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PT1891020E - Processos para a preparação de azoxistrobina utilizando dabco como um catalisador e novos intermediários utilizados nos processos - Google Patents

Processos para a preparação de azoxistrobina utilizando dabco como um catalisador e novos intermediários utilizados nos processos Download PDF

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Publication number
PT1891020E
PT1891020E PT67267609T PT06726760T PT1891020E PT 1891020 E PT1891020 E PT 1891020E PT 67267609 T PT67267609 T PT 67267609T PT 06726760 T PT06726760 T PT 06726760T PT 1891020 E PT1891020 E PT 1891020E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
mol
methyl
phenyl
yloxy
dabco
Prior art date
Application number
PT67267609T
Other languages
English (en)
Inventor
Alan John Whitton
Ewan Campbell Boyd
Jack Vass
Original Assignee
Syngenta Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34640147&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1891020(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syngenta Ltd filed Critical Syngenta Ltd
Publication of PT1891020E publication Critical patent/PT1891020E/pt

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description

1
DESCRIÇÃO
"PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE AZOXISTROBINA UTILIZANDO DABCO COMO UM CATALISADOR E NOVOS INTERMEDIÁRIOS UTILIZADOS NOS PROCESSOS" A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação do fungicida estrobilurina (E)-2-{2-[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (azoxistrobina) e um seu novo precursor.
Os métodos para preparar a azoxistrobina estão descritos em WO 92/08703. Num método, a azoxistrobina é preparada através da reação de 2-cianofenol com (£7) —2 — [2 — (6 — cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo.
Um método de elevado rendimento para a produção de derivados de 4,6-bis(ariloxi)pirimidina é revelado em WO 01/72719 em que uma 6-cloro-4-ariloxipirimidina reage com um fenol, opcionalmente na presença de um solvente e/ou uma base, com a adição de desde 2 até 40% molar de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). A presente invenção está baseada na descoberta de que, durante a preparação da azoxistrobina ou de um novo precursor acetal e azoxistrobina utilizando DABCO como um catalisador, poderão ser usadas quantidades significativamente mais pequenas deste catalisador relativamente caro que as contempladas em WO 01/72719 sem comprometer o rendimento. Além de reduzir o custo de fabrico, este tem o beneficio ambiental adicional de redução da quantidade de catalisador descarregada no efluente do processo aquoso. 2
Assim, de acordo com a presente invenção, é providenciado um processo para preparar um composto de fórmula (I):
0) em que W é o grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C (C02CH3) =CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetoxi) propanoato de metilo C (CO2CH3) CH (OCH3) 2, ou uma mistura dos dois grupos, que compreende quer (a) a reação de um composto de fórmula (II):
em que W tem o significado dado acima, com 2-cianofenol, ou um seu sal (2-cianofenóxido de potássio apropriado) na presença de mais de 0,1 e menos de 2% molar de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, ou (b) a reação do composto de fórmula (III):
com um composto de fórmula (IV): 3 em que W tem o significado dado acima, na presença de mais de 0,1 e menos de 2% molar de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, em que o 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano é o último componente adicionado.
Numa concretização particular, o processo da invenção compreende a reação de um composto de fórmula (II):
em que W tem o significado dado acima, com 2-cianofenol, ou um seu sal (2-cianofenóxido de potássio apropriado) na presença de entre 0,1 e 2% molar de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano. O composto de fórmula (I) em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi) propanoato de metilo C (C02CH3) CH (OCH3) 2 [que é, o composto 2-{2- [6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}- 3,3-dimetoxipropanoato de metilo (daqui em diante referido como "acetal azoxistrobina")], é um composto novo.
Quando o processo da invenção é levado a cabo utilizando um composto de fórmula (II) em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo ou utilizando um composto de fórmula (IV) em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo, o produto obtido poderá incluir uma proporção do composto de fórmula (I) em que W é o grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo. Isto poderá suceder porque é possível que metanol seja eliminado a partir do grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo sob as condições do processo. Pela mesma razão, se o processo for levado a cabo utilizando um composto de fórmula (II) ou um composto de fórmula (IV) em que W é uma mistura do grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo e do grupo (E)-2-(3- 4 metoxi)acrilato de metilo (e a invenção inclui um tal processo), o produto obtido será um composto de fórmula (I) em que W é uma mistura do grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo e do grupo (£)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo; contudo, o produto poderá ter uma proporção mais elevada do composto de fórmula (I) em que W é o grupo (£)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo do que o esperado a partir da proporção de grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato na mistura de material de partida devido a esta eliminação potencial de metanol. Isto não tem consequência real devido a ser normalmente requerido para converter o produto de fórmula (I) em que W é o grupo 2-(3,3- dimetoxi)propanoato de metilo no composto de fórmula (I) em que W é o grupo (E) -2-(3-metoxi) acrilato de metilo pela eliminação de metanol, como discutido mais tarde.
Convenientemente o processo da invenção é levado a cabo num solvente ou diluente inerte apropriado. Estes incluem, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, tais como éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno e decalina; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano e tricloroetano; solventes heteroaromáticos tais como piridina ou uma piridina substituída, por exemplo, 2, 6-dimetilpiridina; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil terc-butílico, éter metil-terc-amílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano e anisole; cetonas, tais como acetona, butanona, metil isobutil cetona e ciclohexanona; nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo, n- e i-butironitrilo e benzonitrilo; amidas, tais como A/lIV-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformamida, IV-metilpirrolidona e 5 triamida hexametil fosfórica; aminas terciárias, em particular, aminas de fórmula R1R2R3N em que R1, R2 e R3 são cada um independentemente Ci-io (especialmente Ci-g) alquilo, C3-6 cicloalquilo, arilo (especialmente fenilo) ou aril (Ci_ 4)alquilo (especialmente benzilo); ou dois ou tres de R , R e R3 unem-se ao átomo de nitrogénio ao qual estão ligados para formar um, dois ou três anéis aliciclicos de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente fundidos e contendo opcionalmente um segundo átomo de nitrogénio no anel, exemplos de aminas terciárias apropriadas sendo Ν,Ν-dÍisopropiletilamina (base de Hunig), N,N-dimetilanilina, trietilamina, t-butildimetilamina, N,N-diisopropil metilamina, N,N-diisopropilisobutilamina, N,N- diisopropil-2-etilbutilamina, tri-n-butilamina, N,N-diciclohexil metilamina, N,N-di-ciclohexiletilamina, N-terc-butilciclo hexilamina, N,N-dimetilciclohexilamina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno ou 2-dimetilaminopiridina; ésteres, tais como acetato de metilo, acetato de etilo e acetato de isopropilo; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido; sulfonas, tais como sulfolano; e misturas de tais solventes e diluentes e misturas de um ou mais destes com água. Os diluentes particularmente apropriados são cetonas [tal como a metil isobutil cetona e ciclohexanona], ésteres [tal como o acetato de isopropilo], aminas terciárias [tal como a N,N-diisopropiletilamina (base de Hiinig] e amidas [tal como a N,N-dimetilformamida] . Num aspeto particular da presente invenção, é utilizado como diluente metil isobutil cetona. Num aspeto adicional da presente invenção, é utilizada ciclohexanona como diluente. Num aspeto adicional da presente invenção, é utilizado acetato de isopropilo como diluente. Num aspeto adicional da presente invenção, é utilizada N,N-dimetilformamida como diluente. Num aspeto adicional da presente invenção, é utilizada N,N-diisopropiletilamina 6 (base de Hunig) como diluente. Mais apropriadamente, o diluente utilizado na presente invenção é a N,N-dimetilformamida.
