JP2001261652A - 二置換イミノヘテロサイクリック化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 中枢神経系のニコチン性アセチルコリンα４
β２受容体に選択的に結合し、活性化することにより脳
機能障害等を改善し、その予防薬または治療薬として有
用である化合物の提供。 【解決手段】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａは置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
複素環基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子、炭素原子
または窒素原子を表わし、−Ｙ−Ｘ−で種々の置換基を
有していてもよいアルキレン、アルキニレン環状結合等
を示し、Ｂ¹、Ｂ²はそれぞれ独立して、水素原子、置換
されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいア
リール基または置換されていてもよい複素環基等を表わ
す。）で表わされる化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩、ならびにそれらを有効成分とする医薬である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニコチン性アセチ
ルコリン受容体に親和性を示し、ニコチン性アセチルコ
リン受容体を活性化する化合物に関する。本発明の化合
物は、アルツハイマー（Alzheimer）病、パーキンソン
（Parkinson）病などの神経変性性疾患、脳血管性痴呆
などの痴呆、ツレット（Tourette）症候群などの運動失
調症、脳梗塞慢性期の神経症状、不安および精神分裂病
などの神経および精神障害、頭部外傷による脳機能障害
などに対する予防薬、または治療薬として有用なもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】ニコチンは多彩な薬理作用を示すことが
知られている。例えば、中枢神経系の作用として、アセ
チルコリンの遊離促進作用といったコリン作動性神経系
の活性化作用（De Sarno P. & Giacobini E., J. Neuro
sci. Res., 22, 194-200 (1984)）を示すほか、さらに
は、モノアミン神経系に対する賦活作用を示すとも報告
されている（Levin E. D. & Simon B. B., Psychopharm
acology, 138, 217-230(1998)）。

【０００３】また、ニコチンには、脳血流量の増加作用
や、脳内のグルコース利用率の上昇作用など、脳機能を
改善する多くの有用な作用が認められている（Decker
M. W.et al., Life Sci., 56, 545-570 (1995)）。

【０００４】さらにニコチンは、アルツハイマー（Alzh
eimer）病進行中に認められる神経細胞死の原因である
と考えられているβ‐ペプチドのアミロイド化を阻害し
たり（Salomon A. R. et al., Biochemistry, 35, 1356
8-13578 (1996)）、β‐アミロイド（Ａβ）によって惹
起される神経細胞死を抑制する細胞保護作用を有すると
報告されている（Kihara T. et al., Ann. Neurol., 4
2, 159-163 (1997)）。また最近では、ニコチンが炎症
性腸炎の治療薬となりうる可能性も示唆されている（Sa
ndborn W. J. et al., Ann. Intern. Med., 126, 364
(1997)）。

【０００５】一方、アルツハイマー（Alzheimer）病患
者においては、注意力・学習・記憶など認知機能を司る
重要な神経系の一つであるアセチルコリン神経系の変性
が認められており、それに伴い大脳皮質や海馬などのニ
コチン性アセチルコリン受容体が、顕著に減少している
ことが知られている（Nordberg A. et al., J. Neurosc
i. Res., 31, 103-111 (1992)）。

【０００６】また、ニコチン性アセチルコリン受容体の
アゴニストあるいはモジュレーターにより、ニコチン性
アセチルコリン受容体を活性化し、アセチルコリン神経
系の機能を回復させることが、アルツハイマー（Alzhei
mer）病の治療に有益な手段となる可能性が示唆されて
いる（Newhouse P. A. et al., Psychopharmacology,9
5, 171-175 (1988)）。

【０００７】ところで、ニコチン性アセチルコリン受容
体は、５つのサブユニットから構成されているイオンチ
ャンネル型の神経伝達物質受容体である。すなわち、ア
セチルコリンやニコチンなどのアゴニストが、受容体に
結合することにより受容体が活性化され、それに伴いチ
ャンネルが開口して、ナトリウムイオンなどのカチオン
を細胞外から流入させて、細胞の興奮を引き起こす（Ga
lzi J. L. & ChangeuxJ. P., Neuropharmacology, 34,
563-582 (1995)）。このアセチルコリンやニコチンなど
のアゴニストは、αサブユニットに存在する特定の部位
に結合してその作用を発現しており、この部位はアゴニ
スト結合部位と呼ばれている。

【０００８】一方、ニコチン性アセチルコリン受容体に
対して直接アゴニスト作用は示さないものの、アセチル
コリンの作用を増強して細胞を活性化するガランタミン
（Galanthamine）等の化合物の存在が知られている。こ
れらの化合物は、アゴニスト結合部位とは明らかに異な
るアロステリック部位を介して作用しているものである
（Schrattenholz A. et al., Mol. Pharmacol., 49, 1-
6 (1996)）。

【０００９】このような、間接的にニコチン性アセチル
コリン受容体を活性化できる化合物はモジュレーターと
呼ばれており、医薬品としての応用が期待されている
（LinN.-H. & Meyer M. D., Exp. Opin. Ther. Patent
s, 8, 991-1015 (1998)）。

【００１０】本明細書においては、アゴニストおよびモ
ジュレーターという用語は、この意味で使用している。

【００１１】ニコチン性アセチルコリン受容体は、アル
ツハイマー（Alzheimer）病以外にもパーキンソン（Par
kinson）病などの神経変性性疾患や、痴呆、不安、精神
分裂病など、数多くの神経あるいは精神疾患に関与する
と考えられている（Barrantes F. J., in The Nicotini
c Acetylcholine Receptor, ed. Barrantes F. J.,Spri
nger, 1997, p175-212；Lena C. & Changeux J.-P., J.
Physiol. (Paris), 92, 63-74 (1998)）。

【００１２】とりわけ、脳梗塞等によって起こる脳血管
性痴呆の患者においては、脳血流量は低下していること
が知られていることから（高木繁治、現代医療、28巻、
1157-1160 (1996)；Tachibana H. et al., J. Geronto
l., 39, 415-423 (1984)）、脳血流量増加作用を示すニ
コチン性アセチルコリン受容体のアゴニストあるいはモ
ジュレーターは、この分野での治療薬としての可能性が
示唆されている。さらに、ニコチン性アセチルコリン受
容体アゴニストあるいはそのモジュレーターは、鎮痛作
用を示すことも最近になって明らかにされてきた（Bann
on A. W. et al., Science, 279, 77-81 (1998)）。

【００１３】ニコチン自身は、当然ニコチン性アセチル
コリン受容体アゴニストとして作用する。例えば、実際
にニコチンをアルツハイマー（Alzheimer）病患者に投
与すると、注意力や短期記憶力の回復が認められ、その
症状を改善することが明らかにされている（Newhouse
P. A. et al., Drugs & Aging, 11, 206-228 (199
7)）。しかしながら、ニコチンには一般によく知られて
いる嗜癖性があることに加え、経口投与した際の生物学
的利用率が低いことや、循環器系への副作用が強いこと
などの欠点も合わせ持つ。

【００１４】したがって、ニコチンに代わる嗜癖性が少
なく、経口投与した際の生物学的利用率が高く、また循
環器系などへの副作用が少ないニコチン性アセチルコリ
ン受容体のアゴニストあるいはモジュレーターが医薬品
として求められている（Maelicke A. & Albuquerque E.
X., Drug Discovery Today, 1, 53-59 (1996) ; Holla
day M. W. et al., J. Med. Chem., 40, 4169-4194 (19
97)）。

【００１５】一方、ニコチン性アセチルコリン受容体に
は、いくつかのサブタイプが知られており（Shacka J.
J. & Robinson S. E. T. , Med. Chem. Res., 1996, 44
4-464）、中枢神経系には主としてα４β２サブタイプ
の受容体が存在する。また、運動神経系の神経−筋接合
部には、α１β１γδ（あるいはα１β１εδ）サブタ
イプの受容体が存在し、自律神経系の神経節や副腎には
α３β４サブタイプの受容体が存在する。

