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MX2010010619A - Moduladores de quimioquina. - Google Patents

Moduladores de quimioquina.

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Publication number
MX2010010619A
MX2010010619A MX2010010619A MX2010010619A MX2010010619A MX 2010010619 A MX2010010619 A MX 2010010619A MX 2010010619 A MX2010010619 A MX 2010010619A MX 2010010619 A MX2010010619 A MX 2010010619A MX 2010010619 A MX2010010619 A MX 2010010619A
Authority
MX
Mexico
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substituted
another embodiment
unsubstituted
compound
alkyl
Prior art date
Application number
MX2010010619A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Wilson
Yesim Altas Tahirovic
Michael P Clark
Florence F Wagner
Brandon C Doroh
Mark A Lockwood
Michael G Natchus
Tricia L Johnson
John M Wiseman
Jason W Skudlarek
Original Assignee
Altiris Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altiris Therapeutics filed Critical Altiris Therapeutics
Publication of MX2010010619A publication Critical patent/MX2010010619A/es

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Abstract

La invención provee compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos tautómeros, estereoisómeros y/o ésteres farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son de utilidad para el tratamiento o la prevención de las infecciones por HIV, y el tratamiento de trastornos proliferativos tales como inhibición de metástasis de diversos cánceres.

Description

MODULADORES PE QUIMIOQUINA Referencia a las solicitudes relacionadas solicitud reivindica la prioridad itud provisional U.S. N. ° 61/040.516, pres de marzo de 2008, cuya descripción se inc presente por referencia en su totalidad.
Campo de la invención a invención proporciona compu siciones farmacéuticas y métodos de u os compuestos que son antagonistas del re uimioquina. Los compuestos son útiles ar una afección médica que está mediada idad o señalización del receptor de quimio omo las enfermedades y trastornos asociad vilización de células madre hematopoyé tica estos también pueden ser útiles e doras de la iniciación y el mantenimiento mación. Esta superfamilia de cit tadas pequeñas induce, mediante su ínter los receptores acoplados a la proteí enamientos c i toesque lét i cas y mig cional de varios tipos celulares (Butch (1999) Adv Immunol 72: 209-253; Campb er '(2000) Curr Opin Immunol 12: 336-341; Z shie (2000) Immunity 12: 121-127) . Tamb que ellas cumplen un papel importante ación de la función de las células endotel so la proliferación, la migración enciación durante la angiogénesis otelialización tras una lesión (Gupta ) J Biol Che , 7:4282-4287) . l receptor de quimioquina, CXCR , es conoc íficamente con CXCR4. Cuando SDF-1 se , CXCR4 activa la señalización mediada ína Gax (sensible a la toxina pertussis) . (1998) Mol Pharmacol 53: 177-181), que i vías de quinasa corriente abajo tales AP quinasas y fosfatidilinosi tol 3-q ) /Akt en lihfocitos, megacariocitos y c hematopoyé ticas (Bleul, et al. (1996) 829-833 ; Deng, et al. (1997) Nature 388 Kijowski, et al. (2001) Stem Cells 19: 45 , et al. (2001) Folia. Histochem. Cytobio 44; Sotsios, et al. (1999) J. Immunol . 5963; Vlahakis, et al. (2002) J. Immunol 5554 ) . En ratones trasplantados con ga ticos humanos, SDF-1 induce migración c iva a CXCR4 en el ganglio linfático traspl e en la mayor parte de los tumores sólido rtante inductor de la angiogénesis tumora tencia terapéutica. La hipoxia aument es de CXCR4 (Staller, et al. (2003 ) Natur 1 1) . El análisis de la micromatriz blación de células de un modelo metastátic actividad metastásica elevada mostró que enes que aumentó en el fenotipo metastáti . Por otra parte, la sobreexpres ion de CX células aisladas aumentó signif icat ivame idad metastática (Kang, et al. (2003) 3: 537-549) . En las muestras recolecta s pacientes del cáncer de mamas, Muller er, et al. (2001) tature 410: 50-56) ha l nivel de expresión de CXCR4 es más alto es primarios con respecto a las células no ?, hígado y médula osea. Más aún, trado que el tratamiento con el anticuerpo e la metástasis en los ganglios linf nales cuando se compara con los isotipos c han producido metástasis en los ga ticos y pulmones (Muller, et al. (2001) ) . demás de regular la migración de las c rosas, las interacciones de CXCR4 - SDF- 1 ar la vascularización necesaria pa tasis. El bloqueo de la interacci /SDF-l o la señalización de GOÍI inhi scula i zaci n dependiente de VEGF. tados indican que SDF-1/CXCR4 control mas de señalización que son reguladores génesis y angiogénesis de las c eliales. Numerosos estudios han mostrad rican Cáncer Society, Cáncer Facts & . La metástasis, la difusión y el crecimie células tumorales a órganos distantes, uto más devastador del cáncer. La mayor p rbilidad y mortalidad asociada con ciertos ncer, tales como el cáncer de mamas, se la enfermedad causada por las c tásicas más que por el tumor primari ía para la metástasis en la actualidad d combinación de diagnóstico precoz y trata ivo del tumor primario.
Se considera que el establecimiento y creci metástasis en sitios distantes depende acciones entre las células tumorales nte del huésped. Si bien numerosos medi sido implicados en la metástasis de cá Se han desarrollado varias estrategias ír la invasión metastásica de las c nas por la regulación de la adhesión as endoteliales con anticuerpos o molécu hesión (ver, por ejemplo, Publicación PCT 956, patentes U. S. Nros . 5.993.817; 6.43 .488; y 6.358.915) . Sin embargo, no sto una estrategia comercial un trata ivo para prevenir la metástasis. finales del año 2007, una cantidad estim líones de personas en el mundo estaban vi VIH/SIDA y los Centers for Disease Contr ntion (CDC) estiman que 1.200.000 residen están viviendo con infección con alización epidémica UNAIDS/WHO AIDS, dic 008 ; The Henry J. Kaiser Family Foun s principales de. la entrada del virus den élula son: (i) fijación del virus a las c ed; (ii) interacción del virus co ceptores; (iii) fusión del virus y las me célula huésped. En consideración de los ulares involucrados en la infección vira etapas se han considerado para el cplógico de inhibidores de la entrada de oteína de la superficie celular del linfo es el receptor principal involucrado acción con la glicoproteína viral gpl20, én se necesita un correceptor celular p da exitosa del virus dentro de la célu dos tipos de tales correceptores s ificado hasta ahora, los cuales son tores de quimioquina. Estos receptor iaceutical Co . , Inc. describe un oligonucl entido para CXCR4 que inhibe la expresión ína de CXCR4 para usar como agente anti-V cación PCT N.° WO 01/56591 para Thomas Jef rsity describe fragmentos de péptidos ína inflamatoria II del macrófago viral iben que impiden selectivamente la func ducción de señales y de correceptor de CX diación de la entrada del VIH-1. os antagonistas del péptido de los recepto también se han descripto. Tamamura e mura, et al. (2000) Bioorg. Med. Cheru . Lefc 2637; Tamamura, et al. (2001) Bioorg. Med. 11: 1897-1902) informaron que la identifi n inhibidor de CXCR4 basado en un p ífico, T140. T140 es un péptido de 14 re tución de los residuos básicos con amino es no básicos para generar TN14003, que es óxico y más estable en el suero en compa 140. La concentración del TN14003 necesari % de protección de la c i topatogenic idad in IH en las células T-4 es 0,6 nM en con 410 mM que producen un 50% de toxicid te U.S N.° 6.344.545 ' para Pro aceut i cal s , Inc. describe métodos para pr nfección con VIH-1 de las células CD4+ c entos de péptidos. La Patente U.S N.° 6.5 .S. Department of Health. & Human Se ibe ciertas variantes del péptido de quimi tratar las infecciones con VIH. Publicac o. WO 04/087068 para Emory University de onistas peptídicos de CXCR4 , partícula icados derivados del ligando natural SDF cación de PCT No. WO 04/020462 para cal Industries, Ltd. proporciona p onistas de CXCR4 para el tratamiento nción de cáncer de mamas, y artritis reurt ca. La solicitud de patente U.S. 0132642 para el U.S. Dept . of Health & ces en parte cubre métodos de inhib tasis o el crecimiento de una célula tumor lipéptido inhibidor de CXCR4.
Varios grupos también han identificado lidad quimioquinas que incluyen CXCR4 c o para el tratamiento de los c táticos. Por ejemplo, las Publicaciones WO 01/38352 para Schering Corporatio 9285 para Protein Design Labs, Inc. dicos pequeños aún son importante objet rogramas de química medicinal en esta área. n el presente, las ciclamas y bici ntes del metal representan una de las ulas no peptídicas informadas que bl ivamente CXCR4 (Onuffer y Horuk (2002) acol Sci 23: 459-467.36) . Una de estas mol eptídicas es AMD3100, que entró en e cos como un fármaco anti-VIH que bloq da viral mediada por CXCR4 (Donzella, ) Nat Med 4; 72-77; Hatse, et al. (2002 527: 255-262; Fujii, et al. (2003) Exper tig Drugs 12: 185-195 ; Schols, et al. iral Res 35: 147-156) . 69-7641) ; Hendrix, et al. (2004) Jour red Immune Deficiency Syndromes 37(2) ) .
También se han desarrollado otras mol licas que contienen nitrógeno como antago XCR4. La Publicación de la patente europ 90 y publicación PCT N. ° WO 02/094261 a Chemical Industry Co. , Ltd cubren inhib XCR4 que son potencialmente útiles para s enfermedades que incluyen la infecci La publicación de patente U.S. N.° 2004/0 Yamamazi, et al. también proporciona comp s usos para tratar varias enfermedade yen las infecciones con VIH que son antago CR . Los compuestos son de la fórmula gene carburo o anillo heterocíclico opcion tuido; x es -C ( =0) H- ; y es - C ( = O ) - ; y de hidrógeno, alquilo con un amino aro íclico o amina.
La Publicación de PCT No. WO 00/56729 te U. S. N.° 6.750.348 para AnorMED de os compuestos de unión a CXCR4 de m ña he terocí clica , enseñando que estos son la protección contra la infección con VI estos son de la fórmula general: X Y-W(CR1R2)nArCR3R N(R5)(CR6R7)nR8 Z a cual W puede ser un átomo de nitró no ; Y está ausente o es hidrógeno; R1 a R7 tores de CXCR . Los compuestos se describe dores del efecto de aumentar las c nitoras y/o células madre, aumenta cción de leucocitos y exhibir propi irales. La publicación PCT N.° WO 2004/ AnorMED también describe antagonistas de ocíclicos sustituidos que se describen s para aliviar las afecciones inf lamato r las células progeni toras , así com ntos de leucocitos. De modo simila cación PCT N.° WO 2004/106493 para ibe compuestos he teroc í el icos que se unen tores de CXCR4 y CCR5 que consisten en un al de nitrógeno rodeado por tres ales, en donde dos de los tres grupos lat con preferencia bencimidazolilmetil estos para el tratamiento de los tras os mediados por CXCR4. Estos compuestos in us t i tuyentes cíclicos ligados a nitrógeno alquilo o he teroalquilo aromático o c al . la luz del hecho de que los recepto oquina están implicados en la señali tásica así como numerosas otras condi énicas, es importante identificar adores del receptor de quimioquina efectiv n consecuencia es un objetivo de la inv rcionar nuevos compuestos, método siciones que modulan los receptore oquina . tro objetivo de la invención propo estos, métodos y composiciones que se unen Síntesis a presente invención proporciona compue siciones que antagonizan la señalizació tor de quimioquina. Los compuestos descrip resente, son particularmente útiles pa miento o prevención de un trastorno asocia ión o activación del receptor de quimio compuestos se pueden usar para medades y trastornos que están asociadas ación de la quimioquina, que incluye medades y trastornos asociados con reducc vilización de las células madre hematopoyé én se proporcionan métodos para el trata enfermedades y trastornos inflámat ferativos o infecciosos mediados po ización de la¦ quimioquina, que incluy na de sus sales, solvatos, tautó eoisómeros y/o ásteres farmacéutic ables, en donde: i y R2 son cada uno, de modo independien lo opcionalmente sustituido, alq nalmente sustituido, alquinilo opciona tuido, heteroalquilo opcionalmente sust ncluye alcoxialqui lo , haloalquilo, CF3 , hal xi, amino, alquilo opcionalmente sustit uilamino, alcoxi opcionalmente susti arboc i c 1 i lo sustituido o no sustituido ociclilo sustituido o no sustituido; es H O -G-L3-Z ; es H, -W-J-L2-Y, L2 y L3 están seleccionados cada uno, d endiente, del grupo que consiste en un ente, alquileno sustituido o no susti nilo sustituido o no sustituido, al tuido o no sustituido, carbociclilo sustit sustituido y he teroc ic 1 i lo sustituido tuido ; ciclilacilo opcionalmente susti ciclilo opcionalmente sustituido, heteroc tuido o no sustituido; está seleccionado del grupo que consiste , -0RC, carbociclilo sustituido o no sustit ociclilo sustituido o no sustituido; Ra y Rb están seleccionados cada uno, d endiente, del grupo que consiste en H, a tuido o no sustituido, aldiminilo, carboc nalmente sustituido, carbociclila tuido o no sustituido, heterociclila tuido o no sustituido y heterociclilo sust sustituido; o a y Rb, junto con el átomo de nitrógeno unidos forman un heterociclilo sustituid tuido ; e covalente, alquileno, -C(0)-NRd-/ -C(O) y -C (0) -; d está seleccionado del grupo que consiste lo y arilalquilo sustituido o no sustituid es CRe o ; Re está seleccionado del gru ste en H, alquilo, halo, amino sustituid tuido, ciano, nitro, haloalquilo, hidro i 1o ; está seleccionado del grupo que consiste e covalente, alquileno, -C(0)~, -C(0)-0 NRd-; est seleccionado del grupo que consiste e covalente y un heterociclilo sustituid tuido ; 3 y R4 están seleccionados cada uno, d endiente, del grupo que consiste en H, 5 y R6 están seleccionados cada uno, d endiente, del grupo que consiste en aminoa tuido o no sustituido, carboc nalmente sustituido, carbociclila tuido o no sustituido, heterociclilo sust sustituido, he teroc icl i lalqui lo sustituid tuido, alquilo, alquenilo y alquinilo; o -L2-Y y R6 / junto con los átomos a los que s forman un anillo sustituido o no sust nado; o y -Li-X, junto con los átomos a los que s forman un heterociclilo sustituido tuido ; 7 está seleccionado del grupo que consiste lo sustituido o no sustituido, aminoa tuido o no sustituido, carboc s sus t ituyentes seleccionados del grup ste en H, alquilo, halo, amino sustituid tuido, ciano, nitro, haloalquilo, hidro ilO; on la condición de que sólo uno de M, E n ciertas formas de realización, la pr ción provee compuestos, composiciones y m ncluyen las siguientes fórmulas: na de sus sales, solvatos, tautó reoi someros y/o ásteres farmacéutic ables, en donde las variables se define la fórmula I .
En ciertas formas de realización más especi presente invención provee compu siciones y métodos que incluyen las sigu las : una de sus sales, solvatos, tautó eoisómeros y/o ésteres . f armacéut ic En otra forma de realización, la p ción se refiere a una composición farmac omprende al menos un compuesto de la fórmu de sus sales, solvatos, profármacos, taut steres farmacéuticamente aceptables íente farmacéuticamente aceptable y al me esto farmacéuticamente activo adicional.
En otra forma de realización más, la pr ción se refiere a un método de tratamiento orno, síntoma o enfermedad en un pacien ita de dicho tratamiento, que compren istración al paciente de una cantidad ef l menos un compuesto de la fórmula amente, los métodos de uso de la pr ción se refieren al tratamiento o la prev trastorno, síntoma o enfermedad que es mo Descripción Detallada de la Invención Los compuestos, métodos y composiciones nte invención pueden modular el efecto tores de quimioquina. Estos compuestos zarse para tratar enfermedades y trastorn asociados con la activación del CXCR4 , ye las enfermedades y trastornos asociad movilización reducida de las células opoyéticas. Adem s, se proveen métodos p miento de trastornos que incluyen la metá tumores o cualquiera otra enf e cularmente las enfermedades proliferación en las que interviene tores de quimioquina. Los compuestos t n utilizarse para tratar o prevenir la inf VIH, reducir la carga viral, o alivi tores de quimioquina.
Si bien no deseamos quedar restringidos a a, estos compuestos pueden inhibir determ ornos tales como la metástasis, gracias idad de inhibir las interacciones c tor SDF-1 de la quimioquina; lo que nuir el apuntamiento a las células y én disminuir la morfogénesis y angiog dependientes de las células endoteliales rollo de las células endoteliales ecimiento clave en la metástasis de tumores iciones as expresiones "organismo", "huéspe ente" se utilizan de manera intercambiabl irse a cualquier entidad viviente que com o menos una célula. Un organismo viviente ucleótido, inhibidor de pol inucleót idos o nterfiera con o inhiba la actividad biológ receptores de quimioquina, lo que incl 0 no limitativo la ligazón de un liga tor. La expresión "antagonista del oquina" significa un polipéptido que de ífica se liga a un receptor de quimi cularmente los polipéptidos que no s uerpo. Los antagonistas de péptidos quimi sentativos incluyen el T140 y los derivad Los derivados dados a título de ejemplo d yen, pero no se limitan a, TN14003, TC1 11 así como aquellos hallados en: Tamamu . Org. Biomol. Che . 1:3656-3662, 2003, pora en la presente en su totalidad a tít encia . utilizado en una composición variará en f condición particular que se está tratan dad de la condición, la duración miento, la naturaleza de la terapia simult de los ingredientes activos que se emplea res similares que se hallan dentr imiento y pericia del médico a cargo ío, con referencia al cáncer o pato ionadas con la división no regulada de cé cantidad terapéuticamente efectiva se ref ia cantidad que tiene el efecto de: (1) r maño de un tumor, (2) inhibir (es decir, gún grado, preferen emente detener) la di élulas aberrantes, por ejemplo la divis as cancerosas, (3) prevenir o reduc tasis de células de cáncer, y/o (4) aliv nte un incremento de la presencia y/o act ipos de células sanguíneas, lo que i íos de los mieloides (monocitos y macró ófilos, basófilos, eosinófilos, eritro ar ioc i tos /plaque tas , células dendríticas) linfoides (células T, células B, célula o que sigue se describen intervalos de sentativas y regímenes de administració go, los mismos puede ser objeto de un aju ntes individuales. La expresión "compo céutica" se refiere a una mezcla de uno o compuestos descritos en la presente, o farmacéuticamente aceptables, con nentes químicos, tales como vehícul ientes farmacéuticamente aceptables. Uno ivos de una composición farmacéutica es i s trado .
Un "excipiente" se refiere a una sustancia onada a una composición farmacéutica itar más aún la administración de un comp como ligantes, ant iadherente s , agent tegración, cargas o rellenos inertes, dilu es, colores, agentes de deslizam cantes, agentes de conservación, sorbit zantes. Los ejemplos de excipientes incl o no limitativo, los siguientes: carbon o, fosfato de calcio, diversos azúcares y lmidón, derivados de celulosa, gelatina, a ales y poliet ilenglicoles .
Las expresiones "tratamiento" o "tratar medad incluye impedir que la enfermed nte en un animal que puede estar predispu ficar que aumentará la expectativa de vida iduo afectado por VIH o cáncer o q irán uno o más de los síntomas de la enfer La expresión "profármaco" se refiere a un a que incluye los ácidos nucleicos éptidos, que se convierten en una gicamente activa in vivo. Los profármac entemente útiles por cuanto en a ciones su administración puede ser más fác el compuesto progenitor. Por ejemplo, disponibles mediante administración ras que el compuesto progenitor no lo rmaco también puede tener una mejor solub s composiciones farmacéuticas en comparaci oga progenitora. Un profármaco puede conve droga progenitora mediante diversos mecan ers in Drug in Drug Design, Theor cation, APhA; H . Bundgaard, 15 ed. (1985) rodrugs, Elsevier; Wang et al . (1999) P aches to the improved delivery of peptide Pharm. Design. 5 ( 4 ) : 2 -287; Pauletti ) . Improvement in peptide bioavailab domimetics and Prodrug Strategies, Adv . exy Rev. 27:235-256 ; Mizen et al. (1998) of Esters as Prodrugs for Oral Delivery m antibiotics, Pharm. Biotech. 11, : 34 ault et al . (1996) . Designing Prodrug ecursors I. Carrier Prodrugs, Pract. Med. 96 ; M . Asgharnejad (2000) . Improving Ora port Via Prodrugs, in G. L. Amidon, P.
E. . Topp, Eds . , Transport Process aceutical Systems, arcell Dekker, p. 185 versible der ivat i zat ion of clrugs - -princ ip cability to improve the therapeutic effe , Arch. Pharm. Chemi . 86(1) : 1-39; H , Bund (1985) Design of Prodrugs, New York: Els her et al . (1 996) . Improved oral drug del ility limitations overeóme by the u ugs, Adv . Drug Delivery Rev, 19(2) : 1 1 her et al. (1985) . Design of prodrug ved gastrointestinal absorption by inte ie targeting, ethods Enzymol . 112:3 ñar D , et al . ( 1983) . Biologically Reve hate-Protect ive Groups, J. Pharm. Sci., 5; Han, H.K. et al . (2000) . Targeted p n to optimize drug delivery, AAPS Phar E6; Sadzuka Y . (2000 ) . Effective p ome and conversión to active metabolite , ye , pero sin limitación, un hidroc rio, secundario o terciario saturado de l o ramificada de Ci a C2o o Cx a íficamente incluye metilo, etilo, pr opilo, c ic lopropilo , butilo, isobutil o, pentilo, ciclopent ilo , isope ntilo, hexilo, isohexilo, ciclo hexi lme t i lo , 3 -me t i lpent i lo , 2 , 2 -dime t i lbu imetilbut ilo . El término opc ionalmente i s alquilo sustituidos. Los restos con los alquilo puede estar sustituido cionados del grupo que consiste en hal ío, trif luorometilo) , hidroxilo, lamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, , ácido sulfónico, sulfato, ácido fosf to o fosfonato, ya sea protegidos lace C-C (simple) está reemplazado con un (doble) . El alquenilo puede ser de icada o lineal y puede tener uno, dos es dobles C = C, que puede estar conjugado gado .
El término "alquinilo" se refiere a un al omo se define en la presente, en donde al lace C-C (simple) está reemplazado con un e C=C (triple) . El alquinilo puede .ser de icada o lineal y uno, dos o más enlaces t Cuando se usan los términos "alquilo enilo C2-C5" , "alcoxi C1-C5" , "alquen C2-C5 inilo C2-C5" y "alquin C2-C5-oxi" , WC3-C dera que incluyen, de modo independiente ro " del grupo de modo que, por ejempl onalidades alquinilo lineales y ramificad C3 , C4 y C5 ; y alquin C2~C5-oxi i onalidades alquinoxi lineales y ramificad y C 5 , etc.
El término "alquilo inferior" , tal como se usa te y a menos que se especifique de otro modo, upo alquilo lineal o ramificado saturado Cx a en opcionalmente formas sustituidas. A menos lezca específicamente otra cosa en esta sol el alquil es un resto apropiado, se pref i lo inferior. De modo similar, cuando el alq 1o inferior es un resto apropiado, se prefiere stituido o alquilo inferior. l término "alquileno" , tal como se usa nte, implica un radical orgánico form r de un hidrocarburo alif tico insat rencia, n es un número entero de 1 a 2 preferencia, n es un número entero de 1 a leno puede ser lineal, ramificado o ciclic íos no limitativos del alquileno incluyen leno) , -CH2CH2- (etileno) , -CH2 ileno) , etc . l término "amino" incluye un grupo ami , -NH2)/ así como un grupo amina sustitui o varios grupos alquilo, grupos a tuidos (por ejemplo, hidroxial ialquilo, tioalquilo, alqui ltioalqui lo , dos grupos arilo, uno o dos grupos hetero o dos grupos arilalquilo, uno o dos oari lalqui lo , combinaciones de H, lo, arilo, heteroarilo, arilalquil oari lalqui lo . Cuando el grupo amino tiene roarilalquilamino" se refieren a un grupo tiene uno o dos grupos arilalqui oarilalquilo, respecti amente. En cua ncia en la que la valencia de un compue ó por error en esta solicitud, la valenci orregida incluyendo y/o excluyendo un hidró l término "amino" también puede incluir sustituidos con grupos acilo tales como lo, -C (O) -arilo, -C ( O ) -heteroar i lo , -C lo, -C (O) -O-arilo , -C(0) -O-heteroarilo, alquilo, - C ( 0 ) - ( R ) -ari lo , -C(0) oarilo; grupos sulfonilo tales como lo, -S (O) 2-arilo, - S ( O ) 2 -he teroar i lo , -S ( lo, -S ( 0) 2-0-arilo , -S ( 0 ) 2-0~he teroari lo , alquilo, -S (0) 2-N (R) -arilo, -S (O) 2 oarilo, etc. (en donde R es H, alquilo, O-arilo o -C ( O ) -O-he teroar ilo ) .