Numa concretização adicional da presente invenção, o processo é levado a cabo num sistema de solvente de duas fases aquosas. Adequadamente, nesta concretização, quando o composto de fórmula (II) reage com 2-cianofenol, o 2-cianofenol está presente como um sal. Mais adequadamente, o sal é o 2-cianofenóxido de potássio. Vantajosamente, a água é removida ao longo da reação. Os co-solventes apropriados para uso no processo aquoso são solventes que são pelo menos parcialmente solventes imisciveis com água tais como ciclohexanona, metil isobutil cetona e acetato de isopropilo. Mais apropriadamente, quando é utilizado um tal sistema aquoso, o sal de 2-cianofenol é o 2-cianofenóxido de potássio e o diluente é ciclohexanona, metil isobutil cetona ou acetato de isopropilo. É notado que quando o 2-cianofenol é adicionado ao processo como uma solução aquosa de 2-cianofenóxido de potássio é possivel reduzir a quantidade de aceitador de ácido (ver adiante) utilizado.
Em adição, o processo da invenção é convenientemente levado a cabo na presença de um aceitador de ácido. Os aceitadores de ácido apropriados são todas as bases inorgânicas e orgânicas habituais. Estas incluem, por exemplo, metais alcalinos terrosos e hidróxidos de metais alcalinos, acetatos, carbonatos, bicarbonatos e hidretos [tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidreto de cálcio, hidreto de sódio e hidreto de potássio], guanidinas, fosfazinas (ver, por exemplo, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081), profosfatranos (ver, por exemplo, JACS 1990, 9421-9422) e aminas terciárias [tais 7 como aquelas descritas acima como solventes ou diluentes possíveis]. Os aceitadores de ácido particularmente apropriados são carbonatos de metais alcalino terrosos e metais alcalinos, especialmente carbonato de potássio e carbonato de sódio e as aminas terciárias 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno. 0 aceitador de ácido mais apropriado, é o carbonato de potássio. Mais apropriadamente, a presente invenção é levada a cabo na presença de metil isobutil cetona, ciclohexanona, acetato de isopropilo, 77 , 77-diisopropiletilamina (Base de Hunig) ou 77 , 77-dimetilformamida com carbonato de potássio como o aceitador de ácido. 0 processo da invenção é levado a cabo na presença de entre 0,1 e 2% molar de 1,4-diazabiciclo[2.2.2] octano (DABCO), que é mais do que 0,1 mas é menos de 2% molar de DABCO. Preferencialmente, isto é levado a cabo na presença de entre 0,2 e 2% molar de DABCO. Qualquer quantidade de DABCO entre 0,1 ou 0,2 e 2, 0,1 ou 0,2 e 1,9, 0,1 ou 0,2 e 1,8, 0,1 ou 0,2 e 1,7, 0,1 ou 0,2 e 1,6 e 0,1 ou 0,2 e 1,5% molar é apropriada, mas a invenção terá benefício especial quando a quantidade de DABCO utilizada poderá estar entre 0,2 e 1,4% molar. Normalmente estará entre 0,5 e 1,4% molar, tipicamente entre 0,8 e 1,2% molar, por exemplo, cerca de 1% molar.
Numa concretização particular da invenção o processo é levado a cabo na presença de cerca de 1% molar de DABCO com metil isobutil cetona, ciclohexanona, acetato de isopropilo, 7\7,77-diisopropiletilamina (Base de Hunig), ou 77,17-dimetilf ormamida como diluente. Mais adequadamente, O diluente é a 77 , 77-dimetilf ormamida. Adequadamente, o aceitador de ácido será o carbonato de potássio.
Durante a realização do processo da invenção, a temperatura reacional pode ser variada num intervalo relativamente amplo. A temperatura selecionada dependerá da natureza do solvente ou diluente, por exemplo do seu ponto de ebulição e/ou sua efetividade para promoção da reação desejada, e da velocidade à qual a reação é levada a cabo. Num dado solvente ou diluente, a reação tenderá a progredir mais lentamente a temperaturas mais baixas. Em geral, a reação poderá ser levada a cabo a uma temperatura de desde 0 até 120 °C, apropriadamente a uma temperatura de desde 40 até 100 °C, e tipicamente a uma temperatura de desde 45 até 95 °C, por exemplo, de 60 até 85 °C.
Para levar a cabo o processo da invenção, são empregues desde 0,8 até 4 mol, usualmente de 0,95 até 1,2 mol, de 2-cianofenol por mol de um composto de fórmula (II) ; e são empregues quantidades semelhantes (0,8 até 4 mol, usualmente desde 0,95 até 1,2 mol) de um composto de fórmula (IV) por mole de composto de fórmula (III) .
Convenientemente o processo da invenção é levado a cabo através da mistura dos componentes de uma reação, preferencialmente na presença de um solvente ou diluente, com uma base. O outro componente é seguidamente adicionado, de preferência na presença de um solvente ou diluente, e a mistura é agitada, normalmente a uma temperatura elevada. O catalisador de DABCO é adicionado como o último componente, dado que isto tende a promover rendimentos de produto elevados. Após a reação ser considerada estar completa, a mistura reacional é processada e o produto é isolado utilizando técnicas convencionais bem conhecidas do quimico especialista. 0 2-cianofenol é um material disponível comercialmente. 9 0 composto de fórmula (II), em que W é o grupo (£)-2-(3-metoxi) acrilato de metilo C (CO2CH3) =CHOCH3 e o composto de fórmula (II) em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo C (CO2CH3) CH (OCH3) 2 poderá ser preparado como descrito em WO 92/08703 a partir da reação de 3-(a-metoxi)metilenobenzofuran-2(3H) -ona (derivado a partir de benzofuran-2(3H)-ona) com 4,6-dicloropirimidina. O composto de fórmula (II), em que W é o grupo (£)-2-(3- metoxi)acrilato de metilo, poderá também ser preparado através da eliminação de metanol a partir (isto é, pela demetanólise de) do composto de fórmula (II) em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo, como descrito em WO 92/08703 ou em WO 98/07707. O composto de fórmula (II), em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi) propanoato de metilo, poderá ser preparado como descrito em GB-A-2291874 por reação do composto de fórmula (IV), em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi) propanoato de metilo, com 4,6-dicloropirimidina. Este poderá ser purificado antes de utilizado por técnicas conhecidas ou poderá ser usado no estado não purificado a partir de uma reação prévia, por exemplo, numa reação num "num só passo". O composto de fórmula (IV), em que W é o grupo 2-(3,3- dimetoxi)propanoato de metilo, poderá ser preparado como descrito em GB-A-2291874 a partir de 3-(a- metoxi)metilenebenzofuran-2(3H)-ona. O composto de fórmula (IV), em que W é o grupo (E) -2- (3-metoxi) acrilato de metilo, poderá ser preparado por demetanólise do composto de fórmula (IV) em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo. Neste caso o grupo fenólico necessita ser protegido através de, por exemplo, benzilação antes da demetanólise e então desprotegido subsequentemente. 10
Por exemplo, um processo para preparar um composto de fórmula (IV) em que W é o grupo (£-)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo, compreende os passos de: (i) reagir o composto de fórmula (IV) em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi)-propanoato de metilo com um reagente que protegerá o grupo hidroxilo do composto da reação durante a demetanólise subsequente; (ii) eliminar o metanol do composto protegido de hidroxilo formado no passo (i); e (iii) remover o grupo de proteção de hidroxilo formado no passo (i) para formar um composto de fórmula (IV) em que W é o grupo (£)-2-(3- metoxi)acrilato de metilo.
