PT1809261E - Sistema de cápsula mole não gelatinosa - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "SISTEMA DE CÁPSULA MOLE NÃO GELATINOSA"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um sistema para encapsular certos materiais que são tradicionalmente difíceis ou impossíveis de encapsular em cápsulas de gelatina. Mais especificamente, a invenção é dirigida a um sistema para encapsular formulações líquidas altamente básicas numa cápsula mole não gelatinosa.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A experiência tem demonstrado há muito tempo que produtos farmacêuticos ou outros itens para consumo humano ou animal podem ser embalados de forma segura e conveniente num invólucro de gelatina dura ou mole (softgel). A gelatina é um ingrediente alimentar proteico substancialmente puro, obtida pela desnaturação térmica do colagénio, que é o material estrutural mais comum e a proteína mais comum em animais. A gelatina forma géis termicamente reversíveis com água, e a temperatura de fusão do gel (<35 °C) é inferior à da temperatura do corpo humano (37 °C), o que dá aos produtos de gelatina propriedades únicas, tais como estados de transição sol-gel reversíveis em temperaturas quase fisiológicas. A gelatina é uma proteína anfotérica com um ponto isoiónico entre 5 e 9, dependendo da matéria prima e do método de fabrico A gelatina Tipo A, com um ponto isoiónico de 7 a 9, é derivada de colagénio com pré- tratamento ácido. A gelatina Tipo B, com um ponto isoiónico de 4,8 a 5,2, é o resultado do pré-tratamento 2 alcalino do colagénio. Tal como a sua proteína-mãe o colagénio, gelatina é única na medida em que contém, aproximadamente, 16% de prolina, 26% de glicina, e 18% de azoto. A gelatina não é um alimento proteico completo porque o aminoácido essencial triptofano está ausente e o aminoácido metionina está presente apenas a um nível baixo. Há um grande número de processos utilizados no fabrico da gelatina e as matérias primas a partir das quais é derivada, que incluem osso desmineralizado, pele de porco, couro bovino e peixe. A gelatina pode ser derivada de qualquer material comestível que contenha colagénio. Por razões de economia, a gelatina pode, de um forma mais prática, ser derivada de fontes de colagénio, que normalmente requerem refinação antes do consumo ou que, de outro modo, compõem material residual que contém proteína destinado a alimentos para animais, fertilizantes agrícolas, ou para outras indústrias.

As cápsulas de gelatina são tradicionalmente divididas em dois grupos gerais; cápsulas de gelatina de invólucro duro e cápsulas moles de gelatina (softgel). Nas cápsulas de gelatina de invólucro duro, a cápsula está em equilíbrio com uma humidade relativa inferior a 20%; as mesmas são formulados com uma baixa proporção de plastificante seco para gelatina seca (baixas quantidades de plastificante); e são tradicionalmente feitas de dois invólucros telescópicos, complementares, formados separadamente. Por outro lado, as cápsulas moles de gelatina estão mais usualmente em equilíbrio com uma humidade relativa compreendida entre 20% e 30%, são formuladas com uma elevada proporção de plastificante seco para gelatina seca 3 (maiores quantidades de plastificante); e são tradicionalmente formadas num processo unitário tal como o processo de encapsulação por matriz rotativa descrito adiante. Cápsulas moles ou softgels de uma peça cheias já são amplamente conhecidas e utilizadas por muitos anos e para uma variedade de finalidades e são capazes de reter um material de enchimento liquido. 0 material de enchimento pode variar desde adesivos industriais até óleos de banho. Mais geralmente, as cápsulas moles de gelatina são utilizadas para encerrar ou conter materiais de consumo, tais como vitaminas e produtos farmacêuticos num veiculo líquido ou excipiente. A encapsulação de uma solução ou dispersão de um agente nutritivo ou farmacêutico dentro de uma cápsula mole num veículo líquido oferece muitas vantagens sobre outras formas de dosagem, tais como comprimido, comprimidos sólidos revestidos ou não revestidos, ou preparações líquidas a granel. A encapsulaçao de uma solução ou dispersão permite uma distribuição exata de uma dose unitária, uma vantagem que se torna especialmente importante quando quantidades relativamente pequenas do ingrediente ativo devem ser libertadas, como no caso de certas hormonas. Esta uniformidade é mais difícil de ser alcançada através de um processo de comprimidos, em que os sólidos devem ser uniformemente misturados e comprimidos, ou através da incorporação da dose total do ingrediente ativo num transportador de líquido a granel que deve ser medido antes de cada administração oral. 4 A encapsulação de fármacos em cápsulas moles proporciona ainda o potencial para melhorar a biodisponibilidade dos agentes farmacêuticos. Os ingredientes ativos são rapidamente libertados sob a forma liquida, logo que o invólucro se rompe. A completa desintegração da cápsula não é necessária para que os ingredientes ativos se tornem disponíveis para absorção, ao contrário do caso de composições em comprimidos. Além disso, ingredientes ativos relativamente insolúveis podem ser dispersos num veículo líquido para proporcionar uma absorção mais rápida. Um exemplo típico envolve uma solução de um fármaco hidrofóbico num solvente hidrofílico. Após a ingestão, o invólucro rompe-se no estômago e a solução hidrofílica dissolve-se no suco gástrico. Os compostos solúveis em ácido permanecem em solução e estão prontamente disponíveis para uma rápida absorção. Os compostos insolúveis em ácido podem precipitar-se temporariamente, sob a forma de uma dispersão de partículas finas, mas, em seguida, redissolvem rapidamente para dar uma solução com uma boa biodisponibilidade.

As cápsulas moles, mais usualmente, as cápsulas moles de gelatina, proporcionam uma forma de dosagem que é prontamente aceite pelos doentes, uma vez que as cápsulas são fáceis de engolir e não necessitam ser aromatizadas a fim de mascarar o sabor desagradável do agente ativo. As cápsulas moles são também mais facilmente transportadas pelos doentes do que os líquidos a granel, uma vez que apenas o número necessário de doses precisa ser retirado da embalagem. Tradicionalmente, tanto as cápsulas de invólucro mole como duro têm sido fabricadas utilizando gelatina de mamíferos, como o material de eleição para a produção do envelope da cápsula. 0 processo por matriz 5 rotativa desenvolvido por Robert Scherer em 1933 para a produção de cápsulas moles numa peça utiliza as propriedades únicas da gelatina, para permitir um processo de fabrico continuo de cápsula mole. 0 sistema de encapsulação de acordo com a invenção divulgado neste pedido de patente é especialmente útil no método de fabrico de cápsulas moles por matriz rotativa. 0 fabrico convencional de cápsulas moles, utilizando o processo de matriz rotativa utiliza gelatina de mamífero num processo bem conhecido dos especialistas na técnica. Grânulos secos de gelatina são combinados com água e plastificantes adequados e a combinação é então misturada e aquecida sob vácuo para formar uma massa fundida de gelatina. A massa de gelatina é mantida no seu estado fundido enquanto é formada ou moldada em películas ou fitas nas rodas ou tambores de fundição. As películas ou fitas são alimentadas sob uma cunha e entre matrizes de encapsulação rotativas. Dentro das matrizes de encapsulação, as cápsulas são simultaneamente formadas, em bolsas nas matrizes, a partir das películas ou fitas, depois enchidas, cortadas e vedadas. As vedações são formadas através de uma combinação de pressão e calor à medida que a cápsula é enchida e cortada. 0 fabrico de cápsulas moles de gelatina por matriz rotativa é revelado em detalhe em: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman, Lieberman e Kanig, Editores), 3a edição, publicado por Lea & Febiger. Uma boa descrição das técnicas de encapsulação em gelatina pode também ser encontrada no documento WO 98/42294 (PCT/GB98/00830).