A menos que se establezca lo contrarí tuyente está ligado a una estructura a último resto mencionado del sustituyent ío, un sustituyente de " ar i lalqui lo" está a estructura a través del resto "alquil tuyente .
El término " aminoalqui lo" , tal como se usa nte, implica grupos amino unidos al ipal a través de un resto alquilo (es -alquilo) , en donde las porciones de a lo del aminoalquilo son cada una tal c en en la presente. Los ejemplos no limit minoalquilo incluyen H2N- ( CH2 ) 2 - CH2 - , H2N- (CH3 ) 2N-CH2CH2- , CH3-0-CH2CH2NH-CH2- , ar 3-CH2- , heteroaril-NH- (CH2) 3-CH2- , H2N-C ( uier amino tal como se define en la pre ejemplos no limitativos de aminoacilo in -NH-C (0) piperaz in-C ( 0 ) - , pirrolidin- 0-CH2CH2 ) 2N-C (O) - , piridin-CH2-NH-C (O) - , H-C(O)-, etc.
El término "aminoacilalquilo" , tal como se esente, implica amino-C (O) -alquilo, en do amino-C(O) y el resto alquilo son tal c en en la presente. l término "arilamino" , tal como se usa nte, implica aril-amino, en donde el resto alquier amino tal como se define en la pre ejemplos no limitativos de arilamino in -NH-, fenil-NH- sustituido con halo, etc. l término " he teroar i lamino" , tal como se resente, implica he teroari 1-amino- , en do ra otros fines. Los expertos en la t en una amplia variedad de grupos protecto no y nitrógeno de la síntesis orgánica.
El término "arilo" , tal como se usa nte, implica un sistema de anillos monocí muí t ic ícl icos aromáticos que com imadamente 6 a aproximadamente 14 áto no, con preferencia de aproximadamente imadamente 10 átomos de carbono. Los ejemp ativos de grupos arilo apropiados i o, bifenilo o naftilo. El término ari re a grupos arilo no sustituidos o grupos tuidos con uno o varios sust ituyentes que guales o diferentes. El grupo arilo puede tuido con uno o varios sus t ituyentes ye , pero sin limitación, sustitu I 43 penilo, 1-butenilo, 2-butenilo, etc.), alq decir, cualquiera de los grupos alq itos en la presente, tales como 1-etini nilo, 2-propinilo, etc.), haloalquilo (es uiera de los grupos haloalquilo descritos nte), sulfato, sulfonato, ésteres sulfón s, ácido fosfórico, ácido fosfónico, fos nato, ya sea protegidos o no protegidos ario, tal como conocen los especialistas ca, por ejemplo, tal como se enseña en G ., Protective Groups in Organic Synthesis and Sons, Second Edition, 1991. l término "alcarilo" o "alqui lari lo" se r grupo alquilo con un sus t ituyentes arilo. de realización, la porción "alk" o "al alcariló es un grupo alquilo inferior iados incluyen bencilo, 2-fenetil lenilme t i lo . El enlace con el resto princi avés del alquilo. La porción arilo del lquilo puede estar sustituida o no sustituí El término "alcoxi" , tal como se usa en la pr ca alquil-O-, en donde el resto alquilo del grupo grupo alquilo tal como se define en la presente. El término "cicloalquilo" implica un sist os fusionados mono- o multicílicos no arom comprende 3 a 10 átomos de carbono del a referencia 3 a 7 átomos de carbono del a mayor preferencia 3 a 6 átomos de carbó o. El cicloalquilo puede estar opciona tuido con uno o varios sus t i tuyentes que guales o diferentes. Los ejemplos no limit i c loalqui los monpeíclicos apropiados in Cl, I, Br) , carboxi, éster, acilo, alqui , cualquiera cíe los grupos alquilo descri resente, tales como metilo, etilo, pr o, etc.) , alquenilo (es decir, cualquiera S alquenilo descritos en la presente, tale o, alilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 2-but alquinilo (es decir, cualquiera de los nilo descritos en la presente, tales c lo, 1-propinilo, 2-propinilo, etc.) , haloa decir, cualquiera de los grupos haloa itos en la presente) , sulfato, sulf es sulfónicos y amidas, ácido fosfórico, nico, fosfato o fosfonato, ya sea proteg otegidos de ser necesario, tal como conoc ialistas en la técnica, por ejemplo, tal c a en Greene, et al., Protective Grou s sus t i tuyent es as descritos en la present El término "halo" , tal como se usa en la pr ye cloro, bromo, yodo y fluoro.
El término " haloalqui lo" , tal como se usa nte, implica un alquil tal como se defin ioridad, en donde uno o varios átom geno en el alquilo están reemplazados definido con anterioridad. Los ejempl ativos de grupos haloalquilo incluyen - 3 r etc.
El término "hidroxialqui lo" , tal como se resente, implica un grupo alquilo que ti un sustituyente hidroxi . Los ejempl ativos de grupos hidroxialqui lo in xietilo, 3 -hidroxipropi lo , 2-hidroxi pr lazado con yn enlace covalente con otro ejemplos no limitativos de grupos alcoxi yen CH3-0-CH2CH2- , CH3 -0-CH2CH2CH2- , CH 2 - , CH3CH2-O-CH2CH2CH2- , t-Bu-0-CH2CH2- , etc. El término "acilo" se refiere a un nilo (-C(O)-) . Por ejemplo, arilacilo se r upos tales como fenil-C(O)-, alquilaci re un acetilo, aminoacilo se refiere un H2 donde el átomo de N puede estar sustitui , alquilo, he t eroc ic 1 i lo , etc.) , etc. Cua aciló forma, por ejemplo, una cetona, un xi, un grupo carbonato, un grupo ure ter, etc. , el resto no carbonilo de tal seleccionado del alquilo lineal, ramifi co o alquilo inferior, alcoxialqui lo que i imetilo, aralquilo que incluyen be zación, los grupos arilo en los é enden un grupo fenilo. El término ior" se refiere a un grupo acilo en el no carbonilo es un alquilo inferior.
El término "carboxi" , tal como se usa nte, implica -C(0)OH o uno de sus ésteres. El término " al coxi carboni lo" , tal como se resente, implica -C ( O ) -O-alqui lo , en do alquilo es cualquier alquilo tal como se presente .
El término "alquiltioalquilo", tal como se esente, implica alqui 1-S-alqui lo , en dond e los restos alquilo es tal como se define nte. Los ejemplos no limitativos de ltioalquilo incluyen CH3 -S-CH2CH2- , 2CH2- , CH3CH2-S-CH2CH2- , CH3 CH2 - S - CH2 CH2 CH2 - , ticíclicos saturados que comprende 5 a 18 los miembros que constituyen el siste os en donde los 5 a 18 átomos cionados de carbono, nitrógeno, azufre o f menos uno de los 5 a 18 átomos son nitróge no comprende un anillo heterocí clico satur miembros que contiene uno o varios, por ej tomos de nitrógeno. El sistema de a ciclicos puede ser de anillos multicí nados o en puente. El anillo heteroc ado de 5 a 18 miembros puede estar opciona tuido en cualquier posición susti uido en un heteroátomo) por grupos que in lo sustituido o no sustituido (por ej xialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxilo, oxo, amino (tal como se define oarilo, carboxi (tal como se define nte) , ácido sulfónico, sulfato, ácido fosf to o fosfonato, ya sea protegidos gidos de ser necesario, tal como conoc alistas en la técnica. Los ejempl ativos de anillos heterociclicos sat tuidos o no sustituidos de 5 a 18 miembr enen al menos un átomo de nitrógeno incluy entes : siones "uno o más" y "por lo menos fican que puede haber tantas partes c ta químicamente y la determinación dad máxima de tales partes se halla bien s conocimientos de la persona con pericia ial idad . n esta memoria descriptiva la expresión to, éster o profármaco farmacéutic able" se utiliza para describir cualquier céut icamente aceptable (tal como un éster, sfato, sal de un éster o un grupo relacion to) de un compuesto que, cuando se lo admi ciente, provee el compuesto que ha sido de la memoria descriptiva. Las céut icamente aceptables incluyen aq adas de bases inorgánicas u org inotérreos tales como calcio y magnesio, osos otros ácidos bien conocidos ialidad, por ejemplo como se describen nte .
La expresión "solvato" se refiere ación física de un compuesto de esta inv na o más moléculas de solvente. Esta asoc a implica diversos grados de enlace io ente, lo que incluye los enlaces de hidr terminados casos el solvato tendrá la cap er aislado, por ejemplo cuando en l alina del sólido cristalino se incorporan moléculas de solvente. La expresión "so a tanto lps solvatos en fase de solució bles . Los ejemplos no limitantes de so ados incluyen los etanolatos, metanola roarilo. Los ejemplos no limitativo ociclilos no aromáticos incluyen piperi azinilo, morfolinilo, pirrol idini lo , morf rfolino, oxiranilo, pirazol ini lo , dioxol ioxanilo, aziridinilo, te trahidrofur linilo, dihidrofuranilo, diox hidropirani lo , dihidropiranilo, indol zolilo, te traazaci c lotetradec diazaciclododecanilo , diazepanilo, etc. cada uno de los heteroc ic 1 i los onados puede no estar sustituido o puede tuido en cualquier posición sustituible yen un heteroátomo) con uno o tuyentes (por ejemplo, cualquiera d itos en la presente, que incluyen nilo en el anillo heterociclico) . - 1riaz ini lo , tienilo, tetraz furanilo, quinolilo, i soquinol i lo , benzoti nzofurilo, indolilo, isoin midazol i lo , purina, carbazolilo, oxaz lí lo, benzotiazolilo, isotiazolilo, azolilo, isooxazoli lo , pirrolilo, quinazol linilo, ftalazinilo, xantinilo, hipoxant ol, 1, 2, 3-triazol, 1 , 2 , 4- triazol , azol, tiazina, piridazina, benzotiof rrol, tiofeno, pirazina o pteridinilo, en grupo heteroarilo o he terocí c 1 ico puede nalmente sustituido con uno o tuyentes. En una forma de realización s he teroc icl i lo y he teroaromát i co i a y pirimidinas . os anillos aromáticos o heteroaro XÍ, éster, acilo, alquilo (es decir, cual s grupos alquilo descritos en la presente, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.) , al decir, cualquiera de los grupos al itos en la presente, tales como vinilo, penilo, 1-butenilo, 2-butenilo, etc.) , al decir, cualquiera de los grupos alq itos en la presente, tales como 1-etini nilo, 2-propinilo, etc.) , haloalquilo (es uiera de los grupos haloalquilo descritos nte) , sulfato, sulfonato, ásteres sulfón s, ácido fosfórico, ácido fosfónico, fos nato, ya sea protegidos o no protegidos ario, tal como conocen los especialistas ca, por ejemplo, tal como se enseña en G . , Protective Groups in Organic Synthesis S alquilo, grupos acilo tales como ace onilo, metansulf onilp y p- t oluensul foni lo . El término "heteroarilalquilo" , tal como presente, implica he teroaril-alqui lo , en estos heteroarilo y alquilo pueden ser cua oarilo o alquilo definido en la present íos no limitativos de heteroarilalquilo in in-metilo y benc imidazol-me t i lo .
El término "he terocic 1 i lalqui lo" , tal como a presente, implica heterocicl il-alqui l el resto alquilo puede estar unido o he terocieli lo en cualquier posición disp s restos heterocieli lo y alquilo puede uier heterociclilo o alquilo definido nte. Los ejemplos no limitativo oari 1 lqui lo incluyen pirrol idin-me t i os no aromáticos parcialmente insat idronaf ti lo , ciclopenteni lo , ciclohex o anillos hidrocarbonat os complet ados ( c ic lopropi lo , ciclobutilo, ciclope hexilo, etc.) . Los anillos carboc í c 1 i eos sustituidos con cualquier sustituyente de presente, por ejemplo, los descritos pa os aromáticos y he te roaromát icos sustitui resente (que incluyen grupos carbonilo o) .
El: término " carboc ic 1 i lac i lo"", tal como 4 se es ente implica - C ( 0 ) -carboc i c 1 i lo > en do carboc i'c 1 i lo es cualquier carboc íc lico ita define en la present e incluye ac i lo" .
El término' "arilacilo" , tal como se usa lo incluye cualquier resto alquilo descr resente; -C=N-arilo/ en donde el resto ye cualquiera descrito o definido nte; -C=N-cicloalquilo , en donde el alquilo incluye cualquiera descrito o áe a presente; -C=N-he teroari lo , en donde el oarilo incluye cualquiera descrito o defin resente; -C=N-he terocicloalquilo , en don heterocicloalquilo incluye cualquiera de inido en la presente.
El término "heteoriciclilacilo", tal como a presente, implica -C ( O ) -he t eori c ic 1 i l el resto heteoriciclilo es cua r-iciclilo tal como se define en la pres ye grupos "heteroarilacilo" .
El término "heteroarilacilo" , tal como se xialquilpu ina, N6-tioalquilpurina, lpurinas , N2-alquil-6-t iopurinas , t ina, 5 - f luoroc i tos ina , 5-met ilci tosina rimidina, que incluyen 6-azaci tos ina , 2-ptopirmidina , uracilo, 5 -halourac i lo , yen 5-f luorouracilo , C5-alqui lpir imidinas lpirimidinas , C5 -halopirimidinas , pirimidina, pirimidina C5-ace t i lénica , irimidina, C5 -hidroxialqui Ipurina , pirimidina, C5-c ianopirimidina , pirimidina, C5-aminopirimidina , N2-alquilpu qui 1- 6 - 1 iopurinas , 5-azacitidinilo, acililo, t r iazolopir id zolo iridinilo, pirrolo irimidinilo olopirimidini lo . Las bases de purina inc sin limitación, guanina, adenina, hipoxa ros geométricos, los isómeros óptic ares) de los compuestos de la pr uyéndose aquellos de las sales, solva rmacos de los compuestos así como las s tos de los- profármacos) , tales como aquell n existir debido a los carbonos asimé diversos sus t i tuyentes , inclusive las iómeras (que pueden existir aún en ausen nos asimétricos) , formas rotamé isómeros y formas días tereoméricas , idos dentro de los alcances de esta inve s tereoi someros individuales de los compues vención pueden estar por ejemplo sustancia s de otros isómeros, o se los puede mezcla ío, como racematos o entre sí o con tod es tereoi someros seleccionados. Los c Las formas polimórficas de los compuestos nte invención y de las sales, solvat rmacos de los compuestos de la pr ción, están destinados a quedar incluidas nte invención. estos inhibidores de quimioquinas estos de la fórmula I En una forma de realización, la invención estos de la fórmula (1) o sus sales, sol rmacos, tautómeros, es tereoi someros y é céut icamente aceptables: una de sus sales , so Ivatos , tautó ui lamino , alcoxi opcionalmente susti xialqui lo , aminoalqui lo opciona tuido, carbociclilo opcionalmente susti ociclilo opcionalmente sustituido, ara nalmente sustituido, arilalquilo opciona tuido , carboxi , acilo, alcoxicar nalment e sus t i tuido aminocar nalmente sustituido; o i y R2, tomados junto con los átomos de car que están unidos, forman un carboc tuido sustituido un heteroc tuido o no sustituido; s H o -G-L3-Z ; s H, -W- J-L2-Y, Y i, L2 y L3 están seleccionados cada uno, d endiente, del grupo que consiste en un ente, alquileno sustituido o no susti nilo sustituido o no sustituido, al tuido o no sustituido, carbociclilo sustit sustituido y heterociclilo sustituido tuido ; , Y y Z son, de modo independiente, H, N halógeno, CF3 , alquilo opc ionalment e sust nilo opcionalmente sustituido, al nalmente sustituido, acilo, ca icarbonilo opcionalmente susti carbonilo opcionalmente sustituido, alqu ui laminocarboni lo opcionalmente susti , heterociclilacilo opcionalmente susti ciclilacilo opcionalmente susti sustituido; o a Y Rbf junto con el átomo de nitrógeno unidos forman un he teroc ic 1 i lo sustituid tuido; c está seleccionado del grupo que consiste lo sustituido o no sustituido, heteroa tuido o no sustituido, carboc nalmente sustituido, heterociclilo sustit ustituido, carbociclilalquilo sustituido tuido, heterociclilalquilo sustituido tuido , está seleccionado del grupo que consiste e covalente, alquileno, -C(0)-NRd-, -C(0) y -c (o) - ; d está seleccionado del grupo que consiste lo y arilalquilo sustituido o no sustituido e covalente y un heterociclilo sustituid tuidO; 3 y R4 están seleccionados cada uno, d endiente, del grupo que consiste en H, tuido o no sustituido, heteroarilo sustit ustituido, alquilo sustituido o no susti nilo sustituido o no sustituido y al tuido o no sustituido; o R3 y R4 , tomados junto con los átomos de car que están unidos, forman un carboc tuido o no sustituido o un heteroc tuido o no sustituido; 5 y Re están seleccionados cada uno, d endiente, del grupo que consiste en atninoa tuido o no sustituido, carboc nalmente sustituido, carbociclila tuido ; R7 está seleccionado del grupo que consiste lo sustituido o no sustituido, amino tuido o no sustituido, carboc nalmente sustituido, he teroc ic 1 i lo sustit ustituido, carbociclilalquilo sustituido tuido y heterociclilalquilo sustituido tuido; o L2Y y R7 junto con los átomos a los que s forman un anillo sustituido o no sust nado; y A y B son cada uno, de modo independiente, s sus t ituyentes seleccionados del grup ste en H, alquilo, halo, amino sustituid tuido, ciano, nitro, haloalquilo, hidro i 1o ,- no a los que están unidos, form ciclilo sustituido o no sustituido ociclilo sustituido o no sustituido.
En ciertas formas de realización de la fórm Z están seleccionados cada uno, de endiente, del grupo que consiste en H, NRa Cuando Ri y R2 , tomados junto con los áto no a los que están unidos forman un carboc tuido o no sustituido o un heteroc tuido o no sustituido, los grupos carboc n incluir anillos fusionados saturados, c ic lopent i lo , c ic lohexi lo , cicloheptilo, nados a un anillo piridilo del resto pri a fórmula (I) o anillos fusionados par emente insaturados . Ciertos ejemplo Cuando Ri y R2 se combinan para form ociclilo sustituido o no sustituido ociclilo sustituido o no sustituido inclu ríos heteroátomos en cualquier posición e iada en el anillo. Los ejemplos no limit yen : en donde R es cualquier sustituyente apr incluyen H) descrito en la presente y Lx, tal como se definieron con anterioridad la (I) . En ciertas formas de realización, n ciertas otras formas de realización, R lo, alquenilo, aralquilo sustituido, un r aminoácido o similares.
En algunas formas de realización de la f el grupo está seleccionado de: -alquilo En una forma de realización particula mula (I), el grupo n algunas formas de realización, cuando X, a b, Ra y Rb, junto con el átomo de nitróg uyendo, como ejemplos no limitativos, pir azilo, piperadilo y pirimidilo) sustituid aminoalqui lo , carbociclilo, heterocicli ares, cualquiera de los cuales puede tuido o no sustituido. os ejemplos no limitativos de grupos fo o se toman R3 y R4 junto con los áto no a los que están unidos para form ciclilo sustituido o no sustituido ociclilo sustituido o no sustituido incluye 72 estos de la fórmula IA En una forma de realización, los compuestos nte invención tienen la siguiente fórmula ( en donde cada uno de Ri , R2 , R3 , 4 , Li# L2 , y B son como se definen o describen nte .
En una forma de realización particular estos de la fórmula (IA) , Ri y R2 son cad do independiente, H o alquilo; o Ri y R2 , t con los átomos de carbono a los que rupo que consiste en H, alquilo sustituid tuido, a ldimini lo , carbociclilo opciona tuido, carbocic 1 ilalqui lo sustituido tuido, heterocicli lalquilo sustituido tyido y heterociclilo sustituido tuido; o Ra y Rb# junto con el átomo de nit que están unidos forman un heteroc tuido o no sustituido; Q es CRe o N; R cionado del grupo que consiste en H, al amino sustituido o no sustituido, ciano, lquilo, hidroxilo y alcoxilo; y R3 y R4 cionados cada uno, de modo independient que consiste en H, arilo sustituido tuido, heteroarilo sustituido o no susti lo sustituido o no sustituido, alq tuido o no sustituido y alquinilo sustit leno sustituido o no sustituido; L2 es un ente o alquileno sustituido o no sustituid cada uno, de modo independiente, H o NRaR están seleccionados cada uno, de endiente, del grupo que consiste en H, al inilo, carbociclilo opcionalmente susti cie lilalquilo sustituido o no susti ociclilalquilo sustituido o no sustitu ociclilo sustituido o no sustituido; o Ra con el átomo de nitrógeno al que están n un heterociclilo sustituido o no sustitu o N; y R3 y R4 son cada uno H; o R3 y R4 , t con los átomos de carbono a los que s, forman a sustituido o no sustituido aril n algunas formas de realización d estos de la fórmula (IA) , R y R4 , tomados n otras formas de realización de los comp fórmula ( IA) , n otras formas de realización de los fórmula ( IA) , R R- En otras formas de realización de los comp fórmula (IA) , L2Y es -alqui len-NRaRb . n otras formas de realización más d estos de la fórmula (IA), L2Y es -alquilen- En otras formas de realización de los comp fórmula ( I ) , L2Y es -alqui len- ( alquilo ) 2 En otras formas de realización de los comp fórmula (IA), L Y es - ( CH2 ) 2-NRaRb . n otra forma de realización de los compues rmula (IA), L2Y es -(CH2)2-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (IA), L2Y es -( CH2 ) 2-N ( alqui lo ) 2. n otra forma de realización de los compues rmula (IA), L2Y es - ( CH2 ) 3 -NRaRb . n otra forma de realización de los compues rmula (IA), L2Y es -(CH2)3-NH2.
En algunas formas de realización d estos d la fórmula (IA) , LiX es H.
En otras formas de realización de los comp fórmula (??) , LiX es -alqui len-NRaRb · En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es -alquilen-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es -alqui len- ( alqui lo ) 2 · En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX.es - { CH2 ) 2-NRaRb .
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LXX es -(CH2)2-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LXX es - (CH2) 2-N (alquilo) 2.
En otra forma de realización de los compues rmula ( IA ) , LiX es - ( CH2 ) 3 -NRaRb .
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es - ( CH2 ) 4 -N ( alqui lo ) 2.
En ciertas formas de realización estos de la fórmula (IA) , R4 , tomados junto con los átomos de carbono stán unidos, forman: En otras formas de realización de los co a fórmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto os de carbono a los que están unidos, forma En otra forma de realización de los compu lqui len-NRaRb .
En otras formas de realización de los comp a fórmula (IA) , 1X es CH3 ; y L2Y es -alq En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es CH3 ; y L2Y es -alquilen-En otra forma de realización de los compues órmula (IA) , LiX es CH3 ; y L2Y es -alq terociclilo) .
En otra forma de realización de los compues órmula (IA) , LiX es CH3 ; y L2Y es -alq teroar i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues órmula (IA) , LiX es CH3 ; y L2Y es -alq ilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es -alqui len-NRaRb ; y L2Y es En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LaX es -alquilen-NH2 ; y L2Y es En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LXX es -(CH2)2-NH2; y L2 Y es H. En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es - ( CH2 ) 3 -NH2 ; y L2 Y es H. En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LXX es -(CH2)4-NH2; y L2Y es H. En otra forma de realización de los compues ormula (IA) , LiX es -alquilen-N (alquilo) 2 ; En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es -( CH2 ) 2-N ( alquilo ) 2 ; y n otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es -( CH2 ) 2-NH ( alqui lo ) ; y En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es -( CH2 ) 3 -NH ( alqui lo ) ; y En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LXX es -( CH2 ) 4 -NH ( alqui lo ) ; y En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es -alquilen-NH (heterocicli S H .
En otra forma de realización de los compues órmula (IA) ; LiX es -( CH2 ) 2-NH (heterocicli s H . terocicl i lalqui lo) ; y L2Y es H.
En otra forma ele realización de los compues formula (IA) , L^X es - terociclilalquilo) y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues fórmula (IA) , LXX es - t eroc ic 1 i lalqui lo ) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues fórmula (IA) , x es - terociclilalquilo) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues fórmula (IA) , LXX es -alq teroari lalqui lo ) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es - ( CH2 ) 2 -NH ( he teroari lalq es H .
