[go: up one dir, main page]

PT1864665E - Agente imunossupressor compreendendo um composto heterocíclico como ingrediente activo - Google Patents

Agente imunossupressor compreendendo um composto heterocíclico como ingrediente activo Download PDF

Info

Publication number
PT1864665E
PT1864665E PT06729002T PT06729002T PT1864665E PT 1864665 E PT1864665 E PT 1864665E PT 06729002 T PT06729002 T PT 06729002T PT 06729002 T PT06729002 T PT 06729002T PT 1864665 E PT1864665 E PT 1864665E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
difluoromethylbenzimidazol
triazine
piperazin
morpholino
dimethylmorpholino
Prior art date
Application number
PT06729002T
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuhiko Haruta
Shinichi Yaguchi
Toshiyuki Matsuno
Yoshio Tsuchida
Tetsuo Watanabe
Kimitomo Yoshioka
Ryogo Yui
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zenyaku Kogyo Kk filed Critical Zenyaku Kogyo Kk
Publication of PT1864665E publication Critical patent/PT1864665E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Agente imunossupressor compreendendo um composto heterocíclico como ingrediente activo"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos agentes imunossupressores, e mais especificamente a agentes imunossupressores compreendendo compostos heterocíclicos com uma estrutura específica, como ingredientes eficazes. A presente invenção também se refere a novos compostos químicos entre os compostos heterocíclicos anteriores.
ANTERIORIDADE
Em geral, como desordens para as quais podem ser utilizados agentes imunossupressores, podem-se mencionar várias doenças auto-imunes tais como rejeição após transplantação de órgãos ou de tecidos, doença de enxerto versus hospedeiro após transplantação de medula óssea, doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn, doenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas tais como psoríase ou dermatite atópica, desordens respiratórias inflamatórias ou alérgicas tais como doença pulmonar obstrutiva crónica ou asma, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, síndrome de Sjõgren, ou similares. Em adição, agentes imunossupressores tais como ciclofosfamida ou metotrexato são também empregues no tratamento de neoplasmas hematológicos tais como mieloma múltiplo, linfoma maligno, leucemia ou similares. Adicionalmente, os agentes imunossupressores podem também ser empregues em combinação com antibióticos no caso do tratamento de desordens caracterizadas por uma função imunitária melhorada associadas a infecção tal como sepsia (Documento que não patente 1).
Assim, são presentemente utilizados vários agentes imunossupressores como agentes terapêuticos para as desordens acima mencionadas na prática clínica. Contudo, na situação presente, permanecem ainda muitos problemas a melhorar devido a uma falha na obtenção de um efeito terapêutico suficiente e a uma ocorrência inesperada de efeitos secundários. 2 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Sabe-se que várias células tais como linfócitos T, B e factores estão envolvidos na indução da resposta imunitária. Como a ciclosporina e o tacrolimus, que são presentemente utilizados para transplantação de órgãos ou similares, estão restritos na sua eficácia a células T, existe uma necessidade de agentes imunossupressores que sirvam como agentes para actuação em mecanismos imunitários mais extensivos, com menos efeitos secundários em aplicações clinicas, e que actuem simultaneamente sobre uma variedade de células envolvidas nas desordens.
Aqui, "uma variedade de células envolvidas nas desordens" não se limita a células imunitárias, i.e., células T, células B, monócitos, macrófagos, células NK, células NKT, células dendriticas, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, mastócitos ou similares. Deverão estar incluídas células cujas funções são afectadas por factores humorais libertados por células imunitárias ou receptores membranares sobre as células imunitárias. Os exemplos destas células incluem, mas não se lhes limitam, plaquetas, células endoteliais vasculares, sinoviócitos, osteoclastos, osteoblastos, condrócitos, células epiteliais da traqueia, ou similares. Em adição, no caso em que os factores humorais são autoanticorpos, estão também incluídas células que expressam antigénios alvo.
Em relação a derivados de [1,3,5-triazina] s-triazina substituídos no anel benzimidazole e derivados de pirimidina, os presentes inventores estudaram a sua actividade citostática sobre tumores sólidos, e realizaram a sintese de um grande número destes compostos assim como a verificação da relação entre a actividade antitumoral e a estrutura química (vejam-se os Documentos de Patente 1, 2, 3, 4 e 5).
Em particular, verificou-se que os derivados de s-triazina e os derivados de pirimidina possuindo um substituinte específico na posição 2 do anel benzimidazole exibem uma actividade citostática melhorada sobre tumores sólidos (vejam-se os Documentos de patente 3, 4 e 5) . Os processos para a produção destes derivados estão descritos nestes documentos de patente, mas não se lhes limitam, e várias reacções como alquilação, alquilcarbonilação ou 3 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ similares, podem ser induzidas nos produtos finais para empregar o resultante como compostos finais.
Documento que não patente 1: T. Munster et al.
Clin
Exp. 7 (Suppl. Patente 1: Patente 2: Patente 3: Patente 4: Patente 5:
Rheumatol., Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de
8): S29-S36 fascículo WO fascículo WO fascículo WO fascículo WO fascículo WO 1999); 99/05138 00/43385 02/088112 2004/037812 2005/095389
PROBLEMAS A RESOLVER PELA INVENÇÃO
Os presentes inventores demonstraram que os compostos anteriores inibem especificamente a actividade de fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) (Documento que não patente 2) . A PI3K é uma enzima que fosforila o fosfatidilinositol (PI) sobre a membrana celular, classificada em três subfamílias de acordo com as estruturas e a sua especificidade para com o substrato. Entre elas, os compostos da presente invenção inibem especificamente as PI3K de classe I. As PI3K de classe I fosforilam o PI, o fosfatidilinositol-4-fosfato e o fosfatidilinositol-4,5- bifosfato, para produzir o fosfatidilinositol-3-fosfato, fosfatidilinositol-3,4-bifosfato e o fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, respectivamente. O fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato assim produzido serve como um segundo mensageiro intracelular. A PI3K de classe I é expressa em várias células, e exibe um amplo espectro de funções tais como proliferação celular, sobrevivência celular, transporte de glucose, regulação do citoesqueleto e similares. Em animais knockout relativamente ao gene de PI3K, o desenvolvimento de células B, células T ou similares e a transdução de sinal, estão obstruídos. Adicionalmente, a desgranulação de mastócitos e a migração de leucócitos estão também obstruídas (Documento que não patente 3).
Sabe-se que a proliferação de células B por lipopolissacáridos (LPS) ou anticorpos anti-IgM, é inibida por wortmanina ou LY294002, inibidores de PI3K (Documento que não patente 4). Adicionalmente, a wortmanina inibe a proliferação 4 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ de células Τ induzida por anticorpos anti-CD3 e anticorpos anti-CD28 (Documento que não patente 5).
Os neoplasmas hematológicos são caracterizados por um aumento espontâneo da divisão celular e uma inibição da apoptose das células imunitárias. Contudo, foram reportadas anomalias nas cascatas da PI3K tais como uma redução de proteínas PTEN que desfosforilam o fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato e um aumento da fosforilação de Akt (Documento que não patente 6). Adicionalmente, foi demonstrado que a inibição de PI3K pode resultar na inibição da divisão celular e na indução de apoptose de vários neoplasmas hematológicos (e.g., Documento que não patente 7). A artrite reumatóide é uma desordem caracterizada por anomalias imunitárias e hipertrofia de tecidos sinoviais. Sabe-se que a hipertrofia de tecidos sinoviais resulta de proliferação e inibição de apoptose de sinoviócitos. Em tecidos sinoviais inflamados de pacientes com artrite reumatóide, os níveis de Akt fosforilada foram aumentados devido à activação de PI3K (Documento que não patente 8). Além disso, foi revelado que a proliferação e a inibição de apoptose de sinoviócitos foram normalizadas pela inibição de PI3K num estudo in vitro (Documento que não patente 9).
Contudo, a wortmanina e a LY294002 não foram colocadas em uso clínico devido à sua toxicidade. Adicionalmente, embora muitos candidatos que possuem potencial terapêutico para um amplo espectro de desordens tais como inflamações, cancros e outras, tenham sido desenvolvidos para aproveitar a vantagem da propriedade inibitória da PI3K, nenhum foi colocado em uso clínico. Assim, existe uma necessidade de agentes imunossupressores que normalizem o hiperfuncionamento de PI3K em várias células envolvidas em desordens do sistema imunitário sem exibirem qualquer toxicidade para indivíduos vivos.
Documento que não patente 2: S. Yaguchi et al., 96th Annual Meeting of the AACR, Anaheim, CA, USA. April 16-20, 2005, #1691.
Documento que não Patente 3: R Wetzker e C.Rommel, Current Pharmaceutic Design 2004,10,1915-1922 5 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Documento que não patente 4: A. C. Donahue e D. A. Fruman, J. Immunol. 2003, 170, 5851-5860
Documento que não patente 5: S. G. Ward et al., Eur J Immunol. 1995, 25, 526-532
Documento que não patente 6: P. Workmann, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393-396
Documento que não patente 7: S. Uddin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 320, 932-938
Documento que não patente 8: H. Zhang et al., Artrite Rheum 2001, 44, 1555-1567
Documento que não patente 9: T. Miyashita et al., Biochem Biophys Res Commun 2003, 312, 397-404
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Tendo em conta o anterior, os presentes inventores conduziram uma extensiva investigação sobre os compostos heterociclicos divulgados nos Documentos de Patente 1, 2, 3, 4 e 5 assumindo que alguns poderiam ser úteis para as desordens para as quais os agentes imunossupressores são utilizados, tais como, para doenças auto-imunes, transplantação de órgãos, doenças alérgicas, neoplasma hematológico, sepsia ou similares. Em resultado, verificaram que os compostos heterociclicos representados pela seguinte Fórmula geral (I) são eficazes, chegando à realização da presente invenção.
Assim, um aspecto da presente invenção proporciona um composto heterociclico representado pela Fórmula geral (I): »2
em que, X representa um átomo de azoto ou CH; ambos, ou um de Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo 6 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ alquilamino CR-Cg, um grupo alcoxi Ci~Ce, um grupo alquilo Ci-Ce ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci~Cg, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Ci~Cg;
Rg representa um morfolino (opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo Ci-Cg) , um pirrolidinilo (opcionalmente substituído com um hidroxialquilo CR-Cg) , um piperidino (que está opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, um grupo hidroxilo, um formilo, ou um alquilo CR-C6) , um piperazinilo (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo CR-Cg, um alcoxicarbonilo CR-Cg, um oxoalquilo Ci-Cg, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído), ou um 1,4-diazepano (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci-C6, um alcoxicarbonilo Ci-Cg, um oxoalquilo Ci-Cg, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença imunitária como definido na reivindicação 1 e dois parágrafos adiante.
Aqui, uma concretização proporciona um agente imunossupressor em que na Fórmula (I) , um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo. Outra concretização proporciona um agente imunossupressor em que na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo e R3 é um dif luorometilo. Uma outra concretização proporciona um agente imunossupressor em que na Fórmula (I) , ambos de Ri e R2 são hidrogénio, e R3 é um difluorometilo. Uma outra concretização proporciona um agente imunossupressor em que na Fórmula (I), R6 é um 4-acetilpiperazino. A doença imunitária é seleccionada do grupo que consiste em rejeição e doenças de enxerto versus hospedeiro, doenças 7 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ inflamatórias do intestino, preferivelmente colite ulcerativa ou doença de Crohn, doenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas, preferivelmente psoriase ou dermatite atópica; desordens respiratórias inflamatórias ou alérgicas, preferivelmente doenças pulmonares obstrutivas ou asma; doenças auto-imunes, preferivelmente artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia ou sindrome de Sjõgren; sepsia, hepatite fulminante.
Aqui, uma concretização proporciona um inibidor de PI3K em que na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo. Outra concretização proporciona um inibidor de PI3K em que na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo e R3 é um difluorometilo. Uma outra concretização proporciona um inibidor de PI3K em que na Fórmula (I), ambos, Ri e R2, são hidrogénio, e R3 é difluorometilo. Adicionalmente, é proporcionado um inibidor de PI3K em que na Fórmula (I) , R6 é um 4-acetilpiperazino.
No anterior, as desordens a tratar podem ser rejeição e doenças de enxerto versus hospedeiro, doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn, doenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas tais como psoriase ou dermatite atópica; desordens respiratórias inflamatórias ou alérgicas tais como doenças pulmonares obstrutivas ou asma; doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia ou sindrome de Sjõgren; sepsia, hepatite fulminante e similares.
