PT1781264E

PT1781264E - Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma

Info

Publication number: PT1781264E
Application number: PT58569054T
Authority: PT
Inventors: Thomas R Tice; Arthur J Tipton; Jay K Staas; Bruce W Hudson
Original assignee: Evonik Corp
Priority date: 2004-08-04
Filing date: 2005-08-03
Publication date: 2013-10-16
Also published as: CA2575988A1; US20140037707A1; AU2005325213B2; WO2006078320A2; US8541028B2; EP2594259A1; AU2005325213A1; CA2575988C; EP1781264A2; ES2432556T3; WO2006078320A3; US20060029637A1; HK1103362A1; EP1781264B1

Description

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DESCRIÇÃO

"MÉTODOS PARA O FABRICO DE DISPOSITIVIS DE ADMINISTRAÇÃO E DISPOSITIVOS PARA A MESMA"

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório dos EUA No. Série 60/ 599 174, depositado em 4 de Agosto de 2004, o pedido que é aqui incorporado por referência na sua totalidade com todos os seus ensinamentos.

ANTECEDENTES

No campo das formulações farmacêuticas, há uma classe de formulações de distribuição de medicamentos que são destinadas a libertar agentes bioativos, por um período de tempo desejado, após uma única administração. Formulação de depósito é o termo utilizado para descrever estas formulações de ação prolongada. Formulações de depósito podem ser fabricadas de várias maneiras. Uma abordagem de formulação típica para preparar uma formulação de depósito ou de implante é a fabricação de uma matriz sólida que inclui um agente bioativo e um excipiente polimérico. A finalidade do excipiente polimérico do implante é restringir o fluxo de água, que por sua vez controla a dissolução do agente bioativo seguido pela administração do agente bioativo para fora da matriz do implante. Além das propriedades físicas e químicas do agente bioativo, a quantidade de agente bioativo no implante contribui para a taxa de administração do agente bioativo. Isto é, o aumento da quantidade de agente bioativo aumenta a sua taxa de administração. Infelizmente, algumas formulações de implante requerem, no seu interior, uma grande quantidade 2 de agente bioativo, a fim de ter agente bioativo disponível suficiente para atingir os requisitos de duração da dose durante uma indicação médica particular. Uma grande quantidade de agente bioativo incorporado dentro do implante, no entanto, pode causar a administração do agente bioativo para que ocorra demasiado depressa, ou mesmo a uma taxa incontrolável. É um objeto da presente invenção proporcionar sistemas de administração com uma administração controlada, mesmo em cargas elevadas. Além disso, é um objeto da presente invenção proporcionar sistemas de administração e métodos para o seu fabrico, com diminuição da contaminação microbiana. É ainda um objeto da presente invenção proporcionar sistemas de administração que têm uma superfície lisa ou mais lisa (do que as não tratadas) para facilitar a administração. É um outro objeto da presente invenção proporcionar sistemas de administração em que a taxa de administração pode ser ajustada por modificação da superfície. A presente invenção resolve este problema de administração rápida, isto é, o agente bioativo será libertado muito rapidamente, modificando a superfície polimérica ou o revestimento do polímero de um sistema de administração por exposição do polímero presente no sistema para um fluido. 0 tratamento de fluido faz com que 1 das propriedades do polímero na superfície do sistema de administração mude de tal modo que o sistema seja menos permeável. É o tratamento de fluido do sistema de administração que é responsável pela administração mais lenta do agente bioativo a partir do sistema de administração. Além disso, os sistemas de administração aqui produzidos são geralmente mais lisos do que outros sistemas de administração, os quais podem facilitar a administração do sistema para o sujeito. Além 3 disso, os métodos aqui descritos podem reduzir a carga microbiana do sistema de distribuição, reduzindo a presença de microrganismos presentes no sistema. Finalmente, os sistemas de administração aqui produzidos têm aumentado a força de tração, isto é, a friabilidade reduzida, o que ajuda na preparação e administração do sistema.

SUMÁRIO São aqui descritos métodos para reduzir e alcançar a administração desejada de um agente a partir de um sistema de administração. As cinéticas desejadas de administração são obtidas pela exposição da superfície do sistema de administração de um fluido durante um periodo de tempo predeterminado. As vantagens da invenção serão apresentadas em parte na descrição que se segue, e em parte serão evidentes a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática dos aspetos descritos abaixo. As vantagens descritas abaixo serão realizadas e atingidas por meio dos elementos e combinações particularmente apontados nas reivindicações anexas. É para ser entendido que tanto a anterior descrição geral como a descrição detalhada seguinte são apenas exemplificativas e explicativas e não são restritivas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a administração in vitro da vitamina B12 (45% em peso) a partir de implantes de poli (DL-lactido) com e sem exposição a fluidos. A Figura 2 mostra as caracteristicas de administração in vitro de implantes de Deslorelina (44% em peso) feitos com poli (DL-lactido) com e sem exposição a fluidos. 4 A Figura 3 mostra as características de administração in vitro de implantes de Risperidona (50% em peso) feitos com poli (DL-lactido) com e sem exposição a fluidos. A Figura 4 mostra a administração in vitro de vitamina B12 (50% em peso) a partir de poli (DL-lactido) de implantes com e sem exposição a fluidos. A Figura 5 mostra a administração in vitro de vitamina Bi2 (45% em peso) a partir de implantes de acetato de etil vinil, com e sem exposição a fluidos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Antes de os presentes compostos, composições e/ou métodos serem revelados e descritos, deve ser entendido que os aspetos descritos a seguir não são limitados a compostos específicos, métodos sintéticos ou utilizações como tal, podendo, obviamente, variar. É também para ser compreendido que a terminologia aqui utilizada tem como propósito descrever apenas aspetos particulares e não se destina a ser limitativa.

Na presente memória descritiva e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a um número de termos que serão definidos para ter os seguintes significados:

Ao longo desta memória descritiva, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "compreendem", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendida como implicando a inclusão de um inteiro ou de uma fração passo ou grupo de inteiros ou frações mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou fração ou grupo de inteiros ou frações.

Deve notar-se que, como aqui utilizado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" 5 e "o" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um veiculo farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais destes veículos, e afins. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que ocorre o evento ou circunstância e casos em que não ocorre.

Os intervalos podem ser aqui expressos como de "cerca de" um valor particular, e/ou "sobre" um outro valor particular. Quando um tal intervalo é expresso, outro aspeto inclui desde um valor particular e/ou para outro valor em particular. Do mesmo modo, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de", deverá ser entendido que o valor particular forma outro aspeto. Será ainda entendido que as extremidades de cada um dos intervalos são significativas, tanto em relação à outra extremidade, e, independentemente do outro ponto final.

Um por cento em peso de um componente, a não ser que especificamente indicado em contrário, é baseado no peso total da formulação ou composição em que o componente está incluído.

Por "contacto" significa uma situação de exposição por contacto físico íntimo de pelo menos uma substância para com a outra substância.

Por "combinação" quando se refere aos componentes do polímero, entende-se uma mistura física (mistura), uma mistura não homogénea, as camadas múltiplas de polímeros individuais, ou de um seu copolímero. 6 0 termo "misturar a" é definido como a mistura dos dois componentes em conjunto. Dependendo dos componentes a serem misturados, pode haver ou não uma interação química ou física entre dois ou mais componentes.

Por "quantidade suficiente" e "tempo suficiente" significa um montante e o tempo necessário para atingir o resultado ou resultados desejados. por São revelados compostos, composições e componentes que podem ser utilizados para, podem ser usados em conjunção com, podem ser utilizados na preparação de ou são produtos dos métodos e composições divulgadas. Estes e outros materiais são aqui descritos, e é entendido que, quando combinações, subconjuntos, interações, grupos, etc. destes materiais são divulgados, muito embora uma referência específica a cada uma das várias combinações individuais e coletivas e permutações destes compostos possam não estar explicitamente aqui descritos, cada um deles está especificamente contemplado e descrito na presente. Por exemplo, se um número de diferentes polímeros e agentes são descritos e discutidos, cada combinação e permutação do polímero e agente são especificamente contemplados a menos que especificamente indicado em contrário. Assim, se uma classe de moléculas A, B e C são divulgadas, bem como uma classe de moléculas de D, E e F, e um exemplo de uma molécula de combinação, a A-D é divulgada, então, mesmo se cada uma delas não é referida individualmente, cada uma é individual e coletivamente contemplada. Assim, neste exemplo, cada uma das combinações de A-E, AF, BD, BE, B-F, C-D, C-E, e C-F são especif icamente contempladas e devem ser consideradas divulgadas na divulgação de A, Be C, D, E, e F , e o exemplo de combinação A-D. Da mesma forma, qualquer subconjunto ou combinação destes é também especificamente contemplada e divulgada. Assim, 7 exemplo, o subgrupo de A-E, B-F, e CE estão especificamente contemplados e devem ser considerados como divulgados na divulgação de A, B e C, D, E e F, e na combinação do exemplo A-D. Este conceito aplica-se a todos os aspetos da presente divulgação, incluindo as, mas não limitado às, etapas dos métodos para produzir e utilizar as composições descritas. Assim, se houver uma variedade de passos adicionais que podem ser executados entende-se que cada um desses passos adicionais pode ser realizado com qualquer forma de realização ou com uma combinação especifica de formas de realização dos métodos descritos, e que cada uma dessas combinações é especificamente contemplada e deve ser considerada como divulgada. São aqui descritos métodos para a produção de sistemas de administração. Tal como aqui utilizado, "sistemas de administração" refere-se a ambos os dispositivos e artigos revestidos, tal como aqui definidos. Os métodos aqui descritos permitem o fabrico de uma administração controlada, de administração prolongada, de administração modificada, de administração sustentada, administração pulsátil, administração retardada ou administração de libertação programada de um agente. 0 termo "administração", tal como aqui utilizado, inclui todos os diferentes tipos de administração. Num outro aspeto, o sistema de administração é um dispositivo. Num outro aspeto adicional, o sistema de administração é um artigo revestido. 0 termo "dispositivo" é qualquer formulação ou artigo que é maior do que 1 mm de comprimento, pelo menos, numa das dimensões do dispositivo. 0 dispositivo pode compreender um polímero e um agente. Num outro aspeto, o dispositivo tem uma dimensão que varia de 1 a 50 mm, 1,2 mm a 45 mm 1,4 mm e 42 mm, 1,6 mm a 40 mm 1,8 mm a 38 mm ou 2.0 mm a 36 mm, 8 5,0 mm para 33 mm ou 10 mm a 30 mm. Num outro aspeto, o dispositivo tem uma dimensão que é maior do que 3 cm, mesmo até ou superior a 10 cm, 20 cm, ou mesmo de 30 cm.