S H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , Li es - ( CH2 ) 2-NH ( ar i lalqui lo ) ; En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es - ( CH2 ) 3 ~NH ( ar i lalqui lo ) ; En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , LiX es - ( CH2) 4-NH (arilalquilo) ; En una forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: es LiX es alquilo; y n otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y ' R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: i len-NH2.
En otra forma de realización de los compu órmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con lo arbono a los que están unidos, forman: i len-NH ( lqui lo ) .
En otra forma de realización de los compu órmula (IA) , R3 y R4., tomados junto con lo arbono a los ue están unidos forman; ilen-NH ( he t erocic lilalqui lo ) .
En otra forma ele realización de los comp órmula (IA), R3 y R4 , tomados junto con l arbono a los que están unidos, forman: i len-NH ( he teroari lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los comp órmula (IA), R3 y R4 , tomados junto con l arbono a los que están unidos, forman: En otra forma de realización de los com la fórmula (IA), R3 y R4 , tomados junto c mos de carbono a los que están unidos, for 2 ) 2- H (alquilo) . n otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: 2 ) 2- H (heterociclilalquilo) . otra forma de realización de los compuest mula (IA), R3 y R4 , tomados junto con los bono a los que están unidos, forman: ) 2-NH ( heteroarilalquilo) . n otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: H2) 3-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: ) 3- H ( alquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 / tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: ) 3.-NH ( he teroc ic 1 i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los com la fórmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto c os de carbono a los que están unidos, form ) 3- H ( he teroari lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: ) 4- H (alquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: ) 4-NH (heterociclilo) n otra forma de realización de los compues (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los ) - H (heteroarilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: ) 4-NH ( ari lalquilo ) En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: En otra forma de realización de los compues rmula (IA), R3 y R , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: quilo)2; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: (heterociclilo) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: eteroc ic li lalqui lo ) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman r i lalqui lo ) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: ; LiX es - (CH2) 2-NH (al es H . n otra forma de realización de los compues rmula (IA), R3 y R , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: eterociclilo) ; y L2Y es H. n otra' forma de realización de los compues rmula (IA), R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: eteroarilalquilo) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: .ri lalqui lo ). ; y L2Y es H, En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: Y es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: lquilo) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los com la fórmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto c os de carbono a los que están unidos, form heterociclilalquilo) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: eteroarilalquilo) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los com la fórmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto c os de carbono a los que están unidos, form Li X es rmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: Y es H.
En otra forma de realización de los compue órmula (IA) , R3 y R4 ; tomados junto con los arbono a los que están unidos, forman: es ; LiX es - ( CH2 ) 4-NH ( al Y es H .
En otra forma de realización de los compue órmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto con los arbono a los que están unidos, forman: ( heteroc ic 1 i lalqyi lo) ; y L2Y es H .
En otra forma de realización de los comp la fórmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto c omos de carbono a los que están unidos, for ( he t eroar i lalqui lo ) ; y L2Y es H.
En otra forma de realización de los com la fórmula (IA) , R3 y R4 , tomados junto c omos de carbono a los que están unidos, for es es - (IA-1) en donde las variables A, B; Ri, R2 , Llr L son tal como se definieron con anteriorid órmula ( I ) .
En una forma de realización de la fórmul nitrógeno. En otra forma de realización uía IA-1, Q es CRe .
En otra forma de realización de la fórmula En otra forma de realización de la formul ni trógeno es En otra forma de realización de la formul s nitrógeno y Ri es hidrógeno, alquilo, ha. roxi, amino, alquilo o dialquilamino , io, al coxi carboni lo o CF3 ; y R2 es hid ui lo , heteroalquilo, hidroxia oxialquilo, carbociclilo o he teroc ic 1 i lo .
En otra forma de realización de la formul s nitrógeno y Ri es hidrógeno, alquilo, hal En otra forma de realización más de la -1, Q es nitrógeno, cionalmente sustituido y X es cionalmente sustituido, heterociclilo stituido o NRa b.
En otra forma de realización de la es nitrógeno, En otra forma de realización de la fórmu En otra forma de realización más de la 1, Ri es hidrógeno, alquilo, halógeno, lo, alcoxicarbonilo o CF3 ; R2 es hi uilo, he teroalquilo , hidroxi oxialquilo, carbociclilo o het erocic li lo ; En otra forma de realización de la fórmu es un enlace o alquileno e Y es H, NRaR bociclilo, heteroc i c 1 i lo que incluye tria razolilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminoca uil- o dialquilaminocarbonilo , heterocicl no, halógeno o CF3.
En otra forma de realización más de la En ciertas formas de realización de la 1, el compuesto tiene la confi ereoquímica de la fórmula IA-1S: IA-1S donde las variables Ri, R2 / A, B, Li , L2 , que se definen para la fórmula IA-1.
En otra forma de realización de la fórmu compuesto tiene la configuración estereoqu fórmula IA-1R: nde las variables Ri, R2 , A, B , Li , L2 , Q; ue se definen para la fórmula IA-1. n otra forma de realización, la invención estos de la fórmula (IA-2) o una de sus tos, tautómeros, es tereoi someros y/o é céut i camente aceptables: (IA-2) nde las variables A, B, Li, L2 , Q, X e Y s se definieron con anterioridad para la f En otra forma de realización de la fórmula nitrógeno y Li-X es En ciertas formas de realización de la f Q es nitrógeno, L2 es un enlace o alquile , NRaRb/' -0RC, carbociclilo , heterocicli yen triazolilo y tetrazolilo, icarbonilo, aminocarbonilo, alquil- ui laminocarboni lo , heterociclilacilo, eno o CF3.
En otra forma de realización más de la f Q es nitrógeno, Li y L2 son, de endiente, un enlace o alquileno, Y es H, N olilo y tetrazolilo, acilo, alcoxicar carbonilo, alquil- o dialqui laminocarb oe ic 1 i lac i lo , ciano, halógeno o CF3; y Li-X n una forma de realización de la fórmula mpuesto tiene la configuración es tereoquín rmula A- 2 S : IA-2R en donde las variables A, B, Li, L2 , Q, X e e definen para la fórmula IA-2.
En otra forma de realización, la invención estos de la fórmula (IA-3) o una de sus tos, tautómeros, e s te reoi someros y/o é céut icamente aceptables : En una forma de realización de la fórmula nitrógeno. En otra forma de realización la IA-3, Q es CRe .
En otra forma de realización de la fórmula En otra forma de realización más de la fó es nitrógeno y En otra forma de realización de la fórmula En otra forma de realización de la fórmula lo, héteroalquilo , hidroxial ialquilo, carbociclilo o heterociclilo. n otra forma de realización de la fórmula nitrógeno y Ri es hidrógeno, alquilo, haló n otra forma de realización de la fórmula nitrógeno , onalmente sustituido y X es carb onalmente sustituido, heterociclilo opció ituido o NRaRb .
En otra forma de realización más de la fór es nitrógeno, En otra forma de realización de la fórmu s nitrógeno, n otra forma de realización más de la f Ri es hidrógeno, alquilo, halógeno, a , alcoxicarboni lo o CF3 ; R2 es hidr lo, he t eroalqui lo , hidroxial ialquilo, carbociclilo o heterociclilo; y n otra forma de realización más de la f L2 es un enlace o alquileno, Y es H, NRaRb, ciclilo, heterociclilo que incluyen triazo zolilo, acilo, alcoxicarbonilo , aminocar l- o dialqui laminocarboni lo , he t eroc ic 1 i 1 , halógeno o CF3 ; y Lx-X es de realización de la fórmula la configuración estereoquím IA-3R nde las variables Ra , R2 , A, B, Li , L2 , Q, ue se definen para la fórmula IA-3. n otra forma de realización, la invención estos de la fórmula (IA-4) o una de sus tos, tautómeros, es tereoi someros y/o céut reamente aceptables : itrógeno. En otra forma de realización la IA-2, Q es CRe · En ciertas formas de realización de la f Q es nitrógeno, Li es un grupo alq nalmente sustituido y X es carboc nalmente sustituido, heterociclilo opciona tuido o NRaRb .
En otra forma de realización de la fórmula nitrógeno y Li-X es n otra forma de realización de la fórmula nitrógeno, L2 es un enlace o alquileno e Y -0RC, carbociclilo , heterociclilo que in olilo y tetrazolilo, acilo, alcoxicarb ocicl ilac i lo , ciano, halógeno o CF3; y X es n otra forma de realización más de la f . Q es nitrógeno, Lx y L2 son, de endiente, un enlace o alquileno, Y es H, N carbociclilo , heterociclilo que in olilo y tetrazolilo , acilo, alcoxicarb carbonilo, alquil- o dialqui laminocarb ociclilacilo, ciano, halógeno o CF3; y Li-X de realización de la fórmula la configuración es tereoquím mpuesto tiene la configuración es tereoquim rmula IA-4R: IA-4R nde las variables A, B, Lir L2 , Q, X e Y s finen para la fórmula IA-4. n diversas formas de realización de las fó A-1, IA-1S, IA-1R, IA-2, IA-2S, IA-2R, IA- IA-3R, IA-4, IA-4S y IA-4R, -L2-Y e ionado de : n diversas formas de realización de las fó A-1, IA-1S, IA-1R, IA-2, IA-2S, IA-2R, ??- o una de sus sales, solvatos, tautó eoisómeros y/o ásteres farmacéutic ables en donde las variables A, X, Q, Ri , I, L2 están todos definidos como en la fórm En ciertas formas de realización d estos de la fórmula (IB) o (IC) , Rx y R2 , t con los átomos de carbono a los que s, forman un carbociclilo sustituido tuido o un heterociclilo sustituido tuido, carbociclilalquilo sustituido tuido, he teroc i c 1 i lalqui lo sustituido tuido y heterociclilo sustituido tuido; Q es N; R5 es aminoalqui lo sustitui tuido, carbociclilo sustituido o no sustit ociclilalquilo sustituido o no sustituido aminoalqui lo sustituido o no susti ciclilo opc ionalment e susti ciclilalquilo sustituido o no susti ociclilo sustituido o no susti ociclilalquilo sustituido o no susti ló, alquenilo y alquinilo. n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , Ri y R2 , tomados junto c s de carbono a los que están unidos, for ciclilo sustituido o no sustituido ciclilo opc ionalmente susti ciclilalquilo sustituido o no susti ociclilalquilo sustituido o no sustitu ociclilo sustituido o no sustituido; Q es aminoalquilo sustituido o no susti ciclilo sustituido o no sustitui ociclilalquilo sustituido o no sustituido aminoalquilo sustituido o no susti ciclilo opcionalmente susti c i c 1 i lalqui lo sustituido o no susti ociclilo sustituido o no susti ociclilalquilo sustituido . o no susti lo, alquenilo y alquinilo. n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , En otra forma de realización de los compue rmula (IB) o (IC) , En otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , L2Y es H.
En otra forma de realización de los compues órmula (IB) o (IC), L2Y es heterociclila tuido o no, sustituido. n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , LiX es alquilo. n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , LiX es CH3.
En otra forma de realización de los compues fórmula (IB) o (IC) , LiX es -alq terociclilo) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (IB) o (IC) , LiX es -alq terociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (IB) o (IC) , LiX es -alq t eroar i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (IB) o (IC) , LiX es -alq i lalqui lo ) ; n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , LiX es - ( CH2 ) 2-NRaRb . n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , LXX es -(CH2)2-NH2. fórmula (IB) o (IC) , LiX es - terociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (IB) o (IC), LiX es - teroa i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (IB) o (IC) , LXX es - ilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC), LiX es - ( CH2 ) 3 -NRaRb .
En o'tra forma de realización de los compues rmula: (IB) o (IC), LiX es -(CH2)3-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC), LiX es -( CH2 ) 3-N (alquilo) En otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC), LiX es - { CH2 ) 3~NH (alqu l teroar ilalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (IB) o (IC) , LiX es - i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , Li es - ( CH2 ) 4-NRaRb · n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , LiX es -(CH2)4-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , LiX es -( CH2 ) 4-N ( alquilo) n otra forma de realización de los compues rmula (IB) o (IC) , LXX es - ( CH2 ) 4-NH ( alqui l n otra forma de realización de los compues fórmula (IB) o (IC) , LXX es - teroc ic li lo ) . n otra forma de realización de los compues n otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R5 es -alqui len-NRaRb . n otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R5 es -alqui len-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R5 es -alqui len- ( alqui lo ) 2. n otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R5 es -alqui len-NH ( alqui lo ) . n otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R5 es -alquilen-NH (heterociclil n otra forma de realización de los compues fórmula (IB) , R5 es -alq terocicli lalquilo ) . n otra forma de realización de los compues • fórmula ¦ (IB) , R5 es -alq teroarilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es -( CH2 ) 2-NH ( alquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es - ( CH2 ) 2-NH (heterociclilo) . En otra forma de realización de los compues fórmula (IB), R5 es - terociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es - ( CH2 ) 2-NH ( he teroari lalqu En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es - { CH2 ) 2-NH ( arilalquilo) . En otra forma de realización de los compues rmula (IB) ,' R5 es - ( CH2 ) 3 -NRaRb · En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es -(CH2)3-NH2.
En otra forma de realización de los compues En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es -( CH2 ) 3-NH (heteroarilalqu En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R5 es - ( CH2 ) 3 -NH ( ari lalqui lo ) . En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es - ( CH2 ) -NRaRb .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es (CH2)4-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es -( CH2 ) 4-N ( alquilo ) 2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es - ( CH2 ) 4 -NH { alqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB), R5 es - (CH2) 4-NH (heterociclilo) . n otra forma de realización de los compues fórmula (IB), R5 es - En otra forma de realización de los compues órmula (IB) , R5 es fenilo sustituido tuido .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R5 es he teroc ic 1 i lalqui lo sust sustituido .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R5 es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IC) , R6 es - alqui len-NRaRb¦ En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es -alqui len-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (IB)-, R6 es -alqui len-N ( a lqui lo ) 2. n otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es -alqui len-NH ( alqui lo ) . n otra forma ele realización de los compues rmula (IB), R6 es -alqui len-NH ( ar i lalqui lo ) n otra forma de realización de los compues rmula (IB), R6 es - ( CH2 ) 2-NRaRb . n otra forma de realización de los compues rmula (IB), R6 es -{CH2)2-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (IB), R6 es -( CH2 ) 2-N ( alquilo ) 2. n otra forma de realización de los compues rmula (IB), R6 es -( CH2 ) 2-NH ( alqui lo ) . n otra forma de realización de los compues rmula (IB), R6 es - ( CH2 ) 2-NH (heterociel ilo ) . n otra forma de realización de los compues fórmula (IB) , R6 es -terociclilalquilo) . n otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es -( CH2 ) 3-N ( alquilo ) 2 ¦ En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es -( CH2 ) 3-NH (alquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es -( CH2 ) 3-NH (heterociclilo) . En otra forma de realización de los compues fórmula (IB) , R6 es - t eroc ic 1 i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es -( CH2 ) 3-NH ( he teroari lalqu En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es - ( CH2 ) 3-NH ( ar i lalqui lo ) . En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es - ( CH2 ) 4-NRaRb · n otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es -{CH2)4-NH2. terocicli lalquilo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , Rs es -( CH2 ) -NH (heteroarilalqu En otra forma de realización de los compues rmula (IB) , R6 es - ( CH2 ) 4 -NH ( ar i lalqui lo ) , En otra forma de realización de los compues órmula (IC) , R6 es arilo sustituido tuido .
En otra forma de realización de los compues órmula (IC), R6 es fenilo sustituido tuido . Én otra forma de realización de los compues rmula (IC) , R6 es heterociclilalquilo sust sustituido .
En otra forma de realización de los compues ormula (IC) , R6 es arilalquilo sustituido En otra forma de realización de los compu fórmula (IB) o ( IC) , En otra forma de realización de los compu fórmula (IB) o ( IC) , En otra forma de realización de los compu fórmula (IC), R6 es sus t i uid 1 i tuido . uestos de la fórmula En otra forma de realización, los compu o una de sus sales, solvatos, taut eoisómeros y/o ásteres farmacéutic ables en donde las variables A, X, Y, Z, 2 y L3 son que se definen en Formula I.
En algunas formas de realización d estos de la fórmula (ID) , LiX es H; L2 e covalente o un alquileno sustituido tuido; L3 es alquileno sustituido tuido; Y es carbociclilo opciona tuido, heterociclilo sustituido o no sust Rb; Z es NRaRb; Ra y Rb están seleccionado de modo independiente, del grupo que consi lquilo sustituido o no sustituido, carboc nalmente sustituido, carbocic 1 i la tuido o no sustituido, heterociclila tuido o no sustituido y heterociclilo sust En otra forma de realización de los compues rmula (ID), G es -C(0)NH-.
En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es -alqui len-NRaRb , En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es -alqui len-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es -alqui len- ( alqui lo ) 2.
En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es -alquilen-NH ( alquilo) . En otra forma de realización de los compues rmula (ID), L3Z es -alquilen-NH ( heterocicli n otra forma de realización de los compues fórmula (ID) , L3Z es -alq terociclilalquilo) . n otra forma de realización de los compues n otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es -( CH2 ) 2-NH ( alquilo) . n otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es - ( CH2 ) 2 -NH ( he t erocic 1 i lo ) n otra forma de realización de los compues fórmula (ID) , L3Z es -teroc icl i lalquilo ) . n otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es - ( CH2 ) 2-NH ( he teroari lalq n otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es - ( CH2 ) 2-NH ( arilalquilo) . n otr forma de realización de los compues rtnula (ID) , L3Z es -{CH2)3-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es - ( CH2 ) -N ( a lq i lo ) 2. n otra forma de realización de los compues En otra forma de realización de los compues rmula (ID), L3Z es - ( CH ) 3 -NH ( ari lalqui lo ) . En otra forma de realización de los compues rmula (ID), L3Z es -(CH2)4-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (ID), L3Z es -( CH2 ) - ( alquilo ) 2.
En otra forma de realización de los compues rmula (ID), L3Z es -( CH2 ) 4-NH ( alquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L3Z es - ( CH2 ) 4 -NH ( heteroc ic 1 i lo ) En otra forma de realización de los compues fórmula (ID), L3Z es - terociclilalquilo) . n otra forma de realización de los compues rmula (ID), L3Z es - ( CH2 ) 4 -NH ( he te roari lalq n otra forma de realización de los compues rmula (ID), L Y es -alquilen-NRaRb .
En otra forma de realización de los compues rmula (ID), L2Y es -alqui len-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L2Y es -alqui len- ( alqui lo ) 2 · En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L2Y es -alqui len-NH { alqui lo ) . En otra forma de realización de los compues rmula (ID), L2Y es -alquilen-NH ( he teroc icli En otra forma de realización de los compues fórmula (ID) , L2Y es -alq terociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (ID), L2Y es -alq teroari lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L2Y es - ( CH2 ) 2-NH ( heterocicl i lo ) En otra forma de realización de los compues fórmula (ID) , L2Y es - terociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L2Y es -( CH2 ) 2-NH ( he teroarilalq En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L2Y es - ( CH2 ) 2 -NH ( ar i lalqui lo ) . n otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L2Y es -(CH2)3-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L2Y es - (CH2) 3-N (alquilo) 2. n otra forma de realización de los compues rmula (ID), L2Y es -( CH2 ) 3-NH ( alquilo ) . n otra forma.de realización de los compues rmula (ID) , l_2Y es - ( CH2 ) 3 -NH ( he teroc ic 1 i lo ) rmula (ID) , L2Y es -(CH2)4-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (ID), L2Y es - ( CH2 ) -N ( alqui lo ) 2.
En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , L2Y es -( CH2 ) 4 -NH ( alqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (ID); L2Y es - ( CH2 ) 4-NH ( heterocic lilo ) En otra forma de realización de los compues fórmula ( ID) , L2Y es - teroc ic li lalqui lo ) . n otra forma de realización de los compues rmula ' ( ID ) ', L2Y es - (CH2 ) -NH ( heteroari lalq En otra forma de realización de los compues rmula ( ID) , L2Y es - ( GH2 ) 4-NH (arilal quilo) . n otra forma de realización de los compues rrnula (ID)/ J es -C(0)NH-. ociclilalquilo sustituido o . no sustituido. En otra forma de realización de los compues órmula (ID), LXX es H; Q es -C(0)NH-; L3 l'en-NRaR J es un enlace covalente; y ciclilalquilo sustituido o no sustitu ociclilalquilo sustituido o no sustituido. En otra forma de realización de los compues rmula (ID) , LiX es H G es un enlace cova es -alqui len-NRaRb ; J es -C(0)-; y L2Y len-NRaRb . estos de la fórmula 1E En otra forma de realización, los compues resente invención tienen la siguiente f n una forma de realización de los compues rmula (IE) , Ri y R2 , tomados junto con los arbono a los que están unidos, form ciclilo sustituido o no sustituido; leno sustituido o no sustituido; L2 es un ente o un alquileno sustituido o no susti H o NRaRb; Y es un carbociclilo sustituid tuido o un hete roe i c 1 i lo sustituido tuido; Ra y Rb están seleccionados cada u independiente, del grupo que consiste lo sustituido o no sustituido, carboc nalmente sustituido, carbociclila tuido o no sustituido, heterociclila tuido o no sustituido y he teroc icli lo sust sustituido; y R7 es un alquilo sustituid tuido o un aminoalquilo sustituido En otra forma de realización de los compues rmula (IE) , R7 es CH3.
En otra forma de realización de los compues rmula (IE) , R7 es aminoalqui lo .
En otra forma de realización de los compues rmula (IE) , R7 es (CH2)2NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IE) , R7 es (CH2)3NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (IE) , R7 es (CH2)4NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IE) , LiX es alquilo o alqui len-NRaRb . n otra forma de realización de los compues órmula (IE) , L2Y es arilo sustituido tuido, arilalquilo sustituido o no sustit ociclilalquilo sustituido o no sustituido. tituido o no sustituido arilo.
En otra forma de realización de los compu fórmula ( IE ) , R7 es alquilo; y sustituido o no sustituido. uestos de la fórmula 1F En otra forma de realización, los compu presente invención tienen la siguiente n una forma de realización de los compues rmula (IF), Ri y R2 , tomados junto con los arbono a los que están unidos, form ciclilo sustituido o no sustituido ociclilo sustituido o no sustituido; leno sustituido o no sustituido; L2 / es un ente o un alquileno sustituido o no susti H; Y es NRaRb o un heterociclilo sustituid tuido; Ra y Rb están seleccionados cada u independiente, del grupo que consiste lo sustituido o no sustituido, carboc nalmente sustituido, carbocicl ila tuido o no sustituido, he terocicl i la tuido o no sustituido y heterociclilo sust sustituido; o Ra y b / junto con el at geno al que están unidos forman un heteroc n otra forma de realización de los compues rmula (IF), J es -NH- . n otra forma de realización de los compues rmula (IF), J es -C(0}-. n otra forma de realización de los compues rmula (IF), J es -C(0)-NH-. n otra forma de realización de los compues órmula (IF), Li es alquilo sustituido tuido . n otra forma de realización de los compues fórmula . (IF), LiX es CH3 sustituido tuido . n otra forma de realización de los compues rmula (IF) , L2Y es -alqui len-NRaRb . n otra forma de realización de los compues rmula (IF) , L2Y es -alqui len-NH2. terociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (IF) , L2Y es -alq t'eroar i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IF) , L2Y es -alquilen-NH (arilalquilo En otra forma de realización de los compues rmula (IF), L2Y es - ( CH2 ) 2 -NRaRb . n otra forma de realización de los compues rmula (IF) , L,2Y es -(CH2)2-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (IF) , L2Y es -( CH2 ) 2-N (alquilo) 2. n otra forma de realización de los compues rmula (IF); L2Y es -{ CH2 ) 2-NH ( alquilo) . n otra forma de realización de los compues rmula (IF) , L2Y es -( CH2 ) 2-NH (heterociclilo) rmula (IF), L2Y es - ( CH2 ) 3 -NRaRb .
