ES2352299T3 - Composiciones farmacéuticas que contienen fumarato de quetiapina. - Google Patents
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Abstract
Una formulación en gránulos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprende: a) un núcleo que comprende quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo y un agente aglutinante, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es fumarato de quetiapina; y b) una capa de recubrimiento que comprende un agente lubricante, en el que el agente lubricante es behenato de glicerilo.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevas composiciones
farmacéuticas para la administración por vía oral de fumarato
de quetiapina y a un procedimiento para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La quetiapina es un compuesto de formula (I):
10
(I)
que se ha usado como un agente antipsicótico o neuroléptico
en el tratamiento de esquizofrenia y manía bipolar debido a
su actividad antidopaminérgica.
15 La quetiapina se comercializa en la actualidad como una
sal hemifumarato en forma de comprimidos de varias dosis de
25 mg, 100 mg, 200 mg y 300 mg para la administración dos o
tres veces al día. Sin embargo, las formulaciones descritas
previamente de quetiapina tienen ciertas desventajas
20 derivadas de las pobres propiedades de disolución de este
medicamento y el perfil de liberación no controlado
proporcionado por dichas formulaciones. Por ejemplo, el
documento WO2005/041935 describe formulaciones de quetiapina
que no proporcionan un nivel constante o sustancialmente
25 constante de quetiapina, de modo que el paciente puede, en
ciertos intervalos de tiempo, recibir cantidades terapéuticas
de quetiapina que superan las dosis recomendadas, mientras
que en otros momentos la cantidad puede estar por debajo de
los límites terapéuticamente efectivos.
30 Las solicitudes de patente WO97/45124 y WO2005/041935
describen composiciones farmacéuticas de liberación
modificada que contienen quetiapina, es decir, liberan
lentamente el principio activo en intervalos de tiempo
prologandos. Por ejemplo, la patente WO2005/041935 describe
composiciones farmacéuticas de dosificación sólidas que
comprenden una matriz formada por ceras fundidas, mientras
que la solicitud WO97/45124 describe el uso de matrices con
un agente gelificante. Sin embargo, en la última solicitud,
el uso de principios activos solubles en agua, tales como
quetiapina o sus sales farmacéuticamente aceptables,
combinados con agentes gelificantes tales como
hidroxipropilmetilcelulosas, puede dar lugar a un fenómeno
conocido como absorción rápida (“dumping”) en el que la
liberación del principio activo es retardada, pero una vez
que comienza la liberación tiene lugar a velocidades muy
elevadas.
La patente EP1218009 describe la preparación de
gránulos que contienen quetiapina y un aglutinante libremente
suspendido o muy soluble en agua para su uso en suspensiones
o soluciones. La patente WO03/039516 se refiere a
procedimientos para la mejora de la disolución de
medicamentos poco dispersables entre los que se incluye
quetiapina. La disolución se mejora mediante la preparación
de gránulos en los que se añade un agente de flotación al
medicamento. Sin embargo, no hay indicación a cerca del
perfil de liberación de estos medicamentos en las
formulaciones granuladas.
Por todas estas razones aún hay una necesidad de
desarrollar composiciones farmacéuticas que incorporen
fumarato de quetiapina o procedimientos para la preparación
de dichas composiciones con una estabilidad física mejorada
que permita su comercialización sin que se vean afectadas las
propiedades de liberación del principio activo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El fin de la presente invención es proporcionar
composiciones farmacéuticas que contienen fumarato de
quetiapina para la administración por vía oral que tengan un
perfil de disolución mejorado y una estabilidad física
mejorada sin afectar al perfil de liberación de dicho
principio activo. Además, es un fin de la presente invención
proporcionar un procedimiento para la preparación de dichas
composiciones farmacéuticas, en particular comprimidos,
mediante un procedimiento que se pueda aplicar a una escala
industrial con bajos costes de energía y que no someta al
principio activo a condiciones de formulación agresivas que
puedan ocasionar la pérdida de estabilidad del producto.
Los autores de la presente invención han encontrado que
el uso de gránulos que contienen fumarato de quetiapina y
recubiertos con un agente lubricante permite la preparación
de composiciones farmacéuticas para la administración por vía
oral, en particular en forma de comprimidos, con una
estabilidad física mejorada sin afectar las propiedades de
disolución de las composiciones para la administración por
vía oral, haciéndolos adecuados para uso terapéutico.
