PT1589008E - Derivado cristalino de dibenzotiazepina e sua utilização como um agente antipsicótico - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"DERIVADO CRISTALINO DE DIBENZOTIAZEPINA E SUA UTILIZAÇÃO COMO UM AGENTE ANTIPSICÓTICO" A presente invenção refere-se a um derivado de tiazepina e, em particular, à 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina e a preparação deste derivado de tiazepina e os seus sais. O composto 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b, f] [1,4]-tiazepina (Fórmula I)
apresenta actividade antidopaminérgica útil e pode ser utilizado, por exemplo, como um agente antipsicótico com uma redução substancial no potencial para provocar efeitos colaterais, tais como distonia aguda, discinesia aguda, pseudo-Parkinsonismo e discinesia tardia. 0 composto de fórmula I é descrito na Patente Europeia concedida EP 240228. Esta patente descreve as propriedades do composto de fórmula I e a sua síntese a partir de dibenzo[b,f] [1,4]tiazepin-11(10 —H)-ona. Nesta via sintética é 1 necessário preparar e purificar o composto 2-(2-hidroxietoxi)etil-l-piperazina (HEEP). A Patente Europeia concedida EP 282236 descreve um processo melhorado para a preparação do composto de fórmula I que obvia a necessidade de preparar e purificar o composto 2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazina uma vez que este processo melhorado não utiliza 2-(2-hidroxietoxi)etil-l-piperazina. Obvia também a necessidade de utilizar carboxietilpiperazina que é utilizada para preparar 2-(2-hidroxietoxi)etil-l-piperazina.
Muitos produtos farmacêuticos são desenvolvidos como sais de ácidos ou bases farmacologicamente aceitáveis. Isto é geralmente feito se a substância biologicamente activa tiver ela própria uma forma fisica que a torna inadequada para manipulação em processos de produção. A maioria dos processos de produção envolve a manipulação de materiais em mistura e formulação que é facilitada por os materiais activos serem líquidos ou sólidos de escoamento livre de elevado ponto de fusão. Embora os sais possam ser feitos com ácidos ou bases adequados, estes frequentemente não adicionam beneficio terapêutico ao produto farmacêutico e são, deste modo, biologicamente redundantes. Seria melhor se o produto farmacêutico pudesse ser produzido como a substância activa pura. A síntese descrita de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina proporciona 11—(4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina como um sal de fumarato, uma vez que foi necessário preparar o sal para obter eficazmente um produto suficientemente puro. Além disso, para preparar o sal de fumarato foi necessário preparar 2 primeiro o sal de hidrogenofumarato e converte-lo subsequentemente no fumarato. A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, num método melhorado de purificação do composto de fórmula I e, em particular, num método de purificação do composto de fórmula I de modo que o composto de fórmula I seja obtido numa forma cristalina.
De acordo com a presente invenção, é proporcionada 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4]-tiazepina cristalina. A 11—(4—[2—(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina pode ser convertida num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e assim a presente invenção também proporciona 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4]tiazepina cristalina ou um sal farmaceuticamente aceitável dela preparado. A 11—(4—[2—(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina é geralmente proporcionada numa forma substancialmente pura. É geralmente preferido que a 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo [b, f] [1,4]-tiazepina cristalina seja mais do que 90% pura, de um modo mais preferido, 99% ou mais do que 99% pura.
De acordo com a presente invenção, é também proporcionado um processo para preparar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina o um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que compreende a cristalização de 11—(4— [2—(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- 3 dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de um solvente não aromático substancialmente na ausência de água; e após isso, quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável, faz-se reagir 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4] tiazepina com um ácido que proporciona um anião farmaceuticamente aceitável. A cristalização pode ser iniciada com o auxílio de um cristal de nucleação.
Os sais de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina irão geralmente compreender sais de adição de ácido. Os sais convenientes podem ser seleccionados daqueles sais farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica. Estes podem ser obtidos através de qualquer método convencional de preparação de sal conhecido na técnica. Por exemplo, os sais podem ser obtidos por reacção de 11—(4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina com um ácido conveniente, tais como, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido fosfónico, ácido metanossulfónico e ácido sulfúrico.