Entre os compostos heterociclicos de Fórmula (I) que são utilizados nos agentes imunossupressores de acordo com a presente invenção, alguns compostos são novos no que se refere às suas estruturas. Assim, em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto heterociclico representado pela Fórmula geral (II):
8 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ em que, η representa 0-2; X representa um átomo de azoto ou CH; Y representa -(CH2)ni-, em que ni é 1-2;
Ri e R2, ambos ou um, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C6, um grupo alcoxi Ci-Cõ, um grupo alquilo Ci-Cô ou um grupo ciano; R3 representa um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-Cõ, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Ci-Cõ; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6, um formilo, um hidroxialquilo Ci-Cõ, um alcoxicarbonilo C1-C6, um oxoalquilo Ci-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo, ou um carbamoilo substituido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Por exemplo, os compostos de acordo com a Fórmula (II) podem ser os seguintes: 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-{cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolino-l, 3,5-triazina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometil-benzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina; 9 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(trans-2, 3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometil-benzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoílpiperazin)—1 — i1]-6-morfolino-l, 3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoilpiperazin)—1 — i1]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoílpiperazin)-1-il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoílpiperazin)1-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoílpiperazin)-1-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoílpiperazin)-1-il]-6-morfolino-l, 3, 5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoílpiperazin)-1-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoílpiperazin)-1-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoílpiperazin)-1-il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-pirimidina; 10 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(Ν,Ν-dimetil-carbamoílpiperazin)—1 — i1]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoílpiperazin)—1 — i1]-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoílpiperazin)-1-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoílpiperazin)-1-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoílpiperazin)-1-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino-1,3, 5-triazina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino-1,3, 5-triazina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2- (2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin-1-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l, 3, 5-triazina; 4-[(2-furoil)piperazin-l-il]-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-morfolinopirimidina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolinopirimidina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolinopirimidina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2- (2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 11 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)-piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 4-[(2-furoíl)piperazin-l-il]-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometil-benzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)- 6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-1 -il ) -6-morfolinopirimidina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetil-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 12 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetil-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino-6- (4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4 propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2, 3-dimetil-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetil-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino-6- (4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4 propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l, 3, 5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 13 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l, 3, 5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino- 1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolinopirimidina; 14 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolinopirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il]-β-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina ; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 15 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(5-oxo-l,4-diazepan-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(3-oxopiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; e 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(3,5-dioxopiperazin-l-il)-4-morfolino-1,3,5-triazina. A presente invenção descreve um método para imunossupressão compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto heterocíclico representado pela Fórmula geral (I):
em que, X representa um átomo de azoto ou CH; ambos, ou um de, Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-Ce, um grupo alcoxi C1-C6, um grupo alquilo Ci-Cõ ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cõ; R6 representa um morfolino (opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo Ci-Ce) , um pirrolidinilo (opcionalmente substituído com um hidroxialquilo Ci-Cô) , um piperidino (que está opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, um grupo hidroxilo, um formilo, ou um alquilo Ci~ Ce), um piperazinilo (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci-Ce, um alcoxicarbonilo Ci~Ce, um oxoalquilo C1-C6, um carbonilo 16 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído), ou um 1,4-diazepano (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci~Ce, um alcoxicarbonilo Ci~Ce, um oxoalquilo Ci~Ce, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Aqui, numa alternativa, na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo. Em outra alternativa, na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é grupo hidroxilo e R3 é difluorometilo. Numa outra alternativa, na Fórmula (I), ambos de Ri e R2 são hidrogénio, e R3 é difluorometilo. Numa outra alternativa, na Fórmula (I), Rg é 4-acetilpiperazino.
Adicionalmente, quanto às desordens a tratar, podem-se mencionar rejeição e doença de enxerto versus hospedeiro; doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn; doenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas tais como psoríase ou dermatite atópica; desordens respiratórias inflamatórias ou alérgicas tais como doenças pulmonares obstrutivas ou asma; doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, síndrome de Sjõgren, ou similares; neoplasmas hematológicos tais como linfoma maligno, mieloma múltiplo, leucemia crónica, leucemia aguda ou similares; sepsia, hepatite fulminante e similares. A presente invenção descreve uma composição imunossupressora compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto heterocíclico representado pela Fórmula geral (II):
em que, 17 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ η representa 0-2; X representa um átomo de azoto ou CH; Y representa -(CH2)ni-, em que ni é 1-2;
Ri e R2, ambos ou um, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-Ce, um grupo alcoxi C1-C6, um grupo alquilo Ci-Cê ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6, um formilo, um hidroxialquilo C1-C6, um alcoxicarbonilo Ci-Cê, um oxoalquilo C1-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo ou um carbamoilo substituído; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra alternativa, a invenção descreve uma composição, em particular uma composição farmacêutica, e mais preferivelmente uma composição antitumoral, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto heterocíclico representado pela Fórmula geral (II) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável. A presente invenção descreve um método de inibição de PI3K compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto heterocíclico representado pela Fórmula geral (I):
em que, X representa um átomo de azoto ou CH; 18 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ ambos, ou um de Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, a grupo alguilamino C1-C6, um grupo alcoxi Ci-Cõ, um grupo alquilo Ci~ Cèr ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C1-C6 ; R6 representa um morfolino (opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo Ci-Cô) , um pirrolidinilo (opcionalmente substituído com um hidroxialquilo Ci-Cõ) , um piperidino (que está opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, um grupo hidroxilo, um formilo, ou um alquilo Ci-Ce), um piperazinilo (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci-Ce, um alcoxicarbonilo C1-C6, um oxoalquilo C1-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído), ou um 1,4-diazepano (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo C1-C6, um alcoxicarbonilo C1-C6, um oxoalquilo C1-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Aqui, numa alternativa, na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo. Em outra alternativa, na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo e R3 é dif luorometilo. Numa outra alternativa, na Fórmula (I), ambos, Ri e R2, são hidrogénio, e R3 é difluorometilo. Numa outra alternativa, na Fórmula (I), R6 é 4-acetilpiperazino.
Adicionalmente, como desordens a tratar, podem-se mencionar rejeição e doença de enxerto versus hospedeiro; doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn; doenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas tais como psoríase ou dermatite atópica; desordens respiratórias inflamatórias ou alérgicas tais como doenças 19 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ pulmonares obstrutivas ou asma; doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, sindrome de Sjõgren, ou similares; neoplasmas hematológicos tais como linfoma maligno, mieloma múltiplo, leucemia crónica, leucemia aguda ou similares; sepsia, hepatite fulminante e similares. A presente invenção descreve uma composição inibidora de PI3K compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto heterociclico representado pela Fórmula (I):
em que, X representa um átomo de azoto ou CH; ambos, ou um de Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C6, um grupo alcoxi Ci-C6, um grupo alquilo Ci-C6 ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6; R6 representa um morfolino (opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo C1-C6) , um pirrolidinilo (opcionalmente substituído com um hidroxialquilo Ci-C6) , um piperidino (que está opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, um grupo hidroxilo, um formilo ou um alquilo Ci-Cô) , um piperazinilo (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci-C6, um alcoxicarbonilo Ci-C6, um oxoalquilo Ci-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoilo substituído), ou um 1,4-diazepano (opcionalmente substituído com um ou dois 20 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci-C6, um alcoxicarbonilo Ci-Ce, um oxoalquilo Ci-Ce, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável. É também descrita uma composição, em particular uma composição farmacêutica, e mais preferivelmente uma composição inibidora de PI3K, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto heterocíclico representado pela Fórmula geral (II) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a presente invenção refere-se à utilização de um composto heterocíclico representado pela Fórmula (I):
em que, X representa um átomo de azoto ou CH; ambos, ou um de Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo alcoxi C1-C6, um grupo alquilo Ci~Ce ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Ci~Ce;
Rg representa um morfolino (opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo Ci-Cg) , um pirrolidinilo (opcionalmente substituído com um hidroxialquilo Ci-Cg) , um piperidino (que está opcionalmente substituído com um ou dois átomos de 21 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ oxigénio, um grupo hidroxilo, um formilo, ou um alquilo Ci~ C6), um piperazinilo (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um Ci-C6 hidroxialquilo, um alcoxicarbonilo Ci-Cê, um oxoalquilo C1-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoilo substituído), ou um 1,4-diazepano (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo C±-Ce, um alcoxicarbonilo Ci-C6, um oxoalquilo Ci-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoilo substituído); ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças imunitárias, ou como agente imunossupressor.
Aqui, em uma concretização, na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo. Em outra concretização, na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo e R3 é difluorometilo. Numa outra concretização, na Fórmula (I), ambos, Ri e R2, são hidrogénio, e R3 é difluorometilo. Numa outra concretização, na Fórmula (I), R6 é um 4-acetilpiperazino.
Adicionalmente, como desordens a tratar, podem-se mencionar rejeição e doença de enxerto versus hospedeiro; doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn; doenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas tais como psoríase ou dermatite atópica; desordens respiratórias inflamatórias ou alérgicas tais como doenças pulmonares obstrutivas ou asma; doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, sindrome de Sjõgren, ou similares; neoplasmas hematológicos tais como linfoma maligno, mieloma múltiplo, leucemia crónica, leucemia aguda ou similares; sepsia, hepatite fulminante e similares. A presente invenção descreve a utilização de um composto heterociclico representado pela Fórmula (I): 22 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
em que, X representa um átomo de azoto ou CH; ambos, ou um de Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino CR-Cê, um grupo alcoxi CR-C6 , um grupo alquilo CR-C6, ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino CR-C6, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo CR-C6; R6 representa um morfolino (opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo CR-Cô) , um pirrolidinilo (opcionalmente substituído com um hidroxialquilo CR-Cô) , um piperidino (que está opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, um grupo hidroxilo, um formilo, ou um alquilo CR-CR), um piperazinilo (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo CR-C6, um alcoxicarbonilo CR-C6, um oxoalquilo CR-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído), ou um 1,4-diazepano (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo CR-Cê, um alcoxicarbonilo CR-C6, um oxoalquilo CR-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído); ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para a inibição de PI3K ou como agente inibidor de PI3K. 23 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Aqui, numa alternativa, na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo. Em outra alternativa, na Fórmula (I), um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo e R3 é dif luorometilo. Numa outra alternativa, na Fórmula (I), ambos, Ri e R2, são hidrogénio, e R3 é difluorometilo. Numa outra alternativa, na Fórmula (I), R6 é um 4-acetilpiperazino.
Adicionalmente, como desordens a tratar, podem-se mencionar rejeição e doença de enxerto versus hospedeiro; doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn; doenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas tais como psoriase ou dermatite atópica; desordens respiratórias inflamatórias ou alérgicas tais como doenças pulmonares obstrutivas ou asma; doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, Sjõgren sindrome, ou similares; neoplasmas hematológicos tais como linfoma maligno, mieloma múltiplo, leucemia crónica, leucemia aguda ou similares; sepsia, hepatite fulminante e similares.
Ainda outras concretizações, modos e caracteristicas da presente invenção serão evidentes para os peritos na especialidade tendo em conta a descrição detalhada que se segue.
EFEITO DA INVENÇÃO
Os agentes da invenção são eficazes para a prevenção ou tratamento das desordens atribuíveis ao hiperfuncionamento de PI3K tais como doenças auto-imunes, transplantação de órgãos, desordens alérgicas ou inflamatórias, neoplasmas hematológicos, sepsia e tratamento de tumores. 0 âmbito da invenção é definido pelo composto para utilização e pela utilização de acordo com as reivindicações 1 e 2, e pelo composto de acordo com a reivindicação 10.
BREVE EXPLICAÇÃO DOS DESENHOS
[Figura 1] Diagramas que mostram os efeitos de substâncias de teste na supra-regulação da expressão de CD69 e da expressão de CD40L em células mononucleares de sangue periférico humanas, induzida por anticorpo anti-CD3 humano e anticorpo anti-CD28 humano. 24 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ [Figura 2] Gráfico que representa uma comparação entre um grupo tratado com uma substância de teste e um grupo de controlo, da alteração de volume na pata traseira de ratos após o inicio de artrite induzida por adjuvante.
[Figura 3] Gráfico que representa uma comparação entre um grupo tratado com uma substância de teste e um grupo de controlo, da alteração na pontuação da artrite após o inicio de artrite induzida por colagénio.
[Figura 4] Gráfico que representa uma comparação entre um grupo tratado com uma substância de teste e um grupo de controlo, num modelo xenoenxertado com linfoma B humano.
MELHORES MODOS PARA REALIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO 0 composto heterociclico para utilização na presente invenção é o composto representado pela Fórmula geral (I):
em que, X representa um átomo de azoto ou CH; ambos, ou um de Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo alcoxi C1-C6, um grupo alquilo Ci-C6, ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C1-C6,·
Rg representa um morfolino (opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo Ci-C6) , um pirrolidinilo (opcionalmente substituído com um hidroxialquilo Cg-Cg) , um piperidino (que está opcionalmente substituído com um ou dois átomos de 25 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ oxigénio, um grupo hidroxilo, um formilo, ou um alguilo Ci~ Ce), um piperazinilo (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci-C6, um alcoxicarbonilo Ci-Cô, um oxoalquilo Ci-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído), ou um 1,4-diazepano (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci~C6, um alcoxicarbonilo Ci-Cô, um oxoalquilo Ci-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Na fórmula acima, "Ci-Cô", sem qualquer limitação, significa um grupo possuindo 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo Ci-C6" inclui grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo e similares. "Alcoxi Ci-C6" inclui grupos alcoxi com cadeia linear ou ramificada, tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi e similares. "Hidroxialquilo Ci-C6" significa os grupos que possuem um grupo hidroxilo ligado a qualquer dos átomos de carbono do grupo definido pelo "alquilo Ci-C6" anterior.