No passo (i) do processo, o composto de fórmula (IV) em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo é feito reagir com um reagente de proteção padrão, tal como um halogeneto de benzilo ou um halogeneto de benzilo substituído [tal como um 2-nitrohalogeneto de benzilo], por exemplo, brometo de benzilo ou 2-nitrobrometo de benzilo, convenientemente num solvente apropriado, tal como N,N-dimetilformamida, e uma base apropriada, tal como carbonato de potássio, para formar um composto de fórmula (V): em que Q é nitrobenzilo
00 tal como benzilo ou 2-
No passo (ii) do processo, é eliminado metanol por quaisquer meios fisicos ou químicos apropriados, por exemplo, como descrito em WO 92/08703 ou WO 98/07707. 11
Convenientemente, este é eliminado através de tratamento do composto de fórmula (V) com ácido metanossulfónico na presença de anidrido acético a uma temperatura no intervalo até 80 °C e preferencialmente de 30 °C até 60 °C, por exemplo, a cerca de 40 °C.
No passo (iii) do processo, o grupo de proteção poderá ser removido por qualquer técnica padrão para remoção de grupos de proteção, por exemplo, por uma técnica de redução utilizando hidrogénio com um catalisador de paládio a 10%/carbono em acetato de etilo à temperatura ambiente.
Os exemplos de intermediários de fórmula (V) em que Q é um grupo de proteção são o intermediário de fórmula (V) em que Q é benzilo [isto é, o composto 2-(2-benziloxi)fenil-3,3-dimetoxipropanoato de metilo].
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção. Ao longo dos Exemplos são usadas as abreviações seguintes: DMF = dimetilformamida DABCO=l,4-diazabiciclo [2.2.2]octano MIBK = metil isobutil cetona RMN= ressonância magnética nuclear MHz = megahertz Ar = arilo Py = pirimidinilo
EXEMPLOS
Exemplo 1
Este exemplo descreve a sequência de experiências concebidas para mostrar o efeito da diminuição da concentração de DABCO. 12 a) Acoplamento_de_(E) -2-{2- [6-cloropirimidin-4-
iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em DMF com 2% molar de DABCO
Uma pasta contendo (B)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles), carbonato de potássio (52,8g a 98%, 0,375 moles) e 2-cianofenol (33,6 g a 97,5%, 0,275 moles) em DMF (130 mL) foi aquecida até aproximadamente 60 °C. Foi adicionada uma solução de DABCO (0,56 g, 0,005 moles) em DMF (10 mL) . A mistura foi aquecida até 80 °C e deixada a esta temperatura durante 60 minutos. A DMF foi removida por destilação em vácuo. Foram adicionados tolueno (160 mL) e água (265 mL) aos residuos da destilação e a mistura de duas fases aquecida até 70-80 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos seguidamente deixada assentar e a fase aquosa inferior separada. A solução de tolueno (237,8 g) continha (E)—2 —{2 —[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (41,3% p/p) 97,5% do teórico. b)_Acoplamento_de_(E) — 2 — {2 — [6-cloropirimidin-4- iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em DMF com 1% molar de DABCO.
Uma pasta contendo (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles), carbonato de potássio (52,8 g a 98%, 0,375 moles) e 2-cianofenol (33,6 g a 97,5%, 0,275 moles) em DMF (130 mL) foi aquecida até aproximadamente 60 °C. Foi adicionada uma solução de DABCO (0,28 g, 0,0025 moles) em DMF (10 mL) . A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida a esta temperatura durante 60 minutos. A DMF foi removida por destilação em vácuo. Foram adicionados tolueno (160 mL) e água (2 65 mL) aos residuos da destilação e a mistura das duas fases 13 aquecida até 70-80 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos seguidamente deixada assentar e a fase aquosa inferior separada. A solução de tolueno (227,9 g) continha (E) — 2 —{2 —[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (43,6% p/p) 98,7% do teórico. c) Acoplamento de (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em DMF com 0,2% molar de DABCO.
Uma pasta contendo (F)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles), carbonato de potássio (52,8 g a 98%, 0,375 moles) e 2-cianofenol (33,6 g a 97,5%, 0,275 moles) em DMF (130 mL) foi aquecida até aproximadamente 60 °C. Foi adicionada uma solução de DABCO (0,056 g, 0,0005 moles) em DMF (10 mL). A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida a esta temperatura durante 300 minutos. A DMF foi removida por destilação em vácuo. Foram adicionados tolueno (160 mL) e água (265 mL) a 60 °C aos residuos da destilação e a mistura de duas fases aquecida até 70-80 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos seguidamente deixada assentar e a fase aquosa inferior separada. A solução de tolueno (243,1 g) continha (E)— 2 —{2 —[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (38,6% p/p), 93,1% do teórico. d) Acoplamento de (£)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em DMF com 0,1% molar de DABCO.
Uma pasta contendo (F)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles), carbonato de potássio (52,8 g a 98%, 0,375 moles) e 2-cianofenol (33,6 g a 97,5%, 0,275 moles) em DMF (130 mL) 14 foi aquecida até aproximadamente 60 °C. Foi adicionada uma solução de DABCO (0,028 g, 0,00025 moles) em DMF (10 mL). A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida a esta temperatura durante 300 minutos. A DMF foi removida por destilação em vácuo. Foi adicionado tolueno (160 mL) aos resíduos da destilação, mantendo a temperatura entre 70-80 °C, seguido de água (2 65 mL) que tinha sido aquecida até 60 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos a 80 °C e seguidamente deixada assentar e a fase aquosa inferior separada. A solução de tolueno (226,7 g) continha (E)-2-{2- [6- (2-ciano-fenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (41,5% p/p), 93,4% do teórico. e) Acoplamento de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em DMF com nenhum DABCO presente.
Uma pasta contendo (F)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles), carbonato de potássio (52,8 g a 98%, 0,375 moles) e 2-cianofenol (33,6 g a 97,5%, 0,275 moles) em DMF (130 mL) foi aquecida até aproximadamente 80 °C e mantida a esta temperatura durante 8 horas. A DMF foi removida por destilação em vácuo até uma temperatura máxima de 100 °C. Foi adicionado tolueno (160 mL) aos resíduos da destilação, mantendo a temperatura entre 60-70 °C, seguido de água (265 mL) que tinha sido aquecida até 60 °C, mantendo novamente a temperatura entre 60-70 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos a 80 °C e seguidamente deixada assentar e a fase aquosa inferior separada. A solução de tolueno (223,3 g) continha (E) — 2 — {2 —[6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4- iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (38,8% p/p) 86,6% do teórico. 15
Um resumo dos resultados dessas experiências é mostrado na tabela seguinte TABELA 1
Concentração de DABCO Azoxistrobina recuperada (% teórica) 2,0% molar 97,5 1,0% molar 98, 7 0,2% molar 93, 1 0,1% molar 93, 4 Zero 86, 6
Como pode ser observado, surpreendentemente, o rendimento de azoxistrobina formada no processo não diminui significativamente quando a concentração de DABCO diminuiu abaixo de 2% molar: mesmo concentrações de DABCO tão baixas como 0,1% molar foram suficientes para originar um rendimento de 93,4% do teórico. Em adição, é notado que, não só que a experiência que não continha DABCO originou um rendimento muito inferior, mas que são também requeridas 8 horas para atingir este ponto comparado com as 5 horas para 0,1% molar e 0,2% molar de DABCO e 60 minutos para 1,0% molar e 2,0% molar de DABCO (a este respeito, é também notado que a experiência contendo 1,0% molar de DABCO originou surpreendentemente um rendimento semelhante ao da experiência contendo 2,0% molar de DABCO).
