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PT1572670E - Activadores de pirazina- e piridina-glicocinase substituídos em 5 posições - Google Patents

Activadores de pirazina- e piridina-glicocinase substituídos em 5 posições Download PDF

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PT1572670E
PT1572670E PT03767788T PT03767788T PT1572670E PT 1572670 E PT1572670 E PT 1572670E PT 03767788 T PT03767788 T PT 03767788T PT 03767788 T PT03767788 T PT 03767788T PT 1572670 E PT1572670 E PT 1572670E
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PT
Portugal
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propionamide
chloro
pyrazin
methyl
cyclopentyl
Prior art date
Application number
PT03767788T
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Gregory Mischke
Nancy-Ellen Haynes
Robert Francis Kester
Ramakanth Sarabu
Kevin Richard Guertin
Wendy Lea Corbett
Shaoqing Chen
Francis A Mennona
Yimin Qian
Nathan Robert Scott
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

di FIEMXM& E pmiDxm-ELi coeimss SPBifXWlDOi m 5 FOS1ÇD1S A glicocinase (GC) é uma das quatro hexocinases que se encontram nos mamíferos [Colowick, S. F., em The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973] . As hexocinases catalisam a primeira etapa no
metabolismo da glicose, isto é, a conversão de glicose em glicose-6-fosfato. A glicocinase tem uma distribuição celular limitada, sendo encontrada principalmente nas células S do pâncreas e nas células do parênquima do fígado. Além disso, a GC é uma enzima que controla a taxa de metabolismo da glicose nesses dois tipos de células que são conhecidas por desempenharem papéis críticos na homeostase da glicose de todo o corpo [Chipkin, S. R., Kelly, K. L., e Ruderman, N. B. em Joslirds Diabetes (C. R. Khan e G. C. Wier, eds.) , Lea e Febiger, Filadélfia, IdU páginas 97-115, 1994]. A concentração da glicose a qual a GC demonstra metade da sua actividade máxima é de, aproximadamente 8 mM. As outras três hexocinaseç são saturadas com glicose a concentrações muito mais baixas (< 1 mM). Por isso, o fluxo de glicose através da via da GC sobe à medida que a concentração de glicose no sangue aumenta desde o nível do jejum (5 mM) até ao nível postprandial ('« 10-15 mM) no seguimento de uma refeição con tendo hidratos de carbono [Príntz, R.G., Magnuson, Μ. A,, e Granner, D. K. em Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D. M. Bier, e D. B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Paio Alto, CA..’ páginas 463-496, 1993]. Estes resultados contribuíram, hâ uma década atrás, para a hipótese de que a GC funciona como um sensor de glicose nas células p e nos hepatócitos (Meglasson, M. D. e Matschinsky, F. M. ípccp, J. Physiol. 246, El-El 3, 1984). Nos úlrimos anos, os estudos em animais transgenicos confirmaram que a GC desempenha na verdade um papel crítico na homeostase da glicose no corpo todo. Os animais que não expressam GC morrem poucos dias depois de nascerem com uma diabetes severa, enquanto os animais que sobre-expressam GC aumentam a tolerância à çlicose (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995;
Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Um aumento da exposição a glicose está associado, através da glicose nas células β, a uma secreção aumentada da insulina e, nos hepatócitos, a um aumento da deposição do glicogénio e talvez a uma diminuição da produção da glicose. A verificação de que o início da maturidade da diabetes juvenil do tipo II (IMDJ-2) é causado pela perda de mutações de função no gene da GC sugere que a GC funciona como um sensor de glicose nos seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Outras evidências que suportam um importante papel para a GC na regulação do metabolismo da glicose em seres humanos são dadas pela identificação de pacientes que expressam uma forma mutante de GC com actividade enzimática aumentada. Estes pacientes exibiram uma hipoglicémia em jejum associada com um nível inapropriadamente elevado da insulina do plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998) . Embora as mutações do gene de GC não se encontrem na maioria dos pacientes com diabetes do tipo II, os compostos que activam a GC e assim aumentam a sensibilidade do sistema sensor de GC, serão ainda úteis no tratamento da hipergiicémia característica de todas as diabetes de tipo II. Os activadores de glicocinase vão aumentar o fluxo do metabolismo de glicose nas células S e ncs hepatócitos que está associado a um aumento da secrecâo da insulina. Esses agentes serão úteis para o tratamento da diabetes do tipo II. A presente invenção tem por objecto um compostv que compreende uma amida de fórmula geral:
na qual I' represente um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 5 átomos de carbono; átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos nitro, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxi, ou metoxi; R3 representa um grupo cicloalquilo comportando de 4 a 6 átomos de carbono; L selecciona-se, independentemente no grupo de CH e N para formar um anel de piridina ou de pirazina, respectivamente; R4 representa um substituinte na posição 5 do anel de piridina ou de pirazina seleccionado entre grupos
>
/-OH
m
-(CH2)n-Q, em que o símbolo Q representa um anel heterocí-clico saturado, com 5 átomos no núcleo, substituído, ligado por via do átomo de carbono do anel; contendo o referido anel heterociclico dois heteroátomos seleccionados entre átomos de azoto, enxofre e oxigénio, e substituído em cada um dos dois átomos de carbono do anel com um grupo oxo e eventualmente substituído no átomo de carbono de ligação do anel com um substituinte que é um grupo metil ou amino; — (CH2) n—ú, em que V representa um anel heterociclico insubstituído ou substituído numa posição, com cinco ou seis átomos no núcleo, daturado ou insaturado, ligado pelo átomo de carbono do anel, contendo 0 referido anel heterociclico de um a três átomos seleccionados entre átomos de enxofre, oxigénio ou azoto; sendo o referido anel heterociclico mono-substitutído com um substituinte seleccionado seleccionado no grupo que consiste em grupos ciano, átomos de halogénio, grupos nitro, amino, metilo, metoxi e hidroxi; ou um anel heterociclico bicíclico com nove a dez átomos no núcleo ligado por um átomo de carbono do anel, contendo o referido anel heterociclico bicíclico contendo um heteroátomo seleccionado no grupo que consiste em átomos de enxofre, oxigénio ou azoto; ou um anel de arilo insubstituído cu mono-substituído, corri seis átomos no núcleo ligado por um átomo de carbono do anel, sendo 0 referido anel ue ubilo insubstituído ou mono- substituído numa posição do átomo de carbono do anel diferentes do referido átomo de carbono de ligação com ui substituinte seleccionado no grupo que consiste em grupo ciano, átomos de halogéneo, grupos nitro, amino, metilo, metoxi e hidroxi; R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono R6 representa um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono R;" representa urs. grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono ou -C(=0)NH2; R':! representa um grupo hidroxi, metoxi, ou dimetilamina; :Ff representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R::: representa um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono ou -NH2; R” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono ou NHOH; m representa 0, 1, 2, ou 3; n representa 0 ou 1; p representa 1 ou 2; U representa S, SO, ou 0¾ Z representa 0, S, ou NH; _________ indica uma eventual ligação; * indica um átomo de carbono assimétrico; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Verificou-se que os compostos de fórmula geral I activam a glicocinase in vitro. Os activadores de glieocinase são úteis para aumentar a secreção de insulina no tratamento de diabetes do tipo II. A presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica que compreende um ccrnpostu de fórmula geral I ou um seu sai aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo t/on adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, a presente invenção tem por objecto a utilização desses compostos como substâncias terapêuticas activas, assim como, a sua utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento de diabetes do tipo II. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I.
