 치환된 피롤리디닐, 알콕시카르보닐 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기};
    (e) 히드록시기;
    (f) 피리미디닐기 및 테트라히드로피라닐기로부터 선택되는 복소환식 기로 치환된 옥시기;
    (g) 하기로부터 선택되는 복소환식 기: 각각 피리미디닐기, 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알콕시기, 페닐기, 카르복실기, 카르바모일기 및 카르복시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 디히드로이소퀴놀릴, 피리딜 및 피롤릴기 {이 때, 상기 알콕시기 또는 알킬기는 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히 드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥소기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐기로 임의 치환된 페닐기};
    (h) 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기 {이 때, 상기 알콕시기 또는 알킬기는 추가로 하기의 기들로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있음: 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 (상기 모노- 또는 디-알킬카르바모일기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있 음), 알콕시기 (상기 알콕시기는 카르복실기, 포르밀기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있음), 알카노일옥소기, 알킬설파닐기, 알킬설포닐기, 알킬설피닐기, 아미노설포닐기, 아미노기, 카르복실기 또는 알콕시기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬설파모일아미노기, 모르폴리닐기로 임의 치환된 모노- 또는 디-알킬우레이도기, 카르복시메틸기로 임의 치환된 시클로알킬기, 옥시라닐기, 알콕시기 또는 카르복실기로 임의 치환된 페닐기, 모르폴리닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기, 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기, 알콕시카르보닐알킬기로 임의 치환된 피페리딜기, 알킬기로 임의 치환된 피페라지닐기, 헥사히드로아제피닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 알킬기로 임의 치환된 디옥솔라닐기, 옥소기로 임의 치환된 옥사디아졸릴기, 옥소기로 임의 치환된 옥사티아디아졸릴기, 카르복실기로 임의 치환된 피롤리디닐카르보닐기, 알킬기로 임의 치환된 피페리딜옥시기 및 모르폴리닐카르보닐기};
    (i) 시클로알킬기로 치환된 옥소기;
    (j) 히드록시알킬기; 또는
    (k) 니트로기임.
  8. 제 7 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    식 중, A1 는 피리미디닐기 또는 피리딜기이고;
    A2 는 (a) 각각 카르복실기, 카르복시알킬기 또는 알킬기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 피페리딜기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 복소환식 기;
    (b) 카르복실기, 히드록시기, 알콕시기 및 시아노기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기;
    (c) 할로겐 원자;
    (d) 각각 1 내지 2 개의 알킬기로 임의 치환된 카르복시알킬기, 히드록시알킬기, 알킬기, 알콕시알킬기 및 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기;
    (e) 수소 원자이고;
    B 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의 치환된 페닐기이고;
    R1 은
    Figure 112008055322032-PCT00129
    이고;
    R2 는 (a) 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 아미노기: 알킬기, 알콕시알킬기, 시클로알킬알킬기, 알콕시카르보닐기, 알킬카르 보닐기, 알킬카르바모일기, 카르복시알킬기, 카르복시알킬기로 치환된 시클로알킬알킬기, 히드록시알킬기, 카르복시알콕시카르보닐기, 카르복시디히드로옥사졸릴기, 카르복시알킬카르보닐기, 페닐알킬기, 알콕시알콕시카르보닐기, 알콕시알킬카르보닐기, 피페리딜기로 치환된 알킬기, 카르복시알킬기로 치환된 피페리딜알킬기, 및 1 내지 2 개의 알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있음) 로 임의 치환된 페닐기로 치환된 알킬기;
    (b) 할로겐 원자;
    (c) 카르복실기, 시클로알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기;
    (d) 알킬기 및 카르복시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 카르바모일기;
    (e) 히드록시기;
    (f) 피리미디닐기 및 테트라히드로피라닐기로부터 선택되는 복소환식 기로 치환된 옥소기;
    (g) 하기로부터 선택되는 복소환식 기: 각각 알킬기, 알콕시기, 페닐기, 카르복실기, 카르복시알콕시기 및 카르복시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된, 피리미디닐, 피리딜, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라졸릴, 디히드로이소퀴놀릴 및 피롤릴기;
    (h) 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기;
    (i) 시클로알킬기로 치환된 옥소기;
    (j) 히드록시알킬기;
    (k) 니트로기임.
