PT1651220E - Derivados de 2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-n-(9h-carbazol-3-il)-acetamida e compostos relacionados como ligandos de neuropéptidos y5 (npy5) para o tratamento de obesidade - Google Patents
Derivados de 2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-n-(9h-carbazol-3-il)-acetamida e compostos relacionados como ligandos de neuropéptidos y5 (npy5) para o tratamento de obesidade Download PDFInfo
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Description
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DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 2-[4-(2-HIDROXIMETIL-FENILAMINO)-PIPERIDIN-1-IL]-N-(9H-CARBAZOL-3-IL)-ACETAMIDA E COMPOSTOS RELACIONADOS COMO LIGANDOS DE NEUROPÉPTIDOS Y5 (NPY5) PARA O TRATAMENTO DE OBESIDADE" A presente invenção relaciona-se com compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de fórmula geral (I), métodos para a sua preparação, medicamentos compreendendo estes compostos assim como a sua utilização para a preparação de um medicamento para o tratamento de seres humanos ou animais. O neuropéptido Y (NPY), primeiro isolado em extractos cerebrais de suinos (Tatemoto et. al. Nature 1982, 296, 659), é um péptido de 36 aminoácidos pertencente à família de polipéptidos pancreáticos, e é um dos péptidos mais abundantes no cérebro e no sistema nervoso central. Vários estudos sugerem que o NPY desempenha um papel importante na regulação da função cognitiva, e.g. memória (Flood J. F. et. al., Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe J. P. et. al., Brain Res. 1999, 848, 153), e no desenvolvimento de ansiedade (Heilig M. et. al., Reg. Peptides 1992, 41, 61) e depressão (Heilig M. et. al., Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465) .
Além disso, o NPY está também distribuído no sistema periférico e alguns estudos sugerem que esteja envolvido em processos hipertensivos (Michel M. C. et. al. J. Hypertens. 1995, 13, 385), e analgésicos (Gehlert D. R. Life Sei. 1994, 55, 551), entre outros. 2
As proteínas endógenas que constituem os receptores de ligação a NPY foram vastamente estudadas. Várias foram clonadas e expressas. No presente, são reconhecidos seis subtipos de receptores diferentes, designados Yl a Y6, (Hispkind P. A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grundemar L. et. al. TIPS Reviews., 15, 153, 1994). Cada subtipo de receptor de NPY está geralmente associado a uma actividade biológica diferente. 0 receptor identificado mais recentemente é ο Y5 (Hu et. al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315). Uma vez que existe uma evidência ampla que o receptor Y5 possui um perfil farmacológico único comparado com os outros subtipos de receptor, foi inicialmente esperado que o receptor Y5 pudesse ser um alvo adequado para o tratamento de patologias relacionadas com a incorporação de alimentos tais como a obesidade. Esta atitude mudou e é agora opinião comum entre aqueles peritos na técnica que o receptor Y5 em geral não é um alvo adequado para o tratamento de patologias relacionadas com a incorporação de alimentos tais como a obesidade. Esta mudança de atitude poderá ser atribuída ao facto de que os compostos com afinidade para o receptor de NPY-5 testados até agora não eram activos oralmente, ver também Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4, 1198; Diabetes Vol. 51, August 2002, 2441 e International Journal of Obesity 2004, 28, 628.
Assim, foi um objectivo da presente invenção providenciar novos compostos que são adequados em particular como substâncias activas em medicamentos, preferencialmente em medicamentos para a regulação de receptores de neuropéptidos Y, particularmente preferencialmente o receptor de neuropéptidos Y5 (NPY5), 3 para a regulação de ingestão de alimentos e para a profilaxia e/ou tratamento de patologias relacionadas com a incorporação de alimentos tais como obesidade, anorexia, caquexia, bulimia ou diabetes de tipo II (independente de insulina).
Surpreendentemente, foi descoberto que os compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de fórmula geral (I) dados adiante têm afinidade para os receptores de neuropéptidos Y, em particular para receptores de neuropéptidos Y5 (NPY5). Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção revelaram surpreendentemente exibir efeitos supressores do apetite significativos.
Portanto, num dos seus aspectos a presente invenção relaciona-se com compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de fórmula geral (I), R1
em que a representa 0, 1, 2, 3 ou 4, b representa 0, 1, 2 ou 3, c representa 0, 1, 2, 3 ou 4, 4 R1, R2, R3, R4 são cada um independentemente seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo; -CN; -no2; -0R8; um radical alifático, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituído; um radical cicloalifático saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, que poderá estar ligado através de um grupo alcileno; ou um radical arilo ou heteroarilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, que poderá estar ligado através de um grupo alcileno e/ou que poderá estar condensado com um sistema anelar mono- ou biciclico opcionalmente pelo menos mono-substituido, saturado ou insaturado, R5 representa hidrogénio, um radical alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, ou um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos mono-substituido, R6, R7 e R8, idênticos ou diferentes, cada um representa hidrogénio ou uma unidade de pró-fármaco, A representa um grupo -CH2- ou -CH2-CH2-, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois destes estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal, 5 preferencialmente um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato correspondente, respectivamente.
Preferidos são os compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de fórmula geral (I) dada atrás, em que a representa 0, 1, 2, 3 ou 4, b representa 0, 1, 2 ou 3, c representa 0, 1, 2, 3 ou 4, R1, R2, R3, R4 são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H; F; Cl; Br; -CN; -NO 2; -OR8; um radical Ci_6-alif ático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido; um radical C3-8-cicloalifático saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que poderá estar ligado através de um grupo Ci-3-alcileno; ou um radical arilo ou heteroarilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, que poderá estar ligado através de um grupo Ci-3-alcileno e/ou que poderá estar condensado com um sistema anelar mono- ou biciclico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, R5 representa hidrogénio, um radical Ci-6-alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, ou um radical C3_8-cicloalifático saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, 6 R6, R7 e R8, idêntico ou diferente, cada um representa hidrogénio ou uma unidade de pró-fármaco, A representa um grupo -CH2- ou -CH2-CH2-, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois destes estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal, preferencialmente um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato correspondente, respectivamente.
Uma unidade de pró-fármaco no sentido da presente invenção é uma unidade que irá dar origem a um metabolito farmacologicamente activo do respectivo composto de fórmula geral I in vivo.