Quando o composto heterocíclico acima possui um átomo de carbono assimétrico na sua estrutura, existem isómeros do átomo de carbono assimétrico e a sua mistura (compostos racémicos), e quaisquer destes compostos estão incluídos entre os compostos da presente invenção.
Adicionalmente, os compostos heterocíclicos que são utilizados como ingredientes eficazes da presente invenção podem estar na forma de um sal de adição de ácido como um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido apropriados incluem sais de ácidos inorgânicos tais como cloridratos, sulfatos, bromidratos, nitratos, fosfatos ou similares, e sais de ácidos orgânicos tais como acetatos, oxalatos, propionatos, glicolatos, lactatos, piruvatos, malonatos, succinatos, maleatos, fumaratos, maleatos, 26 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ tartaratos, citratos, benzoatos, cinamatos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, salicilatos ou similares.
Os compostos que podem ser utilizados como ingredientes eficazes da presente invenção incluem, mas não se lhes limitam, os compostos heterociclicos que se seguem: 2-(2-Metilbenzimidazol-l-il)-4,β-dimorfolino-1,3, 5-triazina (Composto 1) 2-(Benzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (Composto 2) 4,6-Dimorfolino-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-1,3,5-triazina (Composto 3) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,β-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 4) 2-(2-Aminobenzimidazol-l-il)-4,β-dimorfolinopirimidina (Composto 5) 2-(2-Aminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 6) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-piperidino-6-morfolino- 1.3.5- triazina (Composto 7) 2-(6-Amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (Composto 8) 2-(2-Difluorometil-6-etoxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazina (Composto 9) 2-(2-Difluorometil-4-metilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazina (Composto 10) 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(2,6-dimetilmorfolino)pirimidina (Composto 11) 27 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 2-(2-Difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)-4, 6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 12) 2-(6-Amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 13) 2-(4-Amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazina (Composto 14) 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 15) 2-(2-Difluorometil-6-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 16) 2-(5-Amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-di(2,6-dimetilmorfolino)pirimidina (Composto 17) 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4, 6-dimorfolinopirimidina (Composto 18) 2-(6-Amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 19) 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il) -4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 20) 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2— dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 21) 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(3,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 22) 2-(2-Difluorometil-5-metoxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino 1.3.5- triazina (Composto 23) 2-(2-Difluorometil-4-metoxibenzimidazol-l-il)-4-(cis-2, 6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 24) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(5-oxo-l,4 diazepan-l-il)-1,3,5-triazina (Composto 25) 28 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-hidroxipiperizin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 26) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 27) 4-(4-Acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-morfolino-l, 3, 5-triazina (Composto 28) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-benzilcarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 29) 4-(4-Acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 30) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1 — i1]-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 31) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoilpiperazin)-1-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 32) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxilacetil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 33) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 34) 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina (Composto 35) 2-(2-Difluorometil-4-metoxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 36) 2-(2-Difluorometil-4-metoxibenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 37) 2-(2-Difluorometil-4-etoxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 38) 29 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Como será demonstrado nos Exemplos que serão adiante descritos, os agentes da presente invenção inibem a activação de células T e células B induzida por Con A, LPS, anticorpo anti-IgM, anticorpo anti-CD3 + anticorpo anti-CD28, desse modo exibindo acção inibidora de PI3K nas células imunitárias. Assim, os fármacos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento e prevenção de desordens do sistema imunitário atribuiveis ao hiperfuncionamento de PI3K
Quanto a desordens do sistema imunitário atribuiveis ao hiperfuncionamento de PI3K, podem-se mencionar: doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, sindrome de Sjõgren, ou similares; disfunção de órgãos associada com doenças auto-imunes tal como uveíte, glomerulonefrite, tiroidite, pancreatite, destruição do osso ou similares; rejeição após transplantação de tecidos, doença de enxerto versus hospedeiro após transplantação de medula óssea; doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn; doenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas tais como psoríase ou dermatite atópica; desordens respiratórias inflamatórias ou alérgicas tais como doença pulmonar obstrutiva crónica ou asma; conjuntivite ou rinite alérgicas; neoplasma hematológico originado por células imunitárias, tal como linfoma de células B, linfoma de células T, leucemia mielóide ou similares; sepsia desencadeada por infecção com bactérias Gram-negativas ou coronavirus, sindrome respiratória aguda grave, hepatite fulminante ou similares.
Embora os agentes da presente invenção possam ser aplicados a mamíferos tais como seres humanos, cães, gatos, coelhos, hamsters, ratos, ratinhos ou similares, o regime de administração, a formulação e a dosagem para aplicação a seres humanos serão particularmente explicados adiante.
Os agentes da presente invenção podem ser administrados oral ou parentericamente, e comprimidos, comprimidos revestidos, fármacos em pó, grânulos, cápsulas, microcápsulas, xaropes ou similares podem ser utilizados como forma de dosagem para administração oral enquanto gotas oftálmicas, inalantes, formas injectáveis (incluindo liofilizados para injecção que se destinam a dissolução para aplicação), 30 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
supositórios, cataplasmas ou similares podem ser utilizados como forma de dosagem para administração parentérica. A formulação destas formas de dosagem pode ser efectuada utilizando excipientes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes de suspensão, emulsionantes, conservantes, agentes estabilizantes e dispersantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como lactose, sacarose, amido, dextrina, celulose cristalina, caulino, carbonato de cálcio, talco, estearato de magnésio, água destilada ou solução salina.
Quando utilizadas em formas de dosagem orais, as dosagens do ingrediente eficaz irão diferir dependendo dos sintomas, da idade, peso ou similares do paciente, mas uma dose diária de 10-500 mg pode ser administrada em 2-3 porções para um adulto pesando 60 kg. Em adição, as dosagens irão também diferir dependendo dos sintomas do paciente no caso de soluções oftálmicas, inalação para os pulmões ou cavidade nasal, e injecção em cavidades articulares inflamadas, mas uma dose diária de 1-100 pg pode ser administrada em 2-3 porções para um adulto.
EXEMPLOS
EXEMPLOS DE PRODUÇÃO
Alguns exemplos dos compostos heterocíclicos representados pela Fórmula geral (I) foram produzidos de acordo com os processos divulgados nos exemplos dos Documentos de Patente 3, 4 e 5, e estão descritos adiante. A síntese foi realizada com referência aos Documentos de Patente 1 - 3.
Exemplo de Produção 1 2-(2-Metilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-l,3,5-triazina (Composto 1)
Ponto de fusão: 218-20°C (Decomposto) RMN (CDC13) õ: 3,03 (3 H, s) , 3,7-3,9 (16H, m) , 7,2-7,4 (2H, m) , 7,7-7,8 (1H, m) , 8,1-8,3 (1H, m) EM m/z: 381 (M+) . 31 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Produção 2 2-(Benzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6— morfolino-1,3,5-triazina (Composto 2)
Ponto de fusão: 147-150°C (1H, -7,4 RMN (CDC13) õ: 1,1-1,5 (6H, m) , 2,7-3,0 (1H, m) , 3,4-3,6 m) , 3,7-4,0 (8H, m) , 4,1-4,3 (1H, m) , 4,4-4,7 (2H, m) , 7,3 (2H, m) , 7,7-7,9 (1H, m) , 8,3-8,4 (1H, m) , 8,98 (1H, s).
Exemplo de Produção 3 4,6-Dimorfolino-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-1,3,5-triazina (Composto 3)
Ponto de fusão: 208-210°C (Decomposto) 5, 15 -8,4 RMN (CDCI3) δ: 3,7-3,9 (16H, m) , 4,59 (1H, t, J=6Hz) , (2H, d, J=7Hz) , 7,2-7,4 (2H, m) , 7,7-7,8 (1H, m) , 8,3 (1H, m) EM m/z : 397 (M+)
Exemplo de Produção 4 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-l,3,5-triazina (Composto 4)
Ponto de fusão: 211-214°C 7,3- 8,32 RMN (CDCI3) δ: 3,79 (8H, t, J=4Hz), 3,88 (8H, t, J=4Hz), 7,4 (2H, m) , 7,56 (1H, t, J=53Hz), 7,88 (1H, d, J=7Hz), (1H, d, J=7Hz). EM m/z : 417 (M+)
Exemplo de Produção 5 2-(2-Aminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina (Composto 5)
Ponto de fusão: 237-239°C 5,46 , t, RMN (CDCI3) δ: 3,59 (8H, t, J=5Hz), 3,84 (8H, t, J=5Hz),
(1H, s), 6,65 (2H, s largo), 7,06 (1H, t, J=7Hz), 7,18 (1H J=7Hz), 7,37 (1H, d, J=7Hz), 8,1 (1H, d, 7Hz) EM m/z : 381 (M+) 32 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Produção 6 2-(2-Aminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 6)
Ponto de fusão: 298-300°C (Decomposto) RMN (CDCls) δ: 3,7-3,9 (16H, m) , 6,74 (2H, s largo), 7,05 (1H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, t, J=7Hz), 7,39 (1H, d, J=7Hz), 8,20 (1H, d, 7Hz) EM m/z : 382 (M+)
Exemplo de Produção 7 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-piperidino-6-morfolino- 1.3.5- triazina (Composto 7)
Ponto de fusão: 190-192°C RMN (CDCls) δ: 1,5-1,8 (6H, m) , 3,7-3,9 (12H, m) , 7,3-7,5 (2H, m) , 7,61 (1H, t, J=54Hz), 7,90 (1H, d, J=8Hz) , 8,34 (1H, d, 8Hz) EM m/z : 415 (M+)
Exemplo de Produção 8 2-(6-Amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (Composto 8)
Ponto de fusão: 220-222°C (Decomposto) RMN (CDCls) δ: 1,22 (3H, d, J=9Hz), 1,26 (3H, d, J=9Hz), 3,1- 3,4 (1H, m) , 3,5-4,1 (11H, m) , 4,3-4,5 (1H, m) , 4,5-4,7 (1H, m) , 6,77 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz) , 7,49 (1H, t, J=54Hz) , 7,62 (1H, d, J=9Hz), 7,64 (1H, d, J=2Hz). EM m/z : 460 (M+)
Exemplo de Produção 9 2-(2-Difluorometil-6-etoxibenzimidazol-l-il)-4,β-dimorfolino- 1.3.5- triazina (Composto 9)
Ponto de fusão: 222-224°C RMN (CDCls) δ: 1,46 (3H, t, J=7Hz), 3,7-3,9 (16H, m) , 4,08 (2H, q, J=7Hz), 7,00 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7,52 (1H, t, J=54Hz), 7,74 (1H, d, J=9Hz), 7,89 (1H, d, J=3Hz). 33 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ EM m/z : 461 (Μ+)
Exemplo de Produção 10 2-(2-Difluorometil-4-metilbenzimidazol-l-il)-4, 6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 10)
Ponto de fusão: 259-260°C RMN (CDC13) δ: 2,72 (3H, s) , 3,7-3,9 (16H, m) , 7,1-7,5 (2H, m), 7,56 (1H, t, J=54Hz), 8,15 (1H, d, 8Hz) EM m/z : 431 (M+)
Exemplo de Produção 11 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(2,6-dimetilmorfolino)pirimidina (Composto 11)
Ponto de fusão: 265-267°C XH RMN (CDCI3) δ: 3,7-3,9 (16 H, m) , 3,86 (3H, s) , 7,02 (1H, dd, J = 3,9 Hz,), 7,52 (1H, t, J = 53 Hz,), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3Hz,), EM m/z 447 (M+) .