Em mais detalhe, a presente invenção tem por objecto um composto que compreende uma amida de fórmula geral:
em que o símbolo ΙΓ representa um grupo alquilo inferior, comportando de 1 a 5 átomos de carbono; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um grupo nitro, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxi ou metoxi; o símbolo R3 representa um grupo cicloalquilo, comportando de 4 a 6 átomos de carbono; o símbolo Y selecciona-se, independentemente, no grupo de CH e N para formar um anel de píridína ou pirazina, respectívamente; o símbolo representa um grupo substituinte na posição 5 do anel de piridina ou de pirazina (estando N na posição 1 do anel e estando Y na posição 4 do anel), seleccionado no grupo que consiste em grupos
-(CH2)n-Q, em que o símbolo Q representa um anel heterocí-clico saturado, com 5 átomos no núcleo, substituído, ligado por via do átomo de carbono do anel; contendo o referido anel heterocíclico dois heteroátomos seleccionados entre átomcs de azoto, enxofre e oxigénio, e substituído em cada um dos dois átomos de carbonc do anel com um grupo oxo e eventualmente substituído no átomo de carbono de ligação do anel com um substituinte que ê um grupo metil ou amino; - (CH2) n~V, em que V representa um anel heterocíclico insubstituído ou substituído numa posição, com cinco ou seis átomos no núcleo, daturado ou insaturado, ligado pelo átomo de carbono do anel, contendo o referido anel heterocíclico de um a três átomos seleccionados entre átomos de enxofre, oxigénio ou azoto; sendo o referido anel heterocíclico mono-substitutído com um substituinte seleccionado seleccionado no grupo que consiste em grupos ciano, átomos de halogénio, grupos nitro, amino, metilo, metoxi e hidroxi; ou um anel heterocíclico biciclico com nove a dez átomos no núcleo ligado por um átomo de carbono do anel, contendo o referido anel neterociclico biciclico contendo um heteroátomo seleccionado no grupo que consiste em átomos de enxofre, oxigénio ou azoto; ou um anel de arilo insubstituído ou mono-substituído, com seis átomos no núcleo ligado por um átomo de carbono do anel, sendo o referido anel de arilo insubstituído ou mono-substituído numa posição do átomo de carbono do anel diferentes do referido átomo de carbono de ligação com um substituinte seleccionado no grupo que consiste em grupo ciano, átomos de halogéneo, grupoç nitro, amino, metilo, metoxi e hidroxi; F:: representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono Fr representa um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono R: representa um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono ou -C(=0)NH2; R8 representa um grupo hidroxi, metoxi, ou dimetilamina; R9 representa átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; F·'·' representa um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono ou -NH?;
Ff' representa um átono de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono ou NHCH; m 0, 1, 2, um. 3; n representa 0 ou I; p representa I ou 2; U representa ST SO, ou S02; Z representa O, ou NH; ______ indica uma eventual ligação;
Vr / indica um atomo de carbono assimétrico; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
No composto de fórmula geral I o indica um átomo de carbono assimétrico. 0 composto de fórmula geral I pode estar presente quer como um racemato ou na configuração "R" isolada, como mostra o átomo de carbono assimétrico. Num enquadramento preferido, preferem-se os enantiómeros "R". Noutro enquadramento preferido, um composto de fórmula geral I está presente sob a forma de uma mistura racémica no átomo de carbono quirálico, no qual o grupo de fórmula geral é um substituinte.
Tal como se utiliza ao longo do presente pedido de patente de invenção, a expressão "alquilo inferior" inclui tanto os grupos alquilo de cadeia linear como os de cadeia ramificada, comportando de 1 a 7 átomos de carbono, tais como, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferencialmente grupos metilo e etilo. Tal como se utiliza aqui, "perfluoro-alquilo inferior" significa qualquer grupo alquilo inferior, em que todos os átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior foram substituídos por átomos de flúor. Entre os grupos perfluoro-alquilo inferior preferidos estão os grupos trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropro-pilo, etc.
Tal como se utiliza aqui, o termo "cicloalquilo" significa um anel de hidrocarbcneto çaturaio, comportando de 3 a 10 átomos de carbono, preferencialmente de 4 a 6 átomos de carbono. Um sísl&slq&llo preferido é o ciclopentilo.
Tal como se utiliza aqui, o termo "halogéneo" e o termo "halo", a menos que seja referido de outra forma, designa os quatro átomos de halogéneo, isto é, flúor, cloro, bromo e iodo. Um átomo de halogéneo preferido é o cloro. O anel "heterocíclicc" definido pelo símbolo W ;|túáb ser um anel saturado ou insaturado, com 5 ou 6 átomos no núcleo, comportando de 1 a 3 heteroátomos seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, azoto ou enxofre e ligados por um átomo de carbono do anel, eventualmente, através de um grupo de ligação metilo, com a posição 5 do anel de piridina ou de pirazina mostrado na fórmula geral I. Os anéis heterocícli-cos, insaturados, podem ser parcialmente saturados ou aromáticos. Os anéis heterocíclicos incluem, por exemplo, piridinilo e furanilo. Os anéis heterocíclicos, substituídos, são anéis heterocíclicos que podem estar substituídos num átomo de carbono do anel por grupos oxo, alquilo inferior, amino, ciano, átomos de halogéneo, grupos nitro, amino, metoxi e hidroxi, por exemplo. 0 substituinte preferido de alquilo inferior é o metilo. Os substituintes de halogéneo preferidos são o cloro e o bromo. Para um anel heterocíclico, aromático, o átomo de carbono do anel que está ligado, eventualmente, através de um grupo de ligação metilo a parte remanescente de um composto de fórmula geral I, não pode conter nenhum substituinte.
Os anéis heterocíclicos, bicíclicos, representados pelo símbolo 9C podem ser anel biciclico com 9 ou 10 átomos no núcleo, comportando um heteroátomo seleccionado no grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre e ligados por um átomo de carbono do anel, eventualmente, através de um grupo de ligação metilo, à posição 5 do anel de piridina ou de pirazina. Esses anéis heterocíclicos, bicíclicos, incluem anéis de índole.
Tal como se utiliza aqui, o termo "arilo" significa grupos de hidrocarbonetos aromáticos, mononucleares de arilo, que são insubstituidos. 0 arilo substituído tem uma substituição no anel, a menos que seja indicado de outra forma, em uma ou mais posições, com grupos ciano, átomos de halogéneo, grupos nitre, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi como substituintes. 0 termo "arilo" também significa grupos arilo polinucleares, tal como, grupos naftilo, antrilo e fenantrilo, que podem estar insubstituidos ou substituídos com um ou mais dos grupos mencionados antes. Exemplos de grupos arilo e de arilo substituído incluem grupos fenilo e tolilo. Preferem-se os grupos fenilo. 0 termo "arilalquilo" indica um grupo alquilo, preferencialmente, grupos alquilo inferior, em que um dos átomos de hidrogénio pode ser substituído por um grupo arilo. Exemplos de grupos arilalquilo incluem grupos benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-clorobenzilo, 4-metoxibenzilo e similares.
Tal como se utiliza aqui, a expressão "alcoxi inferior" inclui tanto grupos alcoxi de cadeia linear como de cadeia ramificada, comportando de 1 a 7 átomos de carbono, tais como, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, preferencialmente, grupos metoxi e etoxi.
Tal como se utiliza aqui, a expressão "ácido alcanóico inferior" indica ácidos alcanbicos inferiores, contendo de 2 a 7 átomos de carbono, tal como, ácido propiónico, ácido acético e similares. A expressão "alcanoílo inferior" indica grupo alcanoílo, monovalentes, comportando de 2 a 7 átomos de carbono, tais como, propionilo, acetiio e similares. A expressão "ácidos aróiccs" indica ácidos arilalcanóicos, em que o grupo arilo tem o significado definido antes e o alcanóico ismitém de 1 a 6 átomos de carbono, 0 terno "aroílo" índica ácidos aros, em que a parte aroílo tem c significado definido aqui antes, em que o grupo hidroxi da parte COOH foi eliminado. Entre os grupos aroiio preferidos está o grupo benzoilo.
Tal como se utiliza aqui, a expressáo "(alquil inferior)- tiA" significa um grupo alquilo inferior tal como foi definido antes, ligado a um grupo tio que está ligado ao resto da molécula, por exemplo, -SCH3. Tal como se utiliza aqui, a expressão "(alquil inferior)-sulfinilo" significa um grupo alquilo inferior, tal como se definiu antes, ligado a um grupo sulfinilo (sulfóxido) que está ligado ao resto da molécula. Tal como se utiliza aqui, "(alquil inferior)-sulfonilo" significa um grupo alquilo inferior, tal como se definiu antes, ligado a um grupo sulfonilo que está ligado ao resto da molécula.