Unidades de pró-fármaco adequadas, métodos para a sua preparação, métodos para a sua introdução num composto de partida para originar um composto de fórmula geral I como definido atrás bem como métodos para determinação do metabolito formado in vivo são bem conhecidos daqueles peritos na técnica, e.g. a partir dos livros de texto de Krogsgaard-Larsen, Povl, "A textbook of drug design and development" Harwood Academic (ISBN 3-7186-5100-9) e de Bernard Testa e Joachim B. Mayer, "Hydrolysis in drug and prodrug metabolism: Chemistry, biochemistry and enzymology, Wiley-VCH, 2003, Weinheim (ISBN-3-906390-25-X) . As respectivas partes da descrição da literatura são aqui incorporadas por referência e formam parte da presente revelação. 7
Um sistema anelar mono- ou bicíclico de acordo com a presente invenção significa um sistema anelar de hidrocarboneto mono- ou bicíclico que poderá ser saturado, insaturado ou aromático. Se o sistema anelar for bicíclico, cada um dos seus anéis diferentes poderá exibir um grau diferente de saturação, i.e. poderá ser saturado, insaturado ou aromático. Opcionalmente cada um dos anéis do sistema anelar mono- ou bicíclico poderá conter um ou mais heteroátomos como membros do anel, que poderão ser idênticos ou diferentes e que podem preferencialmente ser seleccionados do grupo consistindo de N, 0, S e P, mais preferencialmente ser seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S. 0 referido sistema anelar mono- ou bicíclico poderá preferencialmente conter 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos do grupo mencionado anteriormente, preferencialmente contém 0 ou 1 heteroátomos escolhidos do grupo mencionado anteriormente. Os anéis do sistema anelar mono- ou bicíclico são preferencialmente de 5 ou 6 membros.
Aqueles peritos na técnica entendem que o termo "condensado" indica que os anéis condensados partilham mais do que um átomo. Os termos "anulado" ou "fundido" podem também ser utilizados para este tipo de ligação.
Se um ou mais dos resíduos R1-R5 representa um radical alifático, que é substituído por um ou mais substituintes, a menos que seja definido o contrário, cada destes substituintes poderá preferencialmente ser seleccionado do grupo consistindo de hidroxi, halogéneo, Ci_4-alcoxi ramificado ou linear, Ci_4-perfluoroalcoxi ramificado ou linear, Ci-4-perfluoroalquilo ramificado ou linear, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO2NH2, -CO-Ci-4-alquilo, -SO-Ci_4-alquilo, -S02-Ci_4-alquilo, -NH-S02-Ci-4-alquilo, em 8 que ο Ci-4-alquilo poderá em cada caso ser ramificado ou linear, um radical fenilo ou naftilo, não substituído ou pelo menos mono-substituido e um radical furanil-, tienil-, pirrolilo-, imidazolilo-, pirazolilo-, piridinilo-, pirimidinilo-, quinolinilo- e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos mono-substituido, mais preferencialmente ser seleccionado do grupo consistindo de hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF3 e um radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes for ele próprio pelo menos mono-substituido, os referidos substituintes poderão preferencialmente ser seleccionados do grupo consistindo de F, Cl, metilo e metoxi. Preferencialmente o radical alquilo substituído pode ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, mais preferencialmente com 1, 2 ou 3 dos substituintes mencionados anteriormente.
Se um ou mais dos resíduos Rx-R5 representa ou compreende um radical cicloalifático, que é substituído por um ou mais substituintes, a menos que seja definido o contrário, cada destes substituintes poderá preferencialmente ser seleccionado do grupo consistindo de hidroxi, halogéneo, Ci_4-alquilo ramificado ou linear, Ci_4-alcoxi ramificado ou linear, Ci_4-perfluoroalcoxi ramificado ou linear, fenoxi, benzoílo, ciclohexilo, Ci_4-perfluoroalquilo ramificado ou linear, -NRARB em que RA, RB são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, a radical Ci_4-alquilo ramificado ou linear, -CH2-CH2-OH e fenilo, carboxi, amido, ciano, nitro, -S02NH2, - CO-Ci_4-alquilo, -CO-OCi_4-alquilo, -SO-C1-4-alquilo, -S02-Ci_4-alquilo, -NHS02-Ci_4-alquilo, em que Ci_4-alquilo poderá em cada caso ser ramificado ou linear, fenil ou naftilo não substituído ou pelo menos mono-substituido e um radical furanilo-, tienilo-, pirrolilo-, imidazolilo-, 9 pirazolilo-, piridinilo-, pirimidinilo-, quinolinilo- e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos mono-substituído, mais preferencialmente ser seleccionado do grupo consistindo de hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, benzoílo, fenoxi, ciclohexilo, -CF3, -C0-CH3, -CO-OCH3, -NRaRb em que RA, RB são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, um radical Ci-4-alquilo ramificado ou linear, -CH2-CH2-OH e fenilo, e um radical fenilo não substituído. Se qualquer destes substituintes for ele próprio pelo menos mono-substituído, os referidos substituintes poderão preferencialmente ser seleccionados do grupo consistindo de F, Cl, metilo e metoxi. Preferencialmente o radical cicloalifático substituído poderá ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, mais preferencialmente com 1, 2 ou 3 dos substituintes mencionados anteriormente.
Se um ou mais dos resíduos Rx-R4 compreende um sistema anelar mono- ou bicíclico, que é substituído por um ou mais substituintes, a menos que seja definido o contrário, cada destes substituintes poderá preferencialmente ser seleccionado do grupo consistindo de hidroxi, halogéneo, Ci_4-alquilo ramificado ou linear, Ci_4-alcoxi ramificado ou linear, Ci-4-perf luoroalcoxi ramificado ou linear, C1-4-perfluoroalquilo ramificado ou linear, amino, carboxi, amido, ciano, ceto, nitro, -S02NH2, -C0-Ci_4-alquilo, -SO-Ci-4-alquilo, —S02— Ci-4-alquilo, -NH-SO2- Ci-4-alquilo, em que Ci_4-alquilo poderá ser ramificado ou linear, um radical fenilo ou naftilo não substituído ou pelo menos mono-substituído e um radical furanilo-, tienilo-, pirrolilo-, imidazolilo-, pirazolilo-, piridinilo-, pirimidinilo-, quinolinilo- e isoquinolinilo, não substituídos ou pelo menos mono-substituídos, mais preferencialmente a partir do 10 grupo consistindo de hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3, ceto (=0), ciano e radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes for ele próprio pelo menos mono-substituido, os referidos substituintes poderão preferencialmente ser seleccionados a partir do grupo consistindo de F, Cl, metilo e metoxi. Preferencialmente o sistema anelar mono- ou bicilico substituído poderá ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, mais preferencialmente com 1, 2 ou 3 dos substituintes mencionados anteriormente.
Se um ou mais dos resíduos R^R4 representa ou compreende um radical arilo, que é substituído por um ou mais substituintes, a menos que seja definido o contrário, cada destes substituintes poderá preferencialmente ser seleccionado do grupo consistindo de hidroxi, halogéneo, Ci-4-alcoxi ramificado ou linear, Ci_4-alquilo ramificado ou linear, Ci_4-perfluoroalcoxi ramificado ou linear, fenoxi não substituído ou pelo menos mono-substituido, benzoílo não substituído ou pelo menos mono-substituido, ciclohexilo, Ci-4-perfluoroalquilo ramificado ou linear, NRaRb em que RA, RB são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, um Ci_4-alquilo ramificado ou linear, -CH2-CH2-OH e fenilo, carboxi, amido, ciano, -C(H) (0H)(fenil), -C(H) (OH) (CH3), nitro, -S02NH2, -CO-Ci_4-alquilo, -C0-0Ci_4-alquilo, -SO-Ci_4-alquilo, -S02-Ci_ 4-alquilo, -NHS02-Ci-4-alquilo, em que Ci_4-alquilo poderá ser ramificado ou linear, um radical fenilo ou naftilo não substituído ou pelo menos mono-substituido e um radical furanilo-, tienilo-, pirrolilo-, imidazolilo-, pirazolilo-, piridinilo-, pirimidinilo-, quinolinilo- e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos mono-substituido, mais preferencialmente ser seleccionado a partir do grupo 11 consistindo de hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, -C(H) (OH) (fenil), -C(H) (OH) (CH3), metoxi, etoxi, benzoilo não substituído ou pelo menos mono-substituído, fenoxi não substituído ou pelo menos mono-substituído, ciclohexilo, CF3, -CO-CH3, —CO—OCH3, -NRaRb em que RA, RB são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, um radical Ci_4-alquilo ramificado ou linear, -CH2-CH2-OH e fenilo, um radical fenilo não substituído. Se qualquer destes substituintes for ele próprio pelo menos mono-substituído, os referidos substituintes poderão preferencialmente ser seleccionados do grupo consistindo de F, Cl, metilo e metoxi. Preferencialmente o radical arilo substituído poderá ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, mais preferencialmente com 1, 2 ou 3 dos substituintes mencionados anteriormente.