  9. 제 8 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    식 중, A2 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환된 아미노기이고: 카르복실기로 임의 치환된 피페리딜기; 카르복실기로 임의 치환된 모르폴리닐기; 카르복실기, 히드록시기, 알콕시기 및 시아노기로부터 선택되는 기로 치환된 알콕시기; 카르복시알킬기 및 알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환된 아미노기;
    B 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기로 임의 치환된 페닐기이고;
    R1 은
    Figure 112008055322032-PCT00130
    이고;
    R2 는 (a) 알킬기, 시클로알킬알킬기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 및 카르복시알킬기로 치환된 시클로알킬알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 아미노기;
    (b) 알콕시기;
    (c) 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 페닐기;
    (d) 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 피리딜기임.
  10. 실시예 7, 24, 75, 57, 13, 54, 12, 65, 63 및 64 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  11. 하기 식 (I-A) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    Figure 112008055322032-PCT00131
    [식 중,
    A11A 는 임의 치환된 피리미딘-2-일기 또는 임의 치환된 피리딘-2-일기이고;
    R1A 및 R1B 는 독립적으로 시아노기, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기이고;
    고리 E 는 임의 치환된 페닐기이고;
    F 는 임의 치환된 환식 기임].
  12. 하기 식 (I-B) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    Figure 112008055322032-PCT00132
    [식 중,
    ZA 는 N 또는 CH 이고;
    A21A 는 임의 치환된 동소환식 기, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 임의 치환된 알킬기, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 알콕시기, 할로겐 원자, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 카르바모일기, 카르복실기 또는 수소 원자이고;
    R1A 는 시아노기, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기이고;
    B'는 옥소기, 시아노기, 할로겐 원자, 임의 치환된 알킬설파닐기, 임의 치환된 알킬설피닐기, 임의 치환된 알킬설포닐기, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기, 히드록시기, 임의 치환된 복소환식 기, 임의 치환된 시클로알콕시기, 임 의 치환된 시클로알킬기, 카르복실기, 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 알킬기 또는 임의 치환된 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 기이고;
    pA 는 0 내지 3 의 정수이고;
    D 는 피리미디닐기, 피리딜기, 페닐기, 피리미디닐옥시기, 테트라졸릴기 또는 옥사졸리디닐기이고;
    D' 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 기이고: 할로겐 원자, 알콕시알킬기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기, 알케닐기, 카르바모일기, 시클로알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기, 모노- 또는 디-알킬아미노알콕시기, 카르복실기, 히드록시기, 시아노기, 옥소기, 알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알킬기, 모르폴리닐알킬기, 페닐알킬기, 알카노일기, 히드록시알카노일기, 알콕시알카노일기, 알콕시기, 페닐알콕시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬설파모일기, 알킬설포닐기, 테트라졸릴기, 벤질옥시알킬기, 시클로알킬알킬기, 벤질옥시기, 알콕시알콕시기, 카르복시알콕시기, 카르복시알케닐기, 알킬카르보닐아미노기, 카르복시알콕시알킬기, 모르폴리닐기 또는 피리딜알콕시기;
    qA 는 0 내지 3 의 정수임].