Exemplo de Produção 12 2-(2-Difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 12)
Ponto de fusão: 272-274°C RMN (CDCI3) δ: 3,7-3,9 (16H, m) , 7,26-7,29 (2H, m) , 7,54 (1H, t, J=54Hz), 8,20 (1H, d, 8Hz) EM m/z : 433 (M+)
Exemplo 13 2-(6-Amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 13)
Ponto de fusão: 226-227°C (Decomposto) RMN (CDCI3) δ: 1,28 (6H, s) , 3,6-3,8 (14H, m) , 6,7-6,8 (1H, m) , 7,2-7,7 (3H, m) . EM m/z: 460 (M+) 34 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo 14 2-(4-Amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 14)
Ponto de fusão: 214-216°C (Decomposto) RMN (CDC13) õ: 3,7-3,9 (16H, m) , 4,48 (2H, s largo), 6,63 (1H, d, J=8Hz) , 7,21 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, t, J=54Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz). EM m/z : 432 (M+)
Exemplo de Produção 15 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 15)
Ponto de fusão: >250°C RMN (DMSO-de) δ: 3,70-3, 90 (16H, m) , 6,76 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, t, J=8Hz) , 7,70 (1H, t, J=54Hz), 7,74 (1H, d, J=8Hz), 10,24 (1H, s largo) EM m/z: 433
Exemplo de Produção 16 2-(2-Difluorometil-6-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 16)
Ponto de fusão: >250°C RMN (DMSO-de) δ: 3,70-3, 90 (16H, m) , 6,86 (1H, d, J=8Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, t, J=54Hz), 7,73 (1H, s), 9,81 (1H, s largo) EM m/z: 433
Exemplo de Produção 17 2-(5-Amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-di(2,6-dimetilmorfolino)pirimidina (Composto 17)
Ponto de fusão: 157-160°C RMN (CDCI3) δ: 1,30 (6H, d, J=9Hz), 2,6-2,8 (4H, m) , 3,6-4,2 (8H, m) , 5,45(1H, s), 6,7-6,8 (1H, m) , 7,5-7,7 (2H, m) , 7,42 (1H, t, J=53Hz) EM m/z : 487 (M+) 35 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Produção 18 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina (Composto 18)
Ponto de fusão: >250°C RMN (DMSO-de) δ: 3, 60-3, 80 (16H, m) , 5,98 (1H, s) , 6,72 (1H, d, J=8Hz), 7,22(1H, t, J=8Hz), 7,62 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, t, J=54Hz), 10,17 (1H, s largo) EM m/z: 432
Exemplo de Produção 19 2-(6-Amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 19) (1) Dissolveu-se 6-amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazole (500 mg, 2,3 mmol) em acetona (50 ml), adicionou-se 2,4-dicloro-6-morfolino-l,3,5-triazina (542 mg, 2,3 mmol) a -15°C, e adicionou-se ainda carbonato de potássio (500 mg). Após elevação da temperatura gradualmente até à temperatura ambiente, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Evaporou-se o solvente sob vácuo, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo =1:4) para produzir 2-(6-amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-cloro-6-morfolino-l, 3,5-triazina (272 mg, rendimento de 28%). (2) Dissolveu-se a 2-(6-amino-4-cloro-2-difluorometil-benzimidazol-l-il)-4-cloro-6-morfolino-l,3,5-triazina (150 mg, 0,36 mmol) assim obtida em DMF (6 ml), adicionou-se-lhe cloridrato de 2,2-dimetilmorfolina (150 mg, 1,0 mmol) a -15°C, e adicionou-se ainda carbonato de potássio (500 mg). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, adicionou-se água à mistura reaccional, que foi extractada com acetato de etilo várias vezes, lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após a evaporação do solvente sob vácuo, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo =1:2) para obter o composto do título na forma de cristais incolores (130 mg, rendimento de 73%).
Ponto de fusão: 238°C (Decomposto) 36 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ RMN (CDCls) δ: 1,27 (6Η, s) , 3,68 (2Η, s) , 3,7-3,9 (12Η, m) , 6,82 (1Η, d, J =2,3Hz), 7,42 (1Η, dt, J =9,6Hz, J =53Ηζ), 7,50 (1Η, d, J =2,3Ηζ) EM m / ζ: 494 (Μ+)
Exemplo de Produção 20 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 20)
Ponto de fusão: 245°C (Decomposto) RMN (CDCls) δ: 1,9-2,1 (4H, m) , 3,5-4,0 (12H, m) , 4,7-4,8 (1H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=9Hz), 7,30 (1H, t, J=9Hz), 7,50 (1H, s largo), 7,55 (1H, t, J=54Hz), 7,83 (1H, d, J=9Hz). EM m/z: 447 (M+)
Exemplo de Produção 21 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 21)
Ponto de fusão: 185-187°C RMN (CDCls) δ: 1,29 (6H, s), 3,48 (2H, s) , 3, 59-3, 64 (6H, m) , 3,81-3,87 (6H, m), 5,47 (1H, s), 6,86 (1H, m), 7,26-7,32 (1H, m), 7,49 (1H, t, J=53Hz), 7,72 (1H, d, 8Hz) EM m/z : 460(M+)
Exemplo de Produção 22 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(3,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 22)
Ponto de fusão: 204-206°C RMN (CDC13) δ: 1,48 (6H, s) , 3,50 (2H, s) , 3,6-3,8 (6H, m) , 3,8-4,0 (6H, m) , 5,76 (1H, s) , 6,68 (1H, d, J=7Hz) , 7,29 (1H, d, J=7Hz), 7,49 (1H, t, J=54Hz), 7,66 (1H, d, 7Hz) EM m/z : 460 (M+) 37 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Produção 23 2-(2-Difluorometil-5-metoxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (Composto 23)
Pontos de fusão: 206-207°C RMN ((CD3)2CO) δ: 1,17 (6H, d, J=6Hz) , 2,5-2,8 (4H, m) , 3,6-4,4 (1 OH, m) , 5,95 (1H, s) , 6,77 (1H, d, J=8Hz) , 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, t, J=53Hz), 7,75 (1H, d, J=8Hz), 8,9 (1H, s) EM m/z 447 (M+)
Exemplo de Produção 24 2-(2-Difluorometil-4-metoxibenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 24) (1) Dissolveu-se 2-difluorometil-4-metoxibenzimidazole (9,03 g, 45,6 mmol) em DMF (100 ml), adicionou-se NaH a 60% (1,82 g, 45,6 mmol), e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se a mistura reaccional a uma solução obtida por dissolução de 2,4,6-tricloropirimidina (15,7 g, 92,1 mmol) em DMF (100 ml) enquanto se arrefecia com gelo, e agitou-se num banho de gelo durante 30 minutos e adicionalmente à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional, filtraram-se os cristais precipitados, e lavaram-se bem com hexano e éter, e depois secaram-se ao ar para produzir 2-(2-difluorometil-4-metoxibenzimidazol-l-il)-4,6-dicloropirimidina (12,3 g, rendimento de 78%). (2) Dissolveu-se a 2-(2-difluorometil-4-metoxibenzimidazol- 1-il)-4,6-dicloropirimidina (12,3 g, 35,7 mmol) assim obtida em DMF (150 ml), adicionou-se cis-2,6-dimetilmorfolina (6,63 ml, 53,7 mmol) à temperatura ambiente, e adicionou-se ainda carbonato de potássio (7,35 g). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se água à mistura reaccional, extractou-se com acetato de etilo várias vezes, lavou-se com salmoura, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente sob vácuo, lavou-se o residuo suficientemente com hexano, e depois sucessivamente com éter, e depois secou-se ao ar para originar a 4-cloro-2-(2-difluorometil-4-metoxibenzimidazol-l-il)-6- (cis-2,6-dimetilmorfolino)pirimidina (14,4 g, rendimento de 95%) . 38 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ (3) Adicionou-se morfolina (275 ml, 3,15 mol) a 4-cloro-2-(2-difluorometil-4-metoxibenzimidazol-1-i1)-6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)pirimidina (14,4 g, 34 mmol) assim obtida, e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionalmente a 80°C durante 30 minutos. Adicionou-se água à solução reaccional, e filtraram-se os cristais precipitados, e lavaram-se bem, sucessivamente com hexano, éter e acetato de etilo, e depois secaram-se ao ar para produzir a 2-(2-difluorometil-4-metoxibenzimidazol-1-il)-4-(cis-2, 6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (13,7 g, rendimento de 86%)
Ponto de fusão: 180-181°C RMN (CDCls) õ: 1,28 (6H, d, J=6Hz) , 2,6-2,7 (2H, m) , 3,6-3,7 (6H, m) , 3, 80-3, 86 (4H, m) , 4,04 (3H, s) , 4,10-4,14 (2H, m) , 5,49 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=8Hz) , 7,32 (1H, d, J=8Hz) , 7,41 (1H, t, J=52Hz), 7,77 (1H, d, J=8Hz) EM m/z: 474 (M+)
Exemplo de Produção 25 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(5-oxo-l,4-diazepan-l-il)-1,3,5-triazina (Composto 25)
Ponto de fusão: 235-37°C ΧΗ RMN (CDCls) δ: 2,7-2,8 (2H, m) , 3,4-3,5 (2H, m) , 3,8-4,2
(12H, m), 5,97 (1H, s largo), 7,2-7,5 (2H, m), 7,52 (1H, t, J = 54Hz) , 7,8-8,0 (1H, m) 8,2-8,4 (1H ,m). EM m/z 444 (M+) .
Exemplo de Produção 26 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-hidroxipiperizin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 26)
Ponto de fusão: 219-21°C 1R RMN (CDCls) δ: 3,4-3,5 (2H, m) , 3,7-4,1 (16H, m) , 7,3-7,5 (2 H, m) , 7,59 (1H, t, J = 50Hz) , 7,8-8,0 (1H, m) 8,3-8,4 (1H, m) . EM m/z 431 (M+) . 39 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Produção 27 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 27)
Ponto de fusão: 174-77°C ΧΗ RMN (CDC13) δ: 2,6-2,7 (8H, m) , 3,6-3,9 (12H, m) , 3,91 (1H, largo) 7,3-7,5 (2 H, m) , 7,58 (1H, t, J = 54Hz) , 7,9-8,0 (1H, m) 8,3-8,4 (1H, m). EM m/z 460 (M+) .
Refira-se ao Documento de Patente 4.
Exemplo de Produção 28 2-(2-Difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-6-morfolinopirimidina (947) (1) Dissolveu-se 4-terc-butildimetilsililoxi-2-difluoro-metilbenzimidazole (1,49 g, 5,0 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se 2,4,6-tricloropirimidina (0,91 g, 5,0 mmol) à temperatura ambiente, adicionou-se ainda carbonato de potássio (0,55 g) , e agitou-se a mistura durante 5 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional, extractou-se com acetato de etilo várias vezes, lavou-se com salmoura, e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente sob vácuo, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo =8:1) para originar a 2- (4-te-rc-butildimetilsililoxi-2-dif luorometilbenzimidazol- 1- il)-4,6-dicloropirimidina (1,12 g, rendimento de 50%). (2) Dissolveu-se a 2-(4-terc-butildimetilsililoxi-2- difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dicloropirimidina (386 mg, 0,87 mmol) assim obtida em DMF (6 ml), adicionou-se 2- pirrolidinometanol (0,13 ml, 1,3 mmol) à temperatura ambiente, e adicionou-se ainda carbonato de potássio (179 mg). Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se água à mistura reaccional, extractou-se com acetato de etilo várias vezes, lavou-se com salmoura, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente sob vácuo, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo =1:1) para originar 2-(4-terc-butildimetilsililoxi-2- 40 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-6-cloropirimidina (291 mg, rendimento de 64%). (3) Adicionou-se morfolina (4,4 g, 50 mmol) à 2-(4-terc-butildimetilsililoxi-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-6-cloropirimidina (281 mg, 0,54 mmol) assim obtida, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 9 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional, extractou-se com acetato de etilo várias vezes, lavou-se com salmoura, e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente sob vácuo, purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo = 2:3) para obter 2- (4-terc-butildimetilsililoxi-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-6-morfolinopirimidina (216 mg, rendimento de 72%).
Dissolveu-se 2-(4-terc-butildimetilsililoxi-2-difluoro-metilbenzimidazol-l-il)-4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-6-morfolinopirimidina (213 mg, 0,38 mmol) em THF anidro (7 ml), adicionou-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,4 ml) (solução 1M em THF) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura reaccional, extractou-se com acetato de etilo várias vezes, lavou-se com salmoura, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente sob vácuo, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo = 1:4) para obter o composto do título na forma de cristais incolores (101 mg, rendimento de 60%).
Ponto de fusão: 195-198°C RMN (CDCls) δ: 2,0-2,1 (4H, m) , 3,4-4,0 (12H, m) , 4,0-4,1 (1H, m) , 4,3-4,4 (1H, m) , 5,36 (1H, s) , 6,85 (1H, d, J=8Hz) , 7,28 (1H, t, J=8Hz), 7,58 (1H, s largo), 7,58 (1H, t, J=54Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz). EM m/z : 446 (M+) A produção foi efectuada com referência ao Documento de Patente 4. 41 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Produção 29 2-(5,6-Dimetil—2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (ZSTK705)
Ponto de fusão: 217-220°C XH RMN (CDC13) δ: 2,39 (3H, s) , 2,40 (3H, s) , 3,7-3,9 (16H, m), 7,53 (1 H, t, J = 54Hz), 7,62 (1H, s) 8,12 (1H, s). EM m/z 445 (M+) .
