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PT1648458E - Derivados de 2-[4(fenilamino)-piperidina-1-il] -n-fenil-acetamida e compostos relacionados como ligandos do neuropéptido y5 (npy5) para o tratamento da obesidade - Google Patents

Derivados de 2-[4(fenilamino)-piperidina-1-il] -n-fenil-acetamida e compostos relacionados como ligandos do neuropéptido y5 (npy5) para o tratamento da obesidade Download PDF

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Publication number
PT1648458E
PT1648458E PT04763608T PT04763608T PT1648458E PT 1648458 E PT1648458 E PT 1648458E PT 04763608 T PT04763608 T PT 04763608T PT 04763608 T PT04763608 T PT 04763608T PT 1648458 E PT1648458 E PT 1648458E
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PT
Portugal
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optionally
mono
monosubstituted
hydroxymethyl
phenylamino
Prior art date
Application number
PT04763608T
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English (en)
Inventor
Alberto Dordal Zueras
Maria Angeles Fisas Escasany
Antoni Torrens Jover
Josep Mas Prio
Original Assignee
Esteve Labor Dr
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Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 2-[4(FENILAMINO)-PIPERIDINA-l-IL]-N-FENIL-ACETAMIDA E COMPOSTOS RELACIONADOS COMO LIGANDOS DO NEUROPÉPTIDO Y5 (NPY5) PARA O TRATAMENTO DA OBESIDADE" A presente invenção refere-se a compostos de piperidina 1,4-di-substituídos de fórmula geral (I), métodos para a sua preparação, medicamentos que compreendem estes compostos assim como a sua utilização para a preparação de um medicamento para o tratamento de humanos ou animais. 0 neuropéptido Y (NPY) , isolado primeiro em extractos de cérebro de suino (Tatemoto et. al. Nature 1982, 296, 659), é um péptido de 36 aminoácidos que pertence à familia de polipéptidos pancreáticos, e é um dos péptidos mais abundantes no cérebro e no sistema nervoso central. Em adição, o NPY é também distribuído em várias partes do sistema nervoso periférico. Vários estudos sugerem um papel significante de NPY na regulação de ingestão de comida e de um modo particular nas disfunções relacionadas com a comida como a obesidade, anorexia e bulimia. De um modo específico, o NPY é um poderoso estimulante de ingestão de comida. Deste modo, o apetite está aumentado de um modo significativo quando NPY é injectado de um modo directo no SNC de ratos saciados (Clark J. T. et. al. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine A. S. et. al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley B. G. et. al. Life Sei. 1984, 35, 2635; Stanley B. G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1985, 82, 3940). Por outro lado, o NPY pode desempenhar um papel na regulação da função cognitiva, e.g. memória (Flood J. F. et. al. Brain Res. 1987, 421, 280; 2
Redrobe J. P. et. al. Brain Res. 1999, 848, 153), e estar activo nos processos de ansiedade (Heilig M. et. al. Reg. Peptides 1992, 41, 61) e depressão (Heilig M. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465). 0 NPY está também distribuído no sistema periférico. Alguns estudos sugerem que este poderá estar envolvido em processos hipertensivos (Michel M. C: et. al. J. Hypertens. 1995, 13, 385), e analgésicos (Gehlert D. R. Life Sei. 1994, 55, 551), entre outros.
As proteínas endógenas que constituem os receptores de ligação ao NPY têm sido largamente estudadas. Foram clonadas e expressas várias. Actualmente, são reconhecidos seis subtipos de receptor diferentes, denominados Yl a Y6 (Hispkind P. A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grundemar L. et. al. TIPS Reviews., 15, 153, 1994). Cada subtipo de receptor de NPY está associado de um modo geral a uma actividade biológica diferente. Por exemplo, o receptor Y2 está envolvido na indução de convulsões em ratazanas (Dumont Y. et. al. Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075). O receptor identificado de um modo muito recente é Y5 (Hu et. al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315). Existe evidência que o receptor Y5 tem um perfil farmacológico único relacionado com a ingestão de comida quando comparado com outros subtipos de receptor. O facto do péptido [D-Trp ]NPY, um agonista do receptor Y5 selectivo que não tem afinidade para o receptor Yl, estimula a ingestão de comida em ratazanas (Gerald C. et. al. Nature, 1996, 382, 168), apoia a hipótese de que o receptor Y5 está relacionado com o consumo exagerado de comida. De um modo consequente, os 3 compostos que têm uma afinidade para o receptor Y5 deverão ser eficazes na inibição de ingestão de comida e bastante úteis para controlar doenças como a obesidade ou outros distúrbios de ingestão de comida (assimilação de comida), tais como anorexia, bulimia, caquexia ou diabetes do tipo II. Além disso, foi sugerido que tais compostos são úteis no controlo de doenças como artrite ou epilepsia.
Foram descritos vários antagonistas não peptidicos do NPY5. Deste modo, foram preparados derivados de 2-aminoquinazolina [Aplicação Internacional PCT WO 9720823, 1997 (Novartis AG)], sulfonamidas [Aplicação Internacional PCT WO 9719682, 1997 (Synaptic Pharmaceutical Corp.)], pirazoles [Aplicação Internacional PCT WO 9824768, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], aminopiridinas [Aplicação Internacional PCT WO 9840356, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], N-aralquilo-2-tetralinaminas [Aplicação Internacional PCT WO 0020376, 2000 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc.)], várias amidas [Aplicação Internacional PCT WO 9835957, 1998 (Bayer Corp.)], derivados de piridina e pirimidina [Aplicação Internacional PCT Wo 9940091, 1999 (Amgen Inc.)], carbazoles [Aplicação Internacional PCT WO 0107409, 2001 (Astra Zeneca AB.)], e espiroisoquinolinonas [Aplicação Internacional PCT WO 0113917, 2001 (Bristol-Myers Squibb Co.)].
Deste modo, é um objectivo da presente invenção fornecer novos compostos que são apropriados em particular como substâncias activas em medicamentos, de um modo preferido em medicamentos para a regulação de receptores do neuropéptido Y, de um modo preferido particularmente do receptor do neuropéptido Y 5 (NPY5), para a regulação de ingestão de comida (assimilação de comida), de um modo 4 preferido para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios de ingestão de comida, tais como obesidade, anorexia, caquexia, bulimia ou diabetes do tipo II (não dependente de insulina), para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso periférico, distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, depressão, distúrbios cognitivos, de um modo preferido distúrbios de memória, doenças cardiovasculares, dor, epilepsia, artrite, síndrome hipertensivo, doenças inflamatórias, doenças imunes e outros distúrbios mediados pelo NPY5 em animais e mamíferos, incluindo o homem. 0 referido objectivo foi atingido através do fornecimento de compostos de piperidina 1,4-di-substituídos de fórmula geral (I),
O (I) em que de um modo em hidrogénio, ramificado ou R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada independente a partir do grupo que consiste halogéneo, um radical alifático, não 5 ramificado, saturado ou insaturado pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, uma região nitro, ciano, -0R12, -0C(=0)R13, -SR14, -SOR14, -S02R14, -NH-SO2R14, -SO2NH2, -NR15R16 e -0-P, R5 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical cicloalifático, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R6, R7, R8, R9 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, uma região ciano e uma COOR17, A representa um membro em ponte -CHR18- ou -CHR18-CH2-, 6 B representa um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, uma região COOR19-, uma região -(C=0)R , ou uma região -CH2OR -, R10 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifárico ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R11 representa um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifárico, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional 7 e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou R10 e R11 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterociclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, saturado, insaturado ou aromático que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R12 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R13 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode 8 estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R14 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R15 e R16 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o 9 qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou R15 e R16 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, o qual pode ser pelo menos monosubstituído e/ou conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel, R17 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R18 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático ou um radical 10 arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R20 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou uma região NR21R22, R21 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono- 11 ou policíclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, 22 ✓ R representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R23 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode compreender pelo menos um heteroátomo como um membro de cadeia, ou uma região -(C=0)R13, P representa hidrogénio, um radical alquilo C1-3 linear ou ramificado, -PO (Alquilo O-C1-4) , -C0 (0 Alquilo C1-5) ,
e Rp representa Alquilo-OCO-Ci-3, -CH2-N (Alquilo Ci-4)2 ou
de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos 12 dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal, de um modo preferido um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato correspondente, de um modo respectivo. São preferidos compostos de piperidina 1,4-di-substituídos de fórmula geral (I) dada acima, em que R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, uma região nitro, ciano, -0R12, -0C(=0)R13, -SR14, -SOR14, -S02R14, -NH-SO2R14, -SO2NH2, -NR15R16 e -0-P, R5 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical 13 cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R6, R7, R8, R9 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, uma região ciano e uma região COOR17, A representa um membro em ponte -CHR18- ou -CHR18-CH2-, B representa um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, uma região COOR19-, uma região -(C=0)R , ou uma região -CH2OR23-, R10 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como anel de membro que contém radical cicloalifático, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, 14 R11 representa um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como anel de membro que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou R10 e R11 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterociclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, saturado, insaturado ou aromático que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R12 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo 15 menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R13 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R14 um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo 16 menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R15 e R16 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou R15 e R16 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, o qual pode ser pelo menos monosubstituído e/ou conter pelo menos um heteroátomo adicional como membro de anel, R17 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro 17 de anel que contém radical cicloalifático, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R18 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R19 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos 18 monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo 9Λ 99 opcional, ou uma região NR R , R21 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R23 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode compreender pelo menos um heteroátomo como um membro de cadeia, ou uma região -(C=0)R13, 19 P representa hidrogénio, um radical alquilo C1-3 linear ou ramificado, -PO (O-Alquilo C1-4) , -CO(OAlquilo C1-5) ,
e Rp representa Alquilo -OCO-C1-3 orto, -CH2-N (Alquilo Ci_4) 2 na posição meta ou para do anel fenilo ou
na posição meta ou para do anel fenilo, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou os seus sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes.
Um sistema em anel mono- ou policiclico de acordo com a presente invenção significa um sistema em anel de hidrocarbonos mono- ou policiclico que pode ser saturado, insaturado ou aromático. Se o sistema em anel é policiclico, cada dos seus diferentes anéis pode apresentar um grau de saturação diferente, i.e. este pode ser saturado, insaturado ou aromático. De um modo opcional cada um dos anéis do sistema em anel mono- ou policiclico pode conter um ou mais heteroátomos como membros de anel, os quais podem ser idênticos ou diferentes e os quais podem 20 ser seleccionados de um modo preferido a partir do grupo que consiste em N, O, S e P, de um modo mais preferido ser seleccionados a partir do grupo de N, O e S. De um modo preferido o sistema em anel policíclico pode compreender dois anéis que estão condensados. Os anéis do sistema em anel mono- ou policíclico são de 5 ou 6 membros de um modo preferido.
