TWI705961B - 亞托敏的製備方法 - Google Patents
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Abstract
一種亞托敏的製備方法，包含有下列步驟：(a)：將(E)-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-氰基酚、碳酸鉀及10-80 mol% 作為催化劑的1-甲基吡咯啶混合於一非質子性溶劑，形成一鹼性混合物，將該鹼性混合物在溫度60-120℃下反應2-5小時；以及(b)：將步驟(a)反應後的鹼性混合物於70-80℃、80-120 torr進行第一減壓蒸餾，以獲得亞托敏。
Description
本發明係與殺菌劑的製備方法有關，特別是有關於亞托敏的製備方法。
化合物（E）-2-[2-（6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯是一種廣泛應用於農業用的殺菌劑，學名為 Azoxystrobin，中文名稱為亞托敏或嘧菌酯。
請參閱PCT公開號第WO 9208703，其中公開了phenoxypyrimidine 的衍生物具有殺菌的效力。
另外，美國第US5395837號專利，公開了4,6-bis(aryloxy)pyrimidine 衍生物的合成方法，在以碳酸鉀為鹼，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)為溶劑，以及氯化亞銅(CuCl)為催化劑的條件下，於95 ~ 100℃下反應，產率為64%，反應式如下所示：
。
還有，Bayer公司於PCT公開號第WO 0172719，進一步公開了phenoxy衍生物與chloropyrimidine衍生物在以碳酸鉀為鹼，甲基異丁基酮 (methyl isobutyl ketone) 為溶劑，以及1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane, 下稱DABCO)為催化劑，於50 ~ 80℃下反應，產率為79 ~ 96%。
然後，Syngenta公司也於歐專公告號EP 1891020專利，揭露了於亞托敏的製備過程中，在加入0.1 ~ 40 mol%的 DABCO作為催化劑的條件下，產率為86 ~98%，反應式如下所示：
。
因此，綜合上述先前技術可以得知，雖然以往大多以DABCO作為反應催化劑，但是由於DABCO存在有不易回收再使用的問題，因而並非為適宜的催化劑選擇。
本發明之主要目的乃在於提供一種亞托敏(Azoxystrobin)的製備方法，其係使用容易於製程中回收再重複使用的催化劑，因此對環境較為友善，屬於一種環保的製備方法。
為了達成上述之目的，本發明提供之一種亞托敏的製備方法，包含有：步驟(a)：將(E)-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(methyl (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate)、2-氰基酚(2-cyanophenol)、碳酸鉀(Potassium carbonate)及10-80 mol% 作為催化劑的1-甲基吡咯啶(1-methylpyrrolidine)混合於一非質子性溶劑(aprotic solvent)，形成一鹼性混合物，將該鹼性混合物在溫度60-120℃下反應2-5小時；以及步驟(b)：將步驟(a)反應後的鹼性混合物於70-80℃、80-120 torr進行第一減壓蒸餾，以獲得亞托敏。
藉此，本發明所提供之一種亞托敏的製備方法，其係使用容易於製程中回收再重複使用的1-甲基吡咯啶作為催化劑，因此對環境較為友善，屬於一種環保的製備方法。
步驟(a) 是將（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-氰基酚、碳酸鉀及10-80 mol% 作為催化劑的1-甲基吡咯啶混合於一非質子性溶劑，形成一鹼性混合物，將該鹼性混合物在溫度60-120℃下反應2-5小時，為該鹼性混合物較佳的反應環境。
在步驟(a)中，基於效果及成本的考量，該催化劑1-甲基吡咯啶較佳的條件為10-80 mol%；較佳的該非質子性溶劑為甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或甲基異丁基酮；該鹼性混合物係先進行共沸除水，條件為50-60℃、100-120 torr，藉此得有效提升該亞托敏的產率，但共沸除水並非必要條件。
步驟(b)是將步驟(a)反應後的鹼性混合物於70-80℃、80-120 torr進行第一減壓蒸餾，以獲得該亞托敏。