Exemplo de Produção 30 2-(6-Amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4—(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (STK922)
Ponto de fusão: 256°C (Decomposto) RMN (CD3OD-CDCI3 (1:1) ) δ: 1,9-2,2 (4H, m) , 3,68 (2H, s) , 3,5- 4,0 (11H, m), 4,39 (1H, s largo), 6,84 (1H, d, J=2,lHz), 7,58 (1H, t, J=53Hz), 7,64 (1H, d, J=2,lHz). EM m/z : 480 (M+)
Exemplo de Produção 31 2-(4-cloro-2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)—4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (STK894)
Ponto de fusão: >250°C RMN (CDCI3) δ: 3,7-3,9 (16H, m) , 5,63 (1H, s) , 7,15 (1H, d, J=9Hz), 7,51 (1H, t, J=53Hz), 8,14 (1H, d, J=9Hz). EM m/z : 467 (M+)
Exemplo de Produção 32 Síntese de 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil- benzimidazol-l-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (Composto 28)
Agitou-se uma mistura de 6-cloro-2-(2-difluoro- metilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-1,3,5-triazina (3,66 g, 10 mmol), 1-acetilpiperazina (1,40 g, 11 mmol), carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) e DMF (30 ml), à temperatura ambiente durante 16 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e extractou-se com diclorometano. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se sob vácuo, e purificou-se o resíduo por coluna de sílica-gel para 42 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ obter 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-morfolino-l, 3, 5-triazina (4,08 g, 9,0 mmol) com um rendimento de 90% na forma de cristais incolores.
Naturalmente, derivados de triazina ou de pirimidina portadores destes grupos piperazino podem também ser sintetizados de acordo com os esquemas seguintes.
Por exemplo, agitou-se uma mistura de 6-cloro-2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-1,3,5-triazina (3,66 g, 10 mmol), piperazina (3,45 g, 40 mmol) e acetona (50 ml), à temperatura ambiente durante 16 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água, e filtraram-se os cristais precipitados, e lavaram-se com metanol para produzir a 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazina (3,87 g, 9,3 mmol) com um rendimento de 93% na forma de cristais incolores. XH RMN (CDC13) δ: 3,8-4,1 (16H, m) , 7,3-7,5 (2 H, m) , 7,59 (1H, t, J = 54Hz) , 7,9-8,0 (1 H, m) , 8,3-8,4 (1 H, m) . EM m/z 416 (M+) .
Adicionou-se cloreto de acetilo (0,14 ml, 2,0 mmol), gota a gota, a uma mistura de 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(piperazin-l-il)-1,3,5-triazina (417 mg, 1,0 mmol) e THF (10 ml) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 22 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água, e extractou-se com diclorometano. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se sob vácuo, e purificou-se o residuo por coluna de silica-gel para originar o composto alvo, 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluoro-metilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (354 mg, 7,7 mmol) com um rendimento de 77% na forma de cristais incolores.
Ponto de fusão: 223°C ΧΗ RMN (CDCI3) δ: 2,18 (3H, s), 3,6-4,0 (16H, m) , 7,3-7,5 (2H, m) , 7,55 (1H, t, J = 53,5 Hz), 7,9-8,0 (1H, m) 8,3-8,4 (1H, m). EM m/z 458 (M+) .
Os compostos seguintes foram fabricados de uma maneira similar ao Exemplo de Produção 34. 43 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Produção 332-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(4-formilpiperazin-il)-4-morfolino-l,3,5-triazina Ponto de fusão: 228-30°C RMN (CDC13) õ: 3,8-4,1 (16H, m) , 7,2-7,5 (2 H, m) , (1H, t, J = 54Hz), 7,8-8,0 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,3-8,4 m) . EM m/z 444 (M+).Exemplo de Produção 342-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(3-oxopiperazin-l-il)-1,3,5-triazina Ponto de fusão: 255-57°C RMN (CDCI3) õ: 3,5-3,9 (14H, m) , 6,48 (1H, s largo), 7,5 (2H, m) , 7,59 (1H, t, J = 54Hz) , 7,8-7,9 (1H, m) , 8,2 (1H, m). EM m/z 430 (M+) .Exemplo de Produção 352-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(3,5-dioxopiperazin-il)-4-morfolino-l,3,5-triazina Ponto de fusão: 230-32°C XH RMN (CDCI3) δ: 3,5-3,9 (12H, m) , 7,2-7,5 (2H, m) , 7,59 t, J = 55Hz), 7,9-8,0 (1H, m) 8,3-8,4 (1H, m) . EM m/z 444 (M+) .Exemplo de Produção 36 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-benzilcarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 29) (STK1515) Ponto de fusão: 178-181°C XH RMN (CDCI3) δ: 3,81 (2H, s), 3,5-3,9 (16H, m) , 7,2-7,5 m) , 7,52 (1H, t, J = 54 Hz,), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz,), (1H, d, J = 8 Hz, ) . EM m/z 534 (M+) . 7,54 (1H, 7,2- -8,4 1- (1H, (7H, 8,30 44 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Produção 37 4-(4-Acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 30) (STK01529)
Ponto de fusão: 79-81°C RMN (CDCl3-di) δ: 2,19 (3H, s) , 2,60 (2H, s) , 3, 70-4, 00 (16H, m) , 7,30-7,50 (2H, m) , 7,57 (1H, t, J=54Hz) , 7,90 (1H, d, J=8Hz),8,33 (1H, d, J=8Hz) EM m/z: 472
Exemplo de Produção 38 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin- 1- il]-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 31) (STK01531)
Ponto de fusão: 220-222°C RMN (CDCl3-di) δ: 3, 80-4,00 (16H, m) , 6,53 (1H, d, J=2Hz) , 7,01 (1H, d, J=2Hz) , 7,30-7, 60 (4H, m) , 7,80 (1H, d, J=8Hz) , 8,34 (1H, d, J=8Hz) EM m/z: 510
Exemplo de Produção 39 2- (2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N- dimetilcarbamoílpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 32) (STK01539)
Ponto de fusão: 203-205°C RMN (CDCls-di) δ: 2,90 (6H, s) , 3,30-3,40 (4H, m) , 3,80-4,00 (12H, m) , 7,30-7,40 (2H, m) , 7,56 (1H, t, J=54Hz) , 7,89 (1H, d, 8Hz), 8,34 (1H, d, 8Hz) EM m/z : 487 Exemplo de Produção 40 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxilacetil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 33) (STK01540)
Ponto de fusão: 72-75°C RMN (CDCl3-di) δ: 3,46 (3H, s) , 3, 60-4, 00 (16H, s) , 4,17 (2H, s) 7,30-7,50 (2H, m) , 7,55 (1H, t, J=54Hz) , 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,34 (1H, d, J=8Hz) EM m/z: 488 45 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Produção 41 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina (Composto 34) (STK01541) RMN (CDCls-di) δ: 1,17 (2H, m) , 2, 60-2,70 (4H, m) , 4,70 (1H, s largo) 3, 50-4,00 (16H, m) , 7,30-7,50 (2H, m) , 7,56 (1H, t, J=54Hz), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,33 (1H, d, J=8Hz) EM m/z: 474
Exemplo de Produção 42 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina (Composto 35) (STK01542)
Ponto de fusão: 198-202°C RMN (CDCl3-di) δ: 1,20 (3H, t, J=7Hz) , 2,42 (2H, q, J=7Hz) , 3, 50-4,00 (16H, m) , 7,30-7,50 (2H, m) , 7,56 (1H, t, J=54Hz) , 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,33 (1H, d, J=8Hz) EM m/z: 472
Exemplo de Produção 43 2-(2-Difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (STK01553)
Ponto de fusão: 255-260°C RMN (CDCl3-di) δ: 3,59 (4H, s largo), 3,76 (3H,s), 3,70-3,95 (12H, s), 7,30-7,50 (2H, m) , 7,55 (1H, t, J=54Hz) , 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,34 (1H, d, J=8Hz) EM m/z: 474
Os seguintes foram produzidos da mesma maneira que no Exemplo de Produção 24.
Exemplo de Produção 44 2-(2-Difluorometil-4-metoxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetil-morfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 36)
Ponto de fusão: 166-168°C 46 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ RMN (CDC13) δ: 1,30 (6Η, s) , 3,49 (2Η, s) , 3,4-3,9 (12Η, m) , 4,05 (3Η, s) , 5,47 (1Η, s) , 6,79 (1Η, d, J=8Hz) , 7,32 (1Η, t, J=8Hz), 7,41 (1Η, t, J=54Hz), 7,78 (1Η, d, J=8Hz). EM m/z: 474 (M+)
Exemplo de Produção 45 2-(2-Difluorometil-4-metoxibenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 37)
Ponto de fusão: 176-178°C RMN (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, J=5Hz) , 1,22 (3H, d, J=5Hz) , 3,6- 3,7 (1H, m) , 3,6-4,1 (13H, m) , 4,05 (3H, s) , 5,47 (1H, s) , 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,32 (1H, t, J=8Hz), 7,42 (1H, t, J=53Hz), 7,78 (1H, d, J=8Hz). EM m/z : 474 (M+)
Exemplo de Produção 46 2-(2-Difluorometil-4-etoxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetil-morfolino)-6-morfolinopirimidina (Composto 38)
Ponto de fusão: 114-116°C RMN (CDCI3) δ: 1,56 (3H, t, J=7Hz) , 3,49 (2H, s) , 3,5-3,9 (12H, m) , 4,32 (2H, q, J=7Hz) , 5,47 (1H, s) , 6,78 (1H, d, J=8Hz) , 7,30 (1H, t, J=8Hz) , 7,41 (1H, t, J=53Hz) , 7,76 (1H, d, J=8Hz). EM m/z: 488(M+)
Ensaios de Eficácia do Fármaco
Em seguida serão aqui descritos os protocolos de ensaio aos efeitos farmacológicos e à toxicidade dos compostos heterocíclicos representados pela Fórmula geral (I) e seus resultados. Aqui, o número do composto para cada substância de teste corresponde ao número do composto atribuído a cada um dos compostos heterocíclicos anteriores.
Exemplo de Ensaio 1
Actividade Inibidora da Resposta a Mitogénios Células do baço (2 x 106 células/mL) preparadas a partir de ratinhos C57BL/6N fêmea (8 semanas de idade, adquiridos a Charles River Laboratories Japan Inc.) foram suspensas em meio 47 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ RPMI 1640 (contendo 10% de soro fetal bovino, 10 mM de HEPES, 1 mM de ácido pirúvico, 4,5 g/L de glucose, 100 unidades/mL de penicilina e 0,1 mg/mL de estreptomicina), e semeadas em poços de uma placa de 96 poços a 0,225 ml por poço. Adicionaram-se diluições em série de substâncias de teste aos poços respectivos, e depois adicionaram-se concanavalina A (Con A, 3 yg/mL), lipopolissacárido (LPS, 100 yg/mL), ou um anticorpo IgM anti-ratinho (100 yg/mL). Posteriormente, incubaram-se sob condições de dióxido de carbono a 5% à temperatura de 37°C durante 3 dias. Em seguida, adicionou-se solução Alamar Blue a 50 yL por 150 yL, e após cultura durante um dia, determinou-se a intensidade de fluorescência a 590 nm utilizando um comprimento de onda de excitação de 530 nm por Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). Em resultado, como mostrado na Tabela 1, foi revelado que os análogos de s-triazina inibem a proliferação de células de baço de ratinho induzida por Con A, LPS ou um anticorpo anti-IgM.
