DE60303925T2

DE60303925T2 - Zusammensetzungen zur behandlung der männlichen und weiblichen impotenz

Info

Publication number: DE60303925T2
Application number: DE60303925T
Authority: DE
Inventors: Ezio Bombardelli; Paolo Morazzoni; Antonella Riva; Roberto Seghizzi
Original assignee: Indena SpA
Current assignee: Indena SpA
Priority date: 2002-05-10
Filing date: 2003-04-30
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2023-05-01
Also published as: ES2318406T3; SI1658854T1; AU2003240478B2; ATE319466T1; JP2005529915A; ITMI20020990A1; HK1085374A1; DK1658854T3; RU2313357C2; EP1503775B1; CN100356935C; IL165081A0; PL371674A1; EP1658854A3; EP1503775A1; CN101164559A; NO20044855L; CN1652806A; DK1503775T3; ATE418995T1

Description

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen, die bei der Behandlung von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen nützlich sind.
Sexuelle Dysfunktionen haben beträchtliche Bedeutung und bilden den Gegenstand von intensiven biomedizinischen Forschungsbemühungen. Gemäß jüngsten Statistiken betrifft das Problem von Impotenz in seinen verschiedenen Formen (Abwesenheit von Libido und Erektionsdysfunktionen) etwa 70 % der Bevölkerung im Alter von ungefähr 50 und darüber. Der Grad an Impotenz in seinen verschiedenen Formen variiert gewöhnlich in der Schwere, insbesondere unter den Älteren, wo sie häufig physiologisch mit anderen Störungen, wie Herz- oder Nierenkrankheit, verbunden ist.
Die nun zum Behandeln solcher Dysfunktionen, insbesondere Erektionsdysfunktion, verfügbaren Arzneistoffe schließen Hormone, wie Testosteron, VIP, Prostaglandinderivate (PGE_s) und cardiovaskuläre Mittel, wie Papaverin, Phenoxybenzamin und Phentolamin, ein.
Jedoch stellt keiner von diesen Arzneistoffen aufgrund der Nebenwirkungen, die sie verursachen, und des Bedarfs beispielsweise einer intracavernösen oder intraurethralen Injektion im Fall von Papaverin und PEG2, eine befriedigende dauerhafte Lösung des Problems bereit.
Kürzlich wurden cGMP-Phosphodiesteraseinhibitoren entwickelt, die besonders bei der Behandlung von Impotenz nützlich und über den oralen Weg wirksam sind. Eines von diesen Mitteln, genannt Sildenafil (WO 94/28902), ist bereits auf dem Markt.
Hier wiederum sind jedoch die Nebenwirkungen in keiner Weise vernachlässigbar und der Bedarf für sichere und wirksamere Behandlungen wird noch stark empfunden.
Zahlreiche Produkte natürlichen Ursprungs (hauptsächlich auf Pflanzen-, aber auch Tierbasis) werden nun durch moderne Pharmakologie auf der Grundlage von aus traditioneller Medizin erhaltenen Indikationen untersucht, um die mögliche wissenschaftliche Grundlage für ihre empirische Verwendung zu bewerten.
Biochemische Studien haben die große Komplexität der in die physiologischen Prozesse, die mit sexueller Wirksamkeit verbunden sind, wie penile und klitorale Erektion, vaginales Gleiten, Ejakulation und Orgasmus, gezeigt.
Mediatoren, wie Stickoxid (NO), die Enzymfaktoren, die in dem Metabolismus der cAMP- und cGMP-Boten einbezogen sind, die adrenergen Rezeptoren der Glattmuskelzellmembranen, dopaminerge Neurotransmitter und die Rezeptoren von PGE_s oder anderen Hormonen sind mögliche Ziele einer pharmakologischen Behandlung von Impotenz und anderen sexuellen Dysfunktionen.
Es ist gewöhnlich schwierig, eine befriedigende Lösung für dieses spezielle Problem bereitzustellen, weil es zusätzlich zu den reinen biochemischen und physiologischen Aspekten auch Umwelt- und psychologische Faktoren gibt, die das klinische Bild der Patienten, die unter sexuellen Störungen leiden, außerdem verkomplizieren können.
Es wurde nun gefunden, dass eine Kombination der Extrakte von medizinischen Pflanzen mit speziellen Eigenschaften in bestimmten Mengenverhältnissen besonders befriedigende therapeutische Ergebnisse bei der Behandlung von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen ergibt.
Die Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend:

– Tribulus terrestris-, Turnera diffusa-, Cinnamon cassia-Extrakte im Gewichtsverhältnis von jeweils 1,5 – 3,5:1 – 2:0,1 – 0,4;
– Extrakt von Ginkgo biloba, und gegebenenfalls
– Arginin oder einen physiologisch äquivalenten Ester, ein physiologisch äquivalentes Salz oder eine physiologisch äquivalente Vorstufe davon