De acuerdo con lo anterior, un primer aspecto de la
presente invención es un gránulo para la preparación de
composiciones farmacéuticas que comprende:
a) un núcleo que comprende fumarato de quetiapina como
principio activo y un agente aglutinante; y
b) una capa de recubrimiento que comprende un agente
lubricante, en el que el agente lubricante es behenato
de glicerilo.
En una realización particular de la invención, el
núcleo puede comprender además un agente diluyente y/o un
agente disgregante.
Un segundo aspecto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de un gránulo como se
definió anteriormente que comprende:
a) proporcionar fumarato de quetiapina y, de forma
opcional mezclarla con un agente disgregante y/o un
agente diluyente;
b) añadir al fumarato de quetiapina o a la mezcla
obtenida en la etapa a) un agente aglutinante;
c) añadir un disolvente a la mezcla obtenida en la etapa
b), o de forma opcional, añadir una solución o
suspensión que contenga un aglutinante y un disolvente
al fumarato de quetiapina o a la mezcla obtenida en la
etapa a), suprimiendo así la etapa b);
d) granular por vía húmeda la mezcla obtenida en la etapa
c);
e) secar los gránulos obtenidos en la etapa d);
f) tamizar los gránulos secos obtenidos en la etapa e); y
g) recubrir los gránulos con un agente lubricante, en el
que el agente lubricante es behenato de glicerilo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso
del gránulo como se definió anteriormente para la elaboración
de composiciones farmacéuticas.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende el gránulo como se
definió anteriormente, de forma opcional en combinación con
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una
realización particular, la composición farmacéutica está en
forma de un comprimido.
Además, en otro aspecto la invención se refiere a un
comprimido de liberación inmediata que comprende el gránulo
como se definió anteriormente en la que la cantidad del
agente lubricante está entre 5 y 10% en peso respecto al peso
total del gránulo.
Aún en otro aspecto la invención se refiere a un
comprimido de liberación sostenida que comprende gránulos
como se definió anteriormente en la que la cantidad del
agente lubricante está entre 15 y 25% en peso respecto al
peso total del gránulo.
Finalmente, otro aspecto de la invención es un
procedimiento para la preparación de un comprimido de
liberación inmediata o sostenida como se definió
anteriormente que comprende:
a) preparación de un gránulo como se define en las
reivindicaciones 9 a 12;
b) opcionalmente mezcla del gránulo obtenido en la etapa
a) con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables;
c) formación de comprimidos con los gránulos obtenidos en
la etapa a) o en su caso con la mezcla obtenida en la
etapa b); y
d) recubrimiento de los comprimidos obtenidos en la etapa
c).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la presente invención se entiende como “formulación
en gránulos” un conjunto de gránulos, comprendiendo cada uno
de ellos un núcleo que comprende fumarato de quetiapina como
el principio activo y un agente aglutinante, estando dicho
núcleo recubierto por una capa que comprende un agente
lubricante. Además, el núcleo de los gránulos puede
comprender de forma opcional al menos un agente diluyente y/o
un agente disgregante.
A menos que se indique lo contrario, se entiende que
“quetiapina” es el compuesto fumarato de quetiapina con una
estequiometría 2:1, también conocido como hemifumarato de
quetiapina. La quetiapina se puede incorporar a los gránulos
en forma cristalina bien como un compuesto libre o como un
solvato. Por ejemplo, en el caso de usar fumarato de
quetiapina, este se puede incorporar en cualquiera de las
distintas formas polimórficas descritas en las solicitudes de
patente WO99/06381, WO03/080065 y WO2004/078735.
El fumarato de quetiapina está preferiblemente en
forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura.
Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre
otros, que tiene una nivel de pureza farmacéuticamente
aceptable que excluye aditivos farmacéuticos normales tales
como diluyentes y vehículos, y no incluye material
considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los
niveles de pureza para la sustancias farmacológicas están
preferiblemente por encima de 50%, más preferiblemente por
encima de 70%, lo más preferiblemente por encima de 90%. En
una realización preferida está por encima de 95% de la sal
fumarato del compuesto de fórmula (I), o de sus solvatos o
profármacos.