As formulações de gelatina utilizadas para produzir películas adequados para fazer cápsulas dentro do processo 6 por matriz rotativa contêm tipicamente entre 25% a 45% em peso de gelatina de mamífero. Os níveis abaixo de 25% em peso tendem a conduzir a uma fraca vedação da cápsula. As propriedades físicas da película de gelatina são críticas para a produção económica de cápsulas moles. Por exemplo, a película deve ser suficientemente forte para sobreviver à manipulação na máquina de encapsulação, apresentar boas propriedades de vedação a temperaturas abaixo do ponto de fusão da película, evidência de rápida dissolução nos sucos gástricos, e ter elasticidade suficiente para permitir a formação da cápsula.

Existem, no entanto, problemas significativos associados com cápsulas de gelatina. No caso das gelatinas derivadas de gelatina de mamíferos, existem preocupações sobre a possível transmissão de priões, que se acredita serem responsáveis por síndromes como a encefalopatia espongiforme bovina (BSE, do inglês Bovine Spongiforme Encephalopathy, ou "doença da vaca louca") e a Síndrome de Jacob-Creutzfeldt. Há também restrições éticas, culturais, alimentares e religiosas em várias partes do mundo contra produtos derivados de certos animais. Em resposta a preocupações sobre a segurança e aceitabilidade do consumidor de gelatinas de mamíferos, gelatinas foram derivadas de fontes de peixes, no entanto, as gelatinas de peixe têm requisitos de fabrico específicos e tendem a se tornar cada vez mais caras com o esgotamento dos recursos de peixes do mundo.

Independentemente da fonte final da gelatina a partir seja de fontes de mamíferos seja de peixes, nenhuma destas abordagens respondeu o que pode ser o problema mais fundamental com relação à encapsulação de gelatina, ou 7 seja, que nem todas as substâncias e compostos podem ser encapsulados com sucesso, numa cápsula de gelatina.

Nem todos os líquidos são adequados como veículos ou transportadores para o enchimento de uma cápsula. Por exemplo, água, propilenoglicol, glicerina e álcoois de baixo peso molecular, cetonas, ácidos, aminas e ésteres não podem encher cápsulas moles de gelatina por si só, ou podem estar presentes apenas em pequenas quantidades. Em particular, as concentrações de água no enchimento superiores a 20% em peso irão dissolver o invólucro de gelatina. Líquidos que são adequados para o enchimento de cápsulas moles de gelatina variam de líquidos imiscíveis com água, tais como óleos vegetais, óleos aromáticos, hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos, hidrocarbonetos clorados, éteres e ésteres, a líquidos não voláteis miscíveis em água. Exemplos de outros veículos aceitáveis incluem polietileno glicóis e agentes tensioativos não iónicos e outros sistemas de solventes farmaceuticamente aceitáveis.

Mesmo se o líquido de enchimento for passível de encapsulação em gelatina, existem limitações especificadas à utilização de certos veículos de enchimento para cápsulas moles de gelatina. Por exemplo, o pH do líquido de enchimento não deve ser inferior a 2,5 ou superior a 7,5. A um pH inferior a 2,5, a gelatina é hidrolisada causando vazamento, ao passo que a um pH superior a 7,5, a gelatina pode também ser hidrolisada.

Além disso, as emulsões de óleo/água ou água/óleo não são adequadas para encapsulação em cápsulas moles de gelatina porque as emulsões, eventualmente, decompõem-se, libertando a água que dissolve o invólucro de gelatina. 0 solvente ou transportador, em alguns casos deve ter poder de diluição suficiente para dissolver uma grande quantidade do agente farmacêutico para produzir uma solução altamente concentrada, e ainda assim não hidrolisar, dissolver, ou descolorir o invólucro de gelatina. 0 documento de Patente dos EUA N° 6,340,473 descreve composições que compreendem um amido modificado e carragenina numa proporção de peso de 1,5:1 a 4:1, que se considera adequadas para utilização no fabrico de cápsulas moles.

Mesmo quando fornecido um transportador adequado e um agente adequado para encapsulação, pode haver problemas numa encapsulação comercial de sucesso. Um problema ocorre com os agentes de baixa solubilidade que requerem um volume relativamente grande de solvente para solubilização, que conduz à necessidade de uma cápsula grande. Muitas vezes, não é possível dissolver o agente farmacêutico num volume de um solvente suficientemente pequeno para produzir uma cápsula mole de gelatina que seja apropriada do ponto de vista de economia e aceitação do doente. A Publicação Internacional WO 2005/06665 divulga uma composição líquida de ibuprofeno concentrada, vertível, compreendida de ibuprofeno, água e etanol de qualidade farmaceuticamente aceitável que se considera útil como material de enchimento para cápsulas moles de gelatina.

Recentemente, foram descritos vários sistemas para aumentar a solubilidade de ingredientes ativos de baixa solubilidade como, por exemplo, nas Patentes dos EUA Nos. 5,071,643 e 5,360,615 de Yu, et al. Estes sistemas 9 envolvem a titulação, conforme apropriado, de ácido ou álcali em polietileno glicol (PEG) contendo um agente farmacêutico de baixa solubilidade. Em particular, a criação de um sal de um ácido fraco e álcali forte, tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, aumenta de modo significativo a solubilidade do agente farmacêutico em PEG. As Publicações Internacionais Números WO 88/02625 e WO 02/17855 descrevem sistemas de solventes para um agente farmacêutico ionizável deste tipo. No entanto, ao converter uma porção do agente farmacêutico para o sal de um ácido fraco e álcali forte e, deste modo, aumentar a solubilidade, ião hidróxido (-OH) está necessariamente presente como uma espécies reagente e está disponível para a degradação da gelatina. Isto pode ocorrer pela hidrólise da gelatina, uma ruptura da ligação iónica entre as hélices da gelatina ou por uma combinação dos dois, juntamente com outros mecanismos possíveis. Na realidade, é um princípio bem estabelecido e amplamente mantido de química farmacêutica que tais sais não podem ser encapsulados em cápsulas de gelatina, a menos que sejam altamente diluídos.

Assim, na técnica anterior, o químico farmacêutico é frequentemente confrontado com um verdadeiro dilema, o desejo de utilizar álcali para aumentar a solubilidade de um agente farmacêutico recalcitrante, a fim de formular uma cápsula suficientemente pequena para aceitação comercial e/ou para estabilizar a substância ativa; enquanto ao mesmo tempo é forçado a restringir a utilização de álcali para que a cápsula não seja inaceitavelmente degradada. 10

Deve-se ter particular consideração da necessidade de formular cápsulas que satisfaçam a utilidade comercial e não a teórica. Embora possa ser possível formular certos enchimentos básicos em cápsulas de gelatina como uma matéria inicial de encapsulação, tais formulações, como será descrito mais adiante, são incapazes de satisfazer os padrões de estabilidade para produtos farmacêuticos comerciais. Assim sendo, como se verá mais adiante, na técnica anterior, manteve-se extremamente difícil como uma questão prática, encapsular muitas substâncias básicas em cápsulas moles de gelatina.