【００１６】コリン作動性神経系の活性化や脳血流量の
増加作用などは、中枢神経系のα４β２サブタイプの受
容体を介して起こると考えられており、上述したニコチ
ンの循環器系に対する作用は、主に末梢神経系に存在す
るサブタイプの受容体に作用することによって惹起され
る。

【００１７】したがって、α１β１γδサブタイプおよ
びα３β４サブタイプ受容体に親和性を持たず、α４β
２サブタイプの受容体のみに選択的に作用する化合物を
創製すれば、そのような化合物は、副作用のない医薬品
として極めて有用であると考えられる。

【００１８】かかる観点より、中枢神経系のニコチン性
アセチルコリン受容体に選択的なアゴニストあるいはモ
ジュレーターを医薬品として開発しようとする試みが検
討されており、例えば、ＡＢＴ−４１８（Arneric S.
P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 270, 310-318
(1994); Decker M. W. et al., J. Pharmacol. Exp. Th
er., 270, 319-328 (1994)）、ＡＢＴ−０８９（Sulliv
an J. P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 23
5-246 (1997); Decker M. W. et al., J. Pharmacol. E
xp. Ther., 283, 247-258 (1997)）、ＧＴＳ−２１（Ar
endash G. W. etal., Brain Res., 674, 252-259 (199
5); Briggs C. A. et al., Pharmacol. Biochem. Beha
v., 57, 231-241 (1997)）、ＲＪＲ−２４０３（Benche
rif M. etal., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279, 1413-
1421 (1996); Lippiello P. M. etal., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 279, 1422-1429 (1996)）、ＳＩＢ−１５
０８Ｙ（Cosford N. D. P. et al., J. Med. Chem., 3
9, 3235-3237 (1996); Lloyd. G. K. et al., Life Sc
i., 62, 1601-1606 (1995)）、およびＳＩＢ−１５５３
Ａ（Lloyd. G. K. et al., Life Sci., 62, 1601-1606
(1995)）などの開発コードで示される化合物が研究され
ている。

【００１９】また、欧州特許出願公開公報ＥＰ６７９３
９７−Ａ２には、次式で示される置換アミン誘導体を脳
機能障害の予防および治療に使用する医薬に関する開示
がある。

【００２０】

【化２】

【００２１】［式中、Ｒは水素、あるいは場合により置
換されたアシル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロアリールまたはヘテロアリールアルキル基を表わ
し、Ａは水素、アシル、アルキル、またはアリール系の
単官能基を表わすか、あるいはＺ基に結合する二官能基
を表わし、Ｅは電子吸引基を表わし、Ｘは−ＣＨ＝また
は＝Ｎ−基を表わし、−ＣＨ＝基はＨ原子の代わりにＺ
基に結合することが可能であり、Ｚはアルキル、−Ｏ−
Ｒ，−Ｓ−Ｒ，−ＮＲ₂系の単官能基を表わすか、ある
いはＡ基またはＸ基に結合する二官能基を表わす］。

【００２２】しかしながら、この特許出願に開示された
化合物群においては、置換基Ｅは電子吸引基に限定され
ていることから、本発明が開示する化合物とは構造が明
らかに異なっている。また、上記の特許出願に記載され
た化合物群が、ニコチン性アセチルコリンα４β２受容
体を選択的に活性化させるということは開示されていな
い。

【００２３】一方、本発明に含まれる化合物群と類似の
骨格を持つ化合物として、農薬イミダクロプリド（Imid
acloprid）が知られている。イミダクロプリドは、ＰＣ
１２細胞のニコチン性アセチルコリン受容体に対して電
気生理学的に部分的アゴニストとして作用すること（Na
gata K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 285, 731
-738 (1998)）や、イミダクロプリド（Imidacloprid）
あるいはその代謝物および類縁化合物が、マウス脳のニ
コチン性アセチルコリン受容体に親和性を有しているこ
と（Lee Chao S. & Casida E., Pestic. Biochem. Phys
iol., 58, 77-88 (1997); Tomizawa T. & Casida J.
E., J. Pharmacol., 127, 115-122 (1999)；Latli B. e
t al., J. Med. Chem., 42, 2227-2234 (1999)）は明ら
かになっているが、イミダクロプリド誘導体がニコチン
性アセチルコリンα４β２受容体を選択的に活性化させ
るという報告はない。

【００２４】また、特開平１０−２２６６８４号公開公
報には、次式の（Ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘテロサ
イクリック）イリデンアミン化合物、ならびにその薬剤
学的に許容しうる塩類、およびそのプロドラッグが開示
されている。

【００２５】

【化３】

【００２６】［式中、Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒ³
は水素原子または所望により置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキルであり、Ｂは次式の基を示す］

【００２７】

【化４】

【００２８】しかしながら、この特許出願に開示された
化合物群においては、イミノ基およびＹが無置換である
ことから、本発明が開示する化合物とは構造が明らかに
異なっている。また、ここに記載された化合物群は、ニ
コチン受容体に弱い親和性を示すことは開示されている
ものの、中枢神経系のニコチン性アセチルコリンα４β
２受容体へ選択的に作用すること、また、これらの化合
物がニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストある
いはモジュレーターとして作用することは開示されてい
ない。

【００２９】このように、ニコチンに代わる、経口投与
が可能であり、中枢神経系のニコチン性アセチルコリン
受容体に選択的なアゴニスト、あるいはモジュレーター
を医薬として開発しようとする試みはこれまでに数多く
行われてきているものの、いまだ満足する医薬品が得ら
れていないのが実状である。

【００３０】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、中枢神経系のニコチン性アセチルコリンα４β２受
容体に選択的に結合し、血圧や心拍数など循環器系への
副作用を極力抑えつつ、ニコチン性アセチルコリン受容
体を活性化することによって予防または治療が可能と考
えられる疾患に対する、より安全な予防薬または治療薬
を提供するものである。

【００３１】より具体的には、ニコチン性アセチルコリ
ン受容体を活性化することによって予防または治療が可
能と考えられる疾患、例えば、痴呆、老年痴呆、初老期
痴呆、アルツハイマー（Alzheimer）病、パーキンソン
（Parkinson）病、脳血管性痴呆、エイズ関連痴呆、ダ
ウン症における痴呆、ツレット（Tourette）症候群、脳
梗塞慢性期の神経症状、頭部外傷による脳機能障害、不
安、精神分裂病、うつ病、ハンチントン病、疼痛などの
予防または治療に用いることができる医薬品を提供する
ものである。

【００３２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、中枢神経
系のニコチン性アセチルコリンα４β２受容体を選択的
に活性化する物質の検索について鋭意研究を重ねた結
果、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの薬
理学的に許容される塩が、ニコチン性アセチルコリンα
４β２受容体に対する結合能が高く、受容体に対するア
ゴニストまたはモジュレーターとして作用して、受容体
を活性化することを新規に見出して、本発明を完成させ
た。

【００３３】すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）：

【００３４】

【化５】

【００３５】｛式中、Ａは置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基または置換され
ていてもよい複素環基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原
子、炭素原子または窒素原子を表わし、そして、Ｙ、Ｂ
¹およびＢ²は、

【００３６】（１）Ｘが酸素原子の時、−Ｙ−Ｘ−で、
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
Ｏ−を表わし、Ｂ¹は置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいアリール基または置換されて
いてもよい複素環基を表わし、Ｂ²は存在せず、

【００３７】（２）Ｘが硫黄原子の時、−Ｙ−Ｘ−で、
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− または −Ｃ(Ｒ¹)＝Ｃ(Ｒ²)−Ｓ
−（式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよ
いアリール基または置換されていてもよい複素環基を示
す）を表わし、Ｂ¹は置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいアリール基または置換されて
いてもよい複素環基を表わし、Ｂ²は存在せず、