Os sais preferidos incluem sais de fumarato e, em particular, o sal de hemi-fumarato. É geralmente preferido que o sal de fumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1- piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina seja fumarato de bis—[11—(4—[2—(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f] [1,4]tiazepina]. É geralmente preferido, por exemplo, que o solvente esteja seco. É ainda preferido que a 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4]tiazepina esteja também seca de 4 modo que a solução formada na dissolução de 11—(4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina no solvente esteja substancialmente livre de água. Mais especialmente, a solução formada no processo de cristalização deve estar livre de água.
De um modo mais especial, a solução formada no processo de cristalização deve ser livre de água.
Deste modo, numa forma de realização preferida é proporcionado um processo para preparar 11—(4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que compreende 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b,f] [1,4] tiazepina cristalizada a partir de uma solução de 11—(4 —[2 —(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b,f][1,4] tiazepina num solvente não aromático que é livre de água. A 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina pode, se pretendido, ser convertida num sal farmaceuticamente aceitável, como acima mencionado.
Exemplos de solventes adequados incluem, por exemplo, ésteres tais como aqueles de fórmula R1C02R2, em que R1 e R2 são grupos alquilo; éteres de fórmula R3OR4, em que R3 e R4 são grupos alquilo; e cetonas de fórmula R5COR6, em que R5 e R6 são grupos alquilo.
Os valores particulares de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 incluem, por exemplo, alquilo (1-6C), tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 5 pentilo e hexilo. Convenientemente, R1, R2, R3 e R4 são seleccionados de alquilo (1-4C).
Os exemplos específicos de solventes adequados incluem, por exemplo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, metilisobutilcetona e éter terc-butilmetílico.
Os solventes de particular interesse incluem, por exemplo, éteres. Assim, um solvente de particular interesse é éter terc-butilmetílico. A temperatura da solução contendo 11—(4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina pode ser diminuída durante a cristalização. Em geral, a temperatura será diminuída até cerca de 0 °C. Convenientemente, a temperatura é diminuída gradualmente durante um período de tempo. Assim, num exemplo específico, a temperatura é diminuída até à temperatura ambiente (cerca de 25 °C) e depois ainda diminuída até cerca de 0 °C durante um período maior que 1 hora e, geralmente, maior que 2 horas. Em particular, a temperatura é diminuída da temperatura ambiente até 0 °C durante um período de cerca de 2 a 4 horas, de um modo preferido cerca de 3 horas. Quando for utilizado um cristal de nucleação, este será geralmente adicionado à mistura de cristalização quando essa mistura estiver à temperatura ambiente. No caso em que a temperatura é diminuída, o cristal de nucleação será adicionado, em geral, imediatamente antes da temperatura ser diminuída (a partir da temperatura ambiente). A quantidade de solvente utilizada para cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f ] [1,4]-tiazepina variará de acordo com o solvente exacto seleccionado. 6
Em particular, a quantidade de solvente é tal que, quando 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina estiver dissolvida nele, proporciona uma concentração (antes da cristalização) de cerca de 120 a 160 mg/mL, mais particularmente 130 a 150 mg/mL. É geralmente preferido que a quantidade de solvente seja tal que proporciona uma concentração (antes da cristalização) de cerca de 135 a 145 mg/mL.
Numa forma de realização particular da presente invenção, é proporcionado um método de purificação de 11—(4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepina compreendendo a cristalização de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]- I- piperazinil)-dibenzo [b,f] [1,4]tiazepina a partir de éter terc-butilmetilico na ausência de água.
Condições preferidas, particulares e especificas incluem aquelas acima mencionadas.
Como acima mencionado, o produto cristalino pode, se pretendido, ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável.