Um exemplo prototípico de um agente farmacêutico que tem sido difícil de encapsular em cápsulas moles de gelatina é o acetaminofeno (APAP). Utilizando o sistema de solubilidade melhorada descrito nas Patentes dos EUA Nos. 5,071,643 e 5,360,615 de Yu, et al.; Shelley et al. constataram, como ensinado na Patente dos EUA N° 5,505,961, que o hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio necessário para solubilizar o acetaminofeno em concentrações muito elevadas (aquelas superiores a cerca de 2 7% em peso) , aumentava do pH da solução de PEG para superior a 12, resultando na degradação do acetaminofeno e na dissolução do invólucro da cápsula mole de gelatina.

Ao adicionar, inter alia, propileno glicol e polivinilpirrolidona, Shelley et al. foram capazes de alcançar concentrações de acetaminofeno numa preparação de cápsula de gelatina estável até 40% em peso, mas não significativamente mais. Tal avanço teve o efeito de obter o mesmo tamanho de cápsula mole de gelatina para uma dose de 325 mg que para uma dose de 250 mg de produto em cápsula mole de gelatina de acordo com a técnica anterior. 11

Embora significativo, isto ainda está aquém das capacidades de dosagem desejadas, o que é ainda mais relevante no caso de acetaminofeno formulado para prescrição.

Tal problema na obtenção de sistemas de dosagem adequados em que o principio ativo ou princípios ativos devem ser formulados como uma preparação de alta concentração não é restrito ao acetaminofeno, mas também inclui, a título de ilustração e não de limitação, fármacos bem conhecidos tais como ibuprofeno, naproxeno, cloridrato de pseudoefedrina, bromidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina, guafenesina, difenidramina, aspirina e cafeína; bem como certas formas de dosagem e concentrações de ranitidina, cimetidina, celecoxib, ritonavir e fexofenadina; além de muitos outros e combinações dos fármacos acima enumerados. 0 que é necessário, e até agora não esteve disponível, é um sistema para encapsular agentes farmacêuticos e transportadores ácidos que até agora demonstraram serem refractários à encapsulação em cápsulas de gelatina, devido, seja ao efeito da concentração do agente ou do transportador, seja da natureza básica do enchimento. A presente invenção resolveu este problema por meio de uma nova e inesperada utilização de um sistema de libertação de fármaco de um invólucro de cápsula não gelatinoso resistente a álcali e um fármaco parcialmente neutralizado no qual o fornecimento do sal de um ácido e um álcali forte produziu concentrações de fármaco significativamente elevadas em quantidades aceitáveis de solvente. 12

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Na sua configuração mais genérica, a presente invenção avança o estado da técnica com uma variedade de novos recursos e supera muitos dos problemas das cápsulas moles da técnica anterior. No seu sentido mais genérico, a presente invenção supera as deficiências e limitações da técnica anterior, em qualquer uma de uma variedade de composições e métodos geralmente eficazes. A presente invenção proporciona um sistema de encapsulação não gelatinoso para certos produtos difíceis de encapsular, em particular, para aquelas fórmulas de enchimento de cápsula que, pela natureza do transportador, o equilíbrio catiónico-iónico do transportador e dos ingredientes ativos, ou a concentração dos ingredientes ativos e excipientes, são difíceis ou impossíveis de comercialmente encapsular em cápsulas de gelatina. A invenção proporciona um sistema de cápsula mole para encapsular compostos químicos que inclui um invólucro que compreende um amido modificado ou amido de batata nativo e carragenina gelificante. A proporção de peso de amido para carragenina é entre 1,5:1 e 5:1. 0 sistema também inclui um enchimento que compreende pelo menos um ingrediente ativo dissolvido ou disperso num veículo, em que o enchimento tem um pH superior a 7,5, o referido enchimento compreendendo um ingrediente ativo ácido e um agente alcalino suficiente para parcialmente neutralizar uma porção do referido ingrediente ativo formando um equilíbrio entre o ingrediente ativo ácido, e o sal do referido ingrediente ativo ácido e o agente alcalino, com a condição de que o enchimento não seja uma composição líquida que compreende (i) ibuprofeno de potássio, (ii) água e (iii) metanol, em que a quantidade de ibuprofeno de 13 potássio dissolvido no enchimento é na gama de cerca de 60 a cerca de 90% em peso, o peso total dos componentes (i), (ii) e (iii) no enchimento é de pelo menos cerca de 95%, e o enchimento é vertivel a 25 °C. O sistema de cápsula da invenção exibe a nova e inesperada qualidade de alta resistência a enchimentos alcalinos concentrados, em particular, àqueles enchimentos que contêm o sal ou sais de ácidos fracos e bases fortes. A presente invenção é particularmente adequada para enchimentos com um pH superior a cerca de 7,5; mais preferencialmente enchimentos com um pH superior a 8,0, e mais preferencialmente, para enchimentos com um pH entre 8,0 e 12,0 .