【００３８】（３）Ｘが炭素原子の時、−Ｙ−Ｘ−で、
−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ³)−Ｃ(Ｒ⁴)＝ＣＨ−，−ＣＨ(Ｒ⁵)−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− または −Ｎ＝Ｃ(Ｒ⁶)−Ｃ(Ｒ⁷)
＝ＣＨ−（式中、Ｒ³〜Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原
子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
もよいアリール基または置換されていてもよい複素環基
を示す）を表わし、Ｂ¹は置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基または置換され
ていてもよい複素環基を表わし、Ｂ²は水素原子を表わ
し、

【００３９】（４）Ｘが窒素原子の時、−Ｙ−Ｘ−で、
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ(Ｂ²)−，−Ｃ(Ｒ⁸)＝Ｃ(Ｒ⁹)−Ｎ
(Ｂ²)−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ(Ｂ²)− または
−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ¹⁰)−Ｃ(Ｒ¹¹)＝Ｎ−（式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹
は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
ルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換
されていてもよい複素環基を示す）を表わし、Ｂ¹とＢ²
はどちらか一方が水素原子で、他方が置換されていても
よいアルキル基、置換されていてもよいアリール基また
は置換されていてもよい複素環基を表わす。｝

【００４０】で表わされる化合物、およびこれらの薬理
学的に許容される塩に関する。

【００４１】また本発明は、これら化合物またはその塩
を有効成分とする、ニコチン性アセチルコリンα４β２
受容体活性剤にも関する。

【００４２】さらに本発明は、これら化合物またはその
塩の、脳循環疾患、神経変性性疾患などの予防または治
療薬としての使用に関する。

【００４３】本発明化合物の薬理学的に許容される塩と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩、およびフマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、コハ
ク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩などの有機酸塩等をあげることができ
る。

【００４４】本発明が提供する一般式（Ｉ）の化合物に
おいて、置換基「Ａ」は、置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基または置換され
ていてもよい複素環基を表わすが、置換されていてもよ
いアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル
基、ベンジル基、４−クロロベンジル基、３−ピリジル
メチル基、（６−クロロ−３−ピリジル）メチル基、
（６−メチル−３−ピリジル）メチル基、（５、６−ジ
クロロ−３−ピリジル）メチル基、２−（６−クロロ−
３−ピリジル）エチル基等があげられる。

【００４５】また、アリール基の好ましい例としては、
フェニル基、ナフチル基等があげられ、アリール基の環
上に置換基を有する場合の好ましい置換基の例として
は、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子等が
あげられ、置換アリール基の具体例としては、メチルフ
ェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基等を
例示できる。

【００４６】さらに、置換基「Ａ」で示される複素環基
としては、１〜３個の同一または異なる硫黄原子、窒素
原子、酸素原子を含む５員環、６員環の複素環基、例え
ばチオフェン、フラン、ピラン、ピロール、ピラゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イ
ミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、キノリン、イソキノリン、テトラ
ヒドロピリミジン等があげられる。

【００４７】これらの複素環基が、その環上に置換基を
有する場合において、その好ましい置換基の例として
は、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子等が
あげられる。したがって、置換複素環基の具体例として
は、２−メチルピリジン、２−クロロピリジン、２−フ
ルオロピリジン、２−ブロモピリジン、３−ブロモピリ
ジン、２，３−ジクロロピリジン、２−クロロチアゾー
ル、３−メチルイソキサゾール等を例示できる。

【００４８】また、一般式（Ｉ）で示される化合物にお
いて、置換基「Ｂ¹」は、水素原子、置換されていても
よいアルキル基、置換されていてもよいアリール基また
は置換されていてもよい複素環基を表わすが、置換され
ていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル
基、エチル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基、３
−ピリジルメチル基、（６−クロロ−３−ピリジル）メ
チル基、（６−メチル−３−ピリジル）メチル基、
（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）メチル基、２−
（６−クロロ−３−ピリジル）エチル基等があげられ
る。

【００４９】また、アリール基の好ましい例としては、
フェニル基、ナフチル基等があげられ、アリール基の環
上に置換基を有する場合の好ましい置換基の例として
は、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子等が
あげられ、置換アリール基の具体例としては、メチルフ
ェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基等を
例示できる。

【００５０】さらに、置換基「Ｂ¹」で示される複素環
基としては、１〜３個の同一または異なる硫黄原子、窒
素原子、酸素原子を含む５員環、６員環の複素環、例え
ばチオフェン、フラン、ピラン、ピロール、ピラゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イ
ミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、キノリン、イソキノリン、テトラ
ヒドロピリミジン等があげられる。

【００５１】これらの複素環基が、その環上に置換基を
有する場合において、その好ましい置換基の例として
は、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子等が
あげられ、置換複素環基の具体例としては、２−メチル
ピリジン、２−クロロピリジン、２−フルオロピリジ
ン、２−ブロモピリジン、３−ブロモピリジン、２，３
−ジクロロピリジン、２−クロロチアゾール、３−メチ
ルイソキサゾール等を例示できる。

【００５２】また、式（Ｉ）中のＸは酸素原子、硫黄原
子、炭素原子または窒素原子を表わし、Ｙとともにその
部分構造として、（１）Ｘが酸素原子の時、−Ｙ−Ｘ−
で、

【００５３】

【化６】

【００５４】（２）Ｘが硫黄原子の時、−Ｙ−Ｘ−で、

【００５５】

【化７】

【００５６】（式中、Ｒ¹よびＲ²は、水素原子、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されて
いてもよいアリール基または置換されていてもよい複素
環基を示す）、（３）Ｘが炭素原子の時、−Ｙ−Ｘ−
で、

【００５７】

【化８】

【００５８】（式中、Ｒ³〜Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン
原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよい複素環
基を示す）、（４）Ｘが窒素原子の時、−Ｙ−Ｘ−で、

【００５９】

【化９】

【００６０】（式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は、水素原子、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されて
いてもよいアリール基または置換されていてもよい複素
環基を示す）などがあげられる。

【００６１】具体例として、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，
Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰およびＲ¹¹のハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられ
る。

【００６２】また、置換されていてもよいアルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
等があげられる。

【００６３】置換されていてもよいアリール基として
は、無置換のフェニル基のほか、メチル基、エチル基な
どの炭素数１〜４の低級アルキル基や、ハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニル基等があげられ、置換フ
ェニル基の具体例としては、メチルフェニル基、クロロ
フェニル基、ジクロロフェニル基等を例示できる。

【００６４】複素環基としては、１〜３個の同一または
異なる硫黄原子、窒素原子、酸素原子を含む５員環、６
員環の複素環、例えばチオフェン、フラン、ピラン、ピ
ロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジ
ン、ピリダジン、イミダゾール、オキサゾール、イソキ
サゾール、チアゾール、イソチアゾール、キノリン、イ
ソキノリン、テトラヒドロピリミジン等があげられる。

【００６５】これらの複素環基が、その環上に置換基を
有する場合において、その好ましい置換基の例として
は、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子等が
あげられる。したがって、置換複素環基の具体例として
は、２−メチルピリジン、２−クロロピリジン、２−フ
ルオロピリジン、２−ブロモピリジン、３−ブロモピリ
ジン、２，３−ジクロロピリジン、２−クロロチアゾー
ル、３−メチルイソキサゾール等を例示できる。

【００６６】また、一般式（Ｉ）中の置換基「Ｂ²」
は、Ｘが酸素原子または硫黄原子の時には存在せず、Ｘ
が炭素原子のときは水素原子を表わし、Ｘが窒素原子の
ときは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置
換されていてもよいアリール基または置換されていても
よい複素環基を表わす。

【００６７】置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
複素環基の具体例は、前記Ｂ¹と同じであり、Ｂ²が置換
されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいア
リール基または置換されていてもよい複素環基のときの
み、Ｂ¹は水素原子となる。