Se um ou mais dos resíduos í^-R23 e B representam um radical alifático, o qual é substituído por um ou mais substituintes, a menos que definido o contrário, cada um destes substituintes pode ser seleccionado de um modo preferido a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogénio, alcoxi Ci-4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalcoxi Ci_4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalquilo Ci-4 ramificado ou não ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -S02NH2, -CO-alquilo-Ci-4, -SO-alquilo-Ci-4, -S02-alquilo-Ci-4, -NH-S02-alquilo-Ci_4, em que o alquilo Ci-4 pode em cada caso ser ramificado ou não ramificado, um radical fenilo ou naftilo não substituído ou pelo menos monosubstituído e um radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, de um modo mais preferido ser seleccionado a partir do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF3 e um radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes em si mesmo é pelo menos monosubstituído, os referidos substituintes podem ser ser seleccionados de um modo preferido a partir do grupo que consiste em F, Cl, metilo e metoxi. 21
Se um ou mais dos resíduos í^-R23 e B representam um radical cicloalifático, ou qual é substituído por um ou mais substituintes, a menos que definido o contrário, cada um destes substituintes pode ser seleccionado de um modo preferido a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogéneo, alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, alcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalcoxi Ci_4 ramificado ou não ramificado, fenoxi, benzoilo, ciclohexilo, perfluoroalquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, -NRARB em que RA, RB são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, -CH2-CH2-OH e fenilo, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO2NH2, -C0-alquilo-Ci-4, -C0-0-alquilo-Ci-4, -SO-alquilo-Ci-4, -SO2-alquilo-Ci-4, -NH-S02-alquilo-Ci_4, em que o alquilo C1-4 pode em cada caso ser ramificado ou não ramificado, um radical fenilo ou naftilo não substituído ou pelo menos monosubstituído e um radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, de um modo mais preferido ser seleccionado
a partir do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, benzoilo, fenoxi, ciclohexilo, -CF3, -CO-CH3, -CO-OCH3, -NRARB em que RA, RB são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo Ci_4 ramificado ou não ramificado, -CH2-CH2-OH e fenilo, e um radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes em si mesmo é pelo menos monosubstituído, os referidos substituintes podem ser seleccionados de um modo preferido a partir do grupo que consiste em F, Cl, metilo e metoxi. 22
Se um ou mais dos resíduos R2-R4 e R10-R18 compreende um grupo alquileno, o qual é substituído por um ou mais substituintes, a menos que definido o contrário, cada destes substituintes podem ser seleccionados de um modo preferido a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogéneo, alcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO2NH2, -CO-alquilo-Ci-4, -S0-alquilo-Ci-4, -S02_alquilo-Ci-4, -NH-S02-alquilo-Ci-4, em que o alquilo Ci_4 pode ser ramificado ou não ramificado, um radical fenilo ou naftilo não substituído ou pelo menos monosubstituído e um radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, de um modo mais preferido ser seleccionado a partir do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF3 e um radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes em si mesmo é pelo menos monosubstituído, os referidos substituintes podem ser seleccionados de um modo preferido a partir do grupo que consiste em F, Cl, metilo e metoxi.
Se um ou mais dos resíduos R1-R4 e R10-R22 compreende um sistema em anel mono- ou policíclico, o qual é substituído por um ou mais substituintes, a menos que definido o contrário, cada um destes substituintes pode ser seleccionado de um modo preferido a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogéneo, alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, alcoxi Ci_4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, ceto, nitro, -SO2NH2, -CO-alquilo-Ci- 23 4, -SO-alquilo-Ci-4, -S02-alquilo-Ci-4, -NH-S02-alquilo-Ci-4, em que o alquilo Ci-4 pode ser ramificado ou não ramificado, um radical fenilo ou naftilo não substituído ou pelo menos monosubstituído e um furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, de um modo mais preferido a partir do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3, ceto (=0), ciano e um radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes em si mesmo é pelo menos monosubstituído, os referidos substituintes podem ser seleccionados de um modo preferido a partir do grupo que consiste em F, Cl, metilo e metoxi.
Se um ou mais dos resíduos í^-R4 e R10-R22 representa ou compreende um radical arilo, o qual é substituído por um ou mais substituintes, a menos que definido o contrário, cada destes substituintes pode ser seleccionado de um modo preferido a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogéneo, alcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, alquilo Ci-4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalcoxi Ci-4 ramificado ou não ramificado, fenoxi não substituído ou pelo menos monosubstituído, benzoilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, ciclohexilo, perfluoroalquilo Ci_4 ramificado ou não ramificado, -NRARB em que RA, RB são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo Ci-4 ramificado ou não ramificado, -CH2-CH2-OH e fenilo, carboxi, amido, ciano, -C (H) (OH) (fenilo) , -C (H) (OH) (CH3) , nitro, -S02NH2, -CO-alquilo-Ci_4, -C0-0-alquilo-Ci-4, -SO-alquilo-Ci-4, -S02-alquilo-Ci-4, -NH-S02-alquilo-Ci-4, em que o alquilo C1-4 pode ser ramificado ou não ramificado, um radical fenilo ou naftilo não substituído ou pelo menos monosubstituído e um 24 radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, de um modo mais preferido ser seleccionado a partir do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, -C(H) (OH) (fenilo), -C(H) (OH) (CH3), metoxi, etoxi, benzoilo não substituído ou pelo menos mono-substuído, fenoxi não substituído ou pelo menos mono-substuído, ciclohexilo, -CF3, -CO-CH3, -CO-OCH3, -NRARB em que Ra, Rb são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, -CH2-CH2-OH e fenilo, e um radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes em si mesmo é pelo menos monosubstituído, os referidos substituintes podem ser seleccionados de um modo preferido a partir do grupo que consiste em F, Cl, metilo e metoxi.
Se um ou mais dos resíduos R1-R4 e R10-R22 representa ou compreende um radical heteroarilo, o qual é substituído por um ou mais substituintes, a menos que definido o contrário, cada um destes substituintes pode ser seleccionado de um modo preferido a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogénio, alcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, fenoxi não substituído OU pelo menos monosubstituído, benzoilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, ciclohexilo, perfluoroalquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, -NRARB em que RA, RB são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, -CH2-CH2-OH e fenilo, carboxi, amido, ciano, nitro, -C (H) (OH) (fenilo) , -C (H) (OH) (CH3) , -S02NH2, - 25 CO-alquilo-Ci-4, -CO-O-alquilo-Ci-4, -SO-alquilo-Ci-4, -S02-alquilo-Ci-4, -NH-S02-alquilo-Ci-4, em que o alquilo Ci_4 pode ser ramificado ou não ramificado, um radical fenilo ou naftilo não substituído ou pelo menos monosubstituído e um radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, de um modo mais preferido ser seleccionado a partir do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, metoxi, etoxi, benzoilo não substituído ou pelo menos mono-substuído, fenoxi não substituído ou pelo menos mono-substuído, ciclohexilo, -CF3, -C(H) (OH) (fenilo) , -C (H) (OH) (CH3) , -CO-CH3, -CO-OCH3, -NRaRb em que RA, RB são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, -CH2-CH2-OH e fenilo, e um radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes em si mesmo é pelo menos monosubstituído, os referidos substituintes podem ser seleccionados de um modo preferido a partir do grupo que consiste em F, Cl, metilo e metoxi.
Se R10 e R11 e/ou R15 e R16 formam um anel heterocíclico, o qual é substituído por um ou mais substituintes, a menos que definido o contrário, cada um destes substituintes pode ser seleccionado de um modo preferido a partir do grupo que consiste em hidroxi, halogénio, alcoxi Ci-4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, perfluoroalquilo Ci_4 ramificado ou não ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -S02NH2, -CO-alquilo-Ci-4, -SO-alquilo-Ci-4, -S02-alquilo-Ci-4, -NH-S02-alquilo-Ci-4, em que o alquilo C1-4 pode ser ramificado ou não ramificado, um radical fenilo ou naftilo não 26 substituído ou pelo menos monosubstituído e um radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, de um modo mais preferido ser seleccionado a partir do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, metilo, CF3 e um radical fenilo não substituído. Se qualquer um destes substituintes em si mesmo é pelo menos monosubstituído, os referidos substituintes podem ser seleccionados de um modo preferido a partir do grupo que consiste em F, Cl, metilo e metoxi.
Se R10 e R11 e/ou R15 e R16 formam um anel heterocíclico, o qual contém um ou mais heteroátomos adicionais como membros de anel, a menos que definido o contrário, cada destes heteroátomos pode ser seleccionado de um modo preferido a partir do grupo que consiste em N, 0 e S, de um modo mais preferido a partir do grupo que consiste em N e 0.
Se um ou mais dos resíduos R -R e B representa um radical cicloalifático, o qual contém um ou mais heteroátomos como membros de anel, a menos que definido o contrário, cada um destes heteroátomos pode ser seleccionado de um modo preferido a partir do grupo que consiste em N, 0, S e P, de um modo mais preferido a partir do grupo que consiste em N, 0 e S.
Se um ou mais dos resíduos R4-R4 e R15 e R10-R22 representa ou compreende um radical heteroarilo, o qual contém um ou mais heteroátomos como membros de anel, a menos que definido o contrário, cada um destes heteroátomos pode ser seleccionado de um modo preferido a partir do grupo que 27 consiste em N, 0 e S, de um modo mais preferido que consiste em N e 0.
Se R representa um radical alifático, o qual compreende pelo menos um heteroátomo como um membro de cadeia, cada destes heteroátomos pode ser de um modo preferido 0 ou S, de um modo mais preferido 0.