Os ingredientes ativos que requerem altas concentrações por dose, são inerentemente alcalinos, ou exigem formulação como um sal, incluem mas não estão limitados a: ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, cloridrato de pseudoefedrina, bromidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina, guafenesina, difenidramina, aspirina, cafeína, ranitidina, cimetidina, celecoxib, ritonavir e fexofenadina, e combinações destes e outros agentes. A utilização do sistema da presente invenção permitiu a produção bem sucedida de formas de dosagem de cápsula mole de gelatina de soluções concentradas de ibuprofeno, naproxeno, e acetaminofeno, contendo doses maiores do ingrediente ativo destes compostos do que até agora tem sido possível numa cápsula mole de gelatina comercialmente bem sucedida de tamanho terapeuticamente razoável. O que é divulgado, por conseguinte, é um sistema de cápsula mole para encapsular compostos químicos, que compreende um reservatório que compreende um amido 14 modificado e uma carragenina gelificante; e um enchimento, cujo enchimento inclui pelo menos um ingrediente ativo dissolvido ou disperso num transportador, em que o enchimento tem um pH superior a cerca de 7,5. Mais preferencialmente, o enchimento tem um pH superior a cerca de 8,0, e mais preferencialmente, o preenchimento tem um pH entre cerca de 8,0 e 12,0. O invólucro do sistema compreende ainda uma mistura de amido, carragenina gelificante, água, um plastificante e um tampão, em que o amido e a carragenina gelificante são numa proporção de peso compreendida entre pelo menos 1,5 para 1 e 5,0 para 1. Mais preferivelmente, o amido e a carragenina gelificante numa proporção de peso compreendida entre pelo menos 2 para 1; e mais preferencialmente, o amido e a carragenina gelificante são numa proporção de peso de pelo menos 3 para 1. A carragenina gelificante pode compreender carragenina do tipo iota, carragenina do tipo capa, e suas misturas. O amido é selecionado de um amido modificado do grupo constituído por amido de tapioca hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado diluído em ácido, amidos de milho pré-gelatinizados; ou um amido de batata nativo e em que o referido amido tem uma temperatura de hidratação inferior a cerca de 90 graus centígrados. 0 agente ativo pode ser ibuprofeno e o ibuprofeno pode apresentar-se na cápsula numa proporção de peso de pelo menos 40%. O agente ativo pode ser acetaminof eno, e o acetaminofeno pode estar presente na cápsula numa proporção de peso de pelo menos 40%. O agente ativo pode 15 ser naproxeno, e o naproxeno pode estar presente na cápsula numa proporção de peso de pelo menos 20%. O enchimento compreende um ingrediente ativo ácido e um agente alcalino suficientes para parcialmente neutralizar uma porção do agente ativo, por meio da formação de um equilíbrio entre o ingrediente ativo ácido, e o sal do agente de ácido e o agente alcalino. O grau de neutralização pode também se situar entre 40% e 100% do ingrediente ativo ácido. A título de exemplo e não de limitação, o agente ativo também pode ser aspirina. 0 sistema de acordo com a invenção pode ter álcali adicionado à formulação de enchimento para melhorar a estabilidade e/ou a solubilidade do ingrediente ativo. De modo semelhante, um agente ácido pode ser adicionado ao enchimento, desde que, todavia, o pH final da formulação de enchimento seja superior a 7,5.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O sistema de encapsulação da presente invenção proporciona um avanço significativo ao estado da técnica. As formas de realização preferidas do sistema de encapsulação de acordo com a invenção realizam isto por meio de novos e originais elementos que anteriormente demonstram capacidades indisponíveis, mas preferidas e desejáveis. A descrição detalhada a seguir indicada destina-se apenas como uma descrição das formas de realização presentemente preferidas da invenção, e não se destina a representar a única forma pela qual a presente invenção pode ser construída ou utilizada. A descrição expõe as funções, 16 meios e métodos de implementação da invenção em relação às formas de realização ilustradas. Deve ser entendido, no entanto, que as mesmas funções e caracteristicas ou equivalentes podem ser obtidas por diferentes formas de realização. A experimentação inicial foi estimulada pela observação de que uma suspensão de um extracto de acerola proprietário, representando um sal de um ácido fraco e um álcali forte, rapidamente degradou uma folha de material de cápsula de gelatina feita pela técnica tradicional, ao mesmo tempo que parecia não ter qualquer efeito sobre uma folha de material de encapsulação não gelatinoso feito principalmente de amido e de carragenina gelificante, de acordo com o método de Tanner et al., como ensinado nas Patentes dos EUA Nos. 5, 376,688 e 6,582, 727. Como seria compreendido por um especialista na técnica, toda referência a amido na memória descritiva e reivindicações refere-se a amidos gelificantes e todas as referências a carragenina referem-se a carrageninas gelificantes.

Experimentação Inicial sobre os Efeitos de Álcali sobre Peliculas de Encapsulação A observação de que uma formulação contendo um extracto básico de acerola não pareceu afetar a película não gelatinosa enquanto rapidamente degrada uma película de gelatina estimulou um exame do efeito de álcali concentrado sobre as películas. Embora seja geralmente mantido que o amido é em si susceptível à degradação por álcali, os resultados observados eram um paradoxo evidente a esta crença do passado, o que sugere que mecanismos adicionais, e um mecanismo desconhecido até agora, foram responsáveis pela resistência observada da película 17 predominantemente de amido a materiais alcalinos. Deste modo, foi realizada experimentação para examinar o efeito de álcali altamente concentrada sobre películas de gelatina, películas de amido, películas de carragenina gelificante, e a película combinada de amido/carragenina gelificante.

As películas foram moldadas por métodos bem conhecidos na técnica, com as composições indicadas na Tabela I.

Tabela I: Composições de Película para Teste com Álcali Concentrado

Películas de Gelatina Ingrediente Quantidade, % em peso Gelatina 38 Polysorb® 21 Água Purificada, USP 41 Película de Amido Ingrediente Quantidade, % em peso Amido hidroxipropilado 31 Polysorb® 12,5 Glicerol 12,5 Fosfato de dissódio 0,7 Água Purificada, USP 43,3 Película de Carragenina Ingrediente Quantidade, % em peso Carragenina tipo iota 7,5 Polysorb® 12,5 Glicerol 12,5 Fosfato de dissódio 0,7 Água Purificada, USP 66,8 Películas de Amido/Carragenina Gelificante Ingrediente Quantidade, % em peso Amido hidroxipropilado 23,5 Carragenina tipo iota 7,5 Polysorb® 12,5 18

Glicerol 12,5 Fosfato de dissódio 0,7 Água Purificada, USP 43,3

As películas foram moldadas e deixadas a formar e endurecer. Uma secção rectangular de cada película foi cortada, removida e colocada sobre um suporte de arame de tubos de ensaio. Deixou-se que depressões fossem formadas em secções de cada película. Estas depressões foram então cheias com álcali concentrado sob a forma de um grânulo de hidróxido de potássio. 0 dispositivo de ensaio foi então colocado e mantido numa estufa a 30 °C e 95% de humidade relativa (HR). A interação entre o álcali e a película foi monitorizada a intervalos regulares.

Resultados:

Na película de gelatina, as bolsas foram destruídas dentro de duas horas. O resíduo em torno dos bolsos queimados era pegajoso ou viscoso em qualidade, indicativo da degradação da gelatina.

Na película de amido, não houve efeito observado nas primeiras quatro horas. No intervalo de exame de cinco horas, observou-se que as bolsas apresentavam flacidez ou ondulações, e tinham perdido opacidade, enquanto a área de "controlo" da película permaneceu semiopaca. Todas as bolsas queimaram dentro de 24 horas desde o início da experiência. Os resíduos que cercam as bolsas queimadas estavam manchados em castanho e as bolsas estavam pegajosas ou viscosas, indicativo de degradação do amido. 19

Na película de carragenina gelificante, não houve efeito observado depois de cinco horas. Depois de 30 horas, as bolsas permaneceram intactas, sem observação de destruição da estrutura.

Na película de amido/carragenina gelificante, a película foi monitorizada regularmente durante nove dias. Ao longo de todo o estudo, e no fim do mesmo, constatou-se que as bolsas não estavam danificadas, sem observação de destruição da estrutura.

Com base nesta experiência, podem ser feitas as seguintes determinações. A gelatina é rapidamente degradada por álcali forte, enquanto que o amido é também rapidamente degradado, mas ligeiramente menos rapidamente do que a gelatina. A carragenina não é afetada por álcali forte, pelo menos ao longo do intervalo de tempo desta experiência. Surpreendentemente, e fulcral para a presente invenção, a película de amido/carragenina gelificante também não foi afetada pelo álcali forte, embora o principal componente da película, por uma proporção de 3:1 em relação à carragenina gelificante, era amido hidroxipropilado, que, como observado, é muito susceptível a ataques por álcali. Constatou-se que a proporção de amido para carragenina é eficaz numa proporção entre 1,5 para 1 e 5 para 1, mais preferencialmente numa proporção superior a 2:1, e mais preferencialmente numa proporção superior a 3:1. Além disso, enquanto a experimentação foi conduzida com carragenina do tipo iota, acredita-se que resultados semelhantes seriam obtidos com carragenina do tipo capa e misturas de carragenina tipo iota e capa. A conclusão surpreendente é que parece haver uma relação sinérgica entre o amido e a carragenina gelificante, que, 20 quando os dois sao combinados numa película, serve para proteger o amido da película da degradação por álcali.