Se um ou mais dos resíduos Rx-R4 representa ou compreende um radical heteroarilo, que é substituído por um ou mais substituintes, a menos que seja definido o contrário, cada destes substituintes poderá preferencialmente ser seleccionado do grupo consistindo de hidroxi, halogéneo, ramificado ou linear Ci_4-alcoxi, C4_4-alquilo ramificado ou linear, Ci_4-perf luoroalcoxi ramificado ou linear, fenoxi não substituído ou pelo menos mono-substituído, benzoilo não substituído ou pelo menos mono-substituído, ciclohexilo, C4-4-perfluoroalquilo ramificado ou linear, nrarb em que RA, RB são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, um radical C4_4-alquilo ramificado ou linear, -CH2-CH2-OH e fenilo, carboxi, amido, ciano, nitro, -C(H) (OH) (fenilo), -C (H) (OH) (CH3) , -S02NH2, -CO-Ci-4-alquilo, -CO-OCi-4-alquilo, SO-Ci-4-alquilo, S02-Ci-4-alquilo, -NHS02-Ci_4-alquilo, em que o Ci_4-alquilo poderá ser ramificado ou linear, um radical 12 fenilo ou naftilo não substituído ou pelo menos mono-substituído e um radical furanilo-, tienilo-, pirrolilo-, imidazolilo-, pirazolilo-, piridinilo-, pirimidinilo-, quinolinilo- e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos mono-substituído, mais preferencialmente ser seleccionados do grupo consistindo de hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, metoxi, etoxi, benzoílo não substituído ou pelo menos mono-substituído, fenoxi não substituído ou pelo menos mono-substituído, ciclohexilo, CF3, -C(H) (OH) (fenilo), -C(H) (OH) (CH3) , -CO-CH3, -CO-OCH3, -NRARB em que RA, RB são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, um radical Ci-4-alquilo ramificado ou linear, -CH2-CH2-OH e fenilo, e um radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes for ele próprio pelo menos mono-substituído, os referidos substituintes poderão preferencialmente ser seleccionados do grupo consistindo de F, Cl, metilo e metoxi. Preferencialmente o radical heteroarilo substituído poderá ser substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5, mais preferencialmente com 1, 2 ou 3 dos substituintes mencionados anteriormente.
Os grupos alcileno de acordo com a presente invenção poderão preferencialmente ser seleccionados do grupo consistindo de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- e -CH2-CH2-CH2-CH2.
Se um ou mais dos resíduos Rx-R5 representa ou compreende um radical cicloalifático, que contém um ou mais heteroátomos como membros de anel, a menos que seja definido o contrário, cada destes heteroátomos poderá preferencialmente ser seleccionado do grupo consistindo de 13 Ν, 0, S e Ρ, mais preferencialmente do grupo consistindo de N, 0 e S. 0 referido radical cicloalifático poderá preferencialmente conter 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos do grupo mencionado anteriormente, mais preferencialmente contém 0 ou 1 heteroátomos escolhidos do grupo mencionado anteriormente.
Se um ou mais dos resíduos R4-R4 representa ou compreende um radical heteroarilo, que contém um ou mais heteroátomos como membros do anel, a menos que seja definido o contrário, cada destes heteroátomos poderá preferencialmente ser seleccionado do grupo consistindo de N, O, S e P, mais preferencialmente do grupo consistindo de N, O e S. O referido radical heteroarilo poderá preferencialmente conter 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo mencionado anteriormente, preferencialmente contém 1 ou 2 heteroátomos escolhidos do grupo mencionado anteriormente. São preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que R1, R2, R3, R4 são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H; F; Cl; Br; -CN; -NO2; -OR8; um radical Ci_4-alquilo linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos mono-substituído, um radical C5-ou Cê-cicloalifático saturado, opcionalmente pelo menos mono-substituído, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que poderá estar ligado através de um grupo C4- ou C2- alcileno opcionalmente pelo menos mono-substituído; mais preferencialmente R1, R2, R3, R4 são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H; F; Cl; Br; -CN; -N02; -CH3; -CH2CH3; -CHF2; -CH2F; -CF3; -CF2CF3; OR8; ciclopentilo e ciclohexilo, 14 ainda mais preferencialmente R1, R2, R3, R4 são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H; F; Cl; Br, CH3 e OR8 e R5-R8, A, a, b e c têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente.
Também preferidos são os compostos de fórmula geral (I), em que R5 representa H ou um radical Ci_6 alquilo linear ou ramificado, mais preferencialmente R5 representa H ou um radical alquilo seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, íso-butilo, sec-butilo e terc-butilo e R4-R4, R6-R8, A, a, b e c têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente. São também preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que R6, R7 e R8, idênticos ou diferentes, cada um representa H ou uma unidade de pró-fármaco seleccionado do grupo consistindo de Ci-3-alquilo linear ou ramificado, 15 um grupo P(=0) (OR9)2, em que R9 representa um radical C1-4-alquilo linear ou ramificado, um grupo - (C=0)-O-R10, em que R10 representa um radical C1-5-alquilo linear ou ramificado, um grupo - (C=0)-NH-R11, em que R11 representa um grupo fenilo, que é mono-substituido com um radical Ci_3 alquilo linear ou ramificado, um grupo -(C=0)-R12, em que R12 representa um grupo fenilo, que é mono-substituido com um radical -0-(C=0)-Ci-3-alquilo, um grupo -CH2-N (Ci-4-alquilo) 2 ou um
grupo e R1-R5, A, a, b e c têm o significado dado atrás opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente.