Compostos preferidos de fórmula geral (I) são aqueles, em que R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, uma região nitro, ciano, -0R12, -0C(=0)R13, -SR14, -SOR14, -S02R14, -NH-SO2R14, -SO2NH2 e -NR15R16, R5 representa hidrogénio, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical 28 cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional. R6, R7, R8, R9 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, uma região ciano e uma região COOR17. A representa um membro em ponte -CHR18- ou -CHR18-CH2-, B representa um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, uma região COOR19, uma 9 Π . 9 9 região COR , ou uma região -CH2-OR , R10 representa hidrogénio, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8 ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, 0 qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Cl-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar 29 condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R11 representa um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, 0 qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R10 e R11 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, saturado ou insaturado ou aromático, 0 qual pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro 30 de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, 0 qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R13 representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, 0 qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, 14 1 R representa um radical alifático Ch-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo 31 menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Ci_6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R15 e R16 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou R15 e R16 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado, 32 insaturado ou aromático, o qual pode ser pelo menos monosubstituido e/ou conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel, R17 representa hidrogénio, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8 ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituido de um modo opcional, 0 qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R18 representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3_8, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Ci_6 pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R19 representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical 33 cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R20 representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou uma região NR21R22, R21 representa hidrogénio, um radical alifático Ci_6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de 34 um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode compreender pelo menos um heteroátomo como um membro de cadeia, ou uma região -(C=0)R13, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, um radical alifático C1-3 saturado, ramificado ou não ramificado pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C5-ou C6-, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Ci- ou C2-, uma região nitro, ciano, -0R12, 0C(=0)R13, -SR14 e -NR15R16, de um modo preferido são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CF3, CF2CF3, ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano e -0R12 e os restantes resíduos R5-R23, A e B têm o significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus 35 esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo. São também preferidos de um modo particular compostos de fórmula geral (I), em que R5 representa H ou um radical alquilo C1-3 ramificado ou não ramificado, de um modo preferido H, CH3 ou CH2CH3, e os restantes resíduos R1-R4, R6-R23, A e B têm o significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo. São também preferidos de um modo particular compostos de fórmula geral (I), em que R6, R7, R8, R9 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo C1-3 ramificado ou não ramificado, uma região COOR17, de um modo preferido seleccionado a partir do grupo que consiste em H, CH3, CH2CH3 e uma região ciano, de um modo preferido todos representam H, e os restantes resíduos R2-R5, R10-R23, A e B têm o significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de 36 uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que B representa um radical alquilo Ci-3, uma região COOR19, ou uma região CH2OR23, de um modo preferido uma região COOR19, uma região CH2OR23 ou um radical alquilo C2-2, de um modo mais preferido uma região COOR19 ou uma região CH2OR23, e os restantes residuos R3-R23 e A têm o significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R10 representa hidrogénio ou um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, de um modo preferido hidrogénio, e os restantes residuos R^R9, R -R , A e B tem o significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo 37 fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I) , em que R11 é seleccionado a partir do grupo que consiste num radical fenilo não substituído, um radical fenilo que é pelo menos monosubstituído de um modo opcional com um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, um radical alcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, um radical perfluoroalquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, um radical perfluoroalcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, F, Cl, Br, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, feniltio, benzoilo, ciano, -C (=0) -alquilo-Ci_2, -C(=0)0-alquilo-Ci-2, -carboxi, -C (H) (OH) (fenilo) , -C (H) (OH) (CH3) e -NRaRb em que RA, RB são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo Ci_4 ramificado ou não ramificado, -CH2CH2-OH e um radical fenilo não substituído, um radical tiazole não subsituído, um grupo de fórmula geral (A)
n é 1 ou 2 X representa CH ou N, Y representa CH2, 0, N-Rc, CH-OH ou C (=0) , 38
Rc é H ou um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado um grupo de fórmula (B), um grupo de fórmula
um grupo de fórmula
em que R° é H ou um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado e um grupo de fórmula geral (E),
Re representa H, um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado ou um radical alcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, W representa uma ligação entre os dois anéis aromáticos, CH2, CH-OH ou C (=0) , 39
Z representa CH2, 0, S, CH-OH, C(=0) ou N-RF onde RF representa H ou um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, e os restantes resíduos R1-R10, R12-R23, A e B têm o mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
Aqueles especialistas na técnica compreendem que os grupos (A)-(E) mencionados anteriormente podem estar ligados através de qualquer membro de anel apropriado de qualquer anel, por exemplo o grupo (B) pode estar também ligado através do anel que contém o átomo de azoto.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R10 e R11 juntamente com o átomo de nitrogénio em ponte formam um anel heterocíclico de 6 membros, saturado, 0 qual é pelo menos monosubstituído de um modo opcional com um radical metilo e/ou condensado com um radical fenilo ou ciclohexilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, sendo o referido radical fenilo ou ciclohexilo pelo menos monosubstituído com F e/ou OCH3, e os restantes resíduos RF-R9, R12-R23, A e B têm o significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de 40 um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular também são preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R12 representa H, um radical alquilo Ci-4, um radical ciclohexilo ou um radical fenilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 ou um radical fenilo, e os restantes resíduos R1-R11, R13-R23, A e B têm o mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R13 representa H, um radical alquilo C1-4, um radical ciclohexilo ou fenilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 ou fenilo, e os restantes resíduos R2-R12, R14-R23, A e B têm o mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo. 41
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R14 representa H, um radical alquilo Ci-4, um radical ciclohexilo ou fenilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 ou fenilo, e os restantes resíduos 1 1 O -1 c ΛΛ R -R , R -R , A e B têm o mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R15 e R16 são seleccionados cada de um modo independente a partir o grupo que consiste em H, um radical alquilo Ci_4, um radical ciclohexilo ou fenilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 e fenilo, e os restantes resíduos R4-R14, R17-R23, A e B têm o mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R17 representa H, um radical alquilo C1-4, um radical ciclohexilo ou fenilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 ou fenilo, e os restantes resíduos 42 Ί -ι ζ~ ΊΟ 0 0 R -R , R -R , A e Β têm ο mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I) , em que R18 representa H, um radical alquilo C1-4, um radical ciclohexilo ou fenilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 e fenilo, e os restantes resíduos R1-R , R -R , A e B tem o mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I) , em que R19 representa H ou um radical alquilo C1-4 não ramificado ou ramificado, de um modo preferido H ou um radical alquilo C1-2 e os restantes resíduos R1-R18, R20-R 23, A e B têm 0 mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de 43 um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I) , em que R20 representa H, um radical alquilo Ci-4 não ramificado ou ramificado ou uma região NR R , de um modo preferido H ou um radical alquilo C1-2 e os restantes resíduos R3-R19, R21-R23, A e B têm o mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R21 representa H ou um radical alquilo C1-4 não ramificado ou ramificado, de um modo preferido H ou um radical alquilo C1-2 e os restantes resíduos R1-R20, r22-r23, a e B têm o mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo. 44
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I) , em que R22 representa H ou um radical alquilo C1-4 não ramificado ou ramificado, de um modo preferido H ou um radical alquilo C1-2 e os restantes resíduos R3-R21, R23 A e B têm o mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que R23 representa H ou um radical alquilo C1-4 não ramificado ou ramificado, de um modo preferido H ou um radical alquilo Ci_2 e os restantes resíduos R3-R22, A e B têm 0 mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de fórmula geral (I), em que A representa um grupo -CH2 e os restantes resíduos R3-R23 e B têm 0 mesmo significado dado acima, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou 45 diastereoisómeros, as suas formas racémicas ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou sais, de um modo preferido os seus sais aceitáveis de um modo fisiológico, ou solvatos correspondentes, de um modo respectivo.
De um modo particular são também preferidos compostos de piperidina 1,4-di-substituídos de fórmula geral (I) dados acima, em que R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, F, Cl,
Br, OH, CH3 e OCH3, R5 representa hidrogénio, R6, R7, R8, R9 representam todos H, A representa -CH2-, B representa um grupo -CH2-OH ou - (C=0)-O-CH3, R10 representa hidrogénio, R11 é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo não substituído, fenilo que é pelo menos monosubstituído de um modo opcional com um ou mais substituintes seleccionados de um modo independente a partir do grupo que consiste em ciclohexilo, fenilo, fenoxi, benzoilo, alquilo -C (=0)-C1-2, -C(H) (OH) (fenilo) e -C(H) (OH) (CH3) , um grupo de fórmula geral (A) 46
em que n é 1 ou 2, X representa CH, Y representa CH-OH ou C(=0), um grupo de fórmula (B), um grupo de fórmula
e um grupo de fórmula geral (E),
em que
Re representa H, um radical alquilo C4-4 ramificado ou ramificado ou um radical alcoxi C4-4 ramificado ou ramificado, não não 47 Z representa CH2, 0, S, CH-OH, C(=0) ou N-RF onde RF representa H ou um radical alquilo seleccionado a partir do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal, de um modo preferido um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato correspondente, de um modo respectivo.
Os mais preferidos são compostos de pideridina 1,4-di-substituídos de fórmula geral (I) seleccionados a partir da lista B da secção de exemplos dada abaixo.
Os mais preferidos são também os seguintes compostos de piperidina 1,4-di-substituídos de fórmula geral (I): [1] N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-il]acetamida; [2] 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida; [3] 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida; [4] N-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida; [5] N-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-lil]-acetamida; [6] Éster de metilo de ácido 2—{1—[(9-Oxo-9H-fluoreno-3ilcarbamoil)-metil]-piperidina-4-ilamino}benzóico e 48 [7] 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-fenilacetamida, [8] 2-[4-(2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-(1-oxo-indano-5-il)-acetamida, de um modo opcional na forma de um sal, de um modo preferido um sal fisiologicamente aceitável, particularmente de um modo preferido na forma de um sal de adição ácido fisiologicamente aceitável, de um muito preferido um sal de cloridrato, ou um solvato correspondente.
Num aspecto adicional a presente invenção fornece também um processo para a preparação de compostos de piperidina 1,4-di-substituídos de fórmula geral (I), em que R3-R23, A e B têm o significado dado acima, de acordo com o qual pelo menos um composto de fórmula geral (II),
H
(III) em que A tem o significado dado acima, F representa halogéneo, hidroxi ou um grupo acilo 0 e G representa halogéneo, de um modo preferido cloro, num meio de reacção apropriado e de um modo preferido na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar de um modo
O
49 opcional, e a reacção do composto de fórmula geral (IV) assim obtido
(IV), em que A, G, R10 e R11 têm o significado definido acima, é colocado a reagir com pelo menos um composto de piperidina de fórmula geral (V) e/ou um seu sal, de um modo preferido sal de cloridrato,
em que R1 até R9 e B têm o significado como acima definido, num meio de reacção apropriado, de um modo opcional na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar para originar um composto de fórmula geral I.
De acordo com a invenção, o processo pode ser ilustrado como um exemplo através do seguinte esquema de reacção A: 50
Esquema A: 50
(IV) (V) (I) o em que R1 até R11, A e B têm o significado como dado acima.