En otra forma de realización de los compues rmula (IF), L2Y es -(CH2)3-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IF), L2Y es - ( CH2 ) 3-N ( alqui lo ) 2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IF), L2Y es -( CH2 ) 3-NH ( alquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IF), L2Y es - ( CH2 ) 3 -NH ( he teroc i c 1 i lo ) En otra forma de realización de los compues fórmula (IF) , L2Y es - terociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IF), L2Y es -( CH2 ) 3-NH ( he teroari lalq En otra forma de realización de los compues rmula (IF), L2Y es -( CH2 ) 3-NH ( arilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IF), L2Y es - (CH2) 4-NH (heterociclilo) En otra forma de realización de los compues fórmula (IF), L2Y es - teroc ic 1 i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IF), L2Y es - ( CH2 ) 4-NH ( heteroari lalq En otra forma de realización de los compues rmula ( IF) , L2Y es - ( CH2 ) 4 -NH ( ari lalqui lo ) . En otra forma de realización de los compues rmula (IF) , L2Y es heterociclilalquilo sust sus t i tuid .
En otra forma de realización de los compues rmula ( I F ) , s alquilo sustituido o. no sustituido; y L2 len-NRaRb.
En otra forma de realización de los compues rmula (IF) , J es un enlace covalente.
En otra forma de realización de los compues rmula ( IF) , J es NH .
En otra forma de realización de los compues rmula (IF), J es -C(0)-.
En otra forma de realización de los compues rmula (IF) , J es -C(0)-NH-.
En otra forma de realización de los compues rmula (IF) , W es un sus t i tuyente s sustit stituido seleccionado de: en donde cada uno de Rx , Li , X, Q, A y B son que se definen p mula I n una forma de realización particular estos de la fórmula (IG) , Ri y R2 son cad do independiente, H o alquilo; o Ri y R2 , t con los átomos de carbono a los que s, forman un carbociclilo sustituido tuido; Li está seleccionado del grup tuido o no sustituido y he t erocicli lo sust sustituido; o Ra y Rb / junto con el at geno al que están unidos forman un heteroc tuido o no sustituido; Q es CRe o N; R cionado del grupo que consiste en H, al amino sustituido o no sustituido, ciano, lquilo, hidroxilo y alcoxilo; y R3 y R4 cionados cada uno, de modo independient que consiste en H, arilo sustituido tuido, heteroarilo sustituido o no susti lo sustituido o no sustituido, alq tuido o no sustituido y alquinilo sustit stituido; o R3 y R4 tomados junto con los arbono a los que están unidos, form ciclilo sustituido o no sustituido ociclilo sustituido o no sustituido. ciclilalquilo sustituido o no susti ociclilalquilo sustituido o no sustitu ociclilo sustituido o no sustituido; o Ra con el átomo de nitrógeno al que están n un heterociclilo sustituido o no sustitu o N; y R3 y R4 son cada uno H; o R3 y R4 , t con los átomos de carbono a los que s, forman a sustituido o no sustituido aril n otra forma de realización de los compues rmula (IG), R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: n otra forma de realización de los compues rmula ( IG ) , En otra forma de realización de los comp fórmula ( IG) , otra forma de realización de los compuest mula ( IG ) , Q es .
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , Q es CH .
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es H.
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LXX es -(CH2)2-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es - ( CH2 ) 2-N ( alqui lo ) 2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LXX es - ( CH2 ) 3 -NRaRb .
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LXX es -(CH2)3-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es -( CH2 ) 3-N (alquilo) 2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es - { CH2 ) 4 -NRaRb .
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es -(CH2)4-NH2. n otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es - { CH2 ) -N ( alqui lo ) 2 - n otra forma de realización de los compues En otra forma de realización de los compues rmula { IG) , R4 , tomados junto con los átomos de carbono stán unidos, forman: En otra forma de realización de los compues rmula ( IG ) , R4 , tomados junto con los átomos de carbono stán unidos, forman: En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LXX es -(CH2)2-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LXX es -(CH2)3-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LXX es -(CH2)4-NH2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es -alqui len-N ( alqui lo ) 2.
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es -{ CH2 ) 2 -N ( alqui lo ) 2. n otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es -( CH2 ) 3-N ( alqui lo ) 2. n otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es -( CH2 ) 4-N (alquilo) 2. n otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LXX es -alqui len-NH ( alqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es -( CH2 ) 2-NH {heterociclilo) En otra forma de realización de los compues rmula ( I G ) , LiX es -( CH2 ) 3-NH (heterociclilo) En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LXX es - (CH2) 4-NH (heterociclilo) En otra forma de realización de los compues fórmula (IG) , LiX es -al teroc ic li lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (IG) , LiX es - terociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues fórmula (IG) , LiX es - terociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , L2X es -( CH2 ) 3-NH ( heteroarilalq n otra forma de. realización de los compues rmula (IG) , LXX es - ( CH2 ) 4 -NH ( hete oari lalq n otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es -alqui len-NH ( ari 1 alqui lo n otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LXX es - ( CH2 ) 2-NH ( ari lalqui lo ) . En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es - ( CH2 ) 3-NH ( arilalqui lo) . En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , LiX es -( CH2 ) 4-NH ( arilalqui lo ) . En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: e s · y LiX es -alquilen-N En otra forma de realización de los compue órmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los arbono a los que están unidos, forman: ; y LiX es -alquilen-N En otra forma de realización de los compue órmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los arbono a los que están unidos, forman: es LiX es -al n otra forma de realización de los compues rmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: e teroc ic 1 i lo ) .
En otra forma de realización de los comp a fórmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto c os de carbono a los que están unidos, forma eterociclilalquilo) .
En otra forma de realización de los comp n otra forma de realización de los compues rmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: ri lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compue órmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los arbono a los que están unidos, forman: En otra forma de realización de los compue órmula .(IG) , R3 y R4 , tomados junto con los arbono a los que están unidos, forman: (alquilo) .
En otra forma de realización de los comp fórmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con l carbono a los que están unidos, forman: (heterociclilo) En otra forma de realización de los comp fórmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con l carbono a los que están unidos, forman: Re n otra forma de realización de los compues rmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: ar ilalqui lo ) .
En otra forma de realización de los com la fórmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto mos de carbono a los que están unidos, form En otra forma de realización de los com la fórmula. (IG) , R3 y R4 , tomados junto mos de carbono, a los que están unidos, form En otra forma de realización de los compu órmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con lo arbono a los que están unidos, forman: eterocic lilo) .
En otra forma de realización de los compu órmula (IG) ,' R3 y R4 , tomados junto con lo arbono a los que están unidos, forman: e teroc ic 1 i lalqui lo ) , n otra forma ele realización de los compues rmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: r i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compu órmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con lo arbono a los que están unidos, forman: ; y LiX es - ( CH2 ) 4-NH2.
En otra forma de realización de los compu órmula (IG) , R3 y R , tomados junto con lo arbono a los que están unidos, forman: ( alquilo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , R3 y R4 / tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: heterociclilo) .
En otra forma de realización de los com la fórmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto mos de carbono a los que están unidos, form e t eroar i lalqui lo ) .
En otra forma de realización de los compues rmula (IG) , R3 y R4 , tomados junto con los rbono a los que están unidos, forman: r i lalqui lo ) .
En una forma de realización, la invención uestos de la fórmula (IG-1) o una de sus atos, tautómeros, es tereoisómeros y/o acéut icamente aceptables: en donde las variables A , B, Ri , R2 , Li , Q y como se definieron con anterioridad p la (I) .
En una forma de realización de la fórmula nitrógeno. En otra forma de realización la IA-1, Q es CRe .
En otra forma de realización de la fórmula En otra forma de realización' más de la , Q es nitrógeno y En otra forma de realización de la fórmula En otra forma de realización de la fórmula nitrógeno y Ri es hidrógeno, alquilo, hal XÍ, amino, alquilo o dialqui lamino , a , alcoxicarbonilo o CF3 ; y R2 es hidr lo, heteroalquilo, hidroxial ialquilo, carbociclilo o heterocicl ilo .
En otra forma de realización de la fórmula nitrógeno y Ri es hidrógeno, alquilo, haló n otra forma de realización de la fórmula ni t rógeno , , Lx es un grupo al onalmente sustituido y X es he t eroc i c 1 i lo o n otra forma de realización de la fórmula nitrógeno , En otra forma de realización de la fórmula nitrógeno, n otra forma de realización más de la f Rx es hidrógeno, alquilo, halógeno, a rmula IG-1S: IG-1S en donde las variables A, B, Li , L2 , Q y X s finen para la fórmula IG-1.
En otra forma de realización de la fórmula mpuesto tiene la configuración estereoquím rmula IG-1R: tos, t autómeros , es tereoi someros y/o é céut i cament e aceptables: (IG-2) en donde las variables A, B, Li, Q y X s se definieron con anterioridad para la f En una forma de realización de la fórmula nitrógeno. En otra forma de realización la IA-2, Q es CRe .
En otra forma de realización de la fórmula nitrógeno, Li es un grupo alquileno opciona rmula IG-2S: IG-2S en donde las variables A, B, Li, Q y X son en para la fórmula IG-2.
En otra forma de realización de la fórmula mpuesto tiene la configuración estereoquím rmula IG-2R: tos, tautómeros, es tereoi someros y/o é céut icamente aceptables: ( IG-3 ) en donde las variables A, B, Ri, R2 , Li , Q y como se definieron con anterioridad pa la ( I ) .
¦En una forma de realización de la fórmula nitrógeno, En otra forma de realización la IA-1, Q es CRe .
En otra forma de realización de la fórmula n otra forma de realización de la fórmula n otra forma de realización de la fórmula nitrógeno y n otra forma de realización de la fórmula nitrógeno y Ri es hidrógeno, alquilo, hal xi, amino, alquilo o dialqui lamino , a , alcoxicarbonilo o CF3 ; y R2 es hidr lo , het roa lqui lo , hidroxial ialquilo, carbociclilo o heterociclilo. n otra forma de realización de la fórmula pc ionalmen e sustituido y X es heterocic n otra forma de realización más de la f Q es nitrógeno, , Li es un grupo a onalmente sustituido y X es he te roe i c 1 i lo o En otra forma de realización de la fórmula i t rógeno , En otra forma de realización de la fórmula n otra forma de realización más de la f Rx es hidrógeno, alquilo, halógeno, a , alcoxicarbpnilo o CF3 ; R2 es hidr lo, heteroalquilo, hidroxial ialquilo, carbociclilo o heterocicl ilo ; y L n otra forma de realización, la invención estos de la fórmula (IG-4) o una de sus tos, tautómeros, es tereoi someros y/o é céut icamente aceptables: la IA-4, Q es CRe . n otra forma de realización de la fórmula nitrógeno, Li es un grupo alquileno opciona tuido y X es heterociclilo o NRaRb. n otra forma de realización de la fórmula nitrógeno y LQ-X es En una forma de realización de la fórmula mpuesto tiene la configuración estereoquím rmula IG-4S : IG-4R en donde las variables A, B, Li, Q y X Y s f inen para la fórmula IA-4.
En ciertas formas de realización especifi compuestos de la fórmula (1) , dichos comp seleccionados del grupo que consiste en: i84 i85 i86 i87 i88 ??? 190 191 i92 i94 i95 i96 i97 una de. sus sales, solvatos, tautÓ eoisómeros y/o ésteres farmacéutic ables . n ciertas otras formas de realización i99 En ciertas formas de realización, un com s útil en los métodos de la invención se ificar sobre la base de los criterios in gunas formas de realización, se puede cons n compuesto inhibe una señal de quimioqui ntagonista de quimioquina, o es útil e os de tratamiento que se describen nte, si interfiere en la movilización de o in vivo por un receptor del agoni oquina a una IC50 de menos de aproximad nM. En ciertas formas de realización, la de aproximadamente 500 nM, 450 nM, 400 n 00 nM, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 0 nM, 50 nM, 40 nM , 30 nM, 25 nM, 20 nM , 1 nM, 0,5 nM o 0,1 nM. En formas de reali culares, la IC50 está en el rang imadamente 50 nM a aproximadamente 1 ías formas de realización, el receptor tor de CXCR4. En formas de reali íficas, el agonista de quimioquina sta natural y en formas de reali íf icas es SDF-1. En formas de reali culares, la movilización de Ca+ se mi . El flujo de Ca+, por ejemplo, se puede as células que expresan naturalmente n del receptor de quimioquina na t ivamente , un receptor de quimioquina se sar en forma recombinante .
En ciertas otras formas de realizació dera que el compuesto inhibe una señ oquina, es un antagonista de quimioquina, en los métodos de tratamiento que se des de aproximadamente 500 nM , 450 nM, 400 n 00 nM, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 0 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, , 1 nM, 0.5 nM, o 0.1 nM . En form zación particulares, - la IC50 de la impe en el rango de aproximadamente 500 imadamente 1 nM , aproximadamente 400 imadamente 5 nM, aproximadamente 350 imadamente 10 nM, aproximadamente 300 imadamente 25 nM , aproximadamente 250 imadamente 50 nM , aproximadamente 200' imadamente 50 nM , aproximadamente 100 imadamente 10 nM , aproximadamente 70 imadamente 1 nM , o aproximadamente 50 imadamente 1 nM . n una forma de realización, el com que la de A D3100. En una forma de reali cular, la potencia de inhibición del com a por una IC5o está en el rang imadamente 2 veces a aproximadamente 20 imadamente 3 veces a aproximadamente 15 imadamente 2 veces a aproximadamente 10 ve imadamente 5 veces a aproximadamente 10 a de AMD3100.
En ciertas formas de realización, los comp en un perfil de seguridad mejorado. El per idad se puede analizar in vi tro o in vivo ertas formas de realización se analiza in preferencia, la dosis a la que se prod oxicidad de un compuesto in vitro o in v nos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 eños 5 veces, al menos 10 veces, al me ición de un receptor de quimioquina. En s de realización, el compuesto exhibe una RG de menos de 50% a una concentración que 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 vec 5 veces, al menos 10 veces, al menos 25 nos 50 veces, al menos 100 veces, al men , al menos 500 veces, o al menos 1000 ve laciones En los casos en que los compuesto ientemente básicos o ácidos para formar sa o base no tóxicas estables, puede ser apr administración del compuesto como un céut icamente aceptable. Los ejemplos d farmacéuticamente aceptables son sal er usando procedimientos bien conocidos ca, por ejemplo por la reacción de un com ientemente básico tal como una amina adecuado que proporciona un lógicamente aceptable. También se rar sales de metal alcalino (por ejemplo, io o litio) o metal alcal inotérreo (por e o) de ácidos carboxilicos . os ejemplos de sales de adición de yen acetatos, adipatos, alginatos , ascor tatos , benzoatos-, bencensul f onatos , bisul os, bútiratos, citratos, canfo rsúl f onatos , c iclopentanopropio conatos, dodec i 1 sul fatos , etansulfo atos, 'glucoheptanoatos , glicerofos ulfatos, hept anoatos , hexanoatos, clorhid atos) undecanoatos y similares. En onal, los ácidos que se consideran genera ados para la formación de ceüt icament e útiles de compuestos farmacé os se describen, por ejemplo, por S. Be Journal of Pharmaceut ical Sciences (1977) P. Gould, International J. of Pharmac ) 33 201-217 ; Anderson et al, The Pract inal Chemistry (1996) , Academic Press, New The Orange Book (Food & Drug Administr ngton, D.C. en su página web) . ipciones se incorporan en la presente ene ia en esta . os ejemplos de sales básicas incluyen sa o, sales de metal alcalino tales como sa , litio y potasio, sales de metal alcalino es tales como haluros de alquilo inferio ío, cloruros, bromuros y yoduros de , propilo y butilo), sulfatos de dialquil ío, cloruros, bromuros y yoduros de di lo, dibutilo y diamilo) , haluros de cadena ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de lo, miristilo y estearilo) , haluros de ara ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y Todas las sales acidas y las sales b deradas sales farmacéuticamente acep o del ámbito de la invención y todas las s y básicas se consideran equivalentes s libres de los compuestos correspondiente de la invención.
El compuesto activo también se puede propo un profármaco, que se convierte en una armaceutical Propert ies through Prodrug gs , APhA (Acad. Pharm. ,Sci.) ; E. B. Roch ) Bioreversible Carriers in Drug in Drug y and Application , APhA; H . Bundgaard ) Design of Prodrugs , Elsevier; Wang ) Curr. Pharm. Design. 5 ( 4 ) : 2 5 - 287 ; Paule (1997) Adv. Drug. Delivery Rev . 27:235-256; 1. (1998) Pharm. Biotech. 11:345-365; Gai al. (1996) Pract. Med, Che . 671-69 mejad (2000) in G. L. Amidon, P. I. Lee y 'Eds., Transport Proc . Pharm. Sys . , M r, p. 185-218; Balant et al . (1990) Kur. J . Pharmacokine t . , 15(2) : 143-53; Balim (1999) Adv, Drug Deliv.Rev., 39(1-3) :18 e (1997) . Clin. Neuropharm. 20(1) : aard (1979) Arch, Pharm . Cheiui . 86(1) : 1- ) Curr . Pharm. Des., 5(4) : 265, cada uno s se incorpora en la presente por la refe totalidad. l compuesto activo también se puede propor un profármaco lipídico. Los ejempl antes de las patentes U.S. que de tuyentes lipofílicos adecuados que se porar en forma covalente en el compuesto raciones lipofílicas, incluyen las Patent 5.149.794 (Sep. 22, 1992, Yatvin et ,654 (Mar. 16, 1993, Hostetler et al., 5,2 29, 1993, Hostetler et al.) ; 5,256,641 1993, Yatvin et al.) ; 5,411,947 (May 2, tler et al.); 5,463,092 (Oct. 31, tler et al.); 5,543,389 (Aug. 6, 1996, Yat 5,543,390 (Aug. 6, 1996, Yatvin et La dosis real empleada puede variar de os requerimientos del paciente y la grave ndición tratada. La determinación del régi apropiado para una situación particula o de la experiencia de la técnica niencia, la dosis diaria total se puede d ministrar en porciones durante el dia sponda .
Para preparar . composiciones farmacéuti r de los compuestos descriptos por ción, los portadores farmacéutic ables inertes pueden ser sólidos o líquido raciones en forma sólida incluyen p imidos, gránulos dispersables , cápsulas, ositorios. Los polvos y comprimidos pueden estos de aproximadamente 0,1 a aproximad ueden hallar en A. Gennaro (ed,), Remin aceutical Sciences, 18th Edition, (1990 ) shing Co. , Easton, P .
Las preparaciones en forma líquida in ionesí suspensiones y emulsiones. A mo ío se pueden mencionar soluciones acuo propi lengl icol para la inyección párent on de edulcorantes y opac i f i cante s par íones, suspensiones y emulsiones orales raciones en forma líquida también pueden i iones para la administración.
Las preparaciones en aerosol adecuadas p ación pueden incluir soluciones y sóli de polvo, que pueden esta en combinación dor farmacéuticamente aceptable, tal como e comprimido, por ejemplo nitrógeno. dérmicas pueden adoptar la forma de c es , aerosoles y/q emulsiones y se ir en un parche transdérmico de tipo ma vorio como en convencional en la técnica d s i to . s de tratamiento os compuestos que se describen en la pre particularmente útiles para el tratamie nción de un trastorno asociado con la u ación del receptor de quimioquina. Los m tratamiento o prevención de enfermeda ornos de la presente por la administración esto que se describe en la presente pue nativamente un método de uso de los comp el tratamiento o la prevención d o de padecer de un trastorno que cau ción de los linfocitos o las células mielo Generalmente, la descripción propo siciones y métodos para tratar o preven ogia mediada por el receptor de quimioqui dministración de un compuesto de la pr ción, o una sal, solvato, profármaco o és farmacéuticamente aceptable a un huésped dad terapéutica, por ejemplo en una ca íente para inhibir la transducción de la imioquina en una célula que expresa un re imioquina o un homologo de este. n ciertas formas de realización, los comp útiles para tratar trastornos asociad ción de la movilización de células opoyéticas. La interacción entre SDF-1 y ides (células T, células ?, células ??) .
Debido a que la interacción entre SDF-1 y e un papel importante en el mantenimiento as madre hematopoyé ticas en la médula óse estos que se describen en la presente q estos antagonistas de CXCR4 · son c lizar" células madre hematopoyé ticas nte sanguíneo como células madre de érica. La movilización de las células ma e periférica es muy importante en el tras s células madre hematopoyét icas (una alte trasplante de la médula ósea re rgicamente ) y se realiza actualmente cos tales como G-CSF.