El agente aglutinante incluido en el núcleo de los
gránulos se selecciona de povidona, almidón de maíz,
hidroxipropilcelulosa y copovidona. De forma ventajosa, se
prefiere el uso de povidona K-25 como un aglutinante. La
cantidad de agente aglutinante que se va a añadir al núcleo
puede variar entre 1 y 15% en peso respecto al peso total del
gránulo.
El agente diluyente incluido de forma opcional en el
núcleo se selecciona preferiblemente de celulosa
microcristalina, monohidrato de lactosa y fosfato de calcio
dibásico. De forma ventajosa, se prefiere en particular el
uso de celulosa microcristalina como un agente diluyente. La
cantidad del agente diluyente que se va a añadir
opcionalmente al núcleo puede variar entre 10 y 40% en peso
respecto al peso total del gránulo.
El agente disgregante incluido de forma opcional en el
núcleo del gránulo se selecciona preferiblemente de glicolato
sódico de almidón, crospovidona y croscarmelosa sódica. De
forma ventajosa se prefiere en particular como un disgregante
el glicolato sódico de almidón tipo A, conocido con el nombre
comercial Primogel®. La cantidad de agente disgregante que se
va a añadir opcionalmente al núcleo puede variar entre 3 y
20% en peso respecto al peso total del gránulo.
Para el recubrimiento del núcleo del gránulo, se usa
behenato de glicerilo como el agente lubricante. La cantidad
de agente lubricante que se va a usar para la preparación de
la capa de recubrimiento puede variar entre el 5 y 25% en
peso respecto al peso total del gránulo.
En una realización particular de la invención, el
gránulo está basado en un conjunto de gránulos, comprendiendo
dichos gránulos un núcleo que contiene hemifumarato de
quetiapina combinado con celulosa microcristalina como un
agente diluyente, glicolato sódico de almidón (Primogel®)
como un agente disgregante y Povidona (PVP K25) como
aglutinante, estando recubierto dicho núcleo con una capa de
behenato de glicerilo como un agente lubricante.
Los gránulos descritos anteriormente se pueden preparar
mediante cualquier procedimiento conocido en el estado de la
técnica. Sin embargo, en una realización determinada, dicho
gránulo se prepara por granulación por vía húmeda de fumarato
de quetiapina con un aglutinante y de forma opcional con un
agente diluyente y/o un agente disgregante, seguido por un
procedimiento de recubrimiento con un agente lubricante.
De acuerdo con lo anterior el procedimiento para
preparar gránulos como se describen anteriormente comprende
las etapas de:
a) proporcionar fumarato de quetiapina, y de forma
opcional mezclarlo con un agente disgregante y/o un
agente diluyente;
b) añadir al fumarato de quetiapina o a la mezcla
obtenida en la etapa a) un agente aglutinante;
c) añadir un disolvente a la mezcla obtenida en la etapa
b), o de forma opcional, añadir una solución o
suspensión que contiene un aglutinante y un disolvente
al fumarato de quetiapina o a la mezcla obtenida en la
etapa a), suprimiendo así la etapa b);
d) granular por vía húmeda de la mezcla obtenida en la
etapa c);
e) secar los gránulos obtenidos en la etapa d);
f) tamizar los gránulos secos obtenidos en la etapa e); y
g) recubrir los gránulos con un agente lubricante, en el
que el agente lubricante es behenato de glicerilo.
La primera etapa consiste en proporcionar fumarato de
quetiapina y mezclar de forma opcional el principio activo
fumarato de quetiapina con un disgregante y/o un diluyente.
El fumarato de quetiapina se puede preparar de acuerdo
con el procedimiento descrito en la solicitud de patente
WO2005/014590. La cantidad de fumarato de quetiapina
(expresada como quetiapina) en los gránulos está comprendida
entre 20 y 80% del peso total del gránulo, preferiblemente
entre 40 y 80%.
La cantidad de disgregante que se va a añadir de forma
opcional está comprendida entre 3% y 20% en peso respecto al
peso total del gránulo. Preferiblemente se añade entre 5% y
15%, más preferiblemente entre 7% y 12% del peso total del
gránulo. La cantidad de diluyente que se va a añadir de forma
opcional está comprendida entre 10% y 40% en peso respecto al
peso total del gránulo, preferiblemente entre 15% y 25% del
peso total.