Em um outro aspeto, é aqui descrito um método para a preparação de um dispositivo que compreende um agente, compreendendo (a) misturar pelo menos um polimero e pelo menos um agente para produzir uma mistura; (b) processamento da mistura para produzir um dispositivo com uma forma desejada, em que o dispositivo compreende pelo menos duas superfícies expostas, e (c) o contacto do dispositivo com uma quantidade suficiente de um fluido durante um tempo suficiente para alterar a morfologia da superfície do polímero, em que pelo menos uma superfície exposta, ou pelo menos uma parte de pelo menos uma superfície exposta do dispositivo não está em contacto com o fluido, e em que os passos (a) e (b) não envolvam o uso de um solvente.

Num outro aspeto, é aqui descrito um método para a preparação de um dispositivo que compreende um agente, compreendendo (a) misturar pelo menos um polímero e pelo menos um agente para produzir uma mistura; (b) processamento da mistura para produzir um dispositivo com uma forma desejada, e (c) o contacto do dispositivo com uma quantidade suficiente de um fluido durante um tempo suficiente para alterar a morfologia da superfície do polímero, em que os passos (a) e (b) não envolvem o uso de um solvente. 9

Num outro aspeto, é aqui descrito um método para a preparação de um dispositivo que compreende um agente, compreendendo (a) misturar pelo menos um polimero e pelo menos um agente para produzir uma mistura; (b) processamento da mistura para produzir um dispositivo com uma forma desejada, e (c) o contacto do dispositivo com uma quantidade suficiente de um fluido durante um tempo suficiente para alterar a morfologia da superfície do polimero, em que os passos (a) e (b) envolvem a utilização de um não-solvente para o polimero.

Num outro aspeto, é aqui descrito um método para a preparação de um dispositivo que compreende pelo menos um polimero e pelo menos um agente, compreendendo o contacto do dispositivo com o agente nela incorporado com uma quantidade suficiente de um fluido durante um tempo suficiente para alterar a morfologia da superfície do polimero.

Num outro processo, é aqui descrito um método para a preparação de um dispositivo que compreende pelo menos um polimero e pelo menos um agente, compreendendo o contacto do dispositivo com o agente nele incorporado com uma quantidade suficiente de um fluido durante um tempo suficiente para alterar a morfologia da superfície do polimero, em que pelo menos uma superfície exposta, ou pelo menos uma parte de pelo menos uma superfície exposta do dispositivo não está em contacto com o fluido.

Em certos aspetos, o polímero e o agente são misturados para formar um lote ou mistura. 0 passo de mistura (a) pode ser realizado utilizando técnicas conhecidas na técnica. Por exemplo, o polímero e o agente podem ser misturados a 10 seco (isto é, a mistura de partículas do polímero e do agente), utilizando, por exemplo, um misturador Patterson-Kelley V, ou granulado antes de passar para o passo (b) . Está contemplado que outros componentes, tais como, por exemplo, excipientes, podem ser misturados com o polímero e o agente antes do processamento.

Em certos aspetos dos métodos aqui descritos, o passo de mistura não envolve o uso de um solvente. Há um certo número de desvantagens associadas com o uso de um solvente durante a mistura do polímero e do agente. Em primeiro lugar, o uso de um solvente durante a mistura requer passos adicionais de processamento para remover o solvente. Em segundo lugar, se o sistema de administração se destinar a ser implantado num sujeito, o solvente selecionado deve ser biocompatível para o caso de quaisquer vestígios de solventes residuais permanecerem no dispositivo. O solvente pode afetar adversamente a morfologia global do sistema de administração, a qual pode conduzir a padrões de administração indesejáveis. O solvente pode afetar adversamente a estabilidade do agente bioativo durante o processo de fabrico. Finalmente, o nível de solvente requer controlo, porque ele tem que ser baixo o suficiente para atender às diretrizes de regulação. inferior a

Considera-se que os passos (a) e/ou (b) podem ser realizados de um modo descontínuo ou continuo. Noutro aspeto, os passos (a) e (b) podem empregar um não-solvente para um polímero. A frase "não-solvente para um polímero" é aqui definida como qualquer componente ou composto que pode facilitar a mistura do polímero e do agente, em que o polímero é substancialmente insolúvel no componente ou composto. Num outro aspeto, o não-solvente é qualquer solvente que dissolve a menos de 5%, inferior a 4%, inferior a 3%, inferior a 2%, inferior a 1%, 11 0,75%, menos de 0,5%, menos a 0,25%, ou 0%, em peso, do polímero. Num outro aspeto, a mistura do passo (a) envolve a utilização do uso de um não-solvente para o polímero na granulação do polímero e do agente. O processamento da mistura é realizado sob condições tais que o agente está intimamente misturado ou disperso por todo o polímero. A mistura pode ser processada por uma variedade de técnicas, tais como, por exemplo, extrusão por fusão, moldagem por injeção, moldagem por compressão, ou de rolos de compactação da mistura em uma forma ou estrutura desejada. Técnicas de fabricação de compressão podem incluir, mas não se limitam a formação de comprimidos. Dependendo das condições de processamento, o polímero utilizado como material de partida no passo de mistura pode ou não ser o mesmo polímero presente no dispositivo final. Por exemplo, o polímero pode sofrer reações durante o processamento de polimerização ou despolimerização, que em última análise, podem produzir um polímero diferente do que foi utilizado antes do processamento. Assim, o termo "polímero" tal como é aqui utilizado abrange os polímeros utilizados como materiais de partida, bem como o polímero presentes no dispositivo final, produzido pelos métodos aqui descritos. O dispositivo pode ter vários formatos e tamanhos, dependendo da técnica de processamento que está selecionada. Num outro aspeto, o dispositivo compreende pelo menos duas superfícies expostas. O termo "superfície exposta", tal como aqui definido é qualquer superfície do dispositivo, que pode ser posta em contacto com o fluido. Por exemplo, quando o dispositivo é uma haste cilíndrica, o dispositivo tem três superfícies expostas (as duas extremidades e a superfície longitudinal). Em aspetos adicionais, o dispositivo tem uma superfície exposta, duas 12 superfícies expostas, três superfícies expostas, ou mais do que três superfícies expostas que não foram postas em contacto com o fluido. Isto permite uma maior capacidade de controlo da taxa e do sentido da administração do agente. A superfície do polímero exposta não sendo posto em contacto com o fluido inclui os aspetos de ambos (a) controlo do fluido de modo a não entrar em contacto com pelo menos uma superfície do dispositivo durante o passo de contacto ou (b) através da remoção de uma porção da camada de polímero tratada do dispositivo de tratamento, para assim expor a superfície do polímero sem contacto. Para o aspeto (b) , para uma haste, por exemplo, toda a haste pode ser tratada com o fluido e, em seguida, a(s) extremidade (s) da(s) haste (s) cortadas às rodelas, cortadas, cisalhadas, cortadas sem perfil, ou removidas de qualquer outro modo para expor a superfície não tratada.

Em outros aspetos, a superfície ou superfícies expostas que não foram contactadas com o fluido podem ser apenas uma porção da superfície, isto é, não a totalidade da superfície. Isto é, em alguns aspetos, não é necessário tratar com fluido a superfície inteira do polímero, assim, o tratamento de superfície parcial pode ser aceitável. Por exemplo, quando o dispositivo é uma haste, uma superfície de extremidade inteira pode ser livre de contactar com o fluido ou apenas uma parte da superfície de uma das extremidades pode ser livre de contactar com o fluido. Noutros aspetos, a superfície ou superfícies expostas que não estiveram em contacto com o fluido podem ser tanto uma ou mais superfícies inteiras e uma ou mais superfícies parciais. Por exemplo, quando o dispositivo é uma haste, toda a primeira superfície de extremidade pode ser livre de contacto com o fluido e uma parte da superfície da segunda extremidade pode estar isenta de contacto com o fluido. 13

Num aspeto adicional, o dispositivo pode ser um depósito ou um implante. Num outro aspeto, o dispositivo pode estar sob a forma de uma haste, uma fibra, um cilindro, um grânulo, uma fita, um disco, uma pastilha, de um sólido em forma de livre, ou uma variedade de outros sólidos moldados. Num outro aspeto, o dispositivo não é uma esfera, tal como, por exemplo, uma micro esfera ou micropartícuias. 0 dispositivo pode ter qualquer forma regular ou irregular, e podem ter qualquer secção transversal, como circular, retangular, triangular, oval, e assim por diante. Num outro aspeto, o dispositivo compreende uma barra compreendendo duas extremidades e uma superfície longitudinal, em que as extremidades da haste não são postas em contacto com a superfície, e em que a superfície longitudinal, faz-se contactar com o fluido.

Os sistemas de administração aqui produzidos podem também incluir um artigo revestido. Num outro aspeto, é aqui descrito um método para a produção de um artigo revestido, que compreende (a) o revestimento da superfície externa do artigo com pelo menos um polímero para produzir o artigo revestido; e (b) o contacto do artigo revestido com uma quantidade suficiente de um fluido para alterar a morfologia da superfície de pelo menos uma parte da superfície do polímero.