Também preferidos são os compostos de fórmula geral (I), em que R6, R7 e R8, idênticos ou diferentes, cada um representa H ou uma unidade de pró-fármaco seleccionado do grupo consistindo de Ci_3-alquilo linear ou ramificado, um grupo P(=0)(OR9)2, em que R9 representa metilo ou etilo, um grupo - (C=0)-O-R10, em que R10 representa um radical alquilo seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, 16 n-propilo, íso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo, um grupo - (C=0)-NH-R11, em que R11 representa um grupo fenilo, que é mono-substituído com metilo ou etilo, um grupo -(C=0)-R12, em que R12 representa um grupo fenilo, que é mono-substituído com um radical -0-(C=0)-Ci-3-alquilo na posição orto ou com um -CH2-N (Ci_4-alquilo) 2 na posição meta ou para ou com um o grupo na posição meta ou para e R2-R5, A, a, b e c têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente. São também preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que R6, R7 e R8 cada um representa hidrogénio e R1-R5, A, a, b e c têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente. 17 São também preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que A representa um grupo -CH2- e R4-R4, R5, R6-R8, a, b e c têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão da mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente. São também preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que a representa 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2, ainda mais preferencialmente 1 e R4-R4, R5, R6-R8, A, b e c têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente. São também preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que b representa 0, 1 ou 2, mais preferencialmente 0 ou 1 e R1-R4, R5, R6-R8, A, a e c têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus 18 sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente. São também preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que c representa 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1 e R4-R4, R5, R6-R8, A e b têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente. São também preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que pelo menos um dos substituintes R1, R2, R3 e R4 representa -OR8 e os outros substituintes de R1, R2, R3 e R4 e R5, R6-R8, A, a, b e c têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente. São também preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que pelo menos um dos substituintes R1, R2, R3 e R4 representam -OR8 e os outros substituintes de R1, R2, R3 e R4 e R5, R6-R8, A, a e b têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos 19 seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente. São também preferidos os compostos de fórmula geral (I), em que um ou dois dos substituintes R1, R2, R3 e R4 representam -0R8 e b e c cada um representa 0, mais preferencialmente um dos substituintes R1, R2, R3 e R4 representa -OR8 e b e c cada um representa 0 e em cada caso os outros substituintes de R1, R2, R3 e R4 e R5, Rs-R8, A e a têm o significado dado atrás, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, preferencialmente seus sais fisiologicamente aceitáveis, ou solvatos correspondentes, respectivamente.
Mais preferidos são os compostos de piperidina 1,4-dissubstituídos de fórmula geral (I) seleccionados do grupo consistindo de: [ 1 ] 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)- piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, [2] 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, [3] 2-[4-(5-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, 20 [4] 2- [4-(6-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il) -acetamida, [5] 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, [6] 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, [7] 2-[4-(5-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida e [8] 2- [4-(6-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, opcionalmente na forma de um sal, preferencialmente um sal fisiologicamente aceitável, mais preferencialmente na forma de um sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, mais preferencialmente um sal de cloridrato, ou um solvato correspondente.
Num aspecto adicional a presente invenção também providencia um processo para a preparação de compostos de piperidina 1,4-dissubstituídos de fórmula geral (I), em que pelo menos um composto de fórmula geral (II),
(II), em que R5, R6 e R7, b e c têm o significado dado atrás; reage com pelo menos um composto de fórmula geral (III), 21 Ο
G (III) em que A têm o significado de acordo com o dado atrás, F representa halogéneo, preferencialmente cloro, hidroxi ou um grupo O-acilo e G representa halogéneo, preferencialmente cloro, num meio reaccional adequado e preferencialmente na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar, e reagindo o composto de fórmula geral (IV) assim obtido
em que A, G, R5, R6 e R7, b e c têm o significado definido atrás, com pelo menos um composto de piperidina de fórmula geral (V) e/ou um sal, preferencialmente um seu sal cloridrato, R1
(V), 22 em que R1 a R4 e a têm o significado dado atrás, num meio reaccional adequado, opcionalmente na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar, para originar um composto de fórmula geral (I), em que R4-R7, A, a, b e c têm o significado dado atrás.
De acordo com a invenção, o processo poderá ser ilustrado como um exemplo através do esquema reaccional 1 seguinte:
Esquema 1:
R1
em que R1-R7, A, a, b e c têm o significado dado atrás.
Meios reaccionais adequados são e.g. solventes orgânicos, tais como éteres, preferencialmente éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetilglicol, ou álcoois, e.g. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, ou hidrocarbonetos, 23 preferencialmente benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo, ou hidrocarbonetos halogenados, e.g. diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenzeno ou/e outros solventes, preferencialmente acetato de etilo, trietilamino, piridina, dimetilssulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona ou nitrometano, estão incluídos. Poderão também ser utilizadas misturas baseadas num ou mais dos solventes mencionados anteriormente.
Bases que poderão ser utilizadas nos processos de acordo com a presente invenção são geralmente bases orgânicas ou inorgânicas, preferencialmente hidróxidos de metais alcalinos, e.g. hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou obtidas a partir de outros metais tais como hidróxido de bário ou carbonatos diferentes, preferencialmente carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, ou alcóxidos, e.g. metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio ou terc-butóxido de potássio, ou aminas orgânicas, preferencialmente trietilamina, diisopropiletilamina ou heterociclos, e.g. 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno piridina, diaminopiridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina ou morfolina. Poderão também ser utilizados metais alcalinos e seus hidretos tais como sódio e seus hidretos, e.g. hidreto de sódio. Poderão também ser utilizadas misturas baseadas numa ou mais das bases mencionadas anteriormente.
As bases mencionadas atrás poderão ser utilizadas para o processo como agentes auxiliares, quando apropriado. 24
Outros agentes auxiliares adequados para as reacções mencionadas atrás são, por exemplo, agentes desidratantes como carbodiimidas, e.g. diisopropilcarbodiimida, ciclohexilcarbodiimida ou cloridrato de N— (3 — dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, ou compostos carbonilicos, e.g. carbonildiimidazol ou compostos como isobutilocloroformiato ou cloreto de metansulfonilo, entre outros. Estes reagentes são geralmente utilizados em quantidades de 0,5 a 5 mol versus 1 mol dos correspondentes reagentes. Estas bases são geralmente utilizadas em quantidades de 0,05 a 10 mol versus 1 mol dos reagentes correspondentes.
Durante algumas das reacções sintéticas descritas ou enquanto se preparam os compostos de fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), e (V) poderá ser necessário e/ou desejável a protecção de grupos sensíveis ou de reagentes. Isto pode ser realizado através da utilização de grupos protectores convencionais como aqueles descritos na literatura, e.g. em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protectoras poderão também ser eliminados como conveniente por meios bem conhecidos daqueles peritos na técnica. As partes respectivas da descrição da literatura são aqui incorporadas por citação e formam parte da presente revelação.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (III), (IV) e (V) estão quer disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos daqueles peritos na técnica. A reacção dos compostos de fórmulas gerais (IV) e (V) para originar os compostos de piperidina 25 1,4-dissubstituídos de fórmula geral (I) poderá também ser facilitada por métodos convencionais conhecidos daqueles peritos na técnica.
Os compostos de fórmula geral (IV) estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por métodos convencionais conhecidos daqueles peritos na técnica. Em particular, o composto respectivo de fórmula geral (II) poderá reagir com cloreto de cloroacetilo ou com o composto respectivo de fórmula geral (III) na presença de um meio reaccional orgânico, preferencialmente diclorometano e uma base, preferencialmente trietilamina e/ou diisopropiletiloamina como ilustrado no esquema 2.