[Tabela 1]
Compostos de teste Inibição da resposta a Con A Inibição da resposta a LPS Inibição da resposta a anticorpo anti-IgM Composto 1 + + nd Composto 2 + + + Composto 3 + + nd Composto 4 ++ ++ ++ Composto 5 + + + Composto 6 + + + Composto 7 + + + Composto 8 ++ + ++ Composto 9 ++ ++ ++ Composto 10 + ± + Composto 12 ++ ++ ++ Composto 13 ++ ++ ++ Composto 17 + ± + Composto 19 ++ ++ nd Composto 20 +++ +++ +++ Composto 21 +++ +++ +++ Composto 22 +++ . +++ +++ Composto 24 + + + Composto 25 +++ + nd Composto 26 +++ ++ nd Composto 27 +++ + nd Composto 28 +++ ++ nd 48 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Critérios de avaliação: ±: ΙΟμΜ < IC50 i ΙΟΟμΜ +: 0,1 μΜ < IC50 < ΙΟμΜ ++: Ο,ΟΟΙμΜ <IC50 < Ο,ΙμΜ +++: IC50 < 0,001 μΜ nd: não testado
Exemplo de Ensaio 2
Ensaio à Inibição da Proliferação para Células Mononucleares de Sangue Periférico Humanas
Colocaram-se 4 ml de sangue colhido de indivíduos saudáveis em 3 ml de meio MonoPoly Resolving Médium, e após centrifugação, colheu-se a fracção de células mononucleares (PBMC). Após lavagem com solução salina, suspenderam-se as PBMC (1 x 105 células/mL) em meio RPMI 1640 (contendo 10% de soro fetal bovino, 10 mM de HEPES, 1 mM de ácido pirúvico e 4,5 g/L de glucose). Em seguida, após adição de um anticorpo anti-CD28 (1 pg/mL) à suspensão, semearam-se numa placa de activação de células T anti-CD3 humano (BD Bioscience) com uma capacidade de 0,135 ml por poço. Depois, adicionaram-se diluições em série de substâncias de teste aos poços respectivos, e incubou-se sob condições de dióxido de carbono a 5% a uma temperatura de 37 °C. Após 3 dias, adicionou-se solução Alamar Blue a 50 pL por poço, e após incubação durante um dia, determinou-se a intensidade de fluorescência a 590 nm utilizando um comprimento de onda de excitação de 530 nm por Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). Em resultado, como mostrado na Tabela 2, foi revelado que os análogos de s-triazina inibem o crescimento de células T humanas induzido por um anticorpo anti-CD3 e um anticorpo anti-CD28. 49 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ [Tabela 2]
Compostos de teste IC50 (mM) Composto 1 1,780 Composto 3 1,130 Composto 4 0,312 Composto 6 2,08 Composto 10 0,825 Composto 11 >10 Composto 14 0,0923 Composto 15 0,00291 Composto 16 0,0123 Composto 20 0,00815 Composto 23 0,0192 Composto 24 0,471
Exemplo de Ensaio 3
Ensaio de Inibição da Activação para Células Mononucleares de Sangue Periférico Humanas
De acordo com o método do Exemplo de Ensaio 2, isolaram-se PBMC (2 x 106 células/mL) a partir de sangue periférico humano, suspenderam-se em meio RPMI 1640 (contendo 10% de soro fetal bovino, 10 mM de HEPES, 1 mM de ácido pirúvico e 4,5 g/L de glucose), e semearam-se em poços de uma placa de 96 poços a 0,225 ml por poço. As substâncias de teste foram adicionadas aos poços respectivos, e depois adicionaram-se um anticorpo anti-CD3 (2 yg/mL) e um anticorpo anti-CD28 (1 yg/mL). Depois, após incubação sob condições de dióxido de carbono a 5% a uma temperatura de 37 °C durante 6 horas, analisaram-se as expressões de CD40L e CD69, marcadores de activação, por citometria de fluxo. Em
resultado, quando as células foram estimuladas por ambos, um anticorpo anti-CD3 e um anticorpo anti-CD28, foi expresso CD40L em 14,4% das PBMC, que eram também positivas para CD4. Contudo, a proporção das células que expressaram CD40L 50 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ diminuiu quando as células tinham sido tratadas com substâncias de teste (ZSTK474: 4,9%; 913: 3,7%, 1213: 3,6%).
Embora CD69 fosse expresso em 28,8% (positivas para CD4) e 50,9% (negativas para CD4) das PBMC, as proporções de células positivas para CD4 (ZSTK 474: 18,8%, 913: 10,1%, 1213:17,7%) e células negativas para CD4 (ZSTK 474: 17,7%, 913: 10,5%, 1213: 22,4%) que expressaram CD69 diminuiu quando as células tinham sido tratadas com substâncias de teste. Assim, mostrou-se que os análogos de s-triazina inibem a activação de linfócitos (Figura 1).
Exemplo de Ensaio 4
Acção Inibidora de Artrite Induzida por Adjuvante
Mycobacterium butyricum liofilizada suspensa em adjuvante incompleto de Freund foi administrada intradermicamente na base da cauda de ratos Lewis machos (7 semanas de idade, adquiridos a Charles River Laboratories Japan Inc.) para induzir artrite induzida por adjuvante. Depois, 10 dias após a indução da artrite induzida por adjuvante, administraram-se oralmente as substâncias de teste suspensas em hidroxipropilcelulose (HPC) a 0,5% em dias consecutivos. Adicionalmente, após o inicio da artrite, o volume da pata traseira foi medido utilizando um aparelho de medição do volume do edema das patas traseiras (TK105, Physio-Tech). Em resultado, para as substâncias de teste, como mostrado na Figura 2, foi confirmado um efeito estatisticamente significativo (análise de variância, teste de Dunnett P<0,05) em comparação com o grupo de controlo após 14 dias, para o presente estudo modelo.
Exemplo de Ensaio 5
Acção Inibidora de Artrite Induzida por Colagénio
Colagénio bovino do tipo II suspenso em adjuvante completo de Freund foi administrado intradermicamente na base da cauda de ratinhos DBA1 machos (7 semanas de idade, adquiridos a Charles River Laboratories Japan Inc.) no dia 1 e no dia 21. Depois, a partir do dia 28, quando 50% dos ratinhos desenvolveram artrite, as substâncias de teste suspensas em hidroxipropilcelulose (HPC) a 0,5% foram administradas oralmente em dias consecutivos. Aqui, a eficácia foi avaliada por pontuação da artrite. Especificamente, para cada pata, o 51 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ grau de artrite foi avaliado de acordo com: sem sintomas: 0; vermelhidão ou inchaço de uma articulação: 1; vermelhidão ou inchaço de duas ou mais articulações: 2; vermelhidão ou inchaço em toda a pata: 3; e vermelhidão ou inchaço máximos em toda a pata: 4. Em resultado, foi revelado que o ZSTK474 inibiu a progressão da artrite induzida por colagénio de uma maneira dependente da dose. Para o grupo administrado com 50 ou 100 mg/kg do composto anterior, após o dia 30, foi reconhecida uma eficácia estatisticamente significativa (teste de Dunnett P<0,05). Contudo, para o grupo administrado com 50 mg/kg do composto anterior, as condições foram exacerbadas após o dia 40, e não foi reconhecida nenhuma diferença significativa em comparação com o grupo de controlo após o dia 44 (Figura 3).
Exemplo de Ensaio 6
Ensaio de Inibição para a Proliferação de Sinoviócitos de
Coelho
Sinoviócitos de coelho HIG-82 suspensos em meio HAM (contendo 10% de soro fetal bovino, 25 mM de HEPES e 0,1 mg/mL de canamicina) (com 4 x 104 células/mL) foram semeados em poços de uma placa de 96 poços a 0,135 ml por poço. Depois, adicionaram-se 15 yL de cada uma de diluições em série das substâncias de teste ao poço respectivo, e incubou-se sob condições de dióxido de carbono a 5% a uma temperatura de 37 °C. Adicionou-se solução Alamar Blue a 50 yL por poço no dia 0 e no dia 3, e incubou-se durante um dia, e depois determinou-se a intensidade de fluorescência a 590 nm utilizando um comprimento de onda de excitação de 530 nm por Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). Como mostrado na Tabela 3, foi demonstrado que os análogos de s-triazina inibiram a divisão celular de sinoviócitos de coelho.
[Tabela 3] IC50 (yM) 4,85 1,78 0, 953 6, 35
Compostos de teste
Composto 1 Composto 3 Composto 4 Composto 6 52 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Compostos de teste IC50 (pM) Composto 10 6, 51 Composto 11 >10 Composto 14 0,484 Composto 15 0,0856 Composto 16 0,163 Composto 20 0,122 Composto 23 0, 121 Composto 24 0,441 Composto 25 0, 990 Composto 26 2,38 Composto 27 1,56 Composto 28 1, 11
Exemplo de Ensaio 7
Reacção de Linfócitos Mistos Alogénicos Células de baço preparadas a partir de ratinhos C57BL/6N fêmeas (8-10 semanas de idade, adquiridos a Charles River
Laboratories Japan Inc.) e células mononucleares de nódulos linfáticos periféricos preparadas a partir de ratinhos BALB/c fêmeas (8-10 semanas de idade, adquiridos a Charles River
Laboratories Japan Inc.) foram utilizadas como células estimuladoras e células respondedoras, respectivamente. Suspenderam-se as células respectivas em meio RPMI 1640 (contendo 10% de soro fetal bovino, 100 unidades/mL de penicilina e 0,1 mg/mL de estreptomicina) (com 2 x 106 células/mL). Depois, as células estimuladoras (50 pL) tratadas com mitomicina C (50 mg/mL, 30 minutos) foram adicionadas às células respondedoras (100 pL). Posteriormente, adicionaram-se diluições em série de substâncias de teste aos poços respectivos, e incubou-se sob condições de dióxido de carbono a 5% a 37°C durante 86 horas. Finalmente, examinou-se a proliferação celular utilizando um kit BrdU de proliferação celular (Calbiochem). Em resultado, como mostrado na Tabela 4, verificou-se que os análogos de s-triazina inibiram a reacção de linfócitos mistos alogénicos. 53 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ [Tabela 4]
Compostos de teste IC50 (pM) Composto 1 0, 670 Composto 3 0, 600 Composto 4 0,218 Composto 6 3, 63 Composto 10 0,344 Composto 11 1,43 Composto 14 0,227 Composto 15 0,0421 Composto 16 0,46 Composto 20 0,136 Composto 23 0,258 Composto 24 0,286
Exemplo de Ensaio 8
Actividade Inibidora da Proliferação em Células de Neoplasma Hematológico Células Daudi (5 x 105 células/mL), células Jurkat (5 x 105 células/mL), células THP-1 (5 x 105 células/mL), células U937 (5 x 105 células/mL) e células HL60 (5 x 105 células/mL) suspensas em meio RPMI 1640 (contendo 10% de soro fetal bovino, 10 mM de HEPES, lmM de ácido pirúvico, 4,5 g/L de glucose, 100 unidades/mL de penicilina e 0,1 mg/mL de estreptomicina) foram semeadas em placas de 96 poços a uma capacidade de 0,135 ml por poço. Adicionaram-se diluições em série de substâncias de teste aos poços respectivos a 15 pL/poço, e incubou-se sob condições de dióxido de carbono a 5% a 37°C durante 3 dias. Posteriormente, adicionou-se solução Alamar Blue a 50 pL, e após incubação durante um dia, determinou-se a intensidade de fluorescência a 590 nm utilizando um comprimento de onda de excitação de 530 nm por Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). Em resultado, como mostrado na Tabela 5, foi revelado que os análogos de 54 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ s-triazina inibiram a proliferação de células de neoplasma hematológico.
[Tabela 5]
Compostos i de teste Daudi Jurkat HL 60 THP-1 U937 Composto 1 0,827 5, 02 > 10 0,535 >10 Composto 3 0,379 3,27 3,16 0, 135 4,14 Composto 4 0,105 1, 95 1,12 0,511 3,24 Composto 6 0,803 6, 62 > 10 5,54 > 10 Composto 10 0,16 >10 1,79 0,794 >10 Composto 11 2,75 >10 >10 >10 >10 Composto 14 0,0655 1,34 0,396 0,286 1,11 Composto 15 0,00492 0,116 0,0358 0,0454 0,217 Composto 16 0,0103 0,357 0,0672 0,112 0, 604 Composto 19 0,0212 1,6 Nd 0,12 Nd Composto 20 0,00823 0,196 0,0745 0,044 0,252 Composto 23 0,0132 0,229 0,139 0,0686 0,3454 Composto 24 0,397 1,45 0,823 0,859 2,79 Composto 25 0,19 1,59 Nd 0,379 Nd Composto 26 0,426 3, 12 Nd 0,865 Nd Composto 27 0,324 3, 60 Nd 0,73 Nd Composto 28 0,235 1,80 Nd 0,496 Nd
Nd: não testado.
Exemplo de Ensaio 9
Acção Terapêutica em Modelo Xenoenxertado com Linfoma B Humano Células Daudi (1 x 107 células/mL) cultivadas em meio RPMI 1640 (contendo 10% de soro fetal bovino, 10 mM de HEPES, lmM de ácido pirúvico, 4,5 g/L de glucose, 100 unidades/mL de penicilina e 0,1 mg/mL de estreptomicina) foram implantadas subcutaneamente nos peitos de ratinhos NOD/SCID de 8 semanas de idade. Após o dia 20 quando o tumor tinha crescido até um volume de cerca de 800 mm3, o Composto 8 (400 mg/kg) foi administrado oralmente. Em resultado, como mostrado na 55 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Figura 4, ο aumento do volume do tumor no presente modelo foi inibido.
Exemplo de Ensaio 10
Modelo de Hepatite Fulminante
Utilizaram-se na experiência ratinhos BALB/c machos (7 semanas de idade, adquiridos a Charles River Laboratories Japan Inc. ) . Após a administração oral das substâncias de teste suspensas em HPC a 5%, administraram-se intraperitonealmente galactosamina (800 mg/kg) e LPS (110 pg/kg). Depois, obtiveram-se as taxas de sobrevivência às 72 horas após administração. Em resultado, como mostrado na Tabela 6, as substâncias de teste melhoraram a taxa de sobrevivência devido a galactosamina e LPS.