En la segunda etapa, la cantidad de aglutinante que se
va a añadir al fumarato de quetiapina o a la mezcla obtenida
en la etapa a) está comprendida entre 1% y 15% en peso
respecto al peso total del gránulo.
En la tercera etapa se añade un disolvente en una
cantidad comprendida entre 25% y 65% en peso respecto al peso
de la mezcla que se va a granular, que servirá para llevar a
cabo la mezcla húmeda. De forma alternativa, el agente
aglutinante se puede disolver o suspender previamente en
dicho disolvente y luego se añade al fumarato de quetiapina
o a la mezcla obtenida en la etapa a) suprimiendo así la
etapa b). Como disolventes para la preparación de la mezcla
húmeda se pueden usar agua, mezclas hidroalcohólicas y
alcoholes, prefiriéndose el uso de agua como un disolvente
para la granulación de la mezcla. Este disolvente se elimina
posteriormente de la composición por medio de una etapa de
secado.
Luego, en la cuarta etapa, se lleva a cabo la
granulación por vía húmeda. Los gránulos se pueden producir
mediante un procedimiento de granulación conocido tal como
granulación por laminación, granulación por lecho fluidizado,
granulación con agitación y similares. De forma adicional, se
puede usar el equipo adecuado para este tipo de
procesamiento, por ejemplo, se puede llevar a cabo la
granulación en un mezclador de baja cizalladura o un
mezclador de alta cizalladura. Sin embargo, se usará
preferiblemente una granulación con baja cizalladura debido a
que se obtienen composiciones farmacéuticas con un perfil de
disolución más rápido.
Una vez que se han obtenido los gránulos húmedos, estos
se someten a un procedimiento de secado para eliminar el
disolvente. Esta etapa se puede llevar a cabo por ejemplo en
un secador de lecho fluido. Los gránulos se someten a una
temperatura comprendida entre 40ºC y 90ºC, preferiblemente
entre 60ºC y 80ºC, durante el periodo de tiempo necesario
para obtener gránulos con un contenido en humedad inferior al
5%, preferiblemente inferior al 3%.
A continuación, los gránulos secos son calibrados por
tamizado o molienda.
Finalmente, los gránulos tamizados o molidos son
recubiertos con behenato de glicerilo. El proceso de
recubrimiento se puede llevar a cabo mezclando los gránulos
con el agente lubricante mediante cualquier procedimiento
conocido por un experto en la materia.
De forma sorprendente, los inventores han descubierto
que la cantidad de agente lubricante usada para recubrir los
gránulos permite el control de la velocidad de liberación del
principio activo. Por tanto, el uso de un agente lubricante
como se describió anteriormente para recubrir el núcleo de
los gránulos en una proporción entre 5% y 10% en peso
respecto al peso total del gránulo permite la preparación de
composiciones para liberación inmediata. Por el contrario, el
uso de lubricación del recubrimiento en una proporción entre
15% y 25% en peso respecto al peso total del gránulo permite
la preparación de composiciones de liberación sostenida.
Por “liberación inmediata” se entiende una forma de
liberación en la que más de o aproximadamente el 50% o más,
preferiblemente aproximadamente el 75% de quetiapina se
libera en el transcurso de dos horas desde la administración,
preferiblemente en el transcurso de una hora desde la
administración.
Por “liberación sostenida” se entiende una forma de
liberación en la que quetiapina se libera a una velocidad tal
que los niveles en sangre (por ejemplo, plasma) se mantienen
dentro de un intervalo terapéutico pero por debajo de niveles
tóxicos durante al menos 8 horas, preferiblemente al menos
aproximadamente 12 horas tras la administración.
De acuerdo con lo anterior, el gránulo de la invención
se puede usar durante la elaboración de composiciones
farmacéuticas con diferentes perfiles de liberación. Ejemplos
de estas composiciones farmacéuticas incluyen cualquier
composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, etc.) o
líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para
administración por vía oral. En una realización de la
invención la composición farmacéutica es una composición de
liberación inmediata. En otra realización, la composición
farmacéutica es una composición de liberación sostenida.