Neste aspeto, dependendo da utilização final, o agente pode ser incorporado no artigo, antes de o revestimento, o agente pode ser incorporado no polímero, antes da aplicação do artigo, ou o agente pode ser incorporado no artigo e no revestimento de polímero. Está contemplado que um ou mais agentes podem ser incorporados no artigo e/ou no revestimento de polímero. 0 termo "artigo" é aqui definido como qualquer tipo de substrato que é capaz de ser 14 revestido com um polímero. Num outro aspeto, o artigo a ser revestido pode ser um dispositivo médico, como, por exemplo, um stent, suturas, grampo cirúrgico, haste, pino, âncora, malha, estrutura, estrutura geradora de tecido, o dispositivo eletrónico médico, um penso para feridas, uma membrana, um dispositivo ortopédico para a administração de um fator de crescimento ou antibiótico, e um dispositivo para a aplicação dérmica para a administração de um anestésico ou fator de crescimento, e semelhantes. 0 revestimento da matéria pode ser realizado utilizando métodos conhecidos na técnica. Num outro aspeto, o revestimento pode ser aplicado usando uma solução ou uma dispersão do polímero. Neste aspeto, se o agente não for incorporado no artigo, antes do revestimento, o agente pode ser dissolvido ou disperso na solução de polímero. Num outro aspeto, o polímero e, opcionalmente, o agente está misturado por fusão, em seguida, aplicado à superfície exterior do artigo. Num outro aspeto, o polímero e, opcionalmente, o agente é preparado como um pó, então o pó revestido sobre o artigo. Está também contemplado que a totalidade ou uma porção do artigo pode ser revestido com o polímero ou polímero e agente.

Para o artigo revestido, tipicamente a totalidade das superfícies expostas do polímero são postas em contacto com o fluido. No entanto, da mesma forma que com o dispositivo acima, o contacto parcial, ou seja, somente de uma parte do polímero exposto entra em contacto com o fluido, pode ser realizada ou uma parte da superfície do polímero é removida para expor a superfície tratada.

Num aspeto adicional, uma vez que o sistema de administração (por exemplo, dispositivo ou artigo revestido) foi produzido, ele é colocado em contacto com um 15 fluido, a fim de alterar as propriedades de superfície do dispositivo ou artigo revestido e, desta forma, pode modificar as propriedades de administração do dispositivo ou artigo revestido. Num outro aspeto, o artigo ou dispositivo revestido está em contacto com um fluido, em quantidade suficiente durante um tempo suficiente para alterar a morfologia da superfície do polímero. Não desejando estar limitado pela teoria, acredita-se que os fluidos se difundem para a camada exterior (a) para diminuir a Tg do polímero, ou (b) para o dissolver e/ou gelificar o polímero, de modo a que as moléculas do polímero se rearranjem para produzir um revestimento de superfície lisa no dispositivo ou artigo revestido liso. Este efeito do fluido resulta na alteração ou na mudança das propriedades superficiais do dispositivo ou artigo revestido tal como, por exemplo, porosidade e permeabilidade, o que em última instância pode reduzir a administração do agente incorporado no dispositivo ou no artigo revestido. Está também contemplado que a totalidade ou uma porção do polímero do dispositivo ou artigo revestido pode ser posta em contacto com o fluido. 0 fluido utilizado para o tratamento de superfície pode incluir um único fluido ou uma mistura de dois ou mais fluidos em qualquer proporção. Num outro aspeto, o fluido pode ser selecionado com base na solubilidade do polímero a ser usado. Por exemplo, o fluido pode ser uma mistura de líquidos, um dos quais vai solubilizar o polímero e um outro que não o vai fazer, ou ambos vão solubilizar o polímero. Ao selecionar o sistema de fluido a ser utilizada e o período de duração do passo de contacto, é possível alterar a morfologia do polímero e, finalmente, o padrão de administração do dispositivo. Por exemplo, se é desejada a administração mais lenta do agente a partir do dispositivo, o dispositivo pode ser posto em contacto com o fluido 16 durante longos períodos de tempo, a fim de alterar a morfologia da superfície do dispositivo com uma maior amplitude.

Num outro aspeto, o fluido compreende um líquido. Exemplos de líquidos incluem, mas não estão limitados a, são hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, ácidos, bases, álcoois, cetonas, alcanos, aromáticos, e semelhantes. Num outro aspeto, o fluido é o cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, anisol, acetato de etilo, acetato de metilo, N-metil-2-pirrolidona, hexafluoroisopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, água, 2-pirrolidona, o citrato de trietilo, lactato de etilo, carbonato de propileno , álcool benzílico, benzoato de benzilo, Miglyol 810, o isopropanol, o etanol, o dióxido de carbono super-crítico, acetonitrilo, água ou uma mistura destes.

Num outro aspeto, o fluido compreende um gás. Os compostos que são gasosos à temperatura e pressão padrão podem ser aqui utilizados como o fluido. Num outro aspeto, o gás compreende azoto, óxido de etileno, um composto polifluorcloro, vapor de água, um vapor de um solvente orgânico, ou uma mistura destes. O dispositivo ou artigo revestido pode estar em contacto com o gás nas condições operacionais, tais como o ambiente, ou a temperaturas elevadas ou reduzidas, dependendo da composição do referido dispositivo ou artigo revestido e do gás selecionado. O sistema de administração pode ser exposto ao líquido, uma vez ou várias vezes. Num outro aspeto, após o passo de contacto, o fluido pode, opcionalmente, ser removido do sistema de administração. A quantidade de fluido que é removido do sistema de administração neste aspeto pode variar e dependerá do perfil de administração desejado a 17 ser alcançado. 0 dispositivo ou artigo revestido pode ser posto em contacto com o fluido, utilizando técnicas conhecidas na técnica. Num outro aspeto, quando o fluido é um liquido, o dispositivo ou o artigo pode ser posto em contacto com o liquido por imersão do dispositivo no liquido ou por pulverização do liquido sobre o dispositivo. Num outro aspeto, durante o processamento da mistura de polimero/agente, a mistura pode ser extrudida com o fluido. Num outro aspeto, a mistura de polimero/agente pode ser extrudida através de um corante rico liquido. Num outro aspeto, o passo de contacto pode ser continuo, em que um fluxo constante do fluido está em contacto com o dispositivo. Em outros aspetos, em que o fluido é um liquido, a fase de contacto pode ser realizada por um anel anular com um solvente de aerossol, uma panela de revestimento, ou através de vapor de fase de equilíbrio. Quando o fluido é um gás, num outro aspeto, o dispositivo ou artigo revestido pode ser contactado com um fluxo constante do gás. Em alternativa, o dispositivo ou artigo revestido pode ser colocado numa câmara que está a ser enchido com o gás. Noutros aspetos, a totalidade de uma superfície exposta ou uma porção da superfície exposta dos sistemas de administração do polímero (dispositivos e artigos revestidos) podem ser fluido tratado. Ou seja, não é necessário, em certos aspetos, tratar toda a superfície do polímero. 0 tempo de exposição a fluidos pode variar dependendo do líquido e do polímero selecionados e o padrão de administração desejado a ser alcançado. 0 passo de contacto pode variar desde mais de zero, tal como apenas durante um segundo, para minutos, a horas, ou até vários dias. Em diversos aspetos, o tempo de contacto é de 0,1 segundos para uma hora, 0,5 segundos a 30 minutos, um segundo a 10 minutos, dois segundos para 5 minutos, três segundos para 18 60 segundos, ou cinco segundos para 30 segundos. Num outro aspeto, o tempo de contacto é de um segundo a 10 segundos ou um segundo para cinco segundos. Em aspetos adicionais, diferentes ou fluidos diferentes misturas de fluidos podem ser utilizadas durante uma série de exposições de fluidos.

Outras condições de processo podem incluir, mas não estão limitadas a, temperatura e pressão. Num outro aspeto, quando o fluido é um liquido, a temperatura do passo de contacto é menor que o ponto de ebulição do liquido. Num outro aspeto, a temperatura do passo de contacto é menor que o ponto de fusão do polimero. Noutro aspeto, quando o fluido é um gás, a pressão do passo de contacto pode ser a pressão atmosférica ou superior à pressão atmosférica.

Tipicamente, após o passo de contacto o sistema de administração é seco para remover algum ou todo o fluido. Em outro aspeto, após o passo de contacto, o sistema de administração é lavado com água.

Num aspeto adicional, o dispositivo é preparado por mistura seca de um agente bioativo com um polimero poli (lactido-co-glicolido) (PLG) , tal como, por exemplo, 85:15 PLG . Num outro aspeto, quando o sistema de administração é um dispositivo, o dispositivo é preparado por mistura seca de poli (lactido-coglicolide), poli (lactido), ou uma combinação dos mesmos, com um agente bioativo para produzir uma mistura, extrudir a mistura por fusão para produzir uma haste, o contacto da haste com acetato de etilo, e o corte da haste em uma ou mais barras menores tendo um comprimento predeterminado. Neste aspeto, as duas extremidades do corte das hastes não estiveram em contacto com o fluido. Assim, a morfologia da superfície das extremidades da haste é diferente quando comparada com a superfície longitudinal da haste. 19

Uma variedade de agentes pode ser utilizada nos métodos aqui descritos. Tal como aqui utilizado, em referência à invenção, "agente" inclui tanto um agente bioativo ou um agente não bioativo.