Ainda noutro aspecto adicional a presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos de piperidina 1,4-di-substituidos de formula geral (I), em que R -R e A têm o significado dado acima e B representa um radical alifático substituído ou uma região CH2OR23, de acordo com o qual pelo menos um composto de fórmula geral (II),
H
I r^N11 (II) em que R10 e R11 têm o significado dado acima, é colocado a reagir com pelo menos um composto de fórmula geral (III), 51 Ο
(III) em que A tem o significado dado acima, F representa halogéneo, hidroxi ou um grupo acilo 0 e G representa halogéneo, de um modo preferido cloro, num meio de reacção apropriado e de um modo preferido na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar, e a reacção do composto de fórmula geral (IV) assim obtido
(IV), em que A, G, R10 e R11 têm o significado definido acima, com pelo menos um composto de piperidina de fórmula geral (V) e/ou um seu sal, de um modo preferido sal de cloridrato,
em que R1 até R9 têm o significado como definido acima e Rx representa qualquer substituinte incluindo hidrogénio, de um modo preferido hidrogénio, num meio de reacção apropriado, de um modo opcional na presença de pelo menos 52 uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar, para originar um composto de fórmula geral (VI),
(VI), o qual é colocado a reagir com uma base, de um modo preferido num meio de reacção apropriado, de um modo mais preferido numa mistura de água e etanol para originar um composto de fórmula geral (I), em que í^-R4 e R6-R23 e A têm o significado como acima definido, R5 representa H e B representa um radical alifático ou uma região CH2OR23.
De acordo com a invenção, o referido processo pode ser ilustrado como um exemplo pelo seguinte esquema de reacção B: 53
Esquema B:
Meios de reacção adequados são e.g. solventes orgânicos, tais como éteres, de modo preferido éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, éter de glicol dimetilico ou álcoois, e.g. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol ou hidrocarbonetos, de um modo preferido benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo ou hidrocarbonetos 54 halogenados, e.g. diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenzeno e/ou outros solventes, de modo preferido acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfoxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona ou nitrometano estão incluídos. Podem também ser utilizadas misturas baseadas num ou mais dos solventes acima mencionados.
As bases que podem ser utilizadas nos processos de acordo com a presente invenção são de um modo geral bases orgânicas ou inorgânicas, de um modo preferido hidróxidos de metal alcalino, e.g. hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou obtidas a partir de outros metais tais como hidróxido de bário ou diferentes carbonatos, de um modo preferido carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio ou alcóxidos, e.g. metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio ou tert-butóxido de potássio, ou aminas orgânicas, de um modo preferido trietilamina, diisopropietilamina ou heterociclos, e.g. 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene piridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidinaa ou morfolina.
Podem também ser utilizados metais alcalinos tais como o sódio ou os seus hidretos, e.g. hidreto de sódio. Podem também ser utilizadas misturas baseadas num ou mais dos solventes acima mencionados.
As bases acima mencionadas podem ser utilizadas para o processo como agentes auxiliares, quando apropriado. Outros agentes auxiliares adequados para as reacções acima mencionadas são, por exemplo, agentes de desidratação como carbodiimidas, e.g. diisopropilcarbodiimida, 55 ciclohexilcarbodiimida ou cloridrato de N— (3— dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida ou compostos carbonílicos, e.g. carbonildiimidazol ou compostos como isobutilcloroformiato ou cloreto de metasulfonilo, entre outros. Estes reagentes são de um modo geral utilizados em quantidades desde 0,5 a 5 mol versus 1 mol dos produtos correspondentes. Estas bases são de um modo geral utilizadas em quantidades desde 0,05 a 10 mol versus 1 mol dos produtos correspondentes.
Durante algumas das reacções sintéticas descritas ou aquando da preparação dos compostos de fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI), a protecção de grupos sensíveis ou de reagentes pode ser necessária e/ou desejável. Isto pode ser levado a cabo utilizando grupos protectores convencionais tais como os descritos na literatura. Os grupos protectores podem também ser eliminados se for conveniente através de meios bem conhecidos pelos especialistas na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) estão ou disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. A reacção de compostos de fórmula geral (IV) e (V) para originar compostos de fórmula geral (I) piperidinaa 1,4-di-substituida pode também ser facilitada por métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica.
Os compostos de fórmula geral (IV) estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos de acordo como esquema I por métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica. Essencialmente, o respectivo 56 composto de fórmula geral (II) é colocado a reagir com cloreto de cloroacetilo ou o composto respectivo de fórmula geral (III) na presença de um meio de reacção orgânico, de um modo preferido diclorometano e uma base, de modo preferido trietilamina e/ou diisopropiletilamina. A preparação de compostos de fórmula geral (V) e a sua utilização para a preparação de compostos de fórmula geral (I) é ilustrado nos esquemas 1 e 2 dados abaixo:
Esquema 1 Método A
o
57 Método B
Esquema 2
Zs 8oe Z~ te
58
Num aspecto adicional a presente invenção fornece um processo para a preparação de sais de compostos de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I), em que pelo menos um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo básico é colocado a reagir com um ácido inorgânico e/ou orgânico, de um modo preferido na presença de um meio de reacção adequado. Meios de reacção adequados são os dados acima. Ácidos inorgânicos adequados são por exemplo ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgânicos adequados são e.g. ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou seus derivados, tais como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico ou ácido canfersulfónico.
Ainda noutro aspecto adicional a presente invenção também fornece um processo para a preparação de sais de compostos de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I), em que pelo menos um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo ácido é colocado a reagir com uma ou mais bases adequadas, de um modo preferido na presença de um meio de reacção adequado. Meios de reacção adequados são e.g. hidróxidos, carbonatos ou alcóxidos, os quais incluem catiões adequados, derivados e.g. de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos ou catiões orgânicos, e.g. [NHnR4_ n]+, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4 e R representa um radical alquilo C4-4 ramificado ou não-ramifiçado.
Podem também ser obtidos solvatos, de um modo preferido hidratos, de compostos de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I), ou os estereoisómeros correspondentes, 59 ou os sais correspondentes através de procedimentos padrão conhecidos pelos especialistas na técnica.
Se os compostos de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I) forem obtidos sob forma de uma msitura de estereoisómeros, de um modo particular enantiómeros ou diastereómeros, as referidas misturas podem ser separadas através de procedimentos padrão conhecidos para os especialistas na técnica, e.g. métodos cromatográficos ou cristalização com reagentes quirais. A purificação e isolamento dos compostos de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I) ou de um estereoisómero correspondente, ou de um sal correspondente, ou de um solvato correspondente respectivamente, se requerido, podem ser levados a cabo através de meios convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica, e.g. métodos cromatográficos ou recristalização.
Os compostos de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I) , os seus estereoisómeros ou os respectivos sais ou solvatos são toxicamente aceitáveis e são desse modo adequados como substâncias farmaceuticamente activas para a preparação de medicamentos. A presente invenção desse modo também fornece um medicamento compreendendo pelo menos um composto de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I), de modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereómeros, suas formas racémicas ou sob forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de 60 mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, respectivamente, e de um modo opcional um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Adicionalmente, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I), de modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereómeros, suas formas racémicas ou sob forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, respectivamente, e de um modo opcional um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, a qual não está ainda formulada num medicamento.
De um modo preferido o medicamento é adequado para a regulação de receptores de neuropéptidos Y, de um modo preferido do receptor do neuropéptido Y5 (NPY5), para o melhoramento da cognição, regulação do apetite, regulação do peso corporal, para a regulação de ingestão de comida (assimilação de comida), de um modo preferido para a profilaxia e/ou tratamento de desordens de ingestão de comida, de um modo preferido a obesidade, anorexia, bulimia, caquexia ou diabetes de tipo II (independentes da insulina), para a profilaxia e/ou tratamento de desordens do sistema nervoso periférico, desordens do sistema nervoso central, diabetes, artrite, epilepsia, ansiedade, depressão, desordens cognitivas, de modo preferido desordens de memória, doenças cardiovasculares, dor, síndroma de hipertensão, doenças inflamatórias ou doenças imunitárias. 61 A presente invenção também fornece a forma de utilização de pelo menos um composto de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I), de modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereómeros, suas formas racémicas ou sob forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, respectivamente, para a produção de um medicamento para a regulação dos receptores do neuropéptido Y, de um modo preferido do receptor do neuropéptido Y5 (NPY5), para o melhoramento da cognição, para a regulação do apetite, regulação do peso corporal, para a regulação de ingestão de comida (assimilação de comida), de um modo preferido para a profilaxia e/ou tratamento de desordens de ingestão de comida, de um modo preferido obesidade, anorexia, bulimia, caquexia ou diabetes de tipo II (independentes da insulina), para a profilaxia e/ou tratamento de desordens do sistema nervoso periférico, desordens do sistema nervoso central, diabetes, artrite, epilepsia, ansiedade, depressão, desordens cognitivas, de modo preferido desordens de memória, doenças cardiovasculares, dor, síndroma de hipertensão, doenças inflamatórias ou doenças imunitárias. 0 medicamento pode estar em qualquer forma adequada para a aplicação a humanos e/ou animais, de um modo preferido mamíferos, e pode ser produzido através dos procedimentos padrão conhecidos pelos especialistas na técnica. A composição do medicamento pode variar dependendo da via de administração. 62 0 medicamento da presente invenção pode e.g. ser administrado de modo parentérico em combinação com transportadores líquidos injectáveis convencionais, tais como água ou álcoois adequados. Podem ser incluídos adjuvantes farmacêuticos convencionais para injecção, tais como agentes estabilizadores, agentes solubilizantes, e tampões em tais composições injectáveis. Estes medicamentos devem de um modo preferido ser injectados de modo intramuscular, intraperitoneal ou intravenoso.
Os medicamentos de acordo com a presente invenção podem também ser formulados em composições administráveis de modo oral contendo um ou mais transportadores ou excipientes fisiologicamente compatíveis, em forma sólida ou líquida. Estas composições podem conter ingredientes convencionais tais como agentes de ligação, agentes de preenchimento, lubrificantes e agentes humidificantes aceitáveis. As composições podem tomar qualquer forma conveniente, tais como comprimidos, pastilhas, cásulas, rebuçados, multiparticulados tais como grânulos ou pastilhas, de modo opcional condensados em comprimidos ou preenchendo uma cápsula, aquosos ou soluções em óleo, suspensões, emulsões ou formas em pó secas adequadas para reconstituição com água ou outro meio líquido adequado antes da utilização, para libertação imediata ou controlada.
As formas orais líquidas para administração podem também conter certos aditivos como agentes adoçantes, de sabor, preservativos e emulsificantes. As composições líquidas não-aquosas para administração oral podem também ser formuladas, contendo e.g. óleos ingeríveis. Tais composições líquidas podem ser encapsuladas de um modo 63 conveniente em e.g., cápsulas gelatinosas numa quantidade de dosagem unitária.
As composições da presente invenção podem também ser administradas topicamente ou através de um supositório.