Durante o curso das reacções sintéticas, os vários grupos funcionais, tais como, o ácido carboxilico livre ou os grupos hidroxi podem estar protegidos por via de grupos éster hidrolisáveis, convencionais, ou grupos de protecção de éter. Tal como se utiliza aqui, a expressão "grupos de protecção hidrolisáveis de éster ou de éter" designa qualquer éster ou éter utilizado convencionalmente para a protecção de ácidos ou álcoois carboxílicos, que podem ser hidrolisados para se obter o respectivo grupo carboxi ou hidroxi. Exemplos de grupos éster úteis para estes fins, são aqueles em que as partes de acilo derivam de um alcanóico inferior, (aril inferior)-alcanóico ct um ácido (alcano inferior)-dicarboxilico. Entre os ácidos activados que podem ser utilizados para formar esses grupos estão os anidridos de ácidos, haiogenetos de ácidos, preferencialmente, cloretos de ácidos ou brometos de ácidos, derivados de arilo ou ácidos aicanóicos inferiores. Exemplos de anidridos são os anidridos derivados de ácidos monocarboxílicos, tais como, anidrido acético, anidrido do ácido benzóico e anidridos de ácidos dicarboxiiicos de alcanos inferiores, por exemplo, aniarido succinico, assim como, formatos de cloro, por exemplo, cloroformato de triclorometilo, sendo preferido o clorofor-mato de etilo. Um grupo de protecção éter apropriado para álcoois é, por exempio, o éter de tetra-hidropiranilo, assim como, os éteres 4-metoxi-5,6-GÍ-hidroxi-2H-piranilo. Outros são os éteres de aroilmetilo, tais como, &teres de benzilo, benzidrilo ou tritilo ou &teres de (alcoxi inferior-a)-alquilo inferior, por exemplo, éteres de metoximetilo ou éteres alilicos ou éteres de sililo e alquilo, tal como, éter de trimetilsililo. A expressão "grupo de protecção amino" designa qualquer grupo de protecção amino convencional, que pode ser clivado para se obter o grupo amino livre. Os grupos de protecção preferidos, são os grupos de protecção amino convencionais utilizados na síntese de péptidos. Especialmente preferidos, são os grupos de protecção amino que são cliváveis em condições mediamente ácidas desde um pH de 2 a 3. Grupos de protecção amino particularmente preferidos incluem carbamato de t-butilo (BOC), carbamato de benzilo (CBZ) e carbamato de 9-fluorenilmetilo (FMOC). A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza aqui, inclui qualquer sal tanto com ácidos inorgânicos ou orgânicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tal como, ácido clorídrico, ácido bromídricc, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico.,. ácido cítrico, ácido fórmico, acide maleico, ácido acético, ácido succinico, acido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido pè r s -t c 1 o :.: η o ··· t u 1 f vto. co e similares. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico", também inclui qualquer sal de Base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tais como, sais de amina, sais de trialquilamina e similares. Esses sais podem ser formados bastante facilmente pelos especialistas na matéria utilizando técnicas normalizadas.
Os compcstos de fórmula geral I preferidos incluem aqueles em que o símbolo ff representa metilo, aqueles em que o símbolo R2 representa hidrogénio ou halogéneo, tal como, cloro e aqueles em que o símbolo R representa ciclopentilo.
Os compostos de fórmula geral I preferidos incluem aqueles em que o símbolo R4 representa: - (CH2)n-U-CH3, tais como, e -SOCH3; -lêVc Ott - -R ( tais como, -SCH2CH2OH; - f CH2) m-N (CH3) CH3; -C(=0)R"; - ((¾j n-C (OR6) OR6, tais como, - (CH2) n“C (OCH3) OCH3; -C (OH)R7; e -C^C-C (CH3)
Os compostos de fórmula geral I preferidos também incluem aqueles em que o símbolo R4 representa - (CH2)tal como
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem aquelas em que o símbolo Ff representa (CH2)n~V. Compostos preferidos nos quais o símbolo R4 representa (CH2)n-V inclui aqueles em que n (de ~ iCHrhmf:·: representa 0 e V representa um anel heteroaromático, insubstituído, de 5 0% é átomos no núcleo, ligado por um átomo de carbono do anel com a posição 5 do anel de piridina ou de p r z a na geral I, contendo esse referido anel heteroaromático de 5 ou 6 átomos no núcleo, um heteroátomo seleccionado entre enxofre, oxigénio ou azoto.
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem aqueles em que o símbolo H" tsprtçéçts um anel de arilo insubstituído ou mono-substituído, com 6 átomos no núcleo, ligado por um átomo de carbono do anel a posição 5 do anel de piridina ou de pirazina mostrado na fórmula geral I, sendo o referido anel de arilo mono-substituído numa posição num átomo de carbono do anel diferente do referido átomo de carbono de ligação com um substituinte, seleccionado no grupo que consiste em cloro, bromo, nitro, amino, metilo, metoxi ou hidroxi.
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem aqueles em que o símbolo de R4 itptfssmtíí. um anel de arilo insubstituído ou mono-substituído, com 6 átomos no núcleo, seleccionado no grupo que consiste em arilo insubstituído, arilo substituído com metoxi e arilo substituído com hidroxi.
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem aqueles em que o símbolo R4 representa um anel heteroaro-mático, insubstituído ou substituído, seleccionado no grupo que consiste em:
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem aqueles em que o símbolo K 5 *
em que o símbolo 1'"' representa um anel heteroaromático, substituído, seleccionado no grupo que consiste em
ou em que o símbolo R4 representa um anel heteroaromático, bicíclico, que é
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem aqueles em que o símbolo R" repeeeefita
em que o símbolo K;"' representa uma cadeia de alquilo não ramificada, de 2 a 3 átomos de carbono, em que a cadeia, em combinação com átomos de oxigénio aos quais está ligada, forma um anel de 5 ou 6 átomos no núcleo.
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem aqueles em que o símbolo P'; reptometilo ou etilo.
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem os que se mostram na fórmula geral II:
em que o símbolo JPV tem o significado definido antes.
Os grupos representados pelo símbolo ir ' preferidos da fórmula geral II são metilo ou -NH2.
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem os indicados na fórmula gemi III:
III em que os símbolos p e R" têm os significados definidos antes. Na fórmula geral III, o valor preferido de p é 1. 0 R8 preferido é um grupo hidroxi ou dimetiiamina.
Ainda outros compostos de fórmula geral I preferidos são aqueles que são uma mistura racemica no átomo de carbono quiráiico no R4, em que o símbolo R4 representa
OH
Outros compostos de fórmula geral I preferidos são aqueles em que quando o símbolo R4 r
e o símbolo n representa 1, a configuração é
Num enquadramento preferido, a configuração no átomo de carbono quiráiico de 8* mp?.$$$%%& R.
Ainda noutro enquadramento preferido, o símbolo R" representa um grupo
OH v» / o símbolo η representa 0 e a configuração é
OH mi
Num enquadramento preferido, a configuração no átomo do carbono quirálico do grupo R4 representa R.
Outros compostos de fórmula geral I preferidos incluem aqueles em que o símbolo R' reptbgtSiitís
* ©
Num enquadramento preferido, os compostos de fórmula geral I são aqueles em que o símbolo Bv representa um grupo de fórmula geral
e que são racémicos no átomo de carbono quirálico de R4. Ainda noutro enquadramento preferido, o símbolo Ri um grupo de fórmula geral
mais preferencialmente, em que o símbolo SC «áffcá na configuração S.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção seleccionam-se no grupo que consiste em: ·> -22-: ;.©·.; v 1 .o. vií.l ,-n .o- ,;· .2: '"itll/lil, liGliGiilt .2- "'.li · i .t.©asdífs.sis 11 1 •"pá o S2it/-v2'v ti j 'vyprS.pSynS.SSSíS:S i -- .5. Oíi©. .·. ·· 5'. S2í .11 ; ... 2 ...0-.0,-. l'--.OyS>.v, s,l, ..V: •2.-us ^.w wV·;·:·.; i .o .o ... i ii "il ida. y S 1Ç© nssisiiss -Ú ç:: J .11] “prup^icsisulds · 2™p>2 S'-: il S-ó bsrí^oicarò SSSÍSSÍ:2oÍ.12: -pi.i.y ·· "2 ·':i 1 ] - 2 ·' (4âóa2U i 1: oãil-~toui2 5 ·” p· rop.ionapi da f ) » { ©«C.1 ·:·: ry:» |. - ;Y©. f 5;510- y1 fouil-ftoili - '5 ·· ·;- s ©1 op-s n fc 11 ~ li os til sol fero. 1 -0:2.©sís fs-l: -Ui -prc-pior soits , Οίΰίοροΐΐίΐ 1 “2 52} - i-oísis f a-s.il) -y-íSy'S:ssti 2imll--|>:1·ρορίύ·~2-412 -prs pioriáoidá ¢. 2 í 3v22lui5:i-2-^oet.sny'rsi:;l £sm.i.l-ofs©ill ) “ 2 - ci .o l opo s til -.1 i 2: "Si:]. ©:;©©;©©©©© 1© S; iloni i. 1 -pirssi.0"''2 --i 1 ] -"-propi.issssoidsí "i v... .·' ©OSi© ;·· ;·; V. 2 · — ·>·:· ·:··.:< ·" ··· íO y l;i 2 .vdbl;:;:y’·.. 2 .2 1 -1 -:: 1 ©1 Ops-iff 11 - li av t'suo ™ s s 121 o 11 ~ o 1 s© z i s ~2~il“propi oO>.í-‘A .i-Svl H .5- ; \ .1: iy-J,GtG™X) 'GtG': 1, -GG£Í"\t Ui- 1 :-:··:··:' '< i .»»· <:·:· d; ) 1 ô-o:i. olopsrSt .11 -·-;%’· :sst 1 l.m;o israol l™p.i ©a © i o·-· £-v-i.O "ypSOpÍy 2 -.i .2. ©i .2. Iv ‘1: "1·. wiu: úi 5 1 22 " 22 ii.i- Olw ,1,1..2. llll ,1.1. , i -viiSiy 11 1,:S.t 1 © y.yy. j. i - 0.1Γ -3 * 1 • ô f áá-·· 1
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Hidroxiamida do ácido 5-[2(R)-(3-cloro-4-metano- :0 XX : X ...: ' X X .X " .X XX: : : Λ ™ .X '"‘:X X’ 0 \:XoXX:: X .X ™p X -.-X.·· X 0 : : .X : :\ X' X 0: X X X: :0. : :.: " 2-carbcxílico, 2 ~ í 3 -Cl o.x a - 4 -RRt. rr x-;χ. 1. í rr 1. Ix- f s p i X - 3 - sl. axlop-x n x i X -R me t .11 s m 1 l a x- i 1 xxe t i I ----- p i z m i n 2 ---11 j -- p- r op 2 xxxxs mi de: f :χ ;χ i xo-eíU: i X - y": -í : >ϊ. o. o - í χχχχχχ;: 2 íi s. i £ 3 ·-- d1 o :.· o - 4 -ms Os ao -0.1 £OO 11 - £ &o £ 1 j - 3 - -21 -o 1 opoí £ t i ; 1 " dlt. I loil 1 as £ i 1 -"·Ρ 1 2.0 2:3:0 -3: -11 ;i -|í 1 £Sp i y £ amido * í 3-:0031 1- ί 1 y 2 P 3 | COOtd.O 201-3-i 1J -'pi2&£.-,0.-2-li f -02200.3020 mida, 3-1' ioiopaatil -d-[3-' í Í'-hidr2>L£-\lrÍLlRO-y£ii} -p 2 : 2 ': λ::0 £.:2 ::£, " 0 £ ,:. .:. £..: .:. .·. ·ν· £ £: .:£ £. : "0.20 :’£.:, :.£:.': : :££:£ £ £'; ££ , 1 £ ... 2 1θ3 - i 2-££j,yrR-3 -E£:22;r:££-".S3Í lOril l-fsíil .1 í -1—£££:1 OpOOlil -Í3-[3- 33-0:00 11 - [l;) 2,4 pO.KSOLiOmOi " 11. j -pi222.12-2-1.1.1 -pOO- pionamida, 2 £ 2 £ - 13 -421020-4 -Odl 00,0-2U.2 f 03:il l -2SO.il í ·· 3 -1.10.1:2020.1.11 - .2 -13 -iso 2.1 lo u I fao .1 Imo 11.1. -pi i a so. o - 3-1 i 3 -ρ.οορ 1 o o am i. da t 3 - í 3 -y l o 20' -3 -mo l s oo - ο ο I f’oo.11 -f soll) o - [5- \ oiao.o-'h.i dtsxí·· imi oo -mo t i lp - p 1 r s a l o - 2 -111 - 3—.o. el.opa.at 11 - p r opí oaaoi da f 2 i O] ™ ξ £l~C 1 £ί·2(£~4“Oõ£õOõ-~:SO-i£02£2i.“32:0213 ”3“C222<£p£2;ò.31l.l"lí"· o3-íSOlsoo-0u.lll:nll:i2Ol.li-p;.Í20 2io-2-il i-proplooamida^ md 3'":dost il-pirasid”2-~il.l -.231) - (3-2.2pro“4^mpldn.çmadll:o:- :£ 1 — 1 : " 2 — :£.;2 -.:. y p>2 O2. λ 2 — p\2 ':££· 1 ££2'222>.>£:£:·;'ά >. 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-I3-prionamida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil) »·3~o: 1 alopoo 111 -21-(5- p,f3]dioxolan-2-il-pirazin-2-i1)-propionamida, 2: (Β.) i 3C lo r Φ· - 3 -S45· t ι riz-s ι I fini I ·· £ ini 1) - 3 - i ic 3 ορ-e ri ti 1 -W- · <\ ... . 3 ,·γ 3 ·\ :;x y\ .χ.,1 ; w^í··*'· > ‘l χ.-:·ρ1 y' » -vi «. ;Ò: «.. > '> -x- ;·. vyvy: y *\·;·\ Λ» >.v i .v. í· ,.· p ,s\v: ,-.-.:0.2 2 :·.· -x--:::->:·;·.· .·:·. >;·:· ;.·: <·.· .·:·. .·. .· .·:.· ,· y.··x. yx :·..·: ·; \ :·.·..ι. .-:-,1.1 c 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenii)-3-ciclopentil--W-5-(2-metoxietoxi-pirazin-2-il)-propionsmida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil) “.3“C.iclep€.ntI2 ---11-