Exemplo 2
Foram levadas a cabo experiências individuais adicionais para investigar o rendimento obtido com niveis baixos de DABCO quando foi utilizada uma variedade de solventes. Em adição, no Exemplo 2c) são providenciados dados de caracterização para o 2-{2-[6-(2-cianofenoxi) pirimidin-4-iloxi]fenil}-3,3-dimetoxipropanoato de metilo. 16 a) A preparação de azoxistrobina pelo acoplamento de 2-cianofenol e (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo em DMF com 1% molar de DABCO. A uma solução de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (96,2 g; preparada como descrito em WO 92/08703) em DMF (aproximadamente 100 g) foi adicionada uma solução em DMF de 2-cianofenol (78,5 g a 50% p/p de 2-cianofenol) seguida de carbonato de potássio (63,5 g) e DABCO (0,34 g) . A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida durante 75 minutos. A DMF foi removida por destilação em vácuo até uma temperatura final de 100 °C.
Foi adicionado tolueno (165,8 g) aos residuos de destilação e a temperatura trazida até 75 °C antes da adição de água quente (318,6 g) e agitação durante 30 minutos a 80 °C. A fase aquosa foi removida e seguidamente foi recolhida uma amostra da fase de tolueno e analisada. O rendimento da solução de (E)-2-{2-[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4- iloxi]fenil}-3-metoxi-acrilato de metilo (azoxistrobina) foi de 90,0%. O tolueno foi removido por destilação sob vácuo. Foi adicionado metanol (88 g) aos residuos da destilação a 70°C e a mistura arrefecida até < 5 °C, filtrada e o bolo lavado com metanol (2 x 30 mL) para originar, após secagem, (E)- 2—{2—[6— (2 — cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (rendimento 83,2%). b) A preparação da azoxistrobina através do acoplamento de 2- cianofenol e (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}- 3- metoxiacrilato de metilo em ciclohexanona com 0,9% molar de DABCO. A uma solução de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (64,4 g; preparada como descrito 17 em WO 92/08703) em ciclohexanona (aproximadamente 80 g) foi adicionado 2-cianofenol (26,6 g) e ciclohexanona (26,6 g) . A mistura foi aquecida até 50 °C e foram carregados DABCO (0,2 g) em ciclohexanona (2 g) e carbonato de potássio (42,4 g). A reação foi aquecida até 90 °C e mantida durante três horas. A temperatura foi ajustada até 50-60 °C e adicionada água quente (88 g) , agitada durante 15 minutos, e a fase aquosa separada. A análise da fase de ciclohexanona originou um rendimento de 91,3% de (E)-2-{2-[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (azoxistrobina). Foi removida a ciclohexanona por destilação em vácuo, e foi adicionado metanol (59 g) aos residuos da destilação a 80 °C. A solução de metanol foi arrefecida lentamente até 0-5 °C, filtrada e o bolo lavado com metanol (2 x 15,8 g) para originar, após secagem, (E)-2 —{2 — [6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxi acrilato de metilo (rendimento 87,0%). c) A preparação de azoxistrobina e acetal azoxistrobina por acoplamento de 2-cianofenol e 2-{2-[6-cloropirimidin-4- iloxi] fenil} -3, 3-dimetoxipropanoato_de_metilo_em ciclohexanona com 1,0% molar de DABCO.
Uma mistura bruta (53 g) contendo 2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3,3-dimetoxipropanoato de metilo (43 g) e (E) -2 — {2 —[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de
metilo (6,1 g) (preparada como descrito em WO 92/08703) foi dissolvida em ciclohexanona (156 g) . Foram adicionados carbonato de potássio (21,9 g) , 2-cianofenol (15,6 g) e DABCO (0,14 g) e a mistura aquecida até 90 °C e mantida a esta temperatura durante 4 horas. Foi adicionada água (100 mL) a 90 °C e a mistura agitada durante 10 minutos, deixada assentar e a fase aquosa separada. Foram adicionados ácido clorídrico aquoso (1%) e cloreto de sódio (10 g) e a mistura agitada, deixada assentar e fase aquosa removida. A 18 análise da solução de ciclohexanona revelou 2—{2—[6— (2 — cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3,3-dimetoxipropanoato de metilo (73%) e (E) -2-{2-[6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (27%).
Dados de caracterização para o 2 — {2 — [6— (2 — cianofenoxi)pirimidin-4-iloxilfenil}-3,3-dimetoxipropanoato de metilo (o composto (I) em que W é o grupo 2-(3,3-dimetoxi) propanoato de metilo) que tem a fórmula:
TABELA 2: 2Η RMN, 200 MHz em CDC13
Desvio químico (ppm) Multiplicidade Integral Constante de acoplamento (Hz) Atribuição 8,32 s 1H — PyH2 7,66-7,55 m 3H — ArH 7,31-7,09 m 5H — ArH 6,44 s 1H — PyH5 4,95 d 1H 9 (CH30)2CHCH 4,18 d 1H 9 (CH30)2CHCH 3,50 s 3H — och3 3,35 s 3H — och3 3, 11 s 3H — och3
Na tabela acima:
ArH são hidrogénios ligados aos anéis fenilo;
Os hidrogénios mostrados em bold na coluna da atribuição são aqueles que se relacionam com aquele sinal particular; 19 'm' significa sinais de multipletos; os sinais de hidrogénio individual não estão totalmente resolvidos; 'd' significa dupletos; 's' significa singletos;
Os integrais indicam o número de hidrogénios associados ao sinal;
Os hidrogénios da pirimidina são denotados como PyHx em que x se refere à posição da ligação do hidrogénio ao anel pirimidina. A Calorimetria de Varrimento Diferencial de algumas amostras de 2 — {2 —[6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi] fenil}-3,3-dimetoxipropanoato de metilo mostra uma endotérmica de fusão a aproximadamente 129 °C, seguida de perto por uma transição exotérmica e outra endotérmica de fusão a aproximadamente 139 °C. Este comportamento é fortemente indicativo da existência de uma (ou mais) formas polimórficas deste material, e o polimorfo predominante está dependente do solvente e das condições de cristalização. A difração de raios X de pós antes e depois da transição a 129 °C mostra que estão presentes diferentes formas cristalinas. d) A preparação de azoxistrobina pelo acoplamento de 2-cianofenol e (E1)-2-{2-[ 6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo em MIBK/água com 1% molar de DABCO.
Foi adicionado (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (20 g a 97,1% de concentração; preparado como descrito em WO 92/08703) a MIBK (77 mL) e água (11 mL), seguido de 2-cianofenol (8,0 g), DABCO (0,07 g) e carbonato de potássio (14,1 g). A reação foi aquecida até 80 °C e monitorizada até ao fim da reação (completa após 8 horas). A mistura reacional foi lavada com água a 80 20 °C. A análise da fase de MIBK revelou um rendimento de 95,7% de (E) -2-{2-[ 6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (azoxistrobina). e) A preparação de azoxistrobina por acoplamento de 2-cianofenol e (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo em MIBK com 1,5% molar de DABCO.