Esquema 2:
DIEA=DiisopropiletiIamina A preparação de compostos de fórmula geral (Va), em que Rx-R4 têm o significado como dado atrás e sua utilização para a preparação de compostos de fórmula geral (I) é ilustrada no esquema 3 dado abaixo: 26
Esquema 3 26
R'=H R' = CH3
Desproteccã^
DI£A= Diisopropiletilamina, Boc= terc-Butoxicarbonilo, Bz=Benzíloxícarbonilo
Num aspecto adicional a presente invenção também providencia um processo para a preparação de sais de compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de fórmula geral (I), em que pelo menos um composto de fórmula geral (I) reage com um ácido inorgânico e/ou orgânico, preferencialmente na presença de um meio reaccional adequado. Os meios reaccionais adequados são aqueles dados atrás. Ácidos inorgânicos adequados são por exemplo ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgânicos adequados são e.g. ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ou seus derivados, tais como ácido p-toluenossulfónico, ácido metanosulfónico ou ácido canfersulfónico. 27
Ainda num aspecto adicional a presente invenção também providencia um processo para a preparação de sais de compostos de piperidina 1,4-dissubstituídos de fórmula geral (I), em que pelo menos um composto de fórmula geral (I) possuindo pelo menos um grupo acídico reage com uma ou mais bases adequadas, preferencialmente na presença de um meio reaccional adequado. Bases adequadas são e.g. hidróxidos, carbonatos ou alcóxidos, que incluem catiões adequados, derivados e.g. de metais alcalinos, metais, metais alcalino terrosos ou catiões orgânicos, e.g. [NHnR4_ n]+, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4 e R representa um radical Ci-4-alquilo ramificado ou não ramificado.
Solvatos, preferencialmente hidratos, dos compostos de piperidina 1,4-dissubstituídos de fórmula geral (I), ou estereoisómeros correspondentes, ou sais correspondentes poderão também ser obtidos por procedimentos padrão conhecidos daqueles peritos na técnica.
Se os compostos de piperidina 1,4-dissubstituídos de fórmula geral (I) forem obtidos na forma de uma mistura de estereoisómeros, particularmente enantiómeros ou diastereómeros, as referidas misturas poderão ser separadas por procedimentos padrão conhecidos daqueles peritos na técnica, e.g. métodos cromatográficos ou cristalização com reagentes quirais. A purificação e isolamento dos compostos de piperidina 1,4-dissubstituídos de fórmula geral (I) ou um estereoisómero correspondente, ou um sal correspondente, ou solvato correspondente respectivamente, se requerido, poderá ser levado a cabo por métodos convencionais 28 conhecidos daqueles peritos na técnica, e.g. métodos cromatográficos ou recristalização.
Os compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de fórmula geral (I), seus estereoisómeros ou os respectivos sais ou solvatos são toxicologicamente aceitáveis e são portanto adequados como substâncias activas farmacêuticas para a preparação de medicamentos.
Surpreendentemente, foi descoberto que os compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de fórmula geral (I) têm afinidade para os receptores de neuropéptidos Y, em particular para os receptores Y 5 (NPY5) de neuropéptidos. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção revelarem surpreendentemente exibir efeitos de supressão de apetite em ratos significativos, se administrados oralmente ou parentericamente. É particularmente surpreendente que os compostos de fórmula geral (I) sejam activos farmacologicamente, se administrados oralmente. A presente invenção providencia portanto também um medicamento compreendendo pelo menos um composto de piperidina 1,4-dissubstituido de fórmula geral (I), opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, respectivamente, e opcionalmente um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. 29
Adicionalmente, a presente invenção providencia também uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de piperidina 1,4-dissubstituido de fórmula geral (I) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, respectivamente, e opcionalmente um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, a qual não é ainda formulada num medicamento.
Preferencialmente o medicamento é adequado para a regulação de receptores de neuropéptidos Y, preferencialmente do receptor de neuropéptidos Y5 (NPY5), para a regulação de apetite, para a regulação do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de patologias relacionadas com a ingestão de alimentos, preferencialmente seleccionadas do grupo consistindo de obesidade, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes (particularmente diabetes tipo (II) ), para o melhoramento da cognição (intensificação cognitiva); para a profilaxia e/ou tratamento de patologias do sistema nervoso periférico; para a profilaxia e/ou tratamento de patologias do sistema nervoso central; para a profilaxia e/ou tratamento de artrite; para a profilaxia e/ou tratamento de epilepsia; para a profilaxia e/ou tratamento de ansiedade; para a profilaxia e/ou tratamento de depressão; para a profilaxia e/ou tratamento de patologias cognitivas, mais preferencialmente patologias da memória; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares; para a profilaxia e/ou tratamento de dor; para a profilaxia e/ou tratamento de sindrome hipertensivo; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias; 30 para a profilaxia e/ou tratamento de doenças imunes; para a profilaxia e/ou tratamento de ataques de pânico; e para a profilaxia e/ou tratamento de patologias bipolares. A presente invenção também providencia a utilização de pelo menos um composto de piperidina 1,4-dissubstituido de fórmula geral (I), opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, respectivamente, para o fabrico de um medicamento para a regulação de receptores de neuropéptidos Y, preferencialmente do receptor de neuropéptidos Y5 (NPY5), para a regulação de apetite, para a regulação do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de patologias relacionadas com a ingestão de alimentos, preferencialmente seleccionadas do grupo constituído por obesidade, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes (particularmente diabetes tipo (II)), para o melhoramento da cognição (intensificação cognitiva); para a profilaxia e/ou tratamento de patologias do sistema nervoso periférico; para a profilaxia e/ou tratamento de patologias do sistema nervoso central; para a profilaxia e/ou tratamento de artrite; para a profilaxia e/ou tratamento de epilepsia; para a profilaxia e/ou tratamento de ansiedade; para a profilaxia e/ou tratamento de depressão; para a profilaxia e/ou tratamento de patologias cognitivas, preferencialmente patologias da memória; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares; para a profilaxia e/ou tratamento de dor; para a profilaxia e/ou tratamento de síndrome hipertensivo; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias; 31 para a profilaxia e/ou tratamento de doenças imunes; para a profilaxia e/ou tratamento de ataques de pânico; e para a profilaxia e/ou tratamento de patologias bipolares. O medicamento de acordo com a presente invenção é particularmente adequado para a administração a mamíferos, incluindo seres humanos. O medicamento pode ser administrado a pacientes de todas as idades, nomeadamente crianças, adolescentes e adultos. A composição do medicamento poderá variar dependendo da via de administração. A preparação das composições farmacêuticas correspondentes assim como dos medicamentos formulados pode ser realizada através de métodos convencionais conhecidos na técnica antecedente, por exemplo, a partir dos índices de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002)); "Encyclopedia of Pharmacutical Technology", Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan, J.C. (Eds.), Mareei Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Mareei Dekker, Inc. New York (2002), and "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). As respectivas descrições da literatura são incorporadas como uma citação e são parte desta revelação.