Idii ,3-a; •drldroxi-piops '5: mida, 2: {Ri ί 4-CXSP -1---4 ..i i. [5- 32*.2--dimi 1 z-x 1 et 1.3. ? ----311¾zi.i,-2-.11.3 -pr op.lonaziidz, 3-Ci-zl.spzdtil!---.11--5-- [ (4-hidmxi-z -1trz---lVi.d;iopi a-4-12,-etinil) pirazin-2-ill -2 (R) - {4-metano-sulfonil-fenil) -propionamida, 2 l R i - í ..P-CliOpi--- l-ast RnSi---SZÍÍ Zin Ll-Z-Rr: 1! } --,1---1::iilopwpR: j, 1----3 [ 5-"- i 2 " átoi i ~prGíp-~1 -i 1 1.1 i ;;: r zid - 2 -i 1 ] — 1 rsp i ipisd. da, • -3 - !· · 3 í ΐ -·&·$ ?; £ ;rνΦ- £ í;> :i S;<>n i.-· i ····& ·ν· [ i;> sti^-aO.Xl. — pPdp^a-^XtXl.Z.j: -"1"5 ;s l Z. " .·; ~ li j “·ρ,10|51 v1115111 , 2 !Ri i --·2:--·ϊ.1ζ1ίρία121 -.0 [5- {2 iii f 2-mdi"hid-td-2.i'-ptopdxi) j «propioia- mida, 2 (R) - i -: R - (4 -hl dppR.ltPt li:--- hidt-ip 1.11:1 -4 -11-1:11 il]-propionamida, .;·> 'í :1551 1 5 1 - .1 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfoníl-feníl) -i-i [ 5 - i 4 5: 5. " ..i. -:: :- . ..i. : " ’ 5, 5 .. : ·, : propionamida 2 [Rj ( -B^eidldpdEtil-21- [5-í2--hiér*^.í-3-^-·ί»211-··Εΐ2ϊΛ··:Ε-·2:;':2.1;: -pitíi:?;in--2-il1 -pxo-pionamida, 2 (Bi - {S"-€ÍPEd~4-'rsptãE«-'S5il2sn:i2'”Í^Pil2 “S^piêlop^.^tÉl”^'--|S“-i4“hiidt0^1'"-bEt'''I''''iMi; -pi r η; ;χ-2-:. Ii "pxopiooaM.dà, 2io.ro--4--0 01 a 00 - 00.I £©n 11 - £0011 ? - 0 - ·': --v 3 ,-\χ·>.Ρ:. xvr >· ... ,.·. -'... a.- ',.·· «,.· n:... .·. 0. a-. a. :· , (i-di-Xd/d Γr; s::i--02:( (.5 -p>l:r®oio-2-( X 1 -propi vOOOílda.. 21®20-4-p o t a 00 - s u .1 r oo i I -100 i I (--· 2 - ®.Íclop®5:IÍiI -d- t 2:-âí~hÍ d Í®;pB"-p(:d.l > "'piodoiP-p-.liil I -p 0 ®p i <5o,ap! 1 da f 01®ro—®—p oiartO" ou.s. rorri r —Bonii : -0--- Ol C.i 00005.2.1.2 (V - [ 5" 22™-hiílr05«.i"'l-wb.idro.?íd^tí i-^Et^íd). -pi.r&oín-dr-.i 1] -prc prionamida, í -X - 2x0 - 3^^ΐΡ'Χορ«:Ρΐ1Ι-·ίίί"[5”·( 3-“hídroKi~2^^.éPiX^bwt^X^:íni : x 1, n -- 2 - X11 - 2 22 i - 4 <-Β;ο X a222-- ® ol X on í l -- 2 -22® 12 2 - f o n 2.1: pionamida, 3-Ciclopentil-N-[5-1(S),2-di-hidroxi-etil]-2(R)-(4-meta-no-sulfonil-3-metil)-propionamida, Ι“·0όρΧρρ®π£ϋ™£?--Γ5~· í4'~hidrOE£-~todTá--"hidr:pp.tr«n'"4:-v-ileti·'" nil)-pirazin-2-il]-2(R)-(4-metano-sulfonil-3-metil-fe-nil)-propionamida, 3-Ciclopentil-N-[5-1(R),2-di-hidroxi-etilj-2(Bi -(4-meta-3-Ciclopentil-2 (R) - --.(2-(2- (3- 2 I 1} “ (.3'·” C X aacs ™ X apc? X ;io " s> ·.; .1 Χ ά X i 1 f. scs X I I 3 " c: 5, cr 1 crp<~cr t i s - 3- 5-"' ç2~hidrDxi^@tss;i ? .aprapicipçmldsa ::; ·-·- > * “isi,;£ a>n;a. .3 í "pa.ra:: .ca-.. ~: 2 (R)- (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil j-3-ciclopentil-M-[5-(2-hidoxifenil)-pirazin-2-il]-propionarnida, 2 iRl - “3“«ielPpssaP.il-.ii··· d i ~ a id r oai » e fc 21J i ra a i. a - 2 “ i I ] “pr og i. âaaod. da 2 dcs - í d-€lara-d H:catâac>:--aalf arril-íXcail i ••a-acialepaPtil···.^·· s S 1' 1 # 2 -a X. -Is .1 draa: i... 2 -caí 111 -paop i i) - pi. Pi» a: I. a - 2 - i 1 j ·· propionarnida, 2 lia - “3~-CrieXc:aaraalI ''2ç * S~ s i Ej j, â-di-hicif eai-S-íassi il-prapi! ; -pi rapia-â-i I 1 -propionarnida, ~elaIaptrstii-~H “ ; . S .c a ' .1.: r “ c ” .·..:. 2 lip -13-Clarf<3:“4~aataa0“aãlfaail-fe.ni 1} 12 " i I -asa 111. - 2, .5 - d 1 aaa; - lai d aa s> 1.1 d ia - 4 - .11. } propionarnida, 2 idl - S -3-aiçlapaatsil ·#· S " .C :í; " ":..C \S C C: :::: ÍC" "C .i, ; ÇÇ.S. í í :’C.:. Γ; " ,C " í C ; "'p SSOpCS. 033-3íiSrí dO,
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4 -ala saasaa·-c>' a 1X caç i X - X cai 111 -- X ™ a I rr à-- v: X i. Γ:. r X a x a a- 2 - X .3-ari ra a ia-i - a i. j --ppaDXaaMiSi. ida f : r \ . ; : . ; :> :::.·. n:: ; : S ... : 1 S .· π a |: a a i X a ir X11 - pi x -a c: i n - 2 - X. X ] - p t a ρ. i c; a a ρ. X da f 2 (R[ - (3-211:000-4- ft·—ίκΛϊ.Ι.’λΌ.ϊϊ-::!I—1.!: ™3-:ai-álop&PÍ::£ l-Çl 15·" :;.2 i-atliara iipC - p.1ossdn-a-1i j -ps Dpionsaido,< 2 (R) - í2-í2lRro“4^R^tÃRO“¥^ll;oRl]:-f^nilí ^o~cdPlcp&pai 1.-2'- ^ ; .. ‘‘.:.:..:.'..:;. :. .... “ X :. .;. ... .': .:. .·.\.: ;- “' ;. :. .,. .': ... .:. “ .:. . ; “ \,;-..:.: ,:.;.. :.-.;:. v;..'.:..:.::: ;. 2 (R) - [3-Cl aro-a®taoa --s α 1 faoi3 - íordl) -3-ciclopentil-N- [5- ( ls-“io.dol--d:-il( -0100:0:12::-2----.1I] íis* 2123 - ( 3-C.looa-i·-· . ~suifoo2.1-\f«í;ilj -a-ciciopentil ?¥-" [5-(5, 6-di-hidro-4tf-piran-2-il)-pirazin-2-il]-propiona-mida, (22 · 13 -Clarp-i-rPtaoo-ax 1, f ao. 1.1 --· f oo. 11) - 3. - o!. o 2 o po-raro-o· 3-aio f- 0:Π:-2-11·-ρΐ00*Ι ρ.οορ1οηο.θ:1οο.ν (2.2- 13 -CI:ora-i"3o-@t-âao-“K:i. •i o. ..l. a «vi. ο «V. .a " O 'ai o ,1. a·,. < *“ .«: " ',·«.· ,2 >«.- Λ. pèntll-fr S-feioi' e:n“3“-i.I”plrásin.'“2K i 1) -rprop ioicanud-c·, (2.1-- (2 -“Cloro- i-padooo- o;. a.. adod.vl i. '"X XíilXi. ;J "'-..a aiioívv.i.ia' paoixi-ir ií!--.forao-'3-··!.!-pirari.o-2-;Í 1; -·ρ.ό5ρ1θΜθά;ί&f a va- ξ····.. roγν'· ··; --0:-01 ooc — ri.·;Orarr—-xsoixr :· —P — ( 2·" : o a : o o o.· — t .1 ai a o.--2 -1.15 -23.1 o a ri n -2 - i I ] - 3-a 1 r 1 opao r. o.I -p oopi aósod ao. r
Sal do ácido trifluoroacético de 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-W-(5-(4,5-di-hidro-lJT-imidazcl-2-il)-pirazin-2-il}-propionamida, 2 (R) - (3 --210: τ o--4 -a:.a t a o a -o o .1 f o.n .11 - r o.a ,11i-3-c i c1ope nt i1 -N-[5-(2(3),. 3-di-hidroxí-propil) -pirazin-2-ί 1] -propiona-mida, ρροορροροΐ: Ι. "·.ίγ' ·“ ξ 2 io} f 3™d.X”h:XdpgΟX pOpX 11 -pirs·:: Xd“2“ e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Num outro enquadramento mais preferido, os compostos de acordo com a presente invenção, seleccionam-se entre: V' : J*· · -t gg-g a J " .ϊ^η.ϊ,ίο,ί,ορηρΤνϊ :·; . n ,p ·:· is: :·:· [ 3·"- í &-&iáran.lcadb&admÍdoil.} -pia: :-:2 .d d.- ;. V” 2 " X: -prgp::Xgggg ggp:, clp:ppntil~i {32 -fX-d 2--· {p-dglat ggXò:grpg aXmldoXi-pi id' .d m "i X .»·,'?.« 3 d «ν^··«\λ2· noto.w pvu vs : d .ς·ν.Λ..: .<> ί ,ν.;··.: v.xxc· ρ-.d ν:·\·ί λ...^··λ·:.:.λ..\ Xonil:-p g:Qp.iog4gm.dg, 2 èSi) --· 5 g ---2ιara·-ο -ρορροοο- gui οροί ι ·" í líi iu i .4 1 2---giçXgpg::p:;:X X :5··ϊ 2:. ύΧ', ,ν (2 - 0 oti.I .02.12 P2 2:10---2---.1.15 - propivídg mi-da j. X :< s· ·>, 'χ-Χ'···· vc! i í ......s ---d i.uro--· 4 ---:440&as- ogi i ara -içui1j- g---;:::::.ç.i,opggg s. i' $x _ i t -X> 1 2 -dilâmol ~-od i lool f i.o:ll ϊ - pi r gg.|g-2---X 11--040010404 ida. 4 Ϊ 2 ; í 2 ~2l o.0a— 2 --ÍÍS41 anu ---anu. f ooi. I ~fgaiX:- 3™cialopònti X-dX--- s;S~m g t g n o-g o 1 li: i 1 - p 1 · g o i o. - 2 -11} -pggpiòg Í.-Í2 (> 2 ÍBi - £2 -Cl P-t g - 1 -giá t ãno - g 2 l X gπ 11 -ilsí- XX j - ::X-ug.!cd.,opgnrg d . ·%-? d. 15- í 2 - P 2 dg a g 1 ~ρ r ôp --1 -- i o 11 £ - pi g g . j ^ppOp itOígtíi 2' ( 4 ϊ - ;2---C Ig ro.....2-PO tu no- 02 I £··:>π. 1X -Χ'όίί2.1} -· X^cX.cloponfci 1 ___ Γ2-2 2 -ii:t mg 111 ao£.ogí- p ;ppp - X - X g ,1 X} ---pX:ggg.i.g a- ;P g \ :p; p· 1 POP -- mida r .4 ; i"i :: - ; 2: - (X X og g X -agi g g g a - g ::.5..1.:£g r: i 1 «••f ·[ '·; X -r· 2--:Xo:X:gpgrp:i : 2 -O V;: '"X:.