Foi adicionado (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (98,4 g a 97,7% de concentração; preparada como descrito em WO 92/08703) a MIBK (214 g) , e aquecido até 45-50 °C. Foram adicionados 2-cianofenol (40,1 g) , carbonato de potássio (63,4 g) e DABCO (0,51 g) e a temperatura foi elevada até 80 °C e mantida a esta temperatura durante 4,5 horas. Foi adicionada água (316 g) e a agitação continuada durante 30 minutos antes de se deixar assentar e proceder à separação da fase aquosa. A análise da solução de MIBK revelou um rendimento de 97,2% de (£7) —2 — {2 — [6— (2-cianofenoxi) pirimidin-4-iloxi] fenil} - 3-metoxiacrilato de metilo (azoxistrobina). f) A preparação de azoxistrobina pelo acoplamento de 2- cianofenol e (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3- metoxiacrilato de metilo em MIBK/água com 1,5% molar de DABCO.
Foi adicionado (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (98,4 g a 97,7% de concentração; preparado como descrito em WO 92/08703) a MIBK (210 g) e água (38,3 g) e aquecido até 45-50 °C. Foram adicionados 2-cianofenol (40,1 g) , carbonato de potássio (63,4 g) e DABCO (0,51 g) e a temperatura foi elevada até 80 °C e mantida durante 5,5 horas. Foi adicionada água (316 g) e a agitação continuada durante 30 minutos antes de sedimentar e separar 21 a fase aquosa. A análise da solução de MIBK revelou um rendimento de 91,8% de (E)-2-{2-[6-(2-cianofenoxi) pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (azoxistrobina). g) Acoplamento de 2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo com 2-cianofenol em acetato de isopropilo com 1,3% molar de DABCO.
Ao acetato de isopropilo (80 g) foram adicionados em sequência, 2-cianofenol (15,02 g a 99%, 0,125 moles), carbonato de potássio (23,39 g, 0,169 moles), 2— [2—(6 — cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo (40,61 g a 98,3%, 0,113 moles), que continha (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (0,69 q, 0,0022 moles) e finalmente DABCO (0,172 g, 0,0015 moles). Foi adicionada uma carga adicional de acetato de isopropilo (80,3 g) e a mistura aquecida ao refluxo durante 6,5 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e após repouso durante a noite foi arrefecida adicionalmente até 5 °C, mantida durante uma
hora e seguidamente filtrada. O bolo de filtração era uma pasta lavada com água (2 x 100 g) e seguidamente seco sob vácuo (45 °C, 400 mbar) . O sólido seco continha o 2— [2—[6 — (2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil]-3,3-dimetoxi propanoato de metilo (90,8% p/p), 74,1% dos do teórico e (E)—2 —{2 —[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxi- acrilato de metilo (2,41% p/p), 2,1% do teórico. Os filtrados de acetato de isopropilo continham 2—[2—[6—(2— cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil]-3, 3-dimetoxipropanoato de metilo (3,44% p/p), 8,75% dos do teórico e (E) —2 —{2 —[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (1,8% p/p), 4,95% do teórico. O rendimento combinado do composto (I) em que W é o grupo 22 (Ε) -2-(3-metoxi)acrilato de metilo C(C02CH3)=CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo C (C02CH3) CH (OCH3) 2 foi 89,8% do teórico. h) Acoplamento de 2-[2-( 6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo com 2-cianofenol em ciclohexanona com 1,3% molar de DABCO. À ciclohexanona (75,6 g) foi adicionada sequencialmente, 2-cianofenol (15,02 g a 99%, 0,125 moles), carbonato de potássio (23,39 g, 0,169 moles), 2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo (40,61 g a 98,3%, 0,113 moles), que continha (£7) —2—{2 — [6 — cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (0,69 g, 0,0022 moles) e finalmente DABCO (0,172 g, 0,0015 moles). Foi adicionada uma carga adicional de ciclohexanona (76,3 g) e a mistura aquecida até 90°C durante 140 minutos. A ciclohexanona foi removida por destilação em vácuo. Foram adicionados água (100 g) e diclorometano (200 g) aos residuos da destilação e a mistura resultante aquecida até 60 °C e mantida durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e as fases separadas. O diclorometano foi destilado a partir da fase orgânica para originar um sólido oleoso castanho que foi triturado com metanol (20 mL) para originar um sólido bege claro. Algum do metanol foi removido em vácuo e adicionada água (125 g). A pasta resultante foi filtrada, sugada a seco no filtro e seguidamente seca em vácuo (45 °C, 400 mbar). O sólido seco continha 2-[2- [6- (2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil]-3,3-dimetoxi propanoato de metilo (81,19% p/p), 74,0% teórico e (E) —2 —{2 —[6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (18,55% p/p), 18,3% teórico. O rendimento combinado do composto (I) em que W é o grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C (C02CH3)=CHOCH3 23 ou o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo C (CO2CH3) CH (OCH3) 2 foi de 92,3% do teórico. i) Acoplamento de (E)—2 —{2 —[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em N,N- diisopropiletilamina (base de Hunigs) com 1,0% molar de DABCO e utilizando 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) como base.
Uma pasta contendo (A)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (65,4 g a 98%, 0,2 moles), 2-cianofenol (26,8 g a 97,5%, 0,22 moles) e 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU) (36,9 g a 99%, 0,24 moles) em N,N- diisopropiletilamina (105 mL) foi aquecida até 50-60 °C. Foi adicionada uma solução de DABCO (0,224 g, 0,002 moles) em N,N-diisopropiletilamina (10 mL). A mistura foi agitada a esta temperatura até a reação estar completa (3 horas). O solvente foi removido por destilação em vácuo a 90 °C. Foi adicionado tolueno (130 mol) aos resíduos da destilação, mantendo a temperatura entre 70-80 °C, seguido de água (210 mL), mantendo a temperatura como anteriormente. A mistura foi agitada durante 10 minutos a 80 °C e seguidamente deixada assentar e a fase inferior aquosa separada. A solução de tolueno (180,2 g) continha (E)—2 —{2 —[6-(2-cianofenoxi) pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (39,1% p/p) 87,4% do teórico. j) Acoplamento de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em acetato de isopropilo com 1,0% molar de DABCO.
Uma pasta contendo (A)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles), carbonato de potássio (52,8 g a 98%, 0,375 moles) e 24 2-cianofenol (33,6 g a 97,5%, 0,275 moles) em acetato de isopropilo (130 mL) foi aquecida até aproximadamente 60 °C. Foi adicionada uma solução de DABCO (0,28 g, 0,0025 moles) em acetato de isopropilo (10 mL) . A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida a esta temperatura durante 360 minutos. O acetato de isopropilo foi removido por destilação em vácuo até uma temperatura máxima de 80 °C. Foi adicionado tolueno (160 mL) aos residuos da destilação, mantendo a temperatura entre 60-70 °C, seguido de água (265 mL) que tinha sido aquecida até 60 °C, novamente mantendo a temperatura entre 60-70 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos a 80 °C e seguidamente deixada assentar e a fase inferior aquosa separada. A solução de tolueno (229,8 g) continha o (E) -2-{2-[ 6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (41,2% p/p) 94,2% do teórico. k) Acoplamento de 2-[2-(6-cloropvrimidin-4-iloxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo com 2-cianofenol em acetato de isopropilo com 1,3% molar de DABCO.