As composições farmacêuticas, assim como os medicamentos formulados preparados de acordo com a presente invenção, podem, em adição a pelo menos um composto de fórmula geral (I), opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou 32 diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente ou um seu solvato correspondente, compreender outras substâncias auxiliares convencionais conhecidas na técnica antecedente, preferencialmente excipientes, enchimentos, solventes, diluentes, corantes, agentes de revestimento, agentes formadores de matriz e/ou aglutinantes.
Como as pessoas peritas na técnica também sabem, a escolha das substâncias auxiliares e das suas quantidades depende da via de administração pretendida, por exemplo, rectal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, oral, bucal ou tópica.
Os medicamentos adequados para administração oral são, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas ou multiparticulados, preferencialmente grânulos ou pastilhas, opcionalmente comprimidas em comprimidos, cheios em cápsulas ou suspensos em líquidos adequados.
Os medicamentos adequados para administração parentérica, tópica ou inalatória poderão preferencialmente ser escolhidos a partir do grupo constituído por soluções, suspensões, preparações secas rapidamente reconstituíveis e também aerossóis.
Os medicamentos adequados para utilização oral ou percutânea podem libertar os compostos de fórmula geral (I) de um modo controlado, sendo a preparação destes 33 medicamentos de libertação controlada geralmente sendo conhecida na técnica precedente.
As formas de libertação controlada adequadas, assim como os materiais e métodos para a sua preparação, são conhecidos na técnica antecedente, por exemplo a partir dos índices de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, J.JI, Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Mareei Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Mareei Dekker, Inc. New York (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press, Inc., Boca Raton (1983), and by Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728. As respectivas referências da literatura são incorporadas por citação e formam parte da revelação. O medicamento da presente invenção poderá também possuir pelo menos um revestimento entérico, o qual se dissolve de acordo com o pH. Como um resultado deste revestimento, o medicamento poderá passar através do estômago sem se dissolver, e os compostos de fórmula geral I são apenas libertados no tracto intestinal. O revestimento entérico dissolve-se preferencialmente a um pH de entre 5 e 7,5. Os materiais e métodos adequados para preparar revestimentos entéricos são também conhecidos na técnica antecedente. 34
As composições mencionadas atrás incluem preferencialmente 1 a 60 % em peso de um ou mais do composto de piperidina 1,4-dissubstituido de fórmula geral (I), opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, respectivamente, e 40 a 99 % em peso do(s) veiculo (s) farmacêutico(s) adequado(s). A dosagem diária para os seres humanos e animais poderá variar dependendo de factores que têm a sua base nas espécies respectivas ou outros factores, tais como idade, peso ou grau de doença e assim por diante. A dosagem diária para os mamíferos incluindo os seres humanos varia usualmente desde 1 miligrama a 5000 miligramas, preferencialmente 1 a 3000 mg, mais preferencialmente 1 a 2000 mg de substância a ser administrada durante uma ou várias tomas. Métodos Farmacológicos:
Estudos de ligação ao Receptor de Neuropéptidos Y5:
Os métodos utilizados para a preparação e ligação à membrana são semelhantes àqueles descritos por Y. Hu, B. T. Bloomquist et al. em Y. Hu, B. T. Bloomquist et al., The Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 26315-26319 com modificações. A descrição referida na literatura é aqui incorporada por citação e forma parte da revelação. As células C6 foram transfectadas com o receptor Y5 de rato. As células foram cultivadas sob condições de cultura padrão 35 em pratos de 150 cm2 e foram colhidas utilizando um raspador de borracha e 10 ml de PBS. As células de cinco partos foram recolhidas e centrifugadas 2,500 g durante 5 min (4 °C). A pastilha foi lavada por re-suspensão em 3 ml de tampão (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4), homogeneizada utilizando um homogeneizador Potter S, 10 cursos a 600 rpm e centrifugada 48, 000 g durante 20 min (4 °C) . A pastilha foi resuspensa em 8 ml de tampão de membrana (Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, KH2P04 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, MgS04 1,2 mM, BSA 0,15 mg/ml, Bacitracina 0,5 mg/ml, pH 7,4) e re-homogeneizada utilizando o Potter S, 10 cursos a 600 rpm. A concentração de proteina na incubação foi de 40 pg/ml. O radioligando foi [125I]-PYY (100 pM) num volume total de incubação de 200 μΐ. Após a incubação a 25 °C durante 2 h, a reacção foi terminada por adição de 5 ml de tampão arrefecido em gelo (TrisHCl 25 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, KH2P04 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, MgSCg 1,2 mM, pH 7,4) e filtração rápida num Harvester Brandell Cell utilizando filtros (Schleicher & Schuell GF 3362) pré-tratados durante duas horas com 0,5 % de polietileno-imina. Os filtros foram lavados uma vez com 5 ml de tampão arrefecido em gelo. Os filtros foram colocados em vials (frascos) de cintilação de plástico e foram adicionados 5 ml de cocktail Ecoscint H de cintilação. A quantidade de radioactividade presente foi determinada num contador Wallac Win-spectral 1414. A ligação não especifica foi determinada na presença de 1 μΜ de pNPY. Todos os ensaios de ligação foram feitos em triplicado.
Modelo comportamental (Medidas de incorporação de alimentos) 36
Neste teste pode ser determinado o efeito dos compostos de fórmula geral (I) na incorporação de alimentos e água em ratos machos.
Animais:
Foram utilizados 128 Ratos Sprague Dawley machos (com 6 semanas de idade, aproximadamente 190 g; obtidos a partir de Charles River, Germany). Chegaram 32 ratos de uma só vez. Após a chegada foram colocados 3 por gaiola durante uma semana e subsequentemente transferidos para gaiolas individuais montadas com alimentadores contendo granulado em pó. Durante um período de recolhimento único, os ratos foram manuseados diariamente para se acostumarem ao procedimento de injecção. Desde a data de chegada, os ratos são mantidos sob um ciclo de luzes 12/12 UD num 0300 e em salas de temperatura e humidade controlada.
Tratamento de grupos e casualização
Duas semanas após a chegada, os ratos foram transferidos para gaiolas MANI Feedwin e em grupos de 4 com peso adaptado a esmo, isto é 8 ratos por grupo. Os ratos tiveram acesso ad libitum a uma dieta em pó (granulado para roedores Atromin, C. Petersen Ringsted) e água da torneira. Em adição, o peso corporal foi monitorizado diariamente.
Os ratos foram sujeitos a um máximo de 4 injecções, cada uma separada por pelo menos 3 dias. Se os efeitos de transição estavam ainda presentes nessa altura as injecções foram adiadas adicionalmente. Todos os compostos foram administrados em três doses: 5, 30 e 60 mg/kg. Todos os compostos foram administrados p.o. por alimentação por 37 sonda esofágica (volume de alimentação por sonda esofágica de 5-8 ml/kg, determinado pela solubilidade do composto).