‘:·ΧΛd, ; ; 2. ,ό νύ,ίύΛ.X :;.p "" islã .2 21.:2: ; -2-XXX; -p p:);piaPOf?5d4:-p s oç ~ : 3-- ,.:3 1 ,··.. v· 4-aat oaa-ovil fosi. 1. - £ áa.112 - 3-cialop· :7.:.: :7.. 11 -la- 2>-ali ;SÇ t :· :4. li 313¾ ò: :: 1 o-pi.2 1 o i o " a -111 “ pra pioaoaoziOo Í«1 - : ;- ‘c:io r ::·"·· 4-07222 :saa'-2C42ac;i 7 ·>' '>'· :4. ·>:· aa 113 -l-cicoop -o i 7 7 ... ftl... .s\ «·. o·.·: O-dó cal bllacia a - ar r 0.7.1:.-2-.:. 1 j - r\ v·· ·"-a .' v· '>' p .7.270.00:7.20.0 ,· 1112 - r :·- aliara- 4 -arai. o:oa-a c 1..20714. õ Λ Is 720:2 i. 7 -0---:077.02-2727 27 777 '77 ·>.· ·> ·>’ 3j -·-·· 2 2;· "31 kCíòl: 11o. mi.o o - poap-ilf -ala sai a-2- lI I - o ::-73/2.: 27007 ,¾ . " ' · '· ¥ -[5- (5- -Amino- íl,2, 4]oxadiazol -3- il)-pirazin-2- il] -2(R) 3-a! sr·; 2-4--0002 oo a ~o ai f 0:'7tll-fca :i 1 j -4~a7:lalopact 11 :.vpOO apoio namida, 1 p C.I 72.2:0- 4 -7: 227 2000-0777.Lt: oail-laoll \ "O-aoiainpa at.il-13·- i 5 p >l:;- ;í- 5 ssvx-vç yio 2' 3 i 7- 2--.1:13 "Ρ:2:ο pi 0772401337 (3- 7l.l0:í:s--4-s7 50:00.00-00513 021.1.1- f :221.11 7 - 1 -. - lcl72:Oâ 0-211-0- 2 íi w I V 3 :77 2 27777.72- 0 77 -7 ίθθ1ΐ;ϋ·2-5- ilaçi; il} --ai râsXid2wil Ϊ ·.·. !*: y\‘p-‘o 'v . 3 ν.·Λ.·.3\:ό νΠΐί- ; mida, 2 22) - [3--Cl:oro-2 -•ísisr;:;ma-a7H íàaip-loail7 -3--cialapaatII. -23-i 5 -άίτοο t o a ioia t: í 1 -'pi :o o o in-2 -11i -p, 22;a Ι:θό2θθ:1&ρ. 22"' (b - aoo 2 i 1 -ρ i r 2 r I ή ~ 2 -11} - 2 ~ i 3 - c l ooo - 4 -aiaoi a no " o u l lon 1. & f ani 15 - l"'Olelop-èntll-™proploo^i4«l^ ? 2 í r }- i 2 Ό1 l o o o - 2-oc 2 c c o - s o 11 οοί i 1 - 1 ao i 11 -13- i b - 7a .1 a ca -.o i -2 (R) - (3-Clcro-4-metano-sulfcníl-fenil) -3-ciclopentil-N-i 5 ~ 11 - 2) - h 1. c. coo i ~ Im 1 no -- a 111 ;; - o 1 r a ç i o - 2 - 11 ] ™ o ca a i c ao - mida prooionamiaa e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ainda noutro enquadramento preferido, os compostos de acordo com a presente invenção, seleccionam-se entre:
propionamida, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se partindo do composto de fórmula geral V por meio do esquema de reacção que se segue:
Esquema de Reacção S -----h. .·?· ν\'Λ'" ' Vk.
.#»· V >>>: * 9 Ο em que o símbolo R representa (alquil inferior)-sulfonilo ou um qrupo funcional que será convertido numa (alquil inferior)-sulfcna (tal como um grupo metiltio ou um átomo de halogéneo, preferencialmente, cloro ou flúor); os símbolos Ff, R3, R4, P e Y têm os significados definidos antes.
Os ácidos carboxilicos de fórmula geral V, em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R20 representa mercapto [ácido 4-(mercaptc)fenilacético], metiltio [ácido 4-(metiltio)fenilacético] ou metil-sulfonilo [ácido 4-(metil-sulfonil)fenilacético], estão comercialmente disponíveis. 0 ácido carboxilico de fórmula geral V, em que o símbolo R2 representa trifluorometilo e o símbolo «p representa flúor [ácido 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilacé-tico] e o ácido carboxilico de fórmula geral V, em que o símbolo R* representa nitro e o símbolo R" representa cloro [ácido 4-cloro-3-nitrofenilacético], estão também comer-cialmente disponíveis. Se necessário, para uma outra modificação química para produzir as substituições desejadas em «P e Rp os ácidos carboxilicos podem ser convertidos nos éteres correspondentes de álcoois de alquilo inferior, utilizando quaisquer processos de esterificação convencionais.
Estas reacções mencionadas antes devem realizar-se em ésteres de alquilo inferior de ácidos carboxilicos de fórmulas gerais VI ou VII ou podem realizar-se em ácidos carboxilicos ae fórmula geral V ou nos próprios IX.
Se se desejar produzir compostos de fórmula geral V, em que o símbolo P representa hidrogénio e o símbolo sP representa (alquil inferior)-sulfonilo, pode-se utilizar como material inicial o ácido conhecido. 0 composto de fórmula geral V, em que o símbolo S'; representa hidrogknio e o símbolo x"representa mercapto, pode ser alquilado por processos convencionais (por exemplo, com um halogeneto de alquilo inferior), para se obter os compostos de (alquil inferior)-tio correspondentes de fórmula geral V. Os compostos de (alquil inferior)-tio podem então ser convertidos nos compostos de (alquil inferior)-sulfonilo correspondentes de fórmula geral V por oxidação. Qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de alquil-tio no correspondente grupo sulfona pode ser utilizado para efectuar esta conversão.
Se se desejar produzir compostos de fórmula geral V, em que o símbolo 8* rsprdsanfs um átomo de halogeneo e o símbolo R20 representa (alquil inferior)-sulfonilo, podem utilizar-se como materiais iniciais os 2-halogenotiofenóis conhecidos. Nesta sequência de reacções, o grupo mercapto pode ser alquilado por processos convencionais (por exemplo, com um halogeneto de alquilo inferior), para se obter os correspondentes 2-halogeno-l-(alquil inferior)-tio-benzenos. Estes compostos podem então ser convertidos nos ácidos 3-halogeno-4-[(alquil inferior)-tio]-fenilacéticos. Primeiro, os 2-halogeno-1-(alquil inferior)-tio-benzenos podem ser acilados com um cloreto de (alquil inferior)-oxalilo (tal como, cloreto de metiloxalilo ou cloreto de etiloxalilo) por via de uma de uma acilação de Friedel-Crafts, para produzir o éster alfa-ceto-carboxílivo na posição para com o grupo funcional de (alquil inferior)-tio. 0 éster alfa-ceto-carboxílico pode então ser hidrolisado por qualquer processo convencional, paro converter um ester alfa-ceto-carboxílico num ácido alfa-ceto-carboxílico . n redução de Wolff-Kishner do ácido alfa-ceto-carboxílico resulcante irá produzir os compostos de fórmula geral ” em que o símbolo Rf representa, um átomo de halogéneo e o símbolo R2lj representa (alquil inferior)-tio (ver, por exemplo, J. Med. Chem. 1972, 15, 1029-1032 para uma sequência de reacções semelhante). Os compostos de (alquil inferior)-tio podem então ser convertidos nos correspondentes compostos de (alquil inferior)-sulfonilo de fórmula geral V por oxidação. Pode-se utilizar qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de alquiltio no correspondente grupo sulfona para efectuar esta conversão.