As composições acima mencionadas incluem de modo preferido 1 a 60% por peso de um ou mais compostos de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I) de modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereómeros, suas formas racémicas ou sob forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, respectivamente, e 40 a 99% por peso do veiculo farmacêutico apropriado. A dosagem diária para humanos e animais pode variar dependendo dos factores que têm a sua base na respectiva espécie ou outros factores, tais como a idade, peso ou grau de doença e por ai em diante. A dosagem diária para mamíferos incluindo os humanos encontra-se de um modo usual no intervalo de 1 miligrama a 2000 miligramas, de um modo preferido 1 a 1500 mg, de um modo mais preferido 1 a 1000 mg de substância a ser administrada durante uma ou várias doses. Métodos Farmacológicos:
Estudos de ligação do Receptor do Neuropéptido Y5:
Os métodos utilizados para a preparação e ligação da membrana são semelhantes aos descritos por Y. Hu, B. T. Bloomquist et al. em Y. Hu, B. T. Bloomquist et al., The Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 26315-26319 com 64 modificações. A referida descrição na literatura é aqui incorporada por referência e faz parte da descrição. As células C6 foram transfectadas com o receptor Y5 de rato. As células foram colocadas a crescer sob condições de cultura padrão em placas de 150 cm2 e foram colhidas utilizando um raspador de borracha e 10 ml de PBS. Foram recolhidas as células de cinco placas e centrifugadas a 2500 g durante 5 min (4o C). O pellet foi lavado e ressuspendido em 3 ml de tampão (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4), homogeneizado utilizando um homogeneizador Potter S, 10 cursos a 600 rpm e centrifugado a 48000 g durante 20 min (4o C) . O pellet foi ressuspendido em 8 ml de tampão de membrana (Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, KH2PO4 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, MgS04 1,2 mM, BSA 0,15 mg/ml, bacitracina 0,5 mg/ml, pH 7,4) e rehomogeneizado utilizando o Potter S, 10 strokes a 600 rpm. A concentração da proteína na incubação foi de 40 μΐ/ml. O radioligando foi [125I]-PYY (100 pM) num volume total de incubação de 200 μΐ. No seguimento da incubação a 25° C durante 2 h, a reacção foi interrompida através da adição de 5 ml de tampão gelado (Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, KH2P04 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, MgS04 1,2 mM, pH 7,4) e de uma filtração rápida em filtros de utilização Harvester Brandell Cell (Schleicher & Schuell GF 3362) pré-tratados durante duas horas com polietilenimina a 0,5 %. Os filtros foram lavados uma vez com 5 ml de tampão gelado. Os filtros foram colocados em recipientes de plástico de cintilação e foram adicionados 5 ml de cocktail de cintilação Ecoscint Η.. A quantidade de radioactividade presente foi determinada num contador Wallac Winspectral 1414. A ligação inespecífica foi determinada na presença de 1 μΜ de pNPY. Todos os ensaios de ligação foram feitos em triplicado. 65
Ligação ao Neuropéptido Y2 0 protocolo experimental segue o método de Y. Dumont et al. como descrito em Y. Dumont, A. Fournier, S. St-Pierre, R. Quiron: Characterization of Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparations Using [125I] [Leu31, Pro34] Peptide YY and [125I] Peptide YY3-36 as Selective Y1 and Y2 Radioligands, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995, 272, 673-680, com leves modificações. A referida descrição na literatura é aqui incorporada por referência e faz parte da descrição. Os ratos macho Wistar são sacrificados por decapitação, os seus cérebros são rapidamente removidos e é dissecado 0 hipocampo. A homogeneização é levada a cabo em tampão em condições frias: NaCl 120 mM, KC1 4,7 mM, CaCl2 2,2 mM, KH2P04 1,2 mM, MgS04 1,2 mM, NaHC03 25 mM, glucose a 5,5 mM, pH 7,4, por meio de um homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13500 rpm. A razão entre o peso do tecido fresco e o volume de tampão é de dez vezes. A membrana é centrifugada durante 10 min a 48000 g. O sobrenadante é descartado e o pellet é lavado, ressuspendido e recentrifugado mais duas vezes. A ressuspensão final da membrana é levada a cabo no tampão: NaCl 120 mM, KC1 4,7 mM, CaCl2 2,2 mM, KH2P04 1,2 mM, MgS04 1,2 mM, NaHCC>3 25 mM, glucose a 5,5 mM, BSA 0,1 %, bacitracina 0,05 %, pH 7,4 a uma razão de 90 ml/g de tecido fresco. O radioligando utilizado foi [125I]-PYY3-36 a uma concentração de 28 pM. Volume de incubação: 500 μΐ. A incubação foi levada a cabo a 25° C durante 150 minutos e terminou com uma filtração rápida em filtros de fibra de vidro Harvester Brandell Cell da empresa Schleicher & Schuell GF 3362 pré-tratados com polietilenimina a 0,5 %. Os filtros foram lavados a frio três vezes com três mililitros do mesmo tampão utilizado na homogeneização. Os filtros foram transferidos para recipientes e foram 66 adicionados 5 ml de cocktail de cintilação liquido Ecoscint H. a cada um. É permitido aos recipientes alcançar o estado steady durante algumas horas antes da contagem num contador Wallac Winspectral 1414. A ligação inespecifica foi determinada na presença de 1 μΜ de pNPY (Neuropéptido Y de origem porcina). Os ensaios de ligação foram levados a cabo em triplicado.
Modelos de comportamento (Medidas de ingestão de comida)
Em ambos os testes, foram utilizados ratos (Macho W, 200-270 g, obtido de Harlan, S.A.). Os ratos foram aclimatizados às instalações animais durante pelo menos 5 dias antes de serem sujeitos a qualquer procedimento experimental. Durante este período, os animais foram agrupados em grupos de cinco em jaulas translúcidas e foram fornecidas comida e água ad libitum. Os animais estavam adaptados às condições de alojamento individuais pelo menos 24 horas antes dos testes.
Alimentação noturna: A ingestão de comida é medida nas jaulas de cada um de forma a minimizar os efeitos de stress inespecíficos na ingestão de comida resultante de alterações nas condições do alojamento. Estavam disponíveis comida e água ad libitum. Imediatamente antes das luzes se apagarem, os ratos foram pesados, padronizados e doseados (de modo oral e intraperitoneal), tanto com o veículo ou com compostos seleccionados de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I). De seguida, os ratos retornam às respectivas jaulas e é medida a comida deixada nas coberturas. É medida a comida restante e o peso do animal na manhã seguinte. 67
Os métodos acima mencionados são descritos em Ants Kask et al., European Journal of Pharmacology 414 (2001) 215-224 e Tumbull et al., Diabetes, Vol. 51, Agosto 2002, os quais estão aqui incorporados por referência e fazem parte da descrição.
Efeitos agudos dos compostos seleccionados na ingestão de comida em ratos em jejum:
Os ratos foram deixados em jejum durante 23 horas nas jaulas casa, e após este período foram doseados (de modo oral e intraperitoneal), tanto com o veículo ou com compostos seleccionados de piperidinaa 1,4-di-substituida de fórmula geral (I) . Uma hora mais tarde a comida pré-pesada é deixada nas coberturas, e é medida a ingestão de comida cumulativa após 1, 2, 4 e 6 horas.
Os métodos são descritos em Ants Kask et al., European Journal of Pharmacology 414 (2001) 215-224 e Turnbull et al., Diabetes, Vol 51, Agosto 2002, os quais são aqui incorporados por referência e fazem parte da descrição.
Os seguintes exemplos são dados para ilustrar a presente invenção, mas não para limitar o alcance da presente invenção.
Exemplos: Método geral para a obtenção de derivados de haloamidas de fórmula geral (IV) 68
As haloamidas utilizadas para a obtenção de compostos da presente invenção ou estão comercialmente disponíveis ou já foram preparados de acordo com o esquema 2, empregando os métodos convencionais. De modo essencial as aminas correspondentes são colocadas a reagir com cloreto de cloroacetilo ou com um derivado de fórmula geral (Illa), a reacção é levada a cabo utilizando um solvente orgânico, de modo usual diclorometano, e uma base, de modo usual uma trietilamina. EXEMPLO A: 2-cloro-N-(9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida
É arrefecida uma solução de 3-amino-9-fluorenoma (1,95 g, 10 mmoles), trietilamina (2,07 ml, 15 mmoles), em 25 ml de diclorometano desidratado a 10° C e é depois adicionada gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetilo (1,18 g, 10,5 mmoles) de diclorometano desidratado. A mistura resultante é mantida a agitar overnight durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura é lavada com 2 x 30 ml de água, seca sob sulfato de sódio e evaporada. São obtidos 69 2,63 g de 2-cloro-N-(9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida (97 %) · RMN 1H (de-DMSO) : 10,7 (s, 1 H) , 7,98 (s, 1 H) , 7,66 (d, 1 H), 7,57 (m, 3 H) , 7,50 (d, 1 H) , 7,37 (t, 1 H) , 4,32 (s, 2 H) EXEMPLO 6a:
Clorohidrato de éster metílico de ácido 2 — {1—[(9-Oxo-9H-fluoreno-3-il-carbamoilo)-metilo]-piperidinaa-4-il-aminojbenzóico
o a) 4-(2-metoxicarbonil-fenilamino)-piperidinaa -1-tert-butilcarboxilato.
Foi aquecida uma solução de 1-(tert-butiloxicarbonil)-4-piperidinaa (2 g, 0,01 mol), antranilato de metilo (1,66 g, 0,011 mol) e ácido acético (1,4 ml, 0,022 mol) em tolueno desidratado (50 mL) até ao refluxo, removendo a água por meio de destilação azeotrópica com um Dean-Stark, durante 30 horas. Depois, a mistura foi arrefecida e concentrada sob vácuo para metade do volume. São adicionados NaBH3CN (2 g, 0,032 mol) e THF desidratado (30 mL) a uma solução resultante.
Seguidamente foi adicionado ácido acético (1 mL, 0,017 mol) gota a gota durante uma hora (1 mL, 0,017 mol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 70 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (75 mL), lavado com NaHCC>3 saturado (4 x 25 mL) e com uma solução de NaCl saturada (25 mL), desidratada e evaporada até à secagem. Esta matéria-prima foi utilizada no passo seguinte. b) Benzoato de 2-(piperidinaa-4-il-amino)-metilo
Foi arrefecida a 0o C uma solução de 3,2 g de matéria-prima obtida no passo anterior em 40 mL de acetato de etilo seco. Foi então adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio a 5 M em éter etílico (40 mL) e a mistura resultante foi mantida a 0o C durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi suspenso em água e foi alcalinizado com hidróxido de sódio, e foi extraído com clorofórmio (3 x 20 mL) , os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, desidratados com sulfato de sódio e evaporadas. A matéria-prima foi purificada através de uma coluna de cromatografia eluindo com clorofórmiormetanol 9:1 (vol/vol). Deste modo é obtido 1,45 g de um sólido amarelo. IR (cm-1) KBr.: 3349, 3232, 2941, 2812, 1686, 1578, 1518, 1436, 1253, 1162, 1979, 742.