Formas de dosis adecuadas para administración por vía
oral pueden contener además excipientes convencionales
conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por
ejemplo, jarabe, goma arábiga, derivados de celulosa (es
decir, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, etc.),
gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona;
cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz,
fosfato de calcio, sorbitol o manitol; lubricantes para
formación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio;
disgregantes, por ejemplo, almidón, crospovidona, glicolato
sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes
humectantes farmacéuticamente aceptables tales como
laurilsulfato de sodio.
Las composiciones para administración por vía oral
sólidas se pueden preparar mediante procedimientos
convencionales de mezcla, relleno o formación de comprimidos.
Se pueden usar operaciones de mezcla repetida para distribuir
el principio activo en toda la composición usando grandes
cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en
la técnica. Los comprimidos se pueden preparar, por ejemplo,
mediante granulación por vía húmeda o por vía seca y de forma
opcional pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular
con un recubrimiento entérico.
Las formulaciones citadas se prepararán usando
procedimientos convencionales tales como los descritos o
indicados en las Farmacopeas española y de Estados Unidos y
textos de referencia similares.
En una realización preferida de la invención, la
composición farmacéutica está en forma de un comprimido.
Los excipientes usados para la preparación de comprimidos
pueden comprender entre 0,25% y 5% en peso respecto al peso
total del comprimido de uno o más agentes lubricantes,
entre 5% y 20% en peso de uno o más disgregantes, entre 20%
y 50% en peso de uno o más diluyentes y entre 0,1% y 0,5%
en peso de un agente de deslizamiento.
Como disgregante se puede usar hidroxipropilcelulosa de
baja sustitución, hidroxietilcelulosa, crospovidona,
croscarmelosa, almidón, carboximetilalmidón sódico, derivados
de caseína o mezclas de los mismos.
Como agente lubricante se puede usar estearato de
magnesio, estearato de calcio, palmitoestearato de glicerilo,
talco, ácido esteárico, behenato de glicerilo, laurilsulfato
de sodio, estearilfumarato de sodio o mezclas de los mismos.
Preferiblemente se usará un estearato, aún más
preferiblemente, estearato de magnesio.
Como diluyente se puede usar un sacárido (monosacárido
u oligosacárido, polisacáridos) y/o sus formas oxidadas y/o
reducidas; lactosa en su forma anhidra, monohidratada,
aglomerada o de pulverización; manitol; polvo de celulosa,
celulosa microcristalina, celulosa microcristalina
silicificada o derivados de celulosa modificados
químicamente, tales como hidroxipropilcellulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa; almidón, sacarosa, compuestos
inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como fosfato
de calcio dibásico, carbonatos de calcio o magnesio, óxido de
magnesio, o mezclas de los mismos.
De forma adicional se pueden usar diluyentes
coprocesados preparados previamente tales como Cellactose®,
lactosa coprocesada y polvo de celulosa o Microcellac®,
lactosa coprocesada y celulosa microcristalina, entre otros.
Preferiblemente, se usará celulosa, más preferiblemente
celulosa microcristalina.
Como agente de deslizamiento se puede usar sílice
coloidal anhidra o hidratada, trisilicato de magnesio o
talco.
Los autores de la presente invención han sido capaces
de probar que cuando se mezclan fumarato de quetiapina con
los excipientes necesarios y se prensan directamente sin
otro tipo de procesamiento (por ejemplo, granulación, etc.)
el uso del procedimiento de prensado directo da lugar a
comprimidos muy adherentes. Se ha probado también que
cuando se preparan gránulos de fumarato de quetiapina que
no están recubiertos con un agente lubricante, los
comprimidos obtenidos son aún adherentes.
Sin embargo, tras el recubrimiento de los gránulos con
un agente lubricante se minimizan o desaparecen las
adhesiones, proporcionando comprimidos con una superficie
regular.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un
comprimido de liberación inmediata que comprende gránulos
como se describió previamente en la que la cantidad de agente
lubricante está entre 5% y 10% en peso respecto al peso total
del gránulo. Otro aspecto más de la invención se refiere a un
comprimido de liberación sostenida que comprendegránulos como
se describió previamente en la que la cantidad de agente
lubricante está entre 15% y 25% en peso respecto al peso
total del gránulo.
Finalmente, otro aspecto de la presente invención
consiste en proporcionar un procedimiento para la preparación
de un comprimido de liberación inmediata o sostenida como se
definió anteriormente, que comprende:
- 1.
