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CN101374814A - 新的吡啶基氨基亚烷基-和吡啶氧基亚烷基-环丙胺类、其制备方法以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

新的吡啶基氨基亚烷基-和吡啶氧基亚烷基-环丙胺类、其制备方法以及包含它们的药物组合物 Download PDF

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CN101374814A CNA2007800039160A CN200780003916A CN101374814A CN 101374814 A CN101374814 A CN 101374814A CN A2007800039160 A CNA2007800039160 A CN A2007800039160A CN 200780003916 A CN200780003916 A CN 200780003916A CN 101374814 A CN101374814 A CN 101374814A
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Abstract

式(I)的化合物：其中：n代表1－6的整数，包括端值，X代表氧原子或NR6基团，Y代表碳原子或氮原子，Z代表碳原子或氮原子，R1和R2代表氢原子或烷基或芳基烷基，R3和R4代表氢原子或烷基，R5代表氢原子或烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、酰基、烷氧基羰基、三卤代烷基、三卤代烷氧基或任选地被取代的氨基基团，R6代表氢原子或烷基或芳基烷基，且Ra、Rb、Rc、Rd和Re如说明书中所定义药物。

Description

新的吡啶基氨基亚烷基-和吡啶氧基亚烷基-环丙胺类、其制备方法以及包含它们的药物组合物
本发明涉及新的多取代的吡啶基氨基亚烷基-和吡啶氧基亚烷基-环丙胺化合物、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
本发明的化合物从药理学观点来看特别有价值，因为它们与α4β2型中枢性烟碱受体的特异的相互作用，可用于治疗与大脑老化有关的神经病理学、治疗心境障碍、疼痛和烟草戒断。
人口老化源于出生后预期寿命的延长，随之而来的是年龄相关的神经病理学和特别是阿尔茨海默病的发病率的明显升高。大脑老化和特别是年龄相关的神经病理学的主要临床表现是记忆和认知功能缺陷，其可以导致痴呆。已被广泛证明的是，在多种神经递质中乙酰胆碱在记忆功能方面发挥了重要作用，在某些神经变性疾病中或当大脑老化的情况下有不适当的活化时，胆碱能神经元通路存在大量的破坏。由于此原因，许多治疗方案已经瞄准了通过抑制乙酰胆碱酯酶来防止神经递质的破坏，或者寻找提供所缺乏的神经递质的替代物。在后一种情况下，所建议的胆碱能激动剂是毒蕈碱型，其对于突触后的M1受体是特异的。
近来已经发现与阿尔茨海默病有关的胆碱能损伤对具有烟碱型受体的神经元的影响超过了对毒蕈碱型受体的神经元的影响(Schroder等人，“Alzheimer disease:therapeutic strategies”，Birkhauser Boston，1994，181-185)。而且大量研究已经证明烟碱具有促进记忆的特性(Prog.Neuropsychopharmacol.，1992，16，181-191)，并且这些特性对记忆功能(Psychopharmacol.，1996，123，88-97)和注意力与警觉方面发挥了同样重要的作用(Psychopharmacol.，1995，118，195-205)。此外，烟碱对于兴奋性毒剂如谷氨酸盐发挥了神经保护作用(Brain Res.，1994，644，181-187)。
所有这些发现非常有可能与显示了吸烟者中阿尔茨海默病和帕金森病的发病率较低的流行病学研究相关。此外，一些研究显示了烟碱在治疗心境障碍，例如抑郁症、焦虑症或精神分裂症的某些阶段中的价值。最后，已经发现烟碱具有止痛的特性。烟碱的所有治疗特性以及其它烟碱类药物所述的治疗特性都是基于对中枢性受体的活性，中枢性受体在结构上和药理学上与外周性受体(肌肉或神经节)不同。α4β2型中枢性受体在中枢神经系统中最有代表性并且涉及烟碱的主要治疗作用(Life Sci.，1995，56，545-570)。
有几篇文献如Synlett.，1999，7，1053-1054；J.Med.Chem，1985，28(12)，1953-1957和1980，23(3)，339-341；1970，13(5)，820-826；1972，15(10)，1003-1006；J.Am.Chem.Soc，1987，109(13)，4036-4046，或一些专利或专利申请如DE3608727、EP 124 208或WO 94/10158描述和要求了包含1，1-或1，2-二取代的环丙烷基团的化合物。所有这些参考文献都没有描述或提示那些化合物具有对烟碱受体、更具体而言是对α4β2型中枢性烟碱受体特异性的药理活性，而这就是本发明申请人所述的化合物的新特性。专利申请EP 1 170 281描述了作为烟碱型配体的1，1-和1，2-二取代环丙烷化合物。
因此，本发明化合物是新的并且代表了强选择性的α4β2亚型中枢性受体的烟碱型配体。它们因此用于治疗与大脑老化和神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫精神病以及额叶和皮质下痴呆相关的记忆缺损，还用于治疗心境障碍、图雷特综合征、注意缺陷多动障碍、烟草戒断和疼痛。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物:
Figure A200780003916D00101
其中:
n代表1-6的整数，包括端值，
X代表氧原子或NR6基团，
Y代表碳原子或氮原子，其中当Y代表氮原子时没有Rd，
Z代表碳原子或氮原子，其中当Z代表氮原子时没有Rc，
R1和R2可以相同或不同地各自独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、或其中的烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
R3和R4可以相同或不同地各自独立地代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
R5代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、卤素、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、直链或支链的(C2-C6)酰基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基或直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基、或任选地被一个或两个直链或支链的(C1-C6)烷基取代的氨基基团，或者代表芳基或杂芳基基团，
R6代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、或其中的烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
Ra、Rb、Rc、Rd和Re可以相同或不同地各自独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、卤素、直链或支链的(C1-C6)卤代烷基、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)羟基烷基、氰基、硝基、羧基、异硫氰酸酯、直链或支链的(C2-C6)酰基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基或直链或支链的(C1-C6)烷硫基、其中的烷基部分可以为直链或支链的(C1-C6)烷基羰基氨基基团、其中的烷基部分可以为直链或支链的卤代-(C1-C6)烷基羰基氨基基团、氨基羰基基团、任选地被一个或两个直链或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基基团、或四唑基，
应当理解，芳基基团是苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚满基或茚基，这些基团各自任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团所取代:卤素原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、羟基、氰基、硝基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C2-C7)酰基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基和直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基以及任选地被一个或两个直链或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基基团，
应当理解，杂芳基基团是具有5-12个链成员的芳香族单环或双环系统，并且包含一至三个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子，在双环系统的情况下其中的一个环具有芳香性，而另一个环可以为芳香的或部分氢化的，并且其中这些基团可以各自任选地被一个或多个相同或不同的选自在上述芳基基团情况下所定义的取代基所取代。
根据本发明一个有利的实施方案，优选的化合物是式(I/A)的化合物:
Figure A200780003916D00121
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X和n如上文所定义。
根据本发明第二个有利的实施方案，优选的本发明化合物是式(I/B)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X和n如上文所定义。
根据本发明第三个有利的实施方案，优选的本发明化合物是式(I/C)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Re、X和n如上文所定义。
本发明优选的化合物是其中n是整数1的化合物。
本发明优选的取代基R1和R2是氢原子和直链或支链的(C1-C6)烷基。
本发明优选的取代基R1和R2更特别是氢原子和甲基。
本发明优选的取代基R3和R4是氢原子和甲基。
本发明优选的取代基R5是氢原子、卤素原子或直链或支链的(C1-C6)烷基。
本发明优选的取代基R6是氢原子或甲基。
本发明优选的化合物有利地是那些其中Y代表氮原子且Z代表任选地被Rc所取代的碳原子的化合物。
本发明优选的化合物有利地是那些其中Y代表氮原子、Z代表碳原子、Ra代表氢原子、Rb代表氢原子、Rc代表氢原子且Re代表氢原子的化合物。
本发明优选的化合物非常有利地是那些其中Y代表任选地被Rd所取代的碳原子且Z代表氮原子的化合物。
本发明优选的化合物有利地是那些其中Y代表碳原子、Z代表氮原子、Ra代表氢原子、Rb代表氢原子、Rd代表氢原子且Re代表氢原子的化合物。
在化合物名称前的符号(1S，2S)，(1R，2R)表示所得产物是外消旋混合物并因此存在两种构型。
例如:
(1S，2S)，(1R，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶氧基)甲基]环丙胺表示所得产物是包含(1S，2S)-2-甲基-1-[(3-吡啶氧基)甲基]环丙胺和(1R，2R)-2-甲基-1-[(3-吡啶氧基)甲基]环丙胺的外消旋混合物。
在化合物名称前的符号(R或S)表示所得产物是光学纯的对映异构体。(-)和/或(+)的存在表示旋光符号。
在化合物名称前的符号(R，S)表示所得产物是外消旋混合物并因此存在两种构型。
在化合物名称前的符号((1S，2S)或(1R，2R))表示所得产物是光学纯的对映异构体。(-)和/或(+)的存在表示旋光符号。
例如:
(1S，2S)-或(1R，2R)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶氧基)甲基]环丙胺二盐酸化物表示所得化合物是光学纯的对映异构体，即(1S，2S)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶氧基)甲基]环丙胺二盐酸化物或(1R，2R)-(-)-N，2-二甲基-1-[(3-吡啶氧基)甲基]环丙胺二盐酸化物。
α和β对映异构体理解为所讨论的外消旋混合物的光学纯的对映异构体。
本发明优选的化合物特别有利的是:
[1-({[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物，
[1-({[6-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物，
[1-({[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物，
[1-({[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物，
[1-({[6-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物，
{1-[({6-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲基胺二盐酸化物，
[1-({[6-氯-5-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物，
N-[3-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯基]乙酰胺盐酸化物，
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸乙酯二盐酸化物，
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸化物，
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸盐酸化物，
(1-{[(2-氯-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸化物，
{1-[({6-氯-5-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲基胺二盐酸化物，
[1-({[5，6-二(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物，
5-(4-氨基苯基)-6-甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺三盐酸化物，
优选的化合物的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐构成了本发明的组成部分。
可以被提到(但不意味着任何限制)的可药用酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
可以被提到(但不意味着任何限制)的可药用碱有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料:
Figure A200780003916D00161
其中R’2代表氢原子、甲基或叔丁氧基羰基，并且R1、R3、R4、R5、X和n如式(I)所定义，其中将式(II)化合物与式(III)化合物:
Figure A200780003916D00162
其中W代表-Sn(C4H9)3、-B(OH)2或
Figure A200780003916D00163
基团，并且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y和Z如式(I)所定义，
在Pd(PPh3)4的存在下、于碱性介质中反应以获得式(IV)化合物:
其中R1、R’2、R3、R4、R5、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和n如上文所定义，
其中式(IV)化合物，当R’2代表叔丁氧基羰基基团时，将其置于盐酸存在下以获得作为式(I)化合物的特别情况的式(I/a)化合物:
Figure A200780003916D00171
其中R1、R3、R4、R5、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和n如上文所定义，
将式(I/a)化合物与式(V)化合物:
R”2-L2  (V)
其中R”2代表直链或支链的(C1-C6)烷基、或其中的烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基基团，且L2代表有机化学中常用的离去基团，在碱性介质中反应以获得作为式(I)化合物的特别情况的式(I/b)化合物:
Figure A200780003916D00172
其中R1、R”2、R3、R4、R5、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和n如上文所定义，
式(I/a)和式(I/b)化合物的全体组成了本发明化合物的全体，其可以在适宜情况下采用常规纯化技术进行纯化，可以采用常规分离技术将其分离成不同的异构体，并且可以在适宜情况下将其转化为与可药用的酸或碱形成的加成盐。
根据本发明的一个实施方案，其中X代表氧原子、R3和R4各自代表氢原子且R’2代表叔丁氧基羰基的式(II)化合物，即式(II/a)的化合物:
Figure A200780003916D00181
其中Boc代表叔丁氧基羰基基团并且R1、R5和n如上文所定义，
可以从式(VI)的化合物开始制备:
Figure A200780003916D00182
其中n如上文所定义，将其与二苯基磷酰基叠氮化物在碱性介质中反应，随后置于叔丁醇的存在下，以获得式(VII)的化合物:
Figure A200780003916D00183
其中n和Boc如上文所定义，
将式(VII)化合物与式(VIII)的基团:
R’1-L1  (VIII)
其中R’1代表直链或支链的(C1-C6)烷基、或其中烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基基团，并且L1代表有机化学中常用的离去基团，
在碱性介质中反应以获得式(IX)化合物:
Figure A200780003916D00184
其中R’1、Boc和n如上文所定义，式(VII)和式(IX)的化合物构成了式(X)化合物:
Figure A200780003916D00191
其中R1如式(I)所定义且Boc和n如上文所定义，
将式(X)化合物置于还原剂的存在下以获得式(XI)的化合物:
Figure A200780003916D00192
其中R1、Boc和n如上文所定义，
将式(XI)化合物置于四溴化碳和三苯基膦的存在下以获得式(XII)的化合物:
Figure A200780003916D00193
其中R1、Boc和n如上文所定义，
将式(XII)化合物与式(XIII)化合物:
Figure A200780003916D00194
其中R5如式(I)所定义，在碱性介质中反应以获得如上文所定义的式(II/a)化合物。
根据本发明的另一个实施方案，其中X代表氧原子、n为1、R’2代表甲基并且R3或R4其中之一代表甲基且另一个代表氢原子的式(II)化合物，即式(II/b)的化合物:
Figure A200780003916D00201
其中R1和R5如上文所定义，可以从1，2-二溴丙烷和异氰酸乙酯开始，在碱性介质中制备以获得式(XIV)化合物:
Figure A200780003916D00202
将式(XIV)化合物置于还原剂存在下以获得式(XV)化合物:
Figure A200780003916D00203
将式(XV)化合物与式(XVI)化合物:
其中R5其中n如上文所定义，在碱性介质中反应以获得式(XVII)化合物:
Figure A200780003916D00205
其中R5如上文所定义，
将式(XVII)化合物与如上文所定义的式(VIII)化合物在与式(VII)化合物相同的条件下反应，获得式(XVIII)化合物:
Figure A200780003916D00211
其中R’1和R5如上文所定义，
式(XVII)和式(XVIII)化合物组成了如上文所述的式(II/b)化合物。