Grupo 1 Veiculo
Grupo 2 composto teste (I) 5 mg/kg Grupo 3 composto teste (I) 30 mg/kg Grupo 4 composto teste (I) 60 mg/kg
Procedimento experimental
Durante 2 dias antes da transferência para as gaiolas MANI Feedwin, em adição ao procedimento de manuseamento diário OS ratos foram alimentados por sonda esofágica diariamente com veiculo. A linha de base da incorporação de alimentos (balança digital) e contagem de lambidas foram monitorizados a partir do dia 1 até ao dia 3. O primeiro dia de injecção foi o dia 3. Antes de se apagar a luz (14.30 PM) os ratos foram administrados com o composto teste e veiculo por alimentação por sonda esofágica. A tomada de alimentos (balança digital) e a tomada de água (registada como contagem de lambidas) foram monitorizadas em linha cada 5o minuto durante 48 horas após a altura da injecção ou até que o efeito do fármaco tenha cessado.
Os compostos teste (I) com significativos efeitos supressores do apetite, i.e. compostos efectivos, em qualquer um dos seguintes pontos de tempo 1, 4, 6, 12, 18, 24, 48 h após a injecção foram re-administrados ao mesmo grupo de rato de um modo aleatórios de modo a que nenhum rato tenha recebido a mesma dosagem duas vezes.
Em adição, a análise seguinte foi realizada para os compostos teste efectivos: 38 - Actividade locomotora (feixe de estrias consecutivo) analisada durante 48 horas após a administração dos compostos teste ao mesmo tempo que foi registada a tomada de alimentos - Análise da microestrutura da refeição baseada nos dados de alimentos e lambidelas da experiência em intervalos de 5 minutos. 0 tamanho da refeição, a duração da refeição, o intervalo entre duas refeições e o número de refeições foi analisado durante as primeiras 24 horas após a administração. São dados os seguintes exemplos para ilustrar a presente invenção, mas não limitam o âmbito da presente invenção.
Exemplos: EXEMPLO Ά: 2-Cloro-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida
Uma solução de 3-amino-9-metil-9H-carbazol (10 mmoles), trietilamina (2,07 ml, 15 mmoles), em 25 ml de diclorometano seco, é arrefecida a 10 °C e seguidamente é adicionada gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetilo (10,5 mmoles) em 10 ml de diclorometano seco. A mistura resultante é mantida com agitação durante 1 hora 39 à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é lavada com 2 x 30 ml de água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para originar 2,5 g de 2-Cloro-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida. EXEMPLO 1: 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida
O
passo a)
Uma solução de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4- piperidinona (0,01 mol), 3-amino-2-hidroximetil-fenol (0,011 mol) e ácido acético (1,4 ml, 0,022 mol) em tolueno seco (50 ml) foram aquecidos ao refluxo, removendo a água 40 por meio de destilação azeotrópica com um Dean-Stark, durante 30 horas. Seguidamente, a mistura foi arrefecida e concentrada sob vácuo para metade do seu volume. É adicionado NaBH3CN (2 g, 0,032 mol) e THF seco (30 ml) a uma solução resultante.
Posteriormente, foi adicionado lentamente ácido acético (1 ml, 0,017 mol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (75 ml), lavado com uma solução saturada de NaHC03 (4 x 25 ml) e saturada de NaCl (25 ml), seco e evaporado até à secura. Este material de partida foi utilizado no passo seguinte. passo b)
Uma solução de 3,2 g do material de partida obtido no passo a) prévio em 40 ml de acetato de etilo seco, foi arrefecida a 0 °C. Seguidamente foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 5 M em éter etílico (40 ml) e a mistura resultante foi mantida a 0 °C durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi suspenso em água e foi tornado alcalino com hidróxido de sódio, e foi extraído com clorofórmio (3 x 20 ml), os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O material de partida foi purificado através de cromatografia em coluna por eluição com clorofórmio:metanol 9:1 (vol/vol). Desta forma foram obtidos 1,3 g de um sólido amarelo. passo c)
Uma mistura de 3-N-(4-amino-piperidin)-2-hidroximetil-fenol (4,70 mmol), 2-cloro-N-(9-metil-9H-carbazol3-il)- 41 acetamida (5 mmol) e K2C03 (1380 mg, 10 mmol) em DMF (40 ml) foi agitada a 10 °C durante 2 horas e seguidamente à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi adicionada a 50 ml de água e 100 ml de acetato de etilo, a fase orgânica foi decantada e lavada com água (3 x 50 ml), seca sobre sulfato de sódio e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio 2,8 M em etanol absoluto (1,80 ml), para precipitar o cloridrato, que foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo para se obter o composto 2-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)- piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida com um rendimento de 70%.
Os compostos de acordo com os exemplos 2-8 seguintes foram preparados como descrito atrás para o composto de acordo com o exemplo 1.
Exemplo 2: 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida
Exemplo 3: 2-[4-(5-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida
Exemplo 4: 2-[4-(6-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida
Exemplo 5: 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida 42
Exemplo 6: 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida
Exemplo 7: 2-[4-(5-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il] -N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida
Exemplo 8: 2-[4-(6-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida.
Lisboa, 19 de Março de 2007
Claims (20)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de piperidina 1,4-dissubstituídos de fórmula geral (I), R1
em que a representa 0, i, 2, 3 ou 4, b representa 0, 1, 2 ou 3, c representa 0, 1, 2, 3 ou 4, R1 , R2, R3 r R4 são cada um independentemente seleccionados de um grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo; -CN; -NO2; -0R8; um radical alifático, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituído; um radical cicloalifático saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituído, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, que poderá estar ligado através de um grupo alcileno; ou um radical arilo ou heteroarilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, que poderá estar ligado através de um grupo alcileno e/ou que poderá estar 2 condensado com um sistema anelar mono- ou bicíclico opcionalmente pelo menos mono-substituido, saturado ou insaturado, R5 representa hidrogénio, um radical alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, ou um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos mono-substituido, R6, R7 e R8, idênticos ou diferentes, cada um representa hidrogénio ou uma unidade de pró-fármaco, A representa um grupo -CH2- ou -CH2-CH2-, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois destes estereoisómeros, preferencialmente enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal, preferencialmente um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato correspondente, respectivamente. 3 bicíclico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, R5 representa hidrogénio, um radical Ci_6-alif ático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, ou um radical C3_8-cicloalifático saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, R6, R7 e R8, idêntico ou diferente, cada um representa hidrogénio ou uma unidade de pró-fármaco, A representa um grupo -CH2- ou -CH2-CH2-.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por R1, R2, R3, R1 serem cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H; F; Cl; Br; -CN; -N02; -0R8; um radical Ci_4-alquilo linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos mono-substituido; um radical C5- ou C6-cicloalifático saturado, opcionalmente pelo menos mono-substituido, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que poderá estar ligado através de um grupo Ci- ou C2- alcileno opcionalmente pelo menos mono-substituido; preferencialmente R1, R2, R3, R1 são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H; F; Cl; Br; -CN; -N02; -CH3; -CH2CH3; -CHF2; -CH2F; -CF3; -CF2CF3; OR8; ciclopentilo e ciclohexilo, mais preferencialmente R1, R2, R3, R1 são cada um independentemente seleccionados do grupo consistindo de H; F; Cl; Br, CH3 e OR8. 1 Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por R5 representar H ou um radical Ci-6 alquilo linear ou ramificado, 4 preferencialmente R5 representa H ou um radical alquilo seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por R1, R2 e R3, idênticos ou diferentes, cada um representar H ou uma unidade de pró-fármaco seleccionado do grupo consistindo de Ci_3-alquilo linear ou ramificado, um grupo P(=0) (OR4)2, em que R4 representa um radical Ci_4-alquilo linear ou ramificado, um grupo - (C=0)-O-R5, em que R5 representa um radical C1-5-alquilo linear ou ramificado, um grupo - (C=0)-NH-R6, em que R6 representa um grupo fenilo, que é mono-substituido com um radical Ci_3 alquilo linear ou ramificado, um grupo -(C=0)-R7, em que R7 representa um grupo fenilo, que é mono-substituido com um radical -0-(C=0)-Ci-3-alquilo, um grupo -CH2-N (Ci-4-alquilo) 2 ou um
grupo 1 Compostos de acordo com a reivindicação 5, 2 caracterizados por R1, R2 e R3, idênticos ou diferentes, 3 cada um representar H ou uma unidade de pró-fármaco 4 seleccionado do grupo consistindo de 5 alquilo linear ou ramificado seleccionado do grupo 6 consistindo de metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo, 7 um grupo P(=0)(OR4)2, em que R4 representa metilo ou etilo, 5 um grupo - (C=0) -O-R10, em que R10 representa um radical alquilo seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, íso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo, um grupo - (C=0) -NH-R11, em que R11 representa um grupo fenilo, que é mono-substituido com metilo ou etilo, um grupo -(C=0)-R12, em que R12 representa um grupo fenilo, que é mono-substituido com um radical -0-(C=0)-Ci-3-alquilo na posição orto ou com um -CH2-N (Ci-4-alquilo) 2 na posição meta ou para ou com um
grupo na posição meta ou para.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizados por R6, R7 e R8 cada um representar hidrogénio.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por A representar um grupo —CH2—.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por a representar 1, 2 ou 3, preferencialmente 1 ou 2, mais preferencialmente 1.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados por b representar 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1. 6
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por c representar 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1.