- preparar gránulos de acuerdo con el procedimiento descrito previamente;
- 2.
- mezclar opcionalmente losgránulos obtenidos en la etapa 1) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
- 3.
- formar comprimidos con la mezcla obtenida en la etapa b); y
- 4.
- recubrir los comprimidos obtenidos en la etapa c).
La etapa 1) comprende todas las etapas a) a g)
descritas previamente en la preparación de los gránulos de la
invención. En el caso de preparación de un comprimido de
liberación inmediata, la cantidad de agente lubricante que se
va a usar para recubrir el núcleo de los gránulos puede
variar entre 5% y 10% en peso respecto al peso total del
gránulo. Sin embargo, en el caso de preparación de un
comprimido de liberación sostenida, la cantidad de agente
lubricante que se va a usar para recubrimiento del núcleo de
los gránulos puede variar entre 15% y 25% en peso respecto al
peso total del gránulo.
Los excipientes usados opcionalmente en la etapa 2)
para la preparación de comprimidos pueden comprender entre
0,25% y 5% en peso respecto al peso total del comprimido de
uno o más agentes lubricantes, entre 5% y 20% en peso de uno
o más disgregantes, entre 20% y 50% en peso de uno o más
diluyentes y entre 0,1% y un 0,5% en peso de un agente de
deslizamiento.
El procedimiento de formación de comprimidos de la
etapa 3) se puede llevar a cabo por cualquier procedimiento
conocido en el estado de la técnica para la preparación de
comprimidos, incluyendo, por ejemplo, prensado directo, doble
prensado, granulación etc. Finalmente, se recubre el
comprimido con un material de recubrimiento convencional o
entérico o un material de recubrimiento polimérico. Por
ejemplo, se puede usar una mezcla de hipromelosa, dióxido de
titanio y macrogol en agua purificada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se
pueden usar con otros fármacos para proporcionar una terapia
de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la
misma composición, o se proporcionan como una composición
separada para administración al mismo tiempo o en otro
momento.
En lo sucesivo se ilustra adicionalmente la presente
invención mediante ejemplos. Estos no se deberían interpretar
en ningún caso como una limitación del alcance de la
invención tal como se define en las reivindicaciones.
Ejemplo 1. Preparación de comprimidos de fumarato de
quetiapina
Composición cuantitativa: %
Hemifumarato de quetiapina 37
Lactosa monohidratada 18
Celulosa microcristalina 18
(Avicel PH102)
Povidona (K-25) 3
Glicolato sódico de almidón 15
tipo A (Primojel)
Behenato de glicerilo 5
Sílice coloidal anhidra (Aerosil) 0,3
Estearato de magnesio 1
Agua purificada* 26*
Dispersión para recubrimiento 3**
5 * disolvente que desaparece durante el procedimiento de
preparación.
** residuo seco
Descripción detallada del procedimiento de preparación:
Se mezcla hemifumarato de quetiapina con povidona y 50%
10 de glicolato sódico de almidón total. Se granula la mezcla en
un mezclador de baja cizalladura con agua purificada, se seca
y se tamiza. Se recubren los gránulos obtenidos con behenato
de glicerilo mediante mezcla. Se mezclan los gránulos
recubiertos con el restante 50% de glicolato sódico de
15 almidón, junto con celulosa microcristalina, lactosa y
aerosil y finalmente con estearato de magnesio. Se prensa la
mezcla obtenida y se recubren los comprimidos con una
dispersión de recubrimiento formada por agentes de
recubrimiento tradicionales.
20 Ejemplo 2
Composición cuantitativa: % en peso
Hemifumarato de quetiapina 37
Lactosa monohidratada 20
Celulosa microcristalina 20
(Avicel PH102)
Povidona (K-25) 3
Glicolato sódico de almidón 11
tipo A (Primojel)
Behenato de glicerilo 5
Sílice coloidal anhidra (Aerosil) 0,3
Estearato de magnesio 1
Agua purificada* 31*
Dispersión para recubrimiento 3**
* disolvente que desaparece durante el procedimiento de
preparación.