根据本发明的另一个实施方案，其中X代表NR6基团且R’2代表叔丁氧基羰基的式(II)化合物，即式(II/c)化合物:
Figure A200780003916D00212
其中R1、R3、R4、R5、R6、Boc和n如上文所定义，
可以从如上文所定义的式(XI)化合物开始制备，将其置于草酰氯和DMSO的存在下以获得式(XIX)化合物:
Figure A200780003916D00213
其中R1、R3、R4、Boc和n如上文所定义，
将式(XIX)化合物与式(XX)化合物:
Figure A200780003916D00221
其中R5如上文所定义，
在乙酸的存在下，接着加入氰基硼氢化钠，获得式(XXI)化合物:
其中R1、R3、R4、R5、Boc和n如上文所定义，
-将式(XXI)化合物置于甲酸和乙酸酐的存在下以获得式(XXII)的化合物:
Figure A200780003916D00223
其中R1、R3、R4、R5、Boc和n如上文所定义，
将式(XXII)化合物置于二甲基硫醚硼烷络合物中以获得式(XXIII)的化合物:
Figure A200780003916D00224
其中R1、R3、R4、R5、Boc和n如上文所定义，
-或者与式(XXIV)化合物:
R’6-L6  (XXIV)
其中R’6代表直链或支链的(C1-C6)烷基或其中烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，且L6代表有机化学中常用的离去基团，在碱性介质中反应以获得式(XXV)化合物:
Figure A200780003916D00231
其中R1、R3、R4、R5、R’6、Boc和n如上文所定义，
式(XXI)、(XXIII)和(XXV)的化合物组成了如上文所定义的式(II/c)化合物。
由于本发明化合物作为烟碱型配体具有药理学活性以及它们对α4β2亚型受体的选择性，将其用于治疗与大脑老化和神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫精神病和额叶及皮质下痴呆相关的记忆缺损，以及治疗心境障碍、图雷特综合征、注意缺陷多动障碍、烟草戒断和疼痛。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含单独的或与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体结合的至少一种作为活性成分的式(I)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐。
本发明用于胃肠外注射的药物组合物特别是包括水或非水的无菌溶液剂、分散剂、混悬剂和乳剂，并且还包括用于重构为可注射的溶液或分散液的无菌粉末。
本发明的药物组合物用于口服给药的固体形式特别是包括片剂或糖锭剂、舌下片、囊剂、明胶胶囊剂和颗粒剂，以及用于口服、经鼻、口含、眼部给药的液体形式的药物组合物特别是包括乳剂、溶液剂、混悬液、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
用于直肠或阴道给药的药物组合物优选是栓剂，以及用于经皮给药的药物组合物特别是包括粉剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上文所述的药物组合物用于解释本发明，但不以任何形式限制本发明的范围。
在可药用的惰性无毒赋形剂或载体中，可以以非限定性实例提到的是稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、溶胀剂、崩解剂、延滞剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂等。
有效剂量根据患者的年龄和体重、给药途径和所用的药物组合物、病症的性质和严重性以及任何相关治疗的施用而不同。剂量范围为每天1mg至500mg(一次或多次给药)。
以下实施例用来说明本发明，但不以任何形式限制本发明的范围。
所用原料是已知产品或是根据已知的操作方法制备。多种制备方法获得了用于制备本发明化合物的合成中间体。
在实施例和制备方法中所述的化合物结构是通过常用的波谱技术(红外、核磁共振、质谱......)来确定。
使用Kofler热平板或在显微镜下的热平板来测定熔点。
制备方法1:
(1-{[(5-溴吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
步骤1:1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙烷甲酸甲酯
向80g的1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸和78ml的三乙胺在550ml甲苯中的溶液中加入152g二苯基磷酰基叠氮化物，加热至80℃。当气体产生停止时，将温度调至50℃并加入61g叔丁醇。在80℃下反应7小时，浓缩该混合物。将残余物溶于乙醚中，用饱和Na2CO3溶液、然后用1N盐酸溶液和NaHCO3溶液依次进行洗涤。干燥后通过蒸发除去有机相，将残余物溶于300ml环己烷中并浓缩至干。所得残余物在戊烷中研磨，过滤后干燥，以使目的产物分离。
步骤2:1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙烷甲酸甲酯
将24.7g的60％氢化钠分批加入冷却至5℃的99.7g在上述步骤1中所得化合物在1.7L无水二甲基甲酰胺的溶液中。在5℃下15分钟、接着在环境温度下3小时后，逐滴加入38.2ml碘甲烷。反应20小时后，蒸干该混合物。将残余物溶于乙醚中并随后按常规方法处理。通过硅胶色谱(二氯甲烷)分离目的产物。
步骤3:1-(羟甲基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将100ml的2M硼氢化锂在四氢呋喃中的溶液加入23g在上述步骤2中所得的化合物在100ml四氢呋喃的溶液中。在环境温度下搅拌20小时后，回流8小时，将反应混合物冷却至0℃，水解，用乙醚稀释，滗出，干燥并浓缩。残余物在硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:95/5)上分离目的产物。
步骤4:1-(溴甲基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下将7.9g三苯基膦和9.9g四溴甲烷先后加入4g在上述步骤3中所得的化合物在100ml乙醚中的溶液。搅拌24小时后，过滤并浓缩至干，通过硅胶色谱(二氯甲烷)分离目的产物。
熔点:62-64℃
步骤5:(1-{[(5-溴吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将12.3g粉末状氢氧化钾加入13.1g的5-溴-吡啶-3-醇在375ml的DMF的溶液中。将反应混合物搅拌40分钟，随后历经20分钟加入到24.3g在上述步骤4中所得的化合物在115ml DMF中的溶液中。将其整体在85℃加热8小时并随后蒸去DMF。将残余物溶于10％氯化锂水溶液并用乙酸乙酯重复萃取，用硫酸钠干燥，随后蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:98/2)得到23.9g预期产物。
制备方法2:
(1-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将9.5g碳酸铯加入7.3g在制备方法1的步骤4中所得的化合物和7.5g的5-溴-6-氯吡啶-3-醇在200ml2-丁酮的溶液中。将反应混合物加热回流20小时，然后蒸干丁酮。将残余物溶于饱和碳酸钠水溶液中，随后用乙醚重复萃取。接着将合并的乙醚相用碳酸钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，随后经硫酸钠干燥并浓缩，得到10.6g预期产物。
制备方法3:
(1-{[(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将13g碳酸铯加入10.5g在制备方法1的步骤4中所得的化合物和7.5g的5-溴-6-甲基吡啶-3-醇在300ml2-丁酮的溶液中。将反应混合物加热回流20小时。恢复至环境温度后，滤去无机物并蒸干丁酮。通过硅胶色谱(二氯甲烷/丁酮:95/5)获得14.8g预期产物。
制备方法4:
(1-{[(5-溴-6-氟吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将12.9g碳酸铯加入10.5g在制备方法1的步骤4中所得的化合物和5.8g的5-溴-6-氟吡啶-3-醇在300ml2-丁酮的溶液中。将反应混合物加热回流20小时，随后过滤和浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中。用饱和氯化钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥后，将有机相浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/丁酮:98/2)获得10.7g预期产物。
制备方法5:
(1-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1:1-(羟甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将100ml的2M硼氢化锂在四氢呋喃中的溶液加入23g在制备方法1的步骤1中的化合物在100ml四氢呋喃的溶液中。在环境温度下搅拌20小时后，回流加热8小时，将反应混合物冷却至0℃，水解，用乙醚稀释，滗出，干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:95/5)分离预期产物。
熔点:80-82℃
步骤2:[1-(溴甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
将92.5g四溴化碳在150ml乙醚中的溶液在环境温度下加入34.5g在上述步骤1中的化合物和73.5g三苯基膦在750ml乙醚的溶液中。搅拌20小时后，将反应混合物过滤并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/环己烷:50/50)获得15g预期产物。
步骤3:
(1-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照制备方法3所述的方法，使用上述步骤2的化合物并用5-溴-6-氯吡啶-3-醇代替5-溴-6-甲基吡啶-3-醇，得到标题化合物。
制备方法6:
(1S，2R)，(1R，2S)-1-{[(5-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-N，2-二甲基环丙胺
步骤1:(1R，2S)，(1S，2R)-1-异氰基-2-甲基环丙烷甲酸乙酯
历经一小时，将2.5g异氰酸乙酯、2.3cm3的1，2-二溴丙烷、25cm3的二甲基亚砜和60cm3乙醚的溶液逐滴加入1.93g的60％氢化钠(在油中)在20cm3乙醚的混悬液中。回流加热2小时，将反应混合物冷却并倒入50cm3冰水和50cm3乙醚的混合物中。倒出水层并用乙醚再萃取一次(3×40cm3)。用氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:97/3)获得4.88g预期产物。
非对映异构体比率:90/10。
步骤2:[(1R，2S)，(1S，2R)-2-甲基-1-(甲基氨基)环丙基]甲醇
将4.88g上述步骤1所得的化合物在85cm3乙醚中的溶液逐滴加入3.73g氢化铝锂在250cm3乙醚的混悬液中。将反应混合物回流加热4小时并随后在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后加入用水浸满的硫酸钠。搅拌两小时后，滤去无机物，乙醚相用硫酸钠干燥并随后蒸发，获得2.75g预期产物。
非对映异构体比率:90/10。
步骤3:(1S，2R)，(1R，2S)-1-{[(5-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-N，2- 二甲基环 丙胺
将1.7g在油中的60％氢化钠加入4.6g上述步骤2中所得的化合物在160cm3二甲基甲酰胺的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌一小时后逐滴加入10.2g的3，5-二溴吡啶。在60℃下加热该反应混合物16小时，随后蒸干二甲基甲酰胺。将残余物溶于300cm3乙醚中。用氯化锂水溶液洗涤有机相，随后用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇:96/4)获得4.86g预期化合物。
质谱(ESI):m/z＝271.1Th([M+H]+)
制备方法7:
1-(甲酰)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-60℃下，历经20分钟的时间将33.5g二甲基亚砜加入到包含25.8g草酰氯的430ml二氯甲烷溶液中。在-60℃下搅拌20分钟后，在-60℃下、历经一小时将包含34.3g制备方法1的步骤3的化合物在100ml二氯甲烷中的混合物加入。在-60℃搅拌30分钟后，在-60℃下历经20分钟加入81ml三乙胺，随后将温度调至20℃。加入60ml水并将水相倒出，用二氯甲烷重复萃取。将合并的二氯甲烷相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩至干。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:97/3)获得31.2g预期产物。
制备方法8:
(1-{[(5-溴吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将6ml乙酸加入包含6g制备方法7的化合物和5.2g(0.03mol)的3-氨基-5-溴吡啶的60ml甲醇溶液中。在环境温度下搅拌30分钟。冷却至5℃并分批加入2.44g氰基硼氢化钠。在环境温度下搅拌4天。加入6.3ml水并浓缩至干燥。将残余物溶于30ml饱和碳酸钾水溶液中并用二氯甲烷进行萃取。滤液经硫酸钠干燥后浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/丁酮:90/10)获得7.6g预期产物。
熔点(毛细管):96℃
制备方法9:
(1-{[(5-溴吡啶-3-基)(甲基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
步骤1:(1-{[(5-溴吡啶-3-基)(甲酰基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸 叔丁酯
将2.69ml甲酸在5.38ml乙酸酐中的溶液在0℃下历经20分钟时间加入到7.64g制备方法8的化合物中。将该混合物在50℃下加热2小时。将其冷却至20℃并加入5.38ml四氢呋喃。冷却至-20℃。加入溶于11ml四氢呋喃中的7.64g制备方法8的化合物。在-20℃下搅拌1小时并将该混合物在0℃下保持20小时。浓缩至干，并将残余物溶于二氯甲烷中。将整体用10％碳酸钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶色谱(二氯甲烷/丁酮:90/10)获得8.09g预期产物。
步骤2:(1-{[(5-溴吡啶-3-基)(甲基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔 丁酯
在0℃下，将二甲基硫醚硼烷络合物(BMS)倒入7.7g(0.02mol)的上述步骤1所得产物在80ml四氢呋喃的溶液中。将温度升至20℃并随后回流加热3小时。冷却至0℃，然后逐滴加入10ml甲醇。浓缩至干，并将残余物溶在二氯甲烷中，用10％碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶色谱(二氯甲烷)获得5.68g预期产物。
制备方法10:
(1-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
按照制备方法8的方法，使用3-氨基-5-溴-6-氯吡啶代替3-氨基-5溴吡啶来获得该化合物。
制备方法11:
(1-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(甲基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
步骤1:(1-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(甲酰基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据制备方法9的步骤1的方法，使用制备方法10的化合物代替制备方法8的化合物来获得该化合物。
步骤2:(1-{[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)(甲基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲 酸叔丁酯
根据制备方法9的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
制备方法12:
(1-{[(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
根据制备方法8的方法，使用3-氨基-5-溴-6-甲基吡啶代替3-氨基-5溴吡啶来获得该化合物。
制备方法13:
(1-{[(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
步骤1:(1-{[(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)(甲酰基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据制备方法9的步骤1的方法，使用制备方法12的化合物代替制备方法8的化合物来获得该化合物。
步骤2:(1-{[(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据制备方法9的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
实施例1:
[1-({[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
在氮气中将1g的四(三苯基膦)钯加入6.3g制备方法1的化合物在120ml甲苯的溶液中。将该混合物搅拌20分钟，随后将4.09g的(3-甲氧基苯基)硼酸在110ml乙醇和60ml饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液加入。将反应混合物在80℃下加热4小时，接着过滤并滗出。有机相用10％碳酸氢钠溶液和10％氯化钠溶液先后洗涤，随后用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:97/3)纯化，获得5.06g预期产物。
步骤2:[1-({[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二 盐酸化物
将50ml的4N盐酸的二噁烷溶液加入到5g上述步骤1中所得的化合物在25ml二噁烷的溶液中。搅拌该混合物20小时，用乙醚稀释后过滤，得到4.6g预期产物。
熔点(毛细管):210-212℃
质谱(ESI):m/z＝285.1582Th([M+H]+)
实施例2:
甲基[1-({[5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]胺二盐酸化物
步骤1:甲基[1-({[5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]氨基甲酸 叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(4-甲基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:甲基[1-({[5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]胺二盐 酸化物
将10ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液加入0.78g上述步骤1中所得的化合物在5ml二噁烷的溶液中。将该混合物搅拌20小时，然后蒸干溶剂。将残余物溶于乙醇并随后蒸发乙醇。将结晶的产物在乙醚的存在下搅拌，过滤并干燥，获得0.7g(98％)预期产物。