Este experimento sugeriu a possibilidade de que determinadas formulações de fármacos, particularmente aquelas com propriedades alcalinas, que desde muito tempo pensava-se serem difíceis ou impossíveis de encapsular, poderiam, num sistema adequadamente projetado, serem passíveis da produção estável e comercial numa cápsula mole.

Exemplo 1 - Ibuprofeno

Foi realizada experimentação no sentido de obter formulações comercialmente bem sucedidas de ibuprofeno quando o ibuprofeno estava concentrado acima de um nível previamente consistente com sucesso na técnica anterior. No início, foram preparadas formulações para determinar a concentração de ibuprofeno, acima da qual não era possível, do ponto de vista comercial, preparar preparações estáveis numa cápsula mole de gelatina tradicional. O ibuprofeno é o ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico. É um ácido carboxílico fraco que é tradicionalmente administrado em doses de 200 mg para preparações vendidas sem prescrição (OTC, do inglês Over The Counter) , ou 400 mg para utilização com prescrição. A fim de alcançar uma solução numa cápsula mole de tamanho adequado que é quimicamente estável, os formuladores desenvolveram uma solução mista de ibuprofeno e ibuprofeno de potássio num sistema de solvente de polietileno glicol, tal como ensinado nas Patentes dos EUA Nos. 5,071,643; 5,360,615; e 5,376,688. Tipicamente, para este tipo de forma de dosagem 21 (cápsula mole de gelatina), a forma de dosagem deve ser química e fisicamente estável durante um período de pelo menos 6 meses a 40 °C e 75% de HR (humidade relativa) . Se um produto cumpre esta especificação de qualidade, isto é, é química e fisicamente estável sob este teste acelerado, durante seis meses, é altamente preditivo que o produto será estável durante pelo menos dois anos, a temperaturas normais de armazenagem em prateleira. Por outro lado, se um produto falhar sob tal teste de estabilidade acelerada no intervalo de teste de um mês, ou em qualquer período de tempo mais curto, é quase certo que exibirá a mesma falha a temperaturas normais de armazenagem em prateleira.

Foi realizada experimentação para avaliar o efeito da concentração de sal, isto é, para determinar a susceptibilidade relativa das cápsulas de gelatina e não gelatinosas a ibuprofeno de potássio 100% neutralizado, em polietileno glicol 600 (PEG 600) em diferentes soluções de carga de fármaco, num protocolo de teste de estabilidade acelerada (40 °C - 75% de HR). Juntamente com as películas de gelatina feitas de acordo com formulações padrão que são bem conhecidos na técnica (isto é, películas que são idênticas em composição às películas utilizadas para fabricar cápsulas utilizando o processo de encapsulação por matriz rotativa) (Tabela II), foram formadas películas de amido não gelatinoso/carragenina gelificante formadas a partir das seguintes composições, tal como descrito na Tabela III. 22

Tabela II: Formulação de Películas para Cápsula de

Gelatina (Massa de Gel - Gel húmido)

Ingrediente Quantidade, % em peso Gelatina 38 Polysorb® 21 Água Purificada 41 TOTAL: 100,00 0 Polisorb® é uma mistura de sorbitol/sorbitano que é utilizado como um plastificante e é feito e distribuído pela empresa Roquette, Inc. de França.

Tabela III: Formulação de Invólucro de Cápsula de Amido não Gelatinoso/Carraqenina Gelificante (Massa de Gel - Gel húmido)

Ingrediente Quantidade, % em peso Amido hidroxipropilado 20-25 Carragenina do tipo iota 6-8 Plastificante 10-25 Tampão 0,5-1,0 Água purificada qb (quanto baste) TOTAL: 100,00

Para a finalidade do estudo, a falha foi definida como a ruptura ou liquefacção da área de teste da película, mediante inspeção visual. Foram realizados conjuntos de 4 testes para cada película e agente de ensaio. A falha ocorreu quando falhou uma ou mais das 4 películas. Intacta significa que nenhuma dos 4 películas falhou. Os resultados estão apresentados na Tabela IV. 23

Tabela IV: Ensaio de Compatibilidade de Película de Gelatina de Ibuprofeno de Potássio 100% Neutralizado; Ensaio de Estabilidade Acelerada; 40 °C - 75% de HR.

Carga de Fármaco em Solução (% em peso) 24 Horas 48 Horas 120 Horas 216 Horas 25 Intacta Intacto Intacto 2/4 Falharam 30 Intacta Vi Falhou Todas Falharam Todas Falharam 35 Intacta Vi Falhou Todas Falharam Todas Falharam 40 Intacta Vi Falhou Todas Falharam Todas Falharam 45 Vn Falhou Vi Falhou Todas Falharam Todas Falharam 50 Vi Falhou 2/4 Falharam Todas Falharam Todas Falharam

Este estudo demonstrou que, mesmo a níveis relativamente baixos de carga de fármaco em solução, ou seja, a 25% e 30% em peso, num estudo de tensão curto mas intensivo, que é geralmente aceite como sendo altamente preditivo de resultados de armazenamento prolongados, houve falhas significativas com a película de gelatina. Isto sugere fortemente que, mesmo a níveis tão baixos de carga, era improvável que a encapsulação de gelatina fosse adequada para este tipo de produto.

Em conformidade com a observação de que as películas não gelatinosas pareciam ser mais resistentes às soluções básicas, o experimento foi repetido, utilizando as mesmas concentrações de fármaco e parâmetros de teste, expondo as formulações de ibuprofeno a películas preparadas utilizando a composição de amido/carragenina gelificante acima apresentada. Os resultados estão expostos na Tabela V. 24

24 Película não Neutralizado; de HR

Tabela V: Ensaio de Compatibilidade de Gelatinosa de Ibuprofeno de Potássio 100% Ensaio de Estabilidade Acelerada; 40 °C - 75%

Carga de Fármaco em Solução (% em peso) 24 Horas 48 Horas 120 Horas 216 Horas 25 Todas Todas Todas Todas intactas intactas intactas intactas 30 Todas Todas Todas Todas intactas intactas intactas intactas 35 Todas Todas Todas Todas intactas intactas intactas intactas 40 Todas Todas Todas Todas intactas intactas intactas intactas 45 Todas Todas Todas Todas intactas intactas intactas intactas 50 Todas Todas Todas Todas intactas intactas intactas intactas

Estes resultados indicaram que a película de amido/carragenina gelificante é muito mais adequada do que a película de gelatina, mesmo para concentrações surpreendentemente elevadas de ibuprofeno de potássio. Num estudo complementar, películas semelhantes foram testadas com Ibuprofeno/Ibuprofeno de potássio parcial e totalmente neutralizado, para avaliar o comportamento destas películas.