Ao acetato de isopropilo (160,3 g) à temperatura ambiente, foi adicionado, sequencialmente, 2-cianofenol (15,02 g a 99%, 0,125 mol), carbonato de potássio (18,3 g, a 98%, 0,13 moles) e 2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3, 3-dimetoxipropanoato de metilo (40,39 g a 98,84%, 0,113 moles), que continha o (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (0,29 g, 9,1 x 10”4 moles). A mistura foi aquecida até 60 °C e mantida durante 10 minutos. Foi adicionado DABCO (0,172 g, 0,0015 moles) e a mistura foi aquecida até ao refluxo (~90°C). A reação foi completada em 6 horas. A mistura foi arrefecida até 85 °C e adicionada lentamente água (100 g) tal que a temperatura não desça abaixo de 75 °C. Após agitação durante 15 minutos a reação foi deixada sedimentar e a fase aquosa separada. 25
Uma segunda lavagem com água (100 g) foi aplicada da mesma maneira. A fase orgânica lavada (201,6 g) continha 2— [2—[6 — (2-cianofenoxi)-pirimidin4-iloxi]fenil]-3,3-dimetoxi propanoato de metilo (22,5% p/p), 91,45% teórico e (E)-2- {2-[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxi-acrilato de metilo (1,00% p/p), 4,4% teórico. O rendimento combinado do composto (I) em que W é o grupo (£)-2-(3-metoxi) acrilato de metilo C (CO2CH3) =CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetoxi) propanoato de metilo C (CO2CH3) CH (OCH3) 2 foi 95,85% do teórico.
Como pode ser visto, as condições usadas nos processos descritos nos Exemplos 2a) até k) originaram um bom rendimento de azoxistrobina.
Exemplo 3
Este exemplo diz respeito a experiências levadas a cabo para investigar se a ordem de adição dos componentes faz diferença no rendimento da azoxistrobina obtida. Em particular, este exemplo investiga se os rendimentos são maiores se o DABCO é adicionado como o último componente. a) Acoplamento de (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil)-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em MIBK com 1% molar de DABCO adicionado após 0 2-cianofenol, isto é, por último.
Uma pasta contendo (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles), carbonato de potássio (52,8g a 98%, 0,375 moles) e 2-cianofenol (33,6g a 97,5%, 0,275 moles) em MIBK (160 mL) foi aquecida até aproximadamente 60 °C. Foi adicionada uma solução de DABCO (0,28g, 0,0025 moles) em MIBK (10 mL) . A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida a esta temperatura 26 durante 360 minutos. Foi adicionada água (300 mL) à reação, mantendo a temperatura no intervalo 70-80 °C. A mistura foi agitada durante 70 minutos seguidamente deixada assentar e fase aquosa inferior separada. A solução de MIBK (235,3g) continha (E)-2-{2-[6-(2-cianofenoxi) pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (41,0% p/p) 95,8% do teórico. b) Acoplamento de (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em MIBK com 1% molar de DABCO adicionado antes de 2-cianofenol. A uma pasta contendo (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles) e carbonato de potássio (52,8g a 98%, 0,375 moles) em MIBK (160 mL) foi adicionada uma solução de DABCO (0,28g, 0,0025 moles) em MIBK (10 mL) . A mistura foi aquecida até cerca de 60 °C e seguidamente foi carregado 2-cianofenol (33,6 g a 97,5%, 0,275 moles). A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida a esta temperatura durante 350 minutos. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente durante a noite e seguidamente re-aquecida até 80 °C. Foi carregada água (300 mL) a reação, mantendo a temperatura no intervalo 70-80 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos seguidamente deixada assentar e a fase aquosa inferior separada. A solução de MIBK (237,5 g) continha (E)-2-{2-(6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (39,0% p/p) 91,9% do teórico. c) Acoplamento de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em MIBK com 1% molar de DABCO adicionado após 2-cianofenol, que é o último. 27
Uma pasta contendo (£)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles), carbonato de potássio (52,8 g a 98%, 0,375 moles) e 2-cianofenol (33,6 g a 97,5%, 0,275 moles) em MIBK (160 mL) foi aquecida até aproximadamente 60 °C. Foi adicionada uma solução de DABCO (0,28 g, 0,0025 moles) em MIBK (10 mL). A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida a esta temperatura durante 240 minutos ((£)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato residual no final da reação foi de 4,4% por área em GC). Foi carregada água (300 mL), a 60 °C, a reação, mantendo a temperatura no intervalo 70-80 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos seguidamente deixada assentar e a fase aquosa inferior separada. A solução de MIBK (237,1 g) continha (£7) —2 — {2 — [6— (2 — cianofenoxi) pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (38,7% p/p) 89,1% do teórico. d) Acoplamento de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em MIBK com 1% molar de DABCO adicionado antes de 2-cianofenol. A uma pasta contendo (E) -2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles) e carbonato de potássio (52,8g a 98%, 0,375 moles) em MIBK (160 mL) foi adicionada uma solução de DABCO (0,28g, 0,0025 moles) em MIBK (10 mL) . A mistura foi aquecida até cerca de 60°C e seguidamente é carregado 2-cianofenol (33,6g a 97,5%, 0,275 moles). A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida a esta temperatura durante 360 minutos ((E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxi acrilato residual no final da reação foi de 5,8% por área no GC) . Foi adicionada água (300 mL) , a 60 °C, à reação, mantendo a temperatura no intervalo 70-80 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos seguidamente deixada assentar e 28 a fase aquosa inferior separada. A solução de MIBK (232,6g) continha (E) —2 — {2 —[6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (35,3% p/p) 81,6% teórico.
Em adição, de modo a providenciar uma comparação, o Exemplo 3e) , abaixo, providencia uma indicação do rendimento esperado quando são utilizadas concentrações elevadas de DABCO (2% molar): e) Acoplamento de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo com 2-cianofenol em MIBK com 2% molar de DABCO. A uma pasta contendo (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (80,9 g a 99%, 0,25 moles) e carbonato de potássio (52,8 g a 98%, 0,375 moles) em MIBK (160 mL) foi adicionada uma solução de DABCO (0,56 g, 0,005 moles) em MIBK (10 mL). A mistura foi aquecida até aproximadamente 60 °C e seguidamente foi carregado 2-cianofenol (33,6g a 97,5%, 0,275 moles). A mistura foi aquecida até 80 °C e mantida a esta temperatura durante 280 minutos. Foi adicionada água (300 mL) à reação, mantendo a temperatura no intervalo 70-80 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos seguidamente deixada assentar e a fase aquosa inferior separada. A solução de MIBK (237,0 g) continha (E) — 2 — {2 —[6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (40,2% p/p) 94,5% teórico.
Um resumo dos resultados dessas experiências são mostradas na tabela seguinte: 29 TABELA 3
Exemplo Concentração de DABCO Solvente DABCO adicionado Azoxistrobina recuperada (% teórica) 3a 1,0% molar MIBK Por último 95,8 3b 1,0% molar MIBK Antes de 2-cianofenol 91,9 3c 1,0% molar MIBK Por último 89, l1 3d 1,0% molar MIBK Antes de 2-cianofenol 81,61 3e 2,0% molar MIBK Antes de 2-cianofenol 94,5 1 0 rendimento global nestas experiências não é indicativo do rendimento obtenível com 1,0% molar de DABCO em MIBK dado que as reações não atingem a completação.