En algunas formas de realización, los comp n ser útiles para afectar trastornos que to, profármaco o éster de este farmacéutic able para el tratamiento, o para la fabri medicamento para el tratamiento del recep oquina mediado por patologías que incluyen limitación, al cáncer o inflamación. Aú de realización proporciona los usos onista del péptido de quimioquina pa cación del medicamento para la prevención tásis de las células tumorales en un mamífe En una forma de realización separad rciona un método para tratar enfermedades latura, enfermedades inflamatorias erativas que incluye la administración esto de Fórmula (I)- (V) a un huésped. de realización, un compuesto de Fórmula ( sa para estimular la producción y prolife tud de receptores de quimioquina, el CX cularmente prominente (Gupta, et al. (1 Ghem. 273: 4282 ; Volin, et al. (1998 ) B ys Res ommnun . 242: 46) . Una estrategia -PCR que utilizó cebadores de CXCR4 espec tró que el ARNm para el receptor de quimi se expresa no solo en cultivos prima as epiteliales alveolares tipo II transfo ocitos) sino también en numerosas líne as epiteliales derivadas de varios t entes. ( urdoch, et al. (1998) Immun : 36- 41) . A diferencia de las c eliales, CXCR4 es el único recept oquina expresado en las células epitelial tor puede tener un papel funcional ogia epitelial. Si CXCR4 participa e patología de varios estados de enf e matoria aguda o crónica asociados c lio. (Murdoch, et al, (1999) Immunology . S ) . demás, la invención se refiere a los méto 'r sujetos animales, en particular, s inarios y humanos, para aumentar o ele o de células progenitoras y/o células madr as progenitoras y/o madre se puede recole en un trasplante de células . En una f o zación, las progenitoras y/o madre de la se movilizan para reparación miócardica. A vención se refiere a métodos de tratar s les, en particular, pacientes veterinar os, que tienen recuentos de leuc ientes (WBC) , o que se pueden beneficiar oterapia, terapia de radiación, mejora de heridas y tratamiento de quemaduras, -t la enfermedad autoinmune u otras te cológicas (por ejemplo, terapia con cortic binación de fármacos convencionales usados miento de las enfermedades autoinmunes zo al trasplante del injerto, que osupres ion ; inmunosupres ion debida iencia congénita en la función del rece causas y enfermedades infecciosas, tale medades parasitarias, que incluyen per ación a infecciones con helmintos, tale odos. El método de la invención de este m e a un amplio espectro de afecciones s la elevación de las células progenitor as madre en un sujeto puede ser benefici células que, como respuesta a determ ulos, puede formar células hematopoyé t i ides diferenciadas. La presencia de las c nitoras se puede evaluar por la capacidad as de una muestra de formar unidades form olonia de diversos tipos, que incluyen ío, CFU-GM (unidades formadoras de co locito macrófago) ; CFU-GEMM (unidades form colonia muí t ipotenc iales ) ; BFU-E (un doras de eritroides en ramillete) ; H las formadoras de colonia de alto pot ferativo) ; u otros tipos de co enciadas que se pueden obtener del c o protocolos conocidos. Las células "madr s de células progenitoras menos diferenc lmente, tales células- a menudo con pos ombinacion con ingredientes activos adici on terapéutica o nut ricionalmente útiles, antibióticos, vitaminas, extractos her nflamatorios, glucosa, antipiré ésicos, factor estimulador de coloni loe i t o-macróf ago (GM-CSF) , Inter leuquina- Inter leuquina-3 (IL-3) , Inter leuquina- 8 ( 32 1 (proteína de fusión GM-CSF/IL-3 ) , pr matoria de macr fagos, factor de célula opoyetina, oncogén relacionado con miento o quimioterapia y similares. Ademá estos de la invención se pueden administ nación con ingredientes activos adiciónal que son terapéutica o nutr icionalmente ú como antibióticos, vitaminas, extract as , antiinflamatorios, glucosa, antipiré ) ; Gonzalo et al. J lmmunol . 165, 4 ) ) , enfermedad de Alzheimer (Xia et a virology 5, 32-41 (1999)) y artritis (Na lmmunol. 164, 5010-5014 (2000)) . n una forma de realización particula rciona un método de prevenir ' la metásta élula maligna que incluye poner en contac as con un compuesto de Fórmula I-V, o un o profármaco de esta farmacéutic able. En una forma de realización separa rciona un método de tratar tras ferativos por la administración de un com s Fórmulas (I)-(V) a un huésped que lo ne n otra forma de realización, la inv rciona un método de reducir s culari zac ion , en particular esto de Fórmula (I)-(V) se usa para estimu cción y proliferación de las células m as progenitoras . os compuestos pueden prevenir o reduc dad de las enfermedades asociadas c idad de CXCR4 y en particular de medades proliferativas en cualquier huéspe go, normalmente el huésped es un mamífero lmente es un ser humano. En c alizaciones el huésped ha sido diagnostica trastorno hiperprol i f erat ivo antes d istración del compuesto, sin embargo en s de realización, el huésped solo se con esgo de padecer de tal trastorno. l huésped, que incluye los seres human en o tienen riesgo de un trastorno prolife benigno o m Existen numerosos trastornos cutáneos as iperproli f erac ion celular. La psoriasis ío, es una enfermedad benigna de la piel aímente caracterizada por placas cubiert as engrosadas . La enfermedad está causa to de la proliferación de células epidérmi desconocida. En la piel normal el ario para que una célula se mueva de l a la capa granular superior e imadamente cinco semanas. En la psoriasis o es de solo 6 a 9 días, parcialmente de cremento del número de células proliferant umento en la proporción de las células dividiendo (G. Grove , mt . J. Dermatol . 1 . El eczema crónico también se asocia íneos, trastornos fibróticos, tras nmunes, rechazo del injerto versus hué res. Los trastornos prol i ferativos d as sanguíneas incluyen trastornos angiogén logénicos . La proliferación de las célul lo liso en el período de desarrollo s del tejido vascular causa, por ej nosis, retinopatías y aterosclerosis. nes avanzadas de la aterosclerosis resul respuesta inf lamatoria-prol i ferat iva exce lesión en el endotelio y el músculo liso arterial (Ross, R. Nature, 1993, 362:801 la migración celular como la prolife ar cumplen un papel en la formación nes a terosc lerót icas . os trastornos fibróticos a menudo se debe ito ele la matriz extracelular que da tado una cicatriz hepática también puec do por la infección viral tal como hepa lipocitos parecen cumplir un papel importa cirrosis hep os trastornos del mesangio se producen feración anormal de las células mesang trastornos celulares hiperproli f erat ivo gio incluyen varias enfermedades r as, tales como glomerulonef ritis , nefr tica, nefroesclerosis maligna, sí angiopatia trombóticos, rechazo del traspi rulopat ías . tra enfermedad con un componente prolife rtritis reumatoide. La artritis reumato dera generalmente una enfermedad autoinmu (ARDS) , enfermedad cardíaca isquémica, sí iálisis, leucemia, síndrome de inmunodefic rida, vasculitis, histiocitosis lipídica, co e inflamación. os ejemplos de trastornos proliferativ n ser el tumor primario que se trata, ser el sitio en el cual inhibe o red tasis, incluyen pero sin limitación a neop das en el: colon, abdomen, hueso, mamas, s tivo, hígado, páncreas, peritoneo, glá rinas (adrenal, parat iroide s , pitu culos, ovario, timo, tiroides) , ojo, ca o, sistema nervioso (central y perifé tico, pelvis, piel, tejido blando, bazo, t to urogenital. os tipos específicos de enfermedades in iin de adulto, cáncer de hígado primar o, sarcoma del tejido blando de adulto, 1 ionado con el SIDA, neoplasias relacionad SIDA, cáncer anal, astrocitoma, cánce cto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de ía del tronco encefálico, tumores cereb r de mamas, cáncer de pelvis renal y rna del sistema nervioso central (prim ma del del sistema nervioso central, astro elar, astrocitoma cerebral, cáncer ce r hepatocelular de la infancia · (prim r hepático infantil (primario) cáncer hep mia linf oblást ica infantil aguda, le ide aguda infantil, glioma del tronco ence til, astrocitoma cerebelar infantil, astro ral infantil, tumores de células germ a vía visual e hipotalámico infantil, le cí tica crónica, leucemia mielógena er r de colon, linfoma de células T cut noma de células del islote del p rino, cáncer de endometrio, ependimoma, lial, cáncer esofágico, sarcoma de Ew es relacionados, cáncer pancreático exo de células germinales ext racreanano , tu as germinales extragonadales, cáncer eto biliar extrahepát ico , cáncer ocular, amas femenino, enfermedad de Gaucher, cán sícula biliar, cáncer gástrico, tumor carc oint e s t inal , tumores gastrointestinales, t células germinales, tumor trof ob cional, leucemia de células pilosas, cán a y cuello, cáncer hepatocelular, enferme a maligno, meduloblas toma , mel elioma, cáncer de cuello escamoso p o metastásico, cáncer de cuello es rio metastásico, cáncer de cuello es tásico, mieloma múltiple, ple/neoplasma de células plasmáticas, si displásico, leucemia mielógena, le ide, trastornos mieloproliferativos, cán ad nasal y seno paranasal, cáncer nasofar blastoma, linfoma de no Hodgkin duran azo, cáncer de piel no melanoma, cánc n de células no pequeñas, cáncer de oso metastásico primario oculto, ríngeo, sarcoma fibroso osteoma sarcoma maligno, histiocitoma ma sarcoma malignante, histiocitoma fibro lulas renales, pelvis renal y cáncer de oblastoma, rabdomiosarcoma , cáncer de gl ales, sarcoidosis, sarcomas, síndrome de S r ele piel, cáncer de pulmón de células pe r de intestino delgado, sarcoma de o, cáncer de cuello escamoso, cánc ago, tumores neuroec todérmicos y pi tivos supratentoriales, linfomas de célu r testicular, timoma, cáncer de tiroides, élulas de transición de la pelvis renal r, cáncer1 de la pelvis renal y el icional, tumores trof oblas ticos , cánc as de la pelvis renal y el uréter, cán a, cáncer uterino, sarcoma uterino, al, glioma de la vía visual e hipotálamo, r, macroglobul inemia de Waldenstrom, tu io linfático gigante benigna, hiperplas tum, hiperplasia adrenal congénita, hiper ea congénita, hiperplasia quistica, hiper ica de las mamas, hiperplasia de la pró plasia ductal, hiperplasia del endorr plasia f ibromus cular , hiperplasia epi , hiperplasia gingival, hiperplasia f matoria, hiperplasia papilar inflama plasia papilar endotelial intravas plasia nodular de la próstata, hiper erativa nodular, hiper oepi tel iomatoso , hiperplasia sebácea se plasia verrugosa; leucemia (que incluye le (por ejemplo, leucemia linfocítica mia mielocítica aguda (que i blástica, promie loe í t ica , mielomonoc sarcoma, mixosarcoma, fiposa osarcoma, sarcoma osteogénica, co sarcoma, endot el iosarcoma , linfangiosa ngioendoteliosarcoma , sinovioma, mesóte de Ewing, leiomiosarcoma , rabdomiosa noma de colon, cáncer pancreático, cán , cáncer ovárico, cáncer de próstata, car élulas escamosas, carcinoma de células ba carcinoma, carcinoma de glándulas sudorí noma de glándula sebácea, carcinoma pa carcinomas papilares, ci s t adenocarc noma medular, carcinoma broncogénico , car lulas renales, hepatoma, carcinoma del co r, cor iocarcinoma , seminoma, car onario, tumor de Wilm, cáncer cervical, cular, carcinoma de pulmón, carcinoma pu nción, o reducción de la gravedad de eración macular relacionada con la edad (A estados patogénicos que involucran las c liales del pigmento retiniano macular (RP yen administrar al menos un compuesto ibe en la presente.
CXCR4 cumple un papel crucial en medades oculares que involucran la retí macular degeneración relacionado con l ) . El epitelio pigmentario retiniano ti importante en la renovación fisiológi ntos externos del fotorreceptor en la pro n sistema del transporte y almacenamie entes esenciales a la capa f o torreceptor as epiteliales del pigmento retiniano san los receptores de CXCR4. (Crane, roenterology . 117: 359-367 ) . Las célula én migraron como respuesta al SDF-1 l a que las interacciones SDF-la/CXCR4 ar los efectos de la inflamación crónica scular i zac ion subretiniana en el sitio de arrera sangre-retina. (Crane IJ, Wallac lop-Smith S, Forrester . CXCR4 re ssion on human retinal pigment epithelial the blood-retina barrier leads to che tion and migration in response to stroma ed factor 1 a J. Immunol . . 200 ; 165: ) .
La degeneración macular relacionada con l aracteriza por el daño primario y secunda élulas RPE macular. Las etapas precoces d arac teri zan por drusen macular y prolife oma central, que es extremad pacitante si aparece en forma bil sler y Bressler (1995) Ophtalmology. 1995 1211) . os compuestos, o sus sales, sol rmacos o esteres farmacéuticamente aceptab esente invención que se describen en la pr ueden usar para tratar o prevenir c nc cular para la diseminación del cáncer den ganismo. Cáncer es un término general pa medades en que las células anormales se d control. Las células cancerosas pueden i os cercanos y se pueden diseminar a trav nte sanguíneo y el sistema linfático a s del cuerpo. Se ha descubierto q istración de un antagonista del recept o en los tejidos que revisten o cubr os internos. El sarcoma es un cánce nza en hueso, cartílago, grasa, músculo, íneos u otro tejido conectivo o de sostén. La leucemia es un cáncer que se inicia o formador de sangre tal como la médula na la producción de grandes cantidad as sanguíneas anormales que ingresan nte sanguíneo. El linfoma es cáncer que co s células del sistema inmune.
Cuando las células normales pierden su cap comportarse como una unidad especif olada y coordinada, se forma un tumor. Un o es una masa anormal de tejido que usua ntiene quistes o áreas líquidas. Un tumo incluso tener diferentes poblaciones de c iben en la presente se pueden usar para re ír o disminuir la proliferación de las c ales y de este modo ayudan a reducir el tumor .
Los cánceres representativos que se pueden las composiciones y los métodos desc yen, pero sin limitación, cáncer de v r de mamas, cáncer colorrectal, cánc etrio, cáncer de cabeza y cuello, ¦ leu r de pulmón, linfoma, melanoma, cáncer de élulas no pequeña, cáncer de ovario, cán ata, cáncer testicular, cáncer uterino, cal, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, troncoencéf alo, astrocitoma cere citoma cerebral, ependimoma, familia de t arcoma de Ewing, tumor de células germi tentorial primitivos, glioma de la vía vi alámico, tumor de Wilms, leucemia linfo , leucemia mieloide aguda adulta, linf in adulto, leucemia linfocítica er mia mieloide crónica, cáncer esofágico, le élulas pilosas, cáncer renal, mieloma mu1 r oral, cáncer pancreático, linfoma del s oso primario, cáncer de piel, cáncer de lulas pequeñas, entre otros. n tumor se puede clasificar como mali no . En ambos casos, existe una agrega feración de células anormal. En el caso maligno,. estas células se comporta ivamente, adquiriendo propiedades de invas t ada . or último, las células tumorales incluso os tumores benignos tienen menor tende ir y es menos probable que produzcan metás embargo, estos se dividen de una ntrolada. De acuerdo con su localización, n ser mortales como las lesiones malign ío de esto puede ser un tumor benign ro, que puede crecer y ocupar espacio dent o, que lleva a un aumento de presión ro. Las composiciones provistas en la pr ueden usar para tratar tumores benig nos . n ciertas formas de realización, los comp se describe en la presente son útiles p miento del VIH o el SIDA en un huésped i ta . n una forma de realización, se proporci do para la infección con VIH pa bilidad de recurrencia, o reducir la mort ada con síntomas relacionados con SIDA. E de realización, el compuesto se administr ed de alto riesgo de padecer las infeccion os virus de la inmunode f i c ienc ia humana (VIH y SIV, respectivamente) ingresan as a través de una reacción de cadenada por la gl icoprote ína de la env (Env) y dos moléculas celulares: CD4 tor de quimioquina, generalmente CCR5 o atib G, Combadiere C, Croder C, Feng Y, K urphy PM, Berger EA . CC CKR5. a RANTES, MIP-lBeta receptor as a fusión cofact phage- tropic VIH-1. Science. 1996; 272: es de usar' CCR5 y CXCR4 y pueden repre mediarios del cambio de tropismo CCR5 a nz, et al. (1996) Cell. 85: 1149-1158) . os huéspedes, que incluye seres human en o tienen riesgo de infección con n tratar por la administración de una ca iva del compuesto activo o uno d rmacos o sales farmacéuticamente aceptab ncía de un portador o dil céut icamente aceptable. a administración puede ser para uso profil la prevención de la infección con VIH ción de los síntomas asociados con SID íales activos se pueden administrar uier vía, por ejemplo, en forma teral, intravenosa, int radérmi ca , subcut to, profármaco o éster de este farmacéutic able a un huésped que necesita el tratam compuestos de la invención, o una sal, s rmaco o éster de este farmacéutic able se pueden administrar a un huésped ita para reducir la gravedad de los tras ionados con SIDA. En una forma de realizac vención, el huésped es un ser humano.
En una forma de realización separad rciona un método para el tratamient nción de, o reducción de la gravedad medad hepática asociada con las infec es que incluyen la administración de al me esto que se describe en la presente .
La infección con el virus de la hépat ca (HCV) y el virus de la hepatitis B (H ology, 34(4) : 1164-1174) . Se han detectado es de CXCR4 y TGF en las muestras hep idas de los pacientes infectados con a, et al. (1999) Int. J. Oncol . 14: 917-92 , TGF-ß ha mostrado regular por aumen sión del CXCR4 sobre las células T inact tar su migración. La vía de CD69/TGFP estar involucrada en la retención d citos recientemente activados en el , et al. European Journal of Immunology. : 1164-117 ) . n otra forma de realización, la inv rciona un método de tratar síntomas aso otras asociadas con otras infecciones aso la activación del receptor de quimioquin ío, enfermedades hepáticas asociadas c rnas relacionados y enfermedades con el S uier huésped. Sin embargo, típicamen ed es un mamífero y más típicamente es o. En ciertas formas de realización, el sido diagnosticado con SIDA antes istración del compuesto, sin embargo en s de realización, el huésped está solo inf IH y es as intomát ico .
Un ejemplo de dosis del compuesto estará de aproximadamente 1 a 50 mg/kg, rencia 1 a 20 mg/kg, de peso corporal po generalmente 0,1 a aproximadamente 100 de peso corporal del receptor por día. El dosis efectiva de las sales y profá céut reamente aceptables se puede calcular céut i cament e aceptables de este se regula do con el criterio del médico asisten deración de factores tales como edad, con maño del paciente asi como la condició idad de los síntomas tratados. Un régi diaria recomendada para la admini s trae ió variar de aproximadamente 0,1 mg/ imadamente 2000 mg/día, en una a cuatro idas . siciones farmacéuticas n una forma de realización, se propor siciones farmacéuticas que incluyen al me esto de la presente invención, o una to, profármaco o éster de este farmacéutic able . ingrediente activo se debe administrar zar las concentraciones plasmáticas pi esto activo de aproximadamente 1 µ? a 10 2 a 700 µ?, o aproximadamente 1,0 a 10 µ?.
La concentración del compuesto . activo sición del fármaco dependerá de las ta ción, inactivación y excreción del fárma otros factores conocidos por los expertos ca. Cabe mencionar que los valores de la én variarán con la gravedad de la af ada. También se entiende que para cu o particular, se deben ajustar los regime específicos con el transcurso del tie do con las necesidades individuales rio profesional de la persona que admini visa la administración de las composici o es oral. Las composiciones orales genera iran un diluyente inerte o un po tible. Estas se pueden incluir en cápsu ina o comprimir en comprimidos. Para el dministración terapéutica oral, el com o se puede incorporar con los excipientes orma de comprimidos, pastillas o cápsul n incluir agentes aglutinantes y/o mate antes farmacéuticamente compatibles como composición. os comprimidos, pastillas, cápsulas, píld ares pueden contener alguno de los sigu dientes, o compuestos de naturaleza simil íñante tal como celulosa microcris talina , ragacanto o gelatina; un excipiente tal on o lactosa, un agente desintegrante ta do tal como un aceite graso. Además, las unitarias de dosis pueden contener íales diferentes que modifican la forma a unidad de dosis, por ejemplo, cobertu r, goma laca u otros agentes entéricos.
El compuesto se puede administrar co nente de un elixir, suspensión, jarabe, masticable o similares. Un jarabe ner, además de los compuestos activos, sa agente edulcorante y ciertos conserv ntos y colorantes y sabores .
El compuesto o un profármaco farmacéutic able o sus sales también se pueden mezcl materiales activos que no imparten la da , o con materiales que suplementan la da , tales como compuestos antibió acterianos tales como alcohol bencil parabenos; antioxidantes tales como rbico o bisulfito de sodio; . agentes que como ácido e t ilendiaminotetraacé t ico ; como acetatos, citratos o fosfates y a ajuste de la tonicidad tales como clor o dextrosa. La preparación parenteral se r en ampollas, jeringas descartables o via múltiples hechos de plástico o vidrio.
En una forma de realización preferida estos activos se preparan con portador gerán el compuesto contra la eliminación uerpo, tales como una formulación de libe olada, que incluye implantes y sistem istración microencapsulada. Se pueden eros biocompat ibles y biodegradables , tale mada con fosfato (PBS) .
En ciertas formas de realizaci n, el com o se proporciona en una solución acuo esto activo se. puede disolver en, por ej PBS , o un líquido inerte similar. De ar, cuando están en forma sólida, el com o¦ se puede proporcionar en conjunto c dor inerte. Normalmente, el portador ituye el remanente de cualquier volumen d lación líquida o sólida, es decir, hasta o se combinan los compuestos activo ión de los compuestos activos puede var imadamente 1:10.000 a aproximadamente 1: go la relación es más normalment imadamente 1: l a aproximadamente 1:50, lmente de aproximadamente 1:1 a aproximad ca, por ejemplo, como se describe en la p N.° 4.522.811 (que se incorpora en la pr referencia en su totalidad) . Por ejempl laciones de liposomas se pueden preparar ución de l pidos apropiados (tales roilf osfat idi letanolamina , roilfosfatidilcolina, aracadoilfosfatidil lesterol) en un solvente orgánico que lú ra, dejando atrás una película fina de sobre la superficie del recipiente. Lú duce una solución acuosa del compuesto ac derivados de monofosfato, difosfato, sfato luego se introduce en el recipien iente luego se agita a mano para libe ial lipídico de los lados del recipiente rsa los agregados líquidos, de este m ernancia con el primer compuesto.