Num outro aspeto, o agente é um agente bioativo. 0 termo "agente bioativo" (isto é, o agente biologicamente ativo, fármaco ou medicamento) , tal como aqui utilizado, inclui, sem limitação, substâncias fisiologicamente ou farmacologicamente ativas que atuam localmente ou sistemicamente no corpo. Um agente biologicamente ativo é uma substância utilizada para o tratamento, prevenção, diagnóstico, cura ou mitigação de doença ou enfermidade, uma substância que afeta a estrutura ou função do corpo, ou pro-fármacos, que se tornam biologicamente ativas ou mais ativas depois de terem sido colocadas num ambiente fisiológico predeterminado. Os agentes bioativos incluem substâncias biologicamente, fisiologicamente ou farmacologicamente ativas que atuam localmente ou sistemicamente no corpo humano ou animal. Várias formas de medicamentos ou os materiais biologicamente ativos podem ser usadas, as quais são capazes de serem libertadas a partir da matriz sólida para os tecidos adjacentes ou fluidos. Um agente bioativo liquido ou sólido pode ser incorporado nos sistemas de administração aqui descritos. Os agentes bioativos são, pelo menos, muito ligeiramente solúveis em água, de preferência moderadamente solúveis em água, e que podem ser difundidos através da composição polimérica. Eles podem ser sais de ácidos, básicos ou anfotéricos. Eles podem ser moléculas não iónicas, moléculas polares, ou complexos moleculares capazes de ligações de hidrogénio. 0 agente biologicamente ativo pode ser incluido nas composições sob a forma de, por exemplo, uma molécula não carregada, um complexo molecular, um sal, um éter, um éster, uma amida, uma droga polimero conjugada, 20 ou qualquer outra forma para proporcionar a eficaz atividade biológica ou fisiológica. Exemplos de agentes bioativos incorporadas em sistemas de presente invenção incluem, mas não estão limitados a, péptidos, proteínas, tais como hormonas, enzimas, anticorpos e semelhantes, ácidos nucleicos, tais como aptâmeros, ARNi, ADN, ARN, ácido nucleico anti-sentido ou similar, Os análogos de ácidos nucleicos anti-sentido ou os compostos semelhantes, de baixo peso molecular, ou compostos de alto peso molecular. Os agentes bioativos contemplados para utilização nos sistemas de administração incluem agentes anabólicos, antiácidos, agentes anti-asmáticos, anti-colesterolêmicos e agentes anti-lipídicos, anti-coagulantes, anti-convulsivos, anti-diarreicos, anti-eméticos, agentes anti-infecciosos, incluindo agentes antibacterianos e antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-maníacos, agentes antimetabolitos, agentes anti-nauseantes, agentes anti-neoplásicos, agentes antiobesidade, agentes anti-piréticos e analgésicos, agentes antiespasmódicos, agentes anti-trombóticos, agentes antitússicos, agentes anti-uricemicos, agentes anti-anginosos, anti-histamínicos, inibidores de apetite, biológicos, dilatadores coronários, dilatadores cerebrais, broncodilatadores, agentes citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, agentes de diagnóstico, agentes eritropoiéticos, expectorantes, agentes gastrointestinais, sedativos, hipnóticos, hiperglicêmicos hipoglicemiantes, agentes imunomoduladores, resinas de troca iônica, laxantes, suplementos minerais, agentes mucolíticos, medicamentos neuromusculares, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, sedativos, estimulantes, agentes da tireoide e antitiroide, agentes de crescimento de tecido, relaxantes uterinos, vitaminas ou materiais antigênicos. Outros agentes bioativos incluem inibidores de andrógenos, polissacarídeos, fatores de crescimento, 21 hormônios, fatores de anti-angiogênese, dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato carbetapentano, cloridrato clofedianol, maleato de clorfeniramina, tartarato fenindamina, maleato pirilamina, doxilamine sucinato, citrato feniltoloxamine, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de fenilpropanolamina, cloridrato de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codeína, sulfato de codeína, morfina, suplementos minerais, colestriramina, Nacetilprocainamida, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, cloridrato de fenil propanolamina, a cafeína, a guaifenesina, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, péptidos, polipéptidos, proteínas, aminoácidos, hormonas, interferons, citocinas e vacinas. Fármacos representativos ou materiais bioativos que podem ser usados no sistema de polímero ou matriz sólida do presente invento incluem, mas não estão limitados a, drogas, drogas de péptidos de proteína, materiais dessensibilizantes, antigénios, agentes anti-infecciosos, tais como antibióticos, agentes antimicrobianos, antivirais, antibacterianos, antiparasitários, substâncias antifúngicas e suas combinações, antialergenicos, esteróides androgênicos, descongestionantes, hipnóticos, agentes anti-inflamatórios não esteróides, anticolinérgicos, simpatomiméticos, sedativos, mióticos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, vacinas, estrógenos, agentes progestacionais, agentes humorais, prostaglandinas, anti-espasmódicos, analgésicos, anti-maláricos, anti-histamínicos, agentes cardioactivos, agentes anti-inf lamatórios não esteróides, agentes antiparkinsonianos, anti-hipertensivos, agentes bloqueadores β-adrenérgicos, agentes nutricionais, bem como os alcaloides da benzofenantridina. 0 agente pode ser adicionalmente uma substância capaz de atuar como um estimulante, sedativo, hipnótico, analgésico, anticonvulsivante, e semelhantes. 0 sistema de administração pode conter um largo número de 22 agentes ativos ou bioativos isolados ou em combinação. Outros agentes bioativos incluem, mas não estão limitados a analgésicos tais como paracetamol, ácido acetilsalicilico e outros semelhantes; anestésicos tais como lidocaina, xilocaina, e semelhantes; anoréxicos tais como dexadrine, tartarato de fendimetrazina, e semelhantes; antiartriticos, tais como metilprednisolona, ibuprofeno, e como os anti-asmáticos, tais como sulfato de terbutalina, teofilina, efedrina, e análogos, antibióticos, tais como sulfisoxazole, penicilina G, ampicilina, cefalosporina, amicacina, gentamicina, as tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, isoniazida, rifampicina, e análogos; antifúngicos tais como anfotericina B, nistatina, cetoconazol, e semelhantes; antivirais como o aciclovir, amantadina, e outros semelhantes, agentes anticancerigenos, tais como ciclofosfamida, metotrexato, etretinato, e semelhantes; anticoagulantes como a heparina, o varfarine e similares; anticonvulsivos tais como fenitoina de sódio, diazepam e outros semelhantes; antidepressivos, tais como isocarboxazida, amoxapina, e semelhantes; anti-histamínicos, tais como difenidramina HC1, maleato de clorfeniramina, e semelhantes; hormonas tais como insulina, progestinas, estrogéneos, corticóides, glicocorticoides androgénios, e semelhantes; tranquilizantes, tais como clorpromazina, o diazepam, cloropromazina HC1, reserpina, clordiazepóxido HC1 e semelhantes; antiespasmódicos, tais como alcaloides da beladona, cloridrato diciclomina, e semelhantes, vitaminas e minerais, tais como os aminoácidos essenciais, cálcio, ferro, potássio, zinco, vitamina B12, e semelhantes, agentes cardiovasculares, tais como prazosina HC1, nitroglicerina, propranolol HC1, hidralazina HC1, pancrelipase, desidrogenase de ácido succinico, e outros semelhantes; péptidos e proteínas, tal como LHRH, a somatostatina, calcitonina, hormona do crescimento , peptídeos tipo glucagon, fator de crescimento, 23 angiotensina, FSH, EGF, a proteína morfogenética óssea (BMP), eritopoeitina (EPO), interferon, interleucina, colágeno, fibrinogênio, a insulina, o Fator VIII, Fator IX, Enbrel ®, Rituxam ®, Herceptin ®, a alfa-glucosidase, Cerazyrne / Ceredose ®, vasopressina, ACTH, albumina do soro, globulina gama humana, proteínas estruturais, proteínas de produtos do sangue, complexo de proteínas, enzimas, anticorpos, anticorpos monoclonais, e semelhantes; prostaglandinas, outros ácidos nucleicos, hidratos de carbono ; gorduras; narcóticos tais como a morfina, codeína e afins, psicoterapêuticos, anti-maláricos "L-dopa, diuréticos tais como a furosemida, espironolactona, e similares, drogas anti-úlcera, tais como rantidine HC1, HC1 cimetidina, e semelhantes.

Os agentes imunológicos, que podem ser aqui utilizados incluem, citocinas, interleucinas, interferon, factor estimulador de colónias, factor de necrose tumoral, e semelhantes; alérgenos, tais como caspa de gato, pólen de bétula, ácaros do pó, pólen de gramíneas, e semelhantes; antígenos de Cush organismos bactérias como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, estafilococcus aureus, Estreptococcus pirogenes, Corinebacterium difteriae, Listeria monocitogenes, Bacilus antracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens.Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrea, Estreptococus mutantes. Pseudontonas aeruginosa, Salmonella tifi, Haemofilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumofila, Micobacterium tuberculosis, Micobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptspirosis interrogans, Borrelia burgddoferi, Campilobacter jejuni, e outros semelhantes; antigénios de tais vírus como varíola, influenza A e B, sincicial respiratório, vírus 24 parainfluenza, sarampo, HIV, SARS, varicela-zoster, herpes simplex 1 e 2, citomeglavirus, vírus de Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovírus, papilomavirus, poliovirus, papeira, raiva, rubéola, vírus coxsackie, encefalite equina, encefalite Japonesa, febre amarela, febre de Rift Valley, coriomeningite linfocítica, hepatite B, e similares; antigénios de tais fungos, protozoários e organismos parasitários tais como Cryptococcuc neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteróides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamyda pslttaci, Chlamydia trachomatis, o Plasmodium falciparum, Trypanasoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, e outros semelhantes. Estes antigénios podem estar na forma de organismos completos mortos, péptidos, proteínas, hidratos de carbono, glicoproteínas ou suas combinações.

Em um aspeto específico, o agente bioativo compreende um fármaco, um agente imunológico, um antigénio, uma proteína, um peptídeo, um oligonucleótido, ou uma mistura destes.

Apesar de existirem inúmeras aplicações para agentes bioativos, os dispositivos e artigos revestidos produzidos aqui são úteis na liberação de agentes não bioativos também. Exemplos de agentes não-bioativos incluem, mas não estão limitados a, um adesivo, um pesticida, um perfume, um produto antivegetativo, um corante, um sal, um óleo, uma tinta, um cosmético, um catalisador, um detergente, um agente de cura, um sabor, um combustível, um herbicida, um metal, uma tinta, um agente de fotografia, um biocida, um pigmento, um agente plastificante, um agente propulsor, um estabilizador, um aditivo de polímero, ou uma qualquer combinação dos mesmos. 25

Os polímeros úteis na presente invenção são biocompatíveis e biodegradáveis ou não-biodegradáveis. Num aspeto adicional, polímeros úteis nos métodos aqui descritos incluem, mas não estão limitados a, um silicone, um poli (dieno) tal como poli (butadieno) e semelhantes, um poli (alceno), tais como polietileno, polipropileno, e semelhantes, um poli (acrílico) , tais como poli (ácido acrílico) e similares; bis (éter vinílico)-poli, um poli (metacrílico), tais como poli (metacrilato de metilo) ou um poli (metacrilato de hidroxietilo), e semelhantes; um poli (álcool vinílico), um poli (vinil cetona), um poli (halogeneto de vinilo) tais como poli (cloreto de vinilo) e semelhantes; bis (nitrilo de vinilo) poli, um poli (vinil éster), tal como poli (acetato de vinilo) e semelhantes, um poli (vinil piridina) tal como o poli (2-vinil piridina) ou poli (5-metil-2-vinil-piridina) e como, um poli (estireno), um poli (carbonato), um poli (éster), um poli (ortoéster) , incluindo um co-polímero, um poli (esteramida) , um poli (anidrido), um poli (uretano), um poli (amida) , um éter de celulose tais como metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metil celulose, e semelhantes, um éster de celulose, tais como acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, acetato butirato de celulose, e semelhantes, um poli (sacaridio), uma proteína, uma gelatina, um amido, uma goma, uma resina, e outros semelhantes. Estes materiais podem ser utilizados isoladamente, em misturas físicas (misturas), combinações, ou como copolímeros. Os derivados de qualquer um dos polímeros listados acima, também podem ser usados.