** residuo seco
Descripción detallada del procedimiento de preparación:
5 Se mezcla hemifumarato de quetiapina con povidona, 50%
de glicolato sódico de almidón total y 50% de celulosa
microcristalina total. Se granula la mezcla en un mezclador
de baja cizalladura con agua purificada, se seca y se tamiza.
Se recubren los gránulos obtenidos con behenato de glicerilo
10 mediante mezcla. Se mezclan los gránulos recubiertos con el
restante 50% de celulosa microcristalina y glicolato sódico
de almidón, junto con lactosa y aerosil y finalmente con
estearato de magnesio. Se prensa la mezcla obtenida y se
recubren los comprimidos con una dispersión de recubrimiento
15 formada por agentes de recubrimiento tradicionales.
Ejemplo 3
Composición cuantitativa:
% en peso
Hemifumarato de quetiapina 37
Lactosa monohidratada 22
Celulosa microcristalina (Avicel PH102) 22
Povidona (K-25) 3
Glicolato sódico de almidón 7
tipo A (Primojel)
Behenato de glicerilo 5
Sílice coloidal anhidra (Aerosil) 0,3
Estearato de magnesio 1
Agua purificada* 29*
Dispersión para recubrimiento 3**
* disolvente que desaparece durante el procedimiento de
preparación.
** residuo seco
Descripción detallada del procedimiento de preparación:
5 Se mezcla hemifumarato de quetiapina con povidona, 50%
de glicolato sódico de almidón total y 50% de celulosa
microcristalina total. Se granula la mezcla en un mezclador
de baja cizalladura con agua purificada, se seca y se tamiza.
Se recubren los gránulos obtenidos con behenato de glicerilo
10 mediante mezcla. Se mezclan los gránulos recubiertos con el
restante 50% de celulosa microcristalina y glicolato sódico
de almidón, junto con lactosa y aerosil y finalmente con
estearato de magnesio. Se prensa la mezcla obtenida y se
recubren los comprimidos con una dispersión de recubrimiento
15 formada por agentes de recubrimiento tradicionales.
Ejemplo 4
Composición cuantitativa:
% en peso
Hemifumarato de quetiapina 58
Lactosa monohidratada 16
Celulosa microcristalina (Avicel PH102) 16
Povidona (K-25) 5
Glicolato sódico de almidón tipo A 5
(Primojel)
Estearato de magnesio 1
Agua purificada* 38* (met. A)
43* (met. B)
* disolvente que desaparece durante el procedimiento de
preparación.
20 Se preparó la fórmula descrita en el ejemplo 4 mediante
dos procedimientos diferentes, uno en el que la granulación
se lleva a cabo usando un mezclador de alta cizalladura
(procedimiento A) y otro en el que se usa un mezclador de
baja cizalladura (procedimiento B).
25 Se determinaron los perfiles de disolución de los
comprimidos obtenidos en ácido clorhídrico (900 ml, Ph. Eur.
paddle apparatus, 50 rpm). Se indican en la siguiente tabla
los resultados obtenidos:
% DISUELTO
TIEMPO Procedimiento A Procedimiento B
15 37 97
30 72 101
45 90 101
60 99 103
Mediante uso de un mezclador de baja cizalladura
durante el procedimiento de granulación, se obtiene un perfil
de disolución más rápido, que permite una disolución total
5 del comprimido al menos 30 minutos antes que el comprimido
que contiene gránulos fabricados con un mezclador de alta
cizalladura.
Ejemplo 5
Composición cuantitativa:
Fórmula A Fórmula B
(%) (%)
Hemifumarato de quetiapina 38 38
Lactosa monohidratada 20 18
Celulosa microcristalina (Avicel 21 19
PH102)
Fosfato cálcico dibásico 1 1
Povidona (K-25) 3 3
Glicolato sódico de almidón tipo A 15 15
(Primojel)
Behenato de glicerilo --5
Estearato de magnesio 1 1
Agua purificada* 28* 28*
10 * disolvente que desaparece durante el procedimiento de
preparación.
Se prepararon las fórmulas A y B siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 1. La diferencia entre
ambas fórmulas está en el recubrimiento de los gránulos
15 obtenidos; en la fórmula B los gránulos se recubren con
behenato de glicerilo mediante mezcla, mientras que en la
fórmula A los gránulos no se recubren. Se obtienen compuestos
adherentes en el prensado de fórmula A; el recubrimiento de
los gránulos con behenato de glicerilo resuelve los problemas
de adhesión en los comprimidos.