Tabela VI: Ensaio de Compatibilidade de Película de Gelatina de Ibuprofeno/Ibuprofeno de Potássio Parcialmente a Totalmente Neutralizado; Ensaio de Estabilidade Acelerada; 40 °C - 75% de HR 25

Grau de 24 Horas 48 Horas 120 Horas 216 horas Neutralização (%) 20 Intacta Intacta Intacta Intacta 40 Intacta Intacta Intacta Intacta 60 Intacta Intacta Intacta 2/4 Falharam 80 Intacta Intacta 2/4 Falharam Todas Falharam 100 Intacta Intacta 3A Falharam % Falharam 0 estudo confirmou que, embora estes compostos pudessem ser inicialmente encapsulados em cápsulas de gelatina, dentro de um período de tempo muito curto, enquanto em testes de estabilidade acelerada, seguiu-se uma taxa de falha significativa em níveis relativamente altos de neutralização.

Em conformidade com a observação de que cápsulas não gelatinosas pareciam ser mais resistentes às soluções básicas, a experiência foi repetida, utilizando os mesmos graus de neutralização e parâmetros de ensaio, com a utilização de uma película não gelatinosa de amido/carragenina gelificante. Os resultados estão apresentados na Tabela VII.

Tabela VII: Ensaio de Compatibilidade de Película não Gelatinosa de Ibuprofeno/Ibuprofeno de Potássio Parcialmente a Totalmente Neutralizado; Ensaio de Estabilidade Acelerada; 40 °C - 75% de HR.

Grau de 24 Horas 48 Horas 120 Horas 216 horas Neutralização (%) 20 Intacta Intacta Intacta Intacta 40 Intacta Intacta Intacta Intacta 60 Intacta Intacta Intacta Intacta 80 Intacta Intacta Intacta Intacta 100 Intacta Intacta Intacta Intacta 26

Em seguida, foi realizado um experimento para avaliar o efeito da neutralização parcial, isto é, para determinar a susceptibilidade relativa de cápsulas de gelatina e cápsulas não gelatinosas a níveis variáveis de ibuprofeno/ibuprofeno de potássio, parcialmente a totalmente neutralizadas com hidróxido de potássio em polietileno glicol 600 (PEG 600) a 40% em peso de soluções de carga de fármaco, num protocolo de teste de estabilidade acelerada (40 °C - 75% de HR) . As cápsulas foram preparadas contendo 200 mg de ibuprof eno como uma solução do fármaco em polietileno glicol (PEG) 600. Para a finalidade do estudo, a falha foi definida como o vazamento, ruptura, ou liquefacção da cápsula mediante inspeção visual, e uma classificação de estável foi dada na ausência da mesma. Os resultados estão apresentados na Tabela VIII.

Tabela VIII: Encapsulação de Ibuprofeno/Ibuprofeno de Potássio Parcialmente Neutralizado em Cápsula de Gelatina e não Gelatinosa; Ensaio de Estabilidade Acelerada; 40 °C - 75% de HR.

Grau de Neutralização (%) Tipo de Invólucro (Polímero) Resultado da Estabilidade a Um Mês 40 Gelatina Estável 60 Gelatina Falhou (Liquefeita) 80 Gelatina Falhou (Liquefeita) 40 Amido/Carragenina Gelificante Estável 60 Amido/Carragenina Gelificante Estável 80 Amido/Carragenina Gelificante Estável 27

As cápsulas de amido/carragenina contendo as formulações altamente neutralizados de enchimento foram ainda analisadas a um intervalo de armazenamento de 3 meses e 6 meses. Constatou-se que as cápsulas são fisicamente estáveis e não são afetadas pelo material de enchimento.

Tendo em vista a falha total das cápsulas de gelatina contendo as formulações altamente neutralizadas depois de apenas um período modesto de testes de estabilidade acelerada, foram preparadas cápsulas tanto com invólucro de gelatina como de amido/carragenina gelificante e foram examinadas depois de períodos de teste extremamente curtos, para determinar as condições sob as quais as cápsulas de gelatina são instáveis quando cheias com as formulações de ibuprofeno. TABELA IX: Encapsulação de Ibuprofeno/Ibuprofeno de

Potássio Parcialmente Neutralizado em Cápsula de Gelatina e nao Gelatinosa; Ensaio de Estabilidade Acelerada; 40 °C - 75% de HR

Grau de Neutralização (%) Tipo de Invólucro (Polímero) Tempo em armazenamento, dias e resultado do teste 5 10 15 60 Gelatina Falhou (Vazamento) Falhou (Vazamento) Falhou (Liquefeita) 80 Gelatina Falhou (Liquefeita) Falhou (Liquefeita) 60 Amido/Carragenina Gelificante Estável Estável Estável 80 Amido/Carragenina Gelificante Estável Estável Estável

Dada a inesperada e surpreendente superioridade da cápsula de amido/carragenina gelificante para encapsular este produto em testes de estabilidade acelerada, decidiu-se ainda testar as formulações em cápsula de gelatina e cápsula não gelatinosas sob parâmetros de teste de menor 28 tensão, isto é, 30 °C - 60% de HR e 25 °C - 60% de HR. Os resultados estão apresentados nas tabelas X a XIII.

Tabela X: Encapsulação de Ibuprofeno/Ibuprofeno de

Potássio Parcialmente Neutralizado em Cápsula de Gelatina; Ensaio de Estabilidade; 30 °C - 60% de HR

Grau de Neutralizaçao (%) 90 Dias 40 Estável 60 Falhou (Liquefeita) 80 Falhou (Liquefeita) de não

Tabela XI: Encapsulação de Ibuprofeno/Ibuprofeno

Potássio Parcialmente Neutralizado em Cápsula Gelatinosa; 30 °C - 60% de HR

Grau de Neutralização (%) 90 Dias 40 Estável 60 Estável 80 Estável

As cápsulas de amido/carragenina contendo as formulações de enchimento altamente neutralizadas foram ainda examinadas em intervalos de 6 meses e de 12 meses de armazenamento. Constatou-se que as cápsulas são fisicamente estáveis e não são afetadas pelo material de enchimento.

Tabela XII: Encapsulação de Ibuprofeno/Ibuprofeno de Potássio Parcialmente Neutralizado em Cápsula de Gelatina;

25 °C - 60% de HR

Grau de Neutralização (%) 180 Dias 270 Dias 40 Estável Estável 60 Estável Falhou (Vazamento) 80 Falhou (Liquefeita) Falhou (Liquefeita) 29

Tabela XIII: Encapsulação de Ibuprofeno/Ibuprofeno de Potássio Parcialmente Neutralizado em Cápsula não Gelatinosa; 25 °C - 60% de HR

Grau de Neutralização (%) 180 Dias 270 Dias 40 Estável Estável 60 Estável Estável 80 Estável Estável

As cápsulas de amido/carragenina contendo as formulações de enchimento altamente neutralizadas foram ainda examinadas em intervalos de 12 meses e 18 meses de armazenamento. Constatou-se que as cápsulas são fisicamente estáveis e não são afetadas pelo material de enchimento. A partir destes dados pode-se concluir que o sistema de encapsulação da presente invenção pode criar uma cápsula mole de ibuprofeno, que era estável em condições comerciais, e que podia conter uma concentração aumentada de ibuprofeno.