12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados por pelo menos um dos substituintes R1, R2, R3 e R4 5 representar -OR8.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por um ou dois dos substituintes R1, R2, R3 e R4 representar -OR8.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados por um ou dois dos substituintes R1, R2, R3 e R4 representar -OR8 e b e c cada um representa 0, mais preferencialmente um dos substituintes R1, R2, R3 e R4 representar -OR8 e b e c cada um representa 0.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, seleccionados a partir do grupo consistindo de: 1 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, 2 2- [4-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, 3 2- [4-(5-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)- 4 piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)- 5 acetamida, 7 [4] 2- [4-(6-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il) -acetamida, [5] 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, [6] 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, [7] 2- [4-(5-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida e [8] 2-[4-(6-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, opcionalmente na forma de um sal, preferencialmente um sal fisiologicamente aceitável, mais preferencialmente na forma de um sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, mais preferencialmente um sal de cloridrato, ou um solvato correspondente.
16. Processo para a preparação de compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-15, caracterizado por pelo menos um composto de fórmula geral (II),
(II), 8 em que R5, R6 e R7, b e c têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-15; reagir com pelo menos um composto de fórmula geral (III),
G (III) em que A têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-15, F representa halogéneo, preferencialmente cloro, hidroxi ou um grupo O-acilo e G representa halogéneo, preferencialmente cloro, num meio reaccional adequado e preferencialmente na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar, e reagindo o composto de fórmula geral (IV) assim obtido
em que A, G, R5, R6 e R7, b e c têm o significado definido atrás, com pelo menos um composto de piperidina de fórmula geral (V) e/ou um sal, preferencialmente um seu sal cloridrato 9 R1
H (V), em que R1 a R4 e a têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-15, num meio reaccional adequado, opcionalmente na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar.
17. Processo para a preparação de um sal fisiologicamente aceitável dos compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de acordo com as reivindicações 1-15, caracterizado por pelo menos um composto de fórmula geral (I) reagir com pelo menos um ácido, preferencialmente um ácido inorgânico ou orgânico, na presença de um meio reaccional adequado.
18. Processo para a preparação de um sal fisiologicamente aceitável dos compostos de piperidina 1,4-dissubstituidos de acordo com as reivindicações 1-15, caracterizado por pelo menos um composto de fórmula geral (I) possuindo pelo menos um grupo acidico reagir com pelo menos uma base, preferencialmente na presença de um meio reaccional adequado.
19. Medicamento compreendendo pelo menos um composto de piperidina 1,4-dissubstituido de acordo com qualquer uma 10 das reivindicações 1-15 e opcionalmente um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
20. Medicamento de acordo com a reivindicação 19 para a regulação de apetite, para a regulação do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de patologias relacionadas com a ingestão de alimentos, preferencialmente seleccionadas do grupo consistindo de obesidade, anorexia, caquexia, bulimia e/ou diabetes (particularmente diabetes tipo (II)).
21. Medicamento de acordo com a reivindicação 19 para o melhoramento da cognição (intensificação cognitiva); para a profilaxia e/ou tratamento de patologias do sistema nervoso periférico; para a profilaxia e/ou tratamento de patologias do sistema nervoso central; para a profilaxia e/ou tratamento de artrite; para a profilaxia e/ou tratamento de epilepsia; para a profilaxia e/ou tratamento de ansiedade; para a profilaxia e/ou tratamento de depressão; para a profilaxia e/ou tratamento de patologias cognitivas, mais preferencialmente patologias da memória; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares; para a profilaxia e/ou tratamento de dor; para a profilaxia e/ou tratamento de sindrome hipertensivo; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças imunes; para a profilaxia e/ou tratamento de ataques de pânico; e para a profilaxia e/ou tratamento de patologias bipolares.
22. Utilização de pelo menos um composto de piperidina 1,4-dissubstituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 para o fabrico de um medicamento para a regulação de apetite, para a regulação do peso corporal, 11 para a profilaxia e/ou tratamento de patologias relacionadas com a ingestão de alimentos, preferencialmente seleccionadas do grupo consistindo de obesidade, anorexia, caquexia, bulimia e/ou diabetes (particularmente diabetes tipo (II)) .
23. Utilização de pelo menos um composto de piperidina 1,4-dissubstituido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 para o fabrico de um medicamento para o melhoramento da cognição (intensificação cognitiva); para a profilaxia e/ou tratamento de patologias do sistema nervoso periférico; para a profilaxia e/ou tratamento de patologias do sistema nervoso central; para a profilaxia e/ou tratamento de artrite; para a profilaxia e/ou tratamento de epilepsia; para a profilaxia e/ou tratamento de ansiedade; para a profilaxia e/ou tratamento de depressão; para a profilaxia e/ou tratamento de patologias cognitivas, mais preferencialmente patologias da memória; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares; para a profilaxia e/ou tratamento de dor; para a profilaxia e/ou tratamento de sindrome hipertensivo; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias; para a profilaxia e/ou tratamento de doenças imunes; para a profilaxia e/ou tratamento de ataques de pânico; e para a profilaxia e/ou tratamento de patologias bipolares. Lisboa, 19 de Março de 2007
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2011
- 2011-01-06 US US12/985,646 patent/US20110172270A1/en not_active Abandoned
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