【００６８】一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例と
しては、次のような化合物を例示することができる。３
−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６−
クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノチアゾリジン；
３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６
−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン；１
−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６−
クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロピリミジン；１，３−ビス
［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−イミノ
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリミジン；
１−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６
−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−１，２−ジ
ヒドロピリミジン；５−クロロ−１−（６−クロロ−３
−ピリジル）メチル−２−［（６−クロロ−３−ピリジ
ル）メチル］イミノ−１，２−ジヒドロピリジン；１−
（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６−ク
ロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−６−メチルピペ
リジン；３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２
−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−
２，３−ジヒドロチアゾール；３−（６−クロロ−３−
ピリジル）メチル−２−［（６−クロロ−３−ピリジ
ル）メチル］イミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロチ
アゾール；１，３−ビス［（６−クロロ−３−ピリジ
ル）メチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロイミダゾ
ール；３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−
メチルイミノチアゾリジン；３−（６−クロロ−３−ピ
リジル）メチル−２−フェニルイミノ−２，３−ジヒド
ロチアゾール；１−（６−クロロ−３−ピリジル）メチ
ル−２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロイミダ
ゾール；２−ベンジルイミノ−３−（６−クロロ−３−
ピリジル)メチルチアゾリジン；３−（６−クロロ−３
−ピリジル）メチル−２−［２−（６−クロロ−３−ピ
リジル）エチル］イミノチアゾリジン。

【００６９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、種々の方法により製造できるが、例えば以下の方法
１〜３を挙げることができる。

【００７０】なお、以下の反応式において、Ａ，Ｂ¹，
Ｂ²，ＸおよびＹは前記の意味を有し、ｎは１または２
の整数を表わす。

【００７１】方法１ 次の反応式に従い、式（ＩＩ）で表わされる化合物を、
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と反応させることによ
り、中間体（ＩＶ）が得られ、この中間体（ＩＶ）に、
さらに式（Ｖ）あるいは式（ＶＩ）で表わされる化合物
を反応させることにより、化合物（Ｉ）が得られる。

【００７２】

【化１０】

【００７３】(式中、Ｚは含窒素複素環あるいはアミノ
基の窒素原子との反応を促進し得る脱離基、例えば、ハ
ロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基、アシルオキシ基、置換アシルオキシ基等を表わ
す。また、式中の点線は結合の存在あるいは非存在を表
わし、ｎの数と一緒になって次の構造を表わしている。
すなわち、ｎが１の場合には、二重結合は複素環を構成
する炭素原子と当該炭素原子上の置換基の窒素原子との
間に存在してイミノ基を表わし、ｎが２の場合は、二重
結合は複素環を構成する炭素原子とＸで表わされる炭素
原子または窒素原子との間に存在し、複素環を構成する
炭素原子上の置換基はアミノ基となっていることを表わ
す。)

【００７４】反応させる、式（ＩＩ）の化合物の多くは
市販されているが、当技術分野において公知の方法を用
いて合成することもできる。

【００７５】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合
物から中間体（ＩＶ）を得る反応、および中間体（Ｉ
Ｖ）と式（Ｖ）あるいは式（ＶＩ）の化合物から化合物
（Ｉ）を得る反応は、通常、アルコール類、ケトン類、
ニトリル類、エステル類、アミド類、炭化水素類、エー
テル類等を単独あるいは混合して溶媒とし、必要に応じ
て有機塩基または無機塩基の存在下に、−２０℃から反
応混合物の還流温度までの範囲で実施できる。

【００７６】溶媒として用いるアルコール類としては、
メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノ
ール、２−メチル−２−プロパノール等を、ケトン類と
しては、アセトン、メチルエチルケトン等を、ニトリル
類としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等を、
エステル類としては酢酸エチルを、アミド類としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホ
ロアミド等を、炭化水素類としては、ベンゼンやトルエ
ン等の芳香族炭化水素、およびペンタンやヘキサン等の
脂肪族炭化水素を、エーテル類としては、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン等を挙げることができる。

【００７７】反応に用いる有機塩基としては、トリエチ
ルアミン、コリジン、ルチジン、カリウム ｔ−ブトキ
シド等を、無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等を例示することができる。

【００７８】方法２ 化合物（Ｉ）において、ＡとＢ¹、あるいはＡとＢ²が同
一の置換基の場合には、次の反応式に従い、式（ＩＩ）
の化合物と過剰量の式（ＩＩＩ）の化合物を反応させる
ことにより一段階で化合物（Ｉ）が得られる。

【００７９】

【化１１】

【００８０】(式中、Ｚは前記と同じ意味を表わす。ま
た、ＡとＢ¹、あるいはＡとＢ²は、同一の置換基を表
す)

【００８１】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合
物から化合物（Ｉ）を得る反応は、上記方法１と同様の
反応溶媒および同様の塩基試薬を用い、反応温度および
反応時間も同様にして行うことができる。

【００８２】方法３ Ｘが硫黄原子の場合は、次の反応式に従い、式（ＶＩ
Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物と反応させることにより化合物（Ｉ）が得られる。

【００８３】

【化１２】

【００８４】(式中、Ｘは硫黄原子を表し、Ｂ²は存在せ
ず、Ｚは前記と同じ意味を表わす)

【００８５】式（ＶＩＩ）の化合物は市販されている
か、または当技術分野において公知の方法を用いて合成
可能である。

【００８６】式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化
合物から化合物（Ｉ）を得る反応も、上記方法１および
方法２と基本的には同じ反応であり、方法１および方法
２で用いることのできる反応溶媒および塩基試薬は、本
方法３においても使用することができる。また、反応温
度および反応時間も、方法１および方法２と同じ条件で
行うことができる。

【００８７】以上の各方法により得られた本発明化合物
（Ｉ）は、必要に応じて上記した種々の有機酸あるいは
無機酸と造塩することにより、薬理学的に許容される塩
へ誘導することができる。また、再結晶やクロマトグラ
フィー等の手段により精製することもできる。

【００８８】さらに、本発明化合物（Ｉ）の中には異性
体が存在するものもあるが、本発明においてはこれら異
性体も本発明の化合物に含まれ、これらは種々の方法に
より分離して単一の化合物とすることができるほか、こ
れら異性体の混合物も本発明に含まれる。

【００８９】一般式（Ｉ）で表わされる本発明により提
供される化合物は、中枢神経系のニコチン性アセチルコ
リンα４β２受容体と選択的に結合し、アゴニストまた
はモジュレーターとして作用して、ニコチン性アセチル
コリンα４β２受容体を活性化することができる。した
がってこれら化合物は、例えば、痴呆、老年痴呆、初老
期痴呆、アルツハイマー（Alzheimer）病、パーキンソ
ン（Parkinson）病、脳血管性痴呆、エイズ関連痴呆、
ダウン症における痴呆、ツレット（Tourette）症候群、
脳梗塞慢性期の神経症状、頭部外傷による脳機能障害、
不安、精神分裂病、うつ病、ハンチントン病、疼痛等に
対する予防薬および治療薬として有用である。

【００９０】本発明化合物、またはその薬理学的に許容
される塩を医薬組成物として投与する場合、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等の剤型で
経口的に、あるいは、注射用蒸留水もしくはそれ以外の
薬学的に許容しうる液との溶液剤または懸濁剤などの注
射剤や、経皮パッチ、経鼻スプレー、坐剤等の剤型で非
経口的に投与することができる。

【００９１】これらの製剤を製造する場合には、本発明
に係る化合物と、薬学的に認められる製剤用の担体、賦
形剤、香味剤、安定剤等とを製剤化の常法に従って混和
することによって調製することができる。

【００９２】製剤用の担体や賦形剤などの例としては、
ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、シクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアル
コール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、デンプ
ン、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸
ナトリウム、水、エタノール、グリセリン、マンニトー
ル、シロップ等が挙げられる。

【００９３】注射用の水溶液としては、ブドウ糖等を含
む等張液等があげられ、ポリエチレングリコールのよう
な適当な溶解補助剤等と併用してもよい。また、緩衝
剤、安定剤、保存剤、酸化防止剤等を配合してもよい。

