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PT1979321E - Novos compostos piridinilaminoalquilenociclopropanamina e piridiniloxialquilenociclopropanamina, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

Novos compostos piridinilaminoalquilenociclopropanamina e piridiniloxialquilenociclopropanamina, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm Download PDF

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PT1979321E
PT1979321E PT07730888T PT07730888T PT1979321E PT 1979321 E PT1979321 E PT 1979321E PT 07730888 T PT07730888 T PT 07730888T PT 07730888 T PT07730888 T PT 07730888T PT 1979321 E PT1979321 E PT 1979321E
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PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
cyclopropyl
compound
pyridin
oxy
Prior art date
Application number
PT07730888T
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Guillonneau
Pierre Lestage
Yves Charton
Brian Lockhart
Solo Goldstein
Original Assignee
Servier Lab
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Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
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Description

1 DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS PIRIDINILAMINOALQUILENOCICLOPROPANAMINA E PIRIDINILOXIALQUILENOCICLOPROPANAMINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A invenção presente diz respeito a novos compostos, piridinilaminoalquilenociclopropilamina e piridiniloxialquilenociclopropanamina poli-substituídos, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contenham.
Os compostos da invenção presente são particularmente interessantes de um ponto de vista farmacológico por causa da sua interacção especifica com os receptores nicotinicos centrais do tipo α4β2, e cujas aplicações podem encontrar-se no tratamento das neuropatologias associadas ao envelhecimento cerebral, às perturbações da disposição, da dor e da cessação tabágica. 0 envelhecimento da população pelo aumento da esperança de vida à data de nascença arrastou em paralelo um grande crescimento da incidência das neuropatologias ligadas à idade e nomeadamente da doença de Alzheimer. As principais manifestações clínicas do envelhecimento cerebral e sobretudo das neuropatologias ligadas à idade são os défices das funções mnésicas e cognitivas que podem 2 levar à demência. Demonstrou-se largamente que entre os diferentes neurotransmissores, a acetilcolina tem um papel preponderante nas funções de memória e as vias neuronais colinérgicas são dramaticamente destruídas aquando se verificam determinadas doenças neurodegenerativas ou se verifica défice de activação no caso de envelhecimento cerebral. Por esta razão, diversas vias terapêuticas exploraram a possibilidade de impedir a destruição do neuromediador via a inibição da acetilcolina esterase, ou procuraram substituir o neuromediador em défice. Neste último caso, os agonistas colinérgicos propostos foram de tipo muscarínico, específicos para os receptores pós-sinápticos Ml.
Recentemente foi demonstrado que os problemas colinérgicos ligados à doença de Alzheimer diziam sobretudo respeito aos neurónios que tinham receptores nicotínicos em relação aos que possuem receptores muscarínicos (Schroder et al., «Alzheimer disease: therapeutic strategies», Birkhauser Boston, 1994, 181-185). Para além disto, numerosos estudos demonstraram que a nicotina possui propriedades facilitadoras da memória (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191) e que estas propriedades se exercem tanto sobre as funções mnésicas (Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97) como sobre as faculdades de atenção e de vigilância (Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205) . Por outro lado, a nicotina exerce efeitos neuroprotectores em relação aos agentes 3 excitotóxicos tais como o glutamato (Brain Res., 1994, 644, 181-187). O conjunto destes dados deve provavelmente ser ligado aos estudos epidemiológicos que mostraram uma menor incidência da doença de Alzheimer ou de Parkinson nos sujeitos fumadores. Para além disso, diversos estudos mostraram o interesse que a nicotina no tratamento das perturbações da disposição tais como os estados depressivos, de ansiedade ou esquizofrénicos. Enfim, foi demonstrado que a nicotina possui propriedades antálgicas. 0 conjunto das propriedades terapêuticas da nicotina, bem como aquelas que foram descritas para outros agentes nicotinicos, depende de uma actividade em relação a receptores centrais que diferem estruturalmente e farmacologicamente dos receptores periféricos (músculo e gânglio) . Os receptores centrais do tipo α4β2 são os mais representados no sistema nervoso central e forma implicados na maior parte dos efeitos terapêuticos da nicotina (Life Sei., 1995, 56, 545-570) .
Diversos documentos, tais como Synlett., 1999, 7, 1053-1054; J. Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957 e 1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5), 820-826; 1972, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046, ou algumas patentes ou pedidos de patente tais como DE 36 08 727, EP 124.208 ou WO 94/10.158 escrevem e descrevem e reivindicam compostos que comportam um motivo ciclopropânico 1,1-dissubstituido ou 1,2-dissubstituido. 4
Nenhuma destas referências descreve nem sugere para estes compostos uma actividade farmacológica especifica em relação aos receptores nicotinicos e mais em particular em relação aos receptores nicotinicos centrais do tipo α4β2, propriedade original dos compostos descritos pela entidade solicitante. 0 pedido de patente EP 1.170.281 descreve compostos ciclopropânicos 1,1-dissunstituídos e 1,2-dissubstituidos que são ligandos nicotinicos.
Os compostos da invenção presente são portanto novos e constituem potentes ligandos nicotinicos selectivos do subtipo receptor α4β2 central. Por esta razão, eles são úteis para o tratamento dos défices de memória associados ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Pick, a doença de Korsakoff e as demências frontais e sub-corticais, bem como para o tratamento das perturbações da disposição, da sindrome de Tourette, da sindrome de hiperactividade com défices de atenção, da cessação tabágica e da dor. Mais especificamente, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula (I) :
Rb
5 na qual: n represente um número inteiro compreendido entre 1 e 6, inclusos, X represente um átomo de oxigénio ou um grupo NR6, Y represente um átomo de carbono ou um átomo de azoto, entendendo-se que quando Y representar um átomo de azoto, Rd está ausente, Z represente um átomo de carbono ou
um átomo de azoto, devendo entender-se que quando Z representar um átomo de azoto, Rc estará ausente,
Ri e R2, idênticos ou diferentes, independentemente um e o outro, representem um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (C1-C6) linear ou ramificado ou arilalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, 6 R.3 e R4, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representem um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (C1-C6) linear ou ramificado, R5 represente um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo (Cg-Ce) linear ou ramificado, ciano, nitro, acilo (C2-C6) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Ci-C6) linear ou ramificado, trihalogenoalquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, trihalogenoalcoxilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, amino eventualmente substituído com um ou com dois grupos alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, arilo ou heteroarilo, R6 represente um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou arilalquilo (Ci— Οε) linear ou ramificado,
Ra, Rb, Rc, Rd e Re, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos outros, representem um átomo de 7 7 bifenilo, indanilo hidrogénio, ou um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, halogéneo, halogenoalquilo (Cq-Cg) linear ou ramificado, hidroxilo, alcoxilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, hidroxialquilo (Cq-Cg) linear ou ramificado, ciano, nitro, carboxilo, isotiocianato, acilo (C2-C6) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Cq-Ce) linear ou ramificado, trihalogenoalquilo (Cq-Cg) linear ou ramificado, trihalogenoalcoxilo (Cq-Cg) linear ou ramificado, alquiltio (Cq-Cg) linear ou ramificado, alquil(Cq- C6)carbonilamino cuja parte alquilo seja linear ou ramificada, halogenoalquilo(Cq-C6) carbonilamino cuja parte alquilo seja linear ou ramificada, aminocarbonilo, amino eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Cq-C6) linear ou ramificado, tetrazolilo, nos grupos arilo, inclui-se um grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, e indenilo, cada um destes grupos estando - 8 - eventualmente substituído com um ou diversos grupos ou, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre halogéneo, alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo (Ci-C6) linear ou ramificado, acilo (C2-C7) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, trihalogenoalquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, trihalogenoalcoxilo (Ci-C6) linear ou ramificado, e amino eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, nos grupos heteroarilo, inclui-se um sistema monocíclico aromático ou bicíclico com 5 a 12 elementos na cadeia, contendo entre um e três heteroátomos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que um dos ciclos, no caso de um sistema bicíclico, possua um carácter aromático, e o outro ciclo podendo ser aromático ou parcialmente hidrogenado, podendo igualmente cada um destes grupos ser eventualmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os substituintes enumerados acima no caso de um grupo arilo.
De acordo com uma variante vantajosa da invenção, os compostos preferidos são os compostos com a fórmula (I/A) : 9 9
Rb Rc
Rd na qual Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X e n sejam tais como se definiram acima.
De acordo com uma segunda variante vantajosa da invenção, os compostos preferidos são os compostos com a fórmula (I/B):
Rb
m na qual Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X e n sejam tais como se definiram acima.
De acordo com uma terceira variante vantajosa da invenção, os compostos preferidos são os compostos com a fórmula (I/C): 10
na qual Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Re, X e n sejam tais como se definiram acima. São compostos preferidos da invenção os compostos para os quais n for um inteiro com o valor 1.
Os substituintes Ri e R2 preferidos de acordo com a invenção são o átomo de hidrogénio e o grupo alquilo (Ci— Οε) linear ou ramificado.
Mais preferivelmente, os substituintes Ri e R2 preferidos de acordo com a invenção são o átomo de hidrogénio e o grupo metilo.
Os substituintes R3 e R4 preferidos de acordo com a invenção são o átomo de hidrogénio e o grupo metilo. O substituinte R5 preferido de acordo com a invenção é o átomo de hidrogénio, o átomo de halogéneo e o grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado. O substituinte Re preferido de acordo com a invenção é o átomo de hidrogénio e o grupo metilo. 11
De um modo vantajoso, os compostos preferidos da invenção são os compostos para os quais Y represente um átomo de azoto e Z represente um átomo de carbono eventualmente substituído com Rc.
De uma forma vantajosa, os compostos preferidos da invenção são os compostos para os quais Y represente um átomo de azoto, Z represente um átomo de carbono, Ra represente um átomo de hidrogénio, Rb represente um átomo de hidrogénio, Rc represente um átomo de hidrogénio e Re represente um átomo de hidrogénio.
De um modo muito vantajoso, os compostos preferidos da invenção são os compostos para os quais Y represente um átomo de carbono eventualmente substituído com Rd e Z represente um átomo de azoto.
De um modo vantajoso, os compostos preferidos da invenção são os compostos para os quais Y represente um átomo de carbono, Z represente um átomo de azoto, Ra represente um átomo de hidrogénio, Rb represente um átomo de hidrogénio, Rd represente um átomo de hidrogénio e Re represente um átomo de hidrogénio. A notação (IS,2S),(IR,2R) seguida pelo nome do composto significa que o produto obtido é uma mistura racémica e portanto, que as duas configurações estão presentes. 12 A título de exemplo: (1S,2S),(IR,2r)-2-Metil-l-[(3- piridiniloxi)metil]cilopropanamina significa que o produto obtido, uma mistura racémica, contém a (IS,2S)-2-metil-l-[ (3- piridiniloxi)metil]cilopropanamina e a (1.R, 2.R)-2-metil-l-[(3- piridiniloxi)metil]cilopropanamina A notação (R ou S), seguida pelo nome do composto, significa que o produto obtido é um enantiómero opticamente puro. A presença de (-) e/ou (+) indica o sinal do poder rotatório. A notação (R,S) seguida pelo nome do composto significa que o produto obtido é uma mistura racémica e portanto, que estão presentes as duas configurações. A notação (1S,2S) ou (1R,2R) seguida pelo nome do composto significa que o produto obtido é um enantiómero opticamente puro. A presença de (-) e/ou (+)indica o sinal do poder rotatório. A título de exemplo:
Dicloridrato de (1S,2S) ou de (1J?, 2R) - (-) -N, 2-dimetil-l-[(3-piridiniloxi)metil]coclopropanamina significa 13 que o produto obtido, o enantiómero opticamente puro, é o dicloridrato de (15,25)-(-)-N,2-dimetil-l-[(3- piridiniloxi)metil]cilopropanamina ou o dicloridrato de (IR,2R)-(-)-N,2-dimetil-l-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanamina.
Por enantiómero α e enantiómero β entendem-se os enantiómeros opticamente puros da mistura racémica correspondente.
De um modo especialmente vantajoso, os compostos preferidos da invenção são os:
Dicloridrato de [1-({[5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi Jmetil)ciclopropil]-metilamina,
Dicloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3- metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina,
Dicloridrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina,
Cloridrato de [1-({ [5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi Jmetil)ciclopropil]-metilamina,
Cloridrato de [l-({[6-cloro-5-(4- fluorofenil)piridin-3-il]oxi jmetil)-ciclopropil]metilamina, 14
Dicloridrato de {1-[ ({6-cloro-5- [4- (metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]-ciclopropil}metilamina,
Cloridrato de [1-({ [6-cloro-5-(3,5- diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina,
Cloridrato de N-[3-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)-fenil]acetamida,
Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzoato de etilo,
Cloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridina-3-il)benzamida,
Cloridrato do ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzóico,
Dicloridrato de (1-{[ (2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil]ciclopropil)-metilamina,
Dicloridrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropil}metilamina, 15
Dicloridrato de [l-({[5,6-bis(4- clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina,
Tricloridrato de 5-(4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}piridin-3-amina,
Os enantiómeros e os diastereómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico dos compostos preferidos fazem parte integrante da invenção.
Entre os ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacetico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfónico, canfórico, etc...