熔点(毛细管):218-223℃
质谱(ESI):m/z＝269.1643Th([M+H]+)
实施例3:
[1-({[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(4-甲氧基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二 盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):215-220℃
质谱(ESI):m/z＝285.1585Th([M+H]+)
实施例4:
甲基(1-{[5-苯基吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)胺二盐酸化物
步骤1:甲基(1-{[5-苯基吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用苯基硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:甲基(1-{[5-苯基吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)胺二盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):205-210℃
质谱(ESI):m/z＝255.1481Th([M+H]+)
实施例5:
[1-({[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲酸叔 丁基酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(4-氟苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化 物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):218-223℃
质谱(ESI):m/z＝273.1402Th([M+H]+)
实施例6:
[1-({[5-(4-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(4-硝基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐 酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):212-217℃
质谱(ESI):m/z＝300.1340Th([M+H]+)
实施例7:
[1-({[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲酸 叔丁基酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(4-氯苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸 化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):208-213℃
质谱(ESI):m/z＝289.1108Th([M+H]+)
实施例8:
[1-({[6-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物来获得该化合物。
步骤2:[1-({[6-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基 胺二盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝319.1219Th([M+H]+)
实施例9:
(1-{[(6-氯-5-苯基吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸化物
步骤1:(1-{[(6-氯-5-苯基吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔 丁基酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物并用苯基硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:(1-{[(6-氯-5-苯基吡啶-3-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸化 物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):130-135℃
质谱(ESI):m/z＝289.1094Th([M+H]+)
实施例10:
[1-({[6-氯-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-甲基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[6-氯-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺 二盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):150-155℃
质谱(ESI):m/z＝303.1249Th([M+H]+)
实施例11:
[1-({[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-甲氧基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二 盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):180-185℃
质谱(ESI):m/z＝319.1199Th([M+H]+)
实施例12:
[1-({[6-氯-5-(4-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，通过将1.1g制备方法2的化合物与0.7g的(4-硝基苯基)硼酸反应来获得该化合物。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:97/3)纯化，获得0.63g预期产物。
步骤2:[1-({[6-氯-5-(4-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺 盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):145-150℃
质谱(ESI):m/z＝334.0945Th([M+H]+)
实施例13:
[1-({[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例12的步骤1的方法，使用(4-氯苯基)硼酸代替(4-硝基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化 物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):160-165℃
质谱(ESI):m/z＝323.0699Th([M+H]+)
实施例14:
[4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基]苯基}甲醇二盐酸化物
步骤1:{1-[({6-氯-5-[4-(羟甲基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲 基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-羟甲基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基]苯基}甲醇 二盐酸化物
根据实施例1的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):142-146℃
质谱(ESI):m/z＝319Th([M+H]+)
实施例15:
[1-({[5-(4-氯苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氯苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-氯苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-氯苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺 二盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):194-199℃
质谱(ESI):m/z＝303.1Th([M+H]+)
实施例16:
[1-({[5-(3-氯苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:1-({[5-(3-氯苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法1的化合物并用(3-氯苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3-氯苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺 二盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):223-227℃
质谱(ESI):m/z＝303.1Th([M+H]+)
实施例17:
3-(2-甲基-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-氰基苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法1的化合物并用(3-氰基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:3-(2-甲基-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈二盐 酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):238-242℃
质谱(ESI):m/z＝294.2Th([M+H]+)
实施例18:
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈盐酸化物
步骤1:1-({[6-氯-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例12的步骤1的方法，使用(4-氰基苯基)硼酸代替(4-硝基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈盐酸化 物
将8ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液加入0.6g上述步骤1所得的化合物在100ml乙腈的溶液中。搅拌16小时后，用乙醚稀释反应混合物并滤出沉淀。将沉淀溶于乙醇，浓缩该溶液并将所得残余物再次溶于乙醇中。用乙醚稀释并过滤后，获得0.53g预期化合物。
熔点(毛细管):215-220℃
质谱(ESI):m/z＝314Th([M+H]+)
实施例19:
4-(2-甲基-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氰基苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基甲基] 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-氰基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-(2-甲基-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈二盐 酸化物
根据实施例18的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):220-224℃
质谱(ESI):m/z＝294.1622Th([M+H]+)
实施例20:
4-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(4-氰基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈二盐酸化物
将7.5ml三氟乙酸加入0.85g上述步骤1所得的化合物在7.5ml二氯甲烷的溶液中。搅拌20小时后，将反应混合物浓缩至干，并将其溶在二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液的混合物中。倒出有机相，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物通过硅胶色谱(甲苯/乙醇:97/3)分离目的化合物的碱。将该碱溶于乙醚后，将盐酸的乙醚溶液加入，过滤并干燥，获得0.52g预期产物。
熔点(毛细管):150-160℃
质谱(ESI):m/z＝280.1439Th([M+H]+)
实施例21:
3-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(3-氰基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:3-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈二盐酸化物
根据实施例20的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):110-120℃
质谱(ESI):m/z＝280.1435Th([M+H]+)
实施例22:
[1-({[5-(4-氯苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氯苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法4的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-氯苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-氯苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐 酸化物
将2.5ml三氟乙酸加入0.4g上述步骤1中的化合物在5ml二氯甲烷的溶液中。搅拌20小时后，将反应混合物浓缩至干，并将其溶于二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液的混合物中。倒出有机相，经硫酸钠干燥后浓缩。将所得的碱溶于乙醇中，通过加入盐酸的乙醚溶液来沉淀盐酸化物，随后用乙醚稀释。过滤并干燥后获得0.24g预期产物。
熔点(毛细管):55-60℃
质谱(ESI):m/z＝307.1043Th([M+H]+)
实施例23:
[1-({[5-(3-氯苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-氯苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法4的化合物代替制备方法1的化合物并用(3-氯苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3-氯苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二 盐酸化物
根据实施例22的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):126-130℃
质谱(ESI):m/z＝307.1018Th([M+H]+)
实施例24:
4-(2-氟-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氟-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法4的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-氰基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-(2-氟-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈盐酸化 物
根据实施例22的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):90-105℃
质谱(ESI):m/z＝298.1370Th([M+H]+)
实施例25:
3-(2-氟-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氟-5-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法4的化合物代替制备方法1的化合物并用(3-氰基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:3-(2-氟-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈盐酸化 物
根据实施例22的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):211-215℃
质谱(ESI):m/z＝298.1363Th([M+H]+)
实施例26:
[1-({[6-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
在氩气下将0.16g四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)加入1.63g制备方法2的化合物在30ml甲苯的溶液中。将该混合物搅拌45分钟并随后加入0.59g的(4-氟苯基)硼酸在15ml乙醇中的溶液和15ml碳酸氢钠水溶液。将反应混合物在85℃下加热4小时30分钟，然后过滤并倒出。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，获得1.95g粗的偶合产物。将此粗产物溶于15ml二氯甲烷中并随后加入3.5ml三氟乙酸。搅拌20小时后，完成脱保护反应并将反应混合物浓缩。所得残余物在RP18柱色谱，12-25μ(水/三氟乙酸:1000/2.5至水/乙腈/三氟乙酸:750/250/2.5)上分离。对色谱流份进行分析并合并，然后蒸干乙腈。将残余水溶液中和并随后用碳酸氢钠固体饱和，之后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并浓缩后，将所得碱溶于乙醇中并加入1.5ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液。在浓缩和结晶后，用乙醚洗涤并干燥，获得0.86g预期产物。
熔点(毛细管):194-196℃
质谱(ESI):m/z＝307.0998Th([M+H]+)
实施例27:
[1-({[5-(3-氨基苯基)-6-氯吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(3-氨基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝304.1146Th([M+H]+)
实施例28:
[1-({[6-氯-5-(3-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(3-硝基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):229-232℃
质谱(ESI):m/z＝334.0923Th([M+H]+)
实施例29:
{1-[({6-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲基胺二盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(4-甲硫基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):144-148℃
