PT1644014E - Combinações de agentes vasoactivos e o seu uso no tratamento de disfunções sexuais. - Google Patents

Description

Esta invenção relaciona-se com combinações de substâncias vasoactivas que são úteis no tratamento de disfunções sexuais associadas a um fraco fornecimento local de sangue e/ou lubrificação insuficiente. A perda da capacidade eréctil no homem é um acontecimento que afecta adversamente a esfera física, emocional e social do indivíduo afectado. Quando esta disfunção sexual surge, os homens começam a ficar na expectativa de um outro "fracasso" sempre que têm um intercurso sexual, o que gera um estado mental particular que é simultaneamente causa e efeito de um problema que, originalmente, foi apenas físico.

Como a sexualidade é um meio importante de comunicação entre um casal, a deterioração da potência eréctil leva a um aumento da tensão emocional entre os dois parceiros e a uma consequente deterioração da sua relação. A perda ou ausência da capacidade eréctil e de lubrificação, em vários graus, constitui também um problema grave na mulher, com consequências adversas na relação do casal. Diversos mediadores e receptores estão envolvidos na tumescência dos órgãos genitais masculinos e femininos. A acetilcolina (Ach), por exemplo, é o neurotransmissor parassimpático mais conhecido. In vitro, causa o relaxamento do estiramento do músculo liso previamente contraído pelo efeito da noradrenalina, e a contracção de isolados de células de músculo liso. Isto sugere que a acção principal da Ach é contrair os músculos lisos e provocar a libertação de uma substância que causa o relaxamento do corpo cavernoso. Em adição a Ach, os nervos parassimpáticos também libertam outros neurotransmissores, incluindo óxido nítrico (NO), VIP (vasoactive intestinal peptide - péptido vasoactivo intestinal) e CGRP (calcitonin gene related peptide; péptido relacionado com o gene da calcitonina). 0 óxido nítrico (NO) é sintetizado a partir da L -Arginina através da acção da enzima NOs (óxido nítrico sintetase). As duas fontes de NO no pénis e no clítoris são representadas pelas terminações do nervo parassimpático e pelo endotélio, e são sintetizadas por diferentes enzimas NOs: A nNOs (NOs neuronal), presente no citoplasma das células nervosas parassimpáticas, e eNOs (NOs endotelial), encontrada no endotélio dos vasos sanguíneos e no tecido trabecular, que parece se ligar, principalmente, as membranas celulares. Numerosas experiências têm demonstrado que a estimulação dos nervos parassimpáticos conduz a libertação de NO como resultado da acção directa das terminações nervosas (reacção catalisada pela nNOs) e acção indirecta que resulta do efeito da Ach, libertada pelos nervos parassimpáticos, no endotélio vascular, que provoca a estimulação de eNos. Também existe evidência que suporta uma libertação tónica de NO pelo endotélio e o envolvimento da pressão parcial de oxigénio. De facto, períodos quando a tensão parcial de oxigénio é baixa, como nas condições de flacidez, estão associados com uma actividade reduzida da NOs. Por fim, vários estudos têm confirmado a capacidade de outras substâncias, cujo significado fisiológico ainda não foi demonstrado, de determinar a libertação de NO pelo endotélio. A evidência clínica de que o NO tem um papel na erecção do pénis inclui a observação de que a injecção intracavernosa de substâncias que libertam NO podem produzir uma erecção em homens impotentes bem como em homens com uma potência sexual normal. A Ach libertada pelas fibras parassimpáticas liga-se aos receptores muscarínicos presentes nas membranas celulares endoteliais e as membranas celulares dos músculos lisos. No endotélio, estas ligações promovem a activação da eNOs com a subsequente libertação de NO e a inibição da noradrenalina (NA). A inibição da libertação de NA é essencial para a fisiologia da erecção. A NA, libertada pelas terminações dos nervos simpáticos, liga-se com receptores al-adrenérgico da membrana (no tecido cavernoso, sendo que os receptores do tipo a excedem os receptores tipo p numa razão de 0 : , o que conduz a um aumento na actividade da fosfolipase C (PLC), que converte fosfatidilinositol (PIP) em trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). 0 TP3 induz a libertação de iões de cálcio a partir do retículo sarcoplásmico e o DAG estimula a enzima proteína cinase C (PKC). Esta enzima, ao provocar a abertura dos canais de cálcio de tipo L e o fecho dos canais de potássio, aumenta a concentração intracitoplásmica de cálcio, o que conduz a contracção dos músculos lisos. 0 NO libertado pelas terminações dos nervos parassimpáticos e pelo endotélio é uma molécula lipofílica e, por isso, é capaz de atravessar a membrana das células dos músculos lisos.