Como pode ser visto, surpreendentemente, o rendimento de azoxistrobina recuperada a partir do processo foi maior quando o DABCO foi adicionado após o 2-cianofenol. É notado que uma comparação do Exemplo 3e (2,0% molar de DABCO) com os Exemplos 3a e 3b (1,0% molar de DABCO) confirma os resultados já obtidos no Exemplo 1 num solvente diferente (DMF): os rendimentos para as experiências que reagiram até à completação com 1,0% molar de DABCO são, surpreendentemente, comparáveis com os rendimentos obtidos utilizando 2,0% molar de DABCO.
Exemplo 4
Este exemplo diz respeito a experiências levadas a cabo num sistema aquoso. a) Acoplamento de 2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo com 2-cianofenol em acetato de isopropilo com 1,0% molar de DABCO adicionado 30 após a solução de d 2-cianofenóxido de potássio isto é, por último.
Uma solução agitada de 2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi) fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo (40,6 g a 99%, 0,113 mol) em acetato de isopropilo (161,3 g) foi aquecida até 50 °C e seguidamente foi adicionada uma solução aquosa de 2-cianofenóxido de potássio (32,44g a 46,0%, 0,126 mol), seguida de uma solução de carbonato de potássio (5,95 g a 40%, 0,017 mol) e uma solução aquosa de DABCO (0, 644 g a 20%, 0,00115 mol). A mistura foi agitada sob refluxo durante 5,5 horas, tempo durante o qual a temperatura de refluxo aumentou desde 82 °C até 88 °C. Foi removida água num separador do tipo Dean e Stark. A mistura reacional foi lavada com água (100 mol) a 70°C, seguido de HCL aquoso a 1% (100 mol) a 70°C. A solução de acetato de isopropilo (164,3 g) continha 2-[2-[ 6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo (22,05% p/p), 75,4% do teórico e (E)—2 —{2 —[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (3,04% p/p), 11% do teórico. O rendimento combinado do composto (I) em que W é o grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C (CO2CH3)=CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo C(C02CH3)CH (OCH3) 2 foi de 86,4% do teórico. b) Acoplamento de 2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]- 3,3-dimetoxipropanoato de metilo com 2-cianofenol em acetato de isopropilo com 1,4% molar de DABCO adicionado após a solução de 2-cianofenóxido de potássio, isto é, por último.
Uma mistura de 2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo (96,0 g a 83,72%, 0,228 moles) que continha (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (8,52 g, 0,0266 moles) e acetato 31 de isopropilo (305,4 g) foi aquecida até 50 °C. Foram adicionados carbonato de potássio (27g a 98%, 0,19 moles) e 2-cianofenóxido de potássio aquoso (90,0 g a 50%, 0,286 moles), seguido de uma solução aquosa de DABCO (8,17g a 5%, 0,0036 moles). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 225 minutos. Foi removida água num separador de tipo Dean e Stark durante a reação. A mistura foi arrefecida até 75°C e adicionada água lentamente (241,4 g). A mistura foi agitada a 75 °C durante 20 minutos, deixada assentar e a fase aquosa removida. Foi adicionada uma segunda carga de água (99,2 g) à solução de acetato de isopropilo. A mistura foi agitada a 75 °C durante 30 minutos, deixada assentar e a fase aquosa removida. A fase orgânica (353, 1 g) continha 2—[2—[6— (2 — cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil]-3,3-dimetoxi propanoato de metilo (22,8% p/p) 72,6% do teórico e (E)-2-{2 - [6- (2-cianofenoxi) pirimidin-4-iloxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metilo (4,47% p/p) 15,4% do teórico. O rendimento combinado do composto (I) em que W é o grupo (E) -2-(3-metoxi) acrilato de metilo C (CO2CH3) =CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo C (CO2CH3) CH (OCH3) 2 foi 88% do teórico. c) Acoplamento de 2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]- 3,3-dimetoxipropanoato de metilo com 2-cianofenol em acetato de isopropilo com 1,4% molar de DABCO adicionado após a solução de 2-cianofenóxido de potássio, isto é, por último.
Uma mistura de 2- [2-( 6-cloropirimidin-4-iloxi) fenil ]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo (69,4 g a 83,72%, 0,165 moles), que continha (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (6,16 g, 0,019 moles) e acetato de isopropilo (220,8 g) foi aquecida até 50 °C e 32 agitada a esta temperatura durante 10 minutos. Foram adicionados carbonato de potássio aquoso (19,5 g a 40%, 0,0565 moles) seguido de 2-cianofenóxido de potássio aquoso (65,0 g a 50%, 0,207 moles). Finalmente foi adicionada uma solução aquosa de DABCO (5,91 g a 5,0%, 0,0026 moles). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 300 minutos. Foi removida água num separador tipo Dean e Stark durante a reação. A mistura foi arrefecida até 70-75 °C e adicionada água (174,5 g) lentamente para manter a temperatura. A mistura foi agitada a 75 °C durante 20 minutos, deixada assentar e a fase aquosa removida. Foi adicionada uma segunda carga de água (71,7 g) à solução de acetato de isopropilo. A mistura foi agitada a 75 °C durante 20 minutos, deixada assentar e a fase aquosa removida. A fase orgânica (233, 1 g) continha 2—[2—[6— (2 — cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil]-3,3-
dimetoxipropanoato de metilo (25,09% p/p), 73% do teórico e (E)— 2 —{2 —[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (4,96% p/p), 15,6% do teórico. O rendimento combinado do composto (I) em que W é o grupo (E) -2-(3-metoxi) acrilato de metilo C (C02CH3) =CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo C(C02CH3) CH(OCH3)2 foi 88,6% do teórico. d) Acoplamento de 2-(2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metilo com 2-cianofenol em acetato de isopropilo com 1,4% molar de DABCO adicionado antes da solução de 2-cianofenóxido de potássio.
Uma mistura de 2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3, 3-dimetoxipropanoato de metilo (99,0 g a 83,72%, 0,235 moles), que continham (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (8,78 g, 0,0274 moles) e acetato de isopropilo (314,9 g) foi aquecida até 50 °C e agitada a esta temperatura durante 10 minutos. Foi 33 adicionado carbonato de potássio aquoso (27,8 g a 40%, 0,081 moles) seguido de uma solução aquosa de DABCO (8,42 g a 5%, 0,0038 moles). Finalmente foi carregado 2- cianofenóxido de potássio aquoso (92,8 g a 50%, 0,295 moles). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 260 minutos. Foi removida água num separador do tipo Dean e Stark durante a reação. A mistura foi arrefecida até 70 °C e adicionada água (249 g) lentamente. A mistura foi agitada a 75 °C durante 20 minutos, deixada assentar e a fase aquosa removida. Uma segunda carga de água (102,3 g) foi adicionada à solução de acetato de isopropilo. A mistura foi agitada a 75 °C durante 20 minutos, deixada assentar e a fase aquosa removida. A fase orgânica (373,2 g) continha 2 - [2 - [6- (2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi] fenil]-3,3- dimetoxi propanoato de metilo (20,8% p/p) 68% do teórico e (E)— 2 — {2 —[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi] fenil}-3- metoxiacrilato de metilo (3,52% p/p) 12,4% do teórico. O rendimento combinado do composto (I) em que W é o grupo (E) -2-(3-metoxi) acrilato de metilo C (CO2CH3) =CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo C(CO2CH3) CH(OCH3)2 foi de 80,4% do teórico.