质谱(ESI):m/z＝335.0952Th([M+H]+)
实施例30:
[1-({[6-氯-5-(4-乙基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(4-乙基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):112-114℃
质谱(ESI):m/z＝317.1382Th([M+H]+)
实施例31:
[1-({[6-氯-5-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(2-甲基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):130-132℃
质谱(ESI):m/z＝303.1326Th([M+H]+)
实施例32:
[1-({[6-氯-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(3-氟苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):172-175℃
质谱(ESI):m/z＝307.0976Th([M+H]+)
实施例33:
[1-({[6-氯-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(3-甲基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):152-154℃
质谱(ESI):m/z＝303.1239Th([M+H]+)
实施例34:
[1-({[6-氯-5-(3-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(3-氯苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):182-184℃
质谱(ESI):m/z＝323.0724Th([M+H]+)
实施例35:
3-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(3-氰基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):228-232℃
质谱(ESI):m/z＝314.1034Th([M+H]+)
实施例36:
[1-({[6-氯-5-(2，3，4-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(2，3，4-三甲氧基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):168-170℃
质谱(ESI):m/z＝379.1433Th([M+H]+)
实施例37:
[1-({[6-氯-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(3，4，5-三甲氧基苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):138-140℃
质谱(ESI):m/z＝379.1436Th([M+H]+)
实施例38:
{1-[({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-6-氯吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用[3，5-二(三氟甲基)苯基]硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):182-188℃
质谱(ESI):m/z＝425.0875Th([M+H]+)
实施例39:
[1-({[6-氯-5-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(2，5-二氟苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):140-142℃
质谱(ESI):m/z＝325.0887Th([M+H]+)
实施例40:
[1-({[6-氯-5-(2，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(2，5-二氯苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):140-142℃
质谱(ESI):m/z＝357.0330Th([M+H]+)
实施例41:
[1-({[6-氯-5-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(3，5-二氯苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):186-188℃
质谱(ESI):m/z＝357.0308Th([M+H]+)
实施例42:
[1-({[6-氯-5-(2，6-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用(2，6-二氯苯基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):182-186℃
质谱(ESI):m/z＝357.0322Th([M+H]+)
实施例43:
N-[3-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯基]-乙酰胺盐酸化物
根据实施例26的方法，使用({3-[(甲基氨基)羰基]苯基})硼酸代替(4-氟苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):220-222℃
质谱(ESI):m/z＝346.1324Th([M+H]+)
实施例44:
[1-({[5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(3-甲基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐 酸化物
将25ml的1.5N盐酸的乙醇溶液加入0.9g上述步骤1中所得的化合物中。将该混合物搅拌20小时，随后加入10ml的6N盐酸的乙醇溶液以完成脱保护反应。再搅拌20小时，将反应混合物用乙醚加至100ml，滤出沉淀并干燥，获得0.64g预期产物。
熔点(毛细管):215-218℃
质谱(ESI):m/z＝269.1655Th([M+H]+)
实施例45:
[1-({[5-(3-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(3-硝基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐 酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):220-225℃
质谱(ESI):m/z＝300.1347Th([M+H]+)
实施例46:
[1-({[5-(3-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲酸 叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(3-氯苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸 化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):230-235℃
质谱(ESI):m/z＝289.1074Th([M+H]+)
实施例47:
[1-({[5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲酸 叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(3-氟苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸 化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):210-214℃
质谱(ESI):m/z＝273.1387Th([M+H]+)
实施例48:
甲基{1-[({5-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}胺二盐酸化物
步骤1:甲基{1-[({5-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用[4-(甲硫基)苯基]硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:甲基{1-[({5-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}胺 二盐酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):232-235℃
质谱(ESI):m/z＝301.1367Th([M+H]+)
实施例49:
[1-({[5-(4-乙基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-乙基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(4-乙基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-乙基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐 酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):197-200℃
质谱(ESI):m/z＝283.1796Th([M+H]+)
实施例50:
甲基[1-({[5-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]胺二盐酸化物
步骤1:甲基[1-({[5-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(2-甲基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:甲基[1-({[5-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]胺二盐 酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):192-196℃
质谱(ESI):m/z＝269.1660Th([M+H]+)
实施例51:
[1-({[5-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(2，5-二氟苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐 酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):188-192℃
质谱(ESI):m/z＝291Th([M+H]+)
实施例52:
[1-({[5-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(3，5-二氯苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐 酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):215-220℃
质谱(ESI):m/z＝323Th([M+H]+)
实施例53:
甲基[1-({[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]胺盐酸化物
步骤1:甲基[1-({[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基] 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(3，4，5-三甲氧基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:甲基[1-({[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基] 胺盐酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):116-120℃
质谱(ESI):m/z＝345.1801Th([M+H]+)
实施例54:
[1-({[5-(2，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(2，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(2，5-二氯苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(2，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐 酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):195-200℃
质谱(ESI):m/z＝323Th([M+H]+)
实施例55:
[1-({[5-(2，6-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(2，6-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(2，6-二氯苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(2，6-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐 酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝323.0699Th([M+H]+)
实施例56:
{1-[({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲基胺盐酸化物
步骤1:{1-[({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基} 甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用[3，5-二(三氟甲基)苯基]硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:{1-[({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲 基胺盐酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):132-136℃
质谱(ESI):m/z＝391.1249Th([M+H]+)
实施例57:
甲基[1-({[5-(2，3，4-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]胺二盐酸化物
步骤1:甲基[1-({[5-(2，3，4-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基] 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(2，3，4-三甲氧基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:甲基[1-({[5-(2，3，4-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基] 胺二盐酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝345.1783Th([M+H]+)
实施例58:
N-[3-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯基]乙酰胺二盐酸化物
步骤1:{1-[({5-[3-(乙酰氨基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲基 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用[3-(乙酰氨基)苯基]硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:N-[3-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯基]乙酰胺 二盐酸化物
将1.05g上述步骤1中所得的产物溶于5ml乙醇中，并加入15ml的5N盐酸在乙醇中的溶液。搅拌20小时后，将反应混合物浓缩至四分之三，用乙醚稀释。将沉淀溶于饱和碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后蒸发。所得混合物在40g硅胶上进行色谱分离，得到0.13g预期产物的碱。将该碱溶于乙醇中，加入盐酸的乙醚溶液并过滤，将收集到的固体回收并冷冻干燥获得0.14g预期产物。
质谱(ESI):m/z＝312.1704Th([M+H]+)
实施例59:
[1-({[5-(3-氨基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺三盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-氨基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用(3-氨基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3-氨基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺三盐 酸化物
根据实施例44的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):185-190℃
质谱(ESI):m/z＝270.1604Th([M+H]+)
实施例60:
[1-({[5-(3-氨基苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-氨基苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法4的化合物代替制备方法1的化合物并用(3-氨基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3-氨基苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺 二盐酸化物
将75ml二噁烷及10ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液先后加入1.03g上述步骤1中所得的产物中。加入50ml乙醇使反应混合物完全匀化。搅拌20分钟后，蒸干溶剂，将残余物溶于碳酸钠溶液中并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥后，浓缩有机相并将所得残余物在硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇:97/3)上分离，获得0.53g预期产物的碱。加入盐酸的乙醚溶液并过滤后，获得0.5g预期产物。
熔点(毛细管):158-161℃
质谱(ESI):m/z＝288.1488Th([M+H]+)
实施例61:
[1-({[5-(3-氨基苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺三盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(3-氨基苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法1的化合物并用(3-氨基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(3-氨基苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基 胺三盐酸化物
