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PT1532111E - Ácido 3-mercaptopentanóico 2, 5-dissubstituído - Google Patents

Ácido 3-mercaptopentanóico 2, 5-dissubstituído Download PDF

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PT1532111E
PT1532111E PT03730987T PT03730987T PT1532111E PT 1532111 E PT1532111 E PT 1532111E PT 03730987 T PT03730987 T PT 03730987T PT 03730987 T PT03730987 T PT 03730987T PT 1532111 E PT1532111 E PT 1532111E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
optionally substituted
compound
hydroxy
halogen
Prior art date
Application number
PT03730987T
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English (en)
Inventor
Magnus Polla
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PT1532111E publication Critical patent/PT1532111E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "ÁCIDO 3-MERCAPTOPENTANÓICO 2,5-DISSUBSTITUÍDO" A presente invenção refere-se a novos compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais inibem as carboxipeptidases básicas, mais especificamente a carboxipeptidase U, e podem por conseguinte ser utilizados na prevenção e tratamento de doenças em que seja benéfica a inibição da carboxipeptidase U, tais como trombose e hipercoagulabilidade no sangue e tecido, aterosclerose, adesões, cicatrização dérmica, cancro, patologias fibrosas, doenças inflamatórias e aquelas patologias que beneficiem com a conservação ou aumento dos niveis de bradiquinina no organismo. Noutros aspectos, a invenção refere-se a compostos da invenção para serem utilizados em terapia; a processos para a preparação de tais novos compostos; a composições farmacêuticas contendo, pelo menos, um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo; e com a utilização dos compostos activos no fabrico de medicamentos para a utilização médica indicada acima. A fibrinólise é o resultado de uma série de reacções enzimáticas que resultam na degradação de fibrina pela plasmina. A activação de plasminogéneo é o processo nuclear na fibrinólise. A clivagem de plasminogéneo para produzir plasmina é realizada pelos activadores de plasminogéneo, activador de plasminogéneo do tipo tecidular (t-PA) ou activador de plasminogéneo do tipo uroquinase (u-PA). A degradação inicial de fibrina pela plasmina produz resíduos de lisina na extremidade 1 carboxilo que servem de sítios de ligação de elevada afinidade para o plasminogéneo. Uma vez que o plasminogéneo ligado à fibrina é muito mais facilmente activado a plasmina do que o plasminogéneo, este mecanismo proporciona uma regulação de retrocontrolo positiva da fibrinólise.
Um dos inibidores endógenos da fibrinólise é a carboxipeptidase U (CPU) . A CPU é também conhecida como carboxipeptidase B do plasma, inibidor da fibrinólise activável pela trombina activa (TAFIa), carboxipeptidase R e actividade carboxipeptidase indutivel. A CPU é formada durante a coagulação e fibrinólise a partir do seu precursor proCPU pela acção de enzimas proteolíticas, tais como trombina, complexo trombina-trombomodulina ou plasmina. A CPU quebra os aminoácidos básicos na extremidade carboxilo de fragmentos de fibrina. A perda de lisinas da extremidade carboxilo e, desse modo, de sítios de ligação de lisina para o plasminogéneo serve, então, para inibir a fibrinólise. Ao inibir a perda de sítios de ligação de lisina para o plasminogéneo e aumentando, desse modo, a velocidade de formação de plasmina, espera-se que os inibidores eficazes da carboxipeptidase U facilitem a fibrinólise. 0 ácido 2-mercaptometil-3-guanidinoetiltiopropanóico é descrito como um inibidor da carboxipeptidase N. Mais recentemente foi demonstrado que este composto inibe a CPU, Hendriks, D. et ai., Biochimica et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86-92. O ácido guanidinoetilmercaptosuccínico é descrito como um inibidor da carboxipeptidase N. Mais recentemente foi demonstrado que este composto inibe a CPU, Eaton, D. L., et ai., The Journal of Biological Chemistry, 266 (1991) 21833-21838. 2
Inibidores da CPU são divulgados nos documentos WO 00/66550, WO 00/66557, WO 03/013526 e WO 03/027128 e uma formulação farmacêutica contendo um inibidor da CPU e um inibidor de trombina é divulgada no documento WO 00/66152. Inibidores de carboxipeptidase B do plasma são divulgados no documento WO 01/19836. Inibidores de TAFIa são divulgados no documento WO 02/14285.
Verificou-se agora que os compostos de fórmula (I) são particularmente eficazes como inibidores de carboxipeptidase U e são, por conseguinte, úteis como medicamentos para o tratamento ou profilaxia de patologias em que seja benéfica a inibição da carboxipeptidase U.
Assim, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I):
SH
CD co2h em que: R1 é fenilo {opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente monossubstituído com ciano, hidroxilo ou fenilo), alcoxilo C1-4 (ele próprio opcionalmente substituído com tetra-hidrofuranilo) , CF3, OCF3, metilenodioxilo, C(0)R3, S(0)2R4, fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com 3 halogéneo), fenoxilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo) ou tetra-hidrofuraniloxilo}, naftilo, piridinilo, 1,2,3, 4-tetra-hidropirimidin-2, 4-diona-ilo (opcionalmente substituído com alquilo C1-4) ou tetra-hidrotienilo; R2 é aminopiridinilo, aminotiazolilo ou 3-azabiciclo[3.2.1]octilo; R3 é hidroxilo, alcoxilo C1-4 (ele próprio opcionalmente substituído com fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo) ou piridinilo), NR5R6 ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ligado através de N {não substituído ou monossubstituído com hidroxilo, oxo, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente substituído com hidroxilo ou NHfenilo) , CO2 (alquilo C1-4) ou fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo)}; R4 é NR7R8 ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ligado através de N {não substituído; monossubstituído com hidroxilo, oxo, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente substituído com hidroxilo ou NHfenilo), CO2 (alquilo C1-4) ou fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo) ; ou fundido com um anel benzénico o qual está opcionalmente substituído com alcoxilo Ci-4}; R5, R6, R7 e R8 são, independentemente, hidrogénio, alquilo C1-4 {opcionalmente substituído com halogéneo, ciano, hidroxilo, fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo ou metilenodioxilo), piridinilo, CO2H ou C02 (alquilo C1-4) } ou alcenilo C2-4; 4 na condição de que quando R2 é 6-aminopiridin-3-ilo então R1 seja fenilo substituído, naftilo, piridinilo, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-2,4-diona-ilo (opcionalmente substituído com alquilo Ci-4) ou tetra-hidrotienilo; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou um solvato de um tal sal.
Os compostos de fórmula (I) existem em formas isoméricas e a presente invenção cobre todas essas formas e misturas destas em todas as proporções. Os enantiómeros puros, misturas racémicas e misturas iguais e desiguais de dois enantiómeros estão todos dentro do âmbito da presente invenção. Deverá também compreender-se que todas as formas diastereoméricas possíveis estão dentro do âmbito da invenção. 0 termo alquilo Ci-4 denota um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 até 4 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo. 0 termo alcoxilo Ci-4 denota um grupo alquil-O-, em que alquilo é de cadeia linear ou ramificada e os exemplos incluem metoxilo e etoxilo.
Halogéneo inclui fluoro, cloro, bromo e iodo (mas é, por exemplo, fluoro ou cloro).
Um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ligado através de N é, por exemplo, um anel pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo. 5
Num aspecto particular, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R1 é fenilo {opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente monossubstituído com ciano ou hidroxilo), alcoxilo C1-4, CF3, OCF3, metilenodioxilo, C(0)NH2, S(0)2NH2 ou fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo)}, piridinilo ou tetra-hidrotienilo; R2 é aminopiridinilo, aminotiazolilo ou 3-azabiciclo[3.2.1]octilo; na condição de que quando R2 é 6-aminopiridin-3-ilo então R1 seja fenilo, piridinilo ou tetra-hidrotienilo substituído; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou um solvato de um tal sal.
Noutro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R1 é fenilo {opcionalmente substituído (por exemplo contendo 1 ou 2 substituintes) com halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente monossubstituído com ciano, hidroxilo ou fenilo) , alcoxilo C1-4, CF3, OCF3, metilenodioxilo, fenoxilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo), tetra-hidrofuraniloxilo ou tetra-hidrofuranilmetoxilo}, naftilo, piridinilo ou tetra-hidrotienilo.
Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R1 é fenilo {substituído (por exemplo monossubstituído) com halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente monossubstituído com ciano ou hidroxilo), alcoxilo Ci_4 (por exemplo metoxilo), CF3 ou metilenodioxilo} ou tetra-hidrotienilo.
Ainda num outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R1 é fenilo {monossubstituído com halogéneo (por exemplo, cloro ou fluoro), hidroxilo, ciano, 6 alquilo C1-4 (monossubstituído com ciano), CF3 ou metilenodioxilo} ou tetra-hidrotienilo. exemplo, 6-aminopiridin-3-ilo. exemplo, 2-aminotiazol-5-ilo. é, por exemplo,
Aminopiridinilo é, por Aminotiazolilo é, por 3-Azabiciclo[3.2.1]octilo 3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R2 é aminopiridina (por exemplo 6-aminopiridin-3-ilo) .