Exemplo 2 - Naproxeno A partir dos resultados acima, supôs-se que os resultados surpreendentes obtidos com a encapsulação de amido/carragenina gelificante de soluções parcialmente neutralizadas e concentradas de ibuprofeno/ibuprofeno de potássio podem ser estendidos a outros ingredientes ativos igualmente difíceis de solubilizar. O naproxeno é o ácido (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalenoacético. É um ácido fraco. É normalmente administrado na forma de comprimidos ou cápsulas de sal sódico de naproxeno, numa dose de 220 mg, que é aproximadamente equivalente a 200 mg da forma de ácido livre de naproxeno. 30

As tentativas anteriores para encapsular uma solução de naproxeno sódico altamente concentrada em cápsulas moles de gelatina tinham sido malsucedidas. Durante o armazenamento, a substância ativa degrada a gelatina no invólucro da cápsula e a cápsula vaza. Até mesmo peguenos vazamentos são devastadores do ponto de vista comercial, uma vez que uma única cápsula que vaze irá contaminar toda uma embalagem e torná-la inútil. A fim de estudar a estabilidade de uma formulação típica de solução de naproxeno sódico, foi desenvolvida a formulação de enchimento apresentada na Tabela XIV.

Tabela XIV: Formulação de Enchimento de Naproxeno Sódico

Ingrediente Mg/Cápsula mole Quantidade, % em peso Naproxeno sódico 200,00 24, 0 Agua purificada 73,6 8, 0 Polietileno glicol (PEG) 623, 4 O 00 to TOTAL: 917,00 100,00 A formulação de enchimento de naproxeno sódico foi encapsulada utilizando uma composição livre de gelatina de amido/carragenina gelificante com os ingredientes e quantidades indicadas na Tabela III.

Para comparar o comportamento da formulação de invólucro da cápsula de amido/carragenina gelificante não-gelatinosa com a das cápsulas padrão à base de gelatina, foram feitas cápsulas moles de gelatina em preparação para o teste de estabilidade usando a formulação de massa de gel amido/carragenina gelificante apresentada acima na Tabela III e o invólucro típico de massa de gel à base de gelatina tradicionalmente utilizado para este tipo de formulação de enchimento, apresentado acima na Tabela II. 31

As cápsulas foram colocadas em testes de estabilidade acelerada (40 °C - 75% de HR) sendo os resultados apresentados na Tabela XV.

Tabela XV: Formulação de Naproxeno Sódico Encapsulada em Cápsulas de Gelatina Tradicionais e Cápsulas não Gelatinosas da Invenção; Ensaio de Estabilidade Acelerada 40 °C - 75% de HR

Tipo de Invólucro Resultado de Resultado de Estabilidade Estabilidade - Um mês - Seis Meses Gelatina Falhou (Liquefeita) Não testada Amido/Carragenina Estável Estável Gelificante A observação visual dos invólucros de amido/carragenina não gelatinosos no tempo de teste de estabilidade de seis meses demonstrou que os mesmos não foram afetados pela composição de enchimento.

Exemplo 3 - Acetaminofeno O acetaminofeno é N-acetil-p-aminofenol. É normalmente administrado na forma de comprimidos ou cápsulas em doses na gama de 250 mg a 500 mg, só ou em combinação com outras substâncias ativas. A fim de estudar a estabilidade de uma formulação de solução tipica altamente concentrada de acetaminofeno (500 mg de substância ativa), foi desenvolvida a formulação de enchimento apresentada na

Tabela XVI. 32

Tabela XVI: Formulação de Enchimento de Acetaminofeno

Ingrediente Mg/Cápsula mole Quantidade, % em peso Acetaminofeno 500,00 42,66 Acetato de Potássio 130,00 11,09 Hidróxido de Potássio 44, 0 3,75 Polivinil pirrolidona (PVP) 23,0 1,96 Água purificada 91,0 7, 78 Polietileno glicol (PEG) 384,00 32,76 TOTAL: 1.172,00 100,0 A formulação de enchimento de acetaminofeno foi diluída numa formulação aquosa diluída para medição do pH e constatou-se ter um pH de aproximadamente 12, tornando a formulação, portanto, altamente básica. A formulação de enchimento foi encapsulada no invólucro de fórmula de amido/carragenina gelificante não gelatinoso de acordo com a Tabela I, juntamente com um segundo lote de cápsulas de gelatina de formulação tradicional, de acordo com a Tabela II, e então submetida a testes acelerados e de comparação como relatado acima para naproxeno sódico.

Tabela XVII: Formulação de Acetaminofeno Encapsulada em Cápsulas de Gelatina Tradicionais e Cápsulas não Gelatinosas de Acordo com a Invenção; Ensaio de Estabilidade Acelerada 40 °C - 75% de HR

Tipo de Invólucro Resultado de Resultado de Estabilidade (Polímero) Estabilidade - Um mês - Seis Meses Gelatina Falhou (Liquefeita) Não testada Amido/Carragenina Estável Estável Gelificante

Deste modo, por meio da utilização do sistema de encapsulação da presente invenção, tornou-se possível pela primeira vez produzir cápsulas moles de gelatina (softgel) contendo 500 mg de acetaminofeno numa cápsula que está 33 dentro dos parâmetros normalmente aceitáveis de tamanho de cápsula (ligeiramente em excesso de 1 grama).

Exemplo 4 - Comparação de Estabilidades de Película de Gelatina e Película não Gelatinosa Utilizando Formulações Concentradas de Sal

Numa tentativa para investigar adicionalmente a resistência observada da película de amido/carragenina gelificante a sais básicos ou alcalinos concentrados, foram conduzidas experiências utilizando películas moldadas das formulações de amido/carragenina gelificante e massa de gel de gelatina apresentadas no Exemplo 3. As películas foram formadas e espalhadas sobre um dispositivo de suporte de tal modo que pequenas depressões pudessem ser formadas na superfície da película. Uma depressão foi formada e subsequentemente cheia com a suspensão concentrada da formulação de sal. Simultaneamente, duas soluções ácidas foram testados pelo mesmo protocolo. 0 dispositivo de ensaio de compatibilidade foi então colocado num forno mantido a 40 °C e 75% de HR, e deixado em condições de exposição aberta para acelerar a reação entre o sal, ou ácido, e o substrato de película. Isto é bem conhecido na arte como sendo um modo extremamente agressivo dos testes de estabilidade, resultando na aceleração na interação entre o invólucro e o enchimento de mais de 260 vezes as taxas normais. Estava previsto que as películas seriam examinadas em intervalos diários para a evidência de deformação ou deterioração; no entanto, conforme detalhado abaixo, a deterioração muito rápida e surpreendente da película de massa de gelatina suspendeu o experimento num estágio inicial. 34

Os seguintes sais básicos, sais de ácidos fracos com um álcali forte, e ácidos fracos, foram testados de acordo com o protocolo acima e os resultados estão apresentados na Tabela XVIII.