【００９４】このようにして得られる製剤は、例えばヒ
トをはじめとする哺乳動物に対して投与することができ
る。投与経路としては、経口投与、経皮投与、経鼻投
与、直腸内投与、局所投与などが好ましい。

【００９５】これら化合物の投与量は、投与方法、投与
対象者の体重・年齢・症状等により変動するが、経口投
与の場合、一般的に成人においては、１日につき約０．
００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０
１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜
１０ｍｇ／ｋｇ体重である。

【００９６】非経口的に投与する場合は、例えば注射剤
の場合、一般的に成人においては、１日につき約０．０
０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは約０．
０００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重程度、より好ましくは約
０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重程度を、静脈内注射
により投与するのが好ましい。これらの量を、１日１回
から３回程度に分けて投与する。

【００９７】ニコチン性アセチルコリン受容体への結合
能を調べる方法は、サブタイプ毎に異なる。α４β２サ
ブタイプニコチン性アセチルコリン受容体に対する化合
物の結合能は、ラットの全脳をホモジナイズして膜標品
を調製し、これに［³Ｈ］−サイチシン（Ｃｙｔｉｓｉ
ｎｅ）が結合するのを、被験物質が阻害する割合を測定
することで調べることができる。

【００９８】また、α１β１γδサブタイプニコチン性
アセチルコリン受容体に対する化合物の結合能は、ラッ
トの筋肉をホモジナイズして、これに［³Ｈ］−α−ブ
ンガロトキシン（Ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ）が結合す
るのを、被験物質が阻害する割合を測定することで調べ
ることができる。

【００９９】ヒトα４β２サブタイプニコチン性アセチ
ルコリン受容体におけるアゴニスト作用は、クローニン
グしたヒトニコチン性アセチルコリンレセプターα４サ
ブユニット およびβ２サブユニットの ｃＤＮＡから対
応するｃＲＮＡを調製し、これをアフリカツメガエル
（Xenopus laevis）の卵母細胞（Oocytes）に注入して
形成させたヒトニコチン性アセチルコリン受容体を用い
て、膜電位固定法により被験物質を灌流液に添加した時
に惹起される応答反応を、電気的に測定することで調べ
ることができる。

【０１００】

【実施例】次に、実施例により、本発明をさらに具体的
に説明する。

【０１０１】実施例１：方法１による合成例 ２−ベンジルイミノ−３−（６−クロロ−３−ピリジ
ル)メチルチアゾリジン［化合物１４］の合成

【０１０２】２−アミノ−２−チアゾリン５１１ｍｇ
（５ｍｍｏｌ）と５−ブロモメチル−２−クロロピリジ
ン１．０３ｇ（５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのアセトニトリ
ル中で９０℃に加熱還流下、６時間攪拌した。室温まで
冷却して溶媒を減圧で溜去したのち、残分にジクロロメ
タンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて振り混ぜ
て有機層を分離し、水層を更にジクロロメタンで抽出し
たのち、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧濃縮した。この濃縮残分を、アミノプロピル化シリ
カゲル（Chromatorex NH-type；富士シリシア製）を用
いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）により精製すると、３−（６−ク
ロロ−３−ピリジル）メチル−２−イミノチアゾリジン
が黄色油状物として６２３ｍｇ（収率５４．７％）と３
−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６−
クロロ−３−ピリジル)メチル］イミノチアゾリジンが
黄色油状物として１７３ｍｇ（収率７．４％）得られ
た。

【０１０３】このうちの３−（６−クロロ−３−ピリジ
ル）メチル−２−イミノチアゾリジン２２８ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）とベンジルブロミド１８０ｍｇ（１．０５ｍｍ
ｏｌ）および無水炭酸カリウム２７６ｍｇ（２ｍｍｏ
ｌ）を１０ｍｌのアセトニトリル中で９０℃に加熱還流
下、３時間攪拌した。室温まで冷却して溶媒を減圧で溜
去したのち、残分にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて振り混ぜて有機層を分離し、水層
を更にジクロロメタンで抽出したのち、合わせた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。この濃縮
残分を、アミノプロピル化シリカゲル（Chromatorex NH
-type；富士シリシア製）を用いたカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に
より精製して、２−ベンジルイミノ−３−（６−クロロ
−３−ピリジル）メチルチアゾリジンを無色油状物とし
て２１７ｍｇ（収率６８．３％）得た。これをメタノー
ルに溶解し、フマル酸７９ｍｇ（０．６８１ｍｍｏｌ）
を加えて均一溶液としたのち減圧濃縮した。得られた油
状残分にアセトニトリルを加えて結晶化させたのち、濾
取して減圧加熱乾燥することにより、表題化合物のフマ
ル酸塩２７１ｍｇを得た。

【０１０４】以下の化合物は、この実施例１の方法に準
じて合成した。 化合物１：３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−
２−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノチ
アゾリジン； 化合物２：３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−
２−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン； 化合物５：１−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−
２−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−
１，２−ジヒドロピリミジン； 化合物８：３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−
２−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−
２，３−ジヒドロチアゾール； 化合物１１：３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル
−２−メチルイミノチアゾリジン； 化合物１３：１−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル
−２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ
ール； 化合物１５：３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル
−２−［２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチル］イ
ミノチアゾリジン

【０１０５】実施例２：方法２による合成例 ３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６
−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−４−メチル
−２，３−ジヒドロチアゾール［化合物９］の合成

【０１０６】２−アミノ−４−メチルチアゾール２２８
ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、５−ブロモメチル−２−クロロピ
リジン１．０３ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウ
ム１ｇ（７．２４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのアセトニトリ
ル中で９０℃に加熱還流下、８時間攪拌した。室温まで
冷却して溶媒を減圧で溜去したのち、残分にジクロロメ
タンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて振り混ぜ
て有機層を分離し、水層を更にジクロロメタンで抽出し
たのち、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧濃縮した。この濃縮残分を、シリカゲル６０（メル
ク社製）を用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１から４：１）
により精製すると、粗生成物が黄色油状物として６００
ｍｇ（収率８２．１％）得られた。

【０１０７】この粗生成物を、再度アミノプロピル化シ
リカゲル（Chromatorex NH-type；富士シリシア製）を
用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロ
メタンのみ）により精製したのち、エーテル−イソプロ
ピルエーテルから結晶化させて、３−（６−クロロ−３
−ピリジル）メチル−２−［（６−クロロ−３−ピリジ
ル）メチル］イミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロチ
アゾールを乳白色結晶として３１０ｍｇ（収率４２．４
％）得た。このうち２００ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）
をメタノールに溶解し、フマル酸６４ｍｇ（０．５５１
ｍｍｏｌ）を加えて均一溶液としたのち減圧濃縮した。
得られた油状残分にアセトンを加えて結晶化させたの
ち、濾取して減圧加熱乾燥することにより表題化合物の
フマル酸塩２１３ｍｇを得た。

【０１０８】以下の化合物は、この実施例２の方法に準
じて合成した。 化合物３：１−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−
２−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリミジン； 化合物４：１，３−ビス［（６−クロロ−３−ピリジ
ル）メチル］−２−イミノ−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロピリミジン； 化合物６：５−クロロ−１−（６−クロロ−３−ピリジ
ル）メチル−２−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチ
ル］イミノ−１，２−ジヒドロピリジン； 化合物７：１−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−
２−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−
６−メチルピペリジン； 化合物１０：１，３−ビス［（６−クロロ−３−ピリジ
ル）メチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロイミダゾ
ール

【０１０９】実施例３：方法３による合成例 ３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−フェニ
ルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール［化合物１２］
の合成