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por adaptação de métodos descritos na literatura (por exemplo, documento WO 00/66557), ou utilizando ou adaptando os métodos dos Exemplos 1, 26 ou 51 abaixo. Entender-se-á que quando se adapta métodos da literatura ou dos Exemplos 1, 26 ou 51 pode ser necessário proteger grupos funcionais de compostos intermediários com grupos de protecção. As preparações de determinados intermediários são apresentadas nos Esquemas 1 e 2.
Por exemplo, um composto de fórmula (I) pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (II):
em que R1 é como definido acima ou inclui um grupo que pode ser feito reagir subsequentemente para formar o grupo R1, R* é um grupo de protecção adequado (tal como um grupo alquilo Ci-6 (por exemplo, terc-butilo)) e R2 é como definido acima ou a função 7 amina de R2 pode estar protegida (por exemplo, com um grupo terc-butoxicarbonilo), com um tiol de fórmula L-SH, em que L é um grupo de protecção adequado (por exemplo, 4-metoxibenzilo), na presença de um catalisador adequado (por exemplo, hidreto de sódio) e num solvente adequado (por exemplo, N,N-dimetil-formamida) para formar um composto de fórmula (III):
S-L
e, fazendo reagir opcionalmente o grupo funcional em R1 (por exemplo, R1 pode incluir um grupo ácido que pode ser condensado com uma função amino para formar uma amida na presença de um catalisador (tal como HATU)) e eliminando, subsequentemente, os grupos de protecção, consoante necessário.
Os grupos funcionais que é conveniente proteger incluem os grupos hidroxilo, carboxilato e amino. Os grupos de protecção adequados para hidroxilo incluem trialquilsililo ou diarilalquilsililo (por exemplo terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo ou trimetilsililo), tetra-hidropiranilo, metoximetilo, benziloximetilo e 4-metoxibenzilo. Os grupos de protecção adequados para carboxilato incluem ésteres de etilo, terc-butilo e benzilo. Os grupos de protecção adequados para amino incluem terc-butiloxicarbonilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo e benziloxicarbonilo. A utilização de grupos de protecção é descrita em "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999). 0 grupo protector também pode ser uma resina polimérica, tais como resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritilo.
Os compostos da invenção são inibidores da carboxipeptidase U e, assim, espera-se que sejam úteis naquelas patologias em que é benéfica a inibição da carboxipeptidase U, tais como no tratamento ou profilaxia de trombose e hipercoagulabilidade no sangue e tecidos, aterosclerose, adesões, cicatrização dérmica, cancro, patologias fibrosas, doenças inflamatórias e aquelas patologias que beneficiem com a conservação ou aumento dos níveis de bradiquinina no organismo de mamíferos, tal como o homem.
Noutro aspecto da invenção, utiliza-se um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um solvato de um tal sal, no tratamento ou profilaxia de trombose. Noutro aspecto da invenção, utiliza-se um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um solvato de um tal sal, no método de fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de trombose.
Sabe-se que a hipercoagulabilidade pode conduzir a doenças tromboembólicas. Patologias associadas à hipercoagulabilidade e doenças tromboembólicas que podem ser mencionadas incluem resistência à proteína C e deficiências herdadas ou adquiridas na antitrombina III, proteína C, proteína S e cofactor II da heparina. Outras patologias que se sabe estarem associadas à hipercoagulabilidade e doença tromboembólica incluem choque circulatório e séptico, anticorpos antifosfolípido circulantes, hiper-homocisteinemia, trombocitopenia induzida pela heparina e defeitos na fibrinólise. Os compostos da invenção são, assim, 9 indicados para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico destas patologias.
Outros estados patológicos que podem ser mencionados incluem o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de trombose venosa e embolismo pulmonar, trombose arterial (por exemplo, no enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral de origem trombótica e trombose arterial periférica) e embolismo sistémico geralmente da aurícula durante a fibrilhação da aurícula ou do ventrículo esquerdo após enfarte transmural do miocárdio.
Os compostos da invenção são ainda indicados no tratamento de patologias em que existe um excesso indesejado de proCPU/CPU.
Além disso, espera-se que os compostos da invenção tenham utilidade na profilaxia de reoclusão e restenose (isto é, trombose) após trombólise, intervenção transluminal percutânea (PTI) e cirurgias de ponte coronária; na prevenção de retrombose após microcirurgia e cirurgia vascular em geral.
Outras indicações incluem o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de coagulação intravascular disseminada provocada por bactérias, traumatismos múltiplos, intoxicação ou qualquer outro mecanismo, tratamento fibrinolítico quando o sangue está em contacto com superfícies estranhas no organismo, tais como enxertos vasculares, endopróteses vasculares, cateteres vasculares, válvulas protéticas mecânicas e biológicas ou qualquer outro dispositivo médico, e tratamento fibrinolítico quando o sangue está em contacto com dispositivos médicos fora do organismo, tais como durante cirurgia cardiovascular utilizando uma máquina cardiorrespiratória ou em hemodiálise. 10
Além disso, espera-se que os compostos da invenção tenham utilidade na profilaxia da progressão aterosclerótica e rejeição de transplante em doentes submetidos a transplante de órgão, por exemplo, transplante renal.
Espera-se também que os compostos da invenção tenham utilidade na inibição da maturação e progressão de tumores.
Além do mais, espera-se que os compostos da invenção tenham utilidade no tratamento de qualquer patologia na qual a fibrose seja um factor contribuidor. Tais patologias fibrosas incluem fibrose quistica, doença pulmonar fibrótica, e. g., doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), sindrome de insuficiência respiratória do adulto (ARDS), displasia fibromuscular, doença pulmonar fibrótica e depósitos de fibrina no olho durante cirurgia oftálmica.
Espera-se também que os compostos da invenção tenham utilidade no tratamento de inflamação. Em particular, a invenção pode ser utilizada para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, tais como asma, artrite, endometriose, doenças inflamatórias do intestino, psoriase e dermatite atópica.
Espera-se também que os compostos da invenção tenham utilidade no tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como Alzheimer e Parkinson.
Espera-se também que os compostos da invenção tenham utilidade no tratamento de patologias que se sabe beneficiarem da conservação ou aumento dos níveis de bradiquinina. Tais 11 patologias incluem hipertensão, angina, insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, insuficiência renal e falência de órgão.
Os compostos da invenção também podem ser associados e/ou co-administrados com qualquer agente antitrombótico com um mecanismo de acção diferente, tal como um anticoagulante (por exemplo, um antagonista de vitamina K, uma heparina não fraccionada ou de baixo peso molecular, um fragmento sintético de heparina, tais como fondaparinux, um inibidor da trombina, um inibidor do factor Xa ou outro inibidor do factor/enzima de coagulação, um factor de coagulação recombinante tal como uma proteína C) humana activada, recombinante ou um agente antiplaquetas (tal como ácido acetilsalicílico, dipiridamole, ticlopidina, clopidogrel ou outro antagonista do receptor de ADP [tal como um P2Y12 ou P2Y1], um inibidor do receptor e/ou sintetase de tromboxano, um antagonista do receptor de fibrinogénio, um mimético de prostaciclina ou um inibidor da fosfodiesterase). Os compostos da invenção podem ser ainda associados e/ou co-administrados com trombolíticos, tais como activador plasminogéneo do tecido (natural, recombinante ou modificado), estreptoquinase, uroquinase, prouroquinase, complexo de plasminogéneo anisoilado-activador de estreptoquinase (APSAC), activadores de plasminogéneo de glândula salivar animal, e semelhantes, no tratamento de doenças trombóticas, em particular enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e embolismo pulmonar maciço.
Os compostos da invenção deveriam ter uma selectividade para a carboxipeptidase U em relação à carboxipeptidase N de > 100:1, por exemplo >1000:1, utilizando o ensaio descrito abaixo. 12 0 efeito inibidor dos compostos da presente invenção foi estimado utilizando o ensaio descrito em: Dirk Hendriks, Simon Scharpé e Marc van Sande, Clinicai Chemistry, 31, 1936-1939 (1985); e Wei Wang, Dirk F. Hendriks, Simon S. Scharpé, The Journal of Biological Chemistry, 269, 15937-15944 (1994).
Assim, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou um solvato de um tal sal, como anteriormente definido para ser utilizado em terapia.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou um solvato de um tal sal, como anteriormente definido no fabrico de um medicamento para ser utilizado em terapia.
No contexto da presente invenção, o termo "terapia" inclui "profilaxia" a menos que existam indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutica" e "terapeuticamente" deverão ser compreendidos em conformidade. A invenção também proporciona um método de tratamento de uma patologia em que seja benéfica a inibição da carboxipeptidase U num mamífero que sofra ou em risco de sofrer, da referida patologia, o qual compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um solvato de um tal sal, como anteriormente definido. 13
Para as utilizações terapêuticas supramencionadas a dosagem administrada variará com o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais, solvatos ou solvatos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados sozinhos mas serão geralmente administrados na forma de uma composição farmacêutica na qual o composto de fórmula (I) , sal, solvato ou solvato do sal (ingrediente activo) está associado com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá, por exemplo, desde 0,05 até 99% em peso (por cento em peso), tal como desde 0,05 até 80% em peso, por exemplo desde 0,10 até 70% em peso, tal como desde 0,10 até 50% em peso, de ingrediente activo, sendo todas as percentagens em peso com base na composição total. A presente invenção também proporciona, desse modo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) , ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um solvato de um tal sal, como anteriormente definido, associado a um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção o qual compreende misturar um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um solvato de um tal sal, como anteriormente definido, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 14
Também estão incluídos na invenção os derivados de compostos de fórmula (I) que têm a função biológica de compostos de fórmula (I), tais como pró-fármacos. Os pró-fármacos são, por exemplo, os ésteres de (pivaloiloxi)metilo e [(etoxicarbonil)oxi]metilo de ácidos carboxílicos.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção.
EXEMPLOS
Processos Experimentais Gerais
Os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa VG Platform II ou Micromass ZQ munido com uma interface de electropulverização (LC-MS). Os espectros de massa de alta resolução foram registados num espectrómetro de massa Micromass LCT munido com uma interface de electropulverização (LC-HRMS). As medições de RMN de 1H foram realizadas em espectrómetros Varian UNITY plus 400, 500 e 600, a operar a frequências de 1H de 400, 500 e 600 MHz, respectivamente. Os espectros de RMN foram registados em DMSO, D20, CD3CN ou misturas destes. Os desvios químicos são dados em ppm com o solvente como padrão interno. As separações cromatográficas foram realizadas utilizando Merck Sílica gel 60 (0,063-0,200 mm). Os nomes dos compostos mencionados a seguir foram atribuídos utilizando o ACD/Name version 6.06/11 de Junho de 2002 disponível de Advanced Chemistry Development inc., Canadá. 15 EXEMPLO 1
Este Exemplo ilustra a preparação de ácido 2— [ (6— aminopiridin-3-il)metil]-5- (1,1'-bifenil-3-il) -3-mercaptopentanóico (a) 3- (1,l-Bifenil-3-il)propanal A uma solução de 3-iodo-l,1'-bifenilo (0,964 g, 3,44 mmol) e cloreto de tetrabutilamónio (0,956g, 3,44 mmol) em DMF seco (3 mL) adicionou-se álcool alílico (0,351 mL, 5,16 mmol), hidrogenocarbonato de sódio (0,723 g, 8,60 mmol) e acetato de paládio (II) (31 mg, 0,14 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 h. Diluiu-se então a mistura reaccional com AcOEt e eliminou-se o material sólido por filtração (Celite) . Lavou-se o filtrado com água três vezes, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. A cromatografia flash (heptano/éter terc-butílico e metilico, 4:1) do resíduo deu 3- (1,1'-bifenil-3-il)propanal (0,601 g, 83%). (b) 5- (1,1'-Bifenil-3-il)-2-({6-[(terc- butoxicarbonil) amino] piridin-3-il}metil) pent-2-enoato_de terc-butilo
Adicionou-se uma solução de 3-{6-[(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo (1,058 g, 2,31 mmol) em THF seco (4 mL) a uma solução de hidreto de sódio (0,111 g, 60% em óleo mineral, 2,77 mmol) em THF seco (3 mL) a 0 °C e agitou-se a mistura a 0 °C durante 60 min. A esta mistura adicionou-se uma solução de 3-(1,V -bifenil-3-il)propanal (0,582 g, 2,77 mmol) em THF seco 16 (3 mL), e deixou-se que a mistura reaccional atingisse a temperatura ambiente ao longo de 22 h. Adicionou-se então AcOEt, e lavou-se a fase orgânica com NH4C1 aquoso saturado e água, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. A cromatografia flash (tolueno/AcOEt, 15:1) do resíduo deu 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)pent-2-enoato de terc-butilo (1,105 g, 93%) como uma mistura de isómeros E/Z. (c) 5- (1,1'-Bifenil-3-il)-2-({6-[(terc- butoxicarbonil) amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]pentanoato de terc-butilo
Tratou-se uma solução de 4-metoxi-a-toluenotiol (0,58 mL, 4,17 mmol) em DMF seco, desgaseifiçado (2 mL) à temperatura ambiente com uma quantidade catalítica de hidreto de sódio (60% em óleo mineral), seguido de uma solução de 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)pent-2-enoato de terc-butilo (1,073 g, 2,08 mmol) em DMF seco, desgaseificado (5 mL) . Após 20 h à temperatura ambiente diluiu-se a mistura reaccional com AcOEt e lavou-se três vezes com água. Secou-se (Na2S04) a camada orgânica, concentrou-se e submeteu-se a cromatografia flash (heptano/AcOEt, 3:1 e tolueno/AcOEt 12:1) para dar 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-({6-[(terc-butoxicarbonil) amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]pentanoato de terc-butilo (1,251 g, 90%) 17 (d) Ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-mercaptopentanóico
Dissolveu-se 5-(1,1'-bifenil-3-il)-2-({6-[(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]pentanoato de terc-butilo (0,669 g, 1,00 mmol) em trietilsilano (0,75 mL) e ácido trifluoroacético (6,0 mL) . Aqueceu-se a solução até 60 °C durante 3 h e concentrou-se em seguida. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa (coluna 08, gradiente linear 40%-^100% de MeCN em MeCN aquoso a 5% contendo 0,15% de ácido trifluoroacético) deu o composto diastereomérico em epígrafe como o sal trifluoroacético (0,342 g, 68%) após liofilização. RMN de 2H (400 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,70 (dd, J= 2,1, 9,2 Hz, 0,5H) , 7, 66 (dd, J = 2,1, 9,2 Hz, 0,5 Hz) , 7,61-7,58 (m , 2H), 7,53- 7,51 (m, 1H), 7,46-7, 41 (m, 4H) , 7,38 -7,32 (m, 2 H), 7, 22- 7,16 (m, 1H) , 6, 88 (d, J = 9,1 Hz, 0,5H), 6,84 (d, J = 9 ,1 Hz, 0,5H) , 3, 10-2 ,74 (m, 6H) , 2 ,17-2,04 (m, 1H) , 1, 91- -1,78 (m, 1H) • RMN de 13C (101 MHz, CD3CN/D2O): δ 175,3, 174, 9, 153 ,0, 146,0 , 145,8, 142,3 , 141,1 , 140,9, 134 ,0, 133, 9 , 129, 4, 129 ,2, 127,9 , 127,9, 127,8 , 127,3 , 127,2, 127 ,1, 124, 9 , 124, 8, 124 ,4, 124,1 , 113,9, 113,8 , 53,6, 53,0, 41,3, 40, 5, 37 ,9, 33 !,1, 33 ,0, 31,2, 30,3. HRMS (ESI) calculado para C23H25N2O2S 393,1637 (M+H)\ encontrado 393,1650. 18 EXEMPLO 2 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(1-naftil)pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de 3H (400 MHz, CDC13) : δ 8,14-8,10 (d, 1H) , 7,93-7,89 (d, 1H) , 7, 80-7,54 (m, 1H) , 7, 67-7,35 (m, 6H) , 6, 83-6,77 (m, 1H) , 3,52-3, 35 (m, 1H) , 3,22-3,12 (m, 2H) , 2, 90-2, 80 (m, 3H) , 2,25-2,13 (m, 1H), 2,05-1,87 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C21H23N2O2S 367,1480 (M+H)+, encontrado 367,1497. EXEMPLO 3 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-cianofenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de 3H (400 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,73 (dd, J= 2,2, 9,3 Hz, 0,5H), 7,70 (dd, J= 2,2, 9,3 Hz, 0,5H), 7,58-7,40 (m, 5H), 6,90 (d, J= 9,1 Hz, 0,5H), 6,88 (d, J= 9,3 Hz, 0,5H), 2,99-2,88 (m, 2H) , 2,82-2,71 (m, 4H) , 2,12-2,00 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H) . RMN de 13C (101 MHz, CD3CN/D20) : Ô 175,5, 174,9, 153,0, 146,0, 145,8, 143,1, 133,9, 132,4, 132,3, 130,3, 130,3, 129,8, 124,3, 124,0, 119,4, 113,9, 113,9, 111,6, 53,8, 52,8, 41,1, 40,2, 37,4, 32,5, 32,5, 31,1, 30,5. HRMS (ESI) calculado para
Ci8H2oN302S 342,1276 (M+H)+, encontrado 342,1277 19 EXEMPLO 4 O ácido 5-[3-(aminocarbonil)fenil]-2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de 3-iodo-N-(2,4,6- trimetoxibenzil)benzamida. A 3-iodo-N-(2,4,6- trimetoxibenzil)benzamida foi sintetizada a partir de ácido 3-iodobenzóico utilizando processos correntes. RMN de 3H (400 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,72-7, 67 (m, 1H) , 7,65- 7,61 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,89 (d, J= 9,3 Hz, 0,7H) , 6,85 (d, J= 9,1 Hz, 0,3H), 3, 00-2, 87 (m, 2H) , 2,81-2,72 (m, 4H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, CD3CN/D20) : δ 175,7, 175,1, 171,5, 161.7, 161,4, 153,0, 146,0, 145,8, 142,1, 142,0, 133,9, 133,4, 132.7, 129,1, 127,8, 127,7, 125,5, 124,3, 124,0, 114,0, 113,9, 53.7, 52,6, 41,0, 39,9, 37,7, 37,6, 32,8, 32,7, 31,0, 30,4. HRMS (ESI) calculado para Ci8H22N303S 360,1382 (M+H)\ encontrado 360,1378. EXEMPLO 5 O ácido 2-[ (6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. 20 RMN de 3Η (400 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,75-7,71 (m, 1H), 7,56 (d, J= 1,6H, 1H) , 7,47-7,35 (m, 3H) , 6,91 (d, J= 9,3 Hz, 1 H) , 3,04-2,91 (m, 1H) , 2,88-2,74 (m, 4H) . RMN de 13C (101 MHz, CD3CN/D20) : δ 175,4, 174, 9, 162,0, 161,4, 159,6, 153,0, 146,0, 145,9, 134,0, 133,2, 133,0, 129,9, 124,2, 124,0, 121,4, 114,0, 113,9, 112,8, 112,6, 53,8, 53,0, 41,5, 40,8, 36,3, 36,2, 31,2, 30,6, 26,5. HRMS (ESI) calculado para Ci8Hi9F4N202S 403, 1103 (M+H)+, encontrado 403, 1137. EXEMPLO 6 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-clorofenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de 3Η (500 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,75 (dd, 0,5H), 7,72 (dd, 0,5 H), 7,56 (d, 0,5H) , 7,54 (d, 0,5 H) , 7,30-7,10 (m, 4H) , 6,92 (d, 0,5H), 6,91 (d, 0,5H), 3,02-2,65 (m, 6H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H). MS (ESI) 351,1 (M+H)+. EXEMPLO 7 O ácido 2-[ (6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de 3H (400 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,72 (dd, 1H) , 7,69 (d, 0,5H), 7,55 (s, 0,5H), 7,53 (s, 0,5H), 6,89 (m, 1H) , 6,77-6,60 21 (m, 3H), 5,88 (s, 2H) , 3,0-2,70 (m, 5H) , 2,58-2, 68 (m, 1H) , 1,92-2,08 (m, 1H) , 1,69-1,81 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C18H20N2O4S 361,1222 (M+H)+, encontrado 361,1236. EXEMPLO 8 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-piridin-2-ilpentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de 3-piridin-2-ilpropanal. RMN de (600 MHz, D20) δ ppm 1,90-2,37 (m, 2 H), 2,70-2,98 (m, 3 H) , 3,05-3,11 (m, 1 H) , 3,12-3,24 (m, 1 H) , 3,32-3,41 (m, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H) , 7,75 (dd, 1 H) , 7,80-7,85 (m, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 8,39-8,46 (m, 1 H), 8,54-8,60 (m, 1 H). MS (ESI) 318,2 (M+H)+. EXEMPLO 9 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(3,4,5-trimetoxifenil)pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de 2H (600 MHz, CD3CN/D20) δ ppm 1,71-1,87 (m, 1H) , 1,98-2,10 (m, 1H), 2, 58-2,70 (m, 1H) , 2,7-3-2,87 (m, 4H) , 2,90 (d, 0,5H), 2,88-3,02 (m, 0,5H), 3,65 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,49 (s, 1H) , 6,88 (d, 0,5H), 6,89 (d, 0,5H), 7,52 (d, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H). MS (ESI) 407,2 (M+H)+. 22 EXEMPLO 10 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-piridin-3-ilpentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de 3-piridin-3-ilpropanal. RMN de ΧΗ (600 MHz, CD3CN/D20) δ ppm 1,78-1, 90 (m, 1H), 2,03- 2,19 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H) , 2,78-3, 02 (m, 4H) , 3,07-3,18 (m, 1H), 6,90 (d, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,73-7,76 (m, 1H) , 7,91- 7,95 (m, 1H) , 8,40-8,44 (m, 1H) , 8,55-8,59 (m, 2H) . MS (ESI) 318,2 (M+H) +. EXEMPLO 11 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil] -5-[4- (cianometil)fenil]-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de 2H (500 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,99 (dd, 0,5H), 7,96 (dd, 0,5H) , 7,81 (d, 0,5H) , 7,80 (d, 0,5H), 7, 56-7,46 (m, 4H) , 7,17 (d, 0,5H) , 7,15 (d, 0,5H) , 4,11 (s, 2H) , 3,26-2, 97 (m, 6H) , 2,40-2,25 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 1H). MS (ESI) 356,2 (M+H)+. EXEMPLO 12
O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(2-hidroxifenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de l-iodo-2-[(4-metoxibenzil)oxi]benzeno. O 23 l-iodo-2-[(4-metoxibenzil)oxi]benzeno foi sintetizado a partir de 2-iodofenol utilizando processos correntes. RMN de XH (500 MHz, 90% de CD3CN/D20) δ ppm 1, 72-1,87 (m, 1 H), 2,00-2,15 (m, 1 H) , 2, 60-2,75 (m, 1 H) , 2, 77-2,94 (m, 4,6 H), 3,06-3,11 (m, 0,4 H), 6,75-6,81 (m, 2 H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,02-7,13 (m, 2 H), 7,56 (d, 0,6 H), 7,57 (d, 0,4 H), 7,75 (dd, 0,6 H), 7,77 (dd, 0,4 H). MS (ESI) 333,2 (M+H)+. EXEMPLO 13 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[4-(aminossulfonil)fenil]-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de 4-iodo-IV- (2,4,6-trimetoxibenzil)benzenossulfonamida. A 4-iodo-N-(2,4,6-trimetoxibenzil)benzenossulfonamida foi sintetizada a partir de cloreto de 4-iodobenzenossulfonilo utilizando processos correntes. RMN de (500 MHz, 75% de CD3CN/D20) Ô ppm 1, 79-1,92 (m, 1 H), 2,04-2,18 (m, 1 H), 2,76-2,88 (m, 4 H), 2,90-3, 07 (m, 2 H) , 6,92 (d, 0,5 H), 6,93 (d, 0,5 H) , 7,40 (d, 1 H) , 7,42 (d, 1 H) , 7,57 (d, 0,5 H), 7,58 (d, 0,5 H) , 7,72-7,81 (m, 3 H) . MS (ESI) 396,1 (M+H) +. 24 EXEMPLO 14 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(4-metoxifenil)pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de 2H (500 MHz, 75% de CD3CN/D20) δ ppm 1,73-1,85 (m, 1 H), 1,99-2,11 (m, 1 H) , 2,61-2,72 (m, 1 H) , 2, 75-2,95 (m, 4,5 H), 2, 98-3, 04 (m, 0,5 H) , 3,75 (s, 1,5 H) , 3,76 (s, 1,5 H) , 6, 82-6, 88 (m, 2 H), 6,92 (d, 0,5 H), 6,93 (d, 0,5 H), 7,12 (d, 0,5 H), 7,15 (d, 0,5 H) , 7,56 (s, 0,5 H) , 7,58 (s, 0,5), 7,72-7,78 (m, 1 H). MS (ESI) 347,2 (M+H)+. EXEMPLO 15 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(4-hidroxifenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado a partir de ácido 2—[(6— aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(4-metoxifenil)pentanóico utilizando condições correntes para a hidrólise do grupo metoxilo (ácido clorídrico aquoso concentrado a refluxo sob árgon durante 24 h). RMN de 1H (500 MHz, 25% de CD3CN em D20) δ ppm 1,73-1,85 (m, 1 H), 1,94-2,09 (m, 1 H), 2,59- -2,68 (m, 1 H), 2,75-2,87 (m, 4 H) , 2,90 (d, 0,5 H) , 2,98-3,03 (m, 0,5 H), 6,71-6,76 (m, 2 H), 6, 90-6,95 (m, 1 H) , 7,00-7,07 (m, 2 H), 7,54-7,57 (m, 1 H), 7,71-7,76 (m, 1 H). MS (ESI) 333,2 (M+H)+. 25 EXEMPLO 16 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de ΧΗ (500 MHz, CD3CN/D20) δ ppm 1,76-1, 88 (m, 1 H) , 2,01-2,14 (m, 1 H), 2,66-3,07 (m, 6-H), 6,94 (d, 1H), 7,16-7,25
(m, 2H), 7,26-7,34 (m, 2 H) , 7,59 (d, 1 H) , 7,78 (dd, 1 H) . MS (ESI) 401,3 (M+H)+. EXEMPLO 17 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-5-il)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de 2Η (500 MHz, CD3CN/D20) Ô ppm 1,57-1, 76 (m, 1 H) , 1,92-2,06 (m, 1 H), 2,31-2,45 (m, 1 H), 2,53-2,63 (m, 1 H), 2,75-3, 07 (m, 4 H) , 3,22 (s, 1,5 H) , 3,23 (s, 1,5 H) 3,30 (s, 1,5 H), 3,30 (s, 1,5 H) , 6,94 (d, 1 H) , 7,30 (s, 0,5 H) , 7,32 (s, 0,5 H) , 7,59-7, 64 (m, 1 H) , 7,80 (dd, 1 H) . MS (ESI) 379,2 (M+H)+. EXEMPLO 18 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(tetra-hidro-2-tienil)pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de 3-tien-2-ilpropanal. 26 RMN de 2H (500 MHz, 90% de CD3CN/D20) δ ppm 1,48-1, 60 (m, 3 H), 1,70 -i, 90 (m, 3 H) , 2,00· O τ—1 Cs] 1 (m, 2 H), 2,70-3,10 (m, 6 H), 3,25- -3, 33 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H) , 7, 59 (s, 1 H), 7,78 1—1 TO TO H) . MS (ESI) 327 ,3 (M+H) +. EXEMPLO 19 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[3-(hidroximetil)fenil]-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de l-iodo-3-{[(4-metoxibenzil)oxi]metil}benzeno. O l-iodo-3-{ [ (4-metoxibenzil)oxi]metil}benzeno foi sintetizado a partir de (3-iodofenil)metanol utilizando processos correntes. RMN de 2H (500 MHz, CD3CN/D20) δ ppm 1,94-2,10 (m, 1H) , 2,21-2,37 (m, 1 H), 2,78-3,24 (m, 6 H), 4,77 (s, 1 H), 4,78 (s, 1H) , 7,09 (d, 0,5 H), 7,12 (d, 0,5 H), 7,34-7,44 (m, 3 H), 7,48-7,54 (m, 1 H), 7,73 (d, 0,5H), 7,74 (d, 0,5H), 7,91 (dd, 0,5H), 7,96 (dd, 0,5H). MS (ESI) 347,3 (M+H)+. EXEMPLO 20 O ácido 2-[ (6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[2-(2,4- diclorofenoxi)fenil]-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : δ 7,64 (d, 1H) , 7,51 (d, 1 H) , 7,40 (d, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,18-7,04 (m, 3H) , 7,78-7, 69 (m, 27 3Η) , 3,15-2,92 (m, 2H) , 2,87-2, 65 (m, 4H) , 2,21-2,08 (m, 1H) ,
1,89-1,75 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C23H22CI2N2O3S 477,0806 (M+H)+, encontrado 477,0170.. EXEMPLO 21 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3,5-dimetilfenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1. RMN de (500 MHz, CD3CN/D2O) δ ppm 1,72-1,85 (m, 1 H) , 1,97-2,11 (m, 1 H) , 2,23 (s, 3 H) , 2,24 (s, 3 H), 2,57-2,66 (m, 1 H) , 2,75 -2, 87 (m, 4 H), 2,90 (d, 0,5 H) , 2,99-3, 05 (m, 0,5 H) , 6,78-6,85 (m, 3 H) , 6,88· -6, 94 (m, 1 H), 7,54 (d, 0,5 H) , 7,56 (d, 0,5 H) , 7,71 (dd, 0,5 H) , 7,73 (d, 0,5 H) . MS (ESI) 345,2 (M+H) +. EXEMPLO 22 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(4- propilfenil)pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1.
RMN de ΧΗ (500 MHz, CD3CN/D20) δ ppm 0,84 (t, 3 H), 1,49-1,58 (m, 2 H) , 1,70-1,81 (m, 1 H), 1, 96-2,04 (m, 1 H), 2,50 (t, 2 H) , 2,60-2,70 (m, 1 H), 2,71-2,93 (m, 4 H), 2,93-3,01 (m, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 7,07-7,10 (m, 4 H) , 7,54 (d, 1 H) , 7,71 (dd, 1 H) . MS (ESI) 359,2 (M+H)+. 28 EXEMPLO 23 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(4-benzilfenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1 a partir de (4-iodofenil)(fenil)metanona. RMN de ΧΗ (500 MHz, 80% de CD3CN/D20) δ ppm 1, 72-1,82 (m, 1 H), 2,00-2,10 (m, 1 H) , 2,72-2, 62 (m, 1 H) , 2,78-3, 04 (m, 5H) , 3,9 (s, 2 H), 6,90 (d, H), 7, 08-7,29 (m, 9H), 7,55 (d, 1 H) , 7,73 (dd, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C24H27N2O2S 407,1793 (M+H)+, encontrado 407,1804. EXEMPLO 24 O ácido 2-[(2-amino-l,3-tiazol-5-il)metil]-3-mercapto-5-fenilpentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1 a partir de 3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo. O 3-{2-[{terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}-2-(dietoxifosforil)propanoato de terc-butilo foi sintetizado como se mostra no Esquema 1. RMN de (500 MHz, 90% de CD3CN/D20) Ô ppm 1,78-1, 90 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,78-3,2 (m, 4,5H),
3,05-3,11 (m, 0,5H), 6, 85-6, 88 (m, 1H) , 7,16-7,33 (m, 5H) . MS (ESI) 323,2 (M+H)+. 29 EXEMPLO 25 O ácido 2- (3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil)-3-mercapto-5-fenilpentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1 a partir de 8-[3-terc-butoxi-2-(dietoxifosforil)-3-oxopropil]-3-azabiciclo[3.2.1]octane-3-carboxilato de terc-butilo. 0 8-[3-terc-butoxi-2-(dietoxifosforil)-3-oxopropil]-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo foi sintetizado como se mostra no Esquema 2. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3CN/D2O) : δ 7,90-7,80 (m, 2H), 7,80- 7,70 (m, 3H), 3,80- 3,60 (m, 2H) , 3,60 -3,35 (m, 4H) , 3,35-3,18 (m, 1H), 3,18-3,00 (m, 1H), 2,90-1,80 (m, 11H) . MS (ESI) 333,5 (M+H)+. EXEMPLO 26
Este Exemplo ilustra a preparação de ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(3—{[metil(2-feniletil)amino]carbonil}fenil)pentanóico. (a) Ácido_3- { 5- terc-butoxi-4- ({ 6- [ (terc- butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3- [ (4-metoxibenzil)tio]-5-oxopentil}benzóico
Adicionou-se KOH (5 mL de uma solução 1 M em etanol) a uma solução de 3-{5-terc-butoxi-4-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4- metoxibenzil)tio]-5-oxopentiljbenzoato de etilo (0,27 g, 0,406 mmol, sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1) em etanol (2 mL) , e agitou-se a mistura à temperatura ambiente 30 durante 2 h e depois a 50 °C durante 2 h. Diluiu-se então a mistura reaccional com éter dietilico e água. Extraiu-se a fase orgânica com KOH aquoso 0,1 M e acidificou-se a fase aquosa reunida (pH 5) utilizando HC1 aquoso 3 M. Extraiu-se então a fase aquosa com éter dietilico e lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa (coluna C-8, gradiente linear 40%-^100% de MeCN em MeCN aquoso a 5% contendo acetato de amónio 0,1 M) deu um resíduo que se dissolveu em tolueno e água e concentrou para dar ácido 3— {5— terc-butoxi-4-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-iljmetil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]-5-oxopentil}benzóico (0,12 g, 54%) . (b) 2-({6-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil) - 3-[ (4-metoxibenzil)tio]-5-(3-{[metil(2-feniletil)amino]carbonil}fenil)pentanoato de terc-butilo
Adicionou-se N-metilfenetilamina (20 μΐ^ 0,14 mmoL), HATU (55 mg, 0,15 mmoL) e iPr2EtN (46 μΕ, 0,26 mmoL) a uma solução de ácido 3-{5-terc-butoxi-4-({6-[(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4- metoxibenzil)tio]-5-oxopentil}benzóico (84 mg, 0,132 mmol) em DMF (2 mL) sob árgon a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 h e desactivou-se então com gelo. Adicionou-se éter dietilico e água e extraiu-se a fase aquosa com éter dietilico. Secou-se a fase orgânica reunida e concentrou-se. A cromatografia flash (heptano/AcOEt, 3:1) deu 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]-5-(3-{[metil(2- 31 feniletil)amino]carbonil}fenil)pentanoato de terc-butilo (81 mg, 81,4 %) . (c) Ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(3-{[metil(2-feniletil)amino]carbonil}fenil)pentanóico
Dissolveu-se 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-iljmetil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]-5-(3-{[metil(2-feniletil)amino]carbonil}fenil)pentanoato de terc-butilo (80 mg, 0,106 mmol) em trietilsilano (0,4 mL) e ácido trifluoroacético (3,0 mL). Aqueceu-se a solução até 60 °C durante lhe concentrou-se em seguida. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa (coluna C-8, gradiente linear 20%^100% de MeCN em
MeCN aquoso a 5% contendo 0,15% de ácido trifluoroacético) deu o composto diastereomérico em epígrafe como o sal de trifluoroacético (64 mg, 100 %) após liofilização. RMN de (400 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,76-6, 63 (m, 12 H) , 3,71 (m, 1H), 3,40 (m, 1H) , 3,21-2,54 (m, 11H) , 2,12-1,63 (m, 2H) . HRMS (ESI) calculado para C27H31N3O3S 478,2164 (M+H)+, encontrado 478,2133. EXEMPLO 27 0 ácido 3-[5-(6-aminopiridin-3-il)-4-carboxi-3- mercaptopentil]benzóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26 a partir de ácido 3-{5-terc-butoxi-4-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3- [ (4-metoxibenzil)tio]-5-oxopentil}benzóico. 32 RMN de 2H (400 MHz, D20) : δ 8,05-8,01 (dd, 1H), 8,01- 7, 99 (S, 1H), 7,90-7,86 (dd, 1H), 7,73-7,70 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H) , 7,08 -7,04 (d, 1H), 3,18-3,08 (m, 1H) , 3,06· -2,90 (m, 5H) , 2,36-2,26 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C18H20N2O4S 361,1222 (M+H)+, encontrado 361,1212. EXEMPLO 28 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(ltf-ilcarbonil)fenil]-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de ΧΗ (500 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,73 (m, . 1H), 7,52 (s, 1H), 7,4 4- -7,11 (m, 8H) , 6,90 (m, 1H) , 4,81 (s, 1H), 4,54 (s, 1H) , 3,89 (br, 1H) , 3,57 (br, 1H), 2,99-2,65 (m, 8H), 2,09 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C27H2gN303S 476, 2008 (M+H)+, encontrado 476,2002. EXEMPLO 29 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-{3-[(6,7-dimetoxi-3, 4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]fenil}-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,68 (m, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,38-7,22 (m, 4H) , 6, 90-6,72 (m, 2,5H), 6,47 (s, 0,5H), 4,69 (s, 1H) , 4,44 (s, 1H) , 3,96-3, 46 (m, 8H) , 3,01-2,59 (m, 8H) , 2,17- 33 1,67 (m, 2H) . HRMS (ESI) calculado para C29H33N3O5S 536,2219 (M+H)+, encontrado 536,2248. EXEMPLO 30 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-{3-[ (2-piridin-2-iletoxi)carbonil]feniljpentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de 1R (400 MHz, CD3CN/D2O) : δ 8,64 (d, 1H) , 8,46 (dd, 1H) , 7, 98 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7, 77-7,64 (m, 3H) , 7,58-7,31 (m, 3H) , 6,89 (dd, 1H) , 4,65 (t, 2H) , 3,50 (t, 2H) , 2,99-2,62 (m, 6H) , 2,03 (m, 1H), 1 , 79 (m, 1H) . HRMS 1 :esd calculado para C25H27N3O4S 466, 1803 (M+H)+, encontrado 466,1813. EXEMPLO 31 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[2-(2,6-diclorofenil)etoxi]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de (400 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,69 (m, 3H) , 7,51 (s, 1H) , 7,38-7,28 (m, 4H) , 7,12 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 4,48 (m, 2H) , 3,62 (m, 0,5H), 3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 0,5H), 2,98-2,53 (m, 5H) , 2,0 (m, 1H), 1,75 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C26H26CI2N2O4S 533,1069 (M+H)+, encontrado 533,1071. 34 EXEMPLO 32 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[3- (etoxicarbonil)fenil]-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26 a partir de 3-{5-terc- butoxi-4-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]-5-oxopentil}benzoato de etilo. RMN de (500 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,90 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,91 (d, 1H) , 4,41 (q, 2H) , 2,95-3,03 (m, 1H) , 2, 95-2, 82 (m, 4H) , 2,75- 2,80 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H) , 1, 95-2, 03 (m, 1H) , 1,41 (t, 3H) . HRMS (ESI) calculado para C20H25N2O4S 389,1535 (M+H)\ encontrado 389,1555. EXEMPLO 33 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-S-(3-{[(2- fluoroetil)amino]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de 2Η (500 MHz, 10% de CD3CN em D20) : δ 7,95 (dd, 0,5H), 7,90 (dd, 0,5 H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,75 (dd, 0,5H), 7,73 (dd, 0,5H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,13 (d, 0,5H), 7,07 (d, 0,5H), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,8-4,76 (m, 1H), 3,91-3,94 (m, 1H), 3,85-3,89 (m, 1H) , 3,25-3,12 (m, 2,5H), 3,11-2,98 (m, 3H) , 2, 92-2, 97 (m, 0,5H) , 2,41-2,24 (m, 1 H), 2,21-2,01 (m, 1H). HRMS (ESI) calculado para C20H25FN3O3S 406,1600 (M+H)+, encontrado 406,1560. 35 EXEMPLO 34 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-{3- [(dimetilamino)carbonil]fenil}-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de (500 MHz, 5% de CD3CN/D20) : δ 7,77 (dd, 0,5H), 7,72 (dd, 0,5H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 6,91 (d, 0,5H), 6,93 (d, 0,5H), 3,07 (s, 3H), 2,95 (dois s, 3H) , 3,05-2,71 (m, 6H) , 2,19-2,0 (m, 1H) , 1, 99-1, 82 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C20H26N3O3S 388,1695 (M+H)+, encontrado 388,1683. EXEMPLO 35 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-{3-[(vinilamino)carbonil]fenil}pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de 2H (500 MHz, 10% de CD3CN/D20) : Ô 7,71 (dois dd, 1H) , 7,53 (dois dd, 0,5H), 6,89 (m, 1H), 6,77-6,60 (m, 3H), 5,88 (s, 2H) , 3,0-2,70 (m, 5H) , 2,62 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), l,75(m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C2oH24N303S 386,1538 (M+H)+, encontrado 386,1470. 36 EXEMPLO 36 O ácido 2-[ (6-aminopiridin-3-il)metil]-5-[3-({[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]amino}carbonil)fenil]-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de ΧΗ (500 MHz, 20% de CD3CN/D20) δ ppm 1,88-2,06 (m, 1 H), 2,10-2,27 (m, 1 H) , 2,79-3,11 (m, 8 H) , 3,68 (t, 2 H) , 6.00 (s, 2 H) , 6,85 (m, 1 H) , 6,90 (m, 2 H) , 6,96 (d, 0,7 H) , 7.01 (d, 0,3 H) , 7,47 (m, 1,2H), 7,51 (m, 0,6 H) , 7,56 (s, 0,7 H), 7,58 (s, 0,3 H) , 7,62 (s, 2 H) , 7,76 (d, 0,7 H) , 7,81 (d, 0,3 H) . HRMS (ESI) calculado para C27H29N3O5S 508,1906 (M+H)+, encontrado 508,1935. EXEMPLO 37 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-{3- [(dibenzilamino)carbonil]fenil}-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de ΧΗ (500 MHz, 50% de CD3CN/D20) δ ppm 2,28-2,40 (m, 1 H), 2,52-2,63 (m, 1 H) , 3,25-3, 53 (m, 6 H) , 4,99 (s, 2 H) , 5,23 (s, 2 H), 7,46 (d, 0,4 H) , 7,48 (d, 0,6 H) , 7,71 (d, 2 H) , 7,83-8, 00 (m, 12 H) , 8,08 (s, 1 H) , 8,25 (dd, 0,4 H) , 8,28 (dd, 0,6 H) . HRMS (ESI) calculado para C32H33N303S 540,2321 (M+H)+, encontrado 540,2340. 37 EXEMPLO 38 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[(2- hidroxietil)(metil)amino]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de (500 MHz, 50% de CD3CN/D20) δ ppm 1,71-2,11 (m, 2 H), 2, 67-2,96 (m, 6 H), 2,89 (s, 1,5 H), 3,01 (s, 1,5 H) , 3,34 (q, 1 H), 3, 52-3,57 (m, 1 H) , 3,59 (t, 1 H) , 3,77 (t, 1 H) , 6, 74-6, 86 (m, 1 H) , 7,12-7,41 (m, 4 H) , 7,45 (s, 1 H) 7,58-7,63 (m, 0,5 H), 7,65-7, 69 (m, 0,5 H) . HRMS (ESI) calculado para C21H28N3O4S 418,1800 (M+H)+, encontrado 418,1752. EXEMPLO 39 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-{3-[(3- hidroxipirrolidin-l-il)carbonil]fenil}-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de 2H (400 MHz, CD3CN/D20) : δ 8,35-8,15 (m, 1H) , 8,05 (s 1, 1H), 8,00-7,75 (m, 4H) , 7, 50-7,35 (m, 1H) , 6,16 (br m 0,5H) , 6,02 (br m 0,5H), 5,02 (br m 0,5H), 4,88 (br m 0,5H), 4,50-3,60 (m, 4H), 3,55-3,20 (m, 7H), 3,0-2,2 (m, 4H). HRMS (ESI) calculado para C22H28N304S 430,1829 (M+H)+, encontrado 430,1801. 38 EXEMPLO 40 O ácido 2-[ (6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3— { [4-(4-clorofenil)piperazin-l-il]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de ΧΗ (4 00-MHz, CD3CN) : 6 7,75-7, 67 (m, 1H) , 7,52-7,47 (dd, 1 H) , 7,40-7,28 (m, 5H) , 7,12-7,07 (m, 3H) , 6, 90-6, 84 (m, 1H) , 4,00-3, 50 (m, 4H) , 3, 40-3, 20 (m, 4H) , 3,03-2,90 (m, 1H) ,
2,87-2,70 (m, 5H) , 2,17-2,03 (m, 1H) , 1, 97-1, 89 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C28H31CLN4O3S 539, 1884 (M+H)\ encontrado 539,1868. EXEMPLO 41 O ácido 2-[ (6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3- {[benzil(metil)amino]carbonilo}fenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de (400 MHz, CD3CN): δ 7,75-7,18 (m, 11H), 6,88-6,80 (d, 1 H), 4,80-4,70 (s, 1H) , 4,53-4,45 (s, 1H) , 3,00-2, 95 (m, 1H), 2,93-2, 90 (s, 3H) , 2,88-2, 78 (m, 5H) , 2,05-2,00 (m, 1H) , 1, 99-1, 94 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C26H29N3O3S 464,2008 (M+H)+, encontrado 464,1972. 39 EXEMPLO 42 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)fenil]pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de XH (500 MHz, 95% de CD3CN em D20) : δ 7,75 (dd, 0,5H), 7,69 (dd, 0,5 H) , 7,51-7,54 (m, 1H) , 7, 44-7,30 (m, 4H), 6,91 (d, 0,5H) , 6,87 (d, 0,5H) , 3,53 (t, 2H) , 3,30-3, 40 (m, 2H) , 3,00- 2,79 (m, 5,5H), 2,67-2,74 (m, 0,5H), 2,18-1,8 (m, 6H). HRMS (ESI) calculado para C22H28N3O3S 414,1851 (M+H)+, encontrado 414,1837. EXEMPLO 43 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[4- (etoxicarbonil)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de XH (500 MHz, CD3CN/D20) : δ 1,28 (t, 3H) , 1,59-1, 79 (m, 2H) , 1,86-1,96 (m, 2H), 2,0-2,22 (m, 2H), 2,68-2,75 (m, 1H) , 2,80-3,12 (m, 7H) , 3,13- 3, 25 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,40-4,48 (m, 1H) , 6,95-7,00 (m, 1H) , 7,27-7,31 (m, 2H) , 7,36-7,48 (m, 2H) , 7,60 (s, 1H) , 7,78 (dd, 0,5H), 7, 82 (dd, 0,5H). HRMS (ESI) calculado para C26H34N3O5S 500,2219 (M+H)+, encontrado 500,2233. 40 EXEMPLO 44 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[4- (hidroximetil)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-3- mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3CN) : δ 7,65-7,71 (dd, 1H) , 7,49-7,52 (d, 1H), 7,18-7,36 (m, 4H) , 6, 82-6,85 (dd, 1H) , 3,41-3,47 (m, 4H), 2,77-3,10 (m, 7H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,68-1,92 (m, 5H). HRMS (ESI) calculado para C24H32N3O4S 458,2114 (M+H)+, encontrado 458,2097. EXEMPLO 45 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-{3-[(3-oxopiperazin-l-il)carbonil]fenil}pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de (500 MHz, CD3CN/D20) δ ppm 1,77-1, 90 (m, 1H) , 1,99-2,12 (m, 1H), 2,75-3,0 (m, 6H) , 3, 25-3, 58 (m, 4H) , 3,80-4,10 (m, 1H) , 4,2 (s, 1H), 6,89 (d, 0,5H), 6,91 (d, 0,5H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,71 (dd, 0,4H), 7,74 (dd, 0,6H). HRMS (ESI) calculado para C22H27N4O4S 443, 1753 (M+H)+, encontrado 443,1766. 41 EXEMPLO 4 6 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[benzil (3-etoxi-3-oxopropil)amino]carbonil}fenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 26. RMN de ΧΗ (500 MHz, CD3CN/D20) δ ppm 1,06 (t, 1H) , 1,19 (t, 2H) , 1, 67-1,88 (m, 1H) , 1,90-2,15 (m, 1H) , 2,40-3,0 (m, 8H) , 3,40-3,58 (m, 0,7H), 3,58-3,66 (m, 1,3H), 3,91 (q, 0,7H), 4,07 (q, 1,3H) , 4,47 (s, 1,3H), 4,69 (s, 0,7H), 6, 80-6,92 (m, 1H) , 7,1-7,4 (m, 9H) , 7,46 (s, 0,7H), 7,50 (s, 0,3H), 7, 60-7,74 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para CsoHsgNsOsS 550,2376 (M+H)+, encontrado 550,2361. EXEMPLO 47 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-
{[(cianometil)(metil)amino]-sulfonil}fenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de N-(cianometil)-3-iodo-N-metilbenzenossulfonamida. A N- (cianometil)-3-iodo-N-metilbenzenossulfonamida foi sintetizada a partir de cloreto de 3-iodobenzenossulfonilo utilizando processos correntes. RMN de XH (500 MHz, CD3CN/D20) : δ 7,79 (dd, 0,5H), 7,76 (dd, 0,5H) , 7,74-7, 69 (m, 2H) , 7, 64-7, 54 (m, 3H) , 6,95 (d, 0,5H), 6,94 (d, 0,5H), 4,29 (s, 2H) , 3,11-3,00 (m, 2H) , 2,86 (s, 3H) ,
2, 98-2, 78 (m, 4H) , 2,20-2,09 (m, 1H) , 1, 95-1, 83 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C20H25N2O4S2 449,1317 (M+H)+, encontrado 449,1329. 42 EXEMPLO 48 O ácido 2-[ (6-aminopiridin-3-il)metil]-5-(3-{[(2S)-2-(anilinometil)pirrolidin-l-il]sulfonil}fenil)-3-mercaptopentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de 17-({ (2S)-1-[ (3- iodofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}metil)anilina. A N-({(2S)-1-[(3-iodofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}metil)anilina foi sintetizada a partir de cloreto de 3-iodobenzenossulfonilo utilizando processos correntes. RMN de (500 MHz, CD3OD) : 6 7,71 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, 1H), 7,59-7,45 (m, 7H), 7,31-7,29 (m, 3H), 6,89 (d, J= 9,3 Hz, 1H) , 3, 83-3, 75 (m, 1H) , 3,53 (ddd, J= 3,1, 6,0, 13,0 Hz, 1H) , 3, 44-3, 36 (m, 2H) , 3,26-3,18 (m, 1H) , 3, 00-2, 70 (m, 6H) , 2,05-1,97 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 3H) , 1,57-1,50 (m, 1H) , 1,42-1,32 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C28H34N4O4S2 555,2100 (M+H)+, encontrado 555,2032. EXEMPLO 49 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-{3-[(metilamino)sulfonil]-fenil}pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de 17-(2-furilmetil)-3-iodo-W-metilbenzenossulfonamida. A 17-(2- furilmetil)-3-iodo-l7-metilbenzenossulfonamida foi sintetizada a partir de cloreto de 3-iodobenzenossulfonilo utilizando processos correntes. 43 RMN de ΧΗ (500 MHz, CD3OD) : δ 7,85 (dd, J= 2,1, 9,1 Hz, 1H) , 7, 69-7,65 (m, 3H) , 7,51-7,50 (m, 2H) , 6,94 (dd, J= 0,5, 9,1 Hz, 1H), 3,12-3,07 (m, 2H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,93-2,77 (m, 3H) , 2,51(s, 3H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C18H23N3O4S2 410,1208 (M+H)+, encontrado 410,1207. EXEMPLO 50 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-(ΟΙ [metil(2-feniletil)amino]sulfonil}fenil)pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de 3-iodo-iV-metil-N- (2-feniletil)benzenossulfonamida. A 3-iodo-N-metil-N-(2-feniletil)benzenossulfonamida foi sintetizada a partir de cloreto de 3-iodobenzenossulfonilo utilizando processos correntes. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) : δ 7,64 (s, 1H) , 7,54-7,57 (d, 3H) , 7,39-7,40 (d, 3H) , 7,24-7,27 (t, 3H) , 7,14-7,20 (m, 3H) , 6,75 (s, 2H), 3, 23-3,27 (t, 2H) , 2,96-3, 03 (m, 3H) , 2,80-2,84 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,07 (s, 1H) , 1, 69-1,80 (dd, 1H) , 1,53-1,55 (d, 1H). MS (ESI) 514,3 (M+H)+. EXEMPLO 51
Este Exemplo ilustra a preparação de ácido 2— [ (6— aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanóico. 44 (a) terc-Butil(3-iodofenoxi)dimetilsilano
Adicionou-se imidazole (7,8 g, 115 mmol) a uma solução de 3-iodofenol (12,7 g, 58 mmol) e terc-butil(cloro)dimetilsilano (9,9 g, 65 mmol) em diclorometano (80 mL) a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional à t.a. dum dia para o outro. Lavou-se a suspensão três vezes com água e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se para dar terc-butil(3-iodofenoxi)dimetilsilano em bruto (20 g, 93%). (b) 2-({6-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)- 5- (3-hidroxifenil) -3- [ (4-metoxibenzil) tio]pentanoato_de terc-butilo
Adicionou-se ácido acético glacial (190 μL, 3,3 mmoL) a uma solução de 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3- il}metil)-5-(3-([terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]pentanoato de terc-butilo (800 mg, 0,89 mmol, sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de terc-butil(3-iodofenoxi)dimetilsilano) em THF seco (10 mL). Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado (489 mg, 1,5 mmol) e agitou-se a mistura durante 12 h à temperatura ambiente. Adicionou-se AcOEt (150 mL) e lavou-se a solução com NaHC03 aquoso saturado, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se. A cromatografia flash (CH2Cl2/AcOEt, 10:1) deu 2-((6-[(terc- butoxicarbonil) amino]piridin-3-il}metil)-5-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]pentanoato de terc-butilo (660 mg, 98 %). 45 (c) 2-({6-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)- 3-[ (4-metoxibenzil)tio]-5-[3-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanoato de terc-butilo