Tabela XVIII: Comparação das Estabilidades de Película de Gelatina e Película não Gelatinosa Utilizando Formulações de Sal Concentradas

Composto Tipo de Película e Resultado do Teste Após 24 Horas a 40 °C - 75% de HR Amido/Carragenina Gelificante Gelatina Acerola (Extrato Básico) Aprovado Reprovado Acetato de amónio Aprovado Reprovado Acetato de potássio Aprovado Reprovado Citrato de potássio Aprovado Reprovado Hidrogenoftalato de Potássio Aprovado Reprovado P04 Potássio (dibásico) Aprovado Reprovado P04 Sódio (tribásico) Aprovado Reprovado Acido cítrico Reprovado Reprovado Ácido tartárico Reprovado Reprovado

Em resumo, os resultados globais dos estudos de compatibilidade e de estabilidade demonstram claramente que o novo sistema de encapsulação da presente invenção é resistente a substâncias ativas e formulações alcalinas/básicas, e pode ser utilizado para o desenvolvimento de produtos de cápsula mole de gelatina que não são viáveis utilizando as formulações tradicionais de invólucros à base de gelatina.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 sistema de encapsulação da presente invenção proporciona um sistema de cápsula mole de acordo com a reivindicação 1. Este sistema inovador permite a encapsulação bem 35 sucedida de uma vasta gama de produtos previamente considerados inadequados para a encapsulação em cápsulas de gelatina tradicionais.

Lisboa, 8 de Março de 2012

Claims (25)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de cápsula mole para encapsular compostos químicos, em que a referida cápsula inclui: um invólucro que compreende um amido modificado ou um amido de batata nativo e uma carraqenina gelificante, em que uma proporção de peso de amido para carragenina é entre 1,5 para 1 e 5 para 1; e um enchimento que compreende pelo menos um ingrediente ativo dissolvido ou disperso em pelo menos um excipiente, em que o enchimento tem um pH superior a 7,5, o referido enchimento compreendendo: um ingrediente ativo ácido e um agente alcalino em quantidade suficiente para neutralizar parcialmente uma porção do referido ingrediente ativo ácido formando um equilíbrio entre o ingrediente ativo ácido e o sal do referido ingrediente ácido e o agente alcalino, com a condição de que o enchimento não seja uma composição líquida que compreende (i) ibuprofeno de potássio, (ii) água, e (iii) etanol, em que a quantidade de ibuprofeno de potássio dissolvido no enchimento compreende cerca de 60 a cerca de 90% em peso, o peso total dos componentes (i), (ii) e (iii) no enchimento é de pelo menos cerca de 95%, e o enchimento pode ser vertido a 25 °C.

2. Sistema de acordo com a reivindicação 1, em que o referido enchimento tem um pH superior a 8,0. em que o

3. Sistema de acordo com a reivindicação 1, referido enchimento tem um pH entre 8,0 e 12,0. 2

4. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o referido invólucro inclui áqua, um plastificante e um tampão.

5. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o referido amido e a referida carragenina gelificante são numa proporção de peso de pelo menos 2 para 1.

6. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o referido amido e a referida carragenina gelificante são numa proporção de peso de pelo menos 3 para 1.

7. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida carragenina gelificante compreende carragenina do tipo iota.

8. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida carragenina gelificante compreende carragenina do tipo capa.

9. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida carragenina gelificante compreende uma mistura de carragenina do tipo iota e carragenina do tipo capa.

10. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o amido é selecionado de amido de tapioca hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado diluído em ácido, amidos de milho pré-gelatinizados, e em que o referido amido tem uma temperatura de hidratação inferior a 90 °C. 3

11. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o inqrediente ativo é ibuprofeno.

12. Sistema de acordo com a reivindicação 11, em que o referido ibuprofeno está presente na cápsula num volume de peso de pelo menos 40%, com base no peso total da cápsula.

13. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o ingrediente ativo é acetaminofeno.

14. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o referido enchimento inclui um ingrediente ativo ácido e um agente alcalino em quantidade suficiente para neutralizar parcialmente uma porção do referido ingrediente ativo ácido formando um equilíbrio entre o ingrediente ativo ácido e o sal do referido ingrediente ácido e agente alcalino.

15. Sistema de acordo com a reivindicação 14, em que o referido ingrediente ativo ácido é acetaminofeno e o referido acetaminofeno está presente na cápsula numa proporção de peso de pelo menos 40%, com base no peso total da cápsula.

16. Sistema de acordo com a revindicação 14, em que o referido ingrediente ácido é naproxeno.

17. Sistema de acordo com a revindicação 16, em que o referido naproxeno está presente na cápsula numa proporção de peso de pelo menos 20%, com base no peso total da cápsula. 4

18. Sistema de acordo com a revindicação 14, em que uma quantidade do referido agente alcalino é suficiente para neutralizar mais de 40% do referido ingrediente ativo ácido.

19. Sistema de acordo com a revindicação 14, em que uma quantidade do referido agente alcalino é suficiente para neutralizar mais de 60% do referido ingrediente ativo ácido.

20. Sistema de acordo com a revindicação 14, em que uma quantidade do referido agente alcalino é suficiente para neutralizar mais de 80% do referido ingrediente ativo ácido.

21. Sistema de acordo com a revindicação 14, em que uma quantidade do referido agente alcalino é suficiente para neutralizar mais de 95% do referido ingrediente ativo ácido.

22. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o ingrediente ativo é aspirina.

23. Sistema de cápsula mole para encapsular compostos químicos de acordo com a reivindicação 1, em que a referida carragenina gelificante é carragenina do tipo iota; em que o amido é um amido modificado selecionado de amido de tapioca hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado diluído em ácido, amidos de milho pré-gelatinizados, e o referido amido tem uma temperatura de hidratação inferior a 90 °C; e 5 em que o enchimento tem um pH superior a 8,0.

24. Sistema de cápsula mole para encapsular compostos químicos de acordo com a reivindicação 1, em que o referido amido modificado é selecionado de amido de tapioca hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado diluído em ácido, amidos de milho pré-gelatinizados, e o referido amido tem uma temperatura de hidratação inferior a 90 °C; a referida carragenina gelificante é carragenina do tipo iota, a referida cápsula inclui ainda água, um plastificante e um tampão, em que o amido e a carragenina do tipo iota são numa proporção de peso de pelo menos 3 para 1; e em que o referido enchimento tem um pH entre 8,0 e 12,0.

25. Sistema de cápsula mole para encapsular compostos químicos de acordo com a reivindicação 1, em que o invólucro inclui uma mistura de amidos modificados selecionados de amido de tapioca hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado, amido de milho hidroxipropilado diluído em ácido, amido de batata, e amidos de milho modificados pré-gelatinizados, e o referido amido tem uma temperatura de hidratação inferior a 90 °C, a referida carragenina gelificante é uma carragenina do tipo iota, a referida cápsula inclui ainda água, um plastificante e um tampão, em que o referido amido e a referida carragenina do tipo iota são numa proporção de peso de pelo menos 3 para 1; em que o enchimento tem um pH entre 8,0 e 12,0; e 6 6 ibuprofeno, o ingrediente ativo ácido é selecionado de acetaminofeno e naproxeno. Lisboa, 8 de Março de 2012