Numa outra forma de realização da presente invenção é proporcionado um método de preparar o sal de fumarato de II- (4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]— tiazepina, cujo método compreende reagir 11-(4-[2-(2- hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina cristalina com ácido fumárico. A 11—(4 —[2 —(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina será geralmente preparada como aqui definido anteriormente. 7 A 11— (4 — [2 —(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil) -dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina será geralmente feita reagir com o ácido fumárico num solvente, tal como um álcool. Os exemplos de álcoois adequados incluirão metanol e etanol. Um solvente particularmente adequado é etanol que pode ser estar convenientemente na forma de álcool desnaturado industrial (IMS). A presente invenção também proporciona um método de preparação de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a partir de uma solução de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina cristalina num solvente aromático, processo esse que compreende: 1. a) adição de água e de um ácido à solução de 11—(4—[2— (2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b,f][1,4]tiazepina no solvente aromático; 2. b) separação das fases aquosa e orgânica; 3. c) adição de um solvente não aromático e de uma base à fase aquosa; 4. d) separação das fases aquosa e do solvente não aromático; 5. e) secagem da fase do solvente não aromático; 6. f) cristalização da 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4]tiazepina a partir do solvente não aromático; e após isso, se é pretendido um sal farmaceuticamente aceitável, faz-se reagir a 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b,f][1,4]tiazepina com um ácido que proporciona um anião farmaceuticamente aceitável.
Os valores particulares, preferidos e específicos incluem os valores acima mencionados. 0 solvente aromático é, de um modo preferido, tolueno.
Deve ser entendido que a quantidade/força de ácido adicionado no passo (a) será tal que a fase aquosa se torna acidica e a quantidade/força de base adicionada no passo (c) será tal que a fase aquosa se torna básica. 0 composto desta invenção é um depressor do sistema nervoso central e pode ser utilizado como um tranquilizante para o alívio de estados de hiperactividade, por exemplo, em murganhos, gatos, ratos, cães e outras espécies de mamíferos, e adicionalmente para a gestão de estados psicóticos no homem, do mesmo modo que a cloropromazina. Para este objectivo, a 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4]-tiazepina ou seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, pode ser administrada oralmente ou parentericamente num forma de dosagem convencional, tais como comprimidos, pílula, cápsula, injectáveis ou semelhantes. A dosagem em mg/kg de peso corporal de um composto da presente invenção em mamíferos variará de acordo com o tamanho do animal e, em particular, relativamente à proporção em peso de cérebro/corpo. Em geral, uma maior dosagem mg/kg para um animal pequeno, tal como um cão, terá o mesmo efeito que uma baixa dosagem mg/kg num humano adulto. Uma dosagem mínima eficaz para o composto de fórmula I será, pelo menos, cerca de 1,0 mg/kg de peso corporal por dia para mamíferos, com uma dosagem máxima para um mamífero 9 pequeno, tal como um cão, de cerca de 200 mg/kg por dia. Para humanos, uma dosagem de cerca de 1,0 a 40 mg/kg por dia será eficaz, por exemplo, cerca de 50 a 2000 mg/dia para uma pessoa média que pesa 50 kg. A dosagem pode ser administrada uma única vez por dia ou em doses divididas, por exemplo, 2 a 4 doses diárias. A dose pode ser convencionalmente formulada numa forma de dosagem oral ou parentérica por combinação de cerca de 25 a 500 mg por unidade de dosagem de veículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, aromatizante convencional ou semelhantes, como requerido pela prática farmacêutica aceite, por exemplo, como descrito na Patente US 3755340. O composto de fórmula I (ou sal) pode ser utilizado em composições farmacêuticas como previamente descritas ou estar contido ou co-administrado com um ou mais fármacos conhecidos.
Deste modo, de acordo com a presente invenção é também proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4] tiazepina cristalina ou um sal farmaceuticamente aceitável dela preparado, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em particular, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona um método de tratar distúrbios neuropsiquiátricos (em particular, um método de tratar psicoses, de um modo mais particular esquizofrenia) utilizando 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- 10 dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina ou um sal farmaceuticamente aceitável dela preparado.