  13. 제 12 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    식 중, A21A 는 하기 기로부터 선택되고:
    (a) 각각 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알킬기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 피페리딜기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 복소환식 기;
    (b) 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 알킬설피닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기, 알킬설파닐기, 히드록시기 또는 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알콕시기;
    (c) 할로겐 원자;
    (d) 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 알킬설포닐알킬기, 알킬설피닐알킬기, 히드록시알킬기, 알킬기, 알콕시알킬기 또는 1 내지 2 개의 알킬기로 임의 치환된 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노기;
    (e) 수소 원자;
    (f) 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 알킬설피닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기, 알킬설파닐기, 히드록시기 또는 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 알킬기;
    (g) 카르복실기;
    (h) 카르복시알킬기로 임의 치환된 카르바모일기; 또는
    (i) 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬설피닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기, 알킬설파닐기, 히드록시기 또는 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환된 알케닐기;
    (j) 모르폴리닐기;
    (k) 카르복실기 또는 카르복시알킬기로 임의 치환된 피페리디닐기;
    B'는 옥소기, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 시아노기, 히드록시기, 시클로알킬기, 알콕시알킬기, 시클로알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬설파닐기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬설피닐기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬설포닐기로부터 독립적으로 선택되는 기임.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:
    식 중, A21A 는 카르복실기, 할로겐 원자, 알콕시카르보닐기, 알콕실기, 히드록시기, 모노 또는 디-알킬아미노기, 알킬설피닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기 및 알킬설파닐기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 알콕시기; 카르복실기, 할로겐 원자, 알콕시카르보닐기, 알콕실기, 히드록시기, 모노 또 는 디-알킬아미노기, 알킬설피닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 알킬설포닐기 및 알킬설파닐기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 알킬기; 모르폴리닐기; 카르복실기 또는 카르복시피페리디닐기이고;
    B'는 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 기이고;
    D'는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬설파닐기, 모노 또는 디-알킬아미노기, 알케닐기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기, 카르복실기, 히드록시기, 카르복시알콕시기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 옥소기, 시클로알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬카르보닐아미노기, 모르폴리닐기 또는 카르복시알콕시알킬기로부터 독립적으로 선택되는 기임.
  15. 제 14 항에 있어서, ZA 가 N 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  16. 제 14 항에 있어서, R1A 가 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  17. 제 14 항에 있어서, D 가 페닐기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  18. 제 14 항에 있어서, D'가 할로겐 원자, 알콕시기 또는 알킬기로부터 독립적으로 선택되는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  19. 제 14 항에 있어서, A21A 가 모르폴리닐기, 또는 카르복실기로 치환된 알콕실기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  20. 실시예 91, 94, 96, 112, 114, 118 내지 123, 131, 133, 136, 138 내지 140, 142 내지 153, 158 내지 163, 165 내지 169, 173 내지 177, 179 내지 182, 185, 186, 190 내지 194, 198, 203, 208 내지 216, 218 내지 223, 231, 239, 240, 241 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  21. 실시예 154 내지 157, 164, 170 내지 172, 178, 183, 184, 187 내지 189, 195 내지 197, 199 내지 202, 204 내지 207, 217, 224 내지 230, 232 내지 238, 242 내지 252 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물.
  23. 유효량의 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 죽상동맥경화증과 같은 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중 (stroke), 심근경색증, 재관류 손상, 혈관조형술 후의 재협착, 고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 당뇨병, 당뇨병의 혈관 합병증, 혈전 질환, 비만, 내독소혈증, 대사증후군, 뇌혈관 질환, 관상동맥 질환, 심실 기능부전, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 신혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 지방간 질환, 지방간염, 염증성 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신성 질환 징후, 면역기능조절, 폐 질환, 항산화제 질환, 성기능 장애, 인지기능장애, 주혈흡충증, 암, 황색종의 퇴행 또는 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료 방법.