Entre as bases aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc-butilamina, etc... A invenção presente diz igualmente respeito ao processo de preparação dos compostos com a fórmula (I), caracterizado por se utilizar como matéria-prima um composto com a fórmula (II): 16 16
(Π) na qual R'2 represente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo terc-butoxicarbonilo, e Ri, R3, R4, R5, X e n sejam tais como se definiram na fórmula (I) , compostos com a fórmula (II) que se fazem reagir com um composto com a fórmula (III) :
(ΠΙ) na qual W represente um grupo -Sn (0^9)3, -B(OH) r-o \ —B | V-0 e Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y e Z sejam tais como foram definidos na fórmula (I), na presença de Ρό(Ρφ3)4 em meio básico, para se obterem os compostos com a fórmula (IV): 17 Rd, Re e
αν) na qual Ri, R'2, R3, R4, R5, X, Y, zr Ra, Rb, n sejam tais como se definiram anteriormente,
Rc, compostos com a fórmula (IV) que são colocados em presença de ácido clorídrico, no caso em que R'2 represente um grupo terc-butoxicarbonilo, para se obterem os compostos com a fórmula (I/a) , caso particular dos compostos com a fórmula (I):
Rb
m na qual Ri, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re e n sejam tais como se definiram acima, compostos com a fórmula (I/a) que se fazem reagir com um composto com a fórmula (V): (V)
Rn2-L2 18 na qual RM2 represente um grupo alquilo (Ci~Ce) linear ou ramificado ou arilalquilo (Ci—Ce) linear ou ramificado, e L2 represente um grupo de saida habitual na quimica orgânica, em meio básico, para se obterem os compostos com a fórmula (I/b), caso particular dos compostos com a fórmula (I):
Rb
m na qual Ri, Rn2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re e n sejam tais como se definiram anteriormente, 0 conjunto dos compostos com as fórmulas (i/a) e (I/b) formam o conjunto dos compostos da invenção que se purificam, caso seja necessário, de acordo com as técnicas clássicas de purificação, que se podem separar nos seus diferentes isómeros, de acordo com uma técnica clássica de separação, e que são transformados, quando tal é necessário, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
De acordo com uma variante da invenção, os compostos com a fórmula (II), no caso em que X represente um átomo de oxigénio, R3 e R4 representem cada um deles um 19 átomo de hidrogénio e R'2 represente um grupo terc-butoxicarbonilo, com a fórmula (Il/a): 19
na qual Boc represente um grupo terc-butoxicarbonilo e Ri, R5 e n sejam tais como se definiram acima, podem ser preparados a partir de um composto com a fórmula (VI):
HjCOOC
(VI) na qual n seja tal como se definiu acima, que se faz reagir com difenilfosforilazida em meio básico e em seguida se coloca em presença de terc-butanol para se obterem os compostos com a fórmula (VII): H3COOC. NHBoc (VII) na qual n e Boc sejam tais como se definiram anteriormente, 20 compostos com a fórmula (VII) que se fazem reagir com um grupo com a fórmula (VIII): R'i-Li (VIII) na qual R'i represente um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado ou arilalquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, e Li represente um grupo de saída habitual na química orgânica, em meio básico, para se obterem os compostos com a fórmula (IX) :
H3COOC
(IX) na qual R'i, Boc e n sejam tais como se definiram anteriormente, em que os compostos com as fórmulas (VII) e (IX) formam os compostos com a fórmula (X):
I^COOC^^ R, Λ-l N (X)
Boc na qual Ri seja tal como se definiu na fórmula (I) e Boc e n sejam tais como se definiram anteriormente, compostos com a fórmula (X) que sejam colocados em presença de um agente redutor para se obterem os compostos com a fórmula (XI) : 21
na qual Ri, Boc e n sejam tais como se definiram anteriormente, compostos com a fórmula (XI) que se colocam na presença de tetrabrometo de carbono e de trifenilfosfina para se obterem os compostos com a fórmula (XII):
na qual Ri, Boc et n sejam tais como se definiram anteriormente, compostos com a fórmula (XII) que se fazem reagir com um composto com a fórmula (XIII):
(ΧΠΙ) na qual R5 seja tal como se definiu na fórmula (I),em meio básico, para se obterem os compostos com a fórmula (ΙΙ/a) tais como se definiram anteriormente. 22
De acordo com uma outra variante da invenção, os compostos com a fórmula (II), no caso em que X represente um átomo de oxigénio, n tenha o valor 1, R'2 represente um grupo metilo e um dos grupos R3 ou R4 represente um grupo metilo e 0 outro grupo R3 ou R4 represente um átomo de hidrogénio, com a fórmula (Il/b):
(Π/b) na qual Ri e R5 sejam tais como se definiram anteriormente, podem ser preparados a partir de 1,2-dibromopropano e de isocianato de etilo em meio básico, para se obter o composto com a fórmula (XIV): .CH3 (XIV)
EtOOC NC composto com a fórmula (XIV) este que se coloca na presença de um agente redutor, para se obter o composto com a fórmula (XV):
HO
CH, NHCHj (XV) 23 composto com a fórmula (XV) este que se faz reagir com um composto com a fórmula (XVI): (XVÇ na qual R5 seja tal como se definiu anteriormente, em meio básico, para se obterem os compostos com a fórmula (XVII):
(XVII) na qual R5 seja tal como se definiu anteriormente, compostos com a fórmula (XVII) que se fazem reagir com um composto com a fórmula (VIII), tal como se definiu anteriormente, nas mesmas condições que os compostos com a fórmula (VII), para se obterem os compostos com a fórmula (XVIII):
(XVIII) 24 na qual R'i e R5 sejam tais como se definiram anteriormente, os compostos com as fórmulas (XVII) e (XVIII) formam os compostos com a fórmula (ΙΙ/b), tal como se definiu anteriormente.
De acordo com uma outra variante da invenção, os compostos com a fórmula (II), no caso em que X represente um grupo NR6 e R'2 represente um grupo terc-butoxicarbonilo, com a fórmula (II/c):
(Π/c) na qual Ri, R3, R4, R5, Rô, Boc e n sejam tais como se definiram anteriormente, podem ser preparados a partir do composto com a fórmula (XI), tal como se definiu anteriormente, que se colocam em presença de cloreto de oxalilo e de DMSO para se obterem os compostos com a fórmula (XIX):
(XIX) 25 na qual Ri, R3, R4, Boc e n sejam tais como se definiram anteriormente, compostos com a fórmula (XIX) que se fazem reagir com um composto com a fórmula (XX):
na qual R5 seja tal como se definiu anteriormente, em presença de ácido acético seguindo-se cianoborohidreto de sódio, para se obterem os compostos com a fórmula (XXI):
(XXI) na qual Ri, R3, R4, R5, Boc e n sejam tais como se definiram anteriormente, compostos com a fórmula (XXI) que sejam: • quer colocados em presença de ácido fórmico e de anidrido acético para se obterem os compostos com a fórmula (XXII): 26
na qual Ri, R3, R4, Rs, Boc e n sejam tais como se definiram anteriormente, compostos com a fórmula (XXII) que se colocam em presença de complexo de dissulfureto de borano para se obterem os compostos com a fórmula (XXIII):
(xxm) na qual Ri, R3, R4, R5, Boc e n sejam tais como se definiram anteriormente, • quer feitos reagir com um composto com a fórmula (XXIV): (XXIV) r'6-l6 na qual R'ê represente um grupo alquilo (Cq-Ce) linear ou ramificado e arilalquilo (Ci-C6) linear ou 27 ramificado, e L6 represente um grupo de salda habitual na quimica orgânica, em meio básico, para se obterem os compostos com a fórmula (XXV):
na qual Ri, R3, R4, R5, R'6, Boc e n sejam tais como se definiram anteriormente, e os compostos com as fórmulas (XXI), (XXIII) e (XXV) formam os compostos com as fórmulas (II/c) , tais como definidas anteriormente.
Os compostos da invenção presente, no que toca às suas propriedades farmacológicas como ligandos nicotinicos, e selectivamente do subtipo receptor α4β2, são úteis no tratamento dos défices de memória associados ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Pick, a doença de Korsakoff e as demências frontais e sub-corticais, bem como para o tratamento das perturbações da disposição, da síndrome de Tourette, da sindrome de hiperactividade com défices de atenção, da cessação tabágica e da dor. A invenção presente tem igualmente como objecto as composições farmacêuticas que contenham como princípio 28 activo pelo menos um composto com a fórmula (I), um dos seus isómeros ou um dos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, por si só ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, para as injecções parenterais incluem nomeadamente as soluções estéreis aquosas bem como não aquosas, as dispersões, as suspensões ou emulsões bem como os pós estéreis para reconstituição das soluções ou dos inj ectáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, para as administrações sólidas por via oral, incluem nomeadamente os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as saquetas, as gélulas, os grânulos, e para as administrações líquidas por via oral, nasal, bucal ou ocular, incluem nomeadamente as emulsões, as soluções, as suspensões, as gotas, os xaropes e os aerossóis.
As composições farmacêuticas para administração por via rectal ou vaginal são preferivelmente supositórios, e as que se destinam a administração percutânea ou transcutânea incluem nomeadamente os pós, os aerossóis, os cremes, as pomadas, os geles e os pachos. 29
As composições farmacêuticas citadas acima ilustram a invenção mas não a limitam de forma alguma.
Entre os excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título indicativo e não limitativo os diluentes, os solventes, os conservantes, os agentes molhantes, os emulsionantes, os agentes dispersantes, os aglomerantes, os agentes de volume, os agentes desintegrantes, os retardantes, os lubrificantes, os absorventes, os agentes de suspensão, os corantes, os aromatizantes, etc... A posologia útil varia consoante a idade e a massa corporal do paciente, a via de administração a composição farmacêutica que se utilizou, a natureza e a severidade da afecção, e a administração de tratamentos associados eventuais. A posologia escalona-se desde 1 mg a 500 mg, numa ou mais administrações ao dia.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de forma nenhuma .
As matérias-primas utilizadas são produtos conhecidos ou preparados seguindo modos operatórios conhecidos. As diferentes preparações levam a intermediários de síntese úteis para a preparação dos compostos da invenção. 30
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos e nas preparações foram determinadas utilizando as técnicas espectrofotométricas habituais (infravermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa,
Os pontos de fusão forma determinados quer recorrendo a uma platina de aquecimento de Kofler, quer a uma platina de aquecimento ao microscópio. PREPARAÇÃO 1: (1 — {[(5-Bromopiridin-3- il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Passo_l_i_l-[ (terc-
Butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxilato de metilo
Aquece-se uma solução de 80 g de ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico e 78 mL de trietilamina em 550 mL de tolueno, a que se adicionaram 152 g de difenilfosforilazida, a 80°C. Depois de para a libertação gasosa, deixa-se a temperatura baixar até 50°C e adicionam-se 61 g de terc-butanol. Passadas 7 horas de reacção a 80°C, concentra-se o meio. Retoma-se o resíduo em éter, lava-se com uma solução saturada de Na2C03 e em seguida com uma solução de ácido clorídrico 1 N, e em seguida com uma solução de NaHC03. Depois de secar, e de se evaporar a fase orgânica, retoma-se o resíduo em 300 mL de 31 ciclohexano, e em seguida concentra-se à secura. Tritura-se o residuo obtido em pentano, filtra-se e em seguida seca-se conseguindo isolar-se o produto pretendido.
Passo_2;_l-[ (terc-
Butoxicarbonil) (metil) amino]ciclopropanocarboxilato_de metilo
Adicionam-se em fracções a uma solução arrefecida a 5°C de 99,7 g do composto obtido no passo 1 precedente em 1,7 L de dimetilformamida anidra, 24,7 g de hidreto de sódio a 60 %. Passados 15 minutos a 5°C e em seguida 3 horas à temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 38,2 mL de iodeto de metilo. Passadas 20 horas de reacção, evapora-se o solvente. Retoma-se o residuo em éter e em seguida trata-se do modo habitual. Uma cromatografia sobre silicagel (diclorometano) permite isolar o produto pretendido.
Passo_3:_1- (Hidroximetil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Adiciona-se a uma solução de 23 g do composto obtido no passo 2 precedente em 100 mL de tetrahidrofurano, uma solução de 100 mL de borohidreto de litio 2 M em tetrahidrofurano. Passadas 20 horas de agitação à temperatura ambiente, e em seguida 8 horas ao refluxo, arrefece-se a mistura reaccional a 0°C, hidrolisa-se, dilui-se cm éter, decanta-se, seca-se e concentra-se. Uma 32 cromatografia do resíduo sobre silicagel (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permite isolar o produto pretendido.
Passo_£;_1- (Bromometil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Adicionam-se uma solução de 4 g do composto obtido no passo 3 precedente em 100 mL de éter, a 20°C, 7,9 g de trifenilfosfina e em seguida 9,9 g de tetrabromometano. Passadas 24 horas de agitação, filtração e concentração à secura, uma cromatografia sobre silicagel (diclorometano) permite isolar o produto pretendido.
Ponto de fusão: 62-64°C
Passo_5;_(l-{ [ (5-Bromopir±d±n-3- il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 12,3 g de hidróxido de potássio em pó a uma solução de 13,1 g de 5-bromopiridin-3-ol em 375 mL de DMF. Agita-se a mistura reaccional durante 40 minutos e em seguida adiciona-se-lhe ao longo de 20 minutos uma solução de 24,3 g do composto obtido no passo 4 precedente em 115 mL de DMF. Aquece-se durante 8 horas a 85 °C e em seguida evapora-se a DMF. Retoma-se o resíduo par numa solução aquosa a 10 % de cloreto de lítio e extrai-se diversas vezes com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio e em seguida evapora-se. Uma cromatografia s obre 33 sílica (diclorometano/tetrahidrofurano: 98/2) permite obter 23,9 g do produto pretendido. PREPARAÇÃO 2: (1 — {[(5-Bromo-6-cloropiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 9,5 g de carbonato de césio a uma solução de 7,3 g do composto obtido no passo 4 da preparação 1 e de 7,5 g de 5-bromo-6-cloropiridin-3-ol em 200 mL de 2-butanona. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 20 horas e em seguida evapora-se a butanona. Retoma-se o resíduo numa solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extrai-se por diversas vezes com éter. Lava-se em seguida o conjunto das fases etéreas com soluções aquosas saturadas de carbonato de sódio e de cloreto de sódio e depois seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se para se obterem 10,6 g do produto pretendido. PREPARAÇÃO 3: (1-{ [ (5-Bromo-6-metilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 13 g de carbonato de césio a uma solução de 10,5 g do composto obtido no passo 4 da preparação 1 e de 7,5 g de 5-bromo-6-metilpiridin-3-ol em 300 mL de 2-butanona. Aquece-se a mistura reaccional ao 34 refluxo durante 20 horas. Depois de ter voltado à temperatura ambiente, separam-se os sais minerais por filtração e evapora-se a butanona. Uma cromatografia sobre silica (diclorometano/butanona: 95/5) permite obter 14,8 g do produto pretendido. PREPARAÇÃO 4: (l-{ [ (5-Bromo-6-fluoropiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 12,9 g de carbonato de césio a uma solução de 10,5 g do composto obtido no passo 4 da preparação 1 e 5,8 g de 5-bromo-6-fluororopiridin-3-ol em 300 mL de butanona. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 20 h e depois filtra-se e concentra-se. Retoma-se o resíduo em diclorometano. Depois de lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio e de secagem sobre sulfato de sódio, concentra-se a fase orgânica. Uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/butanona: 98/2) permite obter 10,7 g do produto pretendido. PREPARAÇÃO 5: (1-{ [ (5-Bromo-6-cloropiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
Passo 1: 1-(Hidroximetil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo 35
Adiciona-se a uma solução de 23 g do composto do passo 1 da preparação 1 em 100 mL de tetrahidrofurano, uma solução de 100 mL de borohidreto de litio 2 M em tetrahidrofurano. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, e em seguida 8 horas ao refluxo, arrefece-se a mistura reaccional a 0°C, hidrolisa-se, dilui-se com éter, decanta-se, seca-se e concentra-se. Uma cromatografia do resíduo sobre silicagel (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permite isolar o produto pretendido.
Ponto de fusão: 80-82°C
Passo 2: [1-(Bromometil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
Adiciona-se uma solução de 92,5 g de tetrabrometo de carbono em 150 mL de éter, à temperatura ambiente, a uma solução de 34,5 g do composto do passo 1 precedente e de 73,5 g de trifenilfosfina em 750 mL de éter. Passadas 20 h de agitação, filtra-se e concentra-se a mistura reaccional. Uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/ciclohexano: 50/50) permite obter 15 g do produto pretendido.
Passo_3;_(l-{ [ (5-Bromo-6-clorop±r±d±n-3- il)oxijmetil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo da preparação 3 utilizando o composto do passo 2 precedente e 36 substituindo o 5-bromo-6-metilpiridin-3-ol por 5-bromo-6-cloropiridin-3-ol. PREPARAÇÃO 6: (1S,2R),(1R,2S)-l-{[(5-Bromo-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanamina
Passo_1_:_(IR, 2S), (IS, 2R) -l-Isociano-2- metilciclopropanocarboxilato de etilo
Adiciona-se gota a gota uma solução de 2,5 g de isocianato de etilo, 2,3 cm3 de 1,2-dibromopropano, 25 cm3 de sulfóxido de dimetilo e 60 cm3 de éter, ao longo de uma hora, a uma suspensão de 1,93 g de hidreto de sódio a 60 % em óleo, em 20 cm3 de éter. Passadas 2 horas de aquecimento ao refluxo, arrefece-se a mistura reaccional e verte-se sobre uma mistura de 50 cm3 de água gelada e 50 cm3 de éter. Decanta-se a fase aquosa e extrai-se de novo com éter (3 x 40 cm3) . Lava-se o conjunto das fases orgânicas com uma solução aquosa de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. A cromatografia sobre silica (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3), permite obter 4,88 g do produto pretendido.