步驟(c)是將該第一減壓蒸餾留下的產物，加入該非質子性溶劑及一水進行混合後，靜置分層，收集上層一有機層，將該有機層於50-60℃、20-40 torr進行一第二減壓蒸餾，取得一粗產物，將該粗產物以甲醇於30-65℃回溶，待冷卻至常溫後，再降溫至0-5℃，並經過濾而得到一結晶固體，將該結晶固體以該甲醇清洗，再將該結晶固體以40-65℃進行乾燥。
步驟(c)主要是希望能夠提高該亞托敏的純度，若在該亞托敏的純度需求不高，即可省略步驟(c)，故步驟(c)並非本發明之必要條件。
為了詳細說明本發明之技術特點所在，茲舉以下之較佳實施例說明如後，其中：
本發明之第一較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，其主要步驟如下：
於室溫下加入（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (97.6 gm)、2-氰基酚 (36.9 gm)及碳酸鉀 (25.4 gm)混合溶於一非質子性溶劑 (241 gm)，本實施例該非質子性溶劑以甲苯(toluene)為例，再加入一催化劑 1-甲基吡咯啶 (10.2 gm、0.4 eq)，攪拌均勻後形成一鹼性混合物，再將該鹼性混合物加熱升溫至80℃，反應3小時。
將反應後的該鹼性混合物進行一第一減壓蒸餾，條件為80℃、100 torr ，該第一減壓蒸餾留下的產物即為該亞托敏；再由氣相層析儀(Gas chromatography, GC) 對該第一減壓蒸餾蒸餾出的產物進行檢測，測得1-甲基吡咯啶的回收率為96.3%。
將該第一減壓蒸餾後留下的該亞托敏，加入該非質子性溶劑 (241 gm)及一水 (114 gm)進行混合後，並攪拌至該亞托敏全溶後，靜置分層，收集上層一第一次有機層，再收集下層一水層並重複加入非質子性溶劑 (15 gm)，再收集上層一第二次有機層，將該第一次有機層與該第二次有機層合併後，以高效能液相層析儀(high performance liquid chromatography, HPLC)測得該亞托敏的產率為94.9%；再將其於50-60℃、20-40 torr進行一第二減壓蒸餾，移除溶劑後，得到一粗產物，將該粗產物以甲醇(methanol)(156 gm)於60℃回溶，待冷卻至常溫後，再降溫至5℃，並經過濾而得到一結晶固體，將該結晶固體以該甲醇(13gm)清洗，再將該結晶固體以50℃進行乾燥，得到純化並且為固態的該亞托敏(112.9gm)，其產率91.5%。
其上述反應式如下：
本發明之第二較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該催化劑1-甲基吡咯啶為(2.6gm、0.1eq)；將該鹼性混合物加熱升溫至80℃，反應時間為5小時。
該亞托敏產率為91.6%，而催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為96.9%。
所得到固態的該亞托敏(109.0gm)，其產率為88.3%。
本發明之第三較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該催化劑1-甲基吡咯啶為(5.1gm、0.2eq)；將該鹼性混合物加熱升溫至80℃，反應時間為5小時。
該亞托敏產率為91.9%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為97.1%。
所得到固體的該亞托敏(109.4gm)，其產率88.6%。
本發明之第四較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
本發明之第四較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該催化劑1-甲基吡咯啶(20.3 gm、0.8eq)；將該鹼性混合物加熱升溫至80 ℃，反應時間為3小時。
該亞托敏產率為95.1%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為93.7%。
所得到固體的該亞托敏(113.2 gm)，其產率為91.7%。
本發明之第五較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
將該鹼性混合物加熱升溫至120 ℃，反應時間為2小時。
該亞托敏產率為93.1%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為87.2%。
所得到固體的該亞托敏(110.8 gm)，其產率為89.8%。
本發明之第六較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該非質子性溶劑為甲基異丁基酮(methyl isobutyl ketone)(241 gm)。