Em um aspeto específico, o polímero compreende um silicone, um bis (álcool vinílico) poli (dieno), um poli (alceno), um poli (acrílico) , um poli (metacrílico) , poli (éter vinílico), um poli (vinil cetona), um poli (halogeneto de vinilo), um poli (nitrilo de vinilo), um poli (vinil 26 éster), um poli (vinil piridina) , um poli (estireno), um poli (carbonato), um poli (éster), um poli (orto-éster), um poli (esteramida), um poli (anidrido), um poli (uretano), uma poli (amida), um éter de celulose, um éster de celulose, um poli (sacaridio), uma proteína , uma gelatina, um amido, uma goma, uma resina, ou qualquer combinação, mistura, ou seu copolímero.

Num outro aspeto, o polímero do dispositivo ou artigo revestido inclui um polímero biocompatível, não biodegradável, tal como, por exemplo, um poliacrilato, um polímero de etileno-acetato de vinilo; uma celulose de acetato substituída com acilo, um poliuretano não-degradável, um poliestireno, um cloreto de polivinilo, fluoreto de polivinilo, um poli (vinil imidazol); clorosulfonato uma poliolefina, um óxido de polietileno, ou uma mistura, uma combinação, ou seu copolímero.

Num outro aspeto, o polímero do dispositivo ou artigo revestido inclui um biocompatível, um polímero biodegradável, tal como, mas limitado a, um poli (lactido), um poli (ácido glicólico), um poli (lactido-co-glicolido), um poli (ácido láctico), um poli (ácido glicólico), um poli (ácido láctico-co-glicólico), um poli (caprolactona), um poli (orto-éster), um poli (fosfazeno), um poli (hidroxibutirato), ou um copolímero contendo um poli (hidroxibutarato), um poli (ltido-co-caprolactona), um policarbonato, uma poliesteramida, um polianidrido, um poli (dioxanona), um poli (alquileno alquilato), um copolímero de polietileno glicol e um poliortoéster, um poliuretano biodegradável, um poli (amino ácido), uma poliamida, um poliesteramida, um polieterester, um poliacetal, um policianoacrilato, um copolímero de poli (oxi-etileno) / poli-(oxipropileno), poliacetais, poliquetalo, polifosfesters polihidroxivaleratos, ou um copolímero 27 contendo uma polihidroxivalerato, oxalatos polialquilenos, succinatos polialquilenos, poli (ácido maleico) e copolimeros, terpolímeros, combinações ou misturas dos mesmos.

Num outro aspeto, o polímero compreende um polímero biodegradável, em que o polímero biodegradável compreende uma poli (caprolactona) , um poli (orto-éster) , um poli (fosfazeno), um poli (hidroxibutirato) , ou um copolímero que contenha poli (hidroxibutarato), um poli (ltido-co-caprolactona), um policarbonato, um poliesteramida, um polianidrido, um poli (dioxanona), um poli (alquileno alquilato), um copolímero de polietileno glicol e poliortoéster, um poliuretano biodegradável, um poli (amino ácido), um polieterester, um poliacetal, um copolímero policianoacrilato, poli (oxietileno)/poli (oxipropileno), ou uma combinação, mistura, ou seu copolímero.

Num aspeto adicional, o dispositivo é um implante ou uma haste que compreende um polímero biodegradável, em que o agente bioativo está embutido dentro do implante. Num outro aspeto, o agente bioativo é encapsulado num implante ou numa haste composta por poli (lactido-coglicolida) , poli (lactido), poli (ácido glicólico), ou uma mistura destes. Ácido lático/polímeros glicolídeo para formulações de administração de drogas são normalmente feitas por misturas de polimerização através da abertura do anel de lactideo e monómeros de ácido glicólico. Alguns polímeros estão disponíveis, com ou sem grupos terminais de ácido carboxílico. Quando o grupo terminal do poli (lactido-co-glicolido), poli (lactido) ou poli (ácido glicólico) não é um ácido carboxílico, por exemplo, um éster, em seguida, o polímero resultante é aqui referido como bloqueado ou tampado. 0 polímero desbloqueado, por outro lado, tem um grupo carboxílico terminal. Os polímeros biodegradáveis 28 podem ser aqui bloqueados ou desbloqueados. Num aspeto adicional, são usados polímeros de lactido/qlicolido lineares, no entanto polímeros em estrela, também podem ser utilizados. Em certos aspetos, os polímeros de elevado peso molecular podem ser usados para dispositivos médicos, por exemplo, para satisfazer os requisitos de resistência. Em outros aspetos, os polímeros de baixo ou médio peso molecular podem ser utilizados para administração de drogas e produtos de administração de vacinas onde o tempo de reabsorção do polímero e a resistência do material não é tão importante. A porção do polímero de lactido tem um carbono assimétrico. Comercialmente estão disponíveis a racémica DL-, L -, e os D-polímeros. Os L-polímeros são mais cristalinos e reabsorvem mais lentamente do que DL-polímeros. Além de que compreendem copolímeros de glicolido e DL-lactido ou de L-lactido, copolímeros de L-lactido e DL-lactido que estão disponíveis}. Além disso, estão disponíveis homopolímeros de lactido ou glicolido.

No caso em que o polímero biodegradável é o poli (lactido-co-glicolido), poli (lactido) ou poli (ácido glicólico), a quantidade de lactido e glicolido no polímero pode variar. Num outro aspeto, o polímero biodegradável contém de 0 a 100% molar, de 40 a 100% molar, de 50 a 100% molar, de 60 a 100% molar, de 70 a 100% molar, ou de 80-1,00% molar de lactido e de 0 a 100% molar, de 0 a 60% molar, de 10 a 40% molar, de 20 a 40% molar, ou de 30 a 40% molar de ácido glicólico, em que a quantidade de lactido e glicolido é de 100% molar. Num outro aspeto, o polímero biodegradável pode ser poli (lactido), 95:5.poli (lactido-co-glicolido) 85:15 poli (lactido-co-glicolido) , 75:25 de poli (lactido-co- são glicolido), 65:35 poli (lactido-co-glicolido), ou 50:50 de poli (lactido-co-glicolido), em que as relações relações molares 29

Os polímeros que são úteis para a presente invenção são aqueles que têm uma viscosidade intrínseca compreendida entre 0,15 e 2.0, 0,15-1,5 dl/g, de 0,25 a 1,5 dl/g, de 0,25 a 1,0 dl/g, de 0,25-0,8 dl/g , 0,25-0,6 dl/g, ou de 0,25-0,4 dl/g, medida em clorofórmio a uma concentração de 0,5 g/dL, a 30° C. Num aspeto adicional, quando o polímero biodegradável é o poli (lactido-coglicolida) , poli (lactido) ou poli (ácido glicólico), o polímero tem uma viscosidade intrínseca compreendida entre 0,15 e 2.0, 0,15-1,5 dl/g, de 0,25 a 1,5 dL/g, de 0,25 a 1,0 dl/g, 0,25-0,8 dL/g, de 0,25-0,6 dl/g, ou de 0,25-0,4 dl/g, medida em clorofórmio a uma concentração de 0,5 g/dL, a 30° C.

Quando o dispositivo ou artigo revestido é usado para fornecer um agente bioativo, de outros componentes farmacologicamente aceitáveis, pode ser incorporado no sistema de administração em combinação com o agente bioativo. Por exemplo, o componente farmacologicamente aceitável pode incluir, mas não está limitado a, um ácido gordo, um açúcar, um sal, um polímero solúvel em água tal como polietileno-glicol, uma proteína, polisacarido, ou carboximetil celulose, um surfactante, um plastificante, um porosigénio de alto ou baixo peso molecular, tal como um polímero ou um seu sal ou de açúcar, ou um composto de baixo peso molecular hidrófobo, tal como o colesterol ou uma cera.

Em outros aspetos da invenção, a invenção inclui dispositivos e artigos revestidos feitos pelos métodos aqui descritos.

Num outro aspeto, são aqui descritos dispositivos que compreendem pelo menos um polímero e pelo menos um agente, em que o agente é disperso no polímero, em que o dispositivo compreende pelo menos duas superfícies expostas 30 do mesmo polimero, em que pelo menos um das superfícies expostas, ou pelo menos uma parte de pelo menos uma superfície exposta tem morfologia superficial diferente do que a outra superfície ou superfícies exposta. O dispositivo pode ser composto de um polímero ou uma mistura de dois ou mais polímeros. Independentemente disso, se um ou mais polímeros são utilizadas, o polímero ou polímeros são distribuídos uniformemente ao longo do dispositivo. Assim, em vários aspetos, quando dois ou mais polímeros são utilizados para a produção do dispositivo, os polímeros não são duas fases poliméricas distintas (por exemplo, co-extrusão de dois polímeros), mas uma mistura dos polímeros.

Utilizando as técnicas descritas aqui, é possível alterar a morfologia da superfície de uma ou mais superfícies expostas do sistema de administração de modo que o sistema de administração tenha várias (isto é, diferentes) morfologias das superfícies. Isto é desejável para um certo número de aplicações diferentes. Por exemplo, quando o sistema de administração é uma haste utilizada como um implante, em que as extremidades da haste não são postas em contacto com um líquido, mas a superfície longitudinal é posta em contacto com o fluido, a superfície longitudinal tem uma morfologia de superfície que é diferente do que a das extremidades da haste. Neste aspeto, a taxa de administração e a direção da administração podem ser melhor controladas. Os sistemas de administração produzidos pelos métodos aqui descritos têm também a vantagem de conter mais informações do agente (isto é, uma carga mais elevada). Num outro aspeto, o agente é superior a 30%, maior do que 40%, ou maior do que 50% em peso do dispositivo ou revestimento sobre o artigo revestido. No caso em que o sistema de administração é para ser implantado num sujeito, as maiores capacidades de cargas resultam em doses mais elevadas do 31 agente que podem ser libertadas durante um longo periodo de tempo, bem como o uso de implantes de menor dimensão.