El segundo compuesto activo puede ser un oterapéut ico , por ejemplo un agente a un tumor primario. Los huéspedes, que in eres humanos que padecen o tienen riesgo p orno prol i ferat ivo se pueden tratar p istración de una cantidad efectiva d sición farmacéutica del compuesto activ s de realización particulares, el compue en los trastornos en que se d s ización de las células madre hematopoyé como después de la administración de un oterapéut ico . En estas formas de realiz ser beneficioso administrar el compuesto ibe en la presente en combinación o alte un agente quimioterapéut ico para reduci a composición farmacéutica del compuesto a En una forma de realización, el compuesto compuesto que se usa como un quimiot erapé ompuesto provisto en combinación o alter jemplo, se seleccionan de la siguiente lis o 13 -cis- 2-Amino-6- 2-CdA 2- noi co Mercaptopuri Cloro na adeno 5-FU 6-TG 6- rourac i lo t iogu 6-MP Ac cutano Ac t in aptopurina a-D amic ina Adruc i lo Agri 1 ina Ala-C s leuquina Alemtuzumab Alitret ino Alkab ina ran Ácido All- Alfa Altre transre t inoi interf erón co BCNU Bevac i zumab Bexa calut ami da BiCNU B 1 enoxano Bleo rt e zomib Busul fano Busul fex C225 ucovorina Campat Cam osar Camp calcio -11 pec i tabina Carac Carboplat in Carm o lea de Casodex CCNU CDDP rmus t ina eNU Cerubidina ce tuximab Clor splat ino Factor de Cladribina Cort c i trovorum smegeno CPT-11 Ciclofosfam Ci ta ida - cadrón Del ta-Cortef Del tasona Deni dif t poCi t Dexametasona Acetato de. Fosf dexame tason sódi a dexa xasona Dexrazoxana DHAD DIC odex Doce taxe 1 Doxi lo Doxo a xorrubic in Droxia DTIC DTIC 1 iposomal ra 1 ón Efudex El igard Elle oxatina El spar Eme i t Epir oyetina Erbi tux Erwinia L- Es t r f a asparaginas a iol Etopofos Etopós ido Fosf e top lexina Evis ta Exemes taño Fare s lodex Femara Fi Igras t im Flox tor Factor Halotes t ina Herce imul ante estimulante las de las onias de colonias de ulocitos granuloci tos macróf agos adro 1 Hexaleno Hexame t i lme HMM lamina amt ina Hidrea Acetato de Hidro hidrocort na f ato de Succinato de Fosfato de Hidro i o de sodio de hHidrocort o rocort i so hidrocort i so na na i tumomab Ibri tumomab Idamicina Idarr Tiuxetano IFN-alf a Ifos f amida IL -11 Mesilato de Imidazol Inter imat inib carboxamida alfa covorina Leukeran Leuquina Leupr rocr is t in Leus tat ina Ara-C Pred liiposomal us t ina L-PAM L- Lupro Sarcolisina ron Depot Matulano Maxidex Meció a rhidrato Medralona Medrol Megac lore tamin estrol Acetato de Me 1 falano Merca mege s trol na na Me snex Metotrexato Me tot sódic i lpredni s Met icorteno Mi tomicina Mi tom oxantrona M-Prednisol MTC MTX targeno Mus t ina Mutami c ina Mi 1er nret ina Paraplat ino Pediapred PEG Inte gaspargasa Pegf i Igras t i PEG-INTRON PEG- m aspa staza de Plat ino 1 Plat inol-AQ Pred ni lalanina ednisona Prelona Procarbaz in PROC a leuquina Prol i f eprosp Purine tol Ralo an 20 con implante de carmustina eumatrex Ri t xano Ri tuximab Rove ( int -2a bex Clorhidrato Sandos tat in Sand de a LAR rubidomi c ina rgramos t im Solu-Cortef Solu-Medro 1 STI- emifeno Tras uzumab Tretinoina Trexa senox TSPA VCR Velba cade VePes id Vesanoide Viadu lastina Sulfato de Vincasar Vine r vinblas t ina Pf s ore lb ina Tartrato de VLB VM-26 vinore lbina 16 Vumon Xe loda Zanos * alina Zinecard Zoladex Ácido zoled e t a En otra forma de realización, el s esto activo es un compuesto que se usa c arca comercial Nombre genérico generase amprenavir ombivir lamivudina y zidovudina rixivan indinavir, IDV, K-639 mtriva FTC , emt r ic i tabina pivir lamivudina, 3TC pz i com abacavir/ lamivudina ort ovase saquinavir uz eon enfuvirtide, T-20 ivid zalcitabina, ddC, didesoxic nvirase mesilato de saquinavir, SQV ale tra lopinavir y ritonavir exiva f osamprenavir calcio orvir ritonavir , ABT-538 ca comercial Nombre genérico ex EC dídanosina con recubr entérico ex didanosina, ddl, dide soxi ino acept mesilato de nelf inavir, NFV amune nevi ra iña , BI-RG-587 ead fumarato de tenofovir disopr i t estavudina, d4T gen abacavi r agentes activos incluyen: GW5634 de A (Sarawak Med. ) , Capra MIV-150 (Medivir/Chiron) , 'RO033-4649 (Roche) , TMC114 (Tib (B-I) , G 640385 (GSK/Vertex) , Elvuci y fusión (es decir, AMD070, BMS-4 99, GW873140, PRO 542, Schering C, SCH 4 20, TNX-355 and UK-427,857) ; inhibidor rasa,- inhibidores de la maduración (es ) ; inhibidores de dedos de zinc (es d carbonamida (ADA) ) ; fármacos antisentid , HGTV43 de Enzo Therapeut i c s , GEM don) ; estimulantes inmunes (es decir, Am mispherx Eiopharma, IL-2 ( proleuquina ) de ration, Bay 50-4798 de Bayer Corpor kine de Cel-Sci Corporation, IR103 c miento de tipo vacuna (es decir, HRG2 nyx, DermaVir, VIR201 (Phase I/IIa)) . n una forma de realización, los compuestos ción se administran en combinación con e activo. Los compuestos también tente . En otra forma de realización, estos de la invención se administr nación con al menos otro compuesto acti orma de realización por separado, los comp invención se administran durante el trata un agente activo, tal como, por ejempl e enumerado en lo que precede y se conti ístración de los compuestos de la inv és de haber cesado la administración de esto activo . os compuestos de la invención istrarse antes o después de la cesación istración de otro compuesto activo minados casos, es posible administra estos antes de empezar un curso de trata una infección viral o para una enfe esto provisto en combinación o alternació ío entre la siguiente lista: o 13-cis- 2-Amino-6- 2-CdA 2-noico Mercaptopuri Cloro na denos i 5-FU 6-TG 6-t iog rourac ilo 6-MP Accutane Actino aptopurin -D amic ina Adruc i lo Agri 1 ina Ala-Co sleuquina Alemtuzumab Al i t ret inoí Alkaba na ran Ácido All- Alfa Al tre t transret inoi interf erón co opterina Amifostina Aminoglut et Anagre imida drona Anas t rozol Arabinos i 1 c Ara-C covorina Campat Camptos ar Campt calcio -11 ecitabína Carac Carboplat in Carmu o ea de Casodex CCNU CDDP mustina Cerubidina ce tuximab Clora plat ino Factor de Cladribina Cort i c i t rovorum megeno CPT-11 Ciclofosfam Citad ida arabina Ci tarabina Ci tosar-Ü CitOX 1 iposomal arba z ina Dac t inomic in Darbepoyet i Dauno a na alfa orrubic in Clorhidrato Daunorrubic Dauno de ina daunorrubici liposomal na orrubic ina Droxia DTIC DTIC-osomal alon Efudex El igard Ellen xatina El spar Eme i t Epirr yent ina Erbi tux Erwinia-L- Estra a asparaginas a Ol E topofos Etopos ido Fosf a e topo exina Evis ta Exemes taño Fares lodex Femara Filgras t im Floxu dara Fludarabina Fluoroplex Fluor o orourac i lo Fluoxirnes te Flut amida Ácido ema ) roña polín R Fulve s t rant G-CSF Gef it citabina Gemtuzumab Gemzar Gleev ozogamic ina ea de Gl ivec G -CSF Goser adel amt ina Hidrea Acetato de Hidro hidrocort na fato de Succinato de Fosfato de Hidro io de sodio de hidrocorton rocort i son hidrpcort iso a na i tumomab Ibri tumomab Idami c ina Idarr Tiuxe tan ? IFN-alf a Ifosf amida IL -11 Mesilato de Imidazol Inter imat inib carboxamida alfa erf erón Int erleuquin Inter leuqui Int ró a-2b a-2 na- 11 ( int e jugado de alf aL ) s sa Irinote cano Isot retino! Kidro na acort L- LCR Le tro asparaginasa covorina Leukeran Leuquina Leupr oguanina Tioguanina Tiof os foami tabloide da otepa TICE Toposar emi f eno Tras tuzumab Tretinoina i senox TSPA VCR lcade VePesid Vesanoide nore lbina Tartrato de VLB vinore lbina -16 Vumon Xe loda val ina Z inecard Zoladex meta EJEMPLOS LO 1 : Preparación general de compuestos de la n donde Ri , R2 , R3 , R4 , Llf L2 , / Y , Q , A y omo se definen en la presente. Los compues ío de la fórmula (IA) se muestran en la tab Tabla 1 UEMA 1 1 ivos y ccndiciones: (a) glioxalato de 1/ tolueno, 0 °C hasta temperatura ambien Pd/C, xileno, 140 °C . ivos y condiciones: (d) 4 -aminobut i 1 carbarti utilo, tamices moleculares 3 Á, e ondas, 150 °C/ 10 min. (e) NaBH4 , etanol ivos y condiciones: (f) Na(OAc)3BH, co, tamices moleculares 4 Á, 1,2-dicloro ondas, 100 °C , 10 min ivos y condiciones: (g) cloruro co ele ácido glioxílico (3,12 g, 15,26 mm no (50% v/v) a 0 °C. Después de agitar la eacción durante a temperatura ambient nte se eliminó a presión reducida. El r tante se trató con bicarbonato de sodio ado . El producto se extrajo con aceta . Las capas orgánicas combinadas se lavar era, se secaron sobre sulfato de sodio ntraron a presión reducida. El producto cr n la siguiente etapa sin ulterior purificac b: A una solución del residuo crudo resu -xileno (20 mL) a 0 °C se añadió Pd/C g) . La mezcla se agitó a 140 °C baj fera de aire. La mezcla de reacción se fi s de Celite, se lavó con cloroformo ntró. El residuo resultante se purific c: Preparación de 9H-pir ido [ 3 , 4 -b] i ldehido (2) . A una solución agitada o [3 , 4-b] indol-l-carboxilato de etilo, 1, 24 mmol) en CH2C12 (50 mL) se añadió una so BAL-H (1,0 M en tolueno; 36,0 mL, 36,71 m C. La mezcla se agitó a -50 °C durante 10 utralizó por adición secuencial de metanol 10% de NaOH (10 mL) a -50 °C. A continu zcla se agitó a temperatura ambiente duran Los precipitados se eliminaron por filtra s de Celite y se lavó con CHCl 3 -me t anol ( iltrados combinados se lavaron con salmue on sobre sulfato de sodio y se concentr on reducida. El producto se purific tografía en gel de sílice (2-20 ol/CH2Cl2) para obtener 0,46 g (45 -ona (2,0 g, 13,6 mmol) en etanol (15 ó ácido acético concentrado (5 gotas but i 1 carbamato de ter-butilo (2,7 g, 14,3 ices moleculares 4 Á. La mezcla de reacc tó a 150 °C en reactor de microondas dura La mezcla se enfrió hasta temperatura ambi (0,8 g, 20,4 mmol) se añadió de gol a de reacción cruda se absorbió en gel de producto se purificó por cromatografía en e (0% al 10% de metanol/ CH2C12) para obte cto deseado: ESI+ MS : m/z (intensidad reí ( 100 , [M+H] +) . f: Preparación de 4 - ( ( ( 9H-pirido [ 3 , 4 -b] in til) (5,6,7,8 - 1 e t rahidroquinol in-8 -ino) but ilcarbamato de ter-butilo (4) . U de paredes pesadas se cargó con una soluc te 10 min a una temperatura de 100 °C . Desp rradiación, la mezcla de reacción se enfr a alta presión hasta que la temperatura a menos de 40 °C . La mezcla de reacción e ó en una solución acuosa saturada de bicar odio. El producto se extrajo con diclorom capas orgánicas combinadas se lavaro era, se secaron sobre carbonato de potas aron y se concentraron al vacío. El pr se purificó por cromatografía en gel de de metanol/CH2Cl2 ) para obtener 0,12 g ( miento) de producto deseado 4: XH R N (40 ) d 13,43 (bs, 1H), 8,67 (d, J = 3,6 Hz (d, J" = 5,6 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 7,6 Hz (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz (dt, J = 1,2, 7,4 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 7 , 8 - te t rahidroquinol in- 8 -amina (A) . Una so 4- ( ( (9H-pirido[3,4-b] indol-l-il) me til) (5 , hidroquinol in- 8 - i 1 ) amino) -but i 1 carbamat o d o, 4, (0,12 g, 0,24 mmol) en metanol (5 con cloruro de tionilo (1 mL) a tempe nte. La mezcla resultante se agitó dura La mezcla de reacción luego se concentr a presión reducida para obtener 0,11 g ( miento) del producto deseado A: XH RMN (40 S0) d 13,49 {bs, 1H) , 8,80-8,41 (m, 3H) , (m, 3H) , 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7, 78-7, 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,95-4,85 (m 4,50 (m, 2H) , 2,98-2,82 (m, 2H) , 2,61-2, 2,47-2,35 (m, 3H) , 2,12-1,94 (m, 2H) , 1,8 5H) ; ESI+ MS : m/z (intensidad relativa) [ +H] +) · ivos y condiciones: (f) metanol, 65 ° , metanol, 0 °C hasta temperatura ambiente, lo 3: Preparación de tetraclorhidrato de N-((9H-p [3,4-b] indol-l-il)metil) -N-metil-5 , 6 , 7 , 8-hidroquinolin-8-amina (V) . na solución de ß-carbol in- 1-carbaldehí d g, 0,50 mmol) en metanol (10 mL) se tra il-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-8-amina , 5, ,56 mmol) . La mezcla resultante se calentó y se agitó durante 18 h. La mezcla de re se enfrió hasta 0 °C y se añadió borhidr (0,08 g, 2,03 mmol) en porciones. La mez ión se calentó lentamente hasta tempe nte y se agitó durante 1 h. Una solución ada de bicarbonato de sodio se añadi cto se extrajo con dic lorome taño . Las 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8 7,25-7,15 (m, 2H), 4,26-4,18 (m, 3H), 2,9 H) , 2,34-2,18 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,1 H) , 2,04-1,90 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 1H) ?/? (intensidad relativa) 343,1 (90, [M+H]+) EMA 3 ivos y condiciones: (a) Cs2C03, oacetil ) morf olina, 65° C; (b) (S)~5, hidroquinolin-8-amina, Na(OAc) 3BH, rt ; (c) r-but oxicarboni 1 ) -4 -oxobut i lcarbamato , c)3BH, temperatura ambiente; (d) uoroacé t ico , temperatura ambiente; (e) -4- (3-bromopropil) piperazin-l-carboxilato , ilamina, reflujo en ace t oni t r i lo ; (f) uoroacé t i co , temp. ambiente 4: Preparación del compuesto 1128 del Esquema 3. a: Preparación de 9 - ( 2 -morf ol ino-2 -oxoet i o [ 3 , 4 -jb] indol - 1 -carbaldehído : 4,00 mmo nato de cesio se añadió a la solución d de carbol inaldehí do en 20 mi DMF . Desp r durante 1 hora a temperatura ambien (d, 1H, J= 4,8 Hz) , 8,20 (d, 1H, J= 4 (d, 1H, 6,8 Hz) , 7,64 ( dt , 1H, J= 1,2, 7 (q, 2H, J= 7,2 Hz) , 5,81 (s, 2H) , 3,92 ,4 Hz) , 3,74 (t, 4H, J= 4,8 Hz) , 3,61 (t, z) . b: Preparación de ( S ) -1-morf ol in ,7, 8 -tet rahidroquinol in- 8 -i lamino ) metil) -9 o [3 , 4 -ib] indol-9-il ) etanona . 1,5 mmol de lino-2-oxoetil) -9H-pirido [3 , 4— Jb] indol-1- ldehído, 1,5 mmol de (S)-5, hidroquinol in- 8 -amina y 3,00 mmol e toxiborhidruro de sodio en 20 mi dicloro gitaron durante 2 horas a temperatura amb la reacción se neutralizó con solución sa icarbonato de sodio. La capa orgánica s 8,0 Hz) , 7,37 (d, 1H, J= 7,6 Hz) , 7,29 ,8 Hz) , 7,07 (q, 1H, 4,8 Hz) , 6,11 (d, Hz) , 5,74 (d, 1H, J= 17,6 Hz) , 4,46 (d, Hz) , 4,33 (d, 1H, J= 12,0 Hz) , 4,00 (t, z) , 3,82-3,76 ( m , 1H) , 3,73-3,60 (ra, 6H) (m, 1H) , 2,78 (t, 2H, J= 6,4 Hz) , 2,18-2 1,96-1,66 (m, 4H) . c: Preparación de ( S ) -4 - ( ( ( - ( 2 -morf ol il ) -9H-pirido [3 , 4-h] indol-l-il ) metil) (5,6,7 hidroquinolin-8-il) - (4- (Bis-N- ut oxi carboni 1 ) araino ) but i 1 carbaraat o . 1,00 m -morfolino-2- (1- ( (5, 6, 7, 8 - tetrahidroquinoli no)metil) 9H-pirido [3, 4-jb] indol-9-il ) e anona mmol de Bis-1- ( N-tertbutoxicarbon t i 1 carbamato y 2,00 mmol de t r iace t oxiborh nsidad relativa) 727,3 (100, [M+H]+) . 1H-RM CDC13) : d 8,29 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,21 ( ,4 Hz) , 8,09 (d, 1H, J= 7,6 Hz) , 7,86 (d, z) , 7,56 (dt, 1H, J= 1,2, 8,0 Hz), 7,30-7, 7,17 (d, 1H, 18,4 Hz) , 6,88 (dt, 1H, J= 3, 5,80 (d, 1H, J= 17,2 Hz), 4,36 (s, 2H), 4, J= 6,8 Hz)\ 3,97 (d, 1H, J= 12,8 Hz), 3, J= 14,4 Hz) , 3,81-3,77 (m, 1H) , 3,67-3, 3,46-3,33 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,7 H) , 2,64-2,60 (m, 2H) , 2,48-2,31 (m, 3H), (m, 2H) , 1,93-1,86 (m, 1H), 1,68-1,55 (m ( s , 9H) , 1,37 (s , 9H) . d: Preparación de (S)-2-(l but il ) (5, 6, 7, 8-tetrahidroquino lin-8- ino) metil ) - H-pirido [3, 4-h] indol-9-il ) -1- eutralizó con solución 1 M de NaOH con cu ezcla se calentó hasta temperatura ambien orgánica se separó, se secó sobre sulf sio, se filtró y se evaporó. El producto urificó con cromatografía en columna róme taño : me taño1 : H4OH (9:1:0,1) . ESI+ MS nsidad relativa) 527,2 (100, [ +H]+) . 1H-RM CDC13) : d 8,31 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,25 ( 0 Hz) , 8,11 (d, 1H, J= 8,0 Hz) , 7,89 (d, z) , 7,57 (dt, 1H, J= 1,2, 8,0 Hz) , 7,31-7, 7,18 (d, 1H, 19,6 Hz) , 6,90 (dt, 1H, J= 2, 5,76 (d, 1H, J= 17,2 Hz) , 4,36 (s, 2H) , 4, = 9,6 Hz) , 3,97 (d, 1H, J= 12,8 Hz) , 3, J= 13,6 Hz) , 3,79 (td, 1H, J= 3,6, 12, 3,55 (m, 3H) , 3,45-3,40 (m, 1H) , 3,35-3, 2,82-2,76 (m, 1H) , 2,68-2,59 (m, 2H) , 2,4 il)-9H-pirido[3, 4-¿] indol-l-il ) metil ) (5,6,7 hidroquinol in- 8 - i 1 ) amino) ropil) piperazin-xilato de ( S ) - t er-but i lo .. 1,00 mmol de lino- 2- (1-1(5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-8-no ) me t i 1 ) 9H-pirido [3, 4-Jb] indol-9-il) etanon de 4- ( 3 -bromopropi 1 ) piperazin-l-carboxila utilo y 2,5 mmol de trietilamina en nitrilo se calentaron a reflujo. La reacc ó hasta temperatura ambiente y se ver ión saturada de bicarbonato de sodio. La trajo con acetato de etilo. La capa órgán sobre sulfato de magnesio, se filtró ró. El producto deseado se purific tografía · en columna rometano : metanol : NH4OH (9:1:0,1) (46,88 miento) . ESI+ MS : m/z (intensidad relativa) H) , 2,11-2,02 (m, 2?) , 1,90-1,81 (m, 2?), (m, 6H) , 1,40 (s, 9H) . f: Preparación de ( S) -1-morfolino-2- ( 1 razin-l-il)propil) (5,6,7,8-tetrahidroquino inojmetil) 9H-pirido [3 , 4-b] indol-9-il) etano mmol de 4 - { 3 - ( ( (9-(2-morfolino-2-oxoeti o [3 , 4-jb] indol-l-il) me til) (5,6,7,8-hidroquinol in- 8 - i 1 ) amino ) propi 1 ) iperazin-xilato de ( S ) - t er-but i lo se disolvió en 2 rometano y se trató con 2 mi de uoroacé t ico . Después de agitar la reac ratura ambiente durante 2 horas, se enfrió con baño de hielo y luego se neutrali ión 1 M de NaOH con cuidado. Se cale a hasta temperatura ambiente. La capa or 6,94 (dt, 1H, J = 2,8, 4,8 Hz) , 5,67 (d, 1 Hz) , 4,37 (s, 2H) , 4,14 (t, 1H, J = 9, (d, 1H, «7 = 16,8 Hz) , 3,93 (d, 1H, J = 14 , 3,76 (m, 1H) , 3,72-3,47 (m, 4H) , 3,45-3, 3,29-3,26 (m, 1H) , 2,88-2,51 (m, 6H) , 2,4 H) , 2,11-2,02 (m, 2H) , 1,90-1,59 (m, 8H) , (m, 1H) , 0,95-0,80 (m, 1H) . Análisis ele N ) : C34H43N7O2 x 0,95 mol H20; calc /7,56/16,37; experimental : 68,18/7,38/16,23 EMA 4 6 ivos y condiciones: (a) Na (OAc) 3BH, ácido ivos y condiciones: (b) S0C12, m ratura ambiente, 2 h. o 6: Preparación de NI- ( ( lH-indol-7-il ) metil ) ~N1-7 , 8-tetrahidroquinolin-8-il ) butan-1 , 4-diamina (B) a: Preparación de 4-( ( (lH-i til) (5,6,7,8 - te t rahidroquinol in-8 - ino) but ilcarbamato de ter-butilo (6) . U de paredes pesadas se cargó con una soluc - 7 - carboxaldehí do (0,50 g, 3,44 mmol) e roetano (5 mL) . Esta solución se trató 7 , 8- tetrahidroquinolin-8-ilamino) but i lcarb ter-butilo, 3, (1,21 g, 3,78 e toxiborhidruro de sodio (1,46 g, 6,88 m cantidad catalítica de ácido acético (2 g ezcla de reacción se expuso a irradiac nato de potasio, se filtraron y se conce vacío. El producto crudo se purific tografía en gel de sílice (0-5 ol/CH2Cl2) para obtener 0,54 g (3 miento) del producto deseado 6: ?? RMN (40 ) d 12,87 (bs, 1H) , 8,56 (d, J = 3,6 Hz (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,41-7,37 (m, 2H) J = 5,2, 7,6 Hz, 1H) , 6,97-6,88 (m, 2H) , (m, 1H) , 4,26-4,20 (m, 2H) , 3,96 (d, J 1H) , 3,60 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 2,92-2, 2,65-2,55 ¦ (m, 2H) , 2,50-2,40 (m, 1H) , 2,2 H) , 2,14-2,04 (m, 1H) , 1,95-1,68 (m, 2H) , (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) ; ESI+ MS : m/ z (inte iva) 449,2 (100, [M+H]+) . b: Preparación de NI - ( ( 1H- indol - 7 - i 1 ) me t i ida para obtener 0,26 g (87% de rendimien roducto deseado, B: XH RMN (400 MHz, d6 - D (bs, 1H) , 8,44 (d, J = 4,8 Hz , 1H) , 7,59 2 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,4 H) , 7,35-7,20 ( m , 2H) , 6,98 (t, J = 6,8 Hz (bs, 1H) , 4,90-4,78 (m, 2H) , 3,60-3,53 (m 3, 00 (m, 2H) , 2,80-2,60 (m, 4H) , 2,50-2, 2,30-1,40 (m, 7H) ; ESI+ MS : m/z (inte iva) 349,2 (100,' [M+H]+) .
ESQUEMA 5 C 7: Preparación de N- ( (lH-indol-7-il) metil) -N-me ó hasta temperatura ambiente y una so a saturada de bicarbonato de sodio se añad cto se extrajo con di c lorome tano . Las icas combinadas se secaron sobre carbon io, se filtraron y se concentraron al vac cto se purificó por cromatograf a en e (0-5% de me tanol / CH2C12 ) para obtener de rendimiento) del producto deseado: XH RM CDC13) d 12,69 (bs, 1H), 8,61 (d, J = 4 7,85-7,81 (m, 1H) , 7,68-7,65 (m, 1H) , 7,59 Hz, 1H) , 7,44-7,38 (m, 2H) , 7,12 ( dd , J z, 1H) , 7,03-6,96 (m, 2H) , 6,55 (t, J = 2 4,22-4,17 (m, 1H) , 4,00 (d, J = 13,4 Hz (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 3,73 (d, J = 13,4 Hz (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,92-2,72 (m, 2H), 2, 2,14-2,04 (m, 1H) , 2,00-1,88 (m, 1H) , 8 : Preparación general de compuestos de las y (ic) . os compuestos de la fórmula (I) pueden entes estructuras generales (IB) y (IC) en donde Rr, R2 , R5 , Re,' Li, L2 , X, Y, Q , A y como se definen en la presente. Form zación específicas de los compuestos la (IB) y (IC) se muestran en la siguiente ra cada uno de los compuestos de la Tabl H CH3 H CH3 H CH3 0 H CH3 H CH3 • H CH3 H CH3 ivos y condiciones: (a) alcohol proparg 90 °C. ivos y condiciones: (b) Mn02, CH2C12, nte tanol (7) . Se disolvió fenilazida (2, 02 g en alcohol propargílico puro (3 mL) y la alentó hasta 90 °C durante 2 h. La mez ión se enfrió hasta temperatura ambiente a de reacción se diluyó en éter dietilic durante lo cual 7 se precipitó en forma o cristalino para obtener 1,03 g (35% cto deseado 7 mientras que el liquido nía primariamente el regioisómero 9: 1H RM CDC13) d 7,97, (s, 1H) , 7,70, (d, J = 8, 7, 50, (m, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 4,88, (d, J H) , 2,70, (bs , 1H) . b: Preparación de 1- f enil-lH-1 , 2 , 3 -tr ia ldehido (9) . A una solución de (1-fen - triazol-4 -il ) metanol , 7, (1,03 g, 5,87 mm (s, 1H) , 7,53, (d, J = 9,6 Hz, 2H) , 7,58 H) . c: Preparación de itf-metil-N- ( ( 1-f enil-lH-ol-4-il)metil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-8 (Y) . A una solución de 1-fenil-lH-ol-4-carbaldehído, 9, (0,23 g, 1,35 mm icloroetano (2 mL) se añadió -metil-5 , hidroquinol in- 8 -amina , 5, (0,20 g, 1,23 e t oxiborhidruro de sodio (0,10 g, 1,60 mmo de ácido acético. La mezcla de reacc durante 16 h a temperatura ambiente. La acción luego se vertió en NaCl saturado L) y se extrajo con acetato de etilo (10 m orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró ntró al vacío. El material crudo se purifi UEMA 7 ivos y condiciones: (a) Na (OAc) 3BH, co cat , , dicloroetano, 65 °C ol-4-il)metil) (5, 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolin-8 iño ) ut ilcarbamato de ter-butilo (10) . ión de l-fenil-lH-1,2, 3 - tr iazol -4 -carbald ,54 g, 3,10 mmol) en 1, 2-dicloroetano (15 ó 4 - ( 5 , 6 , 7 , 8 -t e t rahidroquino no ) but i lcarbamato de ter-butilo, 3, {!, mmol) , t r iace toxiborhidruro de sodio (1, mmol) y 3 gotas de ácido acético. La mez ión se agitó durante 4 h a 65 °C . La mez ión luego se enfrió hasta temperatura ambi ertió en NaHC03 acuoso saturado. El produ jo con CH2C12 (3x 10 mL) y las fases org nadas se secaron sobre K2C03/ se filtraro ntraron al vacío. El material crudo se pu cromatografía en gel de sílice (0-1 ol/diclorometano) dando como resultado ?+?) . b: Preparación de tetraclorhidrato de butil ) -N- { (l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il)m , 8 - te trahidro-quinol in- 8 -amina (Z) . A ión de 4-{ ( {l-fenil-lH-l,2,3-tria til) (5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolin-8-il) - ) but i lcarbamato de ter-butilo, 10 (0,85 g en metanol (20 mL) se añadió cloruro de t g, 10,7 mmol) a temperatura ambiente. La eacción se agitó durante 2 h. La mez ión se concentró al vacio dando como res g (85%) de Z: XH R N (400 MHz , d6-DMSO) d 1H) , 8,93, (s, 1H) , 8,51 (d, J = 4,4 Hz 8,06 (m, 3H) , 7,84, (d, J = 7,6 Hz, 2H) , J = 7,2 Hz, 2H) , 7,62-7,55 (m, 2H) , 7,52 11: Preparación de tetraclorhidrato de N-(4- util) -N- ( (3-fenil-3H-l, 2, 3-triazol-4-il) metil) -5 hidroquinolin-8 -amina (AA) : El compuesto AA se preparó usand dimiento para el compuesto Z, excepto en el aldehido correspondiente al compuesto del compuesto 9. ?? RMN (400 MHz, d6 -D (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,24-8, ivos y condiciones: (e) piridincarboxald c) 3BH, i-Pr2NEt, ácido acético roetano, 65 °C; (f) HC1 1 N, éter dietílico 12: Preparación de clorhidrato de NI- { ( 1-fenil-l -triazol-4-il)metil) -N4- (piridin-2~ilmetil) -NI- {5 cantidad catalítica de ácido acético (2 g zcla resultante se calentó hasta 65 °C y se ite 18 h. La mezcla de reacción se enfrió ratura ambiente. Una solución acuosa satur bonato de sodio se añadió. El produc jo con diclorome taño . Las capas org nadas se lavaron con salmuera, se secaron nato de potasio, se filtraron y se concen vacío. El producto crudo se purific tografía en gel de sílice (0-15 ol/CH2Cl2) para obtener 0,08 g (45 miento) del producto deseado AB : "'"H RMN (40 ) d 8,54-8,34 (m, 2H) , 8,15 (bs, 1H) , 7,71 6 Hz, 1H) , 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45 (t, J H) , 7,39-7,32 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H) , (m, 1H), 7,02-6,84 (m, 1H), 4,15-4,04 (m ESQUEMA 9 Z AC ivos y condiciones: (e) microondas, yodh met ilt io- 2 - imidazol ina , i-Pr2NEt, etanol, n . 13: Preparación de NI- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2 -fenil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il ) metil) -N4- (5,6,7,8- idroquinolin-8-il) butan-1 , 4-diamina (AC) . n tubo Pyrex de paredes pesadas se cargó c ión de Z (0,19 g, 0,36 mmol) en etanol ( ó con aire a alta presión hasta q ratura hubiera caído a menos de 40 °C . La acción cruda se concentró al vacío. El pr se purificó por cromatografía en gel de % de metanQl/CH2Cl2 ) para obtener 0,07 g { miento) del producto deseado AC : 1H RMN (40 ) d 9,13 (bs, 1H) , 8,80 (t, J = 5,6 Hz , ?? ) J = 3,6 Hz, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,93 (bs 7,68 (m, 2H) , 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , (m, 2H) , 7,05 ( dd , J = 4,8, 7,6 Hz , 1H) J = 6,0, 9,6 Hz, 1H) , 4,00 (d, J = 14,4 Hz (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 3,40-3,22 (m, 2H) , (m, 4H) , 2,20-2,10 (m, 1H) , 2,05-1,90 (m 1,45 (m, 6H) ; ESI+ MS : m/z (intensidad rel (100 , [M +H] +) .