Um resumo dos resultados dessas experiências é mostrado na tabela seguinte: TABELA 4
Exemplo Concentra ção de DABCO Solvente DABCO adicionado Azoxistrobina recuperada (% do teórico) 4a 1,0% molar acetato de isopropilo por último 86,4 4b 1,4 molar acetato de isopropilo por último 88,0 4c 1,4% molar acetato de isopropilo por último 88,6 4d 1,4% molar acetato de isopropilo antes de sal de 2-cianofenol 80,4 34
Pode ser observado a partir destes resultados que o processo da presente invenção poderá ser levado a cabo num sistema aquoso. Em adição, o surpreendente resultado visto no Exemplo 3, com respeito à ordem de adição de DABCO, é também observado no sistema aquoso - adição de DABCO após o 2-cianofenol (na forma de 2-cianofenóxido de potássio), isto é, por último, providencia um rendimento maior do que a adição antes.
Exemplo 5 A preparação de (E)-2-(2-hidroxifenil)-3-(metoxi)acrilato de metilo.
Passo 1: A preparação de 2-[ (2-benziloxi)fenil]-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo. 2-(2-Hidroxifenil)-3,3-(dimetoxi)propanoato de metilo bruto (15 g) , DMF (82 g) e carbonato de potássio 8,7 g foram agitados à temperatura ambiente e foi adicionado brometo de benzilo (9,8 g) durante 15 minutos. Após 6 horas é adicionada uma carga adicional de brometo de benzilo (1,0 g). Após agitação durante a noite, foi adicionada água (200 mL) . O sólido que foi formado foi isolado por filtração por sucção, lavado com água e seco por sucção no filtro para originar 2-[(2-benziloxi)fenil]-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo (57%).
Passo 2: A preparação de (E)-2-(2-benziloxi)fenil-3- metoxiacrilato de metilo.
Uma solução de 2-[(2-benziloxi)fenil]-(3,3-dimetoxi) propanoato de metilo (5 g; a partir do Passo 1) em anidrido acético (7,0 g) foi aquecida até 40 °C e adicionado ácido metanossulfónico (0,33 g) . Após 90 minutos a mistura foi 35 deixada arrefecer até à temperatura ambiente e adicionado tolueno (25 mL) . A solução resultante foi lavada com água (3 x 75 mL) e seguidamente o tolueno foi evaporado em vácuo para originar um liquido. Após repouso durante a noite formaram-se cristais. Estes foram isolados por filtração. Uma segunda recolha foi isolada a partir dos filtrados após concentração e trituração adicional com etanol. 0 rendimento combinado de (E) -2-(2-benziloxi)fenil-3-metoxiacrilato de metilo foi de 44%.
Passo 3: A preparação de (E) -2-(2-hidroxi)fenil-3- metoxiacrilato de metilo.
Foi desgaseifiçado acetato de etilo (25 mL) por aplicação de vácuo e purgado com nitrogénio. Foi adicionado (£)-2-(2-benziloxi)fenil-3-metoxiacrilato de metilo (0,8 g) e paládio em carvão (0,02 g) em acetato de etilo (10 mL) . A atmosfera de nitrogénio foi substituída por hidrogénio e a reação deixada a agitar à temperatura ambiente. Após aproximadamente 40 horas o catalisador foi removido por filtração e a reação reiniciada com catalisador fresco (0,02 g). Após 2 horas a reação foi completada. O balão da reação foi purgado com nitrogénio. O catalisador foi filtrado, lavado com acetato de etilo e os filtrados e lavagens combinados e evaporados sob vácuo para originar (E)-2-(2-hidroxi)fenil-3-metoxiacrilato de metilo como um óleo, que é cristalizado em repouso.
Dados de caracterização (ver Tabela 5) para 2-(2-benziloxi) fenil-3,3-dimetoxipropanoato_de_metilo_(o composto (V) em que Q é benzilo) que possui a fórmula: 36
TABELA 5: RMN, 200 MHz em CDC13
Desvio químico (ppm) Multiplicidade Integral Constante de acoplamento (Hz) Atribuição 7,44-7,13 m 7H - ArH 6,93-6,85 m 2H - ArH 5, 04 s 2H - ArCH20 5, 0 d 1H 9 (CH30) 2chch 4,56 d 1H 9 (CH30) 2chch 3,58 s 3H - och3 3,38 s 3H - och3 3,10 s 3H - och3 Dados de caracterização (ver Tabela 6) para (£)-2-(2- benziloxi)fenil-3-metoxiacrilato de metilo que tem a fórmula:
O 37 TABELA 6: RMN, 200 MHz em CDC13
Desvio químico (ppm) Multiplicidade Integral Constante de acoplamento (Hz) Atribuição 7,43 s 1H — CH3OCH= 7,3-6,85 m ~ 9H — ArH 4,99 s 2H — ArCH20 3,71 s 3H — och3 3,57 s 3H -- och3
Dados de caracterização (ver Tabela 7) para (£)-2-(2-hidroxi)fenil-3-metoxiacrilato de metilo (o composto (IV) em que W é o grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo) que tem a fórmula:
TABELA 7: RMN, 200 MHz em CDC13
Desvio químico (ppm) Multiplicidade Integral Constante de acoplamento (Hz) Atribuição 7,56 s 1H — CH30CH= 7,2-7,06 m ~2H — ArH 00 to 1 03 to m 2H — ArH 3,80 s 3H — och3 3, 69 s 3H — och3
Nas tabelas acima:
ArH são ligações aos anéis fenilo 38
Os hidrogénios mostrados em bold na coluna de atribuição são aqueles que se relacionam ao sinal particular, 'm' significa sinais multipletos; sinais de hidrogénios individuais não estão totalmente resolvidos, 'd' significa dupletos, 's' significa singletos,
Os integrais indicam o número de hidrogénios associados ao sinal.
Lisboa, 27 de Agosto de 2013

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar o composto de fórmula (I): O' W (O CN que compreende quer (a) a reação de um composto de fórmula (II):
(lí) com 2-cianofenol, ou um seu sal, na presença de mais do que 0,1 e menos que 2% molar de 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano, ou (b) a reação de um composto de fórmula (III) :
com um composto de fórmula (IV):
na presença de mais que 0,1 e menos que 2% molar de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; em que W é o grupo (E) -2-(3-metoxi)acrilato de metilo C (CO2CH3) =CHOCH3 ou o grupo 2-(3,3-dimetoxi) propanoato de metilo C (CO2CH3) CH (OCH3) 2, ou a mistura dos dois 2 grupos e em que o 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano é o ultimo componente adicionado.
2. 0 processo de acordo com a reivindicação 1 que é levado a cabo na presença de entre 0,2 e 1,4% molar de 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano.
3. O processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 que é levado a cabo num solvente ou diluente inerte.
4. 0 processo de acordo com a reivindicação 3 em que o solvente ou diluente inerte é metil isobutil cetona, ciclohexanona, N,N- diisopropiletilamina, acetato de isopropilo ou Ν,Ν-dimetilformamida.
5. 0 processo de acordo com a reivindicação 4 em que o solvente ou diluente inerte é a 17,17-dimetilformamida.
6. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que é levado a cabo na presença de 1,0% molar de 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano.
7. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que é levado a cabo num sistema aquoso.
8. 0 processo de acordo com reivindicação 7 em que, como um sal de 2-cianofenol, é utilizado 2-cianofenóxido de potássio.
9. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que é levado a cabo na presença de um aceitador de ácido. 3
10. O processo de acordo com reivindicação 9 em que o aceitador de ácido é carbonato de potássio ou carbonato de sódio.
11. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que é levado a cabo a uma temperatura de desde 0 até 100 °C. Lisboa, 27 de Agosto de 2013
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