Num outro aspeto, é aqui descrito um artigo de polímero revestido que tenha sido tratado com um fluido da presente invenção. Num aspeto específico, o artigo compreende pelo menos uma primeira superfície exposta e um revestimento de polímero que compreende uma segunda superfície exposta, em que o revestimento de polímero é ligado à primeira superfície exposta do artigo, em que a morfologia próxima da segunda superfície exposta de pelo menos parte do revestimento do polímero é diferente da morfologia do revestimento de polímero remanescente. 0 termo "ligado", tal como aqui utilizado, inclui, quando o polímero é adjacente ao (isto é, o contacto íntimo com a) artigo ou é indiretamente ligado ao artigo por meio de uma ou mais camadas intermédias. Como descrito acima, o agente pode estar presente no artigo, antes da aplicação do revestimento de polímero, o agente pode ser incorporado no polímero antes do revestimento, ou uma combinação destes. A morfologia próxima da segunda superfície exposta, pelo menos parte do revestimento do polímero é diferente do que a morfologia do revestimento de polímero remanescente. 0 termo "próximo" é aqui definido para incluir a superfície exposta do revestimento de polímero e a uma distância predeterminada abaixo da superfície exposta do revestimento. A distância abaixo da superfície pode variar e irá depender da escolha do fluido, o tempo de contacto com o fluido, e o padrão de administração desejado. Pelo menos uma parte ou toda a superfície do polímero pode ser tratada com fluido, e assim ter uma morfologia diferente do que a superfície de polímero de base. 32

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são indicados de modo a proporcionar aos peritos na técnica uma divulgação e uma descrição completa de como os compostos, composições e métodos aqui descritos e reivindicados são feitos e avaliados, e pretendem ser puramente exemplares e não pretendem limitar o âmbito do que os inventores consideram como o seu invento. Têm sido feitos esforços para assegurar a precisão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser considerados. Salvo indicação em contrário, as partes são partes em peso, a temperatura é em graus centigrados (° C), ou seja, à temperatura ambiente, e a pressão é a atmosférica ou um valor próximo. Existem numerosas variações e condições de combinações das reação, por exemplo, as concentrações dos componentes, as misturas dos componentes desejados, solventes, misturas de solventes, temperaturas, pressões e intervalos de reação e outras condições que podem ser utilizadas para otimizar a pureza e rendimento do produto obtido a partir do processo descrito. Apenas a experimentação de rotina razoável será necessária para otimizar tais condições do processo.

Exemplo 1 - Fabrico de implantes contendo 45% em peso de Vitamina B12

Uma formulação de implante foi feita com vitamina B12 e poli (DL-lactido).0 poli (DL-lactido) foi tapado com éster e tinha uma viscosidade inerente de 0,37 dl/g. A viscosidade inerente foi medida a 30° C, com 0,5 g/Dl de concentração de polimero em clorofórmio. 33 0 teor desejado de vitamina B12 no implante foi de 45% em peso de vitamina B12. Primeiro a vitamina B12 (2,25 g) e o poli (DL-lactido) (2,75 g) foram misturados a seco usando um almofariz e pilão para formar uma mistura em pó. De seguida um plastómetro de fusão de modelo Tinius Olsen ES-4-78 foi utilizado para extrudir o pó misturado. 0 Tinius Olsen é um bloco continuo de aço de cerca de 80 mm de diâmetro e cerca de 160 mm de altura / comprimento, com um núcleo oco de cerca de 13 mm de diâmetro. A descarga do núcleo tem um ressalto gue permite gue "moldes" de tamanhos diferentes sejam usados com base no diâmetro desejado da barra extrudida. Para esta vez, foi usado um molde de 1,5 mm, o que significa que o núcleo do molde tinha 1,5 mm de diâmetro. O bloco principal do Tinius Olsen possui bandas de aquecimento envoltas por uma mortalha de isolamento e que permitem ao Tinius Olsen ser aquecido a uma temperatura desejada. Um par térmico foi utilizado para medir a do bloco. O sistema de controle, em seguida, usa os valores de pares térmicos, quer para ligar ou desligar as bandas do aquecedor ao longo do processo de extrusão, as bandas de aquecimento serão desligadas e ligadas para manter a temperatura desejada. A mistura de, aproximadamente, 5 g, foi carregada no Tinius Olsen, que tinha sido equilibrado a 90° C. Uma haste de carregamento foi colocada no centro do Tinius Olsen para compactar a mistura e um peso de 3,7 kg, foi colocado sobre a extremidade da barra de carga para auxiliar a compactação da mistura. O tempo de equilíbrio para a mistura para fundir durou cerca de 15 minutos. De seguida, uma carga de extrusão de 10400 g foi colocada sobre a haste de carregamento, o tampão foi removido da área de descarga para começar a execução da extrusão. A carga de 5 g proporcionou 5 segmentos de cada barra extrudida com um comprimento de cerca de 20 cm. 34

De seguida foi colocado acetato de etilo num cilindro graduado e uma extremidade da haste foi realizada com uma pinça e mergulhados em acetato de etilo durante cerca de 5 segundos. Os implantes foram então secos à temperatura ambiente. Uma vez que os implantes estavam secos, as extremidades dos segmentos de haste extrudidos foram cortadas e descartados. 0 segmento tratado remanescente foi cortado em implantes que tiveram a porção cilíndrica tratada com acetato de etilo e as extremidades não tratadas. A única parte tratada foi, portanto, a porção do implante que entrou em contacto com a parede cilíndrica do implante. 0 teor de vitamina B12 foi de 45% em peso. As características de administração in vitro dos implantes de vitamina B12 feitos com poli (DL-lactido) com o processo de fabrico descrito acima (com e sem exposição de acetato de etilo) são mostrados na Figura 1. Estes dados de administração mostraram que os implantes tratados com acetato de etilo libertam vitamina B12 com menos perda da vitamina B12 e a uma taxa mais lenta de administração em relação aos implantes não tratados com acetato de etilo.

Exemplo 2- Fabrico de implantes contendo 30% em peso de leuprolida um péptido de 9 aminoácidos - (PROPHETIC)

Uma formulação de implante pode ser feita com os péptidos pequenos (3 a 12 aminoácidos) ou grandes (13 a 50 péptidos de aminoácidos) com poli (DL-lactido) ou poli (lactido-coglicolide). A leuprolide é um péptido de 9-amino-ácido que é um agonista de LHRH indicado para o tratamento do cancro da próstata. O teor desejado de leuprolide no implante é de 35% de péptidos em peso.Para preparar uma formulação de depósito de luprolide, leuprolida e poli (DL-lactido) ou 35 poli (lactido-co-glicolido) podem ser misturados a seco em uma variedade de formas, incluindo a utilização de um almofariz e pilão para formar um pó misturado. Em seguida esta mistura é adicionada a uma extrusora de duplo parafuso com um molde de 2 mm.}Uma haste de extrusão é, então feita. A haste é, posteriormente, cortada para formar os implantes. Cada implante é mergulhado em acetato de etilo durante um período de cerca de 5 segundos. Os implantes são depois secos à temperatura ambiente.

Exemplo 3- fabrico de implantes contendo 10% em peso de um octreotida Péptido de 14 aminoácidos (PROPHETIC)

Uma formulação de implante pode ser feita com os péptidos pequenos (3 a 12 aminoácidos) ou grandes (13 a péptidos de 50 aminoácidos) com poli (DL-lactido) ou poli (lactido-coglicolide). A octreotida é um peptídeo de 14 aminoácidos indicado para o tratamento de acromegalia. O conteúdo desejado de octreotide do implante é de 10% em peso de péptido. Para preparar uma formulação de depósito de octreotida, octreotida e poli (DLlactide) ou poli (lactido-co-glicolido) podem ser misturados a seco em uma variedade de formas, incluindo a utilização de um almofariz/pilão ou por mistura de partículas de polímero pré-formadas e péptido num misturador-V para formar um pó misturado. Em seguida esta mistura é adicionada a uma extrusora de duplo parafuso com um molde de 2 mm. Uma haste de extrusão é então feita. A haste é subsequentemente cortada para formar os implantes. Cada implante é mergulhado em acetato de etilo por um período de cerca 5 segundos ou pode ser mergulhado durante 2 segundos, por três vezes. Os implantes são depois secos à temperatura ambiente. 36

Exemplo 4 - fabrico de implantes contendo 44% em peso de Deslorelina

Uma formulação de implante foi feito com deslorelina e poli (DL-lactido).0 poli (DL-lactido) foi tapado com éster e tinha uma viscosidade inerente de 0,37 dl / g.A viscosidade inerente foi medido a 30 ° C, com 0,5 g / dL de concentração de polímero em clorofórmio. O teor de Deslorelina desejado no implante foi de 44% em peso de deslorelina. Primeiro a Deslorelina (1,6 g) e o poli (DL-lactido) (1,6 g) foram misturados a seco usando um almofariz e um pilão para formar uma mistura em pó. De seguida um plastómetro de fusão modelo Tinius Olsen ES-4-78 foi utilizado para extrudir o pó misturado. O Tinius Olsen é um bloco sólido de aço de cerca de 80 mm de diâmetro e cerca de 160 mm de altura / comprimento, com um núcleo oco de cerca de 13 mm de diâmetro. A descarga do núcleo tem um ressalto que permite que "moldes" de tamanho diferente sejam usadas com base no diâmetro desejado da barra extrudida. Para esta passagem, um molde de 3,9 mm foi usado, o que significa que o núcleo do molde tinha 3,9 mm de diâmetro. Um par térmico foi utilizado para medir a temperatura do bloco. O sistema de controlo, em seguida, usa os valores de pares térmicos, quer para ligar ou desligar as bandas do aquecedor ao longo do processo de extrusão, as bandas de aquecimento são desligadas para manter a temperatura desejada. A mistura de, aproximadamente 3,2 g, foi carregada no Tinius Olsen, que tinha sido equilibrado a 90° C. Uma haste de carregamento foi colocada no centro do Tinius Olsen para compactar a mistura e um peso de 6,6 kg, foi colocado sobre a extremidade da barra de carga para auxiliar a compactação da mistura. O tempo de equilíbrio para a mistura se fundir 37 teve uma duração de cerca de 15 minutos. Depois de uma carga de extrusão de 10400 g ter sido colocada sobre a haste de carregamento, o tampão foi removido da área de descarga para começar a execução da extrusão. A carga de 3,2 g deu três segmentos de cada barra extrudida com um comprimento de cerca de 20 cm. O lote foi em seguida separado em quatro secções. A primeira parte da superfície não foi tratada. A segunda foi tratada com acetato de etilo. A terceira foi tratada com cloreto de metileno. O quarto grupo foi tratado com acetona. A segunda parte foi cortada em implantes de aproximadamente 4 mm de comprimento. O implante foi então tratado em toda a superfície com acetato de etilo de modo que em primeiro lugar se fez a montagem do implante em uma agulha e, em seguida foi mergulhado em um frasco de acetato de etilo. As secções de três e quatro haste foram tratadas do mesmo modo, tratando as respectivas superfícies, com cloreto de metileno e acetona. Os implantes foram então secos à temperatura ambiente. O conteúdo de Deslorelina foi de 44% em peso. As caracteristicas de administração in vitro dos implantes de deslorelina foram feitos com poli (DL-lactido) com o processo de fabrico descrito acima (com e sem exposição a solventes) são mostradas na Figura 2. Estes dados de administração mostraram que os implantes tratados de solvente libertado deslorelina com menos explosão de deslorelina (10-33% da formulação não tratada) e a uma taxa mais lenta de administração, em comparação com os implantes não tratados com solvente. 38