【０１１０】２−アニリノチアゾール１７６ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）と５−ブロモメチル−２−クロロピリジン２２
７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのアセトニトリル
中で９０℃に加熱還流下，１５時間攪拌した。室温まで
冷却して溶媒を減圧で溜去したのち、残分にジクロロメ
タンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて振り混ぜ
て有機層を分離し、水層を更にジクロロメタンで抽出し
たのち、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧濃縮した。この濃縮残分を、シリカゲル６０（メル
ク社製）を用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ジクロロメタン：酢酸エチル＝３０：１から９：
１）により精製すると、３−（６−クロロ−３−ピリジ
ル）メチル−２−フェニルイミノ−２，３−ジヒドロチ
アゾールが黄色結晶として５７ｍｇ（収率１８．９
％）、および３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル
−２−フェニルイミノ−２，３−ジヒドロチアゾールと
原料の２−アニリノチアゾールの混合物２４０ｍｇが得
られた。

【０１１１】この混合物を、再度アミノプロピル化シリ
カゲル（Chromatorex NH-type；富士シリシア製）を用
いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１）により精製して、さらに３−（６
−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−フェニルイミノ
−２，３−ジヒドロチアゾールを黄色結晶として１５１
ｍｇ（収率５０％）得た。合わせた３−（６−クロロ−
３−ピリジル）メチル−２−フェニルイミノ−２，３−
ジヒドロチアゾールの２０８ｍｇ（０．６８９ｍｍｏ
ｌ）をメタノールに溶解し、フマル酸８０ｍｇ（０．６
８９ｍｍｏｌ）を加えて均一溶液としたのち減圧濃縮し
た。得られた結晶性残分にアセトニトリルを加えて濾取
し、減圧加熱乾燥することにより表題化合物のフマル酸
塩１９２ｍｇ（収率４５．９％）を得た。

【０１１２】以上の実施例で合成した化合物１〜化合物
１５の物性データを、まとめて表１〜表３に示す。

【０１１３】

【表１】

【０１１４】

【表２】

【０１１５】

【表３】

【０１１６】実験例１：α４β２サブタイプニコチン性
アセチルコリン受容体に対する結合試験 本発明化合物のα４β２サブタイプニコチン性アセチル
コリン受容体に対する親和性は、下記の方法で測定し
た。これはPabreza L. A., Dhawan S. & KellarK. J.,
Mol. Pharm., 39, 9-12 (1990)およびAnderson D. J. &
Arneric S. P.,Eur. J. Pharm., 253, 261-267 (1994)
の方法の変法である。

【０１１７】（１）α４β２サブタイプニコチン性アセ
チルコリン受容体を含む膜標品の調製 動物は日本チャールズリバー（Charles River Japan）
から入手したフィッシャー３４４（Fischer-344）系雄
性ラット（体重２００−２４０ｇ、９週令）を、室温
（２３±１℃）および湿度（５５±５％）をコントロー
ルした飼育室にて１〜４週間飼育した。ラットは、１２
時間の明暗サイクル（午前７時から午後７時までの明期
間）環境下にて、ステンレス製ケージを用いグループ
（１ケージあたり３−４匹）で飼育し、ラット用飼料お
よび水は任意に与えた。

【０１１８】α４β２サブタイプニコチン性アセチルコ
リン受容体を含む膜標品の調製は、以下のように行っ
た。すなわち、ラットを断頭により屠殺した直後に全脳
を摘出し、氷冷した生理食塩水ですすいだ後、液体窒素
により凍結させ−８０℃で保存した。凍結保存した脳を
解凍して、氷冷した１０容量の緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ・ＨＣｌ，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣ
ｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ₂，２ｍＭ ＣａＣｌ₂，ｐＨ７．
４，４℃）中でホモジナイザ（ＨＧ３０、日立工機製）
で３０秒間ホモジナイズし、ホモジネートを遠心分離に
より沈降させた（１０分；１０００×Ｇ；４℃）。上清
を採集した後、沈渣に緩衝液を加え当初の半量とし、再
度同条件でホモジナイズ、遠心分離を行った。２回分の
上清を合わせさらに遠心分離した（２０分；４００００
×Ｇ；４℃）。沈渣を緩衝液に懸濁し受容体結合実験に
用いた。

【０１１９】（２）α４β２サブタイプニコチン性アセ
チルコリン受容体結合実験 受容体結合実験は以下のように行った。すなわち、最終
容量２００μｌに被験化合物および［³Ｈ］−サイチシ
ン（Ｃｙｔｉｓｉｎｅ）（２ｎＭ）を含む試験管に膜標
品（４００−６００μｇの蛋白質を含む）を添加した。
試料を氷冷した水浴中で７５分間インキュベーションし
た。真空下でブランデル（Brandel）マルチマニホール
ド組織採集装置を用いて、０．５％ポリエチレンイミン
にあらかじめ浸漬したワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ
フィルターにより濾過した。緩衝液（３×１ｍｌ）でフ
ィルターを洗浄した。フィルターは３ｍｌのクリアゾル
Ｉ（ナカライテスク製）中で計数した。非特異的結合は
１０μＭ（−）−ニコチン存在下で測定した。

【０１２０】実験結果の解析はアキュフィットコンペテ
ィションプログラム（Accufit Competition Program ＝
ベックマン（Beckman）製）によって行った。

【０１２１】実験例２：α１β１γδサブタイプニコチ
ン性アセチルコリン受容体に対する結合試験 本発明化合物のα１β１γδサブタイプニコチン性アセ
チルコリン受容体に対する親和性は、下記の方法で測定
した。これは Garcha H. S., Thomas P., Spivak C.
E., Wonnacott S. ＆ Stolerman I. P., Psychopharmac
ology, 110, 347-354 (1993)の方法の変法である。

【０１２２】（１）α１β１γδサブタイプニコチン性
アセチルコリン受容体の調製 動物は前記の実験例１と同様の動物を用いた。α１β１
γδサブタイプニコチン性アセチルコリン受容体の抽出
は、以下のように行った。ラットを断頭により屠殺した
直後に後肢筋肉を摘出し、氷冷した生理食塩水ですすい
だ後、液体窒素により凍結させ−８０℃で保存した。凍
結保存した後肢筋肉を解凍して、氷冷した緩衝液（２．
５ｍＭリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．２），９
０ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ，２ｍＭ benzamidine，０．１ｍＭ benzethonium
chloride，０．１ｍＭ ＰＭＳＦ，０．０１％ sodium
azide）を、組織が４０％（ｗ／ｖ）となるように加
え、ウェアリングブレンダー（Waring blender；34BL9
7, WARING PRODUCTS DIVISION DYNAMICS CORPORATION O
F AMERICA）で６０秒間ホモジナイズし、ホモジネート
を遠心分離により沈降させた（６０分；２００００×
Ｇ；４℃）。上清を除き、沈渣に緩衝液を湿重量１ｇに
対し１．５ｍｌ加え、再度同条件でホモジナイズを行っ
た。ホモジネートにＴｒｉｔｏｎＸ１００（２％，ｗ／
ｖ）を加え４℃で３時間攪拌し、遠心分離により沈降さ
せた（６０分，１０００００×Ｇ；４℃）。上清を筋肉
抽出物として４℃で保存し、４週間以内に受容体結合実
験に用いた。

【０１２３】（２）α１β１γδサブタイプニコチン性
アセチルコリン受容体結合実験 受容体結合実験は以下のように行った。被験化合物を含
む試験管に筋肉抽出物（６００−９００μｇの蛋白質を
含む）を加え３７℃で１５分間インキュベーションし
た。［³Ｈ］−α−ブンガロトキシン（α-Bgt）（１ｎ
Ｍ）を加え、さらに２時間インキュベーションした。真
空下でブランデル（Brandel）マルチマニホールド組織
採集装置を用いて、０．５％ポリエチレンイミンにあら
かじめ浸漬したワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂフィル
ターにより濾過した。洗浄液（１０ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄，
１５０ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７．２，室温）（５×１ｍ
ｌ）でフィルターを洗浄した。フィルターは３ｍｌのク
リアゾルＩ（ナカライテスク製）中で計数した。非特異
的結合は１μＭ α−Bgt存在下で測定した。α−Bgt
（標識、非標識共に）を含む溶液は０．２５％ＢＳＡを
含む緩衝液を用いて調整した。受容体結合実験では、Ｂ
ＳＡの最終濃度が０．０５％となるように０．２５％Ｂ
ＳＡを含む緩衝液を適宜添加した。実験結果の解析は前
記の実験例１と同様の方法で行った。