該亞托敏產率為95.4%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為95.9%。
所得到固體的該亞托敏(113.6 gm)，其產率為92.0%。
本發明之第七較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該非質子性溶劑為N,N-二甲基甲醯胺(N，N-dimethylformamide)(241 gm)。
該亞托敏產率為92.8%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為96.8%。
所得到固體的該亞托敏(110.5 gm)，其產率為89.5%。
本發明之第八較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
該催化劑1-甲基吡咯啶為(5.1 gm、0.2 eq)，再加入三乙胺(triethylamine)(6.1 mg、0.2 eq)； 將該鹼性混合物加熱升溫至80 ℃，反應時間為5小時。
該亞托敏產率為92.9%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為96.1%。
所得到固體的該亞托敏(110.6 gm)，其產率為89.6 %。
本發明之第九較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
先進行一共沸除水(Azeotropic Distillation)(60℃、100 torr)，再加入該催化劑1-甲基吡咯啶；將該鹼性混合物加熱升溫至80℃，反應時間為4小時。
該亞托敏產率為97.3%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為96.4%。因此，該鹼性混合物在無水的條件下進行反應，能有效提升該亞托敏之產率。
所得到固體的該亞托敏(115.8 gm)，其產率為93.8%。
本發明之第十較佳實施例提供之一種亞托敏的製備方法，主要概同於第一較佳實施例，其不同之處在於：
使用製程回收(recovered)過後的該催化劑1-甲基吡咯啶，該催化劑1-甲基吡咯啶為(10.2 gm、0.4 eq)；將該鹼性混合物加熱升溫至80 ℃，反應時間為3小時。
該亞托敏產率為94.1%，而該催化劑1-甲基吡咯啶的回收率為95.5%。由此可證，以製程回收的該催化劑1-甲基吡咯啶能夠重複使用。
所得到固態的該亞托敏(111.9 gm)，其產率為90.7 %。
綜合上述較佳實施例的結果，可得知，本發明之所提供一種亞托敏的製備方法，其係使用容易於製程中回收再重複使用的1-甲基吡咯啶作為催化劑，因此對環境較為友善，屬於一種環保的製備方法。
Claims (6)
- 一種亞托敏的製備方法，包含有下列步驟：(a)將(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-氰基酚、碳酸鉀及10-80mol%作為催化劑的1-甲基吡咯啶於室溫下混合於一甲苯或甲基異丁基酮的非質子性溶劑，形成一鹼性混合物，將該鹼性混合物在溫度60-120℃下反應2-5小時；以及(b)將步驟(a)的鹼性混合物於70-80℃、80-120torr進行第一減壓蒸餾，蒸餾出的物質包含催化劑1-甲基吡咯啶，而留下的產物為該亞托敏。
- 依據請求項1所述之製備方法，更包含有步驟：(c)將該第一減壓蒸餾留下的產物，加入該非質子性溶劑及一水進行混合後，靜置分層，收集上層一有機層，將該有機層於50-60℃、20-40torr進行一第二減壓蒸餾，取得一粗產物，將該粗產物以甲醇於30-65℃回溶，待冷卻至常溫後，再降溫至0-5℃，並經過濾而得到一結晶固體，將該結晶固體以該甲醇清洗，再將該結晶固體以40-65℃進行乾燥。
- 依據請求項1所述之製備方法，其中該鹼性混合物在溫度80-120℃下，反應2-5小時。
- 依據請求項1所述之製備方法，於步驟(a)中，該鹼性混合物係在溫度80℃下反應3小時；步驟(b)中，該第一減壓蒸餾條件為80℃、100torr。
- 依據請求項1所述之製備方法，於步驟(a)中，該鹼性混合物係在溫度120℃下反應2小時；步驟(b)中，該第一減壓蒸餾條件為80℃、100torr。
- 依據請求項1所述之製備方法，於步驟(a)中，該鹼性混合物係先進行共沸除水，條件為50-60℃、100-120torr，或者於該鹼性混合物未添加催化劑 1-甲基吡咯啶的情況下，係先進行共沸除水，共沸除水條件為60℃，100torr，再加入催化劑1-甲基吡咯啶，以80℃，反應4小時。
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