Exemplo 5 - fabrico de implantes contendo 50% em peso de Risperidona

Uma formulação de implante foi feito com Risperidona e poli (DL-lactido). 0 poli (DL-lactido) foi tapado com éster e tinha uma viscosidade inerente de 0,37 dl/g. A viscosidade inerente foi medida a 30° C, com 0,5 g / dL de concentração de polímero em clorofórmio. 0 teor de Risperidona desejado no implante foi de 50% em peso de Risperidona. Primeiro a Risperidona (2,0 g) e o poli (DL-lactido) (2,0 g) foram misturados a seco usando um almofariz e pilão para formar um pó misturado. De seguida um misturador Tinius Olsen modelo ES-4-78 de plastómetro foi utilizado para extrudir o pó misturado. O Tinius Olsen é um bloco sólido de aço de cerca de 80 mm de diâmetro e cerca de 160 mm de altura/comprimento, com um núcleo oco de cerca de 13 mm de diâmetro. A descarga do núcleo tem um ressalto que permite que diferentes tamanho do "molde" possam ser usados com base na barra extrudida de diâmetro desejado. O bloco principal do Tinius Olsen possui bandas de aquecimento envoltas por uma mortalha de isolamento e que permitem ao Tinius Olsen ser aquecido a uma temperatura desejada. Um par térmico foi utilizado para medir a temperatura do bloco. 0 sistema de controlo, em seguida, usa os valores de pares térmicos, quer para ligar ou desligar as bandas do aquecedor ao longo do processo de extrusão, as bandas de aquecimento são desligadas para manter a temperatura desejada. A mistura de, aproximadamente, 4 gramas, foi carregada no Tinius Olsen, que tinha sido equilibrada a 90° C. Uma haste de carregamento foi colocada no centro do Tinius Olsen para compactar a mistura e um peso de 6,6 kg, foi colocado sobre a extremidade da barra de carga para auxiliar a compactação 39 da mistura. 0 tempo de equilíbrio para a mistura se misturar foi de cerca de 20 minutos. Depois de uma carga de extrusão de 10400 gramas, ter sido colocada sobre a haste de carregamento, o tampão foi removido da área de descarga para começar a execução da extrusão. A carga de 3,2 g proporcionou quatro segmentos de barra extrudida cada um com um comprimento de cerca de 20 cm. O lote foi então separado em três secções. Na primeira parte a superfície não foi tratada. A segunda foi tratada com acetato de etilo. A terceira foi tratada com etanol. A segunda parte foi cortada em implantes de aproximadamente 4 mm de comprimento. O implante foi então tratada em toda a superfície com acetato de etilo de modo que em primeiro lugar a montagem do implante em uma agulha e, em seguida mergulhados em um frasco de acetato de etilo. A terceira secção de haste foi tratada da mesma forma, com a sua superfície tratada com etanol. Os implantes foram então secos à temperatura ambiente. O conteúdo de Risperidona foi de 50% em peso. As caracteristicas de administração in vitro dos implantes de Risperidona feitas com poli (DL-lactido) com o processo de fabrico descrito acima (com e sem exposição a solventes) são mostradas na Figura 3. Estes dados de administração mostraram que os implantes tratados com solvente libertam menos Risperidona com menos explosão de Risperidona (<30% da formulação não-tratado para acetato de etilo) e a uma taxa mais lenta de administração, em comparação com os implantes não tratados com solvente.Em particular, a redução da administração cumulativa em implantes tratados com etanol aumentou ao longo do tempo a partir de uma redução de menos de 8% no inicio até uma redução superior a 14% no Dia 14. 40

Exemplo 6 - fabrico de implantes contendo 50% em peso de Vitamina B12

Uma formulação de implante foi feita com vitamina B12 e poli (DL-lactido).0 poli (DL-lactido) foi tapado com éster e tinha uma viscosidade inerente de 0,37 dl/g. A viscosidade inerente foi medida a 30° C, com 0,5 g/dL em concentração de polimero em clorofórmio. O teor desejado de vitamina B12 no implante foi de 50% em peso de vitamina Bi2 . Primeiro a vitamina Bi2 (2 g) e o poli (DL-lactido) (2 g) foram misturados a seco usando um almofariz e pilão para formar uma mistura em pó.De seguida um misturador Tinius Olsen modelo ES-4-78 plastómetro foi utilizado para extrudir o pó misturado. O Tinius Olsen é um bloco sólido de aço de cerca de 80 mm de diâmetro e cerca de 160 mm de altura/comprimento, com um núcleo oco de cerca de 13 mm de diâmetro. A descarga do núcleo tem um ressalto que permite que o tamanho diferente do "molde" possa ser usado com base no diâmetro desejado da barra extrudida. Para esta vez, um molde de 3, 9 mm foi usado, o que significa que o núcleo do molde foi de 3,9 mm de diâmetro. O bloco principal do Tinius Olsen possui bandas de aquecimento envolto por uma mortalha de isolamento e que permitem a Tinius Olsen ser aquecido a uma temperatura desejada. Um par térmico foi utilizado para medir a temperatura do bloco. 0 sistema de controle, em seguida, usa os valores de pares térmicos, quer para ligar ou desligar as bandas do aquecedor. Ao longo do processo de extrusão, as bandas de aquecimento vão desligar-se e ligar-se para manter a temperatura desejada. A mistura de, aproximadamente, 4 gramas, foi carregada no Tinius Olsen, que tinha sido equilibrada a 90° C. Uma haste de carregamento foi colocada no centro do Tinius Olsen para 41 compactar a mistura e um peso de 6,6 kg, foi colocado sobre a extremidade da barra de carga para auxiliar a compactação da mistura. 0 tempo de equilíbrio para a mistura se misturar foi de cerca de 20 minutos. Após de uma carga de extrusão de 15.245 g ter sido colocada sobre a haste de carregamento, o tampão foi removido da área de descarga para começar a execução de extrusão. A carga de 4 - gm proporcionou quatro segmentos da barra extrudida cada um com um comprimento de cerca de 20 cm. O lote foi em seguida separado em quatro secções. A primeira parte da superfície não foi tratada. A segunda foi tratada com acetato de etilo. A terceira foi tratada com cloreto de metileno. O quarto grupo foi tratado com acetona. A segunda parte foi cortada em implantes de aproximadamente 4 mm de comprimento. O implante foi então tratado em toda a superfície com acetato de etilo de modo que em primeiro lugar a montagem do implante em uma agulha e, em seguida mergulhados em um frasco de acetato de etilo. As secções de haste três e quatro foram tratadas do mesmo modo, tratando as respectivas superfícies com o cloreto de metileno e acetona. Os implantes foram então secos à temperatura ambiente. 0 teor de vitamina B12 foi de 50% em peso. As características de administração in vitro dos implantes de vitamina B12 feitos com poli (DL-lactido) com o processo de fabrico descrito acima (com e sem exposição a solventes) são mostradas na Figura 4. Os dados de administração mostram claramente uma redução acentuada do sinal de sincronismo associado com os implantes não tratados quando se utiliza qualquer um dos três solventes. A redução menor de ruptura é de 42,6% e a maior é de 54,1%. Os resultados mais dramáticos são vistos nesta formulação, com o uso de acetona como solvente. 42