Por outro lado, se se desejar produzir os compostos de fórmula geral V, em que o simbolo R* representa um átomo de bromo e o simbolo tV:: representa (alquil inf erior )-sulfonilo, os compostos em o simbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o simbolo 7"2 representa (alquil inferior)-tio, os compostos produzidos conforme se descreveu antes, podem também ser utilizados como materiais iniciais. Os derivados do ácido fenilacético de fórmula geral V, em que o simbolo R2 representa hidrogénio e o simbolo R20 representa (alquil inferior)-tio, podem ser bromados. Qualquer processo convencional de bromação aromática pode ser utilizado para efectuar esta conversão (J. Med. Chem. 1989,32, 2493-2500). Uma vez que os compostos de fórmula geral V, em que o simbolo sT representa um átomo de bromo e o simbolo representa (alquil inferior)-tio estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral V correspondentes, em que o símbolo R2 representa um átomo de bromo e o símbolo R':;· representa (alquil inferior)-sulfonilo por oxidação. Qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de alquiltio no grupo sulfona correspondente pode ser utilizado para efectuar esta conversão.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral V, em que o símbolo representa ciano e o símbolo RzU representa (alquil inferior)-sulfonilo, estes compostos podem ser preparados como se descreveu aqui antes a partir de compostos em que o símbolo R2 representa um átomo de bromo e o símbolo R~ representa (alquil inferior)-sulfonilo. Qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um substituinte de bromo aromático com um agente de transferência do grupo ciano [ta; como, cianeio de cobre (I)], pode ser utilizado para efectuar esta conversão.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral V, em que o símbolo R2 representa nitro e o símbolo ' representa (alquil inferior)-sulfonilo, pode-se utilizar como material inicial o conhecido ácido 4-cloro-3-nitrofenil-acético. Este composto pode ser convertido nos compostos de fórmula geral V, em que o símbolo R2 representa nitro e o símbolo R20 representa (alquil inferior)-tio. Qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um grupo cloro aromático com um (alquil inferior)-tiol, pode ser utilizado para efectuar esta conversão (Synthesis 1983,751-755) . Uma vez os compostos de fórmula geral V, em que o símbolo R2 representa nitro e o símbolo ?'* representa (alquil inferior)-tio estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral V correspondentes, em que o símbolo R2 representa nitro e o símbolo k";: representa (alquil inferior)-sulfonilo por oxidação. Qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de alquiltio no grupo sulfona correspondente, pode ser utilizado para efectuar esta conversão. Por outro lado, se se desejar produzir directa-mente os compostos de fórmula geral V, em que o símbolo representa nitro e o símbolo R2u representa (alquil inferior)-sulfonilo a partir do composto de fórmula geral V, em que o símbolo R"; representa nitro e o símbolo R"'' representa um átomo de cloro, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a á&liiCMçãG nucleofílica de um grupo le cloro aromático com um sulfinato de alcano inferior (tal como, sulfinato de metano e sódioj para efectuar esta conversão (J. Org. Chem., 1989, 54, 4691-4692).
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral V, em que o símbolo ks representa um átomo de flúor e o símbolo representa (alquil inferior)-sulfonilo, estes compostos podem ser preparados alternativamente a partir dos compostos mencionados antes, em que o símbolo R* representa nitro e o símbolo R':: representa (alquil inferior!-sulfonilo. 0 substi-tuinte nitro aromático é primeiro convertido no grupo amino aromático. Para efectuar esta conversão pode-se utilizar qualquer processo convencional para a redução de um grupo nitro para um grupo amino. 0 grupo amino pode então ser convertido no grupo de fluoreto para produzir os compostos de fórmula geral V, em que o símbolo R2 representa um átomo de flúor e o símbolo Rz0 representa (alquil inferior)-sulfonilo. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para converter um grupo amino aromático num fluoreto aromático (Synthetic Commun. 1992, 22, 73-82; J. Fluorine Chem. 1991, 51, 299-304).
Por outro lado, se se desejar produzir os compostos de fórmula geral V, em que o símbolo Rz representa trifluoro-metilo e o símbolo R" representa (alquil inferior)-sulfoni-lo, pode-se utilizar como material inicial o conhecido ácido 4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenilacético. Nesta reacção,
pode-se utilizar para efectuar esta conversão qualquer processo convencional para a deslocação nucieofílica de um grupo de fluoreto aromático com um (alquil inferior)-tiol (J. Crg. Chern. 1995, 60, 6592-6594; J. Org. Chem. 1982, 47, 4341-4344). Uma vez que os compostos de fórmula geral V, em que o símbolo R2 representa trif luorometilo e o símbolo §T;í representa (alquil inferior)-tio estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral V correspondentes, em que o símbolo Hl trifluoro-metilo e o símbolo «1:3 representa (alquil inferior)-sulfonilo utilizando processos de oxidação convencionais.
Se se desejar produzir compostos de fórmula geral V, em que o símbolo Ff representa metilo e o símbolo Rzc representa (alquil inferior)-sulfonilo, pode utilizar-se como material inicial o 2-metiltiofenol, disponível comercialmente. Nesta sequência de reacções, o grupo mercapto pode ser alquilado por processos convencionais (por exemplo, com um halogeneto de alquilo inferior) nos correspondentes 2-metii-l-(alquil inferior)-tio-benzenos. Estes compostos podem então ser convertidos nos ácidos 3-metil-4-[(alquil inferior)-tio]-fenilaceticos correspondentes. Primeiro, os 2-metil-l-(alquil inferior)-tio-benzenos podem ser acilados com um cloreto de (alquil inferior)-oxalilo (tal como, cloreto de metiloxalilo ou cloreto de etiloxalilo) por via uma acilação de Friedel-Crafts, para produzir o éster alfa-ceto-carboxílico na posição para com o grupo funcional de (alquil inferior)-tio, 0 éster alfa-ceto-carboxílico pode então ser hidrolisado por qualquer processo convencional, para converter um éster alfa-ceto-carboxílico num ácido alfa-ceto-carboxílico. A redução de Wolff-Kishner do ácido alfa-ceto-carboxílico resultante, irá produzir os compostos de fórmula geral V, em que o símbolo ír metilo e o símbolo Ff" representa (alquil inferior)-tio. Os compostos de (alquil inferior)-tic podem então ser convertidos nos correspondentes compostos de (alquil inferior)-sulfonilo de fórmula geral V por oxidação. Pode-se utilizar qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de alquiltio no correspondente grupo sulíona para efectwar esta conversão.
Se se desejar produzir os de fórmula geral V, em que c símbolo E* representa metoxí e o símbolo lf:;; representa (alquil inferior)-sulfonilo, estes compostos podem ser preparados como se descre eu aqui antes a partir de compostos em que o simbolo ?.representa um átomo de halogéneo e o simbolo R20 representa (alquil inferior)-sulfonilo. Nesta reacção, pode-se utilizar para fazer esta conversão qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um grupo halogéíYeo aromático com metóxido de sódio. Uma vez que os compostos de fórmula geral V, em que o simbolo H*' metoxi e o simbolo R20 representa (alquil inferior)-sulfonilo estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral V correspondentes, em que o símbolo R2 representa hidroxi e o símbolo Fií¥ representa (alquil inferior)-sulfonilo. Qualquer processo convencional para a desmetilação de um grupo metoxi aromático num grupo hidroxi aromatico pode ser utilizado para efectuar esta conversão. Este composto de fórmula geral V, em que o símbolo rp · ··> rc ···:·?···: o hidroxi e o símbolo :R'representa (alquil inferior)-sulfonilo, terá de ser protegido ao longo do restante esquema de reacção. 0 grupo hidroxi aromático pode ser protegido por via de um de protecção de éfiaí hidrolisável convencional. No fim do esquema de reacção, o grupo de protecção de éter pode então ser eliminado para produzir o respectivo grupo hidroxi correspondendo ao composto de fórmula geral I desejado, em que o símbolo R2 representa hidroxi. Alternativamente, logo que o composto de fórmula geral I, em que o símbolo R2 representa metoxi estiver produzido no seguimento do esquema de reacção, este composto pode então ser convertido no composto d® fórmula geral I desejado, em que o símbolo Ir represar-ta hidroxi. Qualquer processo convencional para a desmetilação de um grupo metoxi aromático para um grupo hidroxi aromático, pode ser utilizado para efectuar esta conversão.
Para a reacção de alquilação utilizando o halogeneto de alquilo de fórmula geral VII, os ácidos carboxilicos de fórmula geral V podem ser directamente alquilados ou convertidos primeiro nos éteres de álcoois de alquilo inferior de fórmula geral VI correspondentes, utilizando quaisquer processos de esterificação e sendo depois alquilados. Na etapa de alquilação do esquema de reacção, o halogeneto de alquilo de fórmula geral VII reage com o dianião de fórmula geral V, para produzir o composto de fórmula geral IX ou reage com o anião de fórmula geral VI, para produzir o composto de fórmula geral VIII. Os compostos de fórmulas gerais V e VI representam um ácido orgânico e um derivado de ácido orgânico com um átomo de carbono alfa e o composto de fórmula geral VII representa um halogeneto de alquilo, de tal modo que a alquilação ocorre no átomo de carbono alfa do ácido carboxilico e do éster de ácido carboxilico. Esta reacção realiza-se por quaisquer processos convencionais de alquilação do átomo de carbono alfa de um ácido carboxilico ou de um éster de alquilo inferior de um ácido carboxilico. Geralmente, nestas reacções de alquilação, faz-se reagir um halogeneto de alquilo com o dianião do ácido acético ou com o anião gerado a partir de um éster de ácido acético. 0 anião pode ser gerado utilizando uma base orgânica forte, tal como, di-isopropilamida de litio ou n-butil-lítio, assim como, outras bases orgânicas de litio. Ao realizar esta reacção, utilizam-se dissolventes de éter com ponto de ebulição baixo, tais como, tetra-hidrofurano, a temperaturas baixas, de cerca de -80 °C até cerca de -10 °C como temperaturas preferidas. Contudo, pode-se utilizar qualquer temperatura desde -80 °C até a temperatura ambiente. Se necessário, as reacções de alquilação podem prosseguir utilizando uma subunidade de alquilação de triflato em vez da subunidade de alquilação de halogéneo do composto de fórmula geral VI1, Estas reacções de alquilação da triflato podem ser realizadas de acordo com processos bem conhecidos na técnica da química da síntese orgânica. 0 composto de fórmula geral VIII pode ser convertido no ccmposto de fórmula geral IX por qualquer processo convencional para a conversão de um éster de ácido carboxílico num ácido carboxílico. 0 composto de fórmula geral IX é então condensado com os compostos de fórmula geral X por via de acoplamento de péptidos convencionais para produzir os compostos de fórmula geral I. Ao realizar esta reacção, pode-se utilizar para efectuar esta conversão qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico.