Razão diastereomérica: 90/10.
Passo_2:_[ (IR, 2S), (IS, 2R) -2-Metil-l- (metilamino)ciclopropil]metanol 37
Adiciona-se uma solução de 4,88 g do composto obtido no passo 1 precedente em 85 cm3 de éter, gota a gota, a uma suspensão de 3,73 g de hidreto de alumínio em 250 cm3 de éter. Aquece-se a mistura reaccional durante 4 horas ao refluxo, e em seguida agita-se 16 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se a mistura reaccional num banho de gelo antes de lhe juntar sulfato de sódio impregnado com água. Passadas duas horas de agitação separam-se os sais minerais por filtração, seca-se a fase etérea sobre sulfato de sódio e em seguida evapora-se para se obterem 2,75 g do produto pretendido.
Relação diastereomérica: 90/10.
Passo 3:_(IS, 2R), (IR, 2S) -l-{[ (5-Bromo-3- piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanamina
Adicionam-se 1,7 g de hidreto de sódio a 60 % em óleo, a 4,6 g do composto obtido no passo 2 precedente em 160 cm3 de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente e em seguida adiciona-se-lhe gota a gota 10,2 g de 3,5-dibromopiridina. Aquece-se a mistura reaccional durante 16 horas a 60°C e em seguida evapora-se a dimetilformamida. Retoma-se o resíduo em 300 cm3 de éter. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de cloreto de lítio e depois seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Uma cromatografia sobre sílica 38 (diclorometano/metanol: 96/4) permite obter 4,86 g do composto pretendido.
Espectrometria de massa (ESI): m/z = 271,1 Th ( [M+H] +) PREPARAÇÃO 7: 1-(Formil)ciclopropil(metil)carbamato de terc- butilo
Adiciona-se ao longo de 20 minutos, a uma solução contendo 25,8 g de cloreto de oxalilo em 430 mL de diclorometano, a -60°C, 33,5 g de sulfóxido de dimetilo. Passados 20 minutos de agitação a -60°C, adiciona-se uma mistura contendo 34,3 g do composto do passo 3 da preparação 1 em 100 mL de diclorometano ao longo de 1 hora a -60°C. Passados 30 minutos de agitação a -60°C, adicionam-se 81 mL de trietilamina ao longo de 20 minutos a -60°C e depois deixa-se aumentar a temperatura até 20°C. Adicionam-se 60 mL de água, decanta-se e extrai-se diversas vezes a fase aquosa com diclorometano. Lava-se o conjunto das fases em diclorometano com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio concentrando-se em seguida à secura. Uma cromatografia sobre silicagel (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permite obter 31,2 g do produto pretendido. PREPARAÇÃO 8: 39 (1-{[(5-Bromopiridin-3- il)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 6 mL de ácido acético a uma solução contendo 6 g do composto da preparação 7 e 5,2 g (0,03 mol) de 3-amino-5-bromopiridina em 60 mL de metanol. Agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Arrefece-se até 5°C e adiciona-se em porções 2,44 g de cianoborohidreto de sódio. Agita-se durante 4 dias à temperatura ambiente. Adiciona-se-lhe 6,3 mL de água e concentre à secura. Retoma-se o resíduo em 30 mL de solução saturada de carbonato de potássio em água, e extrai-se com diclorometano. Seca-se o filtrado sobre sulfato de sódio e depois concentra-se. Uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/butanona: 90/10) permite obter 7,6 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 96°C PREPARAÇÃO 9: (1—{[(5-Bromopiridin-3- il)(metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Passo__(l-{ [ (5-Bromopirid±n-3- il) (formil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo 40
Adiciona-se à 7,64 g do composto da preparação 8, a 0°C e ao longo de 20 minutos, 2,69 mL de ácido fórmico em 5,38 mL de anidrido acético. Aquece-se a 50°C durante 2 horas. Deixa-se arrefecer até 20°C e adiciona-se 5,38 mL de tetrahidrofurano. Arrefece-se a -20°C. Adiciona-se 7,64 g do composto da preparação 8 dissolvidos em 11 mL de tetrahidrofurano. Agita-se durante uma 1 hora a -20°C e depois mantém-se durante 20 horas a 0°C. Concentra-se à secura e retoma-se o residuo em diclorometano. Lava-se duas vezes com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se à secura. Uma cromatografia sobre silica (diclorometano/butanona: 90/10) permite obter 8,09 g do produto pretendido.
Passo_2;_(l-{ [ (5-Bromopiridin-3- il) (metil)amino]metil}ciclopropil)ittetilcarbamato de terc-butilo A 0°C adiciona-se 5 mL de complexo de borano com sulfureto de dimetilo (BMS) a uma solução de 7,7 g (0,02 mol) do produto obtido no passo 1 precedente em 80 mL de tetrahidrofurano. Deixa-se subir a temperatura até 20°C e em seguida aquece-se ao refluxo durante 3 horas. Arrefece-se a 0°C e em seguida adiciona-se 10 mL de metanol, gota a gota. Concentra-se à secura e retoma-se o residuo em diclorometano. Lava-se com uma solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e 41 concentra-se à secura Uma cromatografia sobre sílica (diclorometano) permite obter 5,68 g do produto pretendido. PREPARAÇÃO 10: (l-{ [ (5-Bromo-6-cloropiridin-3-il)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo da preparação 8 substituindo a 3-amino-5-bromopiridina pela 3-amino-5-bromo-6-cloropiridina. PREPARAÇÃO 11: (l-{[(5-Bromo-6-cloropiridin-3-il) (metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Passo_1_;_(l-{ [ (5-Bromo-6-cloropiridin-3- il) (formil) amino]metil }ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 da preparação 9, substituindo o composto da preparação 8 pelo composto da preparação 10.
Passo_2:_(l-{ [(5-Bromo-6-cloropiridin-3- il) (metil)maino?]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo 42
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 da preparação 9, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente. PREPARAÇÃO 12: (1—{[ (5-Bromo-6-metilpiridin-3-il)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de tarc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo da preparação 8, substituindo a 3-amino-5-bromopiridina pela 3-amino-5-bromo-6-metilpiridina. PREPARAÇÃO 13: (1-{ [ (5-Bromo-6-metilpiridin-3-il)metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Passo__(l-{ [ (5-Bromo-6-metilpiridin-3- il) (formil)am±no]metll}clclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 da preparação 9, substituindo o composto da preparação 8 pelo composto da preparação 12. 43
Passo_2:_(l-{ [ (5-Bromo-6-metilpiridin-3- il)metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 da preparação 9, partindo do composto obtido no passo 1 precedente.
Exemplo 1:
Dicloridrato de [1-({[5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo_1: [1-({ [5- (3-metoxifenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Adiciona-se 1 g de resíduo sílica sobre tetraquis (trifenilfosfina)paládio, sob atmosfera de azoto, a uma solução de 6,3 g do composto da preparação 1 em 120 mL de tolueno. Agita-se a mistura durante 20 minutos e em seguida adiciona-se-lhe uma solução de 4,09 g de ácido (3-metoxifenil)borónico em 110 mL de etanol e 60 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Aquece-se a mistura reaccional durante 4 h a 80°C e em seguida filtra-se e decanta-se. Lava-se a fase orgânica com uma solução a 10 % de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida com uma solução a 10 % de cloreto de sódio, e em seguida seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Uma cromatografia do 44 (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permite obter 5,06 g do produto pretendido.
Passo 2;_Dicloridrato de_[1-({[5- (3- metoxifenil)piridin-3-±l]ox±}metil)-ciclopropil]metilamina
Adicionam-se 50 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 5 g do composto obtido no passo 1 precedente em 25 mL de dioxano. Agita-se a mistura reaccional durante 20 h, dilui-se com éter e em seguida filtra-se para se obterem 4,6 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 210-212°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 285,1582 Th ( [M+H] +)
Exemplo 2:
Dicloridrato de metil[1—({[5—(4— metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina
Passo 1: Metil[1-({[5- (-4-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-metilfenil)borónico. 45
Passo 2: Dicloridrato de metil[l-({[5-(4-metilfenil)piridin-3-il]-oxi}metil)ciclopropilJamina
Adicionam-se 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 0,78 g do composto obtido no passo 1 precedente em 5 mL de dioxano. Agita-se a mistura durante 20 h e em seguida evapora-se o solvente. Dissolve-se o resíduo em etanol e em seguida evapora-se o etanol. Agita-se o produto cristalizado na presença de éter e em seguida filtra-se e seca-se para se obterem 0,7 g (98%) do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 218-223°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 269,1643 Th ( [M+H] +)
Exemplo 3:
Dicloridrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo_1: [1-({ [5- (4-metoxifenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-metoxifenil)borónico. 46
Passo 2: Dicloridrato de_[l-({ [5- (4- metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil) ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2 utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 215-220°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 285,1585 Th ( [M+H] +)
Exemplo 4:
Dicloridrato de metil(1-{[(5-fenilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)amina
Passo_1±_Metil (l-{ [ (5-fenilpiridin-3- il)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido fenilborónico.
Passo 2: Dicloridrato de metil(l-{[(5- fenilpiridin-3-il)oxi]metil}-ciclopropil)amina 47
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2 utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 205-210°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 255,1481 Th ( [M+H] +)
Exemplo 5:
Dicloridrato de [1-({[5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo_1: [!-({[ 5-4-Fluorofenil)piridin-3- il]oxijmetil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto e acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-fluorofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[5-(4- fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2 utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 218-223°C 48
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 273,1402 Th ( [M+H] +)
Exemplo 6:
Dicloridrato de [1-({ [5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo_l_i_[1~({ [5- (4-Nitroyhényl)piridin-3- il]oxiJmetil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 o exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-nitrofenil)borónico.
Passo 2;_Dicloridrato de_[1-({[5- (4- nitrofenil)piridin-3-il]oxijmetil)ciclopropil]-metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2 utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 212-217°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 300,1340 Th ( [M+H] +)
Exemplo 7: 49
Dicloridrato de [1-({[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Passo__[1~({ [5- (4-clorofenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-clorofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de_[1-({ [5- (4- clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2 utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 208-213°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 289,1108 Th ([M+H]+)
Exemplo 8:
Dicloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina 50
Passo 1: [1-({[6-Cloro-5-(3-metoxifenil)p±r±d±n- 3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1.
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[6-cloro-5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]meti lamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 319,1219 Th ( [M+H] +)
Exemplo 9:
Dicloridrato de (1-{[ (6-cloro-5-fenilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilamina
Passo_1±_(!-{[( 6-Cloro-5-fenilpiridin-3- il)oxijmetil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido fenilborónico. 51
Passo 2: Dicloridrato de (l-{[(6-cloro-5- fenilpiridin-3-il)oxi]metil}-ciclopropil]meti lamina
Obtém-se o composto e de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 130-135°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 289,1094 Th ([M+H]+)
Exemplo 10:
Dicloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4- metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Passo 1: [l-({[6-Cloro-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]oxijmetil)ciclopropiljmetilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-metilfenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[6-cloro-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]oxi}met±l)-ciclopropil]meti lamina 52
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 150-155°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1249 Th ( [M+H] +)
Exemplo 11:
Dicloridrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo 1: [l-({[6-Cloro-5-(4-metoxifenil)piridin- 3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-metoxifenil)borónico.
Passo 2:_Dicloridrato de [l-({[5-(4- metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropilJmetilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente. 53
Ponto de fusão (cap): 180-185°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 319,1199 Th ( [M+H] +)
Exemplo 12:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4- nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Passo 1: [l-({[6-Cloro-5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 fazendo reagir 1,1 g do composto da preparação 2 e 0,7 g de ácido (4-nitrofenil)borónico. Uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permite obter 0,63 g do produto pretendido.
Passo 2: Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}-metil)ciclopropil]meti lamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 145-150°C 54
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 334,0945 Th ([M+H] +)
Exemplo 13:
Cloridrato de [1-({[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo 1: [!-({[6-Cloro-5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 12 substituindo o ácido (4-nitrofenil)borónico pelo ácido (4-clorofenil)borónico.
Passo_2;_Cloridrato_de_[l-({ [5- (4- clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 160-165°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,0699 Th ( [M+H] +)
Exemplo 14: 55
Dicloridrato de [4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenil]metanol
Passo_U_{!-[({ 6-Cloro-5- [4- (hidroximetil)fenil]piridin-3- il}oxi)metil]ciclopropil}metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4- hidroximetilfenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)-ciclopropilJmetoxi}piridin-3-il)fenil]metanol
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 142-146°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 319 Th ( [M+H] +)
Exemplo 15:
Dicloridrato de [1-({ [5-(4-clorofenil)-6- metilpiridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina 56
Passo 1: [l-({[5-(4-Clorofenil)-6-met±lp±r±d±n-3-il]oxi}metil)ciclopropilJmetilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-clorofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[5-(4-clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]-oxi}metil) ciclopropil]meti lamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 194-199°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1 Th ( [M+H] +)
Exemplo 16:
Dicloridrato de [1-({ [5-(3-clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Passo 1: l-({[5-(3-Clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo 57
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-clorofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[5-(3-clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]-oxijmetil)ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 223-227°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1 Th ( [M+H] +)
Exemplo 17:
Dicloridrato de 3-(2-metil-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Passo 1: [1-({[5-(3-Cianofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-cianofenil)borónico. 58
Passo 2: Dicloridrato de 3-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]-metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 238-242°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 294,2 Th ([M+H]+)
Exemplo 18:
Cloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Passo 1: l-({[6-Cloro-5-(4-cianofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 12 substituindo o ácido (4-nitrofenil)borónico pelo ácido (4-cianofenil)borónico.
Passo 2: Cloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]-metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo 59
Adicionam-se 8 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 0,6 g do composto obtido no passo 1 precedente em 100 mL de acetonitrilo. Passados 16 h sob agitação, dilui-se a mistura reaccional com éter e filtrou-se o precipitado. Dissolve-se o precipitado em etanol, concentra-se a solução e dissolve-se o produto obtido de novo em etanol. Depois de se dissolver em éter e de uma filtração obtêm-se 0,53 g do composto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 215-220°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 314 Th ( [M+H] +)
Exemplo 19:
Dicloridrato de 4-(2-metil-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Passo 1: [l-({[5-(4-Cianofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-cianofenil)borónico. 60
Passo 2: Dicloridrato de 4-(2-metil-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]-metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 18, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 220-224°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 294,1622 Th ([M+H] +)
Exemplo 20:
Dicloridrato de 4-(5-{[l- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)-benzonitrilo
Passo_1: [1~({[5-(4-Cianofenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-cianofenil)borónico.