Exemplo 7 - fabrico de implantes contendo 45% em peso de Vitamina B12

Uma formulação de implante foi feita com vitamina B12 e de AVE (acetato de vinil etil). A vitamina desejada Bi2 contida no implante foi de 45% em peso de vitamina Bi2. Primeiro a vitamina Bi2 (2 g) e o AVE (2 g) foram misturados a seco usando um almofariz e pilão para formar uma mistura em pó. De seguida um plastómetro de fusão Tinius Olsen modelo ES-4-78 foi utilizado para extrudir o pó misturado. 0 Tinius Olsen é um bloco sólido de aço de cerca de 80 mm de diâmetro e cerca de 160 mm de altura/comprimento, com um núcleo oco de cerca de 13 mm de diâmetro. A descarga do núcleo tem um ressalto que permite que o tamanho diferente do "molde" possa ser usado com base no diâmetro desejado da barra extrudida. Para esta vez, um molde de 3, 9 mm foi usado, o que significa que o núcleo do molde tinha 3,9 mm de diâmetro. O bloco principal do Tinius Olsen possui bandas de aquecimento envoltos por um isolamento e um revestimento e que permitem ao Tinius Olsen ser aquecido até uma temperatura desejada. Um par térmico foi utilizado para medir a temperatura do bloco. O sistema de controle, em seguida, usa os valores de pares térmicos, quer para ligar ou desligar as bandas do aquecedor. Ao longo do processo de extrusão, as bandas de aquecimento são desligadas para manter a temperatura desejada. A mistura de, aproximadamente, 4 gramas, foi carregada no Tinius Olsen, que tinha sido equilibrada a 90° C. Uma haste de carregamento foi colocada no centro do Tinius Olsen para compactar a mistura e um peso de 6,6 kg, foi colocado sobre a extremidade da barra de carga para auxiliar a compactação da mistura. O tempo de equilibrio para a mistura se misturar foi de cerca de 20 minutos. Depois de uma carga de extrusão de 15245 gramas ter sido colocada sobre a haste de 43 carregamento, o tampão foi removido da área de descarga para começar a execução da extrusão. A carga de 4 g proporcionou quatro segmentos de barra extrudida cada um com um comprimento de cerca de 20 cm. O lote foi então separado em três secções. A primeira parte não teve as superfícies tratadas. A segunda foi tratada com cloreto de metileno, durante 10 segundos. A terceira foi tratada com cloreto de metileno, durante 60 segundos. A segunda parte foi cortada em implantes de aproximadamente 4 mm de comprimento. Toda a superfície do implante tratada foi então com cloreto de metileno, em primeiro lugar pela montagem do implante em uma agulha e, em seguida mergulhados em um frasco de solução de cloreto de metileno, durante 10 segundos. A secção de hastes três foi tratada da mesma forma, tratando a superfície com cloreto de metileno, durante 60 segundos. Os implantes foram então secos à temperatura ambiente. O teor de vitamina B12 foi de 45% em peso. As características de administração in vitro de implantes de vitamina B12 feitos com AVE pelo processo de fabrico descrito acima (com e sem exposição a solventes) são mostradas na Figura 5. Os dados de administração mostram claramente uma redução drástica do rebentamento e a administração da vitamina B12 dos implantes tratados com cloreto de metileno.

Ao longo deste pedido, são referenciadas várias publicações. As revelações destas publicações na sua totalidade são aqui incorporadas por referência neste pedido de modo a mais completamente descreverem os compostos, composições e métodos aqui descritos. Várias modificações e variações podem ser feitas para os compostos, composições e métodos aqui descritos. Outros 44 aspectos dos compostos, composições e métodos aqui descritos serão evidentes a partir da consideração da especificação e prática dos compostos, composições e métodos aqui descritos. Pretende-se que a especificação e os exemplos sejam considerados como exemplares.

Lisboa, 08 de Outubro de 2013

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método para a preparação de um dispositivo que compreende um agente, compreendendo (a) misturar pelo menos um polimero e pelo menos um agente para produzir uma mistura, misturar a mistura seca, em que compreende pelo menos um polimero e pelo menos um agente; (b) processamento da mistura para produzir um dispositivo com uma forma desejada, em que o dispositivo compreende pelo menos duas superfícies expostas, e (c) o contacto do dispositivo com uma quantidade suficiente de um fluido durante um tempo suficiente para alterar a morfologia da superfície do polimero, em que pelo menos uma superfície exposta, ou pelo menos uma parte de pelo menos uma superfície exposta do dispositivo não está em contacto com os fluidos, em que os passos (a) e (b) não envolvem a utilização de um solvente, e em que o fluido compreende cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, anisole, acetato de metilo, acetato de etilo, N-metil-2-pirrolidona, hexafluoroisopropanol, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, água, 2-pirrolidona, o citrato de trietilo, lactato de etilo, carbonato de propileno, álcool benzilico , benzoato de benzilo, Miglyol 810, o isopropanol, o etanol, o dióxido de carbono super-crítico, acetonitrilo, ou uma mistura destes.

2. O método de acordo com a reivindicação 1, em que, pelo menos, duas superfícies expostas do dispositivo não estão em contacto com o fluido.

3. O método de acordo com a reivindicação 1, em que duas superfícies expostas do dispositivo não estão em contacto com o fluido. 2 4. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos três superfícies expostas do dispositivo não estão em contacto com o fluido. 5. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que três superfícies expostas do dispositivo não estão em contacto com o fluido. 6. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que 0 dispositivo compreende uma haste, uma fibra, um disco, uma pastilha, um grânulo, uma fita ou um cilindro. 7. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que 0 dispositivo compreende uma barra compreendendo duas extremidades e uma superfície longitudinal, em que as extremidades da haste não são postas em contacto com 0 fluido, e em que a superfície longitudinal, f az- se contactar com o fluido. 8. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que o dispositivo compreende uma barra compreendendo duas extremidades e uma superfície longitudinal, em que, após contacto do dispositivo com o fluido, pelo menos, uma extremidade da vareta é removida para expor uma extremidade não tratada. 9. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o passo de processamento compreende a extrusão por fusão, a moldagem por injecção, a moldagem por compressão, ou rolos de compactação da mistura na forma desej ada 10. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fluido compreende acetato de etilo. 3 11. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o passo de contacto compreende a pulverização do líquido sobre o dispositivo ou o artigo revestido. 12. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações, em que a etapa de contacto compreende a imersão do dispositivo ou o artigo revestido no fluido. 13. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fluido compreende um fluido. 14. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fluido compreende uma mistura de dois ou mais fluidos. 15. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o dispositivo é posto uma vez em contacto com o fluido . 16. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o dispositivo é posto em contacto duas ou mais vezes com o fluido. 17. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que após o passo de contacto, o dispositivo é seco para remover algum ou todo o líquido. 18. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o passo de contacto é maior do que de 0 segundos a uma hora. 19. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que após o passo de contacto, o dispositivo é lavado com água. 4

20. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o agente compreende um agente bioativo. 21. 0 método de acordo com a reivindicação 20, em que o agente bioativo compreende um fármaco, um agente imunológico, um antigénio, uma proteina, um peptideo, um oligonucleótido, ou uma mistura destes. 22. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, em que o agente compreende um adesivo, um pesticida, um perfume, um produto antivegetativo, um corante, um sal, um óleo, uma tinta, um cosmético, um catalisador, um detergente, um agente de cura, um sabor, um combustível, um herbicida, um metal, uma tinta, um agente de fotografia, um biocida, um pigmento, um agente plastificante, um agente propulsor, um estabilizador, um aditivo de polímero, ou de qualquer combinação dos mesmos. 23. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o polímero compreende um silicone, um poli (dieno), um poli (alceno) , um poli (acrílico) , um poli (metacrílico) , poli (éter vinílico), um poli (vinil álcool), um poli (vinil cetona), um poli (halogeneto de vinilo), um poli (nitrilo de vinilo), um poli (vinil éster), um poli (vinil piridina), um poli (estireno), um poli (carbonato), um poli (éster), um poli (orto-éster), um poli (esteramida) , um poli (anidrido) , um poli (uretano) , uma poli (amida), um éter de celulose, um éster de celulose, um poli (sacárido) uma proteína, a gelatina, o amido, uma goma, uma resina, ou qualquer combinação, mistura, ou o seu copolímero. em que o 24. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o polímero compreende um polímero não biodegradável, em que o polímero não biodegradável 5 compreende um poliacrilato, um polímero de etileno-acetato de vinilo, um acetato de celulose acilo substituído, um poliuretano não degradável, um poliestireno, cloreto de polivinilo, fluoreto de polivinilo, poli (vinil imidazol), uma poliolefina clorosulfonato, óxido de polietileno, ou uma combinação, mistura, ou o seu copolímero. 25. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o polímero compreende um polímero biodegradável, em que o polímero biodegradável compreende uma poli (caprolactona) , um poli (orto-éster) , um poli (fosfazeno), um poli (hidroxibutirato), ou um copolímero contendo poli (hidroxibutarato) , um poli (lactido-cocaprolactone), um policarbonato, um poliesteramida, um polianidrido, um poli (dioxanona), um poli (alquileno alquilato), um copolímero de polietileno glicol e poliortoéster, um poliuretano biodegradável, um poli (amino ácido), um polieterester, um poliacetal, um copolímero policianoacrilato, poli (oxi-etileno) / poli-(oxipropileno), ou uma combinação, mistura, ou o seu copolímero. 26. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o polímero compreende um polímero biodegradável, em que o polímero biodegradável compreende um poli (ltido) um poli (ácido glicólico), um poli (lactido-co-ácido glicólico) , um poli (ácido láctico), um poli (ácido glicólico), um poli (ácido láctico-co- glicólico) , ou uma combinação, mistura, ou seu copolímero. 27. 0 método de acordo com a reivindicação 26, em que o polímero biodegradável é bloqueado. 28. 0 método de acordo com a reivindicação 26, em que o polímero biodegradável é desbloqueado. 6 29. 0 método de acordo com a reivindicação 2 6, em que o polimero biodegradável compreende um polimero formado a partir de componentes que compreendem 4 0 a 100 mole % de lactido e de 0 a 60 mole % de glicolido.

30. O método de acordo com a reivindicação 26, em que o polimero biodegradável compreende poli (lactido-co-glicolido), poli (lactido), ou uma combinação, mistura, ou o seu copolimero.

31. O método de acordo com a reivindicação 26, em que o polimero biodegradável compreende 75:25 de poli (lactido-co-glicolido).

32. O método de acordo com a reivindicação 26, em que o polimero biodegradável compreende poli (lactido) ou poli (ácido glicólico). 33. 0 método de acordo com a reivindicação 26, em que o polimero{ biodegradável tem uma viscosidade inerente de 0,15-1,5 dUg como medido em clorofórmio a uma concentração de 0,5 g/dL a 30 oC.

34. O método de acordo com a reivindicação 26, em que o polimero biodegradável tem uma viscosidade inerente de 0,25-1,5 dUg como medido em clorofórmio a uma concentração de 0,5 g/dL a 30 oC.

35. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o passo de mistura (a) compreende a mistura seca de poli (lactido-co-glicolido) , poli (lactido), ou uma combinação, mistura, ou seu copolimero com um agente bioativo para produzir uma mistura, extrusão por fusão da mistura para produzir uma haste, o contacto da haste com acetato de 7 etilo, e o corte da haste em uma ou mais barras menores tendo um comprimento predeterminado. 36. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o dispositivo não é uma esfera. 37. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o dispositivo não é uma microesfera ou uma microparticula.

38. Um dispositivo ou artigo produzido pelo método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes. 39. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que alterar a morfologia da superfície do polímero compreende a produção de um revestimento de superfície lisa no aparelho. 40. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que alterar a morfologia da superfície do polímero compreende alterar a porosidade ou permeabilidade do polímero, ou ambas. Lisboa, 08 de Outubro de 2013