【０１２４】本発明化合物、および参考化合物である
（−）−ニコチンの受容体結合試験結果を下記表４に示
した。

【０１２５】

【表４】

【０１２６】^*1：括弧内に示した数字は、化合物１μＭ
と、１０μＭでの［³Ｈ］−Ｃｙｔｉｓｉｎｅ結合率
を、コントロール％で示した。^*2 ：括弧内に示した数字は、化合物１００μＭと、１０
００μＭでの［³Ｈ］−α−Ｂｇｔ結合率を、コントロ
ール％で示した。

【０１２７】実験例３：ヒトα４β２サブタイプニコチ
ン性アセチルコリン受容体に対するアゴニスト作用 本発明のヒトα４β２サブタイプニコチン性アセチルコ
リン受容体におけるアゴニスト作用は、下記の方法で測
定した。これはPapke R. L., Thinschmidt J.S., Moult
on B. A., Meyer E. M. & Poirier A., Br. J. Pharmac
ol., 120, 429-438 (1997)の方法の変法である。

【０１２８】（１）ヒトα４β２サブタイプニコチン性
アセチルコリン受容体ｃＲＮＡの調製 ヒトニコチン性アセチルコリンレセプター（ｈｎＡＣｈ
−Ｒ） α４およびβ２ ｃＤＮＡのクローニングは、
常法に従い、ｈｎＡＣｈ−Ｒ α４ ｃＤＮＡおよびｈ
ｎＡＣｈ−Ｒ β２ ｃＤＮＡの塩基配列（Monteggia
L. M. et al.,Gene, 155, 189-193 (1995) および Anan
d R. & Lindstrom J., Nucl. Acids Res., 18, 4272 (1
990)）に対応するＤＮＡプライマーを合成し、ポリメラ
ーゼ連鎖反応（Polymerase Chain Reaction；ＰＣＲ）
法によりｈｎＡＣｈ−Ｒ α４ｃＤＮＡおよびｈｎＡＣ
ｈ−Ｒ β２ ｃＤＮＡを得た。得られたｈｎＡＣｈ−
Ｒ α４ ｃＤＮＡおよびｈｎＡＣｈ−Ｒ β２ ｃＤ
ＮＡを、ＳＰ６ ＲＮＡプロモーターを有するｃＲＮＡ
発現用ベクター（ｐＳＰ６４ ｐｏｌｙＡ）に挿入した
（ｈｎＡＣｈ−Ｒ α４／ｐＳＰ６４ ｐｏｌｙＡおよ
びｈｎＡＣｈ−Ｒ β２／ｐＳＰ６４ ｐｏｌｙＡ）。
制限酵素ＥｃｏＲＩで発現用ベクターを切断後、キャッ
プアナログ存在下で、ＳＰ６ ＲＮＡポリメラーゼを作
用させてトランスクリプションを行い、ｈｎＡＣｈ−Ｒ
α４ ｃＲＮＡおよびｈｎＡＣｈ−Ｒ β２ ｃＲＮ
Ａを得た。

【０１２９】（２）アフリカツメガエル卵母細胞でのヒ
トα４β２サブタイプニコチン性アセチルコリン受容体
の発現 アフリカツメガエル（Xenopus laevis）から既に摘出済
みの卵母細胞 (Oocytes)を購入（北日本生物教材）し、
測定に用いた。室温下、コラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ ｔ
ｙｐｅ Ｉ，１ｍｇ／ｍｌ）を含むＣａ−ｆｒｅｅ ｍ
ｏｄｉｆｉｅｄＢａｒｔｈ液（８８ｍＭ ＮａＣｌ，１
ｍＭ ＫＣｌ，２．４ｍＭ ＮａＨＣＯ₃，０．８２ｍ
Ｍ ＭｇＳＯ₄，１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．６）
で９０分間ゆっくりと震盪後、酵素を洗い出し、ピンセ
ットで濾胞細胞を除去しながら卵母細胞を分離した。そ
の後、抗生物質を加えたｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂａｒｔｈ
液（８８ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＫＣｌ，２．４ｍＭ
ＮａＨＣＯ₃，０．４１ｍＭ ＣａＣｌ₂，０．８２ｍ
Ｍ ＭｇＳＯ₄，１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．６，
０．１ｖ／ｖ％ Ｓｉｇｍａ製培養用ペニシリンおよび
ストレプトマイシン混液）中に移した。この卵母細胞に
オートマチックインジェクター（NANOJECT；DRUMMOND S
CIENTIFIC CO.）を用いて１．０ｍｇ／ｍｌに調整した
ｃＲＮＡ ５０ｎｌ（すなわち、１卵母細胞あたりｈｎ
ＡＣｈ−Ｒ α４ ｃＲＮＡとｈｎＡＣｈ−Ｒ β２
ｃＲＮＡをそれぞれ５０ｎｇ含む）を注入し、さらに４
〜１４日間、１９℃でインキュベートした。卵母細胞で
は、注入したｃＲＮＡが翻訳され、ヘテロ５量体［(α
４)₂（β２)₃］となり細胞膜上でイオンチャネルレセプ
ターが形成される。

【０１３０】（３）ヒトα４β２サブタイプニコチン性
アセチルコリン受容体に対するアゴニスト作用の測定 膜電位固定法によるヒトα４β２サブタイプニコチン性
アセチルコリン受容体応答の記録は、次のように行なっ
た。卵母細胞を、容量５０μｌのチャンバーに静置し、
アトロピン（１μＭ）)を含むＲｉｎｇｅｒ液（１１５
ｍＭ ＮａＣｌ，２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ Ｃ
ａＣｌ₂，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．３）で灌流
（流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）し、二電極膜電位固定法（Ｃ
ＥＺ−１２５０；日本光電）により膜電位を−５０ｍＶ
に固定した。試験化合物は、灌流液に添加し、惹起され
た内向き電流のピーク強度を計測した。試験化合物の前
後でアセチルコリン（ＡＣｈ）による反応を記録し、試
験化合物による反応を標準化した。通常、摘出したばか
りの卵母細胞では、内在性のムスカリン性アセチルコリ
ン受容体応答（受容体刺激により細胞内カルシウム濃度
が上昇し、カルシウム依存性塩素イオンチャネルを活性
化することによる内向き電流）が観察されるが、これは
コラゲナーゼ処理あるいはアトロピン（１μＭ）で完全
に消失することを確認した。また、コラゲナーゼ処理
後、ｃＲＮＡを注入しなかった卵母細胞では、ＡＣｈに
よる応答は全く観察されなかった。したがって、ｈｎＡ
Ｃｈ−Ｒα４ ｃＲＮＡおよびｈｎＡＣｈ−Ｒ β２
ｃＲＮＡを注入した卵母細胞で観察される反応（受容体
刺激により、主にナトリウムイオンが細胞内に流入する
ことで惹起される内向き電流）は新たに発現したヒトα
４β２サブタイプニコチン性アセチルコリン受容体応答
と考えられた。

【０１３１】本発明化合物、および参考化合物である
（−）−ニコチンのアゴニスト作用試験結果を、下記表
５に示した。

【０１３２】

【表５】 ^*1：アセチルコリン１０μＭでの反応を１００％として
化合物１００μＭでの反応を、コントロール％で示し
た。

【０１３３】以下に本発明化合物またはその薬理学的に
許容される塩の、具体的な製剤例を示す。

【０１３４】製剤例１（錠剤） 化合物２ ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロース ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 １００ｍｌ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ

【０１３５】化合物２、乳糖、結晶セルロースおよびと
うもろこし澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し、均一
に混合したのち、練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース水溶液を注加して練合した。次い
で、１６メッシュのふるいで篩過造粒し、５０℃で送風
乾燥した。乾燥後１６メッシュのふるいを通して整粒を
行い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機で直
径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を得た。