  24. 죽상동맥경화증과 같은 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관조형술 후의 재협착, 고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 당뇨병, 당뇨병의 혈관 합 병증, 혈전 질환, 비만, 내독소혈증, 대사증후군, 뇌혈관 질환, 관상동맥 질환, 심실 기능부전, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 신혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 지방간 질환, 지방간염, 염증성 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신성 질환 징후, 면역기능조절, 폐 질환, 항산화제 질환, 성기능 장애, 인지기능장애, 주혈흡충증, 암, 황색종의 퇴행 또는 알츠하이머 질환을 앓는 환자의 치료에서의 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ564222A (en) * 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
AU2006290442B2 (en) 2005-09-16 2010-07-29 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
UY30118A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
PT2149563E (pt) * 2007-04-13 2015-02-18 Kowa Co Novo composto de pirimidina que apresenta uma estrutura de dibenzilamina, e um medicamento que contém esse composto
AU2008257158A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl substituted thiazoles and their use as antiviral agents
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2009210446C1 (en) 2008-02-01 2013-01-10 Brickell Biotech, Inc. N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8497381B2 (en) 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
JP5319457B2 (ja) * 2008-08-25 2013-10-16 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
JPWO2010029756A1 (ja) * 2008-09-12 2012-02-02 興和株式会社 ５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造方法
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8841478B2 (en) 2008-11-28 2014-09-23 Kowa Company, Ltd. Method for preparing trans-{4-[(alkylamino) methyl]- cyclohexyl}acetic acid ester
JP2013501052A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２アンタゴニストおよびその用途
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
CN103648495A (zh) 2011-07-08 2014-03-19 诺华股份有限公司 在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法
WO2014017569A1 (ja) * 2012-07-26 2014-01-30 興和株式会社 血中ｌｄｌを低下させるための医薬
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
GB201314452D0 (en) 2013-08-13 2013-09-25 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
NZ729137A (en) * 2014-08-04 2022-07-29 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
GB201501302D0 (en) 2015-01-27 2015-03-11 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
CN106032362B (zh) * 2015-03-10 2018-06-19 湖南千金湘江药业股份有限公司 安塞曲匹的制备方法
GB201517523D0 (en) 2015-10-05 2015-11-18 Ostara Biomedical Ltd Methods and compositions for managing reproduction
DE112017004274T5 (de) 2016-08-26 2019-05-16 Sumitomo Chemical Company, Limited 1-phenyl-3-carbamoylharnstoff-verbindung und deren verwendung
AU2017316909B2 (en) 2016-08-26 2020-11-19 Sumitomo Chemical Company, Limited 1-acetyl-3-phenyl urea compound, and use thereof
DE112017004271T5 (de) 2016-08-26 2019-05-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Phenylharnstoff-verbindung und deren verwendung
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
WO2020146612A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
US12441703B2 (en) 2019-01-10 2025-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
JP2021098692A (ja) 2019-12-20 2021-07-01 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブＮｕｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ａ／Ｓ 核内受容体に対して活性の化合物
JP7746259B2 (ja) 2019-12-20 2025-09-30 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性の化合物
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN116903544A (zh) * 2023-06-21 2023-10-20 江苏丽源医药有限公司 一种奥比塞曲匹及其中间体的制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552960A (en) * 1983-06-20 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal amines
US5536718A (en) * 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US6685617B1 (en) * 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6780883B2 (en) * 1998-11-05 2004-08-24 Warner-Lambert Company Amide inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
DE10064402A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Gmbh Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20020156218A1 (en) * 2001-01-18 2002-10-24 Nippon Shokubai Co., Ltd. Curable resin composition and product treated by the same
JPWO2003024933A1 (ja) * 2001-09-12 2004-12-24 科研製薬株式会社 ２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、それを用いた医薬
JP2003221376A (ja) * 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
IL162870A0 (en) 2002-02-01 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl estertransfer protein inhibitor
JP3630676B2 (ja) * 2002-08-30 2005-03-16 日本たばこ産業株式会社 ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
EP1829858A3 (en) 2002-08-30 2007-10-03 Japan Tobacco, Inc. Dibenzylamine compounds and pharmaceutical use thereof
US7737295B2 (en) * 2004-04-13 2010-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
AR053784A1 (es) * 2004-11-23 2007-05-23 Pfizer Prod Inc Compuestos y derivados tetrazolicos de dibencil amina. composiciones farmaceuticas.
CN103102303B (zh) 2004-12-31 2015-10-28 雷迪博士实验室有限公司 作为cetp抑制剂的苄胺衍生物
EP1942904A4 (en) * 2005-09-30 2009-11-18 Merck & Co Inc CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido

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