NHBoc ivos y condiciones: (b) t-BuONO, TMSN3 sta temperatura ambiente.
NHBo ivos y condiciones: (c) alcohol proparg 90 °C. ivos y condiciones: (d) Mn02 , CH2C12, tempe nte NHBo condiciones: (e) Na (OAc) dicloroe taño , 65 °C; benci lamina (2,0 g, 16,4 mmol) se ilamina (4,60 mL, 32,7 mmol) y dicarbonato (4,3 g, 19,6 mmol) . La mez ión se agito a temperatura ambiente dura a mezcla de reacción cruda luego se ver 3 acuoso saturado y el producto luego se e acetato de etilo. La fase orgánica se la era y luego se secó- sobre MgS04, se filtr ntró al vacio. El producto crudo se purifi tografía en gel de sílice (0-5 ol/dic lorome taño ) dando como resultado de 11: 1U RMN (400 MHz , CDC13) d 7,12-7, 8 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,69-6,62 (m (bs, 1H) , 4,29-4,11, (m, 4H) , 1,43(3, 9H) /z (intensidad relativa) 223 (80, M+H) . (intensidad relativa) 271 (80, M+H) . c: Preparación de 2 - ( 4 - ( hidroxime t i 1 ) - 1H- ol-l-il ) benci lcarbamato de ter-butilo (1 bencilcarbamato de ter-butilo, 12, (5,4 g se disolvió en alcohol propargílico pu La mezcla de reacción se agitó a 90 °C dur mezcla de reacción luego se concentró al l residuo resultante se disolvió en lico. Después de reposar, el triazol alizó. Los cristales se recogieron ación dando como resultado 2,5 g (38%) de (400 MHz, CDC13) d 7,82, (s, 1H) , 7, 64-7, 7,34-7,30 (m, 1H) , 5,35, (bs, 1H) , 4,8 4,15(S, 2H) , 1,42 (s, 9H) ; ESI+ MS nsidad relativa) 249 (100, M-tBu) . se filtró a través de un tapón de Cel se concentró al vacío. El material cr icó por cromatografía en gel de sílice (0 ol /diclorometano) dando como resultado de 14: ESI+ MS : m/z (intensidad relativ ¦ M +Na ) . e: Preparación de { 2- (4- ( (metil ( 5 , hidroquinolin-8-il) amino) metil) -1H-1 , 2 , 3-ol-l-il ) f enil ) ter-but ilo (15) . A una soluc formil-lH-1, 2 , 3-triazol-l-il) encilcarbamat utilo, 14, (0,61 g, 2,03 mmol) en roetano (4 mL) se añadió N-metil-5, hidroquinol in- 8 -amina , 11, (0,30 g, 1,85 e toxiborhi'druro de sodio (0,70 g, 3,33 m (10 gotas) . La mezcla de reacción se ) d 8,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) 1H) , 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,47-7, 7,08 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H) , 4,18-3, 2,88-2,65, (m, 2H) , 2,41, (s, 3H) , 2,24 H) , 2,10-1,90, (m, 2H) , 1,76-1,64 (m, 1H) H) ; ESI+ S : m/z (intensidad relativa) 449 f: Preparación de tetraclorhidrato de N- ( ome ti 1 ) fenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-8-amina (AD) s de una solución en metanol (2 mL) de i 1 ( 5 , 6 , 7 , 8 -te trahidroquinol in- 8 - i 1 ) amino) m 2,3-triazol-l-il)fenil)ter-butilo, 15, (0 mmol) se burbujeó HCl<g) (generado por adíe conc . a NaCl seco) hasta observar la conv 1,60, (m, 1H) ; ESI+ MS: m/z (intensidad (100 , M+H) .
ESQUEMA 11 AD AG ivos y condiciones: (g) 2 -pir idincarboxal ilamina, metanol, 60 °C, 18 h; (h) ratura ambiente, 1 h.
O 15: Preparación de ?G-metil-N- ( ( 1- (2- ( (piridin-2 ilamino) metil ) -fenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il) metil , 8-tetrahidroquinolin-8-amina (AG) . ratura ambiente y se añadió NaBH (0,05 g . La reacción se agitó durante 1 h a tempe nte. La mezcla de reacción se vertió en s mL) y se extrajo con acetato de etilo ( Las fases orgánicas combinadas se secaron , se filtraron y se concentraron al vac cto crudo se purificó por cromatograf na básica (0-5% de metanol/diclorometano) resultado AG . ESI+ MS : m/z (intensidad reí (100 , M+H) .
ESQUEMA 12 16 ivos y condi c ione s : (a) c loruro sul foni lo , tr iet i lamina , CH2 C12 (b) ivos y condiciones: (d) puro, microondas, n . ivos y condiciones: (e) HC1, metanol 16: Preparación de tetraclorhidrato de -metil-ridin-4-ilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il ) metil ) -5, 6 do por triet ilamina (1,43 mL, 10,21 mmo a de reacción se agitó a temperatura a te 3 h. La mezcla se diluyó con NaHC03 jo con acetato de etilo. La fase orgán (MgS04)/ se filtró y se concentró al vac o crudo se usó sin ulterior purificación: MSO) d 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,95-3 3,13 (s, 3H) , 2,75-2,60 (m, 2H), 1,85-1, 1,61 (d, J = 13,2 Hz, 2H) , 1,35 (s, 9H) J = 12,4, 12,4, 4,4 Hz , 2H) . b: A una solución de i 1 sul foni loxi ) metil ) piperidin-l-carboxilat utilo crudo (0,50 g, 1,71 mmol ilformamida (6 mL) se añadió azida sódica 22 mmol) . La mezcla de reacción se calentó c: Preparación de N- e t i 1 -N- ( prop- 2 , 8 - te t rahidroquinol in- 8 -amina (17) . A ión de N-met il-5 , 6 , 7 , 8- te trahidroquin , 5, (0,50 g, 3,08 mmol) en THF (15 ó bromuro de propargilo (0,28 mL, 3,08 o de sodio (0,05 g, 0,31 mmol) y carbon (0,98 g, 9,24 mmol) . La mezcla de reacc a temperatura ambiente durante 3 h. La iluyó con agua, se extrajo con acetato de ase orgánica se secó ( gS04) , se filtró ntró al vacío. El sólido crudo se us ior purificación: XH R N (d6-DMSO) d 8,30 ( z, 1H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,13 ( d 5,2 Hz, 1H) , 3,74 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz (ddd, J = 16,8, 2,4, 2,4 Hz , 2H) , 3,06 (s hidroq inolin-8-il) amino)metil) -1H-1 , 2 , 3- ol-l-il)metil) pipe ridin-l-carboxi lato de o (19) . Una mezcla pura de N-metil-N- (p -5 , , 7 , 8- tetrahidroquinolin-8-amina , 5, (0 mmol) y 4 -( az idomet il ) piperidin- 1-carboxi l utilo, 16, (0,37 g, 1,54 mmol) se cale ondas a 150 °C durante 20 min. El tante se dividió en solución saturada acu 3 y CH2C12. La fase orgánica se secó (MgS ó y se concentró al vacío. El sólido cr icó por cromatografía en columna ( a, 0% de metanol/ CH2C12 a 20% de metanol/ obtener una relación 1,4 a 1 de regioisóme ol 1 , 4 -sustituido (18) y 1 , 5-sust i tuido ( (d6-DMSO) d 8,36 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 7, 7,44 (dd, J = 7,6 Hz , 1H) , 4,27-4,24 (m til) -5, 6 , 7 , 8 - te rahidroquinol in-8 -amina { il- - ( ( 3- (piperidin-4-ilmetil ) -3H-l,2,3-tr metil) -5,6,7,8 - te trahidroquinol in- 8 -amina a mezcla de regioisómeros de triazol 18 g, 0,42 mmol) en metanol (10 mL) se b C1 (generado a partir de H2S04 y NaCl) . La eacción se agito a temperatura ambiente inutos . La mezcla se concentró al vací er una relación molar 1,3 a 1 de triazole La sal de te t raclorhidrato se usó sin ul icación: ESI+ MS : m/z (intensidad relativa) [M+H] +) .
ESQUEMA 13 ivos y condiciones: (b) alcohol proparg 90 °C. ivos y condiciones: (c) Mn02, CH2C12, tempe nte . condiciones: (e) Na(OAc) 3BH, dicloroe taño , 65 °C ; ivos y condiciones: (e) NH2NH2, etanol, 80 ) HC1 1 N, éter dietílico. o 17: Preparación de tetraclorhidrato de JV-((l-(3 propil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metil) - -metil-5 , 6, hidroquinolin-8-amina (W) . a: Preparación de 2 - ( 3 -az idopropi 1 ) i soi iona (20) . Un tubo Pyrex de paredes pesa con una suspensión de propi 1 ) f t al imida (1,00 g, 3,72 mmol) y a (0,32 g,' 4,84 mmol) en H20 (2 mL) . El tu nía la mezcla resultante se selló con un uminio equipada con un septo de silicona y puso a irradiación de microondas durante a temperatura de 120 °C . Después iación, el tubo de reacción se enfrió con (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,94 (m, 2H) . b: Preparación de 2 - ( 3 - ( 4 - { hidroxime t i -triazol-l-il) propil) - i so indo 1 in- 1 , 3-diona solución de 2- ( 3 - az idoprop i 1 ) isoindoli , 20 , (0,62 g, 2,69 mmol) en rgílico (4 mL) se calentó hasta 90 °C y se te 18 h. La mezcla de reacción se conce on reducida. El producto crudo que c regioi someros (relación -1:1) se usó ente etapa sin ulterior purificación. ES (intensidad relativa) 301,1 (100, [M+H]+) . c: Preparación de 1- ( 3 - ( 1 , 3 -dioxoi soind opil) -1H-1 , 2 , 3 - triazol-4-carbaldehido (22 ) ión de los regioisómeros 21 (0,77 g, 2,69 (400 MHz , CDC13) d 10,08 (s, 1H), 8,34 (s 7,65 (m, 4H) , 4,45 ( t , J = 12,0 Hz, 2H) , (m, 2H) , 2,42-2,34 (m, 2H) ; ESI+ S nsidad relativa) 285,0 (100, [M+H]+) . d: Preparación de 2 - ( 3 - ( 4 - ( (me t i 1 ( 5 , hidroquinolin-8-il) amino) -metil) -1H-1 , 2 , 3- ol-l-il ) propil ) isoindolin-1 , 3-diona (AH) . ión de 1- ( 3- ( 1 , 3-dioxoisoindolin-2-il ) pr 2 , 3 - 1 riazol-4 -carbaldehído , 22 , (0,24 g, , N-metil-N- (prop-2-inil ) -5 , hidroquinol in- 8 -amina , 5, (0,17 g, 1,01 e t oxiborhidruro de sodio (0,27 g, 1,26 mt antidad catalítica de ácido acético (2 got icloroetano (10 mL) se calentó hasta 65 ° a esta temperatura durante 24 h. La mez 400 MHz, CDC13 ) d 8,45 (d, J = 4,4 Hz , 1H) , (m, 2H) , 7,71 (S, 1H) , 7,68-7,65 (m, 2H) = 7,6 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz (dt, J = 3,2, 7,2 Hz, 2H) , 3,91 (dd, J Hz, 1H) , 3,77-3,66 (m, 4H) , 2,82-2,70 {m 2,60 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,29-2,23 (m 2,02 (m, 1H) , 2,02-1,92 (m, 1H) , 1,92-1, 1,70-1,56 (m, 1H) ; ESI+ S : m/z (inte iva) 431, 2 (100, [M+H] +) . e: Preparación de te trae lorhidrato de N~ ( propil) -1H-1, 2, 3 - 1 r iazol-4 - i 1 ) met i 1 ) - -meti , 8-tetrahidroquinolin-8-amina (W) . Una so 2 - ( 3 - ( 4 - ( (metil (5, 6,7, 8 -te trahidroquino ino) -me til ) -lH-l,2,3-triazol-l- opil) isoindolin-1 , 3-diona, AH , (0,16 g, g (72% de rendimiento) del producto W: MHz, CDC13) d 8,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7, 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4, H) , 4,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95 (dd, <7 z, 1H) , 3,75 (q, J = 13,6 Hz , 2H), 2, 85-2, 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,31 (s, 3H), (m, 2H) , 2,05-1,95 (m, 2H), 1,95-1,80 (m 1,58 (m, 1H) ESI+ MS : m/z (intensidad reí ( 5 , [M+H] +) . 18 : Preparación general de compuestos de las fo y (IC) en donde R5 y R6 son ambos H y L2Y es un alquilo sustituido o no sustituido.
Se pueden preparar compuestos de la formul C) en donde R5 y R6 son ambos H y L2Y alquilo sustituido o no sustituido, por ej e te . ) prov quemas 6-10. 19: Preparación general de compuestos de la fór os compuestos de la fórmula (I) pueden te ente estructura general (ID) ; onde Li, L2 , L3 , X, Y , , G , J y A son c iben o definen en la presente. Las for zación específicas de los compuestos la (ID) se muestran en la siguiente tabla 3 Tabla 3 331 332 ivos y condiciones: o , e t anol , 55 °C 24 ivos y condiciones: c)3BH, ácido acético cat 25 ivos y condiciones: (e) metanol, microonda 5 min; (f) NaBH , metanol, temperatura ambi O 20: Preparación de triclorhidrato de (S)-5-obutilamino) -jW- ( (R) -1- (naftalen-l-il) etil) -2- (5,6 hidroquinolin-8-ilamino) pentanamida (AY) . a: Preparación de (5) -4- ( ter-butoxicarb -5- ( (5) -1- (naf talen-l-il ) etil amino) -5- nt i lcarbama to de bencilo (23) . A una soluc rn(Z)-0H (Bachem) (51,6 g, 141,0 mmo to de etilo (800 mL) se añadió ni ldi imidazol (24,0 g, 148, 0 mmol) . La mez a temperatura ambiente durante 30 mi ión de { S )-(-)-( 1 )-( 1-naf til ) etilamina (2 mmol) en CHC13 se añadió a la mezcla de re a gota. La mezcla de reacción se ag nsidad relativa) 520 (100, [M+H]+) . b: Preparación de (5) -5-amino-l- ( alen-l-il) etilamino) - 1-oxopentan- 2 - i 1 carba er-butilo (24) . Una solución de (S)-4 i carbó i 1 ) -amino-5- ( ( S ) -1- (naf talen- 1-i lamino )- 5 -oxopent i lcarbamato , 23, (28,0 g en etanol (600 mL) se añadió formiato de g, 160,0 mmol) y paladio (10% en peso n , 1,0 g) . La mezcla de reacción se c 55 °C y se agitó durante 18 h a 55 °C . La ltró a través de Celite y se lavó con etan ado resultante se concentró al vacio. El solvió en acetato de etilo y la fase orgán con solución saturada acuosa de NaCl? L ica se secó (MgS04) , se filtró y se concen c: Preparación de (S) -5- (diisobutilami 1- ( naf t alen- 1 - i 1 ) et i lamino) - 1 -oxopent an- 2 -bamato de ter-butilo (25) . A una soluc -amino-l- ( (S) -1- (naf talen-l-il) etilamino) -ntan-2-i lcarbamato de ter-butilo, 24, (2 mmol) en CH2C12 ( 600 mL) se añadió ácido . 1 mL) , seguido por i sobut i raldehí do (10 mmol) y t riace t oxiborhidruro de sodio (2 mol) . La mezcla de reacción se calentó ha se agitó durante 30 min. La mezcla se dilu se extrajo con acetato de etilo. L ica se lavó con NaCl saturado acuoso. L ica se secó (MgS04) , se filtró y se concen . El residuo crudo se usó sin ul icación: ?? RMN (c?6-DMSO) d 8,39 (d, J = 7 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8 obut i lamino ) -N- ( ( S ) -1 - ( na f talen- 1 -i 1 ) pentanamida (26) , A una solución de obut i lamino ) -1- ( (S) -1- ( naf talen- 1 - i 1 ) etila pent an- 2 - i 1 carbamat o de ter-butilo (2,0 en CH2C12 (35 mL) se añadió uoroacético (20 mL) gota a gota. Desp r la mezcla de reacción durante 45 ratura ambiente, la mezcla se concentró al obtener la sal de ácido trif luoroacét ico . se usó sin ulterior purificación: ESI+ M nsidad relativa) 398,3 (100, [M+H] + ) . s e y f : Preparación de t ri c lorhidrat o de obut i lamino ) -N- ( (R) -1- ( naf t alen- 1 - i 1 ) etil ) 7 , 8-tetrahidroquinolin-8-ilamino) pentanami A una solución de fS)-2-a iluyó con NaHC03 saturado acuoso, se extra to le etilo. La fase orgánica se secó (MgS ó y se concentró al vacío. El residuo cr icó por cromatografía en gel de sílice (0% etanol/ CH2C12 ) para obtener el producto de N (d6-DMSO) d 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,3 1H) , 8,'11-8,05 (m, 1H) , 7,92-7,87 (m, 1H) , (m, 1H) , 7,52-7,38 (m, 5H) , 7,17-7,11 (m 5,67 (m, 1H) , 4,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , (m, 4H) , 2,95 (tp, 1H) , 2,05-1,80 (m, 6H) , (m, 11H) , 0,76 (d, J = 6,4 Hz , 12H) ; ESI+ M nsidad relativa) 529,3 (100, [M+H]+) .
SQUEMA 16 Cbz H Cbz a O O ivos y condiciones: (c) metanol, microonda min; (d) NaBH4, metanol, temp. Ambiente ? 21: Preparación de tetraclorhidrato de (2S) -6-a din-2-ilmetil) -2- (5,6,7, 8-tetrahidroquinolin~8-no) hexanamida (AZ) . a: Preparación de 6 - ( ( t er-butoxicar ) -1-oxo-l- (piridin-2-ilme ti lamino) hexan-2- bamato de (S)-bencilo (27) . A una solució ) de Boc-Lis (Z) -OH (Bachem, 10,0 g, 26,3 mm i 1 f ormamida (80 mL) se añadió hidra xibenzot r iazol (4,3 g, 31,6 mmol) , trieti mL, 52,6 mmol) y EDAC (6,1 g, 31,6 és de agitar durante a 0 °C durante 1 ó 2 -aminomet i lpiridina (3,0 mL, 28,9 mmol a. La mezcla se calentó hasta tempe nte y se agitó durante 17 h más. La mez o con NaHC03 saturado acuoso y se extra to de etilo. La fase orgánica se secó (MgS nsidad relativa) 471,2 (100, [M+H]+) . b: Preparación de 5 -amino- 6 -oxo- 6 - (piri i 1 -amino ) hexi lcarbamato de (S ) -t er-but i lo a solución de 6 - ( ( t er-butoxi carboni 1 ) -ami - ( iridin-2-ilmet i lamino) hexan- 2 - i 1 carbama encilo, 27, (3,8 g, 8,2 mmol) en metanol ( adió paladio (10% en peso sobre carbón, 0 ezcla se agitó bajo una atmósfera de hi te 2 h. La mezcla se filtró a través de Ce avó con metanol. El filtrado resultan ntró al vacío. El residuo crudo se u ior purificación: ESI+ MS : m/z (inte iva) 337,2 (100, [M+H]+) . s c y d: Preparación de ( 5) -6-oxo-6- (piri . ambiente, se añadió NaBH4 (0,46 g, 12,24 n mezcla. La mezcla de reacción se ag ratura ambiente durante 1 h. La mezcla se aHC03 saturado acuoso, se extrajo dos vec to de etilo. La fase orgánica se secó (MgS ó y se concentró al vacío. El residuo cr icó por cromatografía en gel de sílice de metanol/CH2Cl2 ) para obtener el p do 29: XH RMN (d6~DMSO) d 8,4 (d, J = 4 8,40 (m, 1H) , 8,32-8,31 (m, 1H) , 7,66 ( z, 1H) , 7,45 (d, J - 7,6 Hz , 1H) , 7,24 ( z, 1H) , 7,20 (t, J = 4,8 Hz , 1H) , 7,13 (d 4,2 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 4, 5,6 Hz, 2H) , 3,95-3 , 89 (m, 1H) , 3,62-3, 2,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 2,61-2,56 (m 1,95 (m, 1H) , 1,89-1,83 (m, 1H) , 1,63-1, o, 29, (1,07 g, 2,29 mmol) en metanol (50 jeó gas HC1 (generado de H2S04 y NaCl) . La eacción se agitó a tem . ambiente dura os. La mezcla se concentró al vacío para o roducto deseado. La sal de te traclorhidr sin ulterior purificación: ESI+ MS : nsidad relativa) 368,2 (100, [M+H]+) . ) 22: Preparación del compuesto BI, de un compues rmula (ID) .
Se preparan los compuestos de la fórmula como compuesto BI, usando el procedimien ma 17. El experto en la técnica reconoce posibles diversas modificaciones de estos al proveer intermediarios modificado ío, se pueden incorporar dife 17 30 ivos y condiciones: (a) BOP, etilcarbamato de ter-butilo, trietil i 1 f ormamida tivos y condiciones: (b) hidrógeno, Pd/C, ctivos y condiciones: (d) HC1, metanol ctivos y condiciones: (e) etanol, microond 15 min 23: Preparación general de compuestos de la fór nde Ri, R2 , R7 lf L2, X, Y y A son tal c en en la presente. Los compuestos de e em rmula (IE) se muestran en la tabla 4.
Tabla 4 V CH3 W CH3 CH3 X CH3 CH3 Y CH3 CH3 Z CH3 CH3 A CH3 CH3 i ctivos y condiciones: t et rahidr ?? . ambiente, 2 h.