19
Claims (20)
1. Una formulación en gránulos para la preparación de
composiciones farmacéuticas que comprende:
a) un núcleo que comprende quetiapina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma como
principio activo y un agente aglutinante, en el
que la sal farmacéuticamente aceptable es
fumarato de quetiapina; y
b) una capa de recubrimiento que comprende un agente
lubricante, en el que el agente lubricante es
behenato de glicerilo.
- 2.
- La formulación en gránulos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el núcleo comprende además un agente diluyente y/o un agente disgregante.
- 3.
- La formulación en gránulos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el agente aglutinante se selecciona del grupo que comprende povidona, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa y copovidona, en particular en la que el agente aglutinante es povidona K-25.
- 4.
- La formulación en gránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en la que el agente diluyente se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y fosfato de calcio dibásico, en particular en la que el agente diluyente es celulosa microcristalina.
- 5.
- La formulación en gránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que el agente disgregante se selecciona del grupo que comprende glicolato sódico de almidón, crospovidona y croscarmelosa sódica, en particular en la que el agente disgregante es glicolato sódico de almidón tipo A (Primojel®).
- 6.
- El gránulo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el principio activo es hemifumarato de quetiapina.
- 7.
- El gránulo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende.
a) un núcleo que comprende hemifumarato de
quetiapina, celulosa microcristalina, glicolato
sódico de almidón y povidona, y
b) una capa de recubrimiento que comprende behenato
de glicerilo.
- 8.
- El gránulo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la cantidad de agente lubricante está en una proporción entre 5 y 25% en peso respecto al peso total del gránulo.
- 9.
- Un procedimiento para la preparación de unos gránulos como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
a) proporcionar quetiapina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y, de
forma opcional mezclarla con un agente
disgregante y/o un agente diluyente, en el que la
sal farmacéuticamente aceptable es fumarato de
quetiapina;
b) añadir al fumarato de quetiapina o a la mezcla
obtenida en la etapa a) un agente aglutinante;
c) añadir un disolvente a la mezcla obtenida en la
etapa b), o de forma opcional, añadir una
solución o suspensión que contiene un aglutinante
y un disolvente al fumarato de quetiapina o a la
mezcla obtenida en la etapa a), suprimiendo así
la etapa b);
d) granular por vía húmeda la mezcla obtenida en la
etapa c);
e) secar los gránulos obtenidos en la etapa d);
f) tamizar los gránulos secos obtenidos en la etapa
e); y
g) recubrir los gránulos con un agente lubricante,
en el que el agente lubricante es behenato de
glicerilo.
- 10.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el disolvente usado en la etapa c) es agua, una mezcla hidroalcohólica o uno o más alcoholes.
- 11.
- El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 10, en el que la granulación por vía húmeda se lleva a cabo en un mezclador de baja cizalladura.
- 12.
- El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que la etapa de secado e) proporciona gránulos con un contenido en humedad inferior a 5%, preferiblemente inferior a 3%.
- 13.
- Uso de unos gránulos como se definen en alguna de las reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración de composiciones farmacéuticas.
- 14.
- Una composición farmacéutica que comprende gránulos como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, de forma opcional en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
- 15.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 14, que es una composición de liberación inmediata.
- 16.
- La composición de acuerdo con la reivindicación 14, que es una composición de liberación sostenida.
- 17.
- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en forma de un comprimido.
- 18.
- Un comprimido de liberación inmediata que comprende gránulos como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la cantidad del agente lubricante está entre 5 y 10% en peso respecto al peso total del gránulo.
- 19.
- Un comprimido de liberación sostenida que comprende una formulación en gránulos como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la cantidad del agente lubricante está entre 15 y 25% en peso respecto al peso total de la formulación en gránulos.
- 20.
- Un procedimiento para la preparación de un comprimido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, que comprende:
a) preparar gránulos como se definen en las
reivindicaciones 9 a 12;
b) de forma opcional mezclar los gránulos obtenidos
en la etapa a) con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables;
c) formar comprimidos con la mezcla obtenida en la
etapa b), y
d) recubrir los comprimidos obtenidos en la etapa
c).
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