M.P.: 113-115° C
Foi agitada uma mistura de benzoato de 2-(piperidinaa-4-il-amino)-metilo (1100 mg, 4,70 mmol), 2-cloro-N-(9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida (1358 mg, 5 mmol) e K2CO3 (1380 mg, 10 mmol) em DMF (40 mL) a 10° C durante 2 horas e depois à temperatura ambiente overnight. Foi adicionada a mistura de reacção a 50 mL de água e 100 mL de acetato de etilo, a fase orgânica foi decantada e lavada com água (3 x 50 mL) , desidratada com sulfato de sódio e foi adicionada 71 uma solução de cloreto de hidrogénio a 2,8 M em etanol absoluto (1,80 mL) , para precipitar o cloridrato, o qual foi filtrado e lavado com acetato de etilo. Foram obtidas 1840 mg de um sólido branco. Rendimento: 77%. EXEMPLO 7a.
Preparação de: 2-[4-2(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino-piperidinaa-l-il]-N-fenil-acetamida.
Foi agitada uma mistura de di-cloridrato4-metil-(2-hidroximetilfenilamino)piperidinaa (234 mg, 0,80 mmol), 2-cloro-N-fenilacetamida (149 mg, 0,88 mmol) e K2CO3 (440 mg, 3,20 mmol) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente overnight. O solvente é evaporado e é adicionada H2O (15 mL) e o precipitado formado é extraído com acetato de etilo. A fase resultante é lavada com água, seca e evaporada até à desidratação. O material raw foi cristalizado a partir de acetato de etilo, filtrado e seco para dar 178 mg de um sólido branco. Rendimento: 63%. EXEMPLO 8a.
Preparação de 2-[4-(2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidinaa-1—il]-N- (l-oxo-indano-5-il)-acetamida.: 72
Foram adicionados 5 mL de hidróxido de sódio a 10% a uma suspensão de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d] [1,3]oxazina-l-il)-piperidinaa-l-il]-N-(l-oxo-indano-5-il)-acetamida (25 mg, 0. 06 mmoles) em 5 mL de etanol. A mistura resultante foi aquecida a 50° C durante 2 horas, arrefecida, o etanol foi evaporado e a fase aquosa foi neutralizada e extraída com cloreto de metileno (2 x 15 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sob sulfato de sódio e evaporados até à secagem. O material de crude foi purificado através de uma coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo. Foram obtidas 15 mg de um sólido branco, 1. e. um rendimento de 64%. 73
74
75 75
Exemplo 9a:
Exemplo de uma formulação de um comprimido:
Composto de acordo com o exemplo 6a 5 mg Lactose 60 mg Celulose cristalina 25 mg Povidona K 90 5 mg Amido pré-gelatinizado 3 mg Dióxido de sílica coloidal 1 mg Estearato de magnésio 1 mg Peso total por comprimido 100 mg 76
Os ingredientes acima mencionados foram misturados e condensados num comprimido através de métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica.
Os compostos de acordo com a seguinte lista B também foram preparados por métodos descritos acima:
Lista B: 77
78
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81
82
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85
86 © 6 1 1 1 1 1 1 1 0 1—1 rd rd 1—1 rd 1—1 rd a 1 H c c •H c •H c 0 <N c H •H 1 c H 03 1 c Ή rd +j 1 0) 03 1—1 03 d) 03 03 d) 03 03 3 0 m H 0 1 m H H 1 4P •Η -H 4 p i—1 p C H 1—1 1 1—1 P £ 1—1 1 i—1 P £ 0 •H d) H £ •H •H d) 03 •H H d) 03 H 1—1 -P P 03 0 I—1 -P a -p 0 I—1 -P a -p u u 0) H «31 -P N 1 d) H d) N 1 1 0) H d) Oj 1 6 α 1 d) G C\] 1 £ α ϋ G C\] C\] £ Çu 0 < co H 1 3 0 d) 1 C\J H 1 03 d) 1 1 H 1 03 ·—' X ,-v. 1 03 ffl ,-v. 1 X ,-v. 1 ffl ,-v. 0 X ^ 1 Φ 1 0 0 1-1 1 1 1—1 0 0 0 1-1 1 1—1 P 0 0 — g <sr p c i—1 1—1 <sr H p p c i—1 •H 0 P Π i—1 0 I—1 τ> H •H •H —· c 0 o3 H •H —· c P 03 •Η -H s 1 H £ 1 1 1 d) 1—1 •H £ 1 1 d) 1—1 H £ i <N ,g 03 \—1 co _a m ϋ G3 03 \—1 _a m 4P rd τ—i
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Dados Farmacológicos: (a)
De acordo com os métodos dados acima foi determinada a ligação dos Neuropéptidos Y5 e Y2 dos compostos de piperidina 1,4-di-substituidos de fórmula geral (I). Alguns dos valores Y5 encontram-se nas seguintes tabelas 1 e 2.
Tabela 1:
Composto de acordo com 0 Exemplo Ligação IC50 do Neuropéptido Y5 (nm) la 50 2a 80,9 3a 36,3 5a 40,1
Tabela 2:
Composto de acordo com 0 exemplo Ligação do Neuropéptido Y5 % Inibição 10~e M 5 86,2 7 82,3 9 80,4 11 73, 9 13 81,5 14 88,9 15 93,2
Lisboa, 20 de Março de 2007

Claims (54)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de piperidina 1,4-di-substituídos de fórmula geral (I)
:d em que R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, um radical alifático, não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com pelo menos um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical heteroarilo ou arilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel 2 mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, uma região nitro, ciano, -0R12, -0C(=0)R13, -SR14, -SOR14, -S02R14, -NH-S02R14, -SO2NH2, -NR15R16 e -0-P, R5 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical cicloalifático, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R6, R7, R8, R9 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, uma região ciano e uma COOR17, A representa um membro em ponte -CHR18- ou -CHR18-CH2-, B representa um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, uma região COOR19-, uma região -(C= 0)R2°, ou uma região -CH2OR23-, R10 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro 3 de anel que contém radical cicloalifárico ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R11 representa um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifárico, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou R10 e R11 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, saturado, insaturado ou aromático que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R12 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo 4 menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R13 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R14 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo 5 opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R15 e R16 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou R15 e R16 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, saturado, insaturado ou aromático, o qual pode 6 ser pelo menos monosubstituído e/ou conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel, R17 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R18 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R19 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, 7 o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R20 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou uma região NR21R22, R21 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R22 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, 8 R23 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode compreender pelo menos um heteroátomo como um membro de cadeia, ou uma região -(C=0)R13, P representa hidrogénio, um radical alquilo Ci_3 linear ou ramificado, -PO (O-Alquilo-Ci-4), -C0 (O-Alquilo-Ci-5),
e Rp representa OCO-alquilo-Ci-3, -CH2-N (Alquilo 01-4)2 ou
de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal, de um modo preferido um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato correspondente, de um modo respectivo.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados no sentido em que: 9 R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, uma região nitro, ciano, -0R12, -0C(=0)R13, -SR14, -SOR14, -so2R14, -NH-SO2R14, -SO2NH2 e -nr15r16, R5 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R6, R7, R8, R9 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um 10 modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, uma região ciano e uma COOR17, A representa um membro em ponte -CHR18- ou -CHR18-CH2-, B representa um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, uma região COOR19-, uma região -(OO)R20, ou uma região -CH2OR23-, R10 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como anel de membro que contém radical cicloalifático, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R11 representa um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como anel de membro que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo 11 menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou R10 e R11 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, saturado, insaturado ou aromático que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R12 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R13 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo 12 menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R14 um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R15 e R16 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou 13 insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou R15 e R16 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, o qual pode ser pelo menos monosubstituído e/ou conter pelo menos um heteroátomo adicional como membro de anel, R17 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R18 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo 14 menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R19 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R20 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou uma região NR21R22, R21 representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical 15 cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono-ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode compreender pelo menos um heteroátomo como um membro de cadeia, ou uma região -(C=0)R13, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal, de um modo preferido um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato correspondente, de um modo respectivo. 16
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados no sentido em que R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, um radical alifático C-i-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, uma região nitro, ciano, -0R12, -0C(=0)R13, -SR14, -SOR14, -SO2R14, -NH-SO2R14, -SO2NH2 e -NR15R16, R5 representa hidrogénio, um radical alifático Ci_6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R6, R7, R8, R9 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos 17 monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, uma região ciano e uma região COOR17, A representa um membro em ponte -CHR18- ou -CHR18-CH2-, B representa um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, uma região COOR19, uma região COR20, ou uma região -CH2-OR23, R10 representa hidrogénio, um radical alifático Ci_6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8 ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Ci_6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R11 representa um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Ci_6 pelo menos 18 monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, 0 qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Ci_6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R10 e R11 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, saturado ou insaturado ou aromático, o qual pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R12 representa hidrogénio, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar 19 condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R13 representa hidrogénio, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, R14 representa um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3_8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituido de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituido de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituido de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno pelo menos 20 monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R15 e R16 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3_8, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Ci-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Ci-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policiclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou R15 e R16 juntamente com o átomo de azoto em ponte formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado, insaturado ou aromático, o qual pode ser pelo menos monosubstituído e/ou conter pelo menos um heteroátomo adicional como um membro de anel, R17 representa hidrogénio, um radical alifático Ci-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro 21 de anel que contém radical cicloalifático C3-8 ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R18 representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático C3-8, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno C1-6 pelo menos monosubstituído de um modo opcional e/ou pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R19 representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo 22 menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou uma região NR21R22, R21 representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático C3-8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R representa hidrogénio, um radical alifático C1-6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, um radical cicloalifático C3_8 saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, ou um radical arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode estar condensado com um sistema em anel mono- ou policíclico pelo menos monosubstituído de um modo opcional, R23 representa hidrogénio, um radical alifático Ci_6 não ramificado ou ramificado, saturado ou insaturado, pelo menos monosubstituído de um modo opcional, o qual pode compreender pelo menos um heteroátomo como um membro de cadeia, ou uma região -(C=0)R13. 23
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados no sentido em que R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, F, cl, Br, um radical alifático Ci-3 saturado, ramificado ou não ramificado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, de um modo opcional pelo menos um heteroátomo, saturado, pelo menos monosubstituido de um modo opcional como membro de anel que contém radical cicloalifático Cs ou C6, o qual pode estar ligado através de um grupo alquileno Ci ou C2 pelo menos monosubstituido de um modo opcional, uma região nitro, ciano, -0R1, -0C(=0)R2, -SR14 e -NR15R16, de um modo preferido seleccionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CF3, CF2CF3, ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano e -0R1, de um modo mais preferido seleccionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CH3, OH e OCH3.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados no sentido em que R5 representa H ou um radical alquilo C1-3 ramificado ou não ramificado, de um modo preferido H, CH3 ou CH2CH3, de um modo mais preferido H. 1 CH2CH3 e uma região ciano, de um modo mais preferido todos 2 representam H. 24