将40ml二噁烷和10ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液先后加入1.05g上述步骤1中所得的产物中。加入40ml乙醇使反应混合物完全匀化。搅拌20分钟后，蒸干溶剂，将残余物溶于最少量的乙醇中。用乙醚稀释后过滤，获得0.71g预期产物。
熔点(毛细管):222-228℃
质谱(ESI):m/z＝284.1783Th([M+H]+)
实施例62:
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸乙酯二盐酸化物
步骤1:4-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)-2-氯吡啶 -3-基]苯甲酸乙酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-乙氧基羰基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸乙酯 二盐酸化物
将5ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液加入0.5g上述步骤1所得的产物在5ml二噁烷中和5ml乙醇的溶液中。搅拌20小时后，完成脱保护并浓缩反应混合物。将所得残余物在RP18柱色谱，12-25μ(水/三氟乙酸:1000/2.5至水/乙腈/三氟乙酸:450/550/2.5)上分离。合并色谱流份，随后蒸干乙腈。将残余水溶液中和，随后用碳酸氢钠固体饱和，之后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥并浓缩有机相后，将所得碱溶于乙醇中并加入4N盐酸的二噁烷溶液。浓缩结晶后，用乙醚洗涤并干燥，获得0.25g预期产物。
熔点(毛细管):146-148℃
质谱(ESI):m/z＝361.1357Th([M+H]+)
实施例63:
3-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸乙酯二盐酸化物
步骤1:3-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)-2-氯吡啶 -3-基]苯甲酸乙酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物并用(3-乙氧基羰基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:3-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸乙酯 二盐酸化物
根据实施例62的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。将终产物溶于水中，接着冷冻干燥。
质谱(ESI):m/z＝361.1328Th([M+H]+)
实施例64:
[1-({[6-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-甲氧基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):131℃
步骤2:[1-({[6-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]胺二 盐酸化物
将2ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液加入1.64g在上述步骤1中所得的化合物在40ml甲醇的溶液中。搅拌20小时后，蒸去溶剂并将残余物在乙醚中研磨然后过滤。将固体溶于20ml的1.5N盐酸的甲醇溶液。加热至溶解，然后将反应混合物恢复至环境温度，结晶。过滤并干燥后，获得0.95g预期产物。
熔点(毛细管):207-211℃
质谱(ESI):m/z＝305.1046Th([M+H]+)
实施例65:
[1-({[6-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]二甲基胺盐酸化物
将1.28g实施例11的步骤1的化合物在12.5ml甲酸中的溶液在环境温度下搅拌2小时。加入12.5ml的40％甲醛的水溶液，然后在70℃下加热反应混合物2小时。将2.5ml甲酸和另外的2.5ml甲醛溶液加入反应混合物，在70℃下连续加热2小时。浓缩反应混合物，然后加入15ml饱和碳酸钾水溶液并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相经硫酸钠干燥并蒸干。所得残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇:97/3)分离到0.63g碱。将1.1ml的4N盐酸的二噁烷溶液加入到上述分离的碱在5ml乙醇的溶液中。反应混合物用100ml乙醚稀释并搅拌30分钟。过滤干燥后获得0.57g预期产物。
熔点(毛细管):208-210℃
质谱(ESI):m/z＝333.1377Th([M+H]+)
实施例66:
[1-({[6-氯-5-(氯甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(氯甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲 酸叔丁酯
将1.65g三苯基膦加入2g实施例14的步骤1所得的化合物在10ml四氯化碳的溶液中。将该混合物回流加热直至在薄层色谱中不再出现原料为止，然后冷却至环境温度并过滤。将滤液浓缩并将所得残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:97/3)，获得1.8g预期产物。
步骤2:[1-({[6-氯-5-(氯甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸 化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):136-140℃
实施例67:
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸化物
将1.2g碳酸钾加入2.2g实施例18的步骤1所得的化合物在30ml二甲亚砜的溶液中。用水和冰的混合物将反应混合物冷却至0-5℃，然后逐滴加入3.6ml的30％过氧化氢水溶液。搅拌45分钟后，用水稀释反应混合物并过滤。将收集的固体用水洗涤并溶于乙酸乙酯。该乙酸乙酯溶液经硫酸钠干燥，随后浓缩。将2.1g粗的中间体，即[1-({[5-(氨基羰基)-6-氯吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯溶于10ml乙醇中，随后加入15ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液。搅拌20小时后，用乙醚稀释反应混合物并过滤。将收集的固体在RP18柱色谱，12-25μ(水/三氟乙酸:1000/2.5至水/乙腈/三氟乙酸:675/325/2.5)上分离。合并色谱流份并随后蒸去乙腈。将残余水溶液中和，随后用碳酸氢钠固体饱和，之后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥并浓缩后，将所得碱溶于25ml乙醇中并加入1ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液。浓缩并在乙醚中结晶后，滤出晶体并干燥，获得1.1g预期产物。
熔点(毛细管):130℃
质谱(ESI):m/z＝332.1184Th([M+H]+)
实施例68:
3-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二盐酸化物
步骤1:3-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)吡啶-3-基] 苯甲酸
将25ml的0.4M碳酸钠水溶液和0.58g的(3-甲酸基苯基)硼酸加入1g制备方法1的化合物在25ml乙腈的溶液中。在氩气下搅拌45分钟后，加入0.15g四(三苯基膦)钯，然后将该混合物在80℃下加热5小时30分钟。将反应混合物热过滤，并用pH计通过加入1N盐酸水溶液将冷却的滤液调至pH5.5。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相经硫酸钠干燥后浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇:97/3)分离到0.9g预期产物。
步骤2:3-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二盐酸化 物
将5ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液加入0.9g在上述步骤1中所得的化合物在10ml二噁烷的溶液中。将该混合物搅拌20小时，用乙醚稀释后过滤。将收集的固体溶于25ml水中，经冷冻干燥后获得0.595g预期产物。
质谱(ESI):m/z＝299.1374Th([M+H]+)
实施例69:
4-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-4-基)苯甲酸二盐酸化物
步骤1:4-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)吡啶-3-基] 苯甲酸
根据实施例68的步骤1的方法，使用(4-甲酸基苯基)硼酸代替(3-甲酸基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-4-基)苯甲酸二盐酸化 物
根据实施例68的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝299.1372Th([M+H]+)
实施例70:
3-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸盐酸化物
步骤1:3-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)-2-氯吡啶 -3-基]苯甲酸
根据实施例68的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物来获得该化合物。
步骤2:3-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸盐酸 化物
根据实施例68的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝333.1004Th([M+H]+)
实施例71:
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸盐酸化物
步骤1:4-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)-2-氯吡啶 -3-基]苯甲酸
根据实施例68的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-甲酸基苯基)硼酸代替(3-甲酸基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸盐酸 化物
根据实施例68的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝333.1003Th([M+H]+)
实施例72:
3-(2-氟-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二盐酸化物
步骤1:3-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)-2-氟吡啶 -3-基]苯甲酸
根据实施例68的步骤1的方法，使用制备方法4的化合物代替制备方法1的化合物来获得该化合物。
步骤2:3-(2-氟-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二盐 酸化物
根据实施例68的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝317.1315Th([M+H]+)
实施例73:
4-(2-氟-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二盐酸化物
步骤1:4-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)-2-氟吡啶 -3-基]苯甲酸
根据实施例68的步骤1的方法，使用制备方法4的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-甲酸基苯基)硼酸代替(3-甲酸基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-(2-氟-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二盐 酸化物
根据实施例1的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):211-215℃
质谱(ESI):m/z＝317.1324Th([M+H]+)
实施例74:
3-(2-甲基-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二盐酸化物
步骤1:3-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)-2-甲基吡 啶-3-基]苯甲酸
根据实施例68的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法1的化合物来获得该化合物。
步骤2:3-(2-甲基-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二 盐酸化物
根据实施例1的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):210-215℃
质谱(ESI):m/z＝313.1515Th([M+H]+)
实施例75:
4-(2-甲基-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二盐酸化物
步骤1:4-[5-({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲氧基)-2-甲基吡 啶-3-基]苯甲酸
根据实施例68的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-甲酸基苯基)硼酸代替(3-甲酸基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-(2-甲基-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸二 盐酸化物
根据实施例1的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):228-235℃
质谱(ESI):m/z＝313.1580Th([M+H]+)
实施例76:
(1-{[(2-氯-3，3’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸化物
步骤1:(1-{[(2-氯-3，3’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔 丁酯
在氮气中将0.87g四(三苯基膦)钯加入2.91g制备方法2的化合物在45ml甲苯的溶液中。将该混合物搅拌20分钟并随后加入3g的3-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶在6ml甲苯中的溶液，并将该反应混合物回流加热20小时。加入第二批0.87g的Pd(PPh3)4并继续回流24小时。冷却后，用120ml甲苯稀释反应混合物，然后用50％碳酸钾水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/丁酮:97/3至二氯甲烷/丁酮:80/20)获得1.76g预期产物。
步骤2:(1-{[(2-氯-3，3’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸 化物
将24.6ml的4N盐酸的二噁烷溶液加入2.46g上述步骤1中所得的化合物在24.6ml甲醇的溶液中。搅拌20小时后，蒸干溶剂并将残余物溶于50％碳酸钾水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇:97/3)分离到1.05g碱。将碱溶于120ml乙醇中并加入盐酸的乙醇溶液直至达到酸性pH值。浓缩反应混合物，随后在乙醚中研磨，结晶、过滤并干燥后，获得1.15g预期产物。
熔点(毛细管):210-215℃
质谱(ESI):m/z＝290.1037Th([M+H]+)
实施例77:
(1-{[(2-氯-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸化物
步骤1:(1-{[(2-氯-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸 叔丁酯
根据实施例76的步骤1的方法，使用4-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶代替3-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶来获得该化合物。
步骤2:(1-{[(2-氯-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸 化物
根据实施例76的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):125-130℃
质谱(ESI):m/z＝290.1035Th([M+H]+)
实施例78:
(1-{[(2-氟-3，3’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸化物
步骤1:(1-{[(2-氟-3，3’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸 叔丁酯
在氮气中将0.76g四(三苯基膦)钯加入2.5g制备方法4的化合物在40ml甲苯的溶液中。搅拌该混合物20分钟并随后加入2.6g的3-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶在5ml甲苯中的溶液，将该反应混合物回流加热20小时。冷却后，用甲苯稀释反应混合物，随后用50％碳酸钾水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/丁酮:97/3至二氯甲烷/丁酮:90/10)获得1.66g预期产物。
步骤2:(1-{[(2-氟-3，3’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸 化物
将16ml的4N盐酸的二噁烷溶液加入1.6g在上述步骤1中所得的化合物在100ml乙醇的溶液中。搅拌20小时后，蒸干溶剂，将残余物溶于最少量的乙醇中，并加入乙醚。搅拌20小时，倒出溶剂并将乙醚再次加入固体残余物中，结晶、过滤并干燥后，获得0.7g预期化合物。
质谱(ESI):m/z＝274.1365Th([M+H]+)
实施例79:
(1-{[(2-氟-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸化物
步骤1:(1-{[(2-氟-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸 叔丁酯
根据实施例78的步骤1的方法，使用4-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶代替3-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶来获得该化合物。
步骤2:(1-{[(2-氟-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸 化物