[Tabela 6]
Compostos de teste Taxa de sobrevivência após 72 Horas 50mg/kg lOOmg/kg Composto 4 60% 83% Composto 6 - 40% Composto 15 17% 0% Composto 18 50% 80% Composto 20 17% 72% Composto 24 33% 67%
Exemplo de Ensaio 11
Teste Toxicológico para Administração Oral Única
Examinou-se a toxicidade de uma única dose oral de compostos heterociclicos tipicos utilizando ratos SD machos (6 semanas de idade, peso de 162-188 g) , e como resultado, para o Composto 8, não foram reconhecidos exemplos de morte mesmo com 1200 mg/kg, e para o Composto 14, a LD5o foi de 600-900 mg/kg. 56 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ
Exemplo de Ensaio 12 Teste de Ames
Utilizando 5 estirpes de Salmonella typhimutrium TA98, TA100, TA1535, TA1537 e Escherichia coli WP2uvrA, testaram-se as substâncias de teste (Composto 8, Composto 10, Composto 12 e Composto 14) quanto à sua mutagénese de acordo com um método de pré-incubação. Em resultado, com ou sem activação metabólica devida a S-9, mesmo a 5000 yg/placa lisa (dose máxima), não se observou qualquer aumento no número de colónias de mutação inversa em nenhuma das estirpes testadas, pelo que a mutagénese foi negativa. Deste modo, em adição aos testes in vivo tais como o ensaio de artrite induzida por adjuvante no rato, o ensaio de artrite induzida por colagénio no ratinho, o modelo xenoenxertado com linfoma B humano, o ensaio de inibição de hepatite fulminante e o teste toxicológico para uma única administração oral, verificou-se que os análogos de s-triazina são compostos mais seguros.
Os agentes da presente invenção inibem a resposta a células T e a células B induzida por Con A, LPS, anticorpo anti-IgM, anticorpo anti-CD3 + anticorpo anti-CD28, desse modo exibindo acção inibidora de PI3K em células imunitárias. Especificamente, os fármacos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento e prevenção de desordens do sistema imunitário atribuíveis ao hiperfuncionamento de PI3K. Como desordens do sistema imunitário atribuíveis ao hiperfuncionamento de PI3K, podem-se mencionar: doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, síndrome de Sjõgren, ou similares; disfunção de órgãos associada a doenças auto-imunes tais como uveíte, glomerulonefrite, tiroidite, pancreatite, destruição do osso ou similares; rejeição após transplantação de tecidos, doença de enxerto versus hospedeiro após transplantação de medula óssea; doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn; doenças cutâneas inflamatórias ou alérgicas tais como psoríase ou dermatite atópica; desordens respiratórias inflamatórias ou alérgicas tais como doença pulmonar obstrutiva crónica ou asma; conjuntivite ou rinite alérgica; neoplasma hematológico originado por células imunitárias, tais como linfoma de 57 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ células Β, linfoma de células T, leucemia mielóide ou similares; sepsia desencadeada por infecção por bactérias Gram-negativas ou coronavirus, sindrome respiratória aguda grave, hepatite fulminante ou similares.
Exemplo de Ensaio 13
Teste para Medição do Nivel Sanguíneo
Foi realizado um estudo farmacocinético utilizando ratinhos BDF1 machos de 6 semanas de idade. As substâncias de teste foram misturadas com hidroxilpropilcelulose (forma de baixo peso molecular) [HPC(L)] em 2,5 vezes do peso de fármaco, e dissolvidas em diclorometano. 0 solvente foi evaporado até à secura. Para preparar a formulação de dosagem, suspendeu-se o residuo em água destilada para preparar o nivel de fármaco de 20 mg/mL. Os compostos de teste foram administrados obrigatoriamente e oralmente numa dose de 200 mg/kg aos ratinhos que tinham sido mantidos em jejum durante 16 horas. Uma hora após a administração, colheu-se sangue das órbitas de dois ratinhos para obter soro.
Adicionaram-se solução dos padrões internos e 1 ml de água destilada a 100 pL do soro assim obtido, e depois extractou-se com éter dietilico. Evaporou-se o solvente sob vácuo, e resolveu-se o resíduo com eluente para proporcionar amostras para a medição por HPLC. A HPLC foi realizada utilizando uma coluna do tipo de fase inversa, e utilizou-se acetonitrilo-tampão de fosfato (pH 2,5) como eluente. Utilizando curvas de regressão (Y=aX+b) obtidas a partir dos padrões, calcularam-se os níveis de fármaco no soro da amostra. Os seus resultados estão mostrados na Tabela 7 adiante.
[Tabela 7]
Compostos de teste Nível Sérico (pg/mL) Composto 28 16,13 Composto 36 7,17 Composto 37 4,76 Composto 38 5, 91
Como mostrado nos resultados do teste anterior, os compostos da presente invenção possuindo um grupo acilo na 58 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ posição 4 do anel piperazina exibiram niveis sanguíneos elevados rapidamente, uma hora após a administração, em comparação com os compostos de controlo conhecidos 2, 3 e 9.
Exemplo de Ensaio 14 (EXEMPLO DE REFERÊNCIA)
Actividade Inibidora da Proliferação em Células de Tumor Sólido
Utilizaram-se no teste células MCF-7 que foram estabelecidas a partir de cancro da mama humano e foram cultivadas de forma rotineira sob as condições de 37°C e C02 a 5%, em meio MEM suplementado com 10% de soro fetal de vitelo, 25 mM de HEPES e 0,1 mg/ml de canamicina. As células MCF-7 numa fase de crescimento logarítmico foram tratadas com tripsina/EDTA para preparar uma suspensão de única célula ajustada a 4,0 x 104 células/ml em meio MEM (suplementado com 10% de soro fetal de vitelo, 25 mM de HEPES e 0,1 mg/ml de canamicina). Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos com meio RPMI 1640 (suplementado com 10% de soro fetal de vitelo, 25 mM de HEPES e 0,1 mg/ml de canamicina) até uma concentração de 2,0 x 10~4 a 2,0 x 10“9M.
Encheu-se uma microplaca de 96 poços com suspensão celular a uma taxa de 0,1 ml por poço e cultivou-se durante 24 horas de modo a fazer as células aderir à microplaca. Depois, adicionaram-se 0,1 ml da solução de amostra e cultivou-se a 37°C durante 72 horas em C02 a 5%.
Calcularam-se as concentrações inibidoras do crescimento a 50% (GI50 μΜ) a partir das inibições do crescimento em várias concentrações de amostra. Os resultados estão mostrados na Tabela 8.
No anterior, quando se utilizaram células que não células MCF-7, em vez da adição de 10% de soro fetal bovino, utilizaram-se os meios seguintes, e prepararam-se as seguintes suspensões de única célula. Células de cancro da próstata PC-3: 10% de soro fetal bovino em meio F12K, suspensão de única célula de 2 x 104 células; Células de cancro do pulmão A549: 10% de soro fetal bovino em meio DMEM, suspensão de única célula de 1,5 x 104 células; 59 ΕΡ 1 864 665/ΡΤ Células de cancro do cólon WiDr: 10% de soro fetal bovino em meio MEM, suspensão de única célula de 3 x 104 células; Células de melanoma B16F10: 10% de soro fetal bovino em meio RPMI 1640, suspensão de única célula de 1 x 104 células; [Tabela 8] GI5o (μΜ) PC-3 B16F10 WiDr A54 9 MCF-7 Composto 25 0,27 3,21 0, 92 0, 99 0, 98 Composto 27 0,31 4, 63 1,32 1,12 1,14 Composto 28 0,27 2, 66 1,27 0,83 1,21 Composto 29 0,32 3, 93 2,58 1,32 0,70 Composto 30 0,77 3, 32 3, 74 1,52 0,41 Composto 31 0,32 1,51 1,43 0, 65 0,05 Composto 32 0,38 2,14 1,33 0,83 < 0,04 Composto 33 0,51 2, 91 1,46 1,05 < 0,04 Composto 34 0,55 2, 91 2,07 1,38 0,14 Composto 35 0,73 2,84 2,10 1,22 0,10
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os agentes da presente invenção podem ser utilizados para a prevenção ou tratamento de desordens do sistema imunitário envolvendo P13K, tais como doenças auto-imunes, transplantação de órgãos, doenças alérgicas ou inflamatórias, sepsia ou similares. Além disso, podem ser utilizados como inibidores de PI3K para o tratamento de uma variedade de desordens. A invenção é definida pelas reivindicações que se seguem.
Lisboa, 2012-06-19

Claims (12)

  1. ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 1/20 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto heterociclico representado pela Fórmula geral (I):
    em que, X representa um átomo de azoto ou CH; ambos, ou um de Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C6, um grupo alcoxi Ci-C6, um grupo alquilo Ci~ C6, ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci~Ce, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6; R6 representa um morfolino (opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo Ci-Cô) , um pirrolidinilo (opcionalmente substituído com um hidroxialquilo Ci-C6) , um piperidino (que está opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, um grupo hidroxilo, um formilo, ou um alquilo Ci-Cô) , um piperazinilo (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo C1-C6, um alcoxicarbonilo C1-C6, um oxoalquilo C1-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoílo substituído), ou um 1,4-diazepano (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci-C6, um alcoxicarbonilo C1-C6, um oxoalquilo C1-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo, um carbamoílo substituído); ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 2/20 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença imunitária seleccionada do grupo que consiste em: rejeição ou doença de enxerto versus hospedeiro; uma doença inflamatória dos intestinos, preferivelmente colite ulcerativa ou doença de Crohn; uma doença cutânea inflamatória ou alérgica, preferivelmente psoriase ou dermatite atópica; uma desordem respiratória inflamatória ou alérgica, preferivelmente doença pulmonar obstrutiva ou asma; doença auto-imune, preferivelmente artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia ou sindrome de Sjõgren; sepsia ou hepatite fulminante.
  2. 2. Composto heterociclico representado pela Fórmula geral (I):
    em que, X representa um átomo de azoto ou CH; ambos, ou um de Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo alcoxi C1-C6, um grupo alquilo Ci-C6, ou um grupo ciano; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6; R6 representa um morfolino (opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo C1-C6) , um pirrolidinilo (opcionalmente substituído com um hidroxialquilo C1-C6) , um piperidino (que está opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, um grupo hidroxilo, um formilo, ou um alquilo Ci-Cê) , um piperazinilo (opcionalmente substituído com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado do ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 3/20 grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo Ci~Ce, um alcoxicarbonilo Ci~Ce, um oxoalquilo Ci~Ce, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo e um carbamoilo substituido), ou um 1,4-diazepano (opcionalmente substituido com um ou dois átomos de oxigénio, estando o azoto na posição 4 opcionalmente substituido com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um formilo, um hidroxialquilo C±-Ce, um alcoxicarbonilo Ci-Ce, um oxoalquilo C1-C6, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo, um carbamoilo substituido); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença imunitária seleccionada do grupo que consiste em: rejeição ou doença de enxerto versus hospedeiro; uma doença inflamatória dos intestinos, preferivelmente colite ulcerativa ou doença de Crohn; uma doença cutânea inflamatória ou alérgica, preferivelmente psoriase ou dermatite atópica; uma desordem respiratória inflamatória ou alérgica, preferivelmente doença pulmonar obstrutiva ou asma; doença auto-imune, preferivelmente artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia ou sindrome de Sjõgren; sepsia ou hepatite fulminante.
  3. 3. Utilização ou composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo.
  4. 4. Utilização ou composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que um de Ri ou R2 é um grupo hidroxilo e R3 é um difluorometilo.
  5. 5. Utilização ou composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que ambos, Ri e R2, são hidrogénio, e R3 é um difluorometilo.
  6. 6. Utilização ou composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R6 é um 4-acetilpiperazino.