Em particular, a presente invenção proporciona um método de tratar distúrbios neuropsiquiátricos, compreendendo administrar uma quantidade efectiva de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina a um mamifero de sangue quente, tal como o Homem. Em particular, a presente invenção proporciona um método de tratar psicoses, de um modo mais particular esquizofrenia. A presente invenção também proporciona a utilização de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4] — tiazepina cristalina na produção de um medicamento para tratar distúrbios neuropsiquiátricos e, em particular, psicoses, tal como esquizofrenia.
Como acima mencionado, a presente invenção oferece vantagens relativamente a métodos conhecidos de preparação de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4]-tiazepina e seus sais.
Primeiro, a presente invenção proporciona 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4]-tiazepina cristalina. Em particular, a invenção proporciona processos para a preparação de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina que tem elevada pureza. Em geral, o material cristalino tinha um elevado ponto de fusão, consistente com um sólido cristalino de elevada pureza e boa qualidade. 11
Previamente, tem sido obtida 11—(4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f ][1,4]tiazepina pura por provisão de um sal purificado, o fumarato. Isto necessitou da preparação do sal de hidrogenofumarato, seguida da conversão subsequente no sal de fumarato. Esta conversão é um processo com rendimento relativamente baixo que requer a utilização de misturas reaccionais relativamente diluídas para assegurar a formação do sal de fumarato desejado em vez de uma mistura de formas salinas de hidrogenofumarato e fumarato.
Através da utilização de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina purificada, o sal de fumarato pode ser preparado num processo com rendimento relativamente elevado uma vez que são minimizadas as dificuldades associadas com a obtenção da forma de sal correcta. A presente invenção também proporciona processos para a preparação de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina e os seus sais de um modo mais produtivo do que previamente descrito, os quais utilizam mais eficazmente maquinaria e/ou materiais, tal como solventes. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos em que, salvo referência em contrário: (i) a temperatura é apresentada em graus Celsius (C); as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura na gama de 18-25 °C. (ii) a evaporação de solvente foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pascal; 4,5-30 mmHg), com uma temperatura de banho até 60 °C; 12 (iii) em geral, o decurso das reacções foi seguido por TLC e/ou HPLC e os tempos de reacção são apresentados apenas a titulo ilustrativo; (iv) os pontos da fusão não estão corrigidos e (dec) indica decomposição; os pontos de fusão apresentados são aqueles obtidos para os materiais preparados como descrito; nalgumas preparações pode resultar polimorfismo no isolamento de materiais com diferentes pontos de fusão; (v) todos os produtos finais eram essencialmente puros por TLC e/ou HPLC e tinham espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) e dados microanalíticos satisfatórios; (vi) os rendimentos são apresentados apenas a titulo ilustrativo; (vii) as pressões reduzidas são apresentadas como pressões absolutas em Pascal (Pa); outras pressões são apresentadas como pressões manométricas em bar; (viii) os simbolos químicos têm os seus significados habituais; foram também utilizadas as seguintes abreviaturas: v (volume), p (peso), p.f. (ponto de fusão), L (litro), mL (mililitro), g (grama), mmol (milimole), mg (miligrama), min (minuto), h (horas), IMS (álcool desnaturado industrial); e A 11—(4 — [ 2 —(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina foi preparada como descrito na Patente Europeia concedida N° EP 282236. Este composto pode 13 também ser preparado como descrito na Patente Europeia concedida N° 240228.
Exemplo 1 (a) Foi adicionada água (106 mL) a uma mistura agitada de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f ] -[1,4] tiazepina (59 g) em tolueno a 40 °C. Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (21,4 mL) à mistura e a mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos a 40 °C. As fases foram separadas.