Apesar da sua semivida curta (aprox. 5 segundos), após alcançar o citoplasma da célula muscular estimula o seu receptor, a enzima guanilato ciclase, para converter guanosina trifosfato (GTP) no segundo mensageiro activo, guanosina monofosfato cíclico (cGMP). Os níveis intracitoplásmicos de cGMP são controlados pela extensão do estímulo nitrérgico e a taxa catabólica da enzima fosfodiesterase V (PDE). Uma vez estimulado, o cGMP activa a enzima proteína cinase G (PKG), que fecha os canais de cálcio tipo L e abre os canais de potássio. 0 VIP, tal como os prostanóides (PGE1), actua principalmente por via de receptores específicos na superfície das células dos músculos lisos, estimulando a enzima adenilato ciclase (uma enzima de membrana) . Esta enzima converte ATP em AMP cíclico (cAMP), que por sua vez causa uma redução na concentração intracelular de cálcio e o relaxamento dos músculos lisos. Actualmente, foi descoberto que a associação de esculósido ou visnadina, icarina e derivados ou extractos que os contêm, amentoflavona, dímeros de Gingko biloba, forscolina ou extractos purificados de Coleus forskohlii, extractos purificados de plantas do qénero Ipomea e ésteres do ácido ximenínico, que modificam ou parâmetros fisioloqicamente atenuados ou alterados, e explorando as interacções sinérqicas entre os constituintes activos, a funcionalidade dos órgãos genitais pode ser restaurada muito eficazmente.

Esta invenção diz respeito em particular a combinações de substâncias vasoactivas úteis no tratamento de disfunções sexuais associadas com um fornecimento local insuficiente de sangue aos órgãos sexuais masculinos e femininos.

As composições tópicas de acordo com a invenção são definidas na reivindicação 1. A visnadina é uma cumarina encontrada principalmente nas sementes de Ammí visnaga, uma planta tradicionalmente usada para tratar condições do tipo angina. 0 composto tem sido recentemente usado no campo farmacêutico como um dilatador coronário. Demonstrámos, em várias ocasiões, que este composto, quando aplicado topicamente, tem uma forte acção vasocinética sobre as artérias pré-capilares e arteríolas, aumentando o fluxo sanguíneo e perfusão tecidular (EP 0418806). O fornecimento de sangue arterial aos tecidos erécteis induz o início da erecção e mantém-na durante o tempo em que o composto se encontra presente nos tecidos. A visnadina também tem uma actividade anti-fosfodiesterase útil para manter os nucleótidos cíclicos. 0 esculósido, um glucósido de cumarina presente em muitas plantas, tais como Aesculus hippocastanum, Fraxinus communis, etc., possui uma acção vasocinética e actividade venotrópica, tanto ao nível venoso como arterial. A icarina e os seus derivados actuam sobre a cGMP fosfodiesterase V. São necessários níveis elevados de cGMP para manter a erecção nos órgãos genitais masculinos e femininos e, desse modo, o desempenho necessário para o intercurso sexual. Os derivados de icarina incluem 7-hidroxietil-icarina ou 7-aminoetil-icarina, 7-hidroxietil-3-0-ramnosil-icarina, 7-aminoetil-7-desgluco-3-ramnosil-icarina, 8-dihidro-icarina e seus glucósidos em 7 e 3, bem como 7-hidroxietil-7-desgluco-icarina. A amentoflavona é uma biflavona presente em quantidades modestas em várias plantas tais como Gingko biloba, Brakeringea zanguebarica e Taxus sp. A adição de amentoflavona é particularmente útil nalgumas formulações e é um dos objectos desta invenção, porque actua como um inibidor muito potente da fosfodiesterase, bem como sobre a libertação de oxitocina, que é um conhecido afrodisíaco em doses baixas. A forscolina, e os extractos que a contêm, é um conhecido agonista da adenilato ciclase. Um extracto purificado de Coleus forskohlii é particularmente preferido.

Os extractos de plantas do género Ipomea também possuem uma actividade significativa sobre a adenilato ciclase; os extractos lipofílicos padronizados de Ipomea hederacea, Ipomea parassitica e Ipomea batatas são particularmente preferidos.

As formulações de acordo com a invenção melhoram o desempenho sexual, especialmente na mulher. Por exemplo, uma combinação em forma de gel contendo 1% de esculósido, 0,2% de forscolina e 1% de ximeninato de etilo foi administrada a um grupo de 10 mulheres voluntárias em idade fértil. O teste de eficácia, em que os parâmetros de fluxo sanguíneo nos órgãos genitais externos foram medidos instrumentalmente através de um método não invasivo (videocapilaroscopia por sonda óptica e Laser Doppler), demonstrou que o fluxo sanguíneo aumentou até 200% em relação ao valor de base; com respeito as sensações subjectivas, as pacientes referiram bem-estar geral e excitação sexual no espaço de meia hora. Nos homens, a aplicação de formulações de acordo com a invenção conduz a uma erecção rápida que é prolongada durante tanto tempo quanto o necessário para completar o acto de intercurso sexual.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção. EXEMPLO 1

Esculósido l,0fhg.