【０１３６】製剤例２（カプセル剤） 化合物２ ２５．０ｇ 乳糖 １２５．０ｇ コーンスターチ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ

【０１３７】上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物
となるよう十分に攪拌したのち、これを２００ｍｇずつ
ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。

【０１３８】製剤例３（注射剤） １バイアル中に、化合物２のフマル酸塩の２５０ｍｇ
を、粉末のまま充填する。用時、注射用蒸留水約４〜５
ｍｌを添加して注射剤とする。

【０１３９】

【発明の効果】本発明に係る化合物は、中枢神経系のニ
コチン性アセチルコリンα４β２受容体に対する結合能
が高く、受容体に対するアゴニストまたはモジュレータ
ーとして、ニコチン性アセチルコリンα４β２受容体を
活性化することができるため、ニコチン性アセチルコリ
ンα４β２受容体を活性化することによって予防または
治療が可能と考えられる疾患に対し有効である。

【０１４０】特に本発明のニコチン性アセチルコリンα
４β２受容体の活性化剤は、具体的には、痴呆、老年痴
呆、初老期痴呆、アルツハイマー（Alzheimer）病、パ
ーキンソン（Parkinson）病、脳血管性痴呆、エイズ関
連痴呆、ダウン症における痴呆、またツレット（Touret
te）症候群、脳梗塞慢性期の神経症状、頭部外傷による
脳機能障害、不安、精神分裂病、うつ病、ハンチントン
病、疼痛等に対する予防薬または治療薬として有用であ
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5355 Ａ６１Ｋ 31/5355 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/10 9/10 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 413/14 413/14 417/06 417/06 417/14 417/14 (72)発明者 赤羽 美奈子 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社研究センター内 (72)発明者 谷 吉弘 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社研究センター内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA39 BA54 BB07 BB10 CA02 CA27 CA39 CB07 CB10 DA01 EA01 EA02 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC25 CC29 CC54 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC38 BC42 BC72 BC82 GA01 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZA66 ZC42 ZC54

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ａは置換されていてもよいアルキル基、置換さ
   れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
   複素環基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子、炭素原子
   または窒素原子を表わし、そして、Ｙ、Ｂ¹およびＢ
   ²は、（１）Ｘが酸素原子の時、−Ｙ−Ｘ−で、−ＣＨ₂
   −ＣＨ₂−Ｏ− または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−を
   表わし、Ｂ¹は置換されていてもよいアルキル基、置換
   されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
   い複素環基を表わし、Ｂ²は存在せず、（２）Ｘが硫黄
   原子の時、−Ｙ−Ｘ−で、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− また
   は −Ｃ(Ｒ¹)＝Ｃ(Ｒ²)−Ｓ−（式中、Ｒ¹およびＲ
   ²は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
   アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置
   換されていてもよい複素環基を示す）を表わし、Ｂ¹は
   置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよ
   いアリール基または置換されていてもよい複素環基を表
   わし、Ｂ²は存在せず、（３）Ｘが炭素原子の時、−Ｙ
   −Ｘ−で、−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ³)−Ｃ(Ｒ⁴)＝ＣＨ−，−ＣＨ
   (Ｒ⁵)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− または −Ｎ＝Ｃ(Ｒ⁶)
   −Ｃ(Ｒ⁷)＝ＣＨ−（式中、Ｒ³〜Ｒ⁷は、水素原子、ハ
   ロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換さ
   れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
   複素環基を示す）を表わし、Ｂ¹は置換されていてもよ
   いアルキル基、置換されていてもよいアリール基または
   置換されていてもよい複素環基を表わし、Ｂ²は水素原
   子を表わし、（４）Ｘが窒素原子の時、−Ｙ−Ｘ−で、
   −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ(Ｂ²)−，−Ｃ(Ｒ⁸)＝Ｃ(Ｒ⁹)−Ｎ
   (Ｂ²)−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ(Ｂ²)− または
   −ＣＨ＝Ｃ(Ｒ¹⁰)−Ｃ(Ｒ¹¹)＝Ｎ−（式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹
   は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
   ルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換
   されていてもよい複素環基を示す）を表わし、Ｂ¹とＢ²
   はどちらか一方が水素原子で、他方が置換されていても
   よいアルキル基、置換されていてもよいアリール基また
   は置換されていてもよい複素環基を表わす。｝で表わさ
   れる化合物またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表わさ
   れる以下の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
   ３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６
   −クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノチアゾリジ
   ン；３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−
   ［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−３，
   ４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジ
   ン；１−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−
   ［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−１，
   ２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリミジン；１，３
   −ビス［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−２−
   イミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリミ
   ジン；１−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−
   ［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−１，
   ２−ジヒドロピリミジン；５−クロロ−１−（６−クロ
   ロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６−クロロ−３−
   ピリジル）メチル］イミノ−１，２−ジヒドロピリジ
   ン；１−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−２−
   ［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］イミノ−６−
   メチルピペリジン；３−（６−クロロ−３−ピリジル）
   メチル−２−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］
   イミノ−２，３−ジヒドロチアゾール；３−（６−クロ
   ロ−３−ピリジル）メチル−２−［（６−クロロ−３−
   ピリジル）メチル］イミノ−４−メチル−２，３−ジヒ
   ドロチアゾール；１，３−ビス［（６−クロロ−３−ピ
   リジル）メチル］−２−イミノ−２，３−ジヒドロイミ
   ダゾール；３−（６−クロロ−３−ピリジル）メチル−
   ２−メチルイミノチアゾリジン；３−（６−クロロ−３
   −ピリジル）メチル−２−フェニルイミノ−２，３−ジ
   ヒドロチアゾール；１−（６−クロロ−３−ピリジル）
   メチル−２−イミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロイ
   ミダゾール；２−ベンジルイミノ−３−（６−クロロ−
   ３−ピリジル)メチルチアゾリジン；３−（６−クロロ
   −３−ピリジル）メチル−２−［２−（６−クロロ−３
   −ピリジル）エチル］イミノチアゾリジン。
3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の化合物、また
   はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ニコ
   チン性アセチルコリンα４β２受容体の活性化剤。
4. 【請求項４】 ニコチン性アセチルコリンα４β２受容
   体のアゴニストまたはモジュレーターであることを特徴
   とする、請求項３記載のニコチン性アセチルコリンα４
   β２受容体の活性化剤。
5. 【請求項５】 請求項３または４に記載のニコチン性ア
   セチルコリンα４β２受容体の活性化剤からなる、脳循
   環疾患の予防または治療薬。
6. 【請求項６】 請求項３または４に記載のニコチン性ア
   セチルコリンα４β２受容体の活性化剤からなる、神経
   変性性疾患、痴呆、運動失調症、ならびに神経および精
   神疾患の予防または治療薬。
7. 【請求項７】 神経変性性疾患がアルツハイマー（Alzh
   eimer）病またはパーキンソン（Parkinson）病であり、
   痴呆が脳血管性痴呆であり、運動失調症がツレット（To
   urette）症候群であり、神経および精神疾患が脳梗塞慢
   性期の神経症状、不安または精神分裂病である請求項６
   に記載の予防または治療薬。
8. 【請求項８】 請求項３または４に記載のニコチン性ア
   セチルコリンα４β２受容体の活性化剤からなる、脳代
   謝改善、神経伝達機能改善、脳保護、記憶障害改善、ま
   たは鎮痛作用を有する医薬品。
9. 【請求項９】 請求項３または４に記載のニコチン性ア
   セチルコリンα４β２受容体の活性化剤からなる、炎症
   性腸疾患の予防または治療薬。
10. 【請求項１０】 請求項１または２に記載の化合物また
    はその薬理学的に許容される塩の、ニコチン性アセチル
    コリンα４β２受容体の活性化剤としての使用。