将24ml的4N盐酸的二噁烷溶液加入2.4g上述步骤1中所得的化合物在120ml乙醇的溶液中。搅拌20小时后，蒸干溶剂，将残余物溶于50％碳酸钾水溶液中并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇:97/3)分离。将碱溶于最少量的乙醇中并加入盐酸在乙醚中的溶液直至达到酸性的pH值。浓缩反应混合物，随后在乙醚中研磨，结晶、过滤并干燥后，获得1g预期产物。
质谱(ESI):m/z＝274.1344Th([M+H]+)
实施例80:
甲基(1-{[(2-甲基-3，3’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)胺三盐酸化物
步骤1:甲基(1-{[(2-甲基-3，3’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例78的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法4的化合物来获得该化合物。
步骤2:甲基(1-{[(2-甲基-3，3’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)胺三盐 酸化物
根据实施例78的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝270.1619Th([M+H]+)
实施例81:
甲基(1-{[(2-甲基-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)胺三盐酸化物
步骤1:甲基(1-{[(2-甲基-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例78的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法4的化合物并用4-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶代替3-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶来获得该化合物。
步骤2:甲基(1-{[(2-甲基-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)胺三盐 酸化物
根据实施例78的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):130-138℃
质谱(ESI):m/z＝270.1609Th([M+H]+)
实施例82:
[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-氯吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-氯吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
在氮气中将0.67g四(三苯基膦)钯加入1g制备方法2的化合物和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺在30ml四氢呋喃的溶液中。搅拌该混合物20分钟，随后加入1.65g碳酸钠在10ml水中的溶液，在60℃下加热该反应混合物20小时。蒸干溶剂后将残余物溶于碳酸钠溶液中并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯:98/2至90/10)获得0.87g预期产物
步骤2:[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-氯吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺 二盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):240-243℃
质谱(ESI):m/z＝304Th([M+H]+)
实施例83:
[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例82的步骤1的方法，使用制备方法4的化合物代替制备方法2的化合物来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-氟吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺 二盐酸化物
根据实施例22的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):225-230℃
质谱(ESI):m/z＝288.1521Th([M+H]+)
实施例84:
4-{5-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-2-氯吡啶-3-基}苯酚二盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-羟基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例82的步骤1的方法，使用制备方法5的化合物代替制备方法2的化合物并用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺来获得该化合物。
步骤2:4-{5-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-2-氯吡啶-3-基}苯酚二盐酸化物
根据实施例1的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):分解温度>200℃
质谱(ESI):m/z＝291.0894Th([M+H]+)
实施例85:
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯酚二盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-羟基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例82的步骤1的方法，使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺来获得该化合物。
步骤2:4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯酚二盐酸 化物
根据实施例1的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):216-220℃
质谱(ESI):m/z＝305.1062Th([M+H]+)
实施例86:
2-氯-N-[4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯基]乙酰胺盐酸化物
步骤1:(1-{[(6-氯-5-{4-[(氯乙酰基)氨基]苯基}吡啶-3-基)氧基]甲基}环 丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在10℃下将0.44g氯代乙酰氯加入1.5g实施例82的步骤1中所得的化合物和0.54ml三乙胺在20ml四氢呋喃的溶液中。在环境温度下搅拌该反应混合物20小时后浓缩。将残余物溶于乙醚和水的混合物中，然后浓缩。倒出有机相，然后经硫酸钠干燥，浓缩获得1.7g预期产物。
步骤2:2-氯-N-[4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯 基]乙酰胺盐酸化物
根据实施例1的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):140-144℃
质谱(ESI):m/z＝380.0928Th([M+H]+)
实施例87:
[1-({[6-氯-5-(4-异硫氰酸根合苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-异硫氰酸根合苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙 基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将1.05g碳酸氢钠在20ml水中的溶液加入1.01g实施例82的步骤1中所得的化合物在20ml四氢呋喃的溶液中。随后逐滴加入1.38g硫光气，然后将橙色反应混合物在环境温度下搅拌一小时。加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取该反应混合物。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:98/2)获得1g预期产物。
步骤2:[1-({[6-氯-5-(4-异硫氰酸根合苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙 基]甲基胺盐酸化物
根据实施例1的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):172-176℃
质谱(ESI):m/z＝346.0770Th([M+H]+)
实施例88:
甲基{1-[({5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}胺二盐酸化物
步骤1:甲基{1-[({5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙 基}氨基甲酸叔丁酯
将1.2g叠氮基三甲基锡加入0.7g实施例21的步骤1中所得的化合物在20ml甲苯的溶液中。将反应混合物回流加热20小时后浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇:95/5)获得0.7g预期产物
步骤2:甲基{1-[({5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙 基}胺二盐酸化物
将10ml的4N盐酸的二噁烷溶液加入0.65g上述步骤1中所得的化合物在10ml乙醇的溶液中。搅拌20小时后，用乙醚稀释反应混合物，继而过滤。将收集的固体溶于水中并将水溶液冷冻干燥，获得0.49g预期产物。
质谱(ESI):m/z＝323.1595Th([M+H]+)
实施例89:
甲基{1-[({5-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}胺二盐酸化物
步骤1:甲基{1-[({5-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙 基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例88的步骤1的方法，使用实施例20的步骤1中的化合物代替实施例21的步骤1中的化合物来获得该化合物。
步骤2:甲基{1-[({5-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙 基}胺二盐酸化物
根据实施例88的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝323.1610Th([M+H]+)
实施例90:
{1-[({6-氯-5-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲基胺二盐酸化物
步骤1:{1-[({6-氯-5-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙 基}甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例88的步骤1的方法，使用实施例18的步骤1中的化合物代替实施例21的步骤1中的化合物来获得该化合物。
步骤2:{1-[({6-氯-5-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙 基}甲基胺二盐酸化物
将6ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液加入0.84g在上述步骤1中所得的化合物在15ml乙醇的溶液中。搅拌20小时后，用乙醚稀释反应混合物并过滤，干燥该固体后获得0.75g预期产物。
熔点(毛细管):分解温度>160℃
质谱(ESI):m/z＝357.1216Th([M+H]+)
实施例91:
{1-[({6-氯-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲基胺二盐酸化物
步骤1:3-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苄腈
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法2的化合物代替制备方法1的化合物并用(3-氰基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:{1-[({6-氯-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙 基}甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例88的步骤1的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
步骤3:{1-[({6-氯-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙 基}甲基胺二盐酸化物
根据实施例88的步骤2的方法，使用上述步骤2所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI):m/z＝357.1230Th([M+H]+)
实施例92:
(1S，2R)，(1R，2S)-N，2-二甲基-1-({[5-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙胺二盐酸化物
在氮气下将0.17g四(三苯基膦)钯加入1g制备方法6的化合物在20ml甲苯的溶液中。搅拌该混合物20分钟后加入0.61g的(2-甲基苯基)硼酸在10ml乙醇和10ml饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液。将反应混合物在80℃下加热12小时，然后过滤并倒出。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物在RP18柱色谱，12-25μ(水/三氟乙酸:1000/2.5至水/乙腈/三氟乙酸:800/200/2.5)上分离。合并色谱流份，然后蒸干乙腈。将残余水溶液中和，随后用碳酸氢钠固体饱和，之后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥、浓缩后，将所得的0.57g碱溶于10ml乙醇中并加入1.35ml的4N盐酸的二噁烷溶液。浓缩并在乙醚中结晶后，进行过滤和干燥，获得0.51g预期产物。
熔点(毛细管):198-201℃
质谱(ESI):m/z＝282Th([M+H]+)
实施例93:
(1S，2R)，(1R，2S)-1-[({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]-N，2-二甲基环丙胺二盐酸化物
根据实施例92的方法，使用[3，5-二(三氟甲基)苯基]硼酸代替(2-甲基苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):117-120℃
质谱(ESI):m/z＝405.1418Th([M+H]+)
实施例94:
(1S，2R)，(1R，2S)-N，2-二甲基-1-({[5-(2，3，4-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙胺二盐酸化物
根据实施例92的方法，使用(2，3，4-三甲氧基苯基)硼酸代替(2-甲基苯基)硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):196-199℃
质谱(ESI):m/z＝359.1964Th([M+H]+)
实施例95:
[1-({[5，6-二(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5，6-二(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
在实施例13的步骤1的过程中获得该化合物(二取代的产物)。
步骤2:[1-({[5，6-二(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二 盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):220-225℃
质谱(ESI):m/z＝399.1033Th([M+H]+)
实施例96:
[1-({[5，6-二(4-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5，6-二(4-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
在实施例12的步骤1的过程中获得该化合物(二取代的产物)。
步骤2:[1-({[5，6-二(4-硝基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺 二盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):215-220℃
质谱(ESI):m/z＝421.1500Th([M+H]+)
实施例97:
4，4’-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-2，3-二基)二苄腈二盐酸化物
步骤1:[1-({[5，6-二(4-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
在实施例18的步骤1的过程中获得该化合物(二取代的产物)。
步骤2:4，4’-(5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-2，3-二基)二苄腈二 盐酸化物
根据实施例2的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):205-208℃
质谱(ESI):m/z＝381.1718Th([M+H]+)
实施例98:
[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺三盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的步骤1的方法，使用制备方法3的化合物代替制备方法1的化合物并用(4-氨基苯基)硼酸代替(3-甲氧基苯基)硼酸来获得该化合物。
步骤2:[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基 胺三盐酸化物
将40ml二噁烷和10ml的4N盐酸的二噁烷溶液先后加入1.05g上述步骤1中所得的化合物中。加入40ml乙醇使得反应混合物完全匀化。搅拌20小时后，蒸干溶剂并将残余物溶于最少量的乙醇中。用乙醚稀释后，过滤并干燥，获得0.9g预期产物。
熔点(毛细管):245-250℃
质谱(ESI):m/z＝284.169Th([M+H]+)
实施例99:
3-[5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐酸化物
步骤1:3-{5-[({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲基)氨基]吡啶 -3-基}苯甲酸
将含有3.96g碳酸钠的94ml水溶液和2.05g的3-甲酸基苯基硼酸先后加入到包含140ml乙腈和4.68g制备方法8的化合物的混合物中。在氮气下搅拌该混合物一小时，然后加入0.55g四(三苯基膦)钯。在20℃下搅拌1小时后回流20小时。将该混合物浓缩至干，将其溶于40ml水中并用乙醚反复萃取。水相用N盐酸酸化直至达到pH5.5。用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇:95/5)获得2.4g预期产物。