Ximeninato de etilo 2,0¾¾

Extracto purificado de Coleus > 80% 0,ió f

Polietileno 400 10,¾ q

Etoxidiglicol (Transcutol - Gattefossé) 10,¾ §

Glicerídeos PEG-6 Cáprico/Caprilico 10,00 g (Softigen 767 - Huls)

Sorbitol 10,011 f

Polisorbato 20 8,00' -g

Carbómero (Ultrez 10 - BF Goodrich) 1,;)0 q

Imidazolidinil ureia 0,3¾¾

Goma de xantano (Keltrol TF - Kelco) 0,30 íi

Metil parabeno 2* 20 g EDTA dissódico 0* 10 g

Butóxido de hidroxitolueno 2*20 g

Solução de hidróxido de sódio a 1 0% 2*20 g

Perfume (Jenny - Dragoco) 2*21 g Água q.b. para 100 g EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2

10.00 g 8.00 g 1*20 g 0,30 g 0,30 g p*y.::í g 2,00 g 2*21 g para 100 g

Visnadina

Ximeninato de etilo

Extracto purificado de Coleus > 80%

Polietileno 400

Etoxidiglicol (Transcutol - Gattefossé) Glicerideos PEG-β Cáprico/Caprílico (Softigen 767 - Huls)

Sorbitol Polisorbato 20

Carbómero (Ultrez 1 0 - BF Goodrich)

Imidazolidinil ureia

Goma de xantano (Keltrol TF - Kelco)

Metil parabeno EDTA dissódico

Butóxido de hidroxitolueno

Solução de hidróxido de sódio a 10%

Perfume (Jenny - Dragoco) Água q.b. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3

Visnadina 7-hidroxietil-7-desgluco-icarina

Forscolina

Arnentoflavona Ο,,ύχΐ g

Ximeninato de etilo uog

Polietileno 400 10,00 g

Etoxidiglicol (Transcutol - Gattefossé) 10,00 g

Glicerídeos PEG-6 Cáprico/Caprilico 10,00 g (Softigen 767 - Huls)

Sorbitol 10,00 g

Polisorbato 20 Tpug g

Carbómero (Ultrez 1 0 - BF Goodrich) ifOT g

Imidazolidinil ureia 0,30 g

Goma de xantano (Keltrol TF - Kelco) OíTU g

Metil parabeno Uf7;T,s g EDTA dissódico U,f!ti g

Butóxido de hidroxitolueno g

Solução de hidróxido de sódio a 1 0% g

Perfume (Jenny - Dragoco) Midi. g Água q.b. para 100 g EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 A * uu g lf 00 g Ipomea 0,20 g

Esculósido 7-Hidroxietil-7-desgluco-icarina Extracto lipofilico padronizado de hederacea

Flavonas diméricas de Gingko biloba Ximeninato de etilo Polietileno 400

Etoxidiglicol (Transcutol - Gattefossé)

Glicerídeos PEG-6 Cáprico/Caprilico (Softigen 767 - Huls)

Sorbitol Polisorbato 20

Carbómero (Ultrez 1 0 - BF Goodrich) 0,30 g 0,30 g 0,20 g oao g Qh yã g 2,00 g 0*01 g para 100 g

Imidazolidinil ureia

Goma de xantano (Keltrol TF - Kelco)

Metil parabeno EDTA dissódico

Butóxido de hidroxitolueno

Solução de hidróxido de sódio a 10%

Perfume (Jenny - Dragoco) Água

Lisboa, 1 9/07/2007

Claims (4)

1. MlWíffiXÇ 1. Uma composição tópica que contém: - esculósido; - extracto purificado de Coleus forskohlii; - éster etílico do ácido ximenínico; e, opcionalmente, - um composto seleccionado a partir de icarina ou seus derivados ou extractos que a contêm, amentoflavona e flavonas diméricas de Gingko biloba.
2. 2. Uma composição como reivindicada na reivindicação 1, caracterizada por os derivados de icarina compreenderem 7-hidroxietil-7-desgluco-icarina, 7-hidroxietil-icarina, 7-aminoetil-icarina, 7-hidroxietil-3-0-ramnosil-icarina, 7-aminoetil-3-ramnosil-icarina, 8-dihidro-icarina ou os seus glucósidos em 7 e 3.
3. 3. Uma composição como reivindicada na reivindicação 1, caracterizada por as flavonas diméricas de Gingko biloba incluírem amentoflavona.
4. 4. O uso de uma combinação de: - esculósido; - extracto purificado de Coleus forskohlii; - éster etílico do ácido ximenínico; e, opcionalmente, um composto seleccionado de entre derivados ou extractos que a contêm, flavonas diméricas de Gingko biloba, para a preparação de composições para o de disfunções sexuais. Lisboa icarina ou seus amentoflavona, e tratamento tópico 19/07/2007