  7. 7. Utilização ou composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido composto heterociclico é seleccionado do grupo que consiste em: 2-(2-metilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 4/20 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1, 3,5-triazina, 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(piperazin 1- il)-1,3,5-triazina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(5-oxo-l,4 diazepan-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-diftuorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(3-oxopiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(4-formilpiperazin-l-il)-4-morfolino-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(3,5-dioxopiperazin-l-il)-4-morfolino-1,3,5-triazina; 2-(benzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-piperidino 1.3.5- triazina; 2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-6-etoxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazina; 2-(2-difluorometil-4-metilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazina; 2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)-4, 6-dimorfolino-1,3,5-triazina; 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3, 5-triazina; 2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetil-morfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2-hidroxi-metilpirrolidin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-metilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(piperazin 1-il)pirimidina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 5/20 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(5-oxo-l,4 diazepan-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(3-oxopiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(4-formilpiperazin-l-il)-4-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetil morfolino)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(3,3-dimetil morfolino)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina; 2-(2-difluorometil-4-metoxibenzimidazol-l-il)-4-(2,6-dimetil-morfolino)-6-morfolinopirimidina; 2-(5-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-di(2,6-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2-hidroxi-metilpirrolidin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(6-amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l, 3,5-triazina; 2-(6-amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[metil (l-metilpiperidin-4-il)amino]-6-morfolino-l, 3, 5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2-hidroxi-metilpirrolidin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-cloro-2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina; 2-(5,6-dimetil-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-morfolino-l,3,5-triazina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-(eis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 6/20 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometil-benzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometil-benzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoíl)piperazin-l-il]-6-morfolino-l, 3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]- 6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]- 6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoíl)piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoíl)piperazin-l-il]-6-morfolino-l, 3, 5-triazina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 7/20 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(Ν,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]-6-(cis-2, 3-dimetilmorfolino)-pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]-6-(trans-2, 3-dimetilmorfolino)-pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoíl)piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(trans-2, 3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 2- (2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4-[4-(2-furoil)piperazin-l-il]-2-(2-hidroximetilbenzimidazol- 1- il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-morfolinopirimidina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1- il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoil)piperazin 1-il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 8/20 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1 — i1]-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il) -4-[4-(2-furoíl)piperazin-1-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)-piperazin-1-il]-6-morfolinopirimidina; 4-[4 - (2-furoíl)piperazin-1-il]-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-morfolino-l,3, 5-triazina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 9/20 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetil-morfolino)-6-(4-propionilpiperazin-l-il)1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetil-morfolino)-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino) 6- (4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4 propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetil-morfolino)-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetil-morfolino)-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino) 6- (4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4 propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l, 3, 5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 10/20 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-β-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-β-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il) -4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil) piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 11/20 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-[4-(3-hidroxipropil) -piperazin-l-il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil) piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3, 5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 12/20 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(5-oxo-l,4-diazepan-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(3-oxopiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(3,5-dioxopiperazin-l-il)-4-morfolino-l,3,5-triazina; e 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina.
  8. 8. Utilização ou composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto heterocíclico é seleccionado do grupo que consiste em: 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(3, 3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina; e 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4, 6-dimorfolino-1,3,5-triazina.
  9. 9. Utilização ou composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto heterociclico é seleccionado do grupo que consiste em: 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; e 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-morfolino-1,3,5-triazina.
  10. 10. Composto heterociclico representado pela Fórmula geral (II): ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 13/20
    em que, η representa 0-2; X representa um átomo de azoto ou CH; Y representa -(CH2)ni-, em que ni é 1-2; Ri e R2, ambos ou um, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um halogéneo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo alcoxi C1-C6, um grupo alquilo Ci~Ce ou um grupo ciano; R3 representa um grupo difluorometilo, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo; R4 e R5 representam um hidrogénio, ou um grupo alquilo R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci~Ce, um formilo, um hidroxialquilo Ci-C6, um alcoxicarbonilo Ci-C6, um oxoalquilo Ci-Cõ, um carbonilo aromático, um benzilcarbonilo, ou um carbamoilo substituído; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que o composto heterocíclico é seleccionado do grupo que consiste em: 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 14/20 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometil-benzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometil-benzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4- (4-acetilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoíl)piperazin-l-il]-6-morfolino-l, 3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]- 6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]- 6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoíl)piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoíl)piperazin-l-il]-6-morfolino-l, 3, 5-triazina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 15/20 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-[4-(Ν,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]- 6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoíl)piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoí1)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1 — i1]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1 — i1]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1 — i1]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1- il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 2- (2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin-l-il]-6-morfolino-l, 3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3, 5-triazina; 4-[4-(2-furoíl)piperazin-l-il]-2-(2-hidroximetilbenzimidazol- 1- il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1- il]-6-morfolinopirimidina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1- il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1-il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 16/20 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)piperazin 1 — i1]-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il) -4-[4-(2-furoíl)piperazin-1-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(2-furoíl)-piperazin-1-il]-6-morfolinopirimidina; 4-[4 - (2-furoíl)piperazin-1-il]-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4- (4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-morfolino-l,3, 5-triazina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometilbenzimidazol-1 il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-difluorometil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -6-morfolinopirimidina; 4-(4-acetonilpiperazin-l-il)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 17/20 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetil-morfolino)-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetil-morfolino)-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino) 6- (4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4 propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetil-morfolino)-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetil-morfolino)-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino) 6- (4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4 propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(4-propionilpiperazin-l-il)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l, 3, 5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 18/20 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-β-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-acetilpiperazin-l-il)-β-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxiacetil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il) -4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil) piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 19/20 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-[4-(3-hidroxipropil) -piperazin-l-il]-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil) piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-l-il]-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolino-l,3, 5-triazina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(2,2-dimetilmorfolino)pirimidina; 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; ΕΡ 1 864 665/ΡΤ 20/20 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(4-metoxi-carbonilpiperazin-l-il)-6-morfolinopirimidina; 2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-4-(4-metoxicarbonil-piperazin-l-il)-β-morfolinopirimidina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(5-oxo-l, 4-diazepan-l-il)-1,3,5-triazina; 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(3-oxopiperazin-l-il)-1,3,5-triazina; e 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(3,5-dioxopiperazin-l-il)-4-morfolino-l,3,5-triazina.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 10 ou 11 em que R3 representa um grupo difluorometilo. Lisboa, 2012-06-19
PT06729002T 2005-03-11 2006-03-13 Agente imunossupressor compreendendo um composto heterocíclico como ingrediente activo PT1864665E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005069255 2005-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1864665E true PT1864665E (pt) 2012-06-27

Family

ID=36953490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06729002T PT1864665E (pt) 2005-03-11 2006-03-13 Agente imunossupressor compreendendo um composto heterocíclico como ingrediente activo

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7750001B2 (pt)
EP (1) EP1864665B1 (pt)
JP (1) JP5089377B2 (pt)
KR (1) KR101296884B1 (pt)
CN (1) CN101137382B (pt)
AU (1) AU2006221285B2 (pt)
BR (1) BRPI0608291A2 (pt)
CA (1) CA2599879C (pt)
CY (1) CY1112886T1 (pt)
DK (1) DK1864665T3 (pt)
ES (1) ES2395196T3 (pt)
PL (1) PL1864665T3 (pt)
PT (1) PT1864665E (pt)
RU (1) RU2443441C2 (pt)
SI (1) SI1864665T1 (pt)
TW (1) TWI381841B (pt)
WO (1) WO2006095906A1 (pt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007128672A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Ciba Holding Inc. Substituted hexahydro-1,4-diazepin-5-ones and compositions stabilized therewith
CN101595103A (zh) * 2006-09-14 2009-12-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物
WO2008032060A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CN101563339A (zh) * 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为 p i 3 k和 m t o r抑制剂用于治疗增殖性疾病的 2 -苯并咪唑基 - 6 -吗啉代 - 4 - (氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂)嘧啶衍生物
JP2010503650A (ja) * 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療のための、ｐｉ３ｋおよびｍｔｏｒ阻害剤としての２−ベンズイミダゾリル−６−モルホリノ−４−ピペリジン−４−イルピリミジン誘導体
US8227463B2 (en) 2007-11-22 2012-07-24 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Amorphous body composed of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same
WO2009120094A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
US20120165309A1 (en) 2009-02-12 2012-06-28 Astellas Pharma Inc. Hetero ring derivative
AR075974A1 (es) 2009-03-27 2011-05-11 Pathway Therapeutics Ltd Pirimidinil y 1,3,5-triazinilbencimidazolsulfonamidas y su uso en terapia del cancer
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
US8486939B2 (en) 2009-07-07 2013-07-16 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
GB201007227D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Univ Basel Piperazinotriazines
CN103025725B (zh) 2010-08-10 2015-09-16 安斯泰来制药有限公司 杂环化合物
SG193982A1 (en) 2011-03-28 2013-11-29 Mei Pharma Inc (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
CN102429911A (zh) * 2011-12-08 2012-05-02 天津医科大学 Zstk474在制备治疗自身免性疾病药物方面的应用
RU2509770C2 (ru) * 2012-06-22 2014-03-20 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных
WO2015047124A1 (ru) * 2013-09-26 2015-04-02 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных
MA40933A (fr) * 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
JP6695875B2 (ja) * 2014-11-20 2020-05-20 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法
CN105130960B (zh) * 2015-07-31 2018-07-06 沈阳药科大学 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用
RU2637643C1 (ru) * 2016-09-05 2017-12-05 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии" (НИИФКИ) Иммунодепрессант
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CN110198717A (zh) * 2017-01-11 2019-09-03 国立研究开发法人国立癌症研究中心 免疫治疗药
EP3630118A4 (en) 2017-05-23 2021-03-31 MEI Pharma, Inc. COMBINATION THERAPY
CN111212643A (zh) 2017-08-14 2020-05-29 梅制药公司 联合疗法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
DE69322076D1 (de) 1992-02-28 1998-12-17 Zenyaku Kogyo Kk S-triazin-derivate und diese als aktiven wirkstoff enthaltende heilmittel gegen östrogen abhängige krankheiten
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK0640599T3 (da) * 1993-08-26 1998-09-28 Ono Pharmaceutical Co 4-Aminopyrimidin-derivater
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JPH0948776A (ja) 1994-09-26 1997-02-18 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリミジニルピラゾール誘導体
TW312694B (pt) 1994-09-26 1997-08-11 Daiichi Seiyaku Co
WO1999005138A1 (en) * 1997-07-24 1999-02-04 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
AU3078000A (en) * 1999-01-25 2000-08-07 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agents containing the same as the active ingredient
CA2410514A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Advanced Research & Technology Institute Compositions and methods for identifying agents which modulate pten function and pi-3 kinase pathways
US7141579B2 (en) 2001-01-30 2006-11-28 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient
DE60217322T2 (de) * 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
WO2004032930A1 (ja) 2002-10-11 2004-04-22 Kowa Co., Ltd. 癌の処置方法
DK1557415T3 (da) * 2002-10-25 2012-09-17 Zenyaku Kogyo Kk Heterocykliske forbindelser og antitumorlægemidler indeholdende samme som den aktive ingrediens
BR0316386A (pt) * 2002-12-06 2005-09-27 Warner Lambert Co Benzoxazin-3-onas e seus derivados como inibidores de p13k
KR101130913B1 (ko) * 2004-03-31 2012-03-28 젠야쿠코교가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 이를 활성 성분으로서 포함하는항악성종양제
US20070244110A1 (en) 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer

Also Published As

Publication number Publication date
TWI381841B (zh) 2013-01-11
US20080113987A1 (en) 2008-05-15
RU2007137651A (ru) 2009-04-20
HK1118016A1 (en) 2009-01-30
BRPI0608291A2 (pt) 2009-12-22
US20100267700A1 (en) 2010-10-21
CN101137382B (zh) 2012-11-21
EP1864665A4 (en) 2008-06-11
CA2599879A1 (en) 2006-09-14
RU2443441C2 (ru) 2012-02-27
ES2395196T3 (es) 2013-02-11
US7750001B2 (en) 2010-07-06
CY1112886T1 (el) 2016-04-13
DK1864665T3 (da) 2012-07-23
EP1864665B1 (en) 2012-05-16
PL1864665T3 (pl) 2012-10-31
KR20070113285A (ko) 2007-11-28
SI1864665T1 (sl) 2012-09-28
JP5089377B2 (ja) 2012-12-05
CA2599879C (en) 2013-07-02
JPWO2006095906A1 (ja) 2008-08-21
TW200642689A (en) 2006-12-16
WO2006095906A1 (ja) 2006-09-14
AU2006221285A1 (en) 2006-09-14
US8338414B2 (en) 2012-12-25
KR101296884B1 (ko) 2013-08-14
AU2006221285B2 (en) 2011-03-31
EP1864665A1 (en) 2007-12-12
CN101137382A (zh) 2008-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2395196T3 (es) Agente inmunosupresor que comprende un compuesto heterocíclico como ingrediente activo
ES2622138T3 (es) Nuevos derivados de pirimidina condensados para la inhibición de la actividad tirosina quinasa
BR112021002327A2 (pt) derivados de 6-(4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-3-(2,3-diclorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona e compostos relacionados como inibidores de ptpn11(shp2) para o tratamento do câncer
CN104797581B (zh) 杂芳基炔烃化合物及其应用
MX2010010619A (es) Moduladores de quimioquina.
JP2014508795A (ja) 新規のピリミジン誘導体
BR112020019939A2 (pt) Compostos de pirazol substituídos com heteroarila e seu uso farmacêutico
RU2761457C2 (ru) N1-(4-(5-(циклопропилметил)-1-метил-1h-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диаминовые производные и родственные соединения в качестве ингибиторов сk1 и/или irak1 для лечения рака
EP1741714B1 (en) Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent containing the same as active ingredient
ES2945062T3 (es) Derivados de ácido barbitúrico novedosos, su preparación y uso de los mismos como inhibidores de la transmigración de leucocitos y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y cáncer
US20240226096A1 (en) Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain
JP2018536692A (ja) 新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体およびその用途｛Ｎｏｖｅｌ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝
US12357634B2 (en) 2,6-diamino-3,4-dihydropyrimidin-4-one derivatives and use thereof in therapy
HK1118016B (en) Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient