[go: up one dir, main page]

SA03240142B1 - 2،5- ثنائي مستبدل -3- حمض ميركابتوبينتانويك2,5-disubtitiuted-3- mercaptopentanoic acid - Google Patents

2،5- ثنائي مستبدل -3- حمض ميركابتوبينتانويك2,5-disubtitiuted-3- mercaptopentanoic acid Download PDF

Info

Publication number
SA03240142B1
SA03240142B1 SA03240142A SA03240142A SA03240142B1 SA 03240142 B1 SA03240142 B1 SA 03240142B1 SA 03240142 A SA03240142 A SA 03240142A SA 03240142 A SA03240142 A SA 03240142A SA 03240142 B1 SA03240142 B1 SA 03240142B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
halogen
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
SA03240142A
Other languages
English (en)
Inventor
ماجنوس بولا
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA03240142B1 publication Critical patent/SA03240142B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1)، أو أملاح أو محاليل مقبولة صيدلانيا منها او محاليل من هذه الأملاح.حيث تثبط المركبات إنزيم كربوكسي بيبتيديز U وبذلك يمكن أن يتم استخدامها في منع أو علاج الأمراض حيث يكون تثبيط إنزيم كربوكسي بيبتيديز مفيدا. ويتعلق الاختراع في جوانب إضافية بمركبات الاختراع للاستخدام في علاج، وبعمليات لتحضير هذه المركبات الجديدة، وبتركيبات صيدلانية تحتوى على مركب واحد على الأقل من مركبات الاختراع، أو ملحه أو محلوله المقبول صيدلانيا وذلك كمكون فعال، وباستخدام المركبات الفعالة في تصنيع أدوية للاستخدام الطبي المبين من قبل.٠

Description

‎vy -‏ 7 - ثنائي مستبدل — ‎=F‏ حمض ميركابتوبينتانويك ‎disubstitiuted-3-‏ -2,5 ‎mercaptopentanoic acid‏ ‎Cia oll‏ الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة؛ وبأملاح مقبولة صيدلانيا منها تثبط إنزيمات كربوكسى بيبتيداز ‎carboxypeptidase‏ الأساسية؛ وبتحديد أكثر إنزيم كربوكسى بيبتيداز ‎carboxypeptidase‏ ‎U‏ وهكذا يمكن استخدامها فى الوقاية من وعلاج أمراض حيث يكون تثبيط ‎inhibition‏ إنزيم ه كربوكسى بيبتيداز نآ ‎carboxypeptidase‏ مفيداً ‎(fie‏ الجلطة ‎thrombosis‏ و فرط القابلية للتخثر فى الدم والأنسجة ‎hypercoagulability in blood and tissue‏ ؛ و التصلب العصيدى 058 » و الإلتحامات ‎adhesions‏ ¢ و الندبات الجلدية ‎dermal scarring‏ ؛ و السرطان ‎cancer‏ ¢ و حالات التليف ‎fibrotic conditions‏ » و الأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ ؛ وتلك الحالات التى تستفيد من الحفاظ على أو تعزيز مستويات القابض البطئ للعضلات ‎٠‏ الملساء ‎bradykinin)‏ ) فى الجسم. فى صورة أخرى؛ يتعلق الاختراع بمركبات للاختراع تستخدم فى العلاج؛ وبعمليات لتحضير هذه المركبات الجديدة؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوى على مركب واحد على الأقل للاختراع؛ أو بملح مقبول صيدلانيا ‎edie‏ كمكون فعال؛ وباستخدام المركبات الفعالة فى تصنيع أدوية للاستخدام الطبي كما تم توضيحه من قبل. يعتبر تحلل الفيبرين ‎fibrin‏ نتيجة لسلسة من التفاعلات الإنزيمية الناتجة عن تحلل الفيبرين ‎plasmin (pe PU dau 0 fibrin ١٠‏ . ويعد تنشيط البلازمين ‎plasmin‏ وجين هو العملية المركزية فى تحلل الفيبرين ‎fibrin‏ . يتم انشطار البلازمين ‎plasmin‏ وجين لإنتاج البلازمين ‎YALA‏
دس _ النوع الذى يؤثر على الأنسجة ‎(tPA)‏ أو منشط البلازمين ‎plasmin‏ وجين من نوع ‎.(u-PA)urokinase‏ يولد التحلل الأولى للفيبرين ‎fibrin‏ بواسطة البلازمين ‎plasmin‏ وحدات متبقية من الليسين 5:06 بها مجموعات كربوكسى طرفية ‎carboxy- terminal‏ تعمل كمواقع ربط لها جاذبية عالية للبلازمينوجين ‎plasminogen‏ . حيث أن البلازمين ‎plasmin‏ وجين ‎oo‏ المرتبط بالفيبرين ‎Ss fibrin‏ تنشيطه إلى بلازمين ‎plasmin‏ بسهولة اكثر من البلازمين ‎plasmin‏ ‏وجين الحر فإن هذه ‎AN‏ توفر تنظيم عكسى إيجابى لتحلل الفيبرين ‎fibrin‏ ‏يعتبر إنزيم كربوكسى بيبتيداز ‎aa (CPU) carboxypeptidase U‏ المثبطات الداخلية لتحلل الفيبرين ‎fibrin‏ . يعرف أيضا إنزيم ‎CPU‏ بإنزيم بلازما كربوكسى بيبتيداز ‎carboxypeptidase‏ ‏5؛ ومشبط تحلل الفيبرين ‎fibrin‏ القابل للتنشيط بواسطة الثرومبين ‎thrombin‏ النشط ‎¢(TAFIa)‏ ‎٠‏ وإنزيم كربوكسى بيبتيداز 1 ‎carboxypeptidase‏ وفعالية إنزيم كربوكسى بيتبيداز ‎carboxypeptidase‏ القابله للحث. يتكون إنزيم ‎CPU‏ اثناء التخثر وتحلل الفيبرين ‎fibrin‏ من المادة المنتجة له برو ‎CPU‏ بتأثير الإنزيمات الحالة للبروتين مثل الثرومبين ‎thrombin‏ ؛ أو معقد الشرومبين - ثرومبو موديولين ‎thrombin-thrombomodulin complex‏ « أو البلازمين ‎plasmin‏ يشطر إنزيم ‎CPU‏ الأحماض الأمينية الأساسية ‎basic amino acids‏ عند النهاية ‎١‏ الطرفية كربوكسى ‎Ladd carboxy-terminal‏ الفيبرين ‎fibrin‏ . عند 35 يحدث فقد مجموعات الكربوكسى الطرفية لليسين ‎lysines‏ وبذلك يتم فقد مواضع ارتباط الليسين ‎lysine‏ بالبلازمين ‎plasmin‏ وجين مما يؤدي إلى تثبيط ‎inhibition‏ تحلل الفيبرين ‎fibrin‏ . بواسطة تتبيط ‎inhibition‏ فقد مواضع ارتباط الليسين ‎lysine‏ بالبلازمين ‎plasmin‏ وجين يزيد هكذا معدل تكون البلازمين ‎plasmin‏ ؛ ومن المتوقع أن تسهل المثبطات الفعالة لإنزيم كربوكسى بيبتيداز ‎٠‏ لآ ‎carboxypeptidase‏ تحلل الفيبرين ‎fibrin‏ . ‎YAEA‏
— $ _ تم ذكر أن ‎2-Mercaptomethyl-3-guanidinoethylthiopropanoic acid‏ يعمل كمثبط لإنزيم كربوكسى بيبتيداز ‎carboxypeptidase N inhibitor‏ . وحديثا ظهر أن هذا المركب يثبط إنزيم ‎.Hendriks, D CPU‏ واخرون ‎86-92«Biochemica et Biophysica Acta‏ )1990( 1034 . تم ذكر أن حمض جواندينو إيثيل ميركابتى سكسينيك ‎Guanidinoethylmercaptosuccinic acid‏ © يعمل ‎bis‏ لإنزيم كربوكسى بيبتيداز ‎carboxypeptidase N inhibitor‏ . وحديثا ظهر أن هذا المركب يثبط إنزيم ‎CPU, Eaton, D.
CPU‏ وأخرون ‎The Journal of Biological Chemistry 266 (1991) 21833 - 21838 .‏ ثم الكشضف عن مثبطات إنزيم ‎CPU‏ فى البراءات العالمية ‎(vw Al Reco. ali‏ ولا 100 ‎gee [A‏ 7 9 ى و مك الاا 9 ‎“eo‏ وثم الكشف عن تركيبات صيدلانية تحتوى على متبط لإنزيم ‎٠‏ 0011 ومثبط للثرومبين ‎thrombin inhibitor‏ فى البراءة العالمية رقم 00/717157 و تم الكشف عن مثبطات لإنزيم بلازما كربوكسى بيبتيداز 13 ‎carboxypeptidase‏ فى البراءة العالمية رقم ‎١/17‏ وتم الكشف عن مثبط ل 18718 في البراءة العالمية رقم ‎١7/١47788‏ ‏لقد وجد الأن أن المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ هى فعاله بشكل خاص كمثبطات ‎inhibitors‏ لإنزيم كربوكسى بيبيتداز نآ ‎carboxypeptidase‏ ولذلك فهى مفيدة كأدوية للوقاية من أو علاج حالات ‎ve‏ يكون فيها تثبيط ‎inhibition‏ إنزيم كربوكسى بيبتيداز ‎carboxypeptidase‏ مفيدا. ‎YALA‏
‎Co -‏ وصف عام للاختراع وهكذا يوفر الاختراع الحالى مركباً له الصيغة )1( ‎SH‏ ‏00 2 ملح أ 1ر0 حيث : : ‎A RT ©‏ فينيل ‎le} phenyl‏ استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسى ‎hydroxy‏ ¢ أو سيانو ‎cyano‏ » أو ‎alkyl‏ مر « أو فينيل ‎phenyl‏ ؛ أو ‎alkoxy‏ © (بها استبدال اختيارى بواسطة رباعي هيد روفيور انيل ‎tetrahydrofuranyl‏ ل أو ‎«CF;‏ أو ‎«OCF;‏ أو ميثيلين ثنائي أوكسى ‎S(O)R' «C(O)R® » methylenedioxy‏ فينيل ‎Jail Lg) phenyl‏ بواسطة هالوجين ‎halogen‏ )؛ أو فينوكسى ‎phenoxy‏ (بها استبدال بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ( أو ‎٠‏ رباعي هيدروفينورانيل أوكسى ‎tetrahydrofuranyloxy‏ ) نافقيل ‎naphthyl‏ « بيريدينيل ‎4-tetrahydropyrimidin-2, 4- dione-yl « pyridinyl‏ ,2,3 ,1 (بها استبدال اختيارى بواسطة ‎(C14 alkyl‏ أو رباعي هيدرو ثينيل ‎tetrahydrothienyl‏ ¢ ‎aR?‏ أمينو بيريدينيل ‎aminopyridinyl‏ + أو أمينو ‎aminothiazolyl J— Ld‏ « أو ‎3-azabicyclo [3.2. 1] octyl‏ ؛ ا تع هى هيدروكسى ‎Cig alkoxy ¢ hydroxy‏ (بها استبدال اختيارى بواسطة فينيل ‎phenyl‏ (بها استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ( أو بيريدينيل ‎٠ ) pyridinyl‏ 01878 أو حلقة غير متجانسة من © أو +7 ذرات متصلة بذرة النتيتروجين ‎Nelinked‏ (ليس بها استبدال أو بها استبدال ‎ala)‏ بواسطة هيدروكسى ‎hydroxy‏ ¢ أوكسو ‎alkyl « oxo‏ مر (بها استبدال اختيارى بواسطة ‎YALA‏
هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو 1 فينيل ‎(C14 alkyl) CO; ) phenyl‏ أو فيتيل ‎phenyl‏ ( بها
استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎(halogen‏
8 هى 118785 أو حلقة غير متجانسة من * أو + ذرات متصلة بذرة النيتروجين
0x0 ‏أوكسو‎ ¢ hydroxy ‏ليس بها استبدال؛ أو بها استبدال أحادى بواسطة هيدروكسى‎ } N-linked
«( phenyl ‏فيتيل‎ NH hydroxy ‏(بها استبدال اختيارى بواسطة هيدروكسى‎ Cig alkyl ‏ء‎ ٠
‎alkyl) CO,‏ مر©) أو فينيل ‎phenyl‏ (بها استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ( ؛ أو
‏ملتحمة بحلقة بنزين ‎benzene ring‏ و التى بها استبدال اختيارى بواسطة ‎alkoxy‏ بن )؛
‎R®‏ و ‎R® 5 R7 RS‏ هم كل على حدة هيدروجين ‎alkyl » hydrogen‏ مر ‎Lg}‏ استبدال
‏اختيارى بواسطة هالوجين ‎cyano sus ¢ halogen‏ « هيدروكسى ‎hydroxy‏ « فيتيل ‎phenyl‏ ‎٠١‏ ) بها استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ميثيلين ثنائي أوكسى ‎methylenedioxy‏ «
‏بيريدينيل ‎CO; H « pyridinyl‏ او ‎alkenyl J ) C14 alkyl) CO;‏ مين ؛
‏بشرط أنه ‎Laie‏ تكون ‎R!‏ هى ‎6-aminopyridin-3-yl‏ فعندئذ تكون 182 هى فينيل ‎phenyl‏ بها
‏استبدال» أو ‎naphthyl Jil‏ « أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ » أو ‎4-tetrahydropyrimidin-2,4-‏ ,2,3 ,1
‎tetrahydrothienyl ‏أو رباعي هيد روثينيل‎ (Cia alkyl ‏(بها استبدال اختيارى بواسطة‎ dione-yl ‏أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانيا منه؛ أو ذوابه لذلك الملح.‎ ١
‏توجد المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ فى صور أيزوميريه ‎isomeric‏ ويغطى الاختراع ‎Ja)‏ كافة
‏هذه الصور ومخاليط منها بجميع النسب. تعتبر كل من المتشاكلات النقية ‎enantiomers‏ « و
‏المخاليط الراسمية ‎racemic mixtures‏ والمخاليط المتساوية وغير المتساوية من متشاكلين داخل
‏مجال الاختراع الحالي.
‎YALA
ب ‎Vv‏ — يشير المصطلح ‎Cia alkyl‏ إلى مجموعة الكيل ‎alkyl‏ مستقيمة أو متفرعة بها من ‎١‏ -؛ ذرة كربون في السلسلة. تشمل أمثلة الألكيل ‎alkyl‏ مجموعات الميثيل ‎methyl‏ ؛ و الإيثيل ‎ethyl‏ + و البروبيل العادي ‎n-propyl‏ » و الأيزوبروبيل ‎iso-propyl‏ ¢ و البيوتيل العادي ‎n-butyl‏ ؛ و الأيزوبيوتيل ‎iso-butyl‏ ؛ و البيوتيل الثنائي ‎sec-butyl‏ ؛ و البيوتيل الثلاثي ‎tert-butyl‏ . 0 يشير المصطلح ‎Cia alkoxy‏ إلى ‎alkyl -0 ic gana‏ ‘ حيث تكون لألكيل ‎alto alkyl‏
مستقيمة أو متفرعة وتشمل أمثلتها مجموعات الميثوكسي ‎methoxy‏ و الإيتوكسي ‎ethoxy‏ . ‎Jad‏ الهالوجين ‎halogen‏ مجموعات الفلورو ‎fluoro‏ ؛ و الكلورو ‎chloro‏ ء و البرومو ‎bromo‏ ‎٠‏ واليودو 1000 (ولكنها تكون على سبيل المثال فلورو ‎fluoro‏ أو كلورو ‎chloro‏ ). الحلقة غير المتجانسة التي بها © أو + ذرات المتصلة بذرة النيتروجين هي على سبيل المثال
.piperazinyl ring ‏أو حلقة بيبرازينيل‎ «piperidinyl ‏أو بيبريدينيل‎ « pyrrolidinyl ‏بيروليدينيل‎ ٠ phenyl Jus ‏هي‎ R! ‏حيث‎ (I) ‏في أحد الصور الخاصة يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ ‏؛‎ cyano ‏سيانو‎ ¢ hydroxy ‏؛ هيدروكسي‎ halogen ‏استبدال اختياري بواسطة هالوجين‎ ed ‏)؛‎ hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ cyano ‏استبدال أحادي اختياري بواسطة سيانو‎ Lg) ‏م‎ alkyl «S(0),NH; «C(O)NH; » methylenedioxy ‏ميثيلين ثنائي أوكسي‎ «OCF; «CF3 + Cg alkoxy
‎٠‏ أو فينيل ‎phenyl‏ (بها استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎of halogen‏ بيريدينيل ‎pyridinyl‏ أو رباعي هيد روثينيل ‎tetrahydrothienyl‏ ؛ 182 هي أمينو بيريدينيل ‎aminopyridinyl‏ ؛ أو أمينو ثيازوليل ‎caminothiazolyl‏ أو ‎azabicyclo [3.2. 1] octyl‏ -3 ؛ بشرط أنه عندما تكون ‎R?‏ هي ‎6-aminopyridin-3-yl‏ فعندئذ تكون ‎R?‏ هي فينيل ‎phenyl‏ بها ‎Jana‏ أو بيريدينيل 0177101
‎YALA
م -
أو رباعي هيدروثينيل ‎tetrahydrothienyl‏ « أو ملح أوذوابة مقبولة صيدلانياً ‎edie‏ أو ذوابة لذلك
الملح.
في صورة أخرى يوفر الاختراع مركباً له الصيغة ‎oI)‏ حيث ‎R'‏ هي فينيل ‎phenyl‏ (بها
استبدال اختياري (تحمل على سبيل المثال ‎١‏ أو ¥ مستبدل) بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ؛ © هيدروكسي ‎hydroxy‏ ¢ سيان ‎le) Cis alkyl ¢ cyano‏ استبدال اختياري أحادي بواسطة سيانو
‎cyano‏ + أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ « أو ‎alkoxy ¢( phenyl Jus‏ من » ‎«OCF3 «CF;‏ ميثيلين
‏ثنائي أوكسي ‎methylenedioxy‏ ؛ فينوكسي ‎phenoxy‏ (بها استبدال اختياري بواسطة هالوجين
‎of halogen‏ رباعي هيدروفيورانيل أوكسي ‎tetrahydrofuranyloxy‏ أو رباعي هيدروفيورانيل
‏ميثتوكسي ‎of tetrahydrofuranylmethoxy‏ نافقيل ‎naphthyl‏ « أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ « أو رباعي
‎. tetrahydrothienyl ‏هيدرو ثينيل‎ | ٠
‏في صورة أخرى كذلك يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث "ع1 هي فينيل ‎phenyl‏
‎¢ hydroxy ‏استبدال (أحادي على سبيل المثال) بواسطة هالوجين 8 + هيدروكسي‎ ed
‏سيانو ‎Cry alkyl » cyano‏ (بها استبدال اختياري أحادي بواسطة سيانو ‎cyano‏ أو هيدروكسي
‎alkoxy ¢( hydroxy‏ مره ‎Js)‏ ميثوكسي ‎«CF; « ( methoxy‏ أو ميثيلين ‎SB‏ أوكسي
‎. tetrahydrothienyl ‏أو رباعي هيدروثينيل‎ { methylenedioxy ٠١
‏في صورة أخرى كذلك يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R'‏ هي فينيل ‎phenyl‏
‎Led‏ استبدال أحادي بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ( على سبيل المثال كلورو ‎chloro‏ أو فلورو
‎fluoro‏ ( « هيدروكسي ‎hydroxy‏ ¢ سيانو ‎Le) Crug alkyl » cyano‏ استبدال اختياري أحادي
‏بواسطة سيانو ‎cyano‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ )؛ ‎alkyl‏ © (بها استبدال أحادي ‎ida ul‏
‎YALA
— a —_ سيانو ‎«CF3 ١) cyano‏ أو ميثيلين ثنائي أوكسي ‎methylenedioxy‏ { أو رباعي هيدروثينيل . tetrahydrothienyl مجموعة أمينو بيريدينيل ‎aminopyridinyl‏ هي على سبيل المثال ‎.6-aminopyridin-3-yl.‏ مجموعة أمينو ثيازوليل ‎Aminothiazolyl‏ هي على ‎Js‏ المثال ‎.2-aminothiazol-5-yl‏ 3- azabicyclo [3.2. 1] oct-8- ‏هي على سبيل المثال‎ 3-Azabicyclo [3.2. 1] octyl ic gana © yl في صورة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركبا له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎RZ‏ هي أمينو بيريدين -(6-aminopyridin-3-yl Sia) aminopyridine يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي بواسطة اقتباس الطرق المذكورة في المراجبع ‎Jia)‏ ‎٠‏ البراءة العالمية رقم 668589 /١٠٠)؛‏ أو باستخدام أو اقتباس طرق الأمظة ‎YU)‏ أو ١ه‏ المذكورة فيما بعد. سوف يقدر حق قدره أنه عند اقتباس الطرق المذكورة في المراجع أو الأمثلة ‎١‏ أو 77 أو ‎©١‏ فإنه قد تحتاج المجموعات الوظيفية للمركبات الوسيطة إلى الحماية بواسطة ‏مجموعات حامية. ثم تقديم تحضير مركبات وسيطة معينة في المخططات ‎Nos)‏ ‏على سبيل المثال يمكن تحضير مركب له الصيغة 0 بواسطة تفاعل مركب له الصيغة 0 : ‎R 1 TY 2 0 1
COR” ‎- \o ‏كما تم تعريفها من قبل أو تشمل مجموعة يمكن أن تتفاعل فيما بعد لتكون المجموعة‎ R' ‏حيث‎ ‏)؛‎ tert-butyl ‏على سبيل المثال‎ (Crs alkyl ‏مجموعة‎ Jia) ‏نيرج هي مجموعة حامية مناسبة‎ ‏و ‎RZ‏ كما تم تعريفها من قبل أو مجموعة أمين في 182 يمكن حمايتها (مثلا بواسطة مجموعة ‎YAEA‏
‎١١ -‏ - ‎«(tert-butoxycarbonyl‏ مع ثيول ‎thiol‏ له الصيغة ‎L Cus L-SH‏ هي مجموعة حامية مناسبة ‎¢(4-methoxybenzyl J)‏ في وجود محفز ‎catalyst‏ مناسب (مثل هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ ( وفي وجود مذيب مناسب ‎(N, N-dimethyl formamide Jie)‏ لتكوين مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎S-L‏ ‎AAA (III)‏ أ
‎CO,R* \‏ واختياريا تفاعل المجموعة الوظيفية في 8 (مثلا قد تشمل !8 مجموعة حمض يمكن أن تقترن مع ‎de sane‏ أمينو م«ندبة_لتكوين أميد ‎amide‏ في وجود محفز ‎Jia) catalyst‏ [11411)؛ وبعد
‏ذلك تتم إزالة المجموعات الحامية إذا لزم الأمر.
‏المجموعات الوظيفية المرغوب في حمايتها تشمل مجموعات هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ ‎٠‏ وكربوكسيلات ‎carboxylate‏ ؛ و ‎amino sud‏ . تشمل المجموعات الحامية المناسبة للهيدروكسي
‎hydroxy‏ ثلاثي الكيل سيليل ‎trialkylsilyl‏ أو داي أريل الكيل سيليل ‎diarylalkyl- silyl‏ (مثل
‎tert-butyldimethylsilyl‏ ¢ أو ‎«tert-butyldiphenylsilyl‏ أو ‎(trimethylsilyl‏ 6و رباعي هيدرو
‏بيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ ؛ و ميثوكسي ميثيل ‎methoxymethyl‏ ؛ و بنزيل أوكسي ميثيل
‎benzyloxymethyl‏ ¢ و ‎4-methoxybenzyl‏ وتشمل المجموعات الحامية المناسبة للكربوكسيلات ‎tert-butyl ١ ethyl ¢ carboxylate ٠٠‏ » و ‎esters‏ ارجدص»ط. تشمل المجموعات الحامية المناسبة
‏للأمينو ‎tert-butyloxycarbonyl amino‏ « وى ‎6-trimethoxybenzyl‏ ,2,4 ؛ و بنزيل أوكسي
‏كربونيل ‎.benzyloxycarbonyl‏ تم ذكر استعمال المجموعات الحامية في
‎YALA
_ \ \ — ‎"Protective Groups in Organic Synthesis", third edition T.W.
Greene & P.G.M.
Wutz,‏ ‎Wiley- Interscience (1999).‏ يمكن أيضاً أن تكون المجموعة الحامية راتنج بوليمري ‎polymer resin‏ ‎2-chorotrityl chloride resin‏ . © تعتبر مركبات الاختراع مثبطات لإنزيم كربوكسي بيبتيداز ‎carboxypeptidase U‏ وهكذا يكون من المتوقع أن تكون مفيدة في الحالات التي يكون فيها تثبيط ‎inhibition‏ إنزيم كربوكسي بيبتيداز ‎U carboxypeptidase‏ مفيداً مثل الوقاية من أو علاج الجلطة ‎thrombosis‏ و فرط القابلية للتخثر فى ‎pr‏ والأنسجة ‎hypercoagulability in blood and tissue‏ ؛ و التقصلب العصيدى ‎atherosclerosis‏ » و الإلتحامات ‎adhesions‏ و الندبات الجلدية ‎dermal scarring‏ ؛ و السرطان ‎cancer ٠‏ ¢ وحالات التليف ‎fibrotic conditions‏ ؛ والأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ « وتلك الحالات التى تستفيد من الحفاظ على أو تعزيز مستويات القابض البطئ للعضلات الملساء ‎bradykinin)‏ ) فى أجسام الثدييات ‎Jie‏ الإنسان. في صورة أخرى للاختراع؛ يتم استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه أو ذوابة لذلك الملح في الوقاية من أو علاج الجلطة ‎thrombosis‏ . في صورة أخرى ‎٠‏ للاختراع؛ يتم استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه أو ذوابة لذلك الملح في طريقة لتصنيع دواء للوقاية من أو علاج الجلطة ‎thrombosis‏ ‏من المعروف أن فرط القابلية للتخثر قد تؤدي إلى أمراض الجلطة الإنسدادية نا0©©-0050:. تشمل الحالات المصاحبة لفرط القابلية للتخثر وأمراض الجلطة الإنسدادية ‎thrombo-embolic‏ التي ‎(Say‏ ذكرها مقاومة بروتين ©؛ والعيوب الوراثية أو المكتسبة في ‎YALA‏
١7 ‏وبروتين 5؛ والعامل المشترك 11 للهيبارين‎ «C ‏وبروتين‎ «III thrombin ‏مضاد الثرومبين‎ ‏تشمل الحالات الأخرى المعروفة بمصاحبتها لفرط القابلية للتخثر ومرض الجلطة‎ heparin ‏الإنسدادية الصدمة الدورية والصدمة الناتجة عن التقيح؛ والأجسام المضادة لمضادات الدهون‎ ‏الموجودة بالدم؛ وإرتفاع نسبة هوموسيستين‎ antiphospholipid antibodies ‏المفسفرة‎ ‎heparin ‏في الدم؛ ونقص الصفائح الدموية الذي يسببه الهيبارين‎ hyperhomocysteinemia ٠ ‏وهكذا توصف مركبات الاختراع في كلا من‎ fibrin ‏والعيوب الناشئة عن تحلل الفيبرين‎ ‏التداوي للعلاج و/أو التداوي للوقاية من هذه الحالات.‎ ‏تشمل الحالات المرضية الأخرى التي يمكن ذكرها التداوي للعلاج و/أو التداوي للوقاية من‎ ‏والجلطة‎ « pulmonary embolism ‏والإنسداد الرنوي‎ venous thrombosis ‏الجلطة الوريدية‎ ‏»والذبحة‎ myocardial infarction ‏في احتشاء عضلة القلب‎ Sie) arterial thrombosis ‏الشريانية‎ ٠ thrombosis-based ‏والسكتة الدماغية بسبب الجلطة‎ ¢ unstable angina ‏الصدرية غير المستقرة‎ sac ‏والإنسداد الجهازي‎ (peripheral arterial thrombosis ‏وجلطة الشرايين الطرفية‎ stroke ‏من الأذين أثناء تليف الأذين أو من البطين الإيسر بعد احتشاء عضلة القلب عبر الجدار‎ .transmural myocardial infarction ‏توصف أيضاً مركبات الاختراع لعلاج الحالات التي يوجد فيها زيادة غير مرغوب فيها من‎ 10 .proCPU/CPU ‏الإنغلاق أو‎ sale) ‏علاوة على ذلك؛ يتوقع أن يكون لمركبات الاختراع استخدام في الوقاية من‎ ‏بعد تحلل الجلطة؛ وعمليات التدخل عبر تجويف أو‎ (thrombosis ‏معاودة التضيق (أي الجلطة‎
YALA
— \ Y —-—
قناة عن طريق الجلدء وعمليات تحويل الشرايين التاجية والوقاية من إعادة تكون الجلطة 58 بعد الجراحة الدقيقة وجراحات الأوعية بشكل عام. ‎Jods‏ الحالات الأخرى التداوي للعلاج و/أو التداوي للوقاية من التخثر المنتشر في الأوعية بسبب البكتيرياء أو الرضوص المتعددة؛ أو التسمم؛ أو أي آلية أخرى. والعلاج الحال للفيبرين
‎fibrin ٠‏ عندما يتلامس ‎pall‏ مع أسطح غريبة في الجسم؛ مثل الرقع الوعائية؛ والدعامات الوعائية؛ والقساطر الوعائية؛ والصمامات الميكانيكية والحيوية الصناعية أو أي وسيلة طبية أخرى. والعلاج الحال للفيبرين ‎fibrin‏ عندما يتلامس الدم مع وسائل طبية خارج الجسم مثلما يحدث أثناء الجراحة القلب وعائية باستخدام ‎AN‏ القلب - الرئة الصناعية ‎heart-lung machine‏ أو في ديلزة الدم ‎haemodialysis‏ .
‎٠‏ علاوة على ذلك؛ يتوقع أن تستخدم مركبات الاختراع في الوقاية من تطور التصلب العصيدي؛ ورفض الأعضاء في مرضى مزروع لهم أعضاء ‎Jie‏ زرع الكلى ‎.renal transplantation‏ يتوقع أيضاً أن تستخدم مركبات الاختراع في تثبيط تطور ‎inhibiting tumor maturation‏ ونضج الأورام ‎.progression‏ ‏بالإضافة إلى ذلك يتوقع أن تستخدم مركبات الاختراع في علاج أي حالة يكون فيها التليبف ‎١٠‏ عامل مشارك. تشمل حالات التليف ‎fibrotic conditions‏ هذه التليف الحويصلي؛ ومرض التليف الرئوي ‎Jia‏ مرض الإنسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ ومتلازمة صعوبة التنفس في البالغين ‎(ARDS)‏ ¢ وعدم النمو بسبب ‎ah‏ العضلات ؛ ومرض تليف الرثة؛ وترسب الفيبرين ‎fibrin‏ في العين أثناء جراحات العيون. ‎YALA‏
- ١6 - يتوقع أيضا استخدام مركبات الاختراع في علاج الإلتهاب. وبالتحديد يمكن استخدام الاختراع في الوقاية من وعلاج الأمراض الالتهابية ‎Jie inflammatory diseases‏ الربو ‎asthma‏ « والتهاب المفاصل ‎arthritis‏ ¢ وداء البطانة الرحمية ‎endometriosis‏ ¢ وأمراض التهاب الأمعاء atopic ‏والتهاب الجلد الاأستشرائي‎ epsoriasis ‏والصدفية‎ » inflammatory bowel diseases .dermatitis © يتوقع أيضاً استخدام مركبات الاختراع في علاج أمراض ضمور الأعصاب مثل الزهايمر
Parkinsons ‏ومرض باركنسون‎ Alzheimer يتوقع أيضاً استخدام مركبات الاختراع في علاج حالات معروف أنها تستفيد من الحفاظ على أو تعزيز مستويات القابض البطئ للعضلات الملساء ‎(bradykinin)‏ . تشمل هذه الحالات ارتفاع ‎٠‏ ضغط الدم ‎hypertension‏ ؛ والذبحة الصدرية ‎angina‏ ء وهبوط القلب ‎heart failure‏ » وارتفاع ضغط الدم الرئوي ‎pulmonary hypertension‏ « والفشل الكلوي ‎failure‏ اده©» وفشل زراعة .organ failure ‏الإعضاء‎ يمكن أيضا مزج مركبات الاختراع أو إعطائها بالاشتراك مع أي عامل مضاد للجلطة له آلية عمل مختلفة؛ مثل مضاد للتجلط (مثل مضادات فيتامين ‎K‏ و هيبارين ‎heparin‏ غير مجزاً أو له ‎Ve‏ وزن ‎Sux‏ صغير؛ أو شظية هيبارين ‎heparin‏ تخليقي مثل فوتداباريتوكس ‎fondaparinux‏ « أو مثبط للثرومبين ‎thrombin inhibitor‏ ؛ أو مثبط ‎X, Jalal‏ أو مثبط ‎Jalal‏ تجلط/ إنزيم آخرء أو عامل تجلط ناتج عودة الإرتباط مثل بروتين © منشط بشري ناتج عودة الإرتباط)؛ أو عامل مضاد لتكون الصفائح مثل :
YALA
‎١6 -‏ - حمض أسيتيل ساليسيليك ثنائي بيريدامول ‎acetylsalicylic acid, dipyridamole‏ ¢ سيكلوبيدين ‎ticlopidine‏ ؛ كلوبيدوجريل ‎clopidogrel‏ أو مستقبل ‎ADP‏ آخر [مثل مضادات 12712 أو 71 )؛ أو مستقبل ثرومبوكسان ‎Ss thromboxane‏ مثبط لإنزيم سينثتاز ‎csynthetas‏ أو مضاد لمستقبل فيبرينوجين ‎«fibrinogen‏ أو محاكي لبروستاسيكلين ‎prostacyclin‏ أو متبط لإنزيم © فوسفودايستيراز ‎.(phosphodiesterase‏ ‏يمكن أيضاً مزج مركبات الاختراع أو إعطائها بالإشتراك مع أي عامل حال للجلطة ‎Jie‏ منشط ‎plasmin xe SU‏ وجين في الإنسجة (طبيعي؛ أو ناتج عودة الإرتباط» أو معدل)؛ أو إنزيم ستربتوكيناز ‎streptokinase‏ ؛ أو إنزيم يروكيناز ‎urokinase‏ ؛ أو إنزيم برويروكيناز ‎prourokinase‏ ؛ أو معقد منشط بلازمينوجين ‎plasminogen‏ — ستربتوكيناز ‎streptokinase‏ تم ‎٠‏ إدخال مجموعة أنيسول ‎(APS AC) 44) anisoylated‏ » أو منشطات بلازمينوجين ‎plasminogen‏ ‏الغدد اللعابية في الحيوانات؛ وما شابه ذلك؛ في علاج أمراض الجلطة ‎thrombotic diseases‏ « وخاصة أحتشاء عضلة القلب ؛ والسكتة الدماغية بسبب قلة الدم الموضعية ‎ischaemic stroke‏ والإنسدادات الرئوية الضخمة ‎.massive pulmonary embolism‏ يجب أن تكون انتقائية مركبات الاختراع لإنزيم كربوكسي ‎U carboxypeptidase Jaf‏ بالنسبة ‎٠‏ الإنزيم كربوكسي بيبتيداز ‎N carboxypeptidase‏ أعلى من ‎Mie ٠ ٠‏ أكبر من ‎١: 0٠٠٠١‏ باستخدام التجربة المذكورة فيما بعد. تم تقدير التأثير التثبيطي لمركبات الاختراع الحالي باستخدام الاختبار المذكور في : ‎YALA‏
‎Dirk Hendriks, Simon Schare and Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31,1 936-1939‏ ‎and Wei Wang, Dirk F.
Hendriks, Simon S.Scharpe, The Journal of Biological‏ ;)1985( ‎Chemistry, 269,15937-15944 (1994).‏ وهكذا يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة مقبولاً صيدلانياً منه.؛ أو ‎٠‏ ذوابة لذلك الملح يستخدمون في العلاج كما تم تعريفهم من قبل. في صورة أخرى يوفر الاختراع الحالي استعمال مركب له الصيغة ‎ofl)‏ أو ملح أو ذوابة مقبولان ‎Ly Ana‏ منه؛ أو 43 ‎SHA al‏ الملح كما ثم تعريفهم من قبل في تصنيع دوا ِ يستعمل في العلاج. في سياق الاختراع الحالي يشمل المصطلح "علاج” "الوقاية' ما لم تكن هناك دلالات محددة ‎٠‏ تخالف ذلك. ويجب أن تفهم المصطلحات ‎ade‏ و ‎Table”‏ وفقاً لذلك. يوفر ‎Lad‏ الاختراع طريقة لعلاج حالة حيث يكون تثبيت إنزيم كربوكسي بيبتيداز ‎U carboxypeptidase‏ مفيداً في كائن ‎oh‏ يعاني من خطر الحالة المذكورة؛ ‎lg‏ تتضمن إعطاء الكائن الثديي كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة مقبولان ‎(Liana‏ أو ذوابة لذلك الملح كما تم تعريفهم من قبل. ‎Vo‏ سوف تختلف الجرعة المعطاة في الاستخدامات العلاجية المذكورة من قبل وفقاً للمركب المستخدم وأسلوب الإعطاء؛ والعلاج المطلوب؛ والاضطراب الذي يعطي العلاج من أجله. ‎(Sa‏ استخدام المركبات ذات الصيغة )1( والأملاح أو الذوابات المقبولة صيدلانياً ‎edie‏ أو ذوابات تلك الأملاح بمفردهم ولكن عامة سوف يتم إعطائهم في صورة تركيبة صيدلانية بها المركب ‎YALA‏
ذى الصيغة ‎oI)‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانيا منه؛ أو ذوابة للملح (مكون فعال) مع مادة مساعدة مقبولة صيدلانياًء أو مادة مخففة؛ أو مادة حاملة. إعتماداً على أسلوب الإعطاء سوف تتضمن التركيبة الصيدلانية على سبيل المثال من 4,00 - 799 بالوزنء مثلا من #.,. - ‎٠‏ بالوزن؛ على سبيل المثال من ‎١,٠١‏ = 7270 بالوزن؛ مثلا من ‎75٠ = 0,٠١‏ بالوزن من ‎٠‏ المكون الفعال؛ جميع النسب المئوية الوزنية مقدرة إلى الوزن الإجمالي للتركيبة. يوفر أيضاً الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تتضمن مركباً له الصيغة (1)؛ أو ملح أو ذوابة مقبولان صيدلانياً منه؛ أو ذوابة لذلك الملح كما تم تعريفهم من قبل مع مادة مساعدة مقبولة صيدلانياًء أو مادة مخففة؛ أو مادة حاملة. يوفر أيضاً الاختراع عملية لتحضير تركيبة صيدلانية للاختراع والتي تتضمن خلط مركب له ‎٠‏ الصيغة ‎of)‏ أو ملح أو ذوابة مقبولان صيدلانياًء أو ذوابة لذلك الملح كما تم تعريفهم من قبل مع مادة مساعدة مقبولة ‎(LV aus‏ أو ‎sale‏ مخففة؛ أو ‎Alda‏ ‏يشمل ‎Lad‏ الاختراع مشتقات لمركبات لها الصيغة ‎(I)‏ لها الوظيفة البيولوجية للمركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ مثل العقاقير الأولية. العقاقير الأولية هي على سبيل المثال : ‎(ethoxycarbonyl) oxy] methyl esters s «(pivaloyloxy) methyl esters‏ ] لأحماض ‎٠‏ كربوكسيلية ‎.carboxylic acids‏ ‎VASA‏
‎A —_‏ \ _ الوصف التفصيلى توضح الأمثلة التالية الاختراع : الإجراءات التجريبية العامة : ‎Micromass ZQ ‏مقياس الكتلة‎ J VG Plat form IT ‏تم تسجيل الطيف الكتلي على مقياس الكتلة‎ ٠ ‏التحليل على‎ Je ‏تم تسجيل الطيف الكتلي‎ ٠ (LC-MS) ‏مزود بوصلة بينية لرش الإلكترونات‎ ‏المزود بوصلة بينية لرش الإلكترونات‎ Micromass LCT ‏مطياف الكتلة‎
Varian UNITY plus 400, ‏بواسطة مقاييس الطيف‎ "HNMR ‏قياسات‎ el jaf ‏تم‎ ٠ (LC-HRMS) ‏التي تعمل على ترددات 1ر١ مقدارها 4600و 69060و 100 ميجا هيرتز على‎ 500, 0 ‎٠‏ التوالي. تم تسجيل طيف الرئين النووي المغنطيسي ‎NMR‏ في ‎(DMSO‏ أر ميل أر ترص أو مخاليط منهم. تم إعطاء الإزاحات الكيميائية بالجزء في المليون مع اعتبار المذيب عيار داخلي. تم إجراء الفصل الكروماتوجرافي باستخدام 60 ‎Merck Silica gel‏ ‎(pe + Yoo = 7 Y)‏ . تم تسمية المركبات اللاحقة باستخدام تسمية ‎ACD‏ النسخة ‎١6‏ ‏الصادرة في ‎١١‏ يونيو ‎Yau X‏ المتاحة من مؤسسة تطوير الكيمياء المتقدمة؛ ‎Ja‏ ‎Vo‏ مثال رقم ) ‎١‏ ( : يوضح هذا المثال تحضير : ‎(6-aminopyridin-3-yl) methyl] -5- (1,1'-biphenyl-3-yl)-3-mercaptopentanoic acid‏ [ -2 ‎1-Biphenyl-3-vDpropanal (0‏ ,1( -3 ‎YALA‏
— 9 \ ب إلى محلول من ( 54, ؛ جمء 7,44 ملي ‎1-biphenyl (Use‏ ,000-1ذ3و )907,+ ‎can‏ 3,44 ملي مول) كلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium chloride‏ في )¥ مل) ‎DMF‏ ‏جاف تم إضافة (7251,» ‎cde‏ 5,16 ملي مول) كحول ألليلي ‎alcohol‏ للزالة » و ‎+,YYY)‏ جم؛ ‎٠‏ ملي مول) ‎¢sodium hydrogencarbonate‏ و ‎FV)‏ مجي ‎١.٠4‏ ملي مول) ‎palladium (II)‏ ‎acetate ©‏ ؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ‎EtOAc‏ وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح باستخدام سلايت. تم غسل الرشيح بالماء ثلاث مرات؛ وتجفيفه فوق 1100507 وتركيزه. أعطى الفصل بكروماتوجراف الوميض ‎heptan/tert-butyl methyl ether)‏ « ¢ : )( للمادة المتبقية (101» ‎cama‏ 787) -1,1)-3 ‎.biphenyl-3-yl) propanal‏ 9 ‎tert-Butyl 5-(1,1'-biphenyl-3-y1)-2-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino|pyridin-3-y1}‏ ‎methyl) pent-2-enoate‏ ثم إضافة محلول من ‎A)‏ مرا ‎١‏ ملي ‎(Jose‏ : ‎tert-butyl 3-{6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl} -2- (diethoxyphosphoryl)‏ ‎propanoate Vo‏ في (؛ ‎THF (Je‏ جاف إلى محلول من )01+ جم؛ 7لا,؟ ملي مولء؛ 7760 في زيت معدني) في )¥ ‎THF (da‏ عند ٠م‏ وتم تقليب الخليط عند ٠م‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة. إلى هذا الخليط تم إضافة محلول من ‎+,0AY)‏ جم؛ ‎Y, VV‏ ملي ‎biphenyl-3-yl) propanal (Use‏ 1 ,1( -3 في )¥ مل) 7 وترك خليط التفاعل ‎ly‏ إلى درجة حرارة الغرفة على مدى ‎YY‏ ساعة. بعد ذلك تم إضافة ‎YALA‏
‎-Y. -‏ ‎«EtOAc‏ وتم غسل الطور العضوي بواسطة محلول ‎Se‏ مشبع من 11110 وماء ‘ وتجفيفه فوق ,110:50 و تركيزه. أعطى الفصل بكروماتوجراف الوميض ‎Yo EtOAc / toluene)‏ : )( للمادة المتبقية ‎VY v0)‏ جم 797) : ‎tert-butyl 5-(1,1'-biphenyl-3-yl)-2-({6- [(tert-butoxycarbonyl)amino] pyridin-3-yl}‏ ‎methyl) pent-2-enoate °‏ كخليط من ‎E/Z-isomers‏ . ‎tert-ButY1 5-(1,1'-biphenyl-3-yl)-2-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino|pyridin-3-y1}‏ ‎methvl)-3-r (4-methoxybenzvl) thio’) pentanoate‏ ‎٠‏ تم معالجة محلول من ‎A)‏ 8 ملء؛ 4,17 ملي مول) ‎4-methoxy-a-toluenethiol‏ في ‎Y)‏ مل) ‎DMF‏ جاف ثم طرد الهواء منه عند درجة حرارة الغرفة بواسطة كمية حفزية من هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ (7760 في زيت معدني)؛ ثم أضيف محلول من ‎Yoo A cand, VY)‏ ملي مول) : ‎tert-butyl5- (1, 1'-biphenyl-3-yl)-2- ) )6- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl}‏ ‎methyl) pent-2-enoate Vo‏ في (5 ‎DMF (da‏ جاف تم طرد الهواء منه. بعد ترك خليط التفاعل ‎7١ sad‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم تخفيفه بواسطة ‎EtOAc‏ وتم غسله بواسطة ‎EtOAc‏ وبواسطة الماء ؟ مرات . ‎YALA‏
— Y \ _ ‏لكروماتوجراف الوميض‎ ela al, ‘ ‏وتركيزها‎ «Na;SO4 ‏ثم تجفيف الطبقة العضوية فوق‎ )790 ‏جم‎ ),¥0V) ‏لتعطي‎ )١ : VY (EtOAc | toluene ٠: ٠ ١ heptan/EtOAc) tert-butyl 5-(1,1'-biphenyl-3-yl)-2-({6-[(tert- butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl} methyl)-3- [ (4-methoxybenzyl) thio] pentanoate 2-r (6-Aminopvridin-3-yl) methvll-5-(1, 1 '_biphenyl-3-yl)-3-mercaptoPentanoic acid (9) ° : (Use ‏ملي‎ ٠.٠١ ‏تم إذابة )114,+ جم؛‎ tert-Butyl 5-(1,1'-biphenyl-3-yl)-2-({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3- yl} methyl)-3- [ (4-methoxybenzyl) thio] pentanoate ‏مل) حمض ثلاثي فلورو أسيتيك‎ ٠٠ ) s triethylsilane (Slaw ‏ثلاثي إيثيل‎ (Je 8 ( ‏في‎ ‏وتركيزه بعد ذلك. أعطت‎ lela ةدمل ‏م‎ <١ ‏تم تسخين المحلول إلى‎ . trifluoroacetic acid ٠ >- 7460 ‏ذى الطور العكسي (عمود 8-©؛ تدريج خطي من‎ HPLC ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ ‏حمصض ثلارتي فلورو أسيتيك‎ / ., \o ‏يحتوى على‎ MeCN / 5 ‏من محلول مائي‎ / Yeo ‏من مركب مزدوج التجاسم كملح لحمض ثلاتي‎ (ّ TA ‏جي‎ 7 ) trifluoroacetic acid فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ بعد التجفيف بالتجميد. ‎'H NMR (400 MHz, CD3CN/D,0): 8 7.70 (dd, J = 2.1, 9.2 Hz, 0.5H), 7.66 (dd, /=2.1, ٠‏ ‎Hz, 0.5 Hz), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.38-7.32 (m,‏ 9.2 ‎2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 3. 10-2.74‏ ‎(m, 6H) ,2.17-2.04 (m, 1H),1.91-1.78 (m, 1H). BC NMR (101 MHz, CD3CN/D;0): §‏
YALA
175.3, 174.9, 153.0, 146.0, 145.8, 142.3, 141.1,140.9, 134.0, 133.9, 129.4, 129.2, 127.9, 127.9, 127.8, 127.3, 127.2, 127.1, 124.9, 124.8, 124.4, 124.1, 113.9, 113.8, 53.6, 53.0, 41.3, 40.5, 37.9, 33.1, 33.0, 31.2, 30.3. HRMS (ESI) calculated for Cy3HzsN20,S 393.1637 (M+H)", found 393.1650. : (Y) ‏مثال رقم‎ ° 2-[(6-Aminopyridin-3-yl)methyl]-3-mercapto-5-(1 -naphthyl) pentanoic acid ‏تم تخليق‎ .١ ‏وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl): ‏ة‎ 8.14-8.10 (d, 1H), 7.93-7.89 (d, 1H), 7.80-7.54 (m, 1H), 7.67-1.35 (m, 6H), 6.83-6.77 (m, 1H), 3.52-3.35(m, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 3H),2.25-2.13 (m, 1H), 2.05-1.87 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for C3 H23N,0,S ٠ 367.1480 (M+H)", found 367.1497. : (7 ‏مثال رقم‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- (3-cyanophenyl)-3-mercaptopentanoic ‏تم تخليق‎ .١ ‏للإجراء المتبع في مثال رقم‎ Gj acid 'H NMR (400 MHz, 00:011/020(: 67.73 (dd, ‏كل‎ 2.2, 9.3 Hz, 0.5H), 7.70 (dd, J= 2.2, Vo 9.3 Hz, 0.5H), 7.58-7.40 (m, SH), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 0.5H), 6.88 (d, J= 9.3 Hz, 0.5H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H).
YALA
- YY — 13¢ NMR (101 MHz, CDsCN/D,0): ‏ة‎ 175.5, 174.9, 153.0, 146.0, 145.8, 143.1, 133.9, 132.4, 132.3, 130.3, 130.3, 129.8, 124.3, 124.0, 119.4, 113.9, 113.9, 111.6, 53.8, 52.8, 41.1, 40.2, 37.4, 32.5, 32.5, 31.1, 30.5. HRMS (ESI) calcd for C1gHz0N30,8 342.1276 (M+H)', found 342.1277 : )4( ‏مثال رقم‎ ٠ : ‏تم تخليق‎ 5- ]3- (Aminocarbonyl) phenyl]-2- ] (6-aminopyridin-3-yl) methyl] -3mercapto- pentanoic acid : ‏وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم ١؛ بدءاً من‎ : ‏تم تخليق‎ . 3-iodo-N-(2, 4,6-trimethoxybenzyl) benzamide ٠١ ‏باستخدام‎ 3-iodobenzoic acid ‏من‎ 3-iodo-N- (2, 4,6trimethoxybenzyl) benzamid ‏إجراءات قياسية.‎ 'H NMR (400 MHz, CD;CN/D;0): § 7.72-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 0.7H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 3.00- 2.87 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 4H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H). \o
BC NMR (101 MHz, CD;CN/D,;0): § 175.7, 175.1, 171.5, 161.7, 161.4, 153.0, 146.0, 145.8, 142.1, 142.0, 133.9, 133.4, 132.7, 129.1, 127.8, 127.7, 125.5, 124.3, 124.0, 114.0, 113.9, 53.7, 52.6, 41.0, 39.9, 37.7, 37.6, 32.8, 32.7, 31.0, 30.4. HRMS (ESI) calcd for ‏قب بلاومتار‎ 360.1382 (M+H)", found 360.1378.
YALA
— Y $ — : )*( ‏مثال رقم‎ : ‏تم تخليق‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- [2-fluoro-4-(trifluoromethyl) phenyl]-3- mercaptopentanoic acid
A ‏للإجراء المتبع في مثال رقم‎ Ga, ° 'H NMR (400 MHz, CD3;CN/D,0): 6 7.75-7.71 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1 .6H, 1H), 7.47- 7.35 (m, 3H), 6.91 (d, J= 9.3 Hz, 1 H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CD;CN/D,0): ‏ة‎ 175.4, 174.9, 162.0, 161.4, 159.6, 153.0, 146.0, 145.9, 134.0, 133.2, 133.0, 129.9, 124.2, 124.0, 121.4, 114.0, 113.9, 112.8, 112.6, 53.8, 53.0, 41.5, 40.8, 36.3, 36.2, 31.2, 30.6, 26.5. HRMS (ESI) calcd for CyigHigF4N,0,S ٠ 403.1103 (M+H)", found 403.1137. مثال رقم (6) : : ‏ثم تخليق‎ ‏وفقاً‎ 2- ] (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- (3-chlorophenyl)-3-mercaptopentanoic acid .١ ‏في مثال رقم‎ pial ١ ‏للإجراء‎ ٠ 'H NMR (500 MHz, CD3CN/D;0): 67.75 (dd, 0.5H), 7.72 (dd, 0.5 H), 7.56 (d, 0.5H), 7.54 (d, 0.5 H), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.92 (d, 0.5H), 6.91 (d, 0.5H), 3.02-2.65 (m, 6H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H). MS (ESI) 351.1 M+H)".
YALA
‎Y oo —‏ م مثال رقم (7) : تم تخليق : ‎(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3- (1, 3-benzodioxol-5-yl)-3-mercaptopentanoic‏ [ -2 ‎acid‏ ‎ly oo‏ للإجراء المتبع في مثال رقم ‎.١‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD;CN/D,0): 6 7.72(dd, 1H), 7.69 (d, 0.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.53‏ ‎(s, 0.5H), 6.89 (m, 1H), 6.77-6.60 (m, 3H), 5.88(s, 2H), 3.0-2.70 (m, SH), 2.58-2.68 (m,‏ ‎1H), 1.92-2.08 (m, 1H), 1.69-1.81(m, 1H). HRMS (ESI) calculated for C;isHz0N2043‏ ‎(M+H)", found 361.1236.‏ 361.1222 ‎ye‏ مثال رقم ‎(A)‏ : ثم تخليق : ‎Ls, 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5-pyridin-2-ylpentanoic acid‏ للإجراء المتبع في مثال رقم ١؛‏ بد ‎Ie‏ من ‎.3-pyridin-2- ylpropanal‏ ‎'H NMR (600 MHz, D,0) 8 ppm 1.90-2.37 (m, 2 H), 2.70-2.98 (m, 3 H), 3.05-3.11 (m,‏ ‎H), 3.12-3.24 (m, 1 H), 3.32-3.41 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), Vo‏ 1 ‎(m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.39-8.46 (m, 1 H), 8.54-8.60 (m, 1 H).‏ 7.80-7.85 ‎MS (ESI) 318.2 (M+H)".‏ مكتخا
: (3) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2- ] (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) pentanoic acid .١ ‏للإجراء المتبع في مثال رقم‎ ly oo 'H NMR (600 MHz, , CD;CN/D,0) ‏ة‎ ppm 1.71-1.87 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.58- 2.70 (m, 1H), 2.73-2.87 (m, 4H), 2.90 (d, 0.5H), 2.88-3.02 (m, 0.5H), 3.65 (s, 3H), 3.75 (s. 3H), 3.75 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.88 (d, 0.5H), 6.89 (d, 0.5H), 7.52 (d, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H). MS (ESI) 407.2 (M+H)", : ( ١١ ) ‏مثال رقم‎ ٠١ : ‏ثم تخليق‎ ‏للإجراء‎ la 2-[(6-Aminopyridin-3-yl)methyl]-3-mercapto-5-pyridin-3-ylpentanoic acid . 3-pyridin-3ylpropanal ‏المتبع في مثال رقم ١؛ بدءاً من‎ 'H NMR (600 MHz, CD;CN/D;0) ‏ة‎ ppm 1.78-1.90 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 1H), 2.71- 2.78 (m, 1H), 2.78-3.02 (m, 4H), 3.07-3.18 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.73-7.76 ٠٠ (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H), 8.55-8.59 (m, 2H).
MS (ESI) 318.2 (M+H)".
YAEA
: ( ١١ ) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- [4- (cyanomethyl) phenyl] -3-mercaptopentanoic acid .١ ‏وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم‎ ٠ 'H NMR (500 MHz, CD;CN/D;0): ‏ة‎ 7.99(dd, 0.5H), 7.96 (dd, 0.5H), 7.81 (d, 0.5H), 7.80 (d, 0.5H), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.17 (d, 0.5H), 7.15 (d, 0.5H), 4.11 (s, 2H), 3.26-2.97 (m, 6H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H). MS (ESI) 356.2 (M+H)". : ( ١" ) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ ٠ ‏وفقاً‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]}-5-(2-hydroxyphenyl)-3-mercaptopentanoic acid ‏تم‎ .1-iodo-2- [ (4- methoxybenzyl) oxy] benzene ‏بدءاً من‎ ١ ‏للإجراء المتبع في مثال رقم‎ ‏باستخدام إجراءات‎ 2-iodophenol ‏من‎ 1-iodo-2- ] (4-methoxybenzyl) oxy] benzene ‏تخليق‎ ‎'H NMR (500 MHz, 907 CD3CN/D,0) 6 ppm 1.72-1.87 (m, 1 H), 2.00-2.15 (m, 1 H), ‏مد‎ ‎2.60-2.75 (m, 1 H), 2.77-2.94 (m, 4.6 H), 3.06-3.11 (m, 0.4 H), 6.75-6.81 (m, 2 H), 6.90- 6.94 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 2 H), 7.56 (d, 0.6 H), 7.57 (d, 0.4 H), 7.75 (dd, 0.6 H), 7.77 (dd, 0.4 H). MS (ESI) 333.2 (M+H)".
YALA
_ 7 A — : ( \ ¥) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl)methyl]-5-[4-(aminosulfonyl) phenyl] -3- mercaptopentanoic acid : ‏بدءاً من‎ A ‏وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم‎ ° : ‏تم تحضير‎ .4-iodo-N (2, 4,6-trimethoxybenzyl) benzenesulfonamide : (we 4-i0odo-N-(2, 4,6- trimethoxybenzyl)benzenesulfonamide ‏إجراءات قياسية.‎ lol 4-iodobenzenesulfonyl chloride
CD;3;CN/D,0) 6 ppm 1.79-1.92 (m, 1 H), 2.04-2.18 (m, 1 H), ZH NMR (500 MHz, 75 2.76-2.88 (m, 4 H), 2.90-3.07 (m, 2 H), 6.92 (d, 0.5 H), 6.93 (d, 0.5 H), 7.40 (d, 1 H), ٠١ 7.42 (d, 1 H), 7.57 (d, 0.5 H), 7.58 (d, 0.5 H), 7.72-7.81 (m, 3 H). MS (ESI) 396.1 (M+H)". : ( Y¢ ) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid Vo .١ ‏وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم‎
YALA
—_ Y 4 — 'H NMR (500 MHz, 757 CD3;CN/D,0) 6 ppm 1.73-1.85 (m, 1 H), 1.99-2.11 (m, 1 H), 2.61-2.72 (m, 1 H), 2.75-2.95 (m, 4.5 H), 2.98-3.04 (m, 0.5 H), 3.75 (s, 1.5 H), 3.76 (s, 1.5 H), 6.82-6.88 (m, 2 H), 6.92 (d, 0.5 H), 6.93 (d, 0.5 H), 7.12 (d, 0.5 H), 7.15 ) 0.5
H), 7.56 (s, 0.5 H), 7.58 (5, 0.5), 7.72-7.78 (m, 1 H). MS (ESI) 347.2 (M+H)". : ( ١ 0) ‏مثال رقم‎ ° : ‏ثم تخليق‎ ‏من‎ 2- | (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- (4-hydroxyphenyl)-3-mercaptopentanoic acid 2- | (6-aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5- (4- methoxyphenyl) pentanoic acid ‏(محلول مائي لحمسض‎ methoxy ‏باستخدام ظروف قياسية للتحلل المائي لمجموعة الميثوكسي‎ ‏مركز مع التسخين حتى درجة حرارة التكثيف الإرجاعي‎ hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ٠ ‏لمدة 4 ؟ ساعة).‎
CD;CN in D,0) 8 ppm 1.73-1.85 (m, 1 H), 1.94-2.09 (m, 1 7111 NMR (500 MHz, 25
H), 2.59-2.68 (m, 1 H), 2.75-2.87 (m, 4 H), 2.90 (d, 0.5 H), 2.98-3.03 (m, 0.5 H), 6.71- 6.76 (m, 2 H), 6.90-6.95 (m, 1 H), 7.00-7.07 (m, 2 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.71-7.76 (m, 1 H). MS (ESI) 333.2 (M+H)". Vo
YALA
- .م مثال رقم ) 1 ( : ثم تخليق : ‎(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5- ]4- (trifluoromethoxy) phenyl]‏ [ -2 ‎pentanoic acid‏ ‎lo‏ للإجراء المتبع في مثال رقم ‎.١‏ ‎ppm 1.76-1.88 (m, 1 H), 2.01-2.14 (m, 1 H), 2.66-‏ ة ‎'H NMR (500 MHz, CD3CN/D;0)‏ ‎(m, 6 H), 6.94 (d, 1 H), 7.16-7.25 (m, 2 H), 7.26-7.34 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.78‏ 3.07 ‎(dd, 1 H). MS (ESI) 401.3 (M+H)".‏ مثال رقم ‎١ Y)‏ ( : ‎Padang ٠‏ ‎(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- (1, 3-dimethyl-2,4-ox0-1, 2,3, 4-tetrahydropyri-‏ [ -2 ‎midin-5-yl)-3-mercaptopentanoic acid‏ وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم ‎.١‏ ‎'H NMR (500 MHz, CD3CN/D,0) 6 ppm 1.57-1.76 (m, 1 H), 1.92-2.06 (m, 1 H), 2.31-‏ ‎(m, 1 H), 2.53-2.63 (m, 1 H), 2.75-3.07 (m, 4 H), 3.22 (s, 1.5 H), 3.23 (s, 1.5 H) Vo‏ 2.45 ‎(s, 1.5 H), 3.30 (s, 1.5 H), 6.94 (d, 1 H), 7.30 (s, 0.5 H), 7.32 (s, 0.5 H), 7.59-7.64‏ 3.30 ‎(m, 1 H), 7.80 (dd, 1 H). MS (ESI) 379.2 (M+H)".‏ ‎YAEA‏
— Y \ — : ( \ A) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5-(tetrahydro-2-thienyl) pentanoic acid . 3-thien-2ylpropanal ‏وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم ١؛ بدءاً من‎
CD3;CN/D,0) & ppm 1.48-1.60 (m, 3 H), 1.70-1.90 (m, 3 H), 71H NMR (500 MHz, , 90 ° 2.00-2.10 (m, 2 H), 2.70-3.10 (m, 6 H), 3.25-3.33 (m, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1 H). MS (ESI) 327.3 (M+H)". : ( \ 1) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2-1 (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- [3- (hydroxymethyl) phenyl]-3- mercaptopen- \ tanoic acid : ‏بدءاً من‎ ١ ‏وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم‎ : ‏تم تخليق‎ .1-1000-3- { | (4-methoxybenzyl) oxy]methyl} benzene (3-iodophenyl) methanol ‏من‎ 1-iodo-3-{ [(4- methoxybenzyl) oxy] methyl} benzene . ‏باستخد ام إجرا ءات قياسية‎ \o
YALA
— ص ب_ ‎'H NMR (500 MHz, CD3;CN/D,0) 6 ppm 1.94-2.10 (m, 1 H), 2.21-2.37 (m, 1 H), 2.78-‏ ‎(m, 6 H), 4.77 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 7.09 (d, 0.5 H), 7.12 (d, 0.5 H), 7.34-7.44 (m,‏ 3.24 ‎H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.73 (d, 0.5H), 7.74 (d, 0.5H), 7.91 (dd, 0.5H), 7.96 (dd, 0.5H).‏ 3 ‎MS (ESI) 347.3 (M+H)".‏ ° مثال رقم ) ‎(Y ٠‏ : تم تخليق : ‎2-[(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5-[2-(2, 4-dichlorophenoxy) phenyl]-3- mercaptopent-‏ ‎anoic acid‏ وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم ‎.١‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3): 6 7.64 (d, 1H), 7.51 (d, 1 H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), Ve‏ ‎(m, 3H), 7.78-7.69 (m, 3H), 3.15-2.92(m, 2H), 2.87-2.65 (m, 4H) ,2.21-2.08‏ 7.18-7.04 ‎(m, 1H),1.89-1.75 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for C23H2C1,N203S 477.0806‏ ‎(M+H)", found 477.0170.‏ مثال رقم ) \ ‎(Y‏ . ‎\o‏ ثم تخ ‎Ty alan‏ ‎(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- (3, 5-dimethylphenyl) -3-mercaptopentanoic acid‏ [ -2 وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم ‎.١‏ ‎YALA‏
'H NMR (500 MHz, CD3CN/D,0) & ppm 1.72-1.85 (m, 1 H), 1.97-2.11(m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.57-2.66 (m, 1 H), 2.75-2.87 (m, 4 H), 2.90 (d, 0.5 H), 2.99-3.05 (m, 0.5 H), 6.78-6.85 (m, 3 H), 6.88-6.94 (m, 1 H), 7.54 ) 0.5 H), 7.56 (d, 0.5 H), 7.71 (dd, 0.5 H), 7.73 (d, 0.5 H). MS (ESI) 345.2 (M+H)". : (Y ¥ ) ‏مثال رقم‎ © : ‏ثم تخليق‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5- (4-propylphenyl) pentanoic acid .١ ‏وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم‎ 'H NMR (500 MHz, CD3;CN/D,0) ‏ة‎ ppm 0.84 (t, 3 H), 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.70-1.81 (m, 1 H), 1.96-2.04 (m, 1 H), 2.50 (t, 2 H), 2.60-2.70 (m, 1 H), 2.71-2.93 (m, 4 H), 2.93- 0 ٠ 3.01 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.07-7.10 (m, 4 H), 7.54 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1 H). MS (ESI) 359.2 (M+H)". : (YY) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- (4-benzylphenyl)-3-mercaptopentanoic acid \o .(4- iodophenyl) (phenyl) methanone ‏وفقاً للإجراء المتبع في مثال رقم ) بدءاً من‎
YAEA
— ع ‎Y‏ ب ‎'H NMR (500 MHz, 807 CD3;CN/D,0) $ppm 1.72-1.82 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 2.78-3.04 (m, 5H), 3.9 (s, 2 H), 6.90 (d, H), 7.08-7.29 (m, 9H), 7.55‏ 2.72-2.62 ‎(d, 1 H), 7.73 (dd, 1 H). HRMS (ESI) calculated for Co4H7N,0,S 407.1793 (M+H)",‏ ‎found 407.1804.‏ هه مثال رقم )£ ( . تم ‎2-[(2-Amino-1, 3-thiazol-5-yl) methyl] -3-mercapto-5-phenylpentanoic acid : alas‏ وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم ‎١‏ بداية من : ‎tert-butyl 3-{2-[(tert- butoxycarbonyl) amino}-1,3-thiazol-5-yl}-2-(diethoxyphosphoryl)‏ ‎propanoate‏ ‎٠‏ ثم تخليق : ‎Tert-butyl 3- {2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1,3-thiazol-5-yl}-2-(diethoxyphosphor-‏ ‎yl)propanoate‏ ‏كما هو مبين فى المخطط رقم ‎A‏ ‎'H NMR (500 MHz, 907 CD3;CN/D,0) 6 ppm 1.78-1.90 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.78-3.2 (m, 4.5H), 3.05-3.11 (m, 0.5H), 6.85-6.88 (m, 1H), 7.16- ١٠‏ 2.68-2.77 ‎(m, 5H). MS (ESI) 323.2 (M+H)".‏ 7.33 ‎YALA‏
— Y o — : ( °) ‏مثال رقم‎ 2- (3-Azabicyclo [3.2. 1] oct-8-ylmethyl)-3-mercapto-5-phenylpentanoic acid : ‏تم تخليق‎ : ‏بداية من‎ ١ ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ tert-butyl 8- [3-tet-t- butoxy-2- (diethoxyphosphoryl) -3-oxopropyl}-3-azabicyclo [3.2. 1] octane-3-carboxylate ° : ‏ثم تخليق‎
Tert-butyl 8- [3-tert-butoxy-2- (diethoxyphosphoryl)-3-oxopropyl]-3- azabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate .١ ‏كما هو مبين في المخطط رقم‎ 'H NMR (400 MHz, CD3;CN/D,0): 6 7.90-7.80 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 3.80-3.60 ٠ (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 4H), 3.35-3.18 (m, 1H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.90-1.80 (m, 11H).
MS (ESI) 333.5 (M+H)". : (Y 1 ) ‏مثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير حامض‎ 2-[(6-aminopyndin-3-yl) methyl]-3- mercapto-5-(3-{[methyl (2-phenylethyl) amino] Vo carbonyl } phenyl)pentanoic acid
YALA
- "مم )1( : ‎3-{5-tert-butoxy-4-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl }methyl)-3-[(4-‏ ‎methoxvbenzvl) thiol-5-oxopentyl} benzoic acid‏ تم إضافة )© ملي لتر من محلول١‏ مولار في إيثانول ‎KOH ( ethanol‏ إلى محلول من ‎LXV)‏ ‎lao‏ 0,403 ملي مولء تم تخليقه طبقاً لإجراء المثال رقم ‎)١‏ : ethyl 3-{5-tert- butoxy-4- ( )6- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-ylimethyl)-3- [ (4- methoxybenzyl) thio] -5-oxopentyl} benzoate ‏وتم تقليب المخلوط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين‎ ¢ ethanol ‏في ( ¥ ملي لتر) إيثانول‎ ‏لمدة ساعتين. تم عندئذ تخفيف مخلوط التفاعل وذلك بواسطة ثنائي إيثيل‎ a Or ‏وعندئذ في درجة‎ ‏مولار وتم‎ oN ‏مائي‎ KOH ‏وماء. ثم استخلاص الطور العضوي بواسطة‎ diethyl ether ‏إيثير‎ ye
HCL ‏باستخدام حامض هيدروكلوريك‎ (0 pH ‏تحميض الطور المائي المدمج (أس هيدروجيني‎ ‏وتم‎ diethyl ether ‏إيثير‎ Ji ‏مائي ؟ مولار. تم عندئذ استخلاص الطور المائي بواسطة ثنائي‎ ‏غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي وتجفيفه وتركيزه. أعطت تنقية المتبقي بواسطة‎ - 7406 ‏طور عكسي (عمود 0-8؛ تدرج خطي‎ (HPLC) ‏الأداء‎ Me ‏كروماتوجراف السائل‎ ‏مولار) متبقي والذي‎ ٠١.١ ‏مائي 75 يحتوى على أمونيوم أسيتات‎ MeCN (MeCN ‏من‎ 2٠0١ ١ تم إذابته في تولوين ‎toluene‏ وماء وتركيزه ليعطي ) ‎VY‏ ,0 جرام؛ 54 #( : ‎{5-tert-butoxy-4-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino}pyridin-3-yl} methyl)-3-[(4meth-‏ -3 ‎oxybenzyl)thio]-5-oxopentyl} benzoic acid‏
YAEA
(ب): ‎tert-butyl-2-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl} methyl)-3-[(4-methoxybenzvl)‏ ‎thiol-5- (3-,rmethvl (2-phenvlethyl) aminolcarbonylphenyllpentanoate‏ تم إضافة ‎٠١(‏ ميكرولترء ‎VE‏ ,+ ملي مول) ‎N-methylphenethylamine‏ و )£1 ميك روالتر,
‎YA °‏ و ملي مول) ‎iPr; EtN‏ إلى محلول من ) ‎Ag‏ ملي جرا + ‎YY‏ و٠‏ ملي مول) ‎3-{5-tert-butoxy-4-({6-[(tertbutoxycarbonyl) amino]pyridin-3-yl} methyl)-3-[ (4-‏ ‎methoxybenzyl) thio] -Soxopentyl} benzoic acid‏ في (7 ملي لتر) 7 تحت جو أرجون ‎argon‏ في ‎da‏ صفرام. تم تقليب مخلوط التفاعل لمدة ساعتين وتم عندئذ أخماده بواسطة ثلج. تم إضافة ‎Ab‏ إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ وماء وتم ‎٠‏ استخلاص ‎hall‏ المائي بواسطة ثنائي إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ . تم تجفيف وتركيز الطور العضوي المدمج. أعطى كروماتوجراف الوميض ‎A) ) ( heptan/EtOAc)‏ ملي جرام؛ ‎AYE‏ 7( من : ‎tert- butyl 2-({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino]pyridin-3-yl} methyl)-3- ] (4-‏ ‎methoxybenzyl) thio] - 5-(3-{[methyl (2-phenylethyl) amino] carbonyl} phenyl)‏ ‎pentanoate \o‏ ‎YALA‏
(ج): ‎2-[(6-aminopyridin-3-yl)methyl]-3-mercapto-5-(3-{ [methyl (2phenylethyl)phenyl’)‏ ‎pentanoic‏ ‏ثم إذابة ) ‎As‏ ملي ‎ABN‏ جما ملي مول) : ‎tert-butyl 2-({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino]pyridin-3-yl} methyl)-3- ] )4- methoxyben- ©‏ ‎zyl)thio]-5- (3- { [methyl (2-phenylethyl) amino] carbonyl} phenyl) pentanoate‏ في ‎١54(‏ ملي ‎(A‏ ثلاثي ‎Ji‏ سيلان ‎triethylsilane‏ و )¥ ملي لتر) حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎acid‏ 01000086606 . تم تسخين المحلول إلى ١٠م‏ لمدة ساعة واحدة وتم عندئذ تركيزه. أعطت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف السائل عالي الأداء ‎sh (HPLC)‏ عكسي (عمود ‎٠‏ 0-8 تدرج خطي 6 = ‎٠٠.‏ من ‎MeCN‏ في ‎MeCN‏ مائي ‎Jo‏ يحتوى على أمونيوم أسيتات ‎١١‏ مولار) المركب مزدوج التجاسم المذكور كملح حامض الثلاثي فلورو أسيتيك 170110101703661 ) 4 ملي جرام؛ ‎٠٠١‏ 0 بعد التجفيف بالتجميد. ‎'H NMR (400 MHz, CD3CN/D,0): 6 7.76-6.63 (m, 12 H), 3.71 (m, 1H), 3.40 (m, 1H),‏ ‎(m, 11H), 2.12-1.63 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C7H3;N3038 478.2164‏ 3.21-2.54 ‎(M+H)", found 478.2133. yo‏ ‎YALA‏
: (Y Y) ‏مثال رقم‎ : ‏تم تخليق حامض‎ ‏وذنلك طبقاً‎ 3- ]5- (6-Aminopyridin-3-yl)-4-carboxy-3-mercaptopentyl] benzoic acid : ‏لإجراء المثال رقم 776 بداية من‎ 3- {5-tert-butoxy-4- ({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino]pyridin-3-yl} methyl)-3-[ (4- ° methoxybenzyl) thio] -5-oxopentyl} benzoic acid 'H NMR (400 MHz, D,0): § 8.05-8.01 (dd, 1H), 8.01-7.99 (s,1 H), 7.90-7.86 (dd, 1H), 7.73-7.70 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.08-7.04 (d, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.06-2.90 (m, 5H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for
Ci1gHaoN204S 361.1222 (M+H)", found 361.1212. ye : ( A) ‏مثال رقم‎ : ‏تم تخليق‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- [3- (3, 4-dihydroisoquinolin-2( 11(- ylcarbonyl) phenyl] -3-mercaptopentanoic acid
XN ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ vo
YAEA
و ‎'H NMR (500 MHz, CD3CN/D;0): 6 7.73 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.11 (m, 8H), 6.90‏ ‎(m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.89 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 2.99-2.65 (m, 8H), 2.09‏ ‎(m, 1H), 1.85 (m, 1H). HRMS (ESI) calcd for Co7H,0N303S 476.2008 (M+H)", found‏ .476.2002 © مثال رقم ‎)١9(‏ : ثم تخليق : ‎2-[(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5-{3-[(6, 7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin- 2 (1H)-‏ ‎yl) carbonyl] phenyl}-3-mercaptopentanoic acid‏ وذلك طبقاً لإجراء المثال ‎Ta‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD;CN/D,0): 6 7.68 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), ٠‏ ‎(m, 2.5H), 6.47 (s, 0.5H), 4.69 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.96-3.46 (m, 8H), 3.01-‏ 6.90-6.72 ‎(m, 8H), 2.17-1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for CoH33N3OsS 536.2219‏ 2.59 ‎(M+H)", found 536.2248.‏ مثال رقم ) ‎(v ٠‏ : ‎\o‏ ثم تخليق : ‎[(6-Aminopyridin-3-yl)methyl]-3-mercapto-5-{3-[(2-pyridin-2- ylethoxy) carbonyl]‏ -2 ‎phenyl} pentanoic acid‏ ‎YAEA‏
— $ \ — .776 ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ 'H NMR (400 MHz, CD;CN/D,0): ‏ة‎ 8.64 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.77-7.64 (m, 3H), 7.58-7-31 (m, 3H), 6.89 (dd, 1H), 4.65 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.99.2.62 (m, 6H), 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 1H). HRMS (ESI) calcd for C,sHa7N304S 466.1803 (M+H)", found 466.1813. ° : )©١( ‏مثال رقم‎ : ‏تخليق‎ ‎2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- (3-1 [2- (2, 6- dichlorophenyl) ethoxy]carbonyl} phenyl)-3-mercaptopentanoic acid
Yah ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, CD3CN/D,0): 6 7.69 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.62 (m, 0.5H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 0.5H), 2.98- 2.53 (m, 5H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). HRMS (ESI) calcd for ‏لين .يتان‎ 533.1069 (M+H)", found 533.1071.
YALA
— ‏ع‎ Y _— : (v Y ) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl)methyl]-5-[3-(ethoxycarbonyl) phenyl] -3- mercaptopentanoic acid : ‏بداية من‎ YR ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ ٠ ethyl 3-{5-tert-butoxy-4-({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3- yl}methyl)-3-[(4- methoxybenzyl)thio]-5-oxopentyl } benzoate 'H NMR (500 MHz, CD;CN/D,0): ‏ة‎ 7.90(d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.95-3.03 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 1.41 (t, 3H). HRMS ٠ (ESI) calculated for C2oH25N204S 389.1535 (M+H)", found 389.1555. : (vv) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl)methyl]-5-(3- {[ (2-fluoroethyl) amino] carbonyl} phenyl)-3 mercaptopentanoic acid Ve
YU ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال‎
YALA
'H NMR (500 MHz, 10/.CD;CN in D,0): 8 7.95 (dd, 0.5H), 7.90 (dd, 0.5 H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.75 (dd, 0.5H), 7.73 (dd, 0.5H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.13 (d, 0.5H), 7.07 (d, 0.5H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.8-4.76 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.25- 3.12 (m, 2.5H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.92-2.97 (m, 0.5H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for CoH,sFN303S 406.1600 (M+H)", found 406.1560. ° : 0 ¢ ) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- {3-[(dimethylamino) carbonyl] ‏-3-(الإصعتاط‎ ‎mercaptopentanoic acid
YN ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ ٠ 'H NMR (500 MHz, 57 ‏:بموطاسسويرس‎ 6 7.77(dd, 0.5H), 7.72 (dd, 0.5H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 6.91 (d, 0.5H), 6.93 (d, 0.5H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (two s, 3H), 3.05-2.71 (m, 6H), 2.19-2.0 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for CyoHN30;3S 388.1695 (M+H)", found 388.1683. : (Yo) ‏مثال رقم‎ Vo : ‏تم تخليق‎ 2-1 (6-Aminopyridin-3-yl) methyl] -3-mercapto-5- {3- | (vinylamino) carbonyl] phenyl} pentanoic acid وذلك طبقاً لإجراء المثال ‎YT‏ ‎YAEA‏
'H NMR (500 MHz, 107 CD3CN/D,0): 8 7.71(two dd, 1H), 7.53 (two dd, 0.5H), 6.89 (m, 1H), 6.77-6.60 (m, 3H), 5.88(s, 2H), 3.0-2.70 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for CyoH4N303S 386.1538 (M+H)", found 386.1470. : (1) ‏هه مثال رقم‎ : ‏تم تخليق‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- ]3- ) 4 [2- (1, 3-benzodioxol-5yl) ethyl] amino} carbonyl) phenyl] -3-mercaptopentanoic acid
YE ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال‎ 'H NMR (500 MHz, 207 CD3CN/D;0) 6 ‏سوم‎ 1.88-2.06 (m, 1 H), 2.10-2.27 (m, 1 H), ٠ 2.79-3.11 (m, 8 H), 3.68 (t, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 6.85 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 6.96 (d, 0.7
H), 7.01 (d, 0.3 H), 7.47 (m, 1.2H), 7.51 (m, 0.6 H), 7.56 (s, 0.7 H), 7.58 (s, 0.3 H), 7.62 (s, 2 H), 7.76 (d, 0.7 H), 7.81 (d, 0.3 H). HRMS (ESI) calculated for C;7H29N305S 508.1906 (M+H)", found 508.1935. : (*'v) ‏مثال رقم‎ ve : ‏تم تخليق‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- {3-[(dibenzylamino) carbonyl]phenyl}-3- mercaptopentanoic acid
YALA
— $ o —
XT ‏لإجراء المثال رقم‎ lk ‏وذلك‎ ‎'H NMR (500 MHz, , 507 CD3;CN/D,0) 6 ppm 2.28-2.40 (m, 1 H), 2.52-2.63 (m, 1 H), 3.25-3.53 (m, 6 H), 4.99 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.46 (d, 0.4 H), 7.48 (d, 0.6 H), 7.71 (d, 2
H), 7.83-8.00 (m, 12 H), 8.08 (s, 1 H), 8.25 (dd, 0.4 H), 8.28 (dd, 0.6 H).
HRMS (ESI) calculated for C3;H33N303S 540.2321 (M+H)", found 540.2340. ° (YA) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl)methyl]-5-(3-{[(2hydroxyethyl) (methyl) amino] carbonyl} phenyl)-3-mercaptopentanoic acid .77 ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ ٠ 'H NMR (500 MHz, 507 CD3CN/D,0) & ppm 1.71-2.11 (m, 2 H), 2.67-2.96 (m, 6 H), 2.89 (s, 1.5 H), 3.01 (s, 1.5 H), 3.34 (q, 1 H), 3.52-3.57 (m, 1 H), 3.59 (t, 1 H), 3.77 (t, 1
H), 6.74-6.86 (m, 1 H), 7.12-7.41 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H) 7.58-7.63 (m, 0.5 H), 7.65-7.69 (m, 0.5 H). HRMS (ESI) calculated for Cj HsN304S 418.1800 (M+H)", found 418.1752. Vo
YALA
: (v9) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl)methyl]-5-{3-[(3-hydroxypyrrolidin-1yl) carbonyl] phenyl}-3- mercaptope-ntanoic acid
XU ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال‎ oo 'H NMR (400 MHz, CD;CN/D,0): § 8.35-8.15 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.00-7.75 (m, 4H), 7.50-7.35 (m, 1H), 6.16 (br m, 0.5H), 6.02 (br m, 0.5H), 5.02 (br m, 0.5H), 4.88 (br m, 0.5H), 4.50-3.60 (m, 4H), 3.55-3.20 (m, 7H), 3.0-2.2 (m, 4H). HRMS (ESI) calculated for C;HagN304S 430.1829 (M+H)", found 430.1801. : ( $a ) ‏مثال رقم‎ ٠١ : ‏ثم تخليق‎ 2-[ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- )3- { [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1yl]carbonyl} phenyl)-3-mercaptopentanoic acid
TN ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال‎
NALA
— $ 7 — 'H NMR (400 MHz, CD3;CN): § 7.75-7.67 ‏يس‎ 1H), 7.52-7.47 (dd, 1 H), 7.40-7.28(m,
SH), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.00-3.50 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 5H), 2.17-2.03 (m, 1H) ,1.97-1.89 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for Co5H3, CIN, 0:5 539.1884 (M+H)", found 539.1868. : ( £) ) ‏مثال رقم‎ 0 : ‏ثم تخليق‎ 2- | (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- (3- { [benzyl (methyl) amino] carbonyl} phenyl)- 3-mercaptopentanoic acid .76 ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ 'H NMR (400 MHz, ‏:لتتعرص‎ 6 7.75-7.18 (m, 11H), 6.88-6.80 (d, 1 H), 4.80-4.70 (s, ٠ 1H), 4.53-4.45 (s, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.93-2.90 (s, 3H), 2.88-2.78 (m, SH), 2.05- 2.00 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for CcHoN303S 464.2008 (M+H)", found 464.1972. : ( ¢ Y) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ ٠ 2-1 (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mereapto-5- ]3- (pyrrolidin-1- ylcarbonyl) phenyl] pentanoic acid
YALA
— $ A —
YT ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال‎ 'H NMR (500 MHz, 957 CDsCN in D,0): 58 7.75 (dd, 0.5H), 7.69 (dd, 0.5 H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 6.91 (d, 0.5H), 6.87 (d, 0.5H), 3.53 (t, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.00-2.79 (m, 5.5H), 2.67-2.74 (m, 0.5H), 2.18-1.8 (m, 6H). HRMS (ESI) calculated for Cy; HasN303S 414.1851 (M+H)", found 414.1837. ° : ( ¢ 9 ‏مثال رقم‎ : ‏تم تخليق‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- )3- { [4-(ethoxycarbonyl) piperidin-1-yl] carbonyl} phenyl)-3-mercaptopentanoic acid
XT ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال‎ ٠ "HNMR (500 MHz, CD;CN/D,0): 5 1.28 ) 3H), 1.59-1.79 (m, 2H),1.86-1.96 (m, 2H), 2.0-2.22 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.80-3.12 (m, 7H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.78 (dd, 0.5H), 7.82 (dd, 0.5H). HRMS (ESI) calculated for
Ca6H34N305S 500.2219 (M+H)", found 500.2233. Vo
YALA
— $ a — : ( £¢ ) ‏مثال رقم‎ : ‏ثم تخليق‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- )3- { [4-(hydroxymethyl) piperidin-1- yl] carbonyl} phenyl)-3-mercaptopentanoic acid
XE ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال‎ oo 'H NMR (400MHz, CD;CN): § 7.65-7.71 (dd, 1H), 7.49-7.52 (d, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 6.82-6.85 (dd, 1H), 3.41-3.47 (m, 4H), 2.77-3.10 (m, 7H), 2.0-2.1 (m, 2H ), 1.68- 1.92 (m, 5H). HRMS(ESI) calculated for C4H3N304S 458.2114 (M+H)", found 458.2097. : ( ¢ ©) ‏مثال رقم‎ ٠١ : ‏تم تخليق‎ 2- [ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5- { 3- | (3-oxopiperazin-1- yl) carbonyl] phenyl} pentanoic acid
YT ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال‎
YALA
_ ‏م‎ . — 'H NMR (500 MHz, CD3;CN/D,0) & ppm 1.77-1.90 (m, 1H), 1.99-2.12 (m, 1H), 2.75- 3.0 (m, 6H), 3.25-3.58 (m, 4H), 3.80-4.10 (m, 1H), 4.2 (s, 1H), 6.89 (d, 0.5H), 6.91 (d, 0.5H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.71 (dd, 0.4H), 7.74 (dd, 0.6H). HRMS (ESI) calculated for C2oH27N404S 443.1753 (M+H)", found 443.1766. : ( ¢ 1) ‏مثال رقم‎ 0
Dy [NE NX ‏ثم‎ 2-[(6-Aminopyridin-3-yl)methyl]-5-(3-{ ‏الوعصه]‎ (3-ethoxy-3- oxopropyl) amino] carbonyl} phenyl) -3-mercaptopentanoic acid .76 ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ 'H NMR (500 MHz, CD;CN/D,0) ‏ة‎ ppm 1.06 (t, 1H), 1.19 (t, 2H), 1.67-1.88 (m, 111(, ٠ 1.90-2.15 (m, 1H), 2.40-3.0 (m, 8H), 3.40-3.58 (m, 0.7H), 3.58-3.66 (m, 1.3H), 3.91 (q, 0.7H), 4.07 (q, 1.3H), 4.47 (s, 1.3H), 4.69 (s, 0.7H), 6.80-6.92 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 9H), 7.46 (s, 0.7H), 7.50 (s, 0.3H), 7.60-7.74 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for
C30H3¢N30;58 550.2376 (M+H)", found 550.2361.
YALA
_ \ م مثال رقم (لا ¢ ( : ثم تخليق : ‎(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5- )3- { [ (cyanomethyl) (methyl) amino]-‏ ] -472 ‎sulfonyl} phenyl)-3-mercaptopentanoic acid‏ ‎٠‏ وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم )0 بداية من : ‎fromN-(cyanomethyl)-3-iodo-N-methylbenzenesulfonamide.‏ ؛ وتم تخليق : ‎N-(cyanomethyl)-3-iodo-N-methylbenzenesulfonamide‏ وذلك باستخدام إجراءات قياسية. ‎'H NMR (500 MHz, CD3CN/D;0): 6 7.79 (dd, 0.5H), 7.76 (dd, 0.5H), 7.74-7.69 (m,‏ ‎2H), 7.64-7.54 (m, 3H), 6.95 (d, 0.5H), 6.94 (d, 0.5H), 4.29 (s, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 2.98-2.78 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H). HRMS (ESI) ٠‏ 2.86 ‎calculated for CooH,5N204S, 449.1317 (M+H)", found 449.1329.‏ مثال رقم ‎A)‏ 32 ( : تم تخليق : ‎2-[(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-5-(3-{ [(2S)-2-(anilinomethyl) pyrrolidin-1- yl]sulfon-‏ ‎yl} phenyl)-3-mercaptopentanoic acid Vo‏ وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم ١؛‏ بداية من : ‎YALA‏
‎Y _‏ م ‎fromN- (1 (25)-1- ] (3-iodophenyl) sulfonyl] pyrrolidin-2- yl} methyl) aniline‏ ؛ وتم تخليق ‎N(22-1-[(3-iodophenyl) sulfonyl] pyrrolidin-2-yl} methyl) aniline‏ من ‎3-jodobenzenesulfonyl chloride‏ وذلك باستخدام إجراءات قياسية. ‎(dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 7H), 7.31-‏ 7.71ة ‎'H NMR (500 MHz, CD;0D):‏ ‎(m, 3H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.53 (ddd, 723.1, 6.0, 13.0 ©‏ 7.29 ‎Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 6H), 2.05-1.97 (m, 1H),‏ ‎(m, 3H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for‏ 1.82-1.65 ‎C,gH34N404S5 555.2100 (M+H)", found 555.2032.‏ مثال رقم ) 4 ( : ‎٠‏ تتم تخليق : ‎2-[(6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5-{3-[(methylamino) sulfonyl]- phenyl}‏ ‎pentanoic acid‏ وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم ‎dy)‏ من : ‎«N-(2-furylmethyl)-3-iodo-N-methylbenzenesulfonamide‏ وتم تخليق : ‎N-(2-furylmethyl)-3-iodo-N-methylbenzenesulfonamide \o‏ من : ‎3-iodobenzenesulfonyl chloride‏ وذلك باستخدام إجراءات قياسية. ‎YALA‏
— oy _ 'H NMR (500 MHz, CD;0D): & 7.85 (dd, J =2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.51- 7.50 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 0.5, 9.1 Hz, 1H), 3.12-3.07 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.93- 2.77 (m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for ‏قبن اللي‎ 410.1208 (M+H)", found 410.1207. : )0( ‏_مثال رقم‎ ٠ : ‏ثم تخليق‎ 502-1 (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5- (3- { [methyl (2- phenylethyl) amino] sulfonyl} phenyl) pentanoic acid : ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم ١؛ بداية من‎ : ‏وتم تخليق‎ ¢3-iodo-N-methyl-N-(2- phenylethyl) benzenesulfonamide ٠ : ‏من‎ 3-iodo-N-methyl-N-(2-phenylethyl)benzenesulfonamide ‏وذلك باستخدام إجراءات قياسية.‎ 3-iodobenzenesulfonyl chloride 'H NMR (400 MHz, ‏7.64ة :لوط‎ (s, 1H), 7.54-7.57 (d, 3H), 7.39-7.40 (d, 3H), 7.24- 7.27 (t, 3H), 7.14-7.20 (m, 3H), 6.75 (s, 2H), 3.23-3.27 (t, 2H), 2.96-3.03 (m, 3H), 2.80- 2.84 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.69-1.80 (dd, 1H), 1.53-1.55 (d, 1H). MS (ESI) ٠ 514.3 (M+H)".
YAEA
_ $ 0 — مثال رقم (51) : يوضح هذا المثال تحضير : ‎2-[(6-aminopyridin-3-yl) methyl] -3- mercapto-5- [3- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl]‏ ‎pentanoic acid‏ ‎tert-butyl(3-iodophenoxy)dimethylsilane (1) °‏ تم إضافة ‎VA)‏ جرام؛ ‎١١١‏ ملي مول) إيميدازول ‎Imidazole‏ إلى محلول من ‎al 2 VY,Y)‏ ‎OA‏ ملي مول) ‎3-iodophenol‏ و )4,4 جرام؛ 15 ملي مول): ‎tert-butyl (chloro) dimethylsilane‏ في ‎A+)‏ ملي لتر) ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ‏في درجة صفر م ‎٠‏ تم تقليب مخلوط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم غسل ‎٠.١‏ المعلق ثلاث مرات بو اسطة الما ‎e‏ ومرة بواسطة محلول ملحي وتجفيفه وتركيزه ليعطي ) ‎Yo‏ ‏جرام؛ ‎tert-butyl (3- iodophenoxy) dimethylsilane (# AY‏ خام. (ب) : ‎tert-butyl 2-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl} methyl)-5-(3- hydroxyphenyl)-‏ ‎3-[(4-methoxybenzyl)thio]pentanoate‏ ‎١‏ تمت إضافة ‎V4)‏ ميكرولترء 7.7 ملي ‎(Uso‏ حامض أسيتيك ثلجي ‎Glacial acetic acid‏ إلى محلول من ) ‎Ave‏ ملي جرام؛ 5 ‎٠ A‏ ملي مول) ‎YALA‏ tert-butyl2-({6-[ (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl} methyl)-5- (3- { [tert- butyl (dimethyl) silyl]Joxy} phenyl)-3- ( (4-methoxybenzyl) thio] pentanoate ‏في‎ tert-butyl (3- iodophenoxy) dimethylsilane) ‏مخلق طبقاً لإجراء المثال رقم ١؛ بداية من‎ ‏رباعي بيوتيل أمونيوم‎ (Use ‏ملي‎ 1,0 ala ‏جاف. تم إضافة (84؛ ملي‎ THF ‏ملي لتر)‎ ٠١( ‏ساعة‎ VY ‏وتم تقليب المخلوط لمدة‎ «Tetrabutylammonium fluoride ‏م فلوريد ثلاثي هيدروات‎ ‏المحلول بواسطة‎ Jue ‏وتم‎ EtOAc ‏ملي لتر)‎ Vou) ‏في درجة حرارة الغرفة. تم إضافة‎ ‏ومحلول ملحي وتجفيفه وتركيزه. أعطى كروماتوجراف الوميض‎ slay ‏مائي مشبع‎ NaHCO; : ‏ملي جرام» 7948) من‎ 1) )١ : ٠١ (EtOAc: ‏(ماعيتته‎ ‎tert-butyl 2-({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3- yl} methyl)-5- (3- hydroxyphenyl)-3- [ (4-methoxybenzyl) thio] pentanoate ٠١ tert-butyl 2-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl }methyl)-3-[(4- ‏«مطاعمد‎ Yben- zyl) thiol-5-[3-(tekahydrofuran-3-yloxy) phenyllpentanoate ‏إلى‎ 1, I'-azobis (N, N-dimethylformamide) ‏ملي مول)‎ +,VA ‏ملي جرام‎ ١ 4( ‏تم إضافة‎ ‏تولوين‎ (A ‏ملي‎ Y) ‏في‎ tri-n-butylphosphine (Use ‏ملي‎ +A «Aly Sa 77١( ‏محلول من‎ ٠ ‏ملي جرام؛‎ V0 4( ‏و‎ Tetrahydrofuran-3-ol ‏ملي مول)‎ ££ « Aly Sua ¥1) ‏عدعداه. تم إضافة‎ : ‏ملي مول)‎ ٠ Yo
YALA
— 0 4 _- tert-butyl 2-({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl} methyl)-5- (3-hydroxyphen- yl)-3- [ (4-methoxybenzyl) thio] pentanoate ٠٠١( ‏إضافة‎ 2a A ‏ساعة في درجة‎ ١١ ‏وذلك بشكل تتابعي. تم تقليب مخلوط التفاعل لمدة‎ ‏وتم غسل المخلوط بواسطة محلول ملحي وتجفيفه وتركيزه. أعططى‎ toluene ‏ملي لتر) تولوين‎ ‏ملي‎ Vo) )٠١ : Veo ‏صفر إلى‎ : ٠٠0١ (EtOAc: toluene) ‏م كروماتوجراف الوميض‎ . (% 7 2 6 ‏جرام‎ ‎tert-butyl 2-({6-[(tert- butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl} methyl)-3- ] (4-methoxybe- nzyl) thio]-5- [3- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pentanoate : (3) 2- (6-aminopyridin-3-vl) meth-3-mercapto-5- [3- (tetrahydrofuran-3-vloxv ٠١ phenyllpentanoic acid : ‏ثم تخليق‎ 2-[(6-aminopyridin-3-yl)methyl]-3-mercapto-5-[3-(tetrahydrofuran-3- yloxy) phenyl] pentanoic acid : ‏بداية من‎ ١ ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ - ١ tert-butyl 2-({6-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-3-yl} methyl)-3- | (4- methoxyben- zyl) thio]-5- [3- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pentanoate
YALA
- 0 7 _ 'H NMR (500 MHz, CD3;CN/D,0 (1:1): 6 7.72 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 4H), 2.99- 2.84 (m, 3H), 2.83-2.66 (m, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H). HRMS (ESI) calculated for Cy H27N,04S 403.1692 (M+H)", found 403.1698. : ‏مثال رقم 7 م(‎ 0 : ‏تم تخليق‎ 2-[ (6-Aminopyridin-3-yl) methyl]-3-mercapto-5- ]3- (tetrahydrofuran-3-ylmethoxy)- phenyl] pentanoic acid
OY ‏وذلك طبقاً لإجراء المثال رقم‎ 'H NMR (400 MHz, CD3CN): ‏ة‎ 7.75-7.69 (d, 1H), 7.58-7.56 (s, 1 H), 7.25-7.18 (m, ٠ 1H), 6.88-6.75 (m, 4H), 3.98-3.58 (m, 6H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.74- 2.65 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.98-1.66 (m, 4H). MS (ESI) 417.9 (M+H)". : (OF) ‏مثال رقم‎ : ‏التالي تقديم فعالية الأمثلة المعينة في التجربة المشروحة في‎ ١ ‏يتم في جدول‎
Dirk Hendriks, Simon Scharpé and Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 ١ (1985)
YALA
— 0 A —_ (0) ‏جدول رقم‎ ‏مال تر‎ ‏ا‎ ‎rr ‏لاختصار ات‎ acetic acid = HOAc acetic acid = HOAc methanol = MeOH methanol = MeOH ‏دقائق‎ = Min ‏دقائق‎ - Min o ‏حرارة الغرفة‎ 4a y= 4 ‏درجة حرارة الغرفة‎ - Rt trifluoroacetic acid = TFA dimethylformamide = DMF tetrahydrofuran = THF dimethyl sulfoxide = DMSO ielu=h ethyl acetate = EtOAc 1, 8-diazabicyclo [5.4. 0] undec-7-ene = DBU ٠٠ 0- (7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N' N'-tetramethyluronium = HATU hexafluorophosphate
YALA
_ 9 مج مخطط رقم ) ‎١‏ ‎NHBOC‏ ْ ‎NHBOC 1. tBuO,CCH,PO(OE), N =(‏ ‎N=( benzene / piperidine LS‏ ‎LS reflux/ 16 h‏ ‎P 2 NaCNBH, / HOAC (E10),0P‏ ‎EtOH/O°C-rt/ 72h‏ 0 ‎COOtBu‏ 18% مخطط رقم ) ‎Y‏ ( ‎(BOC),0/ iPr,EtN 1.BH, / THF‏ .1 ‎RA CH2CI2/1t/ 48h pos 1t/48h NBOC‏ —_— — ‎MePh,PBr / MeLi / THF 2. H,0,/ NaOH‏ .2 0 ‎O°C-rt/48h/59% 2/26/9999 yo‏ ‎(COC), / EtN‏ .1 ‎DMSO/ CH,Cl,‏ ‎t/16h‏ ‎2.DBU/ THF‏ 90% 0/240 ‎tBuO,CCH,PO(OEY),‏ .1 ‎HOAC/ MS 4A /1t/ 72h‏ ‎NBOC NBOC‏ بر —- ‎coer‏ ‎NaCNBH, / HOAC‏ .2 ‎EtOH/ O°C-1t/ 16h‏ 0005 29% ‎YALA‏

Claims (1)

1.0 عناصر_ الحماية ‎١ ١‏ - عبارة عن مركب له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ التالية : ‎SH‏ ‏00 2 ملح - ارو Posy ‎R! ¢‏ هى فينيل ‎Le} phenyl‏ استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ‏:5 هيدروكسى ‎hydroxy‏ « أو سيان ‎cyano‏ » أو ‎alkyl‏ بر ‎١‏ أو فيتيل ‎phenyl‏ ؛ أو ‎Cig alkoxy |‏ (هو نفسه به استبدال اختيارى بواسطة رباعي هيدروفيورانيل ‎«CF; 4 » ) tetrahydrofuranyl ~~ v‏ أو ‎«OCF;‏ أو ‎ie‏ شائي أوكسى ‎«S(O)R* «C(O)R® « methylenedioxy A‏ فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال ‏4 بواسطة هالوجين ‎halogen‏ )؛ أو فينوكسى ‎ga) phenoxy‏ نفسه به استبدال بواسطة ‎«{ tetrahydrofuranyloxy ‏أو رباعي هيدروفينورانيل أوكسى‎ ( halogen ‏هالوجين‎ ٠ ‎1, 2,3, 4-tetrahydropyrimidin-2, 4- « pyridinyl ‏بيريدينيل‎ » naphthyl ‏تافئيل‎ ١١ ‎sa) dioneyl ٠‏ نفسه به استبدال اختيارى بواسطة ‎(Cra alkyl‏ أو رباعي هيدروثيينيل ‎tetrahydrothienyl yy‏ ؛ و ‎HRY yg‏ أمينو بيريدينيل ‎aminopyridinyl‏ + أو أمينو ‎aminothiazolyl Jig‏ « أو ‎3-azabicyclo [3.2. 1] octyl ٠‏ ¢ و ‎AR 3%‏ هيدروكسى ‎sa) Cig alkoxy « hydroxy‏ نفسه به استبدال اختيارى بواسطة ‎yy‏ فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ) أو ‎yA‏ بيريدينيل ‎pyridinyl‏ )؛ “01858 أو حلقة غير متجانسة من © أو +7 ذرات متصلة ‏4 - بذرة النتيتروجين 17101681 (ليس بها استبدال أو بها استبدال ‎sala)‏ بواسطة
‎ Y. |‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ » أوكسو ‎Cg alkyl » oxo‏ (هو نفسه به استبدال اختيارى ‎YAEA
‎+١ -‏ - ‎7١‏ بواسطة هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو ‎NH‏ فينيل ‎(Ci alkyl) CO; ) phenyl‏ أو ‎Jog‏ ‎phenyl YY‏ (هو نفسه به استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ 4 و ‎R* YY‏ هى 11878 أو حلقة غير متجانسة من © أو 7 ذرات متصلة بذرة النيتروجين ؛؟ ‎Nelinked‏ ( ليس بها استبدال؛ أو بها استبدال أحادى بواسطة هيدروكسى ‎hydroxy‏ ؛ © أوكسو ‎Cig alkyl « oxo‏ (هو نفسه به استبدال اختيارى بواسطة هيدروكسى ‎(C14 alkyl) CO; ) phenyl Jud NH 5 hydroxy YT‏ أر فيتيل ‎phenyl‏ (بها ‎YY‏ استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ( ؛ أو ملتحمة بحلقة بنزين ‎benzene‏ ‎ring YA‏ و التى بها استبدال اختيارى بواسطة ‎alkoxy‏ يمره )؛ و ‎5«R® YA‏ كلو ترثع هم كل على حدة هيدروجين ‎alkyl « hydrogen‏ من ‎Lg}‏ ‎٠‏ استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ « سيانو ‎cyano‏ ؛ هيدروكسى ‎hydroxy‏ ‎Y)‏ ؛ فينيل ‎phenyl‏ ( بها استبدال اختيارى بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ميثيلين ثائي أوكسى ‎methylenedioxy‏ » بيريدينيل ‎pyridinyl‏ « 6013 او ‎alkyl) CO,‏ ‎٠‏ بن { ‎Cpu alkenyl o‏ ¢ ؛؟ بشرط أنه عندما تكون ‎R'‏ هى ‎6-aminopyridin-3-yl‏ فعندئذ تكون ‎R?‏ هى فينيل ‎phenyl ©‏ بها ‎«Jai‏ أو نافثيل ‎naphthyl‏ + أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ » أو -4 ,2,3 ,1 ‎tetrahydropyrimidin-2,4-dione-yl ~~ 1‏ (بها استبدال اختيارى بواسطة ‎(Cra alkyl‏ أو ‎YY‏ رباعي هيدر وثشينيل ‎tetrahydrothienyl‏ ¢ ‎YA‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانيا منه؛ أو ذوابه لذلك الملح. ‎١‏ ¥ - مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ حيث ‎R'‏ هي فينيل ‎phenyl‏ ‏( بها استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ + أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ « أو ‎C14 alkyl J cyano stb Y‏ (بها استبدال أحادي اختياري بواسطة ‎cyano silo‏ ¢ 4 هيدروكسي ‎Crs alkoxy of « ( hydroxy‏ « أو ‎«CF;‏ أو ‎«OCF;‏ أو ميثيلين ثنائي ‎YALA‏
- ay - © أوكسي ‎methylenedioxy‏ » أو ‎«C(O)NH‏ أو 5)0(271؛ أو فينيل ‎phenyl‏ (بها 1 استبدال بواسطة هالوجين ‎halogen‏ )؛ أو بيريدينيل ‎pyridingl‏ أو رباعي هيدرو ‎١‏ ثينيل ‎tetrahydrothienyl‏ . phenyl Jud ‏هي‎ R' ‏حيث‎ )١ ( ‏طبقاً لعنصر الحماية‎ (I) ‏مركب له الصيغة‎ - ¥ ١ ‏أو‎ » hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ » halogen ‏بها استبدال اختياري بواسطة هالوجين‎ [ Y ‏(هو نفسه به استبدال أحادي اختياري بواسطة سيانو‎ Cy alkyl ‏؛ أو‎ cyano ‏سيانو‎ ¥ «CF; ‏مرف أر‎ alkoxy 4 » ( phenyl ‏أو فيتيل‎ hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ « cyano ¢ phenoxy ‏أو فينوكسي‎ » methylenedioxy ‏أو ميثيلين ثنائي أوكسي‎ «OCF; ‏أو‎ ° ‏)؛ أو رباعي هيدرو‎ halogen ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين‎ 3 ‏أو رباعي هيدروفيورانيل ميثوكسي‎ tetrahydrofuranyloxy ‏فيورائيل أوكسي‎ ١ ‏أو رباعي هيدرو ثيينيل‎ naphthyl ‏أو نافثيل‎ of ortetrahydrofuranylmethoxy 8“ .tetrahydrothienyl 4 phenyl Ji ‏مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية )1( حيث !18 هي‎ - + ١ ‏أو سيانو‎ ¢ hydroxy ‏؛ أو هيدروكسي‎ halogen ‏بها استبدال بواسطة هالوجين‎ ( Y cyano ‏م:© (هو نفسه به استبدال أحادي اختياري بواسطة سيانو‎ alkyl ‏أو‎ » cyano ¥ ‏أو ميثيلين‎ «OCF; ‏أو‎ «CF3 ‏مر ¢ أو‎ alkoxy ‏)؛ أو‎ hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ ١ ‏؛‎ ‎tetrahydrothiophenyl ‏أو رباعي هيدروثيو فينيل‎ { methylenedioxy ‏ثثائي أوكسي‎ ‏أو (7) أو (©) أو )8( حيث‎ )١( ‏مركب له الصيغة (1) طبقاً لعنصر الحماية‎ - > ١ ‏أو‎ + 2-aminothiazol-5-yl ‏أو‎ « 6- aminopyridin-3-yl ‏هي‎ R? Y
.3-azabicyclo [3.2. 1] oct-8-yl ¥ YAEA
اسلا ‎١ ١‏ - مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو (؟) أو (©) أو )£( حيث ‎R? Y‏ هي ‎aminopyridin-3-yl‏ -6. ‎lee - “ ١ |‏ لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ والتي تتضمن تفاعل مركب له الصيغة ‎(Im | ١‏ ‎R? a 1‏ حت 7 3 ‎CO,R*‏ ‎LER! Gam‏ تم تعريفها من قبل أو تشمل مجموعة يمكن أن تتفاعل فيما بعد لتكون المجموعة ل8. 187 هي مجموعة حامية مناسبة؛ و 182 كما تم تعريفها من قبل في : عنصر الحماية ‎)١(‏ أو يمكن حماية وظيفة الأمين ل ‎RZ‏ ؛ وذلك بواسطة ثيول ‎thiol‏ له الصيغة ‎L-SH‏ حيث ‎L‏ هي مجموعة حامية مناسبة؛ في وجود محفز ‎A‏ 41 مناسب وفي ‎ude‏ مناسب؛ وذلك لتكوين مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎S-L‏ ‎R' AA R? am‏ ‎CO,R* 1‏ ‎٠‏ وتفاعل المجموعة الوظيفية في ‎RY‏ اختيارياء وبالتالي إزالة المجموعات الحامية ‎١١‏ حسب الضرورة. ‎١‏ + - تركيبة صيدلانية تحتوى على مركب طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية ‎)١( 7‏ إلى (1) كمكون فعال في توليفة مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة ‎Y‏ مقبولة صيدلانيا. ‎YALA‏
— ع 4 —
‎١‏ > - الاستخدام لمركب طبقاً لعنصر الحماية )1( لتصنيع دواء وذلك لتثبيط ‎inhibition‏ إنزيم كربوكسي بيبتيديز ‎.U carboxypeptidase‏
‎٠١ ١‏ - تركيبة صيدلانية للاستخدام في معالجة أو الوقاية من حالات حيث يكون ¥ تشيط ‎inhibition‏ إنزيم كربوكسي بيبتيديز ‎carboxypeptidase U‏ مفيداً ‎٠‏ والتي ¥ تتضمن مركب طبقاً لعنصر ‎)١( bead)‏ في توليفة مع مادة مساعدة أو مادة مخففة ؛ ‏ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
SA03240142A 2002-06-14 2003-06-08 2،5- ثنائي مستبدل -3- حمض ميركابتوبينتانويك2,5-disubtitiuted-3- mercaptopentanoic acid SA03240142B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201837A SE0201837D0 (sv) 2002-06-14 2002-06-14 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240142B1 true SA03240142B1 (ar) 2007-07-31

Family

ID=20288202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03240142A SA03240142B1 (ar) 2002-06-14 2003-06-08 2،5- ثنائي مستبدل -3- حمض ميركابتوبينتانويك2,5-disubtitiuted-3- mercaptopentanoic acid

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7572817B2 (ar)
EP (1) EP1532111B1 (ar)
JP (1) JP2005533064A (ar)
KR (1) KR20050010051A (ar)
CN (1) CN100415719C (ar)
AR (1) AR040240A1 (ar)
AT (1) ATE369342T1 (ar)
AU (1) AU2003241260B2 (ar)
BR (1) BR0311384A (ar)
CA (1) CA2488606A1 (ar)
CY (1) CY1107753T1 (ar)
DE (1) DE60315471T2 (ar)
DK (1) DK1532111T3 (ar)
ES (1) ES2289297T3 (ar)
IS (1) IS7609A (ar)
MX (1) MXPA04012604A (ar)
MY (1) MY160429A (ar)
NO (1) NO20045051L (ar)
NZ (1) NZ536814A (ar)
PL (1) PL373883A1 (ar)
PT (1) PT1532111E (ar)
RU (1) RU2365583C2 (ar)
SA (1) SA03240142B1 (ar)
SE (1) SE0201837D0 (ar)
TW (1) TW200401766A (ar)
UA (1) UA78042C2 (ar)
WO (1) WO2003106420A1 (ar)
ZA (1) ZA200409955B (ar)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276497B2 (en) * 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
GB0403864D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
AU2006227833A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-CFTR processing and uses thereof
US20110213143A1 (en) 2008-10-29 2011-09-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having tafia inhibitory activity
CN102316875A (zh) 2009-02-13 2012-01-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
US9834527B2 (en) 2013-06-10 2017-12-05 Sanofi Macrocyclic urea derivatives as inhibitors of TAFIa, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066577A2 (en) * 1999-04-29 2000-11-09 Allergan Sales, Inc. Brigded cycloalkanes as thromboxane ligands without blood clotting effects
SE9901573D0 (sv) * 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04012604A (es) 2005-03-23
ZA200409955B (en) 2006-08-30
KR20050010051A (ko) 2005-01-26
US20050176780A1 (en) 2005-08-11
WO2003106420A1 (en) 2003-12-24
EP1532111A1 (en) 2005-05-25
CA2488606A1 (en) 2003-12-24
BR0311384A (pt) 2005-03-15
TW200401766A (en) 2004-02-01
CN1662504A (zh) 2005-08-31
SE0201837D0 (sv) 2002-06-14
PL373883A1 (en) 2005-09-19
IS7609A (is) 2004-12-22
DK1532111T3 (da) 2007-10-22
RU2365583C2 (ru) 2009-08-27
CN100415719C (zh) 2008-09-03
UA78042C2 (en) 2007-02-15
EP1532111B1 (en) 2007-08-08
PT1532111E (pt) 2007-09-25
NO20045051L (no) 2005-01-13
AR040240A1 (es) 2005-03-23
ES2289297T3 (es) 2008-02-01
AU2003241260B2 (en) 2007-04-26
ATE369342T1 (de) 2007-08-15
MY160429A (en) 2017-03-15
US7572817B2 (en) 2009-08-11
AU2003241260A1 (en) 2003-12-31
CY1107753T1 (el) 2013-04-18
RU2004134563A (ru) 2005-07-20
NZ536814A (en) 2006-11-30
HK1077296A1 (en) 2006-02-10
DE60315471T2 (de) 2008-04-24
JP2005533064A (ja) 2005-11-04
DE60315471D1 (de) 2007-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102090780B1 (ko) 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘
CZ327692A3 (en) Aromatic amidine derivatives and salts thereof
ES2299026T3 (es) Derivados de imidazol en calidad de inhibidores de tafia.
US20090012087A1 (en) New Aza-Bicyclohexane Compounds Useful As Inhibitors Of Thrombin
CA2793523C (en) Cyclopropanecarboxylic acid derivative
CZ289096B6 (cs) Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
SA03240142B1 (ar) 2،5- ثنائي مستبدل -3- حمض ميركابتوبينتانويك2,5-disubtitiuted-3- mercaptopentanoic acid
WO2003050088A1 (en) Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
KR20230104190A (ko) 갈렉틴-3 억제 2-히드록시시클로알칸-1-카르바모일 유도체
KR20010024676A (ko) 신규 화합물
CZ20012529A3 (cs) Nový amidinobenzylamidový derivát a jeho pouľití jako inhibitoru thrombinu
US5312923A (en) Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
EA018502B1 (ru) Новые гетероциклические карбоксамиды и фармацевтические композиции, содержащие их
CN112437771B (zh) 支气管扩张杂原子连接的酰胺
HK1077296B (en) 2,5-disubstituted 3-mercaptopentanoic acid
JPWO2001042254A1 (ja) ベンズアミジン誘導体
WO2022255399A1 (ja) Ｇ９ａ阻害剤
HK40047621A (en) Bronchodilating hetero-linked amides
JPH03141255A (ja) 光学活性プロリン誘導体の製法