熔点(毛细管):109℃
步骤2:3-[5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐 酸化物
将2.26g在上述步骤1中所得的化合物溶于44ml二噁烷中。加入44ml的4M盐酸的二噁烷溶液，然后搅拌一小时，之后加入7.3ml水。搅拌20小时。抽滤，沉淀物用乙醚洗涤并在60℃于0.5托下干燥，获得1.96g预期产物。
熔点(毛细管):248-250℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN)m/z＝298.1527Th([M+H]+)
实施例100:
4-[5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐酸化物
步骤1:4-{5-[({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲基)氨基]吡啶 -3-基]苯甲酸
根据实施例99的步骤1的方法，使用4-甲酸基苯基硼酸代替3-甲酸基苯基硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):120℃
步骤2:4-[5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐 酸化物
根据实施例99的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):256-260℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝298.1522Th([M+H]+)
实施例101:
4-[5-(甲基{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐酸化物
步骤1:4-{5-[({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲基)(甲基)氨基] 吡啶-3-基}苯甲酸
根据实施例99的步骤1的方法，使用制备方法9的化合物代替制备方法8的化合物并用4-甲酸基苯基硼酸代替3-甲酸基苯基硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-[5-(甲基{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸 二盐酸化物
根据实施例99的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝312.1676Th([M+H]+)
实施例102:
3-[5-(甲基{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐酸化物
步骤1:3-{5-[({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲基)(甲基)氨基] 吡啶-3-基}苯甲酸
根据实施例99的步骤1的方法，使用制备方法9的化合物代替制备方法8的化合物来获得该化合物。
步骤2:3-[5-(甲基{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸 二盐酸化物
根据实施例99的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝312.1689Th([M+H]+)
实施例103:
2-氯-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，3’-联吡啶-5-胺三盐酸化物
步骤1:1-{[(2-氯-3，3’-联吡啶-5-基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔 丁酯
将包含1g制备方法10的化合物、25ml甲苯和0.15g四(三苯基膦)钯的混合物在20℃下搅拌一小时。接连加入0.39g的3-吡啶硼酸、12.5ml乙醇和12.5ml饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物在自动搅拌下于80℃加热20小时。冷却后，加入甲苯，滗出，有机相用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃:97/3)获得0.99g预期产物。
步骤2:2-氯-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，3’-联吡啶-5-胺三盐酸化 物
将1.0g上述步骤1中所得的产物在环境温度下与50ml乙醇和10ml的4N盐酸的二噁烷溶液一起搅拌20小时。用乙醚稀释，然后抽滤并在60℃于1托下干燥获得0.78g预期产物。
熔点(毛细管):180-185℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝289.1219Th([M+H]+)
实施例104:
3-[2-氯-5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐酸化物
步骤1:3-{5-[({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲基)氨基]-2-氯 吡啶-3-基}苯甲酸
根据实施例99的步骤1的方法，使用制备方法10的化合物代替制备方法8的化合物来获得该化合物。
步骤2:3-[2-氯-5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸 二盐酸化物
根据实施例99的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):140-145℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝332.1Th([M+H]+)
实施例105:
4-[2-氯-5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐酸化物
步骤1:4-{5-[({1-[(叔丁氧基羰基)甲基)氨基]环丙基}甲基)氨基]-2-氯吡 啶-3-基}苯甲酸
根据实施例99的步骤1的方法，使用制备方法10的化合物代替制备方法8的化合物并用4-甲酸基苯基硼酸代替3-甲酸基苯基硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-[2-氯-5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸 二盐酸化物
根据实施例99的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):175-182℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝332.1147Th([M+H]+)
实施例106:
2-氯-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，4’-联吡啶-5-胺二盐酸化物
步骤1:(1-{[(2-氯-3，4’-联吡啶-5-基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基甲酸叔 丁酯
根据实施例103的步骤1的方法，使用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸来获得该化合物。
步骤2:2-氯-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，4’-联吡啶-5-胺二盐酸化 物
根据实施例103的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):100-110℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝289.1219Th([M+H]+)
实施例107:
6-氯-5-(4-氯苯基)-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氨基}甲基)环丙基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例103的步骤1的方法，使用(4-氯苯基)硼酸代替3-吡啶硼酸来获得该化合物。
步骤2:6-氯-5-(4-氯苯基)-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二 盐酸化物
将18ml的4N盐酸在二噁烷中的溶液加入到2g溶在80ml二噁烷中的上述步骤1所得产物的溶液中。将其整体在20℃下搅拌16小时并用80ml乙醚稀释。搅拌1小时，抽滤出沉淀并在1托下于50℃干燥。获得1.57g预期产物。
熔点(毛细管):128-139℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝332.0876Th([M+H]+)
实施例108:
5-(4-氨基苯基)-6-氯-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺二盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-氯吡啶-3-基]氨基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
在氮气氛中，将包含2.0g制备方法10的化合物、0.25g的四(三苯基膦)钯和1.33g的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺在60mlTHF中的混合物搅拌30分钟。加入溶于20ml水中的3.2g碳酸钾。在60℃下搅拌20小时。浓缩至干。将残余物溶于碳酸钠溶液中并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷相用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶色谱(二氯甲烷/丁酮:93/7)获得1.67g预期产物
步骤2:5-(4-氨基苯基)-6-氯-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺 二盐酸化物
根据实施例103的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):190-196℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝303.1Th([M+H]+)
实施例109:
4-[2-氯-5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苄腈盐酸化物
步骤1:[1-({[6-氯-5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基]氨基}甲基)环丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
根据实施例103的步骤1的方法，使用(4-氰基苯基)硼酸代替3-吡啶硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-[2-氯-5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苄腈盐 酸化物
根据实施例107的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝313.1Th([M+H]+)
实施例110:
4-[2-氯-5-(甲基{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐酸化物
步骤1:4-{5-[({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲基)(甲基)氨 基]-2-氯吡啶-3-基}苯甲酸
根据实施例99的步骤1的方法，使用制备方法11的化合物代替制备方法8的化合物并用4-甲酸基苯基硼酸代替3-甲酸基苯基硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-[2-氯-5-(甲基{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯 甲酸二盐酸化物
根据实施例99的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):138-145℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝346.1Th([M+H]+)
实施例111:
2-氯-N-甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，4’-联吡啶-5-胺二盐酸化物
步骤1:(1-{[(2-氯-3，4’-联吡啶-5-基)(甲基)氨基]甲基}环丙基)甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例103的步骤1的方法，使用制备方法11的化合物代替制备方法10的化合物并用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸来获得该化合物。
步骤2:2-氯-N-甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，4’-联吡啶-5-胺 二盐酸化物
根据实施例103的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):110-120℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝303.1Th([M+H]+)
实施例112:
4-[2-甲基-5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐酸化物
步骤1:4-{5-[({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲基)氨基]-2-甲 基吡啶-3-基}苯甲酸
根据实施例99的步骤1的方法，使用制备方法12的化合物代替制备方法8的化合物并用4-甲酸基苯基硼酸代替3-甲酸基苯基硼酸来获得该化合物。
熔点(毛细管):146℃
步骤2:4-[2-甲基-5-({[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲 酸二盐酸化物
根据实施例99的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):241-245℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝312.2Th([M+H]+)
实施例113:
2-甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，4’-联吡啶-5-胺三盐酸化物
步骤1:甲基(1-{[(2-甲基-3，4’-联吡啶-5-基)氨基]甲基}环丙基)氨基甲 酸叔丁酯
根据实施例103的步骤1的方法，使用制备方法12的化合物代替制备方法10的化合物并用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸来获得该化合物。
步骤2:2-甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，4’-联吡啶-5-胺三盐酸 化物
根据实施例103的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):240-248℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝269.2Th([M+H]+)
实施例114:
5-(4-氨基苯基)-6-甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺三盐酸化物
步骤1:[1-({[5-(4-氨基苯基)-6-甲基吡啶-3-基]氨基}甲基)环丙基]甲基 氨基甲酸叔丁酯
根据实施例108的步骤1的方法，使用制备方法12的化合物代替制备方法10的化合物来获得该化合物。
步骤2:5-(4-氨基苯基)-6-甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶-3- 胺三盐酸化物
根据实施例103的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):190-200℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝283.2Th([M+H]+)
实施例115:
4-[2-甲基-5-(甲基{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基]苯甲酸二盐酸化物
步骤1:4-{5-[({1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}甲基)(甲基)氨 基]-2-甲基吡啶-3-基}苯甲酸
根据实施例99的步骤1的方法，使用制备方法13的化合物代替制备方法9的化合物并用4-甲酸基苯基硼酸代替3-甲酸基苯基硼酸来获得该化合物。
步骤2:4-[2-甲基-5-(甲基{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}氨基)吡啶-3-基] 苯甲酸二盐酸化物
根据实施例99的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝326.1870Th([M+H]+)
实施例116:
N，2-二甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，4’-联吡啶-5-胺三盐酸化物
步骤1:甲基(1-{[甲基(2-甲基-3，4’-联吡啶-5-基)氨基]甲基}环丙基)氨基 甲酸叔丁酯
根据实施例103的步骤1的方法，使用制备方法13的化合物代替制备方法10的化合物并用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸来获得该化合物。
步骤2:N，2-二甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}-3，4’-联吡啶-5-胺三 盐酸化物
根据实施例103的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):182-187℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝283.2Th([M+H]+)
实施例117:
5-(4-氨基苯基)-N，6-二甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺三盐酸化物
步骤1:(1-{[[5-(4-氨基苯基)-6-甲基吡啶-3-基](甲基)氨基]甲基}环丙基) 甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例108的步骤1的方法，使用制备方法13的化合物代替制备方法10的化合物来获得该化合物。
步骤2:5-(4-氨基苯基)-N，6-二甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶 -3-胺三盐酸化物
根据实施例103的步骤2的方法，使用上述步骤1所得的化合物来获得该化合物。
熔点(毛细管):235-240℃
质谱(ESI)(H2O/CH3CN):m/z＝297.2Th([M+H]+)
本发明化合物的药理学研究
实施例A:
对[125I]-α-银环蛇毒素结合电鳐属鱼发电器官中烟碱型受体的置换
根据J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，271；624-631中所述方法进行本研究，旨在评估本发明化合物对“肌肉”型烟碱型受体的亲和性。
在含0.01％BSA的Krebs缓冲液(Tris-HCl50mM、KCl5mM、MgCl21mM、CaCl2 2mM、NaCl 100mM，pH 7.4)中的[125I]-α-银环蛇毒素(S.A.:7.4TBq/mmol:0.2nM)存在下，将电鳐属鱼的发电器官的膜(1-5μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)的本发明的每种化合物(从DMSO中的10mM的储存液开始稀释)温育(1小时，22℃)；终体积为500μl。非特异性结合通过将膜在α-银环蛇毒素(1μM)存在下温育来测定。
结果显示，本发明的化合物在高达10μM浓度时对“肌肉”型烟碱型受体均无显著的亲和性。
实施例B:
对[3H]-地棘蛙素结合IMR32细胞烟碱型受体的置换
根据Molec.Pharmacol.，1995，48；280-287中所述技术进行本研究，旨在确定本发明化合物对“神经节”型烟碱型受体的亲和性(American Soc.Neuroscience，2000，26，138)。
在磷酸盐缓冲液(NaH2PO4 20mM，pH7.4)中，将IMR-32神经母细胞瘤细胞的膜(250μg/ml)与(±)-[3H]-地棘蛙素(S.A.:2464GBq/mmol:1.5nM)和一系列浓度(0.01-10μM)的本发明的每种化合物(从DMSO中的10mM的储存液开始稀释)温育(2小时，20℃)；终体积为250μl。非特异性结合通过将膜在300μM的(-)烟碱存在下温育来测定。
结果显示，本发明的化合物在高达10μM浓度时对“神经节”型烟碱型受体均无显著的亲和性。
实施例C:
对[3H]-氧代震颤素-M结合大鼠脑的毒蕈碱型受体的置换
根据Naumyn-Schmiederberg’s Arch.Pharmacol.，2001，363，429-438中所述方法进行本研究，旨在确定本发明化合物对毒蕈碱型受体的亲和性。
在磷酸盐缓冲液(NaH2PO4 20mM，pH 7.4)中，将大鼠脑的膜(250μg/ml)与[3H]-氧代震颤素-M(S.A.:3174GBq/mmol:2nM)和一系列浓度(0.01-10μM)的本发明的每种化合物(从DMSO中的10mM的储存液开始稀释)温育(2小时，20℃)；终体积为250μl。通过将膜在阿托品(1μM)存在下温育来确定特异性结合。本发明化合物对毒蕈碱型受体的亲和性通过测定Ki来表征。
结果显示，本发明的多数化合物在高达10μM浓度时对“毒蕈碱型”受体无亲和性。
实施例D:
对[125I]-α-银环蛇毒素结合大鼠脑的“α7型”烟碱型受体的置换
根据Molec.Pharmacol.，1986，30；427-436中所述方法进行本研究，旨在确定本发明化合物对α7型中枢性烟碱型受体的亲和性。
在含0.05％BSA的Krebs缓冲液(Tris-HCl 50mM、KCl 5mM、MgCl21mM、CaCl2 2mM、NaCl 100mM，pH 7.4)中的[125I]-α-银环蛇毒素(S.A.:7.4TBq/mmol:1nM)存在下，将大鼠脑的膜(1000μg/ml)与一系列浓度(0.01-10μM)的本发明的每种化合物(从DMSO中的10mM的储存液开始稀释)温育(5小时，37℃)；终体积为500μl。非特异性结合通过将膜在α-银环蛇毒素(1μM)存在下温育来确定。本发明化合物对α7型烟碱型受体的亲和性通过测定Ki来表征。
结果显示，本发明的多数化合物在高达10μM浓度时对α7型中枢性烟碱型受体无亲和性。本发明的某些化合物具有10μM数量级的Ki。
实施例E:
对[3H]-野靛碱结合大鼠脑的“α4β2型”烟碱型受体的置换
根据Molec.Pharmacol.，1990，39；9-12中所述技术进行本研究，旨在确定本发明化合物对α4β2型中枢性烟碱型受体的亲和性。
在磷酸盐缓冲液(NaH2PO4 20mM，pH 7.4)中，将大鼠脑的膜(250μg/ml)与[3H]-野靛碱(S.A.:1184GBq/mmol:2nM)和一系列浓度(0.01-10μM)本发明的每种化合物(从DMSO中的10mM的储存液开始稀释)温育(2小时，20℃)；终体积为250μl。非特异性结合通过将膜在10μM的(-)烟碱存在下温育来确定。本发明化合物对α4β2型中枢性烟碱型受体的亲和性通过测定Ki来表征。
所得结果显示，本发明化合物对α4β2型中枢性烟碱型受体表现出强亲和性，具有1nM数量级的Ki值。
这些结果以及在实施例A至D中所得结果表明，本发明化合物是对α4β2型受体特异的有效的中枢性烟碱型配体。
表1
本发明化合物对α4β2型受体的亲和性(Ki，nM)
 
实施例 Ki(nM)
1 7.9
2 8.5
6 2.3
10 0.7
11 0.8
26 0.3
32 0.4
52 1.4
实施例F:
在清醒的威斯塔(Wistar)大鼠中通过内皮质的微透析进行乙酰胆碱释放的体内测量
在体内实验中，全身性施用烟碱和烟碱型激动剂造成脑中多个区域内乙酰胆碱增加(Neurochem.Res.，1996，21，1118-1186；Eur.J.Pharmacol.，1998，351，181-188；Br.J.Pharmacol.，1999，127，1486-1494)。向雄性威斯塔大鼠的中央额前皮质中植入微透析探针。在植入探针6天或7天后，以1μl/分钟的流速向探针中灌注林格氏溶液(NaCl 147mM、KCl 2.7mM、CaCl2 1.2mM、MgCl2 1mM、2nM新斯的明)，允许动物自由活动。在2小时后，通过腹膜内途径对四分之一的动物施用待测试产物。一组对照动物接受了用于该产物的溶剂。每隔30分钟收集透析液(30μl)，收集4小时，以便通过具有安培检测计的HPLC来测量突触外的皮质乙酰胆碱浓度。结果表示为pg乙酰胆碱/透析液，并用双因素(处理×时间)方差分析进行组间比较，并且随时间重复测量。
所得结果显示，本发明化合物在体内以剂量依赖的方式增加皮质的乙酰胆碱释放，剂量范围为腹膜内注射(IP)1至10mg/kg，这说明本发明化合物具有α4β2激动剂的特征。因此，实施例1和18在以10mg/kg剂量腹膜内注射后，所诱导的乙酰胆碱释放分别增加+72％和+104％。
实施例G:
在NMRI小鼠中通过苯基-对-苯醌(PBQ)诱导腹部收缩
对小鼠腹膜内施用PBQ的醇溶液引起腹部痉挛(Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，95，729-731)。该痉挛的特征在于腹部肌肉组织的反复收缩，并伴有后肢的伸展。多数止痛剂可对抗这类腹部痉挛(Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，32，295-310)。在t＝0分钟时，将动物称重并且通过腹膜内途径施用所研究的化合物。向对照组动物给予用于该化合物的溶剂。在t＝30分钟时，按0.25ml/只鼠的体积通过腹膜内途径施用PBQ的醇溶液(0.2％)。在施用PBQ后，立即将动物置于有机玻璃筒内(L＝19.5cm；I.D.＝5cm)。从t＝35分钟至t＝45分钟观察动物反应，并且实验员记录每只动物腹部痉挛的总次数。结果表示为在所研究化合物的活性剂量下相对于所测定的对照动物腹部痉挛次数的抑制百分数。
所得结果表明，10mg/kg腹膜内注射的活性剂量表现为-80％的抑制，这表明本发明的化合物具有止痛特性。实施例81和106化合物以10mg/kg剂量腹膜内施用时，分别使腹部痉挛次数降低达-90％和-87％。
实施例H:
威斯塔大鼠的社会识别
最初是在1982年(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)描述的社会识别测试方法，后来已被多位作者建议(Psychopharmacology，1987，91，363-368；Psychopharmacology，1989，97，262-268)用来研究新化合物的记忆认知作用。该测试基于大鼠嗅觉记忆的天然表现及其天然的遗忘倾向，并且可通过成年大鼠对幼年的同类动物的识别来评估记忆。将一只随机选取的幼年大鼠(21日龄)置于笼养了一只成年大鼠的笼内5分钟。借助视频装置，实验员观察该成年大鼠的社会识别行为，并测量其整个持续期。随后将幼年大鼠从成年大鼠笼内移走，并置于该幼年大鼠自己的笼内直至第二次相遇。然后经腹膜内途径向成年大鼠施用待测试化合物，在2小时后，再次使该成年大鼠与所述幼年大鼠相遇(5分钟)。随后再次观察社会识别行为并测量其持续期。评估标准为两次相遇时“识别”时间的差异(T2-T1)，以秒表示。
结果显示，3至10mg/kg剂量的腹膜内施用，造成的差异(T2-T1)为-16秒至-26秒，表明本发明的化合物极大地增强了记忆，甚至在低剂量时也是如此。因此，实施例1的化合物以3-10mg/kg剂量的腹膜内施用，引起-16秒至-26秒范围内的差异(T2-T1)。
实施例I:
1000只片剂(每片含100mg活性成分)的药物成分:
实施例1的化合物.............10g
羟丙基甲基纤维素............10g
小麦淀粉....................15g
乳糖........................90g
硬脂酸镁....................2g

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
Figure A200780003916C00021
其中：
n代表1-6的整数，包括端值，
X代表氧原子或NR6基团，
Y代表碳原子或氮原子，其中当Y代表氮原子时没有Rd，
Z代表碳原子或氮原子，其中当Z代表氮原子时没有Rc，
R1和R2可以相同或不同地各自独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、或其中的烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
R3和R4可以相同或不同地各自独立地代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
R5代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、卤素、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、直链或支链的(C2-C6)酰基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基或直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基、或任选地被一个或两个直链或支链的(C1-C6)烷基取代的氨基基团，或者代表芳基或杂芳基基团，
R6代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基或其中的烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
Ra、Rb、Rc、Rd和Re可以相同或不同地各自独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、卤素、直链或支链的(C1-C6)卤代烷基、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)羟基烷基、氰基、硝基、羧基、异硫氰酸酯、直链或支链的(C2-C6)酰基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基或直链或支链的(C1-C6)烷硫基、其中的烷基部分可以为直链或支链的(C1-C6)烷基羰基氨基基团、其中的烷基部分可以为直链或支链的卤素-(C1-C6)烷基羰基氨基基团、氨基羰基、任选被一个或两个直链或支链的(C1-C6)烷基取代的氨基基团，或者四唑基，
应当理解，芳基基团是苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚满基或茚基，这些基团各自任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团所取代:卤素原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、羟基、氰基、硝基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C2-C7)酰基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基和直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基基团以及任选地被一个或两个直链或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基基团，
应当理解，杂芳基基团是具有5-12个链成员的芳香族单环或双环系统，并且包含一至三个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子，在双环系统的情况下其中的一个环具有芳香性，而另一个环可以为芳香的或部分氢化的，并且其中这些基团可以各自任选地被一个或多个相同或不同的选自在上述芳基基团情况下所定义的取代基所取代。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于它们是式(I/A)的化合物：
Figure A200780003916C00031
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X和n如上文所定义。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于它们是式(I/B)的化合物：
Figure A200780003916C00041
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rd、Re、X和n如上文所定义。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于它们是式(I/C)的化合物：
Figure A200780003916C00042
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Re、X和n如上文所定义。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其特征在于n是等于1的整数。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其特征在于R1和R2可以相同或不同地各自独立地代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其特征在于R3和R4可以相同或不同地各自代表氢原子或甲基。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其特征在于R5代表氢原子、卤素原子或甲基。
9.如权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其特征在于R6代表氢原子或甲基。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其为：
[1-({[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物，
[1-({[6-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物，
[1-({[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物，
[1-({[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物，
[1-({[6-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物，
{1-[({6-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲基胺二盐酸化物，
[1-({[6-氯-5-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺盐酸化物，
N-[3-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯基]乙酰胺盐酸化物，
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸乙酯二盐酸化物，
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸化物，
4-(2-氯-5-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)苯甲酸盐酸化物，
(1-{[(2-氯-3，4’-联吡啶-5-基)氧基]甲基}环丙基)甲基胺二盐酸化物，
{1-[({6-氯-5-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}氧基)甲基]环丙基}甲基胺二盐酸化物，
[1-({[5，6-二(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)环丙基]甲基胺二盐酸化物，
5-(4-氨基苯基)-6-甲基-N-{[1-(甲基氨基)环丙基]甲基}吡啶-3-胺三盐酸化物。
11.制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
Figure A200780003916C00061
其中R’2代表氢原子、甲基或叔丁氧基羰基基团，并且R1、R3、R4、R5、X和n如式(I)所定义，其中将式(II)化合物与式(III)化合物：
Figure A200780003916C00062
其中W代表-Sn(C4H9)3、-B(OH)2或
Figure A200780003916C00063
基团，并且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y和Z如式(I)所定义，
在Pd(PPh3)4的存在下、于碱性介质中反应以获得式(IV)的化合物：
Figure A200780003916C00064
其中R1、R’2、R3、R4、R5、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和n如上文所定义，
其中式(IV)化合物当R’2代表叔丁氧基羰基基团时，将其置于盐酸存在下以获得作为式(I)化合物的特别情况的式(I/a)化合物：
Figure A200780003916C00071
其中R1、R3、R4、R5、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和n如上文所定义，
将式(I/a)化合物与式(V)化合物：
R”2-L2      (V)
其中R”2代表直链或支链的(C1-C6)烷基、或其中的烷基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基基团，且L2代表有机化学中常用的离去基团，
在碱性介质中反应以获得作为式(I)化合物的特别情况的式(I/b)化合物:
Figure A200780003916C00072
其中R1、R”2、R3、R4、R5、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和n如上文所定义，
式(I/a)和式(I/b)化合物的全体组成了本发明化合物的全体，其可以在适宜情况下采用常规纯化技术进行纯化，可以采用常规分离技术将其分离成不同的异构体，并且可以在适宜情况下将其转化为与可药用酸或碱形成的加成盐。
12.药物组合物，其包含单独的或与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体结合的至少一种作为活性成分的如权利要求1-10中任意一项所述的化合物。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其包含至少一种用作α4β2受体的特异性烟碱型配体的如权利要求1-10中任意一项所述的活性成分。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-10中任意一项所述的活性成分，其中所述药物组合物用于治疗与大脑老化和神经变性疾病相关的记忆缺损，还用于治疗心境障碍、图雷特综合征、注意缺陷多动障碍、烟草戒断和疼痛。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-10中任意一项所述的活性成分，其中所述药物组合物用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫精神病或者额叶和皮质下痴呆相关的记忆缺损。
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