Extrakte von Tribulus terrestris, Turnera diffusa und Cinnamon cassia sind bekannt und werden bereits in einigen Formen der traditionellen Medizin für ähnliche Zwecke verwendet, jedoch ist keine Kombination davon, geschweige denn in den speziellen vorstehend ausgewiesenen Mengenverhältnissen, bekannt.
Insbesondere ist von Tribulus terrestris-Extrakt bekannt, dass er die Synthese von Testosteron, einem Hormon, das für das Stimulieren des Sexualwunsches bei sowohl Männern als auch Frauen verantwortlich ist, einleitet; der Extrakt von Turnera diffusa, der reich an essentiellen Ölen ist, hat eine vasodilatierende Wirkung, die durch NO-Freisetzung vermittelt wird, sodass der Extrakt eine vasokinetische Wirkung auf die Arterien und Arteriolen ausübt; Cinnamon cassia-Extrakt stimuliert indirekt die Libido durch Wirken auf die lustbezogenen Dopaminrezeptoren.
Schließlich trägt die starke Antiphosphordiesterasewirkung der dimeren Flavone, die aus dem Gingko biloba extrahiert wurden, zu der Vasodilatation von dem Corpora cavernosa bei, was somit die vaskuläre Wirkung von Turnera diffusa verstärkt.
Die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erhältlichen therapeutischen Ergebnisse können jedoch nicht nur auf der Grundlage der Wirkung von jedem Extrakt erklärt werden; tatsächlich hat man überraschenderweise gefunden, dass wenn die Extrakte in Mengenverhältnissen, die sich von den vorstehend ausgewiesenen unterscheiden, vereinigt sind, sie inaktiv bleiben und auch die Störung verschlimmern können. Eine tatsächliche Erhöhung der sexuellen Aktivität kann deshalb nur durch Verwenden der Extrakte der verschiedenen Pflanzen in einem genauen Verhältnis, das sowohl die Libido als auch die Blutzuführung zu den Genitalorganen erhöht, erhalten werden.
Das Gewichtsverhältnis der Extrakte von Tribulus terrestris, Turnera diffusa und Cinnamon cassia ist vorzugsweise 2,5:1,5:0,2.
Arginin, dessen Salz, Ester oder Vorstufe liegt, falls verwendet, in einem Mengenverhältnis zwischen 0,5 und 1,5, vorzugsweise 1, zu den Pflanzenextrakten vor.
Gingko biloba-Extrakt besteht vorzugsweise aus einer Fraktion von Apigenin, dimeren Flavonoiden, und wird vorzugsweise zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Dosen gegeben, die eine tägliche Aufnahme von 50 mg der Fraktion garantieren.
Extrakte der vorstehend ausgewiesenen medizinischen Pflanzen, die durch herkömmliche Techniken, wie Extraktion mit Lösungsmitteln oder superkritischen Fluids, erhalten werden, können für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden.
Die Verwendung von standardisierten Extrakten mit einem vorbestimmten Gehalt an bestimmten charakteristischen Komponenten des Extrakts ist jedoch bevorzugt:
Beispielsweise wird Tribulus terrestris-Extrakt ungefähr 40 % der Saponine, ausgedrückt als Dioscin, enthalten. Turnera diffusa-Extrakt ist vorzugsweise ein lipophiler Extrakt; Gingko biloba-Extrakt hat vorzugsweise einen dimeren Flavongehalt von ungefähr 60 % und Cinnamon cassia-Extrakt hat vorzugsweise einen Zimtaldehydgehalt von ungefähr 70 %.
Beim Herstellen der Extrakte können verschiedene Teile der Pflanzen verwendet werden, wenn sie die aktiven Bestandteile in verschiedenen Konzentrationen enthalten. Die ganze Pflanze wird verwendet, um Turnera diffusa-Extrakte, insbesondere vorzugsweise extrahiert mit Kohlendioxid unter superkritischen Bedingungen, bei Drücken zwischen 230 und 250 bar, vorzugsweise 240 bar, und bei einer Temperatur zwischen 35 und 55°C, vorzugsweise 40°C, herzustellen; Tribulus terrestris-Extrakte werden vorzugsweise aus den oberirdischen Tei len und Samen der Pflanze durch Extraktion mit einem 40 %igen Ethanol-Wasser-Gemisch erhalten, während Cinnamon cassia-Extrakte vorzugsweise durch Extraktion aus der Rinde des Stammes mit Kohlendioxid unter superkritischen Druckbedingungen zwischen 110 und 150 bar, vorzugsweise 135 bar, bei der Temperatur von 35°C erhalten werden. Gingko biloba-Extrakt wird vorzugsweise aus einer Fraktion zubereitet, die aus dimeren Flavonen besteht, die sich von Apigenin ableiten, welches beispielsweise gemäß EP 360556 hergestellt wird.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Extrakte von Tribulus terrestris, Turnera diffusa-, Cinnamon cassia-Extrakten mit einem Gewichtsverhältnis von jeweils 1,5 – 3,5:1 – 2:0,1 – 0,4 gemeinsam mit einem Ginkgo biloba-Extrakt und gegebenenfalls Arginin oder physiologisch äquivalenten Estern, Salzen oder Vorstufen davon zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen und insbesondere für die Behandlung von Impotenz, Libidostörungen, Frigidität und Anorgasmie.
Das Gemisch der Extrakte, welches die Erfindung betrifft, muss chronisch genommen werden, nicht unmittelbar vor dem Geschlechtsverkehr, obwohl bei einigen Personen die Reaktion bei der ersten Behandlung innerhalb 30 Minuten der Einnahme des Arzneistoffs stattfindet.
Chronische Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verursacht keine wesentlichen Nebenwirkungen, wird gut toleriert und verändert nicht die heiklen Hormongleichgewichte, insbesondere das Androgen-Östrogen-Gleichgewicht, das hauptsächlich physiologische Ereignisse bei Männern und Frauen, wie die Andropause und die Menopause, steuert.
Beispiele für geeignete Formen der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen Tabletten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Suppositorien und trinkbare Zubereitungen, die Einheitsdosen zwischen 100 und 300 mg Tribulus terrestris-Extrakt und Einheitsdosen der anderen Kompo nenten gemäß den vorstehend ausgewiesenen Gewichtsverhältnissen enthalten, ein. Festphasenformulierungen, wie unmodifizierte Freisetzung oder gastroresistente Tabletten, oder trinkbare flüssige Formen sind besonders bevorzugt.
Die nachstehenden Beispiele werden zur Erläuterung der Erfindung angegeben.
Beispiel 1 – Herstellung von beschichteten Tabletten
Jede 700 mg Filmtablette enthält:
Beispiel 2 – Herstellung von Hartgelatinekapseln
Jede 340 mg Kapsel enthält:
Beispiel 3 – Herstellung von Weichgelatinekapseln
Jede 700 mg Weichgelatinekapsel enthält:
Beispiel 4 – Herstellung einer trinkbaren Lösung
Jedes 10 ml Fläschchen enthält:
Beispiel 5 – Herstellung eines löslichen Granulats
Jedes 5000 mg Säckchen enthält:

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend: – Tribulus terrestris-, Turnera diffusa-, Cinnamon cassia-Extrakte im Gewichtsverhältnis von jeweils 1,5 – 3,5:1 – 2:0,1 – 0,4; – Extrakt von Ginkgo biloba, und gegebenfalls – Arginin oder einen physiologisch äquivalenten Ester, ein physiologisch äquivalentes Salz oder eine physiologisch äquivalente Vorstufe davon in Anmischung mit einem geeigneten Träger oder Exzipienten.
Zusammensetzungen nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis der Tribulus terrestris-, Turnera diffusa- und Cinnamon cassia-Extrakte 2,5:1,5:0,2 ist.
Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, worin der Ginkgo biloba-Extrakt aus einer Fraktion von dimeren Apigenin-Flavonoiden besteht.
Zusammensetzungen nach Anspruch 3, enthaltend 50 mg einer Fraktion von dimeren Apigenin-Flavonoiden.
Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 oder 4, enthaltend Tribulus terrestris-, Turnera diffusa- und Cinnamon cassia-Extrakte und L-Arginin oder L-Arginin-Hydrochlorid im Gewichtsverhältnis von jeweils 1,5 – 3,5:1 – 2:0,1 – 0,4:0,5 – 1,5.
Zusammensetzungen nach Anspruch 5, worin das Gewichtsverhältnis von Tribulus terrestris-, Turnera diffusa- und Cinnamon cassia-Extrakten und L-Arginin oder L-Arginin-Hydrochlorid 2,5:1,5:0,2:1 ist.
Verwendung von Tribulus terrestris-, Turnera diffusa- und Cinnamon cassia-Extrakten mit einem Gewichtsverhältnis von jeweils 1,5 – 3,5:1 – 2:0,1 – 0,4 in Kombination mit einem Ginkgo biloba-Extrakt und gegebenenfalls Arginin oder physiologisch equivalenten Estern, Salzen oder Vorstufe davon zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen.
Verwendung nach Anspruch 7 zum Behandeln von Impotenz, Erektionsdysfunktion, Libidostörungen, Frigidität und Anorgasmie.