BP condi c íone s : (c) Na(OAc)3BH, dic loroetano , 65 °C, 18 h. porados en la presente por referencia idad para todos los fines) (3,0 g, 18,8 mm ó p- f ormaldehí do (2,8 g, 94,2 mmol) . La eacción se- calentó hasta 120 °C durante 3 a de reacción luego se enfrió hasta tempe nte y se diluyó en cloroformo (40 mL) y s agua (30 mL) . Las capas orgánicas se s MgS04 , se filtraron y se concentraron al aterial crudo se purificó por cromatogra de sílice (0-5% de met anol /diclorometano ) resultado 1,3 g (37%) de 35 : XH RMN (40 ) d 7,56-7,52 (m, 2H) , 7,48-7,40 (m, 3H) 1H) , 4,83 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) ; ESI+ nsidad relativa) 190 (100, M+H) . b: Preparación de 4-metil-5-f enil-4H- ol /di c lorome t ano ) dando como resultado de 36: 1H R N (400 MHz, CDC13) d 10,14, (s 7,60 (m, 2H) , 7,59-7,45, (m, 3H) , 3,98 (s S : m/z (intensidad relativa) 188 (100, M +H c: Preparación de iV-me t i 1 -N- ( ( 4 -me t i 1 - 5 -2 , 4-triazol-3-il)metil) -5, 6 , 7, 8-hidroquinol in- 8 -amina (BP) . A una solución -5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-8-amina, 5, (0 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (4 mL) se aña -5-fenil-4H-l , , 4 - 1 r iazol- 3 -carbaldehido, g, 2,20 mmol) , t riac e oxiborhidruro de g, 3,90 mmol) y AcOH (1 gota) . La mez ión se calentó hasta 65 °C y se agitó dura mezcla de reacción se enfrió hasta tempe nte, se vertió en NaHC03 acuoso saturado ( H) , 7,01, (dd, J = 1,2, 4,4 Hz, 1H) , 4,04 H) , 3,78, (d, J = 14,0 Hz, 1H) , 2,85-2,7 2,71-2,62 (m, 1H) , 3,33, (s, 3H) , 2, 12-1, 1,74-1,62 (m, 1H) ; ESI+ MS : m/z (inte iva) 334 (100 , M+H ) . ?? 1 tivos y condiciones: (f) Na (OAc) 3BH, ácido , dic loroetaño , 65 °C ? 25: Preparación de 4- ( ( (4-metil-5-fenil-4H-l , 2 , ol-3-il) metil) (5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-8-ino) butilcarbamato de ter-butilo (37) . f : A una. solución de 4-met il-5-f enil-4H- ol - 3 -carbaldehí do , 36, (0,41 g, 2,20 mm icloroetano (4 mL) se añadió 4-{5, hidroquinol in- 8 - i lamino ) but i lcarbamat o de o, 3, (0,76 g, 2,40 mmol) , t r iace t oxibor odio (0,84 g, 3,95 mmol) y AcOH (10 gota a de reacción se calentó hasta 65 °C y se te 18 h. La mezcla de reacción se enfrió ratura ambiente y se vertió en NaHC03 ado (15 mL) y se extrajo con acetato de et mL) . Las fases orgánicas combinadas se 1 salmuera, luego se secaron sobre MgS aron y se concentraron al vacío. El m g: Preparación de tetraclorhidrato de butil) -N- ( (4-metil-5-f enil-4H-l , 2,4-triazo til) -5, 6 , 7 , 8- tetrahidroquinolin-8 -amina ( s de una solución en metanol (2 mL) de 37 ,32 mmol) se burbujeó HCl(g> generado por cido sulfúrico a NaCl seco. Después rsión total de la reacción tal como se c LC-MS, la mezcla de reacción se concen para obtener BQ : ESI+ MS : m/z (inte iva) 391 ( 100 , M+H ) .
El experto en la técnica reconocerá que los estos de la Tabla 4 se pueden preparar os similares con los materiales de par ivos apropiadamente sustituidos. De nativo, los derivados de amina sustitui n preparar por derivación apropiada de la nde Ri, R2 , Li, L2 , X, Y, W, J y A son tal c en en la presente. Las formas de reali íficas de los compuestos de la fórmula ( ran a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5 m- -W- - J- -Li-X -L2-Y e s ???? CH3 ^\/\/NH2e ??? SQÜEMA 20 ivos y condiciones: icarbonilaminobut irico , il formamida ivos y condiciones: (c) peryodinano de n, piridina, CH2C12 ivos y condiciones: (d) Na (OAc) 3BH, ácido a dicloroetano, 65 °C, 18 h. ivos y condiciones: (e) HC1 , metanol ivos y condiciones: (f) hidrógeno, Pd/C, me UEMA NHBoc 43 ivos y condiciones : (a) icarbonilaminoetilamin , t r iet i 1 hidrofurano NHBoc 44 ivos y condiciones: (b) LiAlH4 , tetrahidrof ivos y condiciones: (d) Na(OAc)3BH, ácido a dicloroetano, 65 °C, 18 h. ivos y condiciones: (e) 3-fe lsulf onil ) -1 , 2-oxaziridina, me tanol / CH2 Cl2 ivos y condiciones (f ) dimet i 1 il formamida ivos y condiciones: (g) HC1, metanol El experto en la técnica reconocerá q sas formas de realización de los compues órmula (IF) revelados en la Tabla 5 se rar por medio de métodos análogos íales de partida apropiadamente sustitu modificación apropiada de, por ejempl esto amino- fune ional (por ejemplo, el com n donde RX/ R2, R3, R , Li , X, Q, A y B s se definen en la presente. Las form zación específicas de los compuestos la (IG) se muestran en la siguiente tabla 6 Tabla 6 om- -R3 -R4 Q -Li-X ue s os compuestos de la fórmula (IG) se rar tal como se describe más abajo.
ESQUEMA 22 ivos y condiciones: (c) DIBAL-H, CH2C12, - O NHBoc ivos y condiciones: (d) 4 -aminobut i lcarban utilo, tamices moleculares 3Á, e min. (e) NaBH4 , etanol ivos y condiciones: (f) Na (OAc) 3BH, o co, tamices moleculares 4A, 1,2-dicloro ivos y condiciones: (g) cloruro de ti ol, temp. ambiente, 2 h El experto en la técnica reconocerá q sas formas de realización de los compues órmula (IG.) revelados en la Tabla 6 se rar por medio de métodos análogos íales de partida apropiadamente sustitu modificación apropiada de, por ejempl esto amino- fune ional (por ejemplo, el co podría preparar por dialqui lac ion del com Ejemplos de ensayo La modulación, agonismo o antagonism tor de quimioquina de molécula pequeña mediado por la unión directa al recept . , J. Pharm. and Ex . Ter. 2004 ; Wang e Cáncer Ter. 2006), he terodimeri zac ion co herancier, et al. JBC 2005, Sohy et a o CCR5 (Babcock, et al., JBC 2003 ) o ro et al., PNAS 2007) , receptor opioide (Pello et al European J de Imm . 2008, He European J. de Imm. 2008) o un recep as T (Kumar et al., Immunity 2006 ación de la vía de SDF- 1 / CXCR4 también se guir por el direccionamiento al recept /KISS (Navenot et al., Cáncer Res. tor cannabinoide 2 (CB2R) (Coopman et national Immunopharmacology 2007), ti sa ZAP-70 (Ottoson et al., J. Immunology 2 tores de esfingosina 1-fosfato (Yopp et a ology 2005) . o, las células se extraen del incubad e el medio de cultivo y se reemplaza ante sensible al calcio (kit de ensayo Cal ular Devices, Sunnyvale, CA) . Las célu para cargar el colorante durante 45 - 60 en el incubador del cultivo celular y lú equilibrar a · temperatura ambiente durante min antes del ensayo. e generaron placas de compuesto que con 3% de dimet i 1 sul fóxido en el medio mante ratura ambiente. Los compuestos de ens eron a las células a una dilución 1:3 y se ovilización de calcio usando un detect n por fluorescencia Flex Station (Mol es) . Esta primera lectura se usó para déte tivación agonista directa del receptor de os casos, en que no se determinó, extrap ntaje de inhibición en la concentración de Los compuestos de la invención gener n un valor de IC50 inferior 100 micromola nhibición de la movilización de calcio i SDF-la. Los resultados para los com ificados se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7 Compuesto Flujo de Ca IC50 ( % de inhibición a 142 nM 372 373 38 nM ?75 ?76 27% 1,955 nM 22 nM ??? ??? 2,810 nM 381 382 383 ?84 ?85 ?86 ?87 3,730 nM nM 24 nM 56 nM 17 nM nM 393 ?94 ?96 ?97 29: Análisis de la inhibición de la vía de CXCR s inducidos por SDF-la morfológicos funcionales ste ensayo mide el cambio de la impedanc e cuando las células se estimulan con S ambios en la forma y el citoesqueleto pr mbio de la impedancia que es dependiente o espectroscopia dieléctrica celular (CDS) efine como un cambio de la impedancia c de 50% de respecto de la respuesta de EC F-la) . La IC50 se define una inhibición ma de los cambios de impedancia celular na concentración EC80 de la incubación de minutos . os compuestos de la invención en general lor de IC50 inferior a 100.000 nM de cam ancia celular por una concentración EC8o ación de SDF-? de 30 minutos. Los resu los compuestos especificados se muestran 8.
Tabla 8 Compuesto IC50 de antagon (nM) 5 , 8 7,3 401 402 ición se lleva a cabo sobre una base cont onograra Biosciences, Inc. usando su ensay lecido Phenoscreen™ . En breves palabra de VIH de interés se marcan con ador de luciferasa para crear un vec o apropiado. El vector de ensayo se ampli s de la transfección y el virus resulta a en presencia de las células huésped la actividad de fluorescencia intra se convierte en una medida de la inf ecci amplificado se expone da las células o en presencia de una variedad de concen ármaco de ensayo para determinar las med IC50 de la inhibición de la entrada icación de este ensayo también se vu ar como un nuevo ensayo del fármaco nuevo ros moduladores de quimioquina. estos se analizan para establecer la efica osas de cepas virales . os compuestos de la invención gener n un valor de IC50 para la inhibición da viral en una de las anteriores cepas lH de interés de menos o igual a 100 µ ío, los compuestos A, B, Z, AB , AY y BP es de IC50 de menos o igual a 10 µ?. demás, los compuestos se ensayan en un ens cación de VIH realizado por Southern Re tute. El ensayo primario detecta compues sayo de microt i tulación que mide la capaci compuestos seleccionados de inhibi ucción de las células inducidas por VIH as oxicidad de los compuestos de ensayo pa esto. Los datos se analizan usando un p mputación estadístico desarrollado en Sout terminan los criterios de valoración de ef icidad, así como los índices de selectivi za un ensayo de seguimiento usando linfoc fagos -monoc i tos infectados con cepas de rios de pasaje bajo. La sangre se obtiene can Red Cross (detectado por VIH y HBV) as mononucleares se aislan por centrif 1-hypaque. Los siguientes se dan como e se deben tomar como una lista exhausti epas del virus analizadas: 92UG029 (X4), 9 93UG065 (X4), CMU02 (X4), 91US005 ( 01 (X4/R5 dual) , el correceptor usado po dada se describe entre paréntesis. os compuestos de la invención gener tina PatHunter™ de DiscoveRx usando el pr endado por la fabricación para su línea estina CXCR7. Los compuestos de la in aímente tienen un valor de IC50 inferior molar para actividad de modulación de o este ensayo.
EJEMPLO 32: Análisis con el ensayo de comp o SDF-1 radiomarcado En el ensayo de competición de unió ligando de CXCR4 o CXCR7 , se mezcla entes componentes en los pocilios de una 6 pocilios ( aster Block, Greiner, 786201) yL de buffér de ensayo (50 mM de HEPES; 5 ; 1 mM de CaCl2, 250 mM de sacarosa, 100 y 0,5% de BSA) , compuestos por analizar de exceso del ligando frío par con 0,5 mL de buffer de filtración frío EPES; 5 mM de MgCl2 ; 1 mM de CaCl2, 250 osa, 0,5 M de NaCl y 0,5% de BSA) . Después on de 50 pL de Microscint 20 ( Packard) ación durante 15 min. en un agitador o placas se cuentan con un TopCount™ dur ocilio .
Los compuestos de la invención gener n un valor de IC50 inferior a 100 micromol ión competitiva versus la actividad de usando este ensayo. 0 33 : Resultados del ensayo de movilización de ca onal, evaluaciones de citotoxicidad y unión a hER ompuestos seleccionados.
El ensayo de movilización de calcio funcio ar blue" de Serotec por el protocolo cantes o el kit "ensayo de proliferación c lución acuosa Cell Titer 96" de Promega colo de los fabricantes. La cantidad de c no sobreviven después de la adminis traci esto de ensayo se determina para ntración analizada y se determina l entración del compuesto en el que el 50% as sobrevive) . os efectos in vitro de los com cionados sobre la corriente del canal de p (gen relacionado e t e r-á-go-go ) (un sustit corriente rectificadora de potasio retras ación rápida) expresado en las células ma evaluaron a temperatura ambiente usan Xpress 7000A (Molecular Devices) , un sist <50% en la concentración ele µ? , se list nhibición a 10 µ? . Todos los otros com n un % de inhibición y concentración lista na síntesis de los resultados se muestra Tabla 9 n la presente, se han citado di encias cada una de las cuales se incorpora nte por referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se conside ovedad y, por lo tanto, se reclama como prior nido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. - Un compuesto de la fórmula I: una de sus sales, solvatos, tautó eoisómeros y/o ásteres farmacéutic ables, en donde: i y R2 son cada uno, de modo independien lo opc ionalment e sustituido, al nalmente sustituido, arilalquilo opcion tuido, . carboxi, acilo, alcoxica nalmente sustituido o aminoca nalmente sustituido; o i y R2 / tomados junto con los átomos de car que están unidos, forman un carboc tuido o no sustituido o un heteroc tuido o no sustituido; es H o -G-L3-Z ; E es H, -W-J-L2-Y, sustituido y he teroc ic 1 i lo sustituido tu ido ; X, Y y Z son, de modo independiente, H, N halógeno, CF3 , alquilo opc ionalment e sust nilo opc ionalment e sustituido, al nalmente sustituido, acilo, c icarbonilo opc ionalmente susti carbonilo opcionalmente sustituido, alq ui laminocarboni lo opcionalmente susti , he t eroc ic 1 i lac i lo opcionalmente susti ciclilacilo opcionalmente susti ciclilo opcionalmente sustituido, heteroc tuido o no sustituido; Ra y R están seleccionados cada uno, d endiente, del grupo que consiste en H, tuido o no sustituido, aldiminilo, carboc lo sustituido o no sustituido, hetero tuido o no sustituido, carboc nalmente sustituido, he terocic 1 i lo sustit ustituido, carbociclilalquilo sustituido tuido, heterociclilalquilo sustituido tuido , J está seleccionado del grupo que consiste e covalente, alquileno, -C(0)-NRd-, -C(0) y -C(0) -; Rd está seleccionado del grupo que consiste lo y arilalquilo sustituido o no sustituid Q es CRe o N; Re está seleccionado del grupo que consiste lo, halo, amino sustituido o no susti , nitro, haloalquilo, hidroxilo y alcoxilo; G está seleccionado del grupo que consiste ustituido, alquilo sustituido o no susti nilo sustituido o no sustituido y al tuido o no sustituido; o R3 y R4 , tomados junto con los átomos de car que están unidos, forman un carboc tuido o no sustituido o un heteroc tuido o no sustituido; R5 y R6 están seleccionados cada uno, d endiente, del grupo que consiste en aminoa tuido o no sustituido, carboc nalmente sustituido, carbociclila tuido o no sustituido, heterociclilo sust sustituido, heterociclilalquilo sustituid tuido, alquilo, alquenilo y alquinilo; o -L2-Y y Re, junto con los átomos a los que s forman un anillo sustituido o no sust ustituido, carbociclilalquilo sustituido tuido y heterociclilalquilo sustituido tuido; o L2Y y R7 junto con los átomos a los que s forman un anillo sustituido o no sust nado ; y y B son cada uno, de modo independiente, s sus t i tuyentes seleccionados del grup ste en H, alquilo, halo, amino sustituid tuido, ciano, nitro, haloalquilo, hidro i 1o ; on la condición de que sólo uno de M, E y 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindi donde el compuesto es de la fórmula IA-1 na de sus sales, solvatos, taut eoisómeros. y/o esteres farmacéutic ables . 3. - El compuesto de acuerdo con la reivindi donde : Q es nitrógeno y 4.- El compuesto de acuerdo con la reivindi donde : Ri es hidrógeno, alquilo, halógeno, , alcoxicarbonilo o CF3 ; R2 es hidrógeno, alquilo, heteroa xialquilo, alcoxialquilo , carbocicli , - El compuesto de acuerdo con la reivind donde el compuesto tienen la fórmula IA-2 nde . Li y L2 son, de modo independiente, un en leno; Y es H, NRaRb, -0RC, carboci ociclilo, triazolilo, tetrazolilo, icarbonilo, aminocarboni lo , alquil- ui laminocarboni lo , heterociclilacilo, eno o CF3 ; y X es carbociclilo opc ionalment e susti . - El compuesto de acuerdo con la reivindi donde : es nitrógeno; 2 es un enlace o alquileno; es H, NRaRb, -0RC, carboc i c 1 i lo , heteroci zolilo, alcoxicarboni lo , aminocarbonilo, a lqui laminocarboni lo , ciano, halógeno o CF3 ; Li-X es 7. - El compuesto de acuerdo con la reivindi donde el compuesto tienen la fórmula IA-4 carbonilo, alquil- o dialqui laminocar ociclilacilo, ciano, halógeno o CF3 ; y X es carbociclilo opcionalmente susti ociclilo opcionalmente sustituido o NRaR ; 8.- El compuesto de acuerdo con la reivindi donde : es nitrógeno; L2 es un enlace o alquileno; Y es H, NRaRb, -0RC/ carbociclilo, heteroci zolilo, alcoxicarbonilo, aminocarboni lo , lqui laminocarboni lo , ciano, halógeno o CF3 ; Li-X es na de sus sales, solvatos , taut eoisómeros y/o ésteres farmaceut ic ables . 10.- El compuesto de acuerdo co ndicación 9, en donde: es nitrógeno i es alquileno y X es carbociclilo opciona tuido, he teroc ic lilo opcionalmente sustit o Li-X es 2.- El compuesto de acuerdo co ndicación 9, en donde el compuesto tie la IG-2S : nde . Li es un enlace o alquileno; y Q es nitrógeno; L2 es un enlace o alquileno; Y es H, NRaRb^ -QRC, carboc i c 1 i lo , heteroc zolilo, alcoxicarbonilo, aminocarboni lo , a lquilaminocarbonilo , ciano, halógeno o CF3; 14. - El compuesto de acuerdo co ndicación 9, en donde el compuesto tie la IG-4S: ociclilo opc iona Iment e sustituido o NRaRb ; 15. - El compuesto de acuerdo co ndicación 9, en donde: es nitrógeno; L2 es un enlace o alquileno; Y es H, NRaRb, -0RC, carbociclilo, heteroci zolilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, a lqui 1 aminocarboni lo , ciano, halógeno o CF3 ; Li- es ' . - El compuesto de dicación 1, en donde ionado de : 428 429 430 431 432 433 434 435 436 439
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100518160B1 (ko) * 1996-11-05 2006-09-18 닛폰 프라파렛트 가부시키가이샤 합성수지팔레트
MX2010010619A (es) 2008-03-28 2010-12-17 Altiris Therapeutics Moduladores de quimioquina.
AU2011336397B2 (en) 2010-12-03 2016-12-15 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
CA2899247C (en) * 2013-03-14 2023-04-04 Osteoqc Inc. Alkyl-amine harmine derivatives for promoting bone growth
WO2015175855A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
EP3197885B1 (en) * 2014-09-22 2020-11-18 National Health Research Institutes Heterocyclic compounds and use thereof
US11357742B2 (en) 2015-12-14 2022-06-14 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
JP6864296B2 (ja) 2015-12-14 2021-04-28 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がんを処置する方法
PT3393468T (pt) 2015-12-22 2023-01-19 X4 Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar imunodeficiências
CN109153722A (zh) 2016-04-08 2019-01-04 X4 制药有限公司 用于治疗癌症的方法
WO2017223239A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CA3027500A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3321264A1 (en) * 2016-11-14 2018-05-16 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft Selective inhibitors of genotoxic stress-induced ikk/nf-kb pathways
US11497744B2 (en) 2017-02-21 2022-11-15 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
US12384830B2 (en) 2017-06-02 2025-08-12 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for improving immunotherapy
KR102678977B1 (ko) * 2017-09-25 2024-06-28 씨젠테크 (쑤저우, 차이나) 컴퍼니 리미티드 Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법
US11396501B2 (en) 2017-09-25 2022-07-26 Cgenetech (Suzhou, China) Co., Ltd. Heteroaryl compounds as CXCR4 inhibitors, composition and method using the same
CN110669036B (zh) * 2018-07-02 2022-02-11 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一类具有cxcr4信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用
CN109553604B (zh) * 2017-09-25 2021-08-27 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 4-氨基嘧啶衍生物作cxcr4抑制剂及其应用
US11649235B2 (en) 2018-03-19 2023-05-16 Emory University Pan-tropic entry inhibitors
BR112021002655A2 (pt) 2018-08-14 2021-05-04 Osteoqc Inc. compostos flúor ss-carbolina
AU2019321434B2 (en) 2018-08-14 2025-05-08 Ossifi Therapeutics Llc Pyrrolo - dipyridine compounds
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2021183650A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating neutropenia
US20240293391A1 (en) * 2021-06-24 2024-09-05 Katholieke Universiteit Leuven Isoquinoline and pyridine based cxcr4 antagonists
WO2024220485A2 (en) * 2023-04-18 2024-10-24 The Regents Of The University Of California Dual inhibitors of dyrk1a and 5-ht2 for treating a brain disorder

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
US5631265A (en) * 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
US5993817A (en) 1995-01-23 1999-11-30 Xenotech Method to ameliorate osteolysis and metastasis
US6358915B1 (en) * 1995-03-07 2002-03-19 George Washington University Methods for inhibiting metastasis
WO1997000956A1 (en) 1995-06-20 1997-01-09 Trustees Of Boston University Hypoxia-responsive adhesion molecules, specific antibodies, and their uses
US6344545B1 (en) * 1996-06-14 2002-02-05 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing HIV-1 infection of CD4+ cells
US5922676A (en) * 1996-09-20 1999-07-13 The Burnham Institute Methods of inhibiting cancer by using superfibronectin
AU1616499A (en) * 1997-12-01 1999-06-16 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Chemokine variants and methods of use
DE69914463T2 (de) 1998-03-13 2004-11-11 The University Of British Columbia, Vancouver Therapeutische chemokine rezeptor antagonisten
WO1999057149A2 (en) * 1998-05-05 1999-11-11 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating nonclassical cadherin-mediated functions
EP1050583A4 (en) * 1998-11-24 2005-02-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co INHIBITORS OF HIV INFECTIONS
PL350998A1 (en) 1999-03-24 2003-02-24 Anormed Inc Chemokine recpetor binding heterocyclic compounds
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
JP2003516324A (ja) 1999-11-24 2003-05-13 シェーリング コーポレイション 転移を阻害する方法
US20030220482A1 (en) 2000-02-03 2003-11-27 Ziwei Huang Novel peptide antagonist of CXCR4 derived from the N-terminus of the viral chemokine vMIP-II
JP2003532683A (ja) 2000-05-09 2003-11-05 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 造血細胞のｃｘｃｒ４アンタゴニスト治療
JP2004508421A (ja) * 2000-09-15 2004-03-18 アノーメッド　インコーポレイティド ケモカインレセプター結合性ヘテロ環式化合物
JPWO2002094261A1 (ja) 2001-05-24 2004-09-02 呉羽化学工業株式会社 含窒素化合物からなるｃｘｃｒ４拮抗作用を有する薬剤
US20040254221A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-16 Toru Yamazaki Novel Nitrogenous Compound and use thereof
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
EP1465889B1 (en) * 2001-12-21 2017-03-22 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
EP1541585B1 (en) 2002-08-27 2013-01-30 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 antagonist and use thereof
DE10240064A1 (de) 2002-08-30 2004-03-11 Universitätsklinikum Freiburg CXCR4-Rezeptor-Antagonisten
US20040132642A1 (en) 2002-11-12 2004-07-08 Government Of The U.S.A., Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Methods of inhibiting metastasis or growth of a tumor cell
US20050002939A1 (en) 2002-12-23 2005-01-06 Albert Zlotnik Tumor killing/tumor regression using CXCR4 antagonists
WO2004087068A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Emory University Cxcr4 antagonists and methods of their use
EP1613613B1 (en) 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
IN266744B (es) 2003-04-22 2015-05-29 Genzyme Corp
WO2005048916A2 (en) 2003-11-20 2005-06-02 Biovitrum Ab Tetrahydrospiro-beta-carboline-1,3 '-pyrrolidine derivatives and their use in ghsr-related disorders
WO2006074428A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Emory University Cxcr4 antagonists for the treatment of medical disorders
CA2593612A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Emory University Cxcr4 antagonists for the treatment of hiv infection
US8080659B2 (en) * 2006-07-11 2011-12-20 Emory University CXCR4 antagonists including diazine and triazine structures for the treatment of medical disorders
WO2008008852A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Emory University Cxcr4 antagonists including heteroatoms for the treatment of medical disorders
US20080227799A1 (en) * 2006-07-11 2008-09-18 Liotta Dennis C CXCR4 Antagonists Including Heteroatoms for the Treatment of Medical Disorders
US20080261978A1 (en) * 2007-03-08 2008-10-23 Clark Michael P Chemokine receptor modulators
WO2008112156A1 (en) 2007-03-08 2008-09-18 Altiris Therapeutics Chemokine receptor modulators
MX2010010619A (es) 2008-03-28 2010-12-17 Altiris Therapeutics Moduladores de quimioquina.

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