Passo_2;_Dicloridrato_de_4-(5-{ [1- (metilamino)ciclopropilJmetoxi}piridin-3-il)-benzonitrilo
Adicionam-se 7,5 mL de ácido trifluoroacetico a uma solução de 0,85 g do composto obtido no passo 1 61 precedente em 7,5 mL de diclorometano. Passadas 20 horas sob agitação, concentra-se a mistura reaccional à secura e retoma-se numa mistura de diclorometano e de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, e seca sobre sulfato de sódio, e depois concentrada. Uma cromatografia do resíduo sobre sílica (tolueno/etanol: 93/7) permite isolar a base do composto pretendido. Depois de se dissolver a base em éter, por adição de uma solução de ácido clorídrico em éter, filtração e secagem, obtêm-se 0,52 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 150-160°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 280,1439 Th ( [M+H] +)
Exemplo 21:
Dicloridrato de 3-(5-{[l- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)-benzonitrilo
Passo_1±_[l-({ [5-(3-Cianofenil)piridin-3- il]oxijmetil)ciclopropiljmetilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-cianofenil)borónico. 62
Passo_2:_Dicloridrato_de_3- (5-{ [1- (metilamino)ciclopropilJmetoxi }piridin-3-il)-benzonitrilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 20, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 110-120°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 280,1435 Th ( [M+H] +)
Exemplo 22:
Cloridrato de [1- ({[5-(4-clorofenil)-6- fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Passo 1: [l-({[5-(4-Clorofenil)-6-fluoropiridin- 3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 4 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-clorofenil)borónico.
Passo 2: Cloridrato de [l-({[5-(4-clorofenil) -6-fluoropiridin-3-il]oxi}-metil)ciclo-propil]meti lamina 63
Adicionam-se 2,5 mL de ácido trifluoroacetico a uma solução de 0,4 g do composto do passo 1 precedente em 5 mL de diclorometano. Passadas 20 horas sob agitação concentra-se a mistura reaccional à secura e retoma-se numa mistura de diclorometano e de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada. Retoma-se a base obtida em etanol, e precipita-se o cloridrato por adição de uma solução de ácido clorídrico em éter diluindo-se em seguida com éter. Depois de uma filtração e uma secagem obtêm-se 0,24 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 55-60°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 307,1043 Th ( [M+H] +)
Exemplo 23:
Cloridrato de [1- ({ [5- (3-clorofenil)-6- fluoropiridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Passo 1: [!-({[5-(3-Clorofenil)-6-fluoropiridin- 3-il]oxijmetil)ciclopropil]metil-carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 4 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-clorofenil)borónico. 64
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[5-(3-clorofenil) -6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]meti lamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 22, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 126-130°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 307,1018 Th ([M+H]+)
Exemplo 24:
Cloridrato de 4-(2-fluoro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi]piridin-3-il)benzonitrilo
Passo 1: [l-({[6-Fluoro-5-(4-cianofenil)pirid±n- 3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 4 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-cianofenil)borónico.
Passo 2: Cloridrato de 4- (2-fluoro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]-metoxi}piperidin-3-il)benzonitrilo 65
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 22, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 90-105°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 298,1370 Th ( [M+M+)
Exemplo 25:
Cloridrato de 3-(2-fluoro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Passo 1: [l-({[6-Fluoro-5-(3-cianofenil)piridin-3-il]oxijmetil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 4 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-cianofenil)borónico.
Passo 2: Cloridrato de 3-(2-fluoro-5-{(1- (metilamimo)ciclopropilJmetoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 22, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente. 66
Ponto de fusão (cap): 211-215°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 298,1363 Th ( [M+H] +)
Exemplo 26:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4- fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Adicionam-se 0,16 g de tetraquis (trifenilfosfina)paládio (Pd(Ρφ3)4) sob árgon a uma solução de 1,63 g do composto da preparação 2 em 30 mL de tolueno. Agita-se a mistura reaccional 45 minutos e em seguida adiciona-se uma solução de 0,59 g de ácido (4-fluorofenil)borónico em 15 mL de etanol e 15 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Aquece-se a mistura reaccional durante 4 horas e 30 minutos a 85°C, e depois filtra-se e decanta-se. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se para se obterem 1,95 g do produto de acoplamento em bruto. Dissolve-se este produto em bruto em 15 mL de diclorometano e depois adicionam-se 3,5 mL de ácido trifluoroacetico. Passadas 20 horas de agitação, a desprotecção está completa e a mistura reaccional é concentrada. Submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia numa coluna RP18 12-25μ (água/ácido trifluoroacetico: 1000/2,5 até água/acetonitrilo/ácido trifluoroacetico: 750/250/2,5).
Analisam-se as fracções de cromatografia e juntam-se, e em 67 seguida evapora-se o acetonitrilo. Neutraliza-se a solução aquosa residual que em seguida se satura com hidrogenocarbonato de sódio sólido, seguindo-se uma extracção com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração da fase orgânica, dissolve-se a base obtida em etanol e adiciona-se 1,5 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano. Após concentração e cristalização obtém-se, após lavagem com éter e secagem, 0,86 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 194-196°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 307,0998 Th ( [M+H] +)
Exemplo 27:
Dicloridrato de [1-({[5-(3-aminofenil)-6-cloropiridin-3-il]oxi}metil) ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (3-aminofenil)borónico.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 304,1146 Th ( [M+H] +)
Exemplo 28: 68
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3- nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (3-nitrofenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 229-232°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 334,0923 Th ( [M+H] +)
Exemplo 29:
Dicloridrato de {1-[ ({6-cloro-5-[4- (metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]-ciclopropil}metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (4-metiltiofenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 144-148°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 335,0952 Th ( [M+H] +)
Exemplo 30: 69
Dicloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4- etilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (4-etilfenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 112-114°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 317,1382 Th ( [M+H] +)
Exemplo 31:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(2- metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (2-metilfenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 130-132°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1326 Th ([M+H]+)
Exemplo 32:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3- fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina 70 [0126] Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (3-fluorofenil)borónico.
Ponto_de_fusão_(cap) : 172-175°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 307,0976 Th ([M+H]+)
Exemplo 33:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3- metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (3-metilfenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 152-154°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 303,1239 Th ([M+H] +)
Exemplo 34:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina 71
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (3-clorofenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 182-184°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,0724 Th ( [M+H] +)
Exemplo 35:
Cloridrato de 3-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)-benzonitrilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (3-cianofenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 228-232°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 314,1034 Th ( [M+H] +)
Exemplo 36:
Cloridrato de [l-({[6-cloro-5-(2,3,4- trimetoxifenil)piridin-3-il]oxijmetil) -ciclopropil]metilamina 72
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (2,3,4-trimetoxifenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 168-170°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 379,1433 Th ( [M+H] +)
Exemplo 37:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(3,4,5- trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (3,4,5-trimetoxifenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 138-140°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 379,1436 Th ( [M+H] +)
Exemplo 38:
Cloridrato de {1—[({5—[3,5— bis(trifluorornetil)fenil]-6-cloropiridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropil}metilamina 73
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido [3,5-bis(trifluorometil)fenil)]borónico.
Ponto de fusão (cap): 182-188°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 425,0875 Th ( [M+H] +)
Exemplo 39:
Cloridrato de [1-({ [6-cloro-5-(2,5- difluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (2,5-difluorofenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 140-142°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 325,0887 Th ( [M+H] +)
Exemplo 40:
Cloridrato de [1-({ [6-cloro-5-(2,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil] metilamina 74
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (2,5-diclorofenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 140-142°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 357,0330 Th ([M+H]+)
Exemplo 41:
Cloridrato de [1-({ [6-cloro-5-(3,5- diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (3,5-diclorofenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 186-188°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 357,0308 Th ( [M+H] +)
Exemplo 42:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(2,6-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina 75
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido (2,6-diclorofenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 182-186°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 357,0322 Th ( [M+H] +)
Exemplo 43:
Cloridrato de N- [3- (2-cloro-5-{ [1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenil]acetamida
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 26 substituindo o ácido (4-fluorofenil)borónico pelo ácido ({3-[(metilamino)carbonil]fenil})borónico.
Ponto de fusão (cap): 220-222°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 346,1324 Th ([M+H] +)
Exemplo 44:
Dicloridrato de [1-({[5-(3-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina 76
Passo_1: [1-({[5-(3-Metilfenil)piridin-3- il]oxijmetil)ciclopropilJmetilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3- metoxifenil)borónico pelo ácido (3-metilfenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de_[l-(í [5- (3- metilfanil)piridin-3-il]oxijmetil)ciclopropil]metilamina
Adiciona-se 25 mL de uma solução de ácido clorídrico 1,5 N em etanol a 0,9 g do composto obtido no passo 1 precedente. Agita-se a mistura reaccional durante 20 h e em seguida adiciona-se 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 6 N em etanol para completar a desprotecção. Passadas 20 h de agitação suplementar, leva-se o volume da mistura reaccional até 100 mL com éter e filtra-se e seca-se o precipitado para se obterem 0,64 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 215-218°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 269,1655 Th ( [M+H] +)
Exemplo 45:
Dicloridrato de [1-({[5-(3-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina 77
Passo_1_;_[1~({ [5- (3-nitrofenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-nitrofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de_[l-({ [5- (3- nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 220-225°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 300,1347 Th ([M+H]+)
Exemplo 46:
Dicloridrato de [1-({[5-(3-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo_1: [1~({[5-(3-Clorofenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo 78
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-clorofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[5-(3- clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil) ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 230-235°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 289,1074 Th ([M+H]+)
Exemplo 47:
Dicloridrato de [1-({[5-(3-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo 1:_[1-({ [5- (3-Fluorophény/)piridin-3- il]oxi}met±l)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-fluorofenil)borónico. 79
Passo 2:_Dicloridrato de [l-({[5-(3- fluoro fenil) piridin-3-il] oxi}metil) ciclopropil]-metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 210-214°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 273,1387 Th ([M+H] +)
Exemplo 48:
Dicloridrato de metil{l-[({5-[4- (metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropil}amina
Passo 1: Metil{l-[({5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropilJcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido [4- (metiltio)fenil]borónico.
Passo 2: Dicloridrato de metil{1-[({5-[4- (metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropil}amina 80
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 232-235°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 301,1367 Th ( [M+H] +)
Exemplo 49:
Dicloridrato de [1-({[5-(4-etilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo_1: [!-({[5-(4-Etilfenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-etilfenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de_[l-({[5- (4- etilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 197-200°C 81
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 283,1796 Th ([M+H]+)
Exemplo 50:
Dicloridrato de metil[1—({[5—(2— metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]amina
Passo 1: Metil[l-({[5-(2-metilfenil)piridin-3-il]oxijmetil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (2-metilfenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de metil[l-({[5-(2- metilfenil)piridin-3-il]-oxiJmetil)ciclopropil]amina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 192-196°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 269,1660 Th ( [M+H] +)
Exemplo 51: 82
Dicloridrato de [1-({[5-(2,5- difluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo 1: [l-({[5-(2,5-Difluorofenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3- metoxifenil)borónico pelo ácido (2,5— difluorofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [1-({ [5-(2, 5- diflurorofenil)piridin-3-il]oxiJmetil) ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 188-192°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 291 Th ([M+H] +)
Exemplo 52: 83
Dicloridrato de [1—({[5—(3,5— diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo 1: [1-({[5-(3,5-Diclorofenil)pyridin-3- il]oxiJmetil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3,5-diclorofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[5-(3,5- diclorofenil)piridin-3-il]oxiljmetil)ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto_de_fusão_(cap) : 215-220°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323 Th ([M+H]+)
Exemplo 53:
Cloridrato de metil[l-({[5-(3,4,5- trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil) ciclopropil]amina
Passo_lç_Metil [l-({ [5- (3,4,5- trirnetoxifenil)piridin-3-il]oxiJmetil)ciclopropil]-carbamato de terc-butilo 84
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3,4,5- trimetoxifenil)borónico.
Passo 2: Cloridrato de metil[l-({ [5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}-metil)ciclopropil]amina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão cap): 116-120°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 345,1801 Th ( [M+H] +)
Exemplo 54:
Dicloridrato de [1— ({[5—(2,5— diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo 1: [l-({[5-(2, 5-Diclorofenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (2,5-diclorofenil)borónico. 85
Passo 2: Dicloridrato de [1-({[5-(2,5- diclorofenil)piridin-3-il]oxijmetil)ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 195-200°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323 Th ( [M+H] +)
Exemplo 55:
Dicloridrato de [1({[5-(2,6-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo 1: [1-({[5-(2, 6-Diclorofenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (2,6-diclorofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[5-(2,6- diclorofenil)piridin-3-il]oxiJmetil)ciclopropil]meti lamina 86
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,0699 Th ([M+H]+)
Exemplo 56:
Cloridrato de {1-[ ({5-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}oxi)metil] ciclopropil}metilamina
Passo_1: [l-[ ({5-[3,5-
Bis(trifluorometil)fenil]piridin-3- il}oxi)metil]ciclopropil}-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido [3,5- bis(trifluorometil)fenil]borónico.
Passo 2:_Cloridrato de {!-[ ({5-[3, 5- bis(trifluorometil)fenil]fenil]piridin-3-il}oxi) metil]ciclopropiljmetilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente. 87
Ponto de fusão (cap): 132-136°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 391,1249 Th ( [M+H] +)
Exemplo 57:
Dicloridrato de metil[l-({[5-(2,3,4- trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina
Passo_U_Metil [l-({ [5- (2,3,4- trimetoxifenil)piridin-3-il]oxiJmetil)ciclopropil]-carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (2,3,4- trimetoxifenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de metil[l-({[2,3,4-trimetoxifenil)piridin-3-il]-ox±}metilciclopropilJamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 345,1783 Th ([M+H] +) 88
Exemplo 58:
Dicloridrato de N-[3-(5-{[l- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)-fenil]-acetamida
Passo 1: {!-[({5-[3-(Acet±lam±no)fenil]piridin-3-il}oxl)metil]ciclopropilJmetilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido [3- (acetilamino)fenil]borónico.
Passo 2: Dicloridrato de N-[3- (5-{[1- (metilamino)ciclopropilJmetoxi}piridin-3-il)fenil]acetamida
Dissolvem-se 1,05 g do produto obtido no passo 1 precedente em 5 mL de etanol e adicionam-se-lhe 15 mL de uma solução de ácido clorídrico 5 N em etanol. Passadas 20 horas de agitação, concentra-se a mistura reaccional a três quartas partes e dilui-se com éter. Retoma-se o precipitado numa solução saturada de carbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois evapora-se. Submete-se a mistura obtida a uma cromatografia sobre 40 g de sílica para se isolarem 0,13 g da base do produto pretendido. Retoma-se esta base em etanol, depois de se ter adicionado uma solução de ácido 89 clorídrico em éter e de se fazer uma filtração, retoma-se o sólido separado e liofiliza-se para se obterem 0,14 g do produto pretendido.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 312,1704 Th ([M+H]+)
Exemplo 59:
Tricloridrato de [1-({[5-(3-aminofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo_1: [l-({ [5- (3-Aminofenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1 substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-aminofenil)borónico.
Passo 2: Tricloridrato de [l-({ [5-(3-aminofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 44, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 185-190°C 90
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 270,1604 Th ( [M+H] +)
Exemplo 60:
Dicloridrato de [1-({[5-(3-aminofenil)-6- fluoropiridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Passo 1: [l-({[5-(3-Aminofenil)-6-fluoropirid±n-3-il]oxijmetil)ciclopropiljmetil-carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 4 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-aminofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de [1-({[5- (3-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]meti lamina
Adicionam-se a 1,03 g do produto obtido no passo 1 precedente, 75 mL de dioxano e em seguida 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano. Adicionam-se 50 mL de etanol para se conseguir uma homogeneização completa da mistura reaccional. Passadas 20 h de agitação evaporam-se os solventes, retoma-se o resíduo numa solução de carbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Depois de se secar sobre sulfato de sódio, concentra-se a fase orgânica e submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/metanol: 97/3) para se obterem 91 0,53 g da base do produto pretendido. Após adição de uma solução de ácido clorídrico em éter e de uma filtração, obtém-se 0,5 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 158-161°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 288,1488 Th ( [M+H] +)
Exemplo 61:
Tricloridrato de [1-({[5-(3-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Passo 1: [l-({[5-(3-Aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-aminofenil)borónico.
Passo 2: Tricloridrato de [1-({[5-(3-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}-metil)ciclopropilJmetilamina
Adicionam-se a 1,05 g do produto obtido no passo 1 precedente, 40 mL de dioxano e em seguida 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano. Adicionam-se 40 mL de etanol para se conseguir uma homogeneização completa 92 da mistura reaccional. Passadas 20 h de agitação, evaporam-se os solventes, e retoma-se o resíduo com o mínimo de etanol. Após diluição com éter e filtração, obtêm-se 0,71 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 222-228°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 284,1783 Th ( [M+H] +)
Exemplo 62:
Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzoato de etilo
Passo_1_:_4-[5- ({!-[ (terc-
Butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-cloro-piridin-3-il]benzoato de etilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4- etoxicarbonilfenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]-metoxi}piridin-3-il)benzoato de etilo 93
Adiciona-se 5 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 0,5 g do produto obtido no passo 1 precedente em 5 mL de dioxano e 5 mL de etanol. Após 20 horas de agitação a desprotecção completou-se e a mistura reaccional é concentrada. Submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre uma coluna RP18 12-25 pm (água/ácido trifluoroacetico: 1000/2,5 até água/acetonitrilo/ácido trifluoroacetico: 450/550/2,5).
Juntam-se as fracções de cromatografia, e em seguida evapora-se o acetonitrilo. Neutraliza-se a solução aquosa residual e em seguida saturam-se com hidrogenocarbonato de sódio sólido e em seguida extrai-se com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração da fase orgânica; a base obtida é dissolvida em etanol e adiciona-se uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano. Após concentração e cristalização obtém-se, após lavagem com éter e secagem, 0,25 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 146-148°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 361,1357 Th ( [M+H] +)
Exemplo 63:
Dicloridrato de 3-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzoato de etilo 1:
Passo
Butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropiljmetoxi)-2-cloropiridin-3-il]benzoato de etilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-etoxicarbonilfenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de 3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzoato de etilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 62, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente. Retoma-se o produto final em água e em seguida liofiliza-se.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 361,1328 Th ([M+H]+)
Exemplo 64:
Dicloridrato de [l-({[6-cloro-5-(4- metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina 95
Passo 1: [!-({[6-Cloro-5-(4-metoxifenil)piridin- 3-il]oxi}metil)ciclopropil]-carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-metoxifenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 131°C
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[6-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]amina
Adicionam-se 2 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 1,64 g de produto obtido no passo 1 precedente em 40 mL de metanol. Passadas 20 h de agitação evaporam-se os solventes e tritura-se o resíduo em éter e depois filtra-se. Retoma-se o sólido em 20 mL de uma solução de ácido clorídrico 1,5 N em metanol. Aquece-se até à dissolução e depois deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente a mistura reaccional, a qual cristaliza. Depois de uma filtração e secagem, obtêm-se 0,95 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 207-211 °C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 305,1046 Th ( [M+H] +) 96
Exemplo 65:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4- metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]dimetilamina
Agita-se uma solução de 1,28 g do composto do passo 1 do exemplo 11 em 12,5 mL de ácido fórmico durante 2 h à temperatura ambiente. Adicionam-se-lhe 12,5 mL de solução a 40 % de formaldeido em água e em seguida aquece-se a mistura reaccional durante 2 h a 70°C. Adicionam-se à mistura reaccional 2,5 mL de ácido fórmico e 2,5 mL de uma solução de formaldeido suplementares e continua a aquecer-se a 70°C durante 2 h. Concentra-se a mistura reaccional, em seguida adicionam-se-lhe 15 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e extrai-se com diclorometano. Seca-se o diclorometano sobre sulfato de sódio e evapora-se. Submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/metanol: 97/3), para se isolarem 0,63 g da base. Adicionam-se 1,1 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução da base anteriormente isolada em 5 mL de etanol. Dilui-se a mistura reaccional com 100 mL de éter e agita-se durante 30 minutos. Após filtração e secagem obtêm-se 0,57 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 208-210°C 97
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 333,1377 Th ( [M+H] +)
Exemplo 66:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5- (clorometil)piridin-3-il]oxi}metil) ciclopropil]metilamina
Passo 1: !-({[6-Cloro-5-(clorometil)piridin-3- il]oxijmetil)ciclopropiljmetilcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 1,65 g de trifenilfosfina a uma solução de 2 g do composto obtido no passo 1 do exemplo 14 em 10 mL de tetracloreto de carbono. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo até ausência de matéria-prima numa cromatografia em camada fina, e depois arrefece-se até à temperatura ambiente e filtra-se. Concentra-se o filtrado e submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) para se obterem 1,8 g do produto pretendido.
Passo 2: Cloridrato de [l-({[6-cloro-5- (clorometil)piridin-3-il]oxil}metil)ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 136-140°C 98
Exemplo 67:
Cloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridina-3-il)benzamida
Adicionam-se 1,2 g de carbonato de potássio a uma solução de 2,2 g do composto obtido no passo 1 do exemplo 18 em 30 mL de sulfóxido de dimetilo. Arrefece-se a mistura reaccional a 0-5°C com uma mistura de água e gelo e em seguida adiciona-se-lhe gota a gota 3,6 mL de uma solução aquosa à 30 % de peróxido de hidrogénio. Passados 45 minutos de agitação dilui-se a mistura reaccional com água e depois filtra-se. Lava-se o sólido separado com água e retoma-se em acetato de etilo. Seca-se a solução em acetato de etilo sobre sulfato de sódio e depois concentra-se. Retomam-se 2,1 g de intermediário em bruto, [1—({[5— (aminocarbonil)-6-cloropiridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato) de terc-butilo, em 10 mL de etanol e depois adicionam-se-lhe 15 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano. Passadas 20 h de agitação, dilui-se a mistura reaccional com éter e depois filtra-se. Submete-se o sólido separado a uma cromatografia sobre uma coluna RP18, 12-25 ym, (água/ácido trifluoroacetico: 1000/2,5 a água/acetonitrilo/ácido trifluoroacetico: 675/325/2,5). Juntam-se as fracções cromatográficas e evapora-se o acetonitrilo. Neutraliza-se a solução aquosa residual e satura-se com hidrogenocarbonato de sódio sólido, extraindo-se em seguida 99 com diclorometano. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração da fase orgânica, a base que se obtém é dissolvida em 25 mL de etanol e adiciona-se 1 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano. Após concentração e cristalização em éter, filtra-se e seca-se para se obterem 1,1 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 130°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 332,1184 Th ( [M+H] +)
Exemplo 68:
Dicloridrato do ácido 3-(5-{[l- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)-benzóico
Passo__Ácido_3-[5-({l-[ (terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropilJmetoxi)piridin-3-il]benzóico
Adicionam-se 25 mL de uma solução aquosa 0,4 M de carbonato de sódio e 0,58 g de ácido (3-carboxifenil)borónico a uma solução de 1 g do composto da preparação 1 em 25 mL de acetonitrilo. Passados 45 minutos de agitação sob árgon, adicionam-se 0,15 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e em seguida aquece-se a mistura reaccional durante 5 h e meia a 80°C. Filtra-se a mistura reaccional a quente e ajusta-se o pH do filtrado a 100 5,5 sob controlo de um potenciómetro, por adição de uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extrai-se a mistura reaccional com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois concentra-se. Uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/metanol: 97/3) permite isolar 0,9 g do produto pretendido.
Passo 2: Dicloridrato do ácido 3- (5-{[1-(metilamino)ciclopropilJmetoxi}piridin-3-il)benzóico
Adicionam-se 5 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 0,9 g do composto obtido no passo 1 precedente em 10 mL de dioxano. Agita-se a mistura reaccional durante 20 h, dilui-se com éter e depois filtra-se. Retoma-se o sólido separado em 25 mL de água para se obterem após liofilização 0,595 g do produto pretendido.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 299,1374 Th ([M+H] +)
Exemplo 69:
Dicloridrato do ácido 4-(5-{[l- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-4-il)-benzóico
Passo__Ácido_4-[5- ({!-[ (terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}-metoxi)piridin-3-il]benzóico 101
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 68 substituindo o ácido (3-carboxifenil)borónico pelo ácido (4-carboxifenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato do ácido 4- (5-{[1-(metilamino)ciclopropilJmetoxi}piridin-4-il)benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 68, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 299,1372 Th ( [M+H] +)
Exemplo 70:
Cloridrato do ácido 3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi} piridin-3-il)benzóico
Passo__Ácido_3-[5-({l-[ (terc- butoxicarbonil) (metil) amino]ciclopropil}metoxi) -2-cloropiridin-3-il]benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 68, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1. 102
Passo 2: Cloridrato do ácido 3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 68, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 333,1004 Th ( [M+H] +)
Exemplo 71:
Cloridrato do ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi} piridin-3-il)benzóico
Passo_1_:_Ácido_4-[5-({!-[ (terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-cloropiridin-3-il]benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 68, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-carboxifenil)borónico pelo ácido (4- carboxifenil)borónico.
Passo 2: Cloridrato do ácido 4-(2-cloro-5{[1-(meti lamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzóico 103
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 68, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 333,1003 Th ( [M+H] +)
Exemplo 72:
Dicloridrato do ácido 3-(2-fluoro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzóico
Passo_l_i_Ácido_3-[5-({l-[ (terc- butoxicarbonil) (metil) amino]ciclopropil}metoxi) -2-fluoropiridin-3-ilJbenzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 68, utilizando o composto da preparação 4 em vez do composto da preparação 1.
Passo 2: Dicloridrato do ácido 3-(2-fluoro-5-{[1-(metilamino)ciclopropilJmetoxi }piridin-3-il)benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 68, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 317,1315 Th ( [M+H] +) 104
Exemplo 73:
Dicloridrato do ácido 4-(2-fluoro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzóico
Passo__Ácido_4-[5- ({!-[(fcerc- bvttoxicarbonil) (metil) amino]ciclopropil}metoxi) -2-flvoropiridin-3-il]benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 68, utilizando o composto da preparação 4 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-carboxifenil)borónico pelo ácido (4- carboxifenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato do ácido 4-(2-fluoro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil] metoxi}piridin-3-il)benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 211-215°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 317,1324 Th ( [M+H] +)
Exemplo 74: 105
Dicloridrato do ácido 3-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzóico
Passo_1±_Ácido_3-[5- ({!-[ (terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-metilpiridin-3-il]benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 68, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 1.
Passo 2: Dicloridrato do ácido 3- (2-méthy/-5-{[1-(metilamino)ciclopropil] metoxi}piridin-3-il)benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 210-215°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 313,1515Th ([M+H] +)
Exemplo 75:
Dicloridrato do ácido 4-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi} piridin-3-il)benzóico 106
Passo__Ácido_4-[5- ({!-[ (terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-metilpiridin-3-il]benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 68, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-carboxifenil)borónico pelo ácido (4- carboxifenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato do ácido 4- (2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil] metoxi}piridin-3-il)benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 228-235°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 313,1580 Th ([M+H]+)
Exemplo 76:
Dicloridrato de (1-{[(2-cloro-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilamina
Passo__(l-{ [ (2-Cloro-3,3 '-bipiridin-5- il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo 107
Adiciona-se 0,87 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio sob azoto, a uma solução de 2,91 g do composto da preparação 2 em 45 mL de tolueno. Agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos e depois adiciona-se uma solução de 3 g de 3-(1,1,1- tributilestanil)piridina em 6 mL de tolueno e leva-se a mistura reaccional ao refluxo, mantendo-se durante 20 h. Adiciona-se uma segunda fracção de 0,87g de Pd(P(|)3)4 e prossegue-se o refluxo durante 24 h. Após arrefecimento dilui-se a mistura reaccional com 120 mL de tolueno e depois lava-se com uma solução aquosa a 50 % de carbonato de potássio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Uma cromatografia sobre silica (diclorometano/butanona: 97/3 até diclorometano/butanona: 80/20) permite obter 1,76 g do produto pretendido.
Passo 2: Dicloridrato de (l-{[(2-cloro-3,3'-bipiridin-5-il)oxiJmetil}ciclopropil)-metilamina
Adicionam-se 24,6 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 2,4 6 g do composto obtido no passo 1 precedente em 24,6 mL de metanol. Passadas 20 h de agitação, evaporam-se os solventes e retoma-se o resíduo numa solução aquosa a 50 % de carbonato de potássio e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Submete-se o resíduo a uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/metanol: 97/3) para isolar 1,05 g de uma 108 base. Retoma-se esta base em 120 mL de etanol e adiciona-se-lhe uma solução de ácido clorídrico em etanol até que o pH esteja ácido. Concentra-se a mistura reaccional e depois tritura-se em éter para se obterem após cristalização, filtração e secagem 1,15 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 210-215°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 290,1037 Th ( [M+H] +)
Exemplo 77:
Dicloridrato de (1-{[(2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilamina
Passo_1_:_(l-{ [ (2-Cloro-3, 4 '-bipiridin-5- il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 76 substituindo a 3-(1,1,1-tributilestanil)piridina pela 4-(1,1,1- tributilestanil)piridina.
Passo 2: Dicloridrato de (l-{[ (2-cloro-3, 4 '-bipiridin-5-il)oxiJmetil}ciclopropil)metilam±no 109
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 76, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 125-130°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 290,1035 Th ( [M+H] +)
Exemplo 78:
Dicloridrato de (1—{[(2-fluoro-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilamina
Passo_l_i_(l-{ [ (2-Fluoro-3,3 ' -bipiridin-5- il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 0,76 g de tetraquis (trifenilfosfina)paládio, sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de 2,5 g do composto da preparação 4 em 40 mL de tolueno. Agita-se durante 20 minutos e depois adiciona-se uma solução de 2,6, g de 3-(1,1,1-tributilestanil)piridina em 5 mL de tolueno e leva-se a mistura reaccional durante 20 h ao refluxo. Após arrefecimento a mistura reaccional é diluída com tolueno e depois lavada com uma solução aquosa a 50 % de carbonato de potássio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Uma cromatografia sobre sílica 110 (diclorometano/butanona: 97/3 à diclorometano/butanona: 90/10) permite obter 1,66 g do produto pretendido.
Passo 2: Dicloridrato de (l-{[(2-fluoro-3,3'-bipiridin-5-il)oxiJmetilJciclopropil)-metilamina
Adicionam-se 16 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 1,6 g do composto obtido no passo 1 precedente em 100 mL de etanol. Após 20 h de agitação, evaporam-se os solventes, dissolve-se o resíduo num mínimo de etanol et adiciona-se éter. Agita-se durante 20 h, decantam-se os solventes e adiciona-se de novo éter ao resíduo sólido para se obterem após cristalização, filtração e secagem, 0,7 g do composto pretendido.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 274,1365 Th ( [M+H] +)
Exemplo 7 9:
Dicloridrato de (1-{[(2-fluoro-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilamina
Passo_1±_(l-{ [ (2-Fluoro-3, 4 ' -bipiridin-5- il)oxiJmetil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 78 substituindo a 3-(1,1,1- - 111 - tributilestanil)piridina pela 4-(1,1,1- tributilestanil)piridina.
Passo 2: Dicloridrato de (l-{[(2-fluoro-3, 4'-bipiridin-5-il)oxi]metilJciclopropil)-metilamina
Adicionam-se 24 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 2,4 g do composto obtido no passo 1 precedente em 120 mL de etanol Após 20 h de agitação, evaporam-se os solventes e retoma-se o residuo com uma solução aquosa a 50 % de carbonato de potássio e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Submete-se o residuo a uma cromatografia sobre silica (diclorometano/metanol: 97/3). Dissolve-se a base no mínimo de etanol e adiciona-se-lhe uma solução de ácido clorídrico em éter até pH ácido. Concentra-se a mistura reaccional e depois tritura-se em éter para se obter após cristalização, filtração e secagem, 1 g do produto pretendido.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 274,1344 Th ([M+H]+)
Exemplo 80:
Tricloridrato de metil(l-{[(2-metil-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}-ciclopropil)amina 112
Passo 1: Metil(l-{[(2-metil-3,3' -bipiridin-5- il)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo [0208] Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 78, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 4.
Passo 2: Tricloridrato de metil (l-{[ (2-metil-3,3' -b±piridin-5-il)oxi]metiljciclopropilamina [0209] Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 78, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 270,1619 Th ([M+H]+)
Exemplo 81:
Tricloridrato de metil(l-{[(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)amina
Passo 1: Metil(l-{[(2-metil-3,4 '-bipiridin-5- il)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo [0210] Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 78, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 4 et substituindo a 3-(1,1,1-tributilestanil)piridina pela 4-(1,1,1-tributilestanil)piridina. 113
Passo 2: Tricloridrato de metil(l-{[(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)oxiJmetil}ciclopropil)amina [0211] Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 78, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto_de_fusão_(cap) : 130-138°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 270,1609 Th ([M+H]+)
Exemplo 82:
Dicloridrato de [1-({[5-(4-aminofenil)-6-cloropiridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Passo 1: [l-({[5-(4-Amlnofenil)-6-cloropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 0,67 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, sob azoto, a uma solução de 1 g do composto da preparação 2 e de 4-(4,4,5,5— tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina, em 30 mL de tetrahidrofurano. Agita-se a mistura durante 20 minutos e depois adiciona-se uma solução de 1,65 g de carbonato de sódio em 10 mL de água e aquece-se a mistura reaccional durante 20 h a 60°C. Evaporam-se os solventes e em seguida retoma-se o resíduo numa solução de carbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Uma cromatografia sobre 114 sílica (diclorometano/acetato de etilo: de 98/2 a 90/10) permite obter 0,87 g do produto pretendido.
Passo 2: Dicloridrato de [1-({[5-(4-aminofenil)-6-cloropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]meti lamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 240-243°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 304 Th ( [M+H] +)
Exemplo 83:
Dicloridrato de [1- ({[5-(4-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Passo 1: [l-({ [5-(4-Aminofenil)-6-fluoropiridin- 3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 82, utilizando o composto da preparação 4 em vez do composto da preparação 2.
Passo 2: Dicloridrato de [l-({[5-(4-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]meti lamina 115
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 22, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 225-230°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 288,1521 Th ( [M+H] +)
Exemplo 84:
Dicloridrato de 4-{5-[(l- aminociclopropil)metoxi]-2-cloropiridin-3-il}fenol
Passo 1: [l-({ [6-cloro-5-(4-hidroxi£enil)piridin-3-il]oxi}metil)c±clopropil]carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 82, utilizando o composto da preparação 5 em vez do composto da preparação 2 et substituindo a 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina pelo 4-(4,4,5,5-tétrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol.
Passo_2;_Dicloridrato_de_4-{5-[ (1- aminociclopropil)metoxi]-2-cloropiridin-3-il}-fenol 116
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): decomposição > 200°C Espectrometria de massa (ESI) m/z = 291,0894 Th ( [M+H] +)
Exemplo 85:
Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenol
Passo 1: !-({[6-Cloro-5-(4-hidroxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 82 substituindo a 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxaborolan-2-il)anilina pelo 4-(4,4,5,5-tétrametil- 1.3.2- dioxaborolan-2-il)fenol.
Passo 2: Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-{ [1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)fenol
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente. 117
Ponto de fusão (cap): 216-220°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 305,1062 Th ( [M+H] +)
Exemplo 86:
Cloridrato de 2-cloro-N-[4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)fenil]acetamida
Passo_l_i_(l-{ [ (6-Cloro-5-{4- [ (cloroacetil)amino]fenil}piridin-3-il)oxi]metil}-ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 0,44 g de cloreto de cloroacetilo, a 10°C, a uma solução de 1,5 g do composto obtido no passo 1 do exemplo 82 e de 0,54 mL de trietilamina, em 20 mL de tetrahidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante 20 h à temperatura ambiente e depois concentra-se. Retoma-se o resíduo numa mistura de éter e de água e depois concentra-se. Decanta-se a fase orgânica, que em seguida se seca sobre sulfato de sódio e se concentra para se obterem 1,7 g do produto pretendido.
Passo 2: Cloridrato de 2-cloro-N-[4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]-metoxi}piridin-3-il)fenil]acetamida 118
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 140-144°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 380,0928 Th ( [M+H] +)
Exemplo 87:
Cloridrato de [1-({[6-cloro-5-(4- isotiocianatofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Passo_l_i_[!-({[6-Cloro-5- (4- isotiocianatofenil)piridin-3-il]oxi}metil)~ ciclopropiljmetilcarbamato de terc-butilo
Adiciona-se uma solução de 1,05 g de hidrogenocarbonato de sódio em 20 mL de água a uma solução de 1,01 g do composto obtido no passo 1 do exemplo 82 em 20 mL de tetrahidrofurano. Adicionam-se em seguida gota a gota 1,38 g de tiofosgénio e em seguida agita-se a mistura reaccional cor-de-laranja durante uma hora à temperatura ambiente. Adiciona-se 30 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se a mistura reaccional com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Uma cromatografia sobre 119 sílica (diclorometano/tetrahidrofurano: 98/2) permite obter 1 g do produto pretendido.
Passo 2: Cloridrato de [l-({[6-cloro-5-(4-isothiocianatofénil)piridin-3-il]oxi}-metil)ciclopropil]meti lamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 1, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 172-176°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 346,0770 Th ([M+H] +)
Exemplo 88:
Dicloridrato de metil{l-[({5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropil}amina
Passo 1:_Metil {1-[ ({5- [3- (2H-tetrazol-5- il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]-ciclopropiljcarbamato de terc-butilo
Adicionam-se 1,2 g de azidotrimetilestanho a uma solução 0,7 g do composto obtido no passo 1 do exemplo 21 em 20 mL de tolueno. Aquece-se a mistura reaccional durante 20 h ao refluxo e depois concentra-se. Uma cromatografia 120 sobre sílica (diclorometano/metanol: 95/5) permite obter 0,7 g do produto pretendido.
Passo 2; Dicloridrato de metil{l-[({5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-±l}ox±)-metil]ciclopropil}amina
Adicionam-se 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 0,65 g do composto obtido no passo 1 precedente em 10 mL de etanol.
Após 20 h de agitação, dilui-se a mistura reaccional com éter e depois filtra-se. Retoma-se o sólido que se separou em água e liofiliza-se a solução aquosa para se obterem 0,49 g do produto pretendido.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,1595Th ( [M+H] +)
Exemplo 89:
Dicloridrato de metil{l-[({5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropil}amina
Passo_({5-[4-(2H-tetrazol-5- il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]-ciclopropilcarbamato de terc-butilo 121
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 88, utilizando o composto do passo 1 do exemplo 20 em vez do composto do passo 1 do exemplo 21.
Passo 2: Dicloridrato de metil{l-[({5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropiljamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 88, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 323,1610 Th ( [M+H] +)
Exemplo 90:
Dicloridrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropil}metilamina
Passo 1:_{!-[({6-Cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5- il)fen±l]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropilJmetilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 88, utilizando o composto do passo 1 do exemplo 18 em vez do composto do passo 1 do exemplo 21. 122
Passo 2: Dicloridrato de {!-[ ({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}-oxi)metil]ciclopropilJmetilamina
Adicionam-se 6 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a uma solução de 0,84 g do composto obtido no passo 1 precedente em 15 mL de etanol. Passadas 20 h de agitação, dilui-se a mistura reaccional com éter e depois filtra-se para se obterem após secagem do sólido, 0,75 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): decomposição > 160°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 357,1216 Th ([M+H] +)
Exemplo 91:
Dicloridrato de {1-[({6-cloro-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropil}metilamina
Passo_L·_3-(2-Cloro-5-{ [1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (3-cianofenil)borónico. 123
Passo 2: {1-[({6-Cloro-5-[3-(2H-tetrazol—5- H)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]çiclopropil}metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 88, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Passo 3: Dicloridrato de {l-[({6-cloro-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}-oxi)metil]çiclopropil}metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 88, utilizando o composto obtido no passo 2 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 357,1230 Th ( [M+H] +)
Exemplo 92:
Dicloridrato de (1S,2R),(1R,2S)-N,2-dimetil-l-({[5-(2-mefcilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropanamina
Adicionam-se 0,17 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio sob azoto a uma solução de 1 g do composto da preparação 6 em 20 mL de tolueno. Agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos e depois adiciona-se uma solução de 0,61 g de ácido (2- 124 metilfenil) borónico em 10 mL de etanol e 10 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
Aquece-se a mistura reaccional durante 12 h a 80 °C e depois filtra-se e decanta-se. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Submete-se o resíduo a uma cromatografia sobre uma coluna RP 18, 12-25 ym, (água/ácido trifluoroacético: de 1.000/2,5 a água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético: 800/200/2,5).
Juntam-se as fracções da cromatografia, e evapora-se o acetonitrilo. Neutraliza-se a solução aquosa residual e em seguida satura-se com hidrogenocarbonato de sódio sólido e extrai-se com diclorometano. Depois de se secar sobre sulfato de sódio e de se concentrar a fase orgânica, dissolvem-se 0,57 g de base que se obtêm em 10 mL de etanol e adiciona-se 1,35 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano. Depois de se concentrar e cristalizar a partir de éter, filtra-se e seca-se para se obterem 0,51 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 198-201°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 282 Th ( [M+H] +)
Exemplo 93:
Dicloridrato de (1S,2R),(1R,2S)-1-[({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]-N,2-dimetilciclopropanamina 125
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 92 substituindo o ácido (2-metilfenil)borónico pelo ácido [3,5-bis(trifluorometil)fenil]borónico.
Ponto de fusão (cap): 117-120°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 405,1418 Th ([M+H]+)
Exemplo 94:
Dicloridrato de (1S,2R),(1R,2S)-N,2-dimetil-l-({[5-(2,3,4-trimetoxifenil)-piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropanamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do exemplo 92 substituindo o ácido (2-metilfenil)borónico pelo ácido (2,3,4-trimetoxifenil)borónico.
Ponto de fusão (cap): 196-199°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 359,1964 Th ( [M+H] +)
Exemplo 95:
Dicloridrato de [1-({ [5,6-bis(4- clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina 126
Passo 1: [l-({[5,6-bis(4-Clorofenil)piridin-3- il]oxijmetil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Este composto, produto de uma dissubstituição, é obtido quando se leva a cabo o passo 1 do exemplo 13.
Passo 2: Dicloridrato de [1-({ [5, 6-bis (4- clorofenil)piridin-3-il]oxijmetil)ciclopropil]metllamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 220-225°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 399,1033 Th ([M+H] +)
Exemplo 96:
Dicloridrato de [1-({[5,6-bis(4- nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
Passo 1: [l-({[5, 6-bis(4-Nitrofenil)piridin-3- il]oxiJmetil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Este composto, produto de uma dissubstituição, é obtido quando se leva a cabo o passo 1 do exemplo 12. 127
Passo 2: Dicloridrato de [1-({ [5, 6-bis (4-nitrofenil) piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 215-220°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 421,1500 Th ([M+H] +)
Exemplo 97:
Dicloridrato de 4,4'-(5-{ [1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridina-2,3-di-il)-dibenzonitrilo
Passo 1: [l-({5,6-bis(4-cianofenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Este composto, produto de uma dissubstituição, é obtido quando se leva a cabo o passo 1 do exemplo 18.
Passo 2: Dicloridrato de 4,4'-(5-{ [1- (metilamino)ciclopropilJmetoxi}piridina-2,3-di-il )dibenzonitrilo 128
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 2, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 205-208°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 381,1718 Th ( [M+H] +)
Exemplo 98:
Tricloridrato de [1-({[5-(4-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Passo 1: [l-({[5-(4-Aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 3 em vez do composto da preparação 1 e substituindo o ácido (3-metoxifenil)borónico pelo ácido (4-aminofenil)borónico.
Passo 2: Tricloridrato de [1-({[5- (4-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}-metil)ciclopropil J meti lamina
Adicionam-se 40 mL de dioxano e depois 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano a 1,05 g do produto obtido no passo 1 precedente. Adicionam-se 40 mL de etanol para se conseguir uma homogeneização completa da 129 mistura reaccional. Passadas 20 h de agitação, evaporam-se os solventes e retoma-se o residuo no minimo de etanol. Depois de se diluir com éter, filtra-se e seca-se para se obterem 0,9 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 245-250°C
Espectrometria de massa (ESI) m/z = 284,169 Th ([M+H]+)
Exemplo 99:
Dicloridrato do ácido 3-[5-({[l- (metilamino)ciclopropil]metil}-amino)piridin-3-il]benzóico
Passo_L·_Ácido_3-{5-[ ({!-[ (terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}-metil) amino]piridin-3-iljbenzóico
Adicionam-se sucessivamente uma solução contendo 3,96 g de carbonato de sódio em 94 mL de água e depois 2,05 g de ácido 3-carboxifenilborónico, a uma mistura contendo 140 mL de acetonitrilo e 4,68 g do composto da preparação 8. Agita-se durante 1 hora sob azoto e depois adiciona-se-lhe 0,55 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Agita-se durante 1 hora a 20°C e 20 horas ao refluxo. Concentra-se à secura, retoma-se em 40 mL de água, e extrai-se várias vezes com éter. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico N até pH 5,5. Extrai-se com diclorometano, seca- 130 se sobre sulfato de sódio e concentra-se à secura. Uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/metanol: 95/5) permite obter 2,4 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 109°C
Passo 2: Dicloridrato do ácido 3-[5-({[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}amino)piridin-3-ilJbenzóico
Dissolvem-se 2,26 g do composto obtido no passo 1 precedente em 44 mL de dioxano. Adiciona-se 44 mL de ácido clorídrico 4 M em dioxano e após uma hora de agitação, 7,3 mL de água. Agita-se 20 horas. Decanta-se o líquido, lava-se o precipitado com éter e seca-se a 60°C sob 0,5 torr. Obtêm-se 1,96 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 248-250°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 298,1527 Th ( [M+H]+)
Exemplo 100:
Dicloridrato do ácido 4—[5— ({[1— metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Passo_1_:_Ácido_4-{5-[ ({!-[ (terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}-metil)amino]piridin-3-ilJbenzóico 131
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 99 substituindo o ácido 3-carboxifenilborónico pelo ácido 4-carboxifenilborónico.
Ponto de fusão (cap): 120°C
Passo 2: Dicloridrato do ácido 4-[5-({[1- metilamino)ciclopropil]metil}-amino)piridin-3-ilJbenzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 99, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 256-260°C
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 298,1522 Th ([M+H]+)
Exemplo 101:
Dicloridrato do ácido 4-[5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)-piridin-3-il]benzóico
Passo_l_i_Ácido_4-{5-[({!-[ (terc- butoxicarbonil) (metil)amino]ciclopropil}metil)-(metil)amino]piridin-3-ilJbenzóico 132
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 99, utilizando o composto da preparação 9 em vez do composto da preparação 8 e substituindo o ácido 3-carboxifenilborónico pelo ácido 4-carboxifenilborónico.
Passo 2: Dicloridrato do ácido 4-[5-(metil { [1-(metilamino)ciclopropil]metil}-amino)piridin-3-il]benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 99, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 312,1676 Th ( [M+H]+)
Exemplo 102:
Dicloridrato do ácido 3-[5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)-piridin-3-il]benzóico
Passo_1_;_Ácido_3-{5-[ ({l-[terc- butoxicarbonil) (metil)amino]ciclopropil}metil)-(metil)amino]piridin-3-il]benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 99, utilizando o composto da preparação 9 em vez do composto da preparação 8. 133
Passo 2: Dicloridrato do ácido 3-[5-(metil { [1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-ilJbenzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 99, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 312,1689 Th ( [M+H]+)
Exemplo 103:
Tricloridrato de 2-cloro-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}-3,3'-bipiridin-5-amina
Passo_l_i_(l-{ [ (2-Cloro-3,3 ' -bipiridin-5- il)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Agita-se durante 1 hora a 20°C uma mistura de compostos, com 1 g do composto da preparação 10, 25 mL de tolueno e 0,15 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Adiciona-se sucessivamente 0,39 g de ácido piridina-3-borónico, 12,5 mL de etanol e 12,5 mL de solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Aquece-se durante 20 horas a 80°C sob uma agitação eficaz. Depois de arrefecer, adiciona-se-lhe tolueno, decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se à secura.
Uma cromatografia sobre sílica 134 (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permite obter 0,99 g do produto pretendido.
Passo 2: Tricloridrato de 2-cloro-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}-3,3' -bipiridin-5-amina
Agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente 1,0 g de produto obtido no passo 1 precedente com 50 mL de etanol e 10 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano. Dilui-se com éter depois decanta-se e seca-se a 60°C sob 1 torr. Obtêm-se 0,78 g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 180-185°C
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 289,1219 Th ( [M+H]+)
Exemplo 104:
Dicloridrato do ácido 3-[2-cloro-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Passo_1_:_Ácido_3-{5[ ({!-[ (terc- butoxicarbonil) (metil)amino]ciclopropil}metil)-amino]-2-cloropiridin-3-iljbenzóico
Obtém-se o composto de acordo com 0 processo do passo 1 do exemplo 99, utilizando o composto da preparação 10 em vez do composto da preparação 8. 135
Passo 2: Dicloridrato do ácido 3-[2-cloro-5-({[1-(metilamino)ciclopropil] metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 99, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 140-145°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 332,1 Th ([M+H]+)
Exemplo 105:
Dicloridrato do ácido 4-[2-cloro-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-amino)piridin-3-il]benzóico
Passo_l_i_Ácido_4-{5-[ ({l-(terc- butoxicarbonil)metil)amino]ciclopropil}metil)-amino]-2-cloropiridin-3-il}benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 99, utilizando o composto da preparação 10 em vez do composto da preparação 8 e substituindo o ácido 3-carboxifenilborónico pelo ácido 4-carboxifenilborónico. 136
Passo 2: Dicloridrato do ácido 4-[2-cloro-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}amino)piridin-3-ilJbenzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 99, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 175-182°C
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 332,1147 Th ([M+H]+)
Exemplo 106:
Dicloridrato de 2-cloro-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Passo__(l-{ [ (2-Cloro-3,4 ' -bipiridin-5- il)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 103 substituindo o ácido piridina 3-borónico pelo ácido piridina 4-borónico.
Passo 2: Dicloridrato de 2-cloro-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}-3, 4 '-bipiridin-5-amina 137
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 103, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 100-110°C
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 289,1219 Th ( [M+H] +)
Exemplo 107:
Dicloridrato de 6-cloro-5-(4-clorofenil)-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}piridin-3-amina
Passo 1: [!-({[6-Cloro-5-(4-clorofenil)piridin-3-il]amino}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 103 substituindo o ácido 3-piridinborónico pelo ácido (4-clorofenil)borónico.
Passo 2: Dicloridrato de 6-cloro-5-(4- clorofenil)-N-{[1-(metilamino)-ciclopropil]metil}piridin-3-amina
Adiciona-se 18 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano a 2 g de produto proveniente do passo 1 precedente em solução em 80 mL de dioxano. Agita-se 16 horas a 20°C e dilui-se com 80 mL de éter. Agita-se 1 hora, decanta-se e 138 seca-se o precipitado a 50°C sob 1 torr. Obtêm-se l,57g do produto pretendido.
Ponto de fusão (cap): 128-139°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CEhCN) m/z = 332,0876 Th ([M+H]+)
Exemplo 108:
Dicloridrato de 5-(4-aminofenil)-6-cloro-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}piridin-3-amina
Passo 1: [l-({ [5-(4-Aminofenil)-6-cloropiridin-3-il]amino}metil) ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Sob atmosfera de azoto, agita-se durante 30 minutos uma mistura constituída por 2,0 g do composto da preparação 10, 0,25 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e 1,33 g de 4-(4, 4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)anilina, em 60 mL de THF. Adiciona-se 3,2 g de carbonato de potássio dissolvidos em 20 mL de água. Agita-se 20 horas a 60°C. Concentra-se à secura. Retoma-se numa solução aquosa de carbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase de diclorometano sobre sulfato de sódio e concentra-se à secura. Uma cromatografia sobre sílica (diclorometano/butanona: 93/7) permite obter 1,67 g do produto pretendido. 139
Passo 2: Dicloridrato de 5-(4-aminofenil)-6-cloro-N-{[1-(metilamino)-ciclopropilJmetil}piridin-3-amina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 103, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 190-196°C
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 303,1 Th ([M+H] +)
Exemplo 109:
Cloridrato de 4-[2-cloro-5-({[1- (metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzonitrilo
Passo 1: [!-({[6-Cloro-5-(4-cianofenil)piridin-3-il]aminoJmetil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 103 substituindo o ácido piridina 3-borónico pelo ácido (4-cianofenil)borónico.
Passo 2: Cloridrato de 4-[2-cloro-5-({[1- (metilamino)ciclopropilJmetil}amino)-piridin-3-il]benzonitrilo 140
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 107, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 313,1 Th ([M+H] +)
Exemplo 110:
Dicloridrato do ácido 4-[2-cloro-5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Passo_l_i_Ácido_4-{5-[ ({!-[ (terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metil-(metil)amino]-2-cloropiridin-3-iljbenzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 99, utilizando o composto da preparação 11 em vez do composto da preparação 8 e substituindo o ácido 3-carboxifenilborónico pelo ácido 4-carboxifenilborónico.
Passo 2: Dicloridrato do ácido 4-[2-cloro-5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 99, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente. 141
Ponto de fusão (cap): 138-145°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 346,1 Th ( [M+H]+)
Exemplo 111:
Dicloridrato de 2-cloro-N-metil-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Passo_l_i_(l-{ [ (2-Cloro-3, 4 ' -bipiridin-5- il) (metil)amino]metil} ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 103, utilizando o composto da preparação 11 em vez do composto da preparação 10 e substituindo o ácido piridina 3-borónico pelo ácido piridina 4-borónico.
Passo 2: Dicloridrato de 2-cloro-N-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 103, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 110-120°C 142
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 303,1 Th ([M+H] +)
Exemplo 112:
Dicloridrato do ácido 4-[2-metil-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-amino)piridin-3-il]benzóico
Passo__Ácido_4-{5-[ ({!-[ (terc- butoxicarbonil) (metil)amino]ciclopropil}metil)-amino]-2-metilpiridin-3-ilJbenzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 99, utilizando 0 composto da preparação 12 em vez do composto da preparação 8 e substituindo o ácido 3-carboxifenilborónico pelo ácido 4-carboxifenilborónico.
Ponto de fusão (cap): 146°C
Passo 2: Dicloridrato do ácido 4-[2-metil-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}amino)piridin-3-ilJbenzóico
Obtém-se 0 composto de acordo com 0 processo do passo 2 do exemplo 99, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 241-245°C 143
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 312.2 Th ([M+H]+)
Exemplo 113:
Tricloridrato de 2-metil-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Passo 1: Metil(l-{[(2-metil-3, 4'-bipiridin-5-il)amino]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 103, utilizando o composto da preparação 12 em vez do composto da preparação 10 e substituindo o ácido piridina 3-borónico pelo ácido piridina 4-borónico.
Passo 2: Tricloridrato de 2-metil-N-{[1- (meti lamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 103, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 240-248°C
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 269.2 Th ([M+H] +)
Exemplo 114: 144
Tricloridrato de 5-(4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}piridin-3-amina
Passo 1: [l-({[5-(4-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]aminojmetil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 108, utilizando o composto da preparação 12 em vez do composto da preparação 10.
Passo 2: Tricloridrato de 5-(4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)-ciclopropilJmetil}piridin-3-amina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 103, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 190-200°C
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 283,2 Th ( [M+H] +)
Exemplo 115:
Dicloridrato do ácido 4-[2-metil-5(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}amino)piridin-3-il]benzóico 145
Passo__Ácido_4-{5-[ ({!-[ (terc- butoxicarbonil) (metil)amino]ciclopropil}metil-(metil)amino]-2-metilpiridin-3-±l}benzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 99, utilizando o composto da preparação 13 em vez do composto da preparação 9 e substituindo o ácido 3-carboxifenilborónico pelo ácido 4-carboxifenilborónico.
Passo 2: Dicloridrato de ácido 4-[2-metil-5 (metil{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}amino)piridin-3-ilJbenzóico
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 99, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Espectrometria de massa (ESI) (H20/CH3CN) m/z = 326,1870 Th ([M+H]+)
Exemplo 116:
Tricloridrato de N,2-dimetil-N-{[1- (metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Passo 1: Metil (l-{[metil (2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)amino]metil}ciclopropil)-carbamato de terc-butilo 146
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 103, utilizando o composto da preparação 13 em vez do composto da preparação 10 e substituindo o ácido piridina-3-borónico pelo ácido piridina-4-borónico.
Passo 2 : Tricloridrato de N, 2-d±metil-N-{ [1- (metilamino)ciclopropil]metil}-3,4 '-bipiridin-5-amina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 103, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 182-187°C
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 283,2 Th ( [M+H] +)
Exemplo 117:
Tricloridrato de 5-(4-aminofenil)-N,6-dimetil-N-{[1-(metilamino)-ciclopropil]metil}piridin-3-amina
Passo 1: (l-{[[5-(4-Aminofenil)-6-metilpiridin-3-il] (metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se 0 composto de acordo com 0 processo do passo 1 do exemplo 108, utilizando o composto da preparação 13 em vez do composto da preparação 10. 147
Passo 2: Tricloridrato de 5- (4-aminofenil) -N, 6-dimetil-N-{[1-(metilamino)-ciclopropilJmetil}piridin-3-amina
Obtém-se o composto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 103, utilizando o composto obtido no passo 1 precedente.
Ponto de fusão (cap): 235-240°C
Espectrometria de massa (ESI) (H2O/CH3CN) m/z = 297,2 Th ( [M+M] +)
ESTUDOS FARMACOLÓGICOS DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO EXEMPLO A:
Substituição da fixação de 1, [125I]-a-bungarotoxina sobre os receptores nicotinicos do órgão eléctrico de tremelga
Este estudo, levado a cabo de acordo com o método descrito em J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631, tem como objectivo avaliar a afinidade dos compostos da invenção presente para os receptores nicotinicos de «tipo muscular». 148
Incubam-se membranas (1-5 pg/mL) de órgão eléctrico de tremelga (lh, 22°C) em presença de uma gama de concentrações (0,01-10 μΜ) de cada composto da invenção (diluição a partir de uma solução de origem 10 mM em DMSO) em presença de [125I]-α-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmol: 0,2 nM) em tampão de Krebs (Tris-HCl 50 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) com 0,01 % de BSA, volume final de 500 pL. Determina-se a ligação não especifica por incubação de membranas em presença de a-bungarotoxina (1 μΜ).
Os resultados indicam que os compostos da invenção presente não possuem nenhuma afinidade significativa para os receptores nicotinicos de «tipo muscular» até à concentração de 10 μΜ. EXEMPLO B:
Substituição da fixação de [3H]-epibatidina sobre os receptores nicotinicos das células IMR32
Este estudo, levado a cabo de acordo com a técnica descrita em Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287, tem como objectivo determinar a afinidade dos compostos da invenção presente para os receptores nicotinicos de «tipo ganglionar» (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138) .
Incubam-se membranas (250 pg/mL) de células de neuroblastoma IMR-32 (2 h, a 20°C) em presença de uma gama 149 de concentrações (0,01-10 μΜ) de cada composto da invenção (diluição a partir de uma solução de origem a 10 mM em DMSO) e de (±)- [3H]-epibatidina (A.S.: 2464 GBq/mmol: 1,5 nM) em tampão fosfato (NaEtPCA 20 mM, pH 7,4), volume final de 250 pL. Determinou-se a ligação não especifica por incubação de membranas em presença de 300 μΜ de (-)nicotina.
Os resultados mostram que os compostos da invenção presente não possuem nenhuma afinidade significativa para os receptores nicotinicos do «tipo ganglionar», até à concentração de 10 μΜ. EXEMPLO C:
Substituição da fixação de [3H]-oxotremorina-M sobre os receptores muscarinicos de cérebro de rato
Este estudo, levado a cabo de acordo com o método descrito em Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, tem como objectivo a determinação da afinidade dos compostos da invenção presente para os receptores muscarinicos.
Incubam-se membranas (250 pg/mL) de cérebro de rato (2 h, 20°C) em presença de uma gama de concentrações (0,01-10 μΜ) de cada composto da invenção (diluição a partir de uma solução de origem 10 mM em DMSO) e de [3H]-oxotremorina-M (A.S.: 3174 GBq/mmol: 2 nM) em tampão 150 fosfato (NaH2PC>4 20 mM, pH 7,4), volume final de 250 pL. Determina-se a ligação específica pela incubação das membranas em presença de atropina (1 μΜ). Caracteriza-se a afinidade dos compostos da invenção presente para os receptores muscarínicos através da determinação do valor de Ki.
Os resultados demonstram que a maior parte dos compostos da invenção presente, a concentrações que vão até 10 μΜ, não possuem afinidade para os receptores muscarínicos. EXEMPLO D:
Substituição da fixação de [125I]-α-bungaro toxina sobre os receptores nicotinicos do «tipo <x7» de cérebro de rato
Este estudo, levado a cabo de acordo com o método descrito em Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436, tem como objectivo determinar a afinidade dos compostos da invenção presente para os receptores nicotinicos centrais de tipo a7.
Incubam-se membranas (1.000 pg/ml) de cérebro de rato (5 h, 37°C) em presença de uma gama de concentrações (0,01-10 μΜ) de cada composto da invenção presente (diluição a partir de uma solução de origem 10 mM em DMSO) e de [125I]-α-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmol: 1 nM) em 151 tampão de Krebs (Tris-HCl 50 mM, Cl 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) com 0,05 % de BSA, volume final de 500 pL. Determina-se a ligação não especifica por incubação de membranas em presença de α-bungarotoxina (1 pM) .
Caracteriza-se a afinidade dos compostos da invenção presente para os receptores nicotinicos centrais de tipo a7 através da determinação do valor de Ki.
Os resultados demonstram que a maior parte dos compostos da invenção presente, a concentrações que vão até 10 pM, não possuem afinidade para os receptores nicotinicos centrais de tipo a7. Determinados compostos da invenção apresentam um Ki da ordem de 10 pM. EXEMPLO E:
Substituição da fixação de [3H]-citisina sobre os receptores nicotinicos de «tipo ouβ2» de cérebro de rato
Este estudo, levado a cabo de acordo com o método descrito em Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436, tem como objectivo determinar a afinidade dos compostos da invenção presente para os receptores nicotinicos centrais de tipo α4β2·
Incubam-se membranas (250 pg/ml) de cérebro de rato (2 h, 20°C) em presença de uma gama de concentrações 152 (0,01-10 μΜ) de cada composto da invenção presente (diluição a partir de uma solução de origem 10 mM em DMSO) e de [3H]-citisina (A.S. 1184 GBq/mmol: 2 nM) em tampão fosfato (NaH2P04 20 mM, pH 7,4), volume final de 250 pL. Determina-se a ligação não específica pela incubação de membranas em presença de 10 μΜ de (-)nicotina. Caracteriza-se a afinidade dos compostos da invenção presente para os receptores nicotínicos centrais de tipo α4β2 através da determinação do valor de Ki.
Os resultados demonstram que os compostos da invenção presente possuem uma forte afinidade para os receptores nicotinicos centrais de tipo α4β2, com valores de Ki da ordem de 1 nM.
Estes resultados, bem como os obtidos nos exemplos A a D, indicam que os compostos da invenção presente são ligando potentes dos receptores nicotinicos centrais, específicos para os receptores do tipo α4β2. TABELA 1 \ Afinidade (Ki, nM) dos compostos da invenção presente para | os receptores do tipo α4β2 l Exemplos : Ki (nM) i | 1 ! 7,9 1 1 2 8,5 ; I 6 j 2,3 ! 153 i Afinidade (Ki, nM) dos compostos da invenção presente para i os receptores < io tipo α4β2 \ Exemplos Ki (nM) j j 10 ....................................0,.7.................................................... 11 :, = ; j 26 0,3...................................................! j....................................32.................................................................... 1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.......,.0 _________________________J i 1,4 ; EXEMPLO F:
Medida in vivo da libertação de acetilcolina por micro diálise intra-cortical no rato Wistar vigilante A administração sistémica de nicotina e de agonistas nicotinicos induz um aumento in vivo de acetilcolina em diversas regiões cerebrais (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494).
Implanta-se uma sonda de micro diálise ao nivel do córtex pré-frontal mediano de ratos Wistar machos. Seis ou sete dias depois da implantação de sondas, faz-se a perfusão destas com solução de Ringer (NaCl 147 mM, KC1 2.7 mM, CaCl2 1.2 mM, MgCl2 1 mM, neoestigmina 20 nM) a um caudal de 1 pL/minuto no animal em movimentação livre. Passadas 2 horas de estabulação, administra-se o produto em estudo por via intraperitoneal. Um grupo de animais testemunho recebe o solvente do produto. Em seguida, os dialisados (30 pL) 154 são recolhidos de 30 em 30 minutos durante 4 h para se medirem as concentrações extra-sinápticas corticais de acetilcolina por HPLC com uma detecção amperimétrica. Exprimem-se os resultados em pg de acetilcolina/dialisado e fazem-se as comparações entre os grupos por uma análise de variância com 2 factores (tratamento x tempo) com medições repetidas em relação ao tempo.
Os resultados obtidos mostram que os compostos da invenção presente aumentam a libertação cortical in vivo de acetilcolina de um modo dependente da dose para doses activas que vão de 1 a 10 mg/kg, IP e indicam o carácter agonista de α4β2 dos compostos da invenção presente. Por exemplo, o composto do exemplo 1 aumenta a libertação de acetilcolina (+ 72 %) quando administrado numa dose de 10 mg/kg, IP, e o do exemplo 18 aumenta de +104 % à mesma dose. EXEMPLO G:
Torções abdominais induzidas por fenil-p-benzoquinona (PBQ) no murganho NMRI A administração intraperitoneal de uma solução alcoólica de PBQ provoca cãibras abdominais no murganho (Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Estas cãibras são caracterizadas por contracções repetidas da musculatura abdominal, acompanhadas de uma extensão dos membros posteriores. A maior parte dos analgésicos são antagonistas 155 destas cãibras abdominais (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). A t=0 minutos, pesam-se os animais e administra-se o produto estudado por via IP. Um grupo de animais testemunho recebe o solvente do produto. A t=30 minutos, administra-se uma solução alcoólica de PBQ (a 0,2 %) por via IP a um volume de 0,25 mL/murganho. Imediatamente depois da administração da PBQ, os animais são colocados em cilindros em plexiglass (L = 19,5 cm; D.I. = 5 cm) . De t=35 minutos a t=45 minutos, observa-se a reacção dos animais e o experimentador anota o número total de cãibras abdominais por animal. Exprimem-se os resultados sob a forma de percentagem da inibição do número de cãibras abdominais verificadas nos animais testemunhos em função da dose do composto activo em estudo.
Os resultados obtidos mostram uma inibição que vai de -80 %, para doses activas que variam a partir de 10 mg/kg, IP. Isto mostra que os compostos da invenção são providos de propriedades antálgicas. Por exemplo, os compostos 81 e 106 inibem, a uma dose de 10 mg/kg, IP, respectivamente em -90% e -87%, as torções abdominais. EXEMPLO H:
Reconhecimento social no Rato Wistar
Inicialmente descrito em 1982 (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), o teste do reconhecimento social foi em seguida proposto por diferentes autores 156 (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychophamacology, 1989, 97, 262-268) para o estudo dos efeitos mnemo-cognitivos de novos compostos. Fundado sobre a expressão natural da memória olfactiva do rato e sobre o seu esquecimento natural, este teste permite apreciar a memorização, através do reconhecimento de um congénere jovem, por parte de um rato adulto. Coloca-se um rato jovem (21 dias), seleccionado ao acaso, na jaula de estabulação de um rato adulto, durante 5 minutos. Utilizando como meio de colheita de dados um dispositivo de video, o experimentador observa o comportamento de reconhecimento social por parte do rato adulto e mede a sua duração global. Em seguida, retira-se da jaula do rato adulto o rato jovem mantendo-se o rato adulto numa jaula individual até à segunda apresentação. Administra-se então ao rato adulto o composto que se pretende testar por via intraperitoneal e, 2 horas mais tarde, volta a colocar-se em presença (5 minutos) do jovem rato. Observa-se então de novo o comportamento de reconhecimento social, e mede-se a sua duração. 0 critério em avaliação é a diferença (T2-T1), expressa em segundos, entre os tempos de «reconhecimento» dos 2 encontros.
Os resultados obtidos mostram existir uma diferença, (T2-T1) com valores entre -16 e -26 s, para doses que vão de 3 a 10 mg/kg, IP. Isto mostra que os compostos da invenção aumentam a memorização de um modo muito importante, e a baixa dose. Os resultados obtidos mostram uma diferença (T2-T1) compreendida entre -16 e -26 157 s para doses que vão de 3 a 10 mg/kg, IP para o composto do exemplo 1. EXEMPLO I:
Composições farmacêuticas para 1.000 comprimidos doseados a 100 mg 1 Composto do exemplo 1 10 g i ji Hidroxipropilmetilcelulose 10 g i l Amido de trigo 15 g I í Lactose 90 g i l Estearato de magnésio 2 g i
Lisboa, 24 de Agosto de 2009.

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula (I):
na qual: n represente um número inteiro compreendido entre 1 e 6, inclusos, X represente um átomo de oxigénio ou um grupo NR6, Y represente um átomo de carbono ou um átomo de azoto, entendendo-se que quando Y representar um átomo de azoto, Rd está ausente, Z represente um átomo de carbono ou um átomo de azoto, devendo entender-se que quando Z representar um átomo de azoto, Rc estará ausente, Ri e R2, idênticos ou diferentes, independentemente um e o outro, representem um átomo de 2 hidrogénio, ou um grupo alquilo (C1-C6) linear ou ramificado ou arilalquilo (Ci~Ce) linear ou ramificado, R3 e R4, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representem um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (CR-CR) linear ou ramificado, R5 represente um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (CR-CR) linear ou ramificado, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) linear ou ramificado, ciano, nitro, acilo (CR-CR) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, trihalogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, trihalogenoalcoxilo (Ci-Cè) linear ou ramificado, amino eventualmente substituído com um ou com dois grupos alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, arilo ou heteroarilo, Rô represente um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (CR-Ce) linear ou ramificado ou arilalquilo (CR-Ce) linear ou ramificado, Ra, Rb, Rc, Rd e Re, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos outros, representem um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (CR-CR) linear ou ramificado, halogéneo, halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, hidroxilo, alcoxilo (CR-Cô) linear ou ramificado, hidroxialquilo (CR-CR) linear ou ramificado, ciano, nitro, carboxilo, isotiocianato, acilo (C2-C6) 3 linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, trihalogenoalquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, trihalogenoalcoxilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, alquiltio (Ci-Cê) linear ou ramificado, alquil(Ci-Cõ)carbonilamino cuja parte alquilo seja linear ou ramificada, halogenoalquilo(Ci-Cê)carbonilamino cuja parte alquilo seja linear ou ramificada, aminocarbonilo, amino eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, tetrazolilo, nos grupos arilo, inclui-se um grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, cada um destes grupos estando eventualmente substituído com um ou diversos grupos ou, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre halogéneo, alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, acilo (C2-C7) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, trihalogenoalquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, trihalogenoalcoxilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, e amino eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, nos grupos heteroarilo, inclui-se um sistema monocíclico aromático ou bicíclico com 5 a 12 elementos na cadeia, contendo entre um e três heteroátomos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre, e em que um dos ciclos, no caso de um sistema bicíclico, possua um carácter aromático, e o outro ciclo 4 podendo ser aromático ou parcialmente hidrogenado, podendo igualmente cada um destes grupos ser eventualmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os substituintes enumerados acima no caso de um grupo arilo.
2. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por representarem compostos com a fórmula (I/A): Rb
m na qual Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X e n sejam tais como se definiram anteriormente.
3. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por representarem compostos com a fórmula (I/B): Rb
m 5 na qual Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X e n sejam tais como se definiram anteriormente.
4. Compostos com a fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por representarem compostos com a fórmula (I/C): Rb
na qual Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Re, X e n sejam tais como definidos anteriormente.
5. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por n ser um inteiro que assume o valor 1, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
6. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por Ri e R2, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representem cada um deles um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, os seus enantiómeros, diastereómeros, 6 bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
7. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R3 e R4, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representem cada um deles um átomo de hidrogénio e um grupo metilo, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
8. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R5 representar um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
9. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R6 representar um átomo de hidrogénio e um grupo metilo, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
10. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que sejam o: Dicloridrato de [1-({[5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi Jmetil)ciclopropil]-metilamina, 7 Dicloridrato de [1— ({ [6 —cloro—5— (3 — metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina, Dicloridrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3- il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina, Cloridrato de [1-({ [5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi }metil)ciclopropil]-metilamina, Cloridrato de [1-({ [6-cloro-5-(4- fluorofenil)piridin-3-il]oxi jmetil)-ciclopropil]metilamina, Dicloridrato de {1-[ ({6-cloro-5-[4- (metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil] -ciclopropil}metilamina, Cloridrato de [l-({[6-cloro-5-(3,5- diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina, Cloridrato de N-[3-(2-cloro-5-{[l- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)-fenil]acetamida, Dicloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzoato de etilo, Cloridrato de 4-(2-cloro-5-{[1- (metilamino)ciclopropil]metoxi}piridina-3-il)benzamida, Cloridrato do ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzóico, Dicloridrato de (1-{[(2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilamina, Dicloridrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]ciclopropil}metilamina, Dicloridrato de [1-({ [5,6-bis (4- clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina, Tricloridrato de 5-(4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}piridin-3-amina, os seus enantiómeros, diastereómeros, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
11. Processo de preparação dos compostos com a fórmula (I), caracterizado por se utilizar como produto de partida um composto com a fórmula (II) : 9
na qual R'2 represente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo terc-butoxicarbonilo e Ri, R3, R4, R5, X e n sejam tais como foram definidos na fórmula (I), compostos com a fórmula (II) estes que se fazem reagir com um composto com a fórmula (III): Rb
(ΠΙ) /-o -B 1 V-0 na qual W represente um grupo -Sn(C4H9)3, -B(0H)2 / \ e Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y e Z sejam tais como foram definidos na fórmula (I), em presença de Ρό(Ρφ3)4 em meio básico, para se obterem os compostos com a fórmula (IV): 10 Rb
na qual Ri, R'2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re e n sejam tais como se definiram anteriormente, compostos com a fórmula (IV) que são colocados em presença de ácido clorídrico, no caso em que R'2 represente um grupo terc-butoxicarbonilo, para se obterem os compostos com a fórmula (I/a), caso particular dos compostos com a fórmula (I):
na qual Ri, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re e n sejam tais como se definiram acima, compostos com a fórmula (I/a) que se fazem reagir com um composto com a fórmula (V): (V) r"2-l2 11 na qual Rn2 represente um grupo alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado ou arilalquilo (Ci~Ce) linear ou ramificado, e L2 represente um grupo de saida habitual na quimica orgânica, em meio básico, para se obterem os compostos com a fórmula (I/b), caso particular dos compostos com a fórmula (I): Rb
(I/b) na qual Ri, RM2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re e n sejam tais como se definiram anteriormente, o conjunto dos compostos com as fórmulas (I/a) e (I/b) formam 0 conjunto dos compostos da invenção que se purificam, caso seja necessário, de acordo com as técnicas clássicas de purificação, que se podem separar nos seus diferentes isómeros, de acordo com uma técnica clássica de separação, e que são transformados, quando tal é necessário, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
12. Composições farmacêuticas contendo como principio activo pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, por si só ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, 12 não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
13. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 12, contendo pelo menos um principio activo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, úteis como ligandos nicotinicos específicos dos receptores α4β2.
14. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 12, contendo pelo menos um princípio activo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, úteis mo tratamento dos défices de memória associados ao envelhecimento cerebral e às doenças neurodegenerativas, bem como para o tratamento das perturbações da disposição, da síndrome de Tourette, da síndrome de hiperactividade com défices de atenção, da cessação tabágica e da dor.
15. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 12 contendo pelo menos um princípio activo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, úteis no tratamento dos défices de memória associados à doença de Alzheimer, à doença de Parkinson, à doença de Pick, à doença de Korsakoff ou às demências frontais e sub-corticais. Lisboa, 24 de Agosto de 2009.
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