Foi adicionado éter terc-butilmetílico (256 mL) à fase aquosa. Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio (15,4 mL, densidade 1,5 g/cm3) e a mistura foi aquecida a 45 °C e agitada vigorosamente durante 15 minutos. A mistura foi deixada a repousar e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 25 mL) a 45 °C e depois seca por destilação a 55 °C, utilizando um separador de Dean-Stark. A mistura seca foi deixada a arrefecer até 25 °C, nucleada e agitada, de um dia para o outro, para produzir um sólido. A mistura foi arrefecida até 0 °C e mantida a 0 °C durante 4 horas. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter terc-butilmetilico e seco numa estufa de vácuo a 50 °C, de um dia para o outro.
Foi assim obtida 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina (46,7 g) como um sólido cristalino branco, p.f. 82-84 °C. 14 (b) Foi adicionado IMS (35 mL) à base livre (30,0 g) e a mistura agitada foi aquecida a 60 °C num balão de 100 mL para produzir uma solução. Esta solução foi transferida para um vaso reaccional de 500 mL através de um sinter. O balão de 100 mL foi lavado com IMS (10 mL) quente (60 °C) e as lavagens adicionadas ao vaso reaccional. A mistura no vaso reaccional foi aquecida a 60 °C com agitação.
Foram adicionados ácido fumárico (4,65 g) e IMS (60 mL) ao balão de 100 mL. A mistura foi aquecida a 60 °C com agitação para produzir uma solução que continha um pequeno número de grumos sólidos de material. A mistura foi adicionada ao vaso reaccional através do sinter para filtrar a mistura e remover os grumos. A mistura resultante no vaso reaccional foi agitada para produzir material cristalino.
Foi adicionado IMS (10 mL) ao balão de 100 mL, aquecido a 60 °C e transferido para o vaso reaccional. A massa cristalina grossa no vaso reaccional foi aquecida até refluxo e depois deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, para produzir um sólido. A mistura agitada foi arrefecida até 0 °C e a temperatura da mistura mantida a esta temperatura durante 1 hora. 0 sólido foi recolhido por filtração e lavado com IMS (30 mL) frio (0 a 5 °C) . Este IMS tinha sido utilizado para lavar o vaso reaccional. O sólido foi seco numa estufa de vácuo a 55 °C, de um dia para o outro, para produzir fumarato de bis-[11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f]-[1,4]tiazepina] como um sólido cristalino branco (32,7 g); rendimento de 94,4%). 15
Exemplo 2
Utilizando um método semelhante àquele descrito no Exemplo 1, a ll-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-l-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina foi cristalizada a partir dos solventes listados abaixo em vez de éter terc-butilmetilico.
Solvente Força (%) Rendimento (%) P.F. (°C)
Acetato de etilo [1J 100 39, 7 - ΤΠ- Acetato de isobutilo 97,5 70, 1 83 -86 Metilisobutil-cetona 99,4 69, 7 83 -86 Metilisobutil-cetona [31 99,3 67, 8 83 -86 éter terc-butilmetilico 100 86 83 -86 éter terc-butilmetilico 99 81 83 -86 [1] cristalizado a partir de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina previamente isolada [2] bom sólido [3] 80% de carga A força é uma medida da pureza. A % de força é a % de ingrediente desejado, 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1- piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina, no peso do material isolado.
Exemplo 3 O seguinte ilustra formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo um composto de 11—(4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina e 16 seus sais, por exemplo, como ilustrado em qualquer dos Exemplos anteriores, (daqui por diante referido como "composto X"), para utilização terapêutica ou profilática em humanos: (a) Comprimido mg/comprimido
Composto X 50,0
Manitol, USP 223,75
Croscarmelose sódica 6,0
Amido de milho 15,0
Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), 2,25
Estearato de magnésio 3,0 (b) cápsula
Composto X 10,0
Manitol, USP 488,5
Croscarmelose sódica 15,0
Estearato de magnésio 1,5
As formulações acima podem ser obtidas por processos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos podem ser revestidos entericamente por meios convencionais, por exemplo, para proporcionar um revestimento de acetatoftalato de celulose.
Lisboa, 15 de Março de 2011 17
Claims (19)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1- piperazinil)-dibenzo[b, f ] [1,4]tiazepina cristalina.