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados no sentido em que B representa um radical alquilo C1-3 ramificado de um modo opcional, pelo menos monosubstituido de um modo opcional, uma região COOR , ou uma região CH2OR , de um modo preferido uma região COOR , uma região CH2OR ou um radical alquilo C2-2, de um modo mais preferido uma região COOR19 ou uma região CH2OR23.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados no sentido em que R10 representa hidrogénio ou um radical alquilo C2-4 ramificado ou não ramificado, de um modo mais preferido H.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados no sentido em que R11 é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo não substituído, de um modo opcional fenilo pelo menos monosubstituido com um ou mais substituintes seleccionados de um modo independente a partir do grupo que consiste em radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado, um radical alcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, um radical perfluoroalquilo Ci_4 ramificado ou não ramificado, um radical perfluoroalcoxi Ci-4 ramificado ou não ramificado, F, Cl, Br, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, feniltio, benzoilo, ciano, —C (—0) —alquilo—C1-2, -C (=0) 0-alquilo-Ci_2, carboxi, -C(H) (OH) (fenilo), -C(H) (OH) (CH3) e -NRARB em que Ra, Rb são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo Ci_4 ramificado ou não ramificado, -CH2-CH2-OH e um radical fenilo não substituído, um radical tiazole não substituído, um grupo de fórmula geral (A) 25
em que n é 1 ou 2, X representa CH ou N, Y representa CH2, 0, N-Rc, CH-OH ou C (=0) Rc representa H ou um radical alquilo Ci_4 ramificado ou não ramificado, um grupo de fórmula (B),
um grupo de fórmula
um grupo de fórmula
em que R° é H ou um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado e um grupo de fórmula geral (E), 26
Re representa H, um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado ou um radical alcoxi C1-4 ramificado ou não ramificado, W representa uma ligação entre os dois anés aromáticos, CH2, CH-OH ou C(=0), Z representa CH2, 0, S, CH-OH, C(=0) ou N-RF onde RF representa H ou um radical alquilo C1-4 ramificado ou não ramificado
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados no sentido em que R10 e R1 juntamente com o átomo de nitrogénio em ponte formam um anel heterocíclico de 6 membros, saturado, o qual é pelo menos monosubstituído com um radical metilo e/ou condensado com um radical fenilo ou ciclohexilo não substituído ou pelo menos monosubstituído, sendo de um modo preferido o referido radical fenilo ou ciclohexilo pelo menos monosubstituído com F e/ou OCH3. 1 Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados no sentido em que R12 representa H, um radical alquilo C1-4, um radical fenilo ou ciclohexilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 ou fenilo, de um modo mais preferido H ou CH3. 27
12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados no sentido em que R13 representa H, um radical alquilo Ci_4, um radical fenilo ou ciclohexilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 ou fenilo.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados no sentido em que R14 representa H, um radical alquilo C1-4, um radical fenilo ou ciclohexilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 ou fenilo.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados no sentido em que R15 e R16 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, um radical alquilo C4-4, um radical fenilo ou ciclohexilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 ou fenilo.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados no sentido em que R17 representa H, um radical alquilo C1-4, um radical fenilo ou ciclohexilo, de um modo preferido H, CH3, C2H5 ou fenilo.
16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizados no sentido em que R18 representa H, um radical alquilo Ci_4, um radical fenilo ou ciclohexilo, de um modo preferido H, CH3 ou fenilo.
17. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizados no sentido em que R19 representa H ou um radical alquilo Ci-4 não ramificado ou ramificado, de um modo preferido H ou um radical alquilo C1-2. 28
18. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizados no sentido em que R20 representa H, um radical alquilo C1-4 não ramificado ou ramificado ou uma região NR R , de um modo preferido H, um radical alquilo C1-2 ou uma região NR21R22.
19. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados no sentido em que R21 representa H ou um radical alquilo C1-4 não ramificado ou ramificado, de um modo preferido H ou um radical alquilo Ci_2.
20. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizados no sentido em que R22 representa H ou um radical alquilo C1-4 não ramificado ou ramificado, de um modo preferido H ou um radical alquilo Ci_2.
21. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados no sentido em que R23 representa H ou um radical alquilo C1-4 não ramificado ou ramificado, de um modo preferido H ou um radical alquilo C1-2, de um modo mais preferido H.
22. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, caracterizados no sentido em que R1, R2, R3, R4 são seleccionados cada de um modo independente a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, OH, CH3 e OCH3, R5 representa hidrogénio, R6, R7, R8, R9 representam todos H, A representa -CH2-, B representa um grupo -CH2-OH ou - (C=0)-0-CH3, R10 representa hidrogénio, 29 R11 é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo não substituído, fenilo que é pelo menos monosubstituído de um modo opcional com um ou mais substituintes seleccionados de um modo independente a partir do grupo que consiste em ciclohexilo, fenilo, fenoxi, benzoilo, -C (=0)-alquilo-Ci-2, -C(H) (OH) (fenilo) e -C (H) (OH) (CH3) , um grupo de fórmula geral (A)
em que n é 1 ou 2, X representa CH, Y representa CH-OH ou C(=0), (B), um grupo de fórmula
um grupo de fórmula
e um grupo de fórmula geral (E), 30
em que Re representa H, um radical alquilo C4-4 ramificado ou não ramificado ou um radical alcoxi Ci-4 ramificado ou não ramificado, Z representa ch2, 0, s, CH-OH, C(=0) ou N-Rf onde rf representa H ou um radical alquilo C4-4 ramificado ou não ramificado, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal, de um modo preferido um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato correspondente, de um modo respectivo.
23. Compostos de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 22 seleccionados a partir do grupo que consiste em: N° 1 2-[4-(2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-quinolina-3-il-acetamida 2 2-[4-(2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-quinolina-5-il-acetamida 3 2-[4-(2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-quinolina-6-il-acetamida 31 4 2-[4-(2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-quinolina-8-il-acetamida 5 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-3-il-acetamida 6 2- [4- (2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-5-il-acetamida 7 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-6-il-acetamida 8 2- [4- (2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-8-il-acetamida 9 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-3-il-acetamida 10 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-5-il-acetamida 11 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-6-il-acetamida 12 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-8-il-acetamida 13 N-(4-Benzoil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 14 N- (4-Benzoil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 15 N- (4-Benzoil-fenil)-2-[4-(2-hidroxifenil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 16 N-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(2-hidroximetil- fenilamino) -pipendina-l-il]-acetamida 17 N-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 18 N-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida hidrocloride 19 2- [4- (4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-3-il-acetamida 32 20 2- [4- (4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1—il]-N-quinolina-3-il-acetamida 21 2-[4-(3-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-quinolina-3-il-acetamida 22 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-quinolina-5-il-acetamida 23 2-[4-(4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1—il]-N-quinolina-5-il-acetamida 24 2- [4- (3-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-quinolina-5-il-acetamida 25 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-quinolina-6-il-acetamida 26 2-[4-(4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1 — il]-N-quinolina-6-il-acetamida 27 2- [4- (3-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-quinolina-6-il-acetamida 28 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-1 — il]-N-quinolina-6-il-acetamida 29 2 —[4 —(4,5-Difluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-quinolina-6-il-acetamida 30 2- [4- (4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-8-il-acetamida 31 2-[4-(4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-8-il-acetamida 32 2- [4- (3-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-8-il-acetamida 33 N- (4-Benzoil-fenil)-2-[4-(4-cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 34 N- (4-Benzoil-fenil)-2-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 35 N- (4-Benzoil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 33 36 N- (4-Benzoil-fenil)-2-[4-(3-cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 37 2- [4- (2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-[4- (hidroxi-fenil-metil)-fenil]-acetamida 38 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[4-(hidroxi-fenil-metil)fenil]-acetamida 39 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[4-(hidroxi-fenilmetil)-fenil]-acetamida 40 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[4- (hidroxi-fenilmetil)-fenil]-acetamida 41 2-[4-(4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- [4- (hidroxi-fenilmetil)-fenil]-acetamida 42 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- [4- (hidroxi-fenilmetil)-fenil]-acetamida 43 2- [4- (3-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[4-(hidroxi-fenilmetil)-fenil]-acetamida 44 2- [4- (2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-(9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 45 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 4 6 2- [4- (4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 47 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 48 2-[4-(4,5-Difluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-(9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 49 2-[4-(3-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 50 N- (9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 51 2- [4- (4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(9-hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 34 52 2-[4-(4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N- (9-hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 53 N-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 54 2-[4-(4,5-Difluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 55 2-[4-(3-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(9-hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 56 N-(3-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 57 N-(3-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 58 N-(3-Acetil-fenil)-2-[4-(4-cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 59 N-(3-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 60 N- [3- (1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino) -piperidina-l-il]-acetamida 61 N- [3- (1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 62 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-acetamida 63 N- [3- (1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-{4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il}-acetamida 64 N-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(4-cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 65 N-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 6 6 N-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(2-hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 67 N-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(4,5-difluoro-2- 35 hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 68 N-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(3-cloro-2-hidroximetihfenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 69 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroximeti)-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 70 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 71 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(4-cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 72 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 73 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 74 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 75 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(3-cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 76 N- [4- (1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 77 N- [4- (1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 78 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[4- (1-hidroxi-etil)-fenil]-acetamida 79 N-[4-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 80 2-[4-(4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-acetamida 81 N- [4- (1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 82 2-[4-(3-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[4- (1-hidroxi-etil)-fenil]-acetamida 83 N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil- 36 fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 84 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)acetamida 85 N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 86 N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 87 N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 88 2-[4-(4,5-Difluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida 89 2-[4- (3-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida 90 2- [4- (2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida 91 2- [4- (2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida 92 2- [4- (4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida 93 2- [4- (2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida 94 2- [4- (2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 95 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 96 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 97 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 37 98 2- [4- (4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1 — i1]-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 99 2- [4- (2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 100 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 101 2- [4- (4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 102 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 103 2- [4- (4-Fluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 104 2- [4- (2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(l-oxo-indano-5-il)-acetamida 105 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- (l-oxo-indano-5-il)-acetamida 106 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- (l-oxo-indano-5-il)-acetamida 107 N-(l-Hidroxi-indano-5-il)-2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 108 N- (l-Hidroxi-indano-5-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 109 2-[4-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- (l-hidroxi-indano-5-il)-acetamida 110 N-(l-Hidroxi-indano-5-il)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 38 111 2-[4-(4-Bromo-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N- (9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida 112 2- [4- (2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoreno-2-il)-acetamida 113 2- [4- (2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoreno-2-il)-acetamida 114 N-Dibenzofuran-2-il-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 115 N-Dibenzofuran-2-il-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 116 2- [4- (2-Hidroximetil-6-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-3-il-acetamida 117 2-[4-(4,5-Difluoro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-quinolina-3-il-acetamida 118 N-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-2-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 119 N- (9-Hidroxi-9H-fluoreno-2-il)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 120 2-[4-(2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida 121 2-[4-(2-Hidroximelhil-6-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- (4-fenoxi-fenil)-acetamida 122 2- [4- (4-Cloro-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida 123 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida 124 N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 125 2-[4-(2-Hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-3-il-acetamida 126 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-quinolina-3-il-acetamida 39 127 2- [4- (4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1 — i1]-N-quinolina-3-il-acetamida 128 2-[4-(2-Hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-quinolina-3-il-acetamida 129 2- [4- (2-Hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-1 — i1]-N-quinolina-6-il-acetamida 130 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1 — i1]-N-quinolina-6-il-acetamida 131 2- [4- (4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-quinolina-6-il-acetamida 132 2- [4- (2-Hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1 — i1]-N-quinolina-6-il-acetamida 133 N- (4-Benzoil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 134 N- (4-Benzoil-fenil)-2-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 135 N-(4-Benzoil-fenil)-2-[4-(4-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 136 N-(4-Benzoil-fenil)-2-[4-(2-hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 137 2-[4-(2-Hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- [4-(hidroxi-fenilmetil)-fenil]-acetamida 138 2- [4- (3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[4-(hidroxi-fenilmetil)-fenil]-acetamida 139 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- [4- (hidroxi-fenilmetil)-fenil]-acetamida 140 2- [4- (2-Hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-[4-(hidroxi-fenilmetil)-fenil]-acetamida 141 2- [4- (2-Hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 142 2- [4- (3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 40 143 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 144 2- [4- (2-Hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida 145 N- (9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 146 N- (9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 147 N- (9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(4-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 148 N- (9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(2-hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 149 N-(3-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 150 N-(3-Acetil-fenil)-2-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 151 N-(3-Acetil-fenil)-2-[4-(4-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 152 N-(3-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 153 N-[3-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 154 N-[3-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 155 N-[3-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(4-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 156 N-[3-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 157 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 158 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 41 159 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(4-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 160 N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(2-hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 161 N-[4-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 162 N- [4- (1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 163 N- [4- (1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(4-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 164 N- [4- (1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-[4-(2-hidroxi-6- hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 165 N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 166 N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 167 N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(4-hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 168 N- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida 169 2-[4-(2-Hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(S-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 170 2- [4- (3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(S-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 171 2-[4- (4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 172 2- [4- (2-Hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-l-il] -N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 42 173 2-[4-(2-Hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-1—il]-N-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il)-acetamida 174 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1 — i1]-N-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 175 2- [4- (4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 176 2- [4- (2-Hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1 — i1]-N-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetamida 177 2-[4-(2-Hidroximetil-3-metoxi-fenilamino)-piperidina-1 — i1]-N- (4-fenoxi-fenil)-acetamida 178 2- [4- (3-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina- 1 — i1]-N- (4-fenoxi-fenil)-acetamida 179 2- [4- (4-Hidroxi-2-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1 — i1]-N- (4-fenoxi-fenil)-acetamida 180 2-[4-(2-Hidroxi-6-hidroximetil-fenilamino)-piperidina-1—il]-N- (4-fenoxi-fenil)-acetamida de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal, de um modo preferido um seu sal fisiologicamente aceitável, ou ou solvato correspondente, de um modo respectivo.
24. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 23 seleccionados a partir do grupo que consiste em: 43 [1] Ν- (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metilfenilamino)-piperidina-il]acetamida; [2] 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidina-1-il]-N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida; [3] 2-[4-(2-Hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidina-1-i1—]-N- (9-oxo-9H-fluoreno-3-il)-acetamida; [4] N- (9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metilfenilamino)-piperidina-l-il]-acetamida; [5] N-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metilfenilamino)-piperidina-lil]-acetamida; [6] 2-{1- [ (9-Oxo-9H-fluoreno-3ilcarbamoil)-metil]-piperidin-4-ilamino}benzoic acid metil ester and [7] 2-[4-(2-Hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-fenilacetamida, [8] 2-[4-(2-Hidroximetil-fenilamino)-piperidin-l-il]-N-(1-oxo-indano-5-il)-acetamida, de um modo opcional na forma de um sal, de um modo preferido um sal fisiologicamente aceitável, de um modo mais preferido na forma de um sal de adição ácido fisiologicamente aceitável, de um modo muito preferido um sal de cloridrato, ou um solvato correspondente.
25. Processo para a preparação de compostos de piperidina 1,4-di-substituídos de acordo com as reivindicações 1-24, caracterizados no sentido em que pelo menos um composto de fórmula geral (II), H I R1úX R11 (II) 44 em que R10 e R11 têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-24 é colocado a reagir com pelo menos um composto de fórmula geral (III), 44
(III) em que A tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-24, F representa halogéneo, hidroxi ou um grupo acilo 0 e G representa halogéneo, de um modo preferido cloro, num meio de reacção apropriado e de um modo preferido na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar, e reacção do composto de fórmula geral (IV) assim obtido O 5io
G 11 R (IV) , em que A, G, R10 e R11 têm o significado definido acima, com pelo menos um composto de piperidina de fórmula geral (V), e/ou um seu sal, de um modo preferido cloridrato, 45 R1
em que R1 a R9 têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-24, num meio de reacção apropriado, de um modo opcional na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar.
26. Processo para a preparação de compostos de piperidina 1,4-di-substituidos de fórmula geral (I) de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-24, em que R -R e A tem o significado dado acima e B representa um radical alifático substituído ou uma região CH2OR23, de acordo com o qual pelo menos um composto de fórmula geral (II), H 46
(III) em que A tem o significado dado acima, F representa halogéneo, hidroxi ou um grupo acilo 0 e G representa halogéneo, de um modo preferido cloro, num meio de reacção apropriado e de um modo preferido na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar, e reacção do composto de fórmula geral (IV) assim obtido O
(IV), em que A, G, R10 e R11 têm o significado definido acima, com pelo menos um composto de piperidina de fórmula geral (V), e/ou um seu sal, de um modo preferido cloridrato,
H (V), em que R1 a R9 têm o significado como acima definido e Rx representa qualquer substituinte incluindo hidrogénio, de 47 um modo preferido hidrogénio, num meio de reacção apropriado, de um modo opcional na presença de pelo menos uma base e/ou pelo menos um agente auxiliar, para originar um composto de fórmula geral (VI),
(VI), o qual é colocado a reagir com uma base, de um modo preferido num meio de reacção apropriado, de um modo mais preferido numa mistura de água e etanol, para originar um composto de fórmula geral (I) , em que R3-R4 e R6-R32 e A têm o significado como acima definido, R5 representa H e B representa um radical alifático substituído ou uma região -CH2OR23.
27. Processo para a preparação de um sal fisiologicamente aceitável de compostos de piperidina 1,4-di-substituídos de acordo com as reivindicações 1-24, caracterizados no sentido em que pelo menos um composto de fórmula geral (I) que tem pelo menos um grupo básico é colocado a reagir com pelo menos um ácido, de um modo preferido um sal inorgânico ou orgânico, de um modo preferido na presença de um meio de reacção apropriado. 48
28. Processo para a preparação de um sal fisiologicamente aceitável de compostos de piperidina 1,4-dissubsituídos de acordo com as reivindicações 1-24, caracterizados no sentido em que pelo menos um composto de fórmula geral (I) que tem pelo menos um grupo acidico é colocado a reagir com pelo menos uma base, de um modo preferido na presença de um meio de reacção apropriado.
29. Medicamento que compreende pelo menos um composto de piperidina 1,4-di-substituido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus esteroisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, e de um modo opcional um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
30. Medicamento de acordo com a reivindicação 29 para a regulação de receptores do neuropéptido Y, de um modo preferido do receptor do neuropéptido Y 5 (NPY5), para a melhoria da cognição, para a regulação de apetite, para a regulação de peso corporal, para a regulação de ingestão de comida (assimilação de comida), de um modo preferido para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios de ingestão de comida, de um modo preferido obesidade, anorexia, caquexia, bulimia ou diabetes do tipo (II) , para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso periférico, distúrbios do sistema nervoso central, diabetes, artrite, epilepsia, ansiedade, depressão, distúrbios cognitivos, de um modo preferido distúrbios de memória, doenças cardiovasculares, dor, sindrome hipertensivo, doenças 49 inflamatórias ou imunes, para a profilaxia e/ou tratamento de ataques de pânico, para a profilaxia e tratamento de distúrbios bipolares.
31. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a regulação de receptores do neuropéptido Y, de um modo preferido de um receptor do neuropéptido Y 5 (NPY5).
32. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios ou doenças que são pelo menos mediadas de um modo parcial através de receptores do neuropéptido Y, de um modo preferido através de receptores do neuropéptido Y 5 (NPY5).
33. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos 50 seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisioloqicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a regulação de apetite.
34. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a regulação de peso corporal.
35. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a regulação da ingestão de comida (assimilação de comida), de um modo preferido para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios de ingestão de comida.
36. Utilização de acordo com a reivindicação 35 para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade. 51
37. Utilização de acordo com a reivindicação 35 para a profilaxia e/ou tratamento de anorexia.
38. Utilização de acordo com a reivindicação 35 para a profilaxia e/ou tratamento de caquexia.
39. Utilização de acordo com a reivindicação 35 para a profilaxia e/ou tratamento de bulimia.
40. Utilização de acordo com a reivindicação 35 para a profilaxia e/ou tratamento de diabetes do tipo (II).
41. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso periférico.
42. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. 52
43. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisioloqicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de artrite.
44. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de epilepsia.
45. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de ansiedade. 53
46. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de depressão.
47. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios cognitivos, de um modo preferido distúrbios de memória.
48. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares. 54
49. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de dor.
50. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de síndrome hipertensivo.
51. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. 55
52. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisioloqicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças imunes.
53. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de ataques de pânico.
54. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios bipolares. 56
55. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisioloqicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de diabetes.
56. Utilização de pelo menos um composto de piperidina de 1.4- di-substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, de um modo opcional na forma de um dos seus estereoisómeros, de um modo preferido enantiómeros ou diastereoisómeros, a sua forma racémica ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato, de um modo respectivo, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de cognição. Lisboa, 20 de Março de 2007
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