Adicionou-se 1,1'-azobis(Ν,Ν-dimetilformamida) (134 mg, 0,78 mmol) a uma solução de tri-n-butilfosfina (221 μ]1, 0,89 mmol) em tolueno (2 mL). Adicionou-se sequencialmente tetra-hidrofuran-3-ol (36 \iL, 44 mmol) e 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-ilJmetil)-5-(3-hidroxifenil) -3-[(4-metoxibenzil)tio]pentanoato de terc-butilo (154 mg, 0,25 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 12 h a 80 °C. Adicionou-se tolueno (100 mL) e lavou-se a mistura com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se. A cromatografia flash (tolueno/AcOEt, 100:0 até 70:30) deu 2— ({6— [(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]-5-[3-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanoato de terc-butilo (75 mg, 35%). (d) Ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanóico O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1, a partir de 2-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-3-[(4-metoxibenzil)tio]-5-[3-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)fenil]pentanoato de terc-butilo. RMN de 2H (500 MHz, CD3CN/D20 (1:1): δ 7,72 (dd, 1H) , 7,53 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,76-6,72 46 (m, 2H) , 4,98 (m, 1H) , 3, 93-3,79 (m, 4H), 2,99-2,84 (m, 3H), 2,83-2,66 (m, 3H) , 2,27-2,18 (m, 1H) , 2,07- •1,96 (m, 2H), 1,83- 1,73 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C21H27N2O4S 403,1692 (M+H)+, encontrado 403,1698. EXEMPLO 52 O ácido 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-mercapto-5-[3-(tetra-hidrofuran-3-ilmetoxi)-fenil]pentanóico foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 51. RMN de 2H (400 MHz, CD3CN) : δ 7,75-7, 69 (d, 1H) , 7,58-7,56 (s, 1 H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,88-6,75 (m, 4H), 3, 98-3,58 (m, 6H) , 3,10-3,00 (m, 1H) , 2, 95-2, 82 (m, 3H) , 2,74-2, 65 (m, 2H) , 2,13-2,03 (m, 1H), 1,98-1,66 (m, 4H). MS (ESI) 417,9 (M+H)+. EXEMPLO 53
As actividades de determinados Exemplos no ensaio descrito em: Dirk Hendriks, Simon Scharpé e Marc van Sande, Clinicai Chemistry, 31, 1936-1939 (1985) são apresentadas no Quadro I a seguir. 47
QUADRO I N° do Exemplo IC50 Ν° do Exemplo IC50 6 0,8 μΜ 31 0, 6 μΜ 7 0,8 μΜ 33 0, 6 μΜ 11 0,8 μΜ 41 0, 6 μΜ 18 1, 0 μΜ 42 0, 6 μΜ 24 6,3 μΜ 43 2,0 μΜ 25 4, 0 μΜ 47 1,0 μΜ 28 0,8 μΜ
Abreviaturas
AcOH = ácido acético MeOH = metanol min = minutos t.a. = temperatura ambiente DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo
AcOEt = acetato de etilo DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetrametilurónio TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano h = hora 48
NHBOC ESQUEMA 1 1. tBu02CCH2P0(0Et)2 benzano/piperidina refluxo/ 16 h
O 2. NaCNBH3 / Acoh EtOH10“C- t.a./72h 18%
NHBOC 0 ESQUEMA 2 1. pOC%0íP»£lH CH2Ct2/t.a./ 48 h ----1.....» 2, tM^kílémnÚP 0*0" t.a ./48ft/8ft*
1.8H,/TMF t.a. / 48 h 2,HA/NsÕH t.a. /2ttm%
NBOC i.fCoc^jr^ ©Mao/CHA t.a. / 16 h lOBU/THF 1 f t.a. / 24 h 90 % i.iBuOíCCtíiPOíoe^ {E«%OP.
GQOtBo
JtcOH/ftlS4A/t.a. / 12 &N*CN8H*/acOH EtOH/0*C-t.a. / 16 h
Lisboa, 11 de Setembro de 2007 49

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    (D em que: R1 é fenilo {opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente monossubstituído com ciano, hidroxilo ou fenilo), alcoxilo C1-4 (ele próprio opcionalmente substituído com tetra-hidrofuranilo) , CF3, OCF3, metilenodioxilo, C(0)R3, S(0)2R4, fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo) , fenoxilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo) ou tetra-hidrofuraniloxilo}, naftilo, piridinilo, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-2,4-diona-ilo (opcionalmente substituído com alquilo C1-4) ou tetra-hidrotienilo; R2 é aminopiridinilo, aminotiazolilo ou 3-azabiciclo[3.2.1]octilo; R3 é hidroxilo, alcoxilo C1-4 (ele próprio opcionalmente substituído com fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo) ou piridinilo) , NR5R6 ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ligado através de 1 N {não substituído ou monossubstituído com hidroxilo, oxo, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente substituído com hidroxilo ou NHfenilo), CO2 (alquilo C1-4) ou fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com haloqéneo)}; R4 é NR7R8 ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ligado através de N {não substituído; monossubstituído com hidroxilo, oxo, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente substituído com hidroxilo ou NHfenilo), CO2 (alquilo C1-4) ou fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo); ou fundido com um anel benzinico o qual está opcionalmente substituído com alcoxilo C1-4}; R5, R6, R7 e R8 são, independentemente, hidrogénio, alquilo C1-4 {opcionalmente substituído com halogéneo, ciano, hidroxilo, fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo ou metilenodioxilo), piridinilo, C02H ou C02 (alquilo C1-4) } ou alcenilo C2-4; na condição de que quando R1 é 6-aminopiridin-3-ilo então R1 seja fenilo substituído, naftilo, piridinilo, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-2,4-diona-ilo (opcionalmente substituído com alquilo C1-4) ou tetra-hidrotienilo; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um solvato de um tal sal.
  2. 2 1 Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é fenilo {opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4 (ele próprio opcionalmente monossubstituído com ciano ou hidroxilo), alcoxilo Ci-4, CF3, OCF3, metilenodioxilo, C(0)NH2, S(0)2NH2 ou fenilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo)}, piridinilo ou tetra-hidrotienilo.
  3. 3. Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é fenilo {opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-4 (ele próprio opcionalmente monossubstituído com ciano, hidroxilo ou fenilo) , alcoxilo Ci_4, CF3, OCF3, metilenodioxilo, fenoxilo (ele próprio opcionalmente substituído com halogéneo), tetra-hidrofuraniloxilo ou tetra-hidrofuranilmetoxilo}, naftilo, piridinilo ou tetra-hidrotienilo.
  4. 4. Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é fenilo {substituído com halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-4 (ele próprio opcionalmente monossubstituído com ciano ou hidroxilo), alcoxilo Ci-4, CF3 ou metilenodioxilo} ou tetra-hidrotiofenilo.
  5. 5. Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que R2 é 6-aminopiridin-3-ilo, 2-aminotiazol-5-ilo ou 3-azabiciclo [3.2.1]oct-8-ilo.
  6. 6. Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que R2 é 6-aminopiridin-3-ilo.
  7. 7. Processo para preparar um composto de fórmula (I) compreendendo fazer reagir um composto de fórmula (II): 3 R
    R2 (Π) co2r* em que R1 é como definido na reivindicação 1 ou inclui um grupo que pode ser feito reagir subsequentemente para formar o grupo R1, R* é um grupo de protecção adequado e R2 é como definido na reivindicação 1 ou a função amina de R2 pode ser protegida com um tiol de fórmula L-SH, em que L é um grupo de protecção adequado, na presença de um catalisador adequado e num solvente adequado para formar um composto de fórmula (III): S-L
    co2r* e, opcionalmente, fazendo reagir o grupo funcional em R1, e eliminando, subsequentemente, os grupos de protecção, consoante necessário.
  8. 8. Formulação farmacêutica contendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6 como ingrediente activo em combinação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Utilização em terapia de um composto como reivindicado na reivindicação 1. 4
  10. 10. Utilização de um composto como reivindicado na reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para a inibição de carboxipeptidase U.
  11. 11. Formulação farmacêutica para ser utilizada no tratamento ou profilaxia de patologias em que seja benéfica a inibição da carboxipeptidase U, compreendendo um composto como reivindicado na reivindicação 1 em combinação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 11 de Setembro de 2007 5
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