- 2. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que a 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina tem uma pureza superior a 90%.
- 3. Composto como reivindicado na reivindicação 2, em que a 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b,f] [1,4]tiazepina cristalina tem uma pureza superior a 99%.
- 4. Processo para a preparação de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a partir de uma solução de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina num solvente aromático, processo esse que compreende: a) adição de água e de um ácido à solução de 11—(4—[2— (2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b,f][1,4]tiazepina no solvente aromático; b) separação das fases aquosa e orgânica; c) adição de um solvente não aromático e de uma base à fase aquosa; d) separação das fases aquosa e do solvente não aromático; e) secagem da fase do solvente não aromático; 1 f) cristalização da ll-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-l-piperazinil)-dibenzo[b, f][1,4]tiazepina a partir do solvente não aromático; e após isso, se é pretendido um sal farmaceuticamente aceitável, faz-se reagir a 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1, 4] tiazepina com um ácido que proporciona um anião farmaceuticamente aceitável.
- 5. Processo como reivindicado na reivindicação 4, em que o solvente aromático é tolueno.
- 6. Processo como reivindicado na reivindicação 4 ou 5, em que o passo (f) é realizado tal que a 11-(4-[2-(2-hidroxi- etoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina é cristalizada a partir de uma solução que é substancialmente livre de água.
- 7. Processo como reivindicado em qualquer das reivindicações 4 6, em que o solvente não aromático no passo (f) é seleccionado de um éster de fórmula R1C02R2, em que R1 e R2 são grupos alquilo; um éter de fórmula R3OR4, em que R3 e R4 são grupos alquilo; e uma cetona de fórmula R5COR6, em que R5 e R6 são grupos alquilo.
- 8. Processo como reivindicado na reivindicação 7, em que R1, R2, R3 e R4 são seleccionados de alquilo (Cl—4).
- 9. Processo como reivindicado na reivindicação 7, em que o solvente não aromático é seleccionado de acetato de etilo, acetato de isobutilo, metilisobutilcetona e éter terc-butilmetilico. 2
- 10. Processo como reivindicado na reivindicação 7, em que o solvente é éter terc-butilmetilico.
- 11. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 4 a 10, em que no passo (f) a 11— (4 — [2 — (2 — hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4]-tiazepina e o solvente não aromático são aquecidos para produzir uma solução e a temperatura da solução contendo a 11- (4 - [2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil) - dibenzo[b,f] [1,4]tiazepina é diminuída até à temperatura ambiente e depois ainda diminuída até cerca de 0 °C durante um período maior que 1 hora.
- 12. Processo como reivindicado na reivindicação 11, em que a temperatura é diminuída desde a temperatura ambiente até 0 °C durante um período de cerca de 2 a 4 horas.
- 13. Processo como reivindicado na reivindicação 11 ou 12, em que a temperatura é diminuída desde a temperatura ambiente até 0 °C durante um período de cerca de 3 horas.
- 14. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 4 a 13, em que no passo (f) a quantidade do solvente não aromático é aquela que, quando 11—(4—[2—(2— hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b, f] [1,4]-tiazepina está dissolvida nela, proporciona uma concentração (antes da cristalização) de cerca de 120 a 160 mg/mL. 3
- 15. Processo como reivindicado na reivindicação 14, em que a quantidade de solvente não aromático proporciona uma concentração de cerca de 135 a 145 mg/mL.
- 16. Processo como reivindicado em qualquer das reivindicações 4 15, em que no passo (f) a 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina é tratada com ácido fumárico, para se obter o sal de fumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxi-etoxi)etil]-1-piperazinil)- dibenzo[b,f][1,4]tiazepina.
- 17. Composição farmacêutica compreendendo 11-(4-[2-(2-hidroxi-etoxi) etil] -1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 18. Utilização da 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1- piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina na produção de um medicamento para tratar distúrbios neuropsiquiátricos.
- 19. Utilização da 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1- piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina na produção de um medicamento para tratar psicoses. Lisboa, 15 de Março de 2011 4
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