Os halogenetos de alquilo de fórmula geral VII, em que o símbolo H" ciclobutilo [brometo de ciclobutilmeti- lo] ou ciclo-hexilo [brometo de ciclo-hexilmetilo], estão comercialmente disponíveis. 0 halogeneto de alquilo de fórmula geral VII, em que o símbolo R3 representa ciclopentilo [iodometilciclopentano], é conhecido na literatura química e uma síntese deste composto está descrita nos exemplos.
Os compostos heteroaromáticos de amina de fórmula geral X são conhecidos na literatura química ou podem ser preparados por especialistas nesta técnica, utilizando adaptações das transformações de síntese padronizadas relatadas na literatura química. Para produzir os compostos de fórmula geral I, podem ter lugar as conversões sintéticas aqui descritas para produzir os desejados substituintes representados pelo símbolo quer antes, quer depois dos compostos de fórmula geral X estarem convertidos nos compostos de fórmula geral I.
Por exemplo, se se desejar produzir os compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo representa metiltio, os compostos heteroaromáticos de amino conhecidos de fórmula gerai X, em que c simbolo K representa um átomo de bromo, podem ser utilizados como mareriais iniciais (se Y=CH, então o composto de fórmula geral X é a 2-amino-5-bromopiridina, disponível comercialmente; se Y=N, então o composto de fórmula geral X é o composto conhecido de 2-aminc-5-bromopirazina, que pode ser preparado de acordo com Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983). Nesta sequência de reacções, o substituinte bromo pode ser convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de metiltio. Para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um substituinte de bromo aromático com tiometóxido de sódio (Tetrahedron 2002, 58, 1125-1129). Os compostos de fórmula geral X resuitantes, em que o símbolo R4 representa metiltio, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via do acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa metiltio. Na realização desta reacção, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico, para efectuar esta conversão.
Utm vez disponíveis os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R representa metileio, eles podem ser convertidos nos correspondentes compostos de fórmula geral I, em que o símbclo R4 representa metil-sulfinilo. Para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional, de oxidação de um substituinte de metiltio num substituinte de metil-sulfinilo (sulfóxido). Por outro lado, se se desejar, produzir compcstos de fórmula geral I, em que o símbolo W representa metil-sulfonilo, os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa metiltio podem também ser utilizados como materiais iniciais. Qualquer processo convencional de oxidação de substituinte de metiltio num substituinte de metil-sulfona pode ser utilizado para efectuar esta conversão.
Se se desejar produzir os compostos heteroaromáticos de amino de formula geral X, em que o símbolo R4 representa (metiltio)metilo, podem utilizar-se como materiais iniciais os seguintes compostos heteroaromáticos conhecidos: (1) na fórmula geral X, se Y=CH, então o ácido 5-metilpiridina-2-carboxílico conhecido, pode ser preparado de acordo com J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1932-1934 e pode ser utilizado como material inicial; e (2) na fórmula geral X, se Y=N, então o ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico, disponível comercialmente, pode ser utilizado como material inicial. 0 ácido 5-(metil)heteroaromátíco-2-carboxílico pode ser convertido na correspondente azida de acilo. Qualquer processo convencional para converter um ácido carboxílico numa azida de acilo, pode ser utilizado para efectuar esta conversão. 0 rearranjo de Cursios que envolve a pirólise da azida de acilo resultante, na presença de álcool de terc-butilo, pode originar os compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R“ rcprévénha metilo e em que o grupo amino está protegido sob a forma de carbamato de terc-butilo. 0 éster terc-butílico do ácido 5-(metil)heteroaromático-2-carbâmico pode então ser bromado para se obter o éster terc-butílico do ácido 5-íbromo-metil)heteroaromático-2-carbâmico. Qualquer processo convencional de bromação benzilica pode ser utilizado para efectuar esta conversão. 0 substituinte de 5-(bromometilo) resultante pode então ser convertido no correspondente substituinte de 5-[(metiltio)metilo]. Nesta reaeção, pode-se utilizar, para efectuar esta conversão, qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um brometo benzilico com ticmetóxído de sódio. A desprotecção do carbamato de tere-butilo em condições padrão, pode originar os desejados compostos heteroarcmáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa (metiltio)metilo. Os compostos de fórmula X resultantes, em que o símbolo S' ' * . ' t õta (metiltio)metilo, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via do acoplamento convencional de peptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo K: representa (metiltio)metilo. Ao realizar esta reacção, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primaria com um ácido carboxílico, para efectuar esta conversão.
Uma vez que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa (metiltio)metilo estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral I correspondentes, em que o símbolo R4 representa (metil-sulfinil)metilo. Para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de metiltio num substituinte de metil-sulfinilo (sulfóxido). Por outro lado, se se desejar produzir compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa (metil-sulfinil)metilo, pode utilizar-se como materiais iniciais os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa (metiltio)metilo. Para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de metiltio num substituinte de metil-sulfona.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símboio R4 representa um substituinte de íi-(hidroxí} ~-ca,rbé-&£míd.ííMd.& (um substituinte e amidoxima) , podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R* £<s;pum átomo de bromo. Nesta sequência de reacções, os compostos de fórmula geral X conhecidos, mencionados antes, em que o símbolo R" representa um átomo de bromo, podem ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via ae um acoplamento convencional de péptidos para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um átomo de bromo. Ao realizar esta reacção, pode-se utilizar, para esta conversão, qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico. Uma vez disponíveis os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa bromo, o substituinte de bromo pode então ser convertido nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa ciano. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um substituinte aromático de bromo com um agente de transferência do grupo ciano [tal como um cianeto de cobre 1 Finalmente, o substituinte de ciano resultante pode então ser convertido nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de N-. (hidroxi)-carboximidamida (um substituinte de amidoxima). Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a conversão de um substituinte de ciano num substituinte de N- (hidroxi)-carboximidamida (um substituinte de amidoxima).
Por outro lado, se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo pç represents um anel de 5-amino-[1,2,4]oxadiazole, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo PP5 tdquínóbídviú um substituinte de N- (hidroxi)-carboximidamida. Os compostos de fórmula geral ϊ, em que o mimbodP Pd rsptóBehdís um substituinte de N-(hidroxi) ~&:*ámxixiámàáà podem ser tratados com N-cianopiperidina, para se obter os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um anel de 5-amíno-[1,2,4]oxadiazole (Nippon Kagaku Kaishi 1987, 10, 1807-1812).
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um anel de 5-metil- [1,2,4]oxadiazole, os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o sis tóclv t' i. ç aSStã um substituinte de ictrb Mit-uarboxim i datil da podem também ser utilizados como materiais iniciais. Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de •rò- uiiduòbi) •''CtrbC-Kltiblótd.pq podem ser tratados com anidrido acético para se obter os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um anel de 5-metil-[1,2A]oxadiazole. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735).
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R:> ruf:d:OB>::nf u um substituinte de (ciano-hidroxi-imino-metilo), os compostos de fórmula geral X mencionados antes, em que o símbolo F* metilo e em que o amino esta protegido como carbamato de terc-butilo, podem ser utilizados como materiais iniciais. O éster terc-butílico do ácido 5-(metil)heteroaromático-2-carbâmico pode então ser bromado para se obter o éster terc-butílico do ácido 5-(bromometiljneteroaromático-2-carbâmico. Para efectu-ar esta conversão pode-se utilizar qualquer processo convencional de bromação benzílica. O substituinte de 5-(bromo-metilo) resultante pode então ser convertido no correspondente substituinte de 5-(cianometilo). Nesta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um brometo benzílico com um agente de transferência do grupo ciano. A desprotecção do carbamato de terc-butilo, em condições normalizadas, pode originar os desejados compostos heteroaromáticos de amino, de fórmula geral X, em que o símbolo representa cianometilo. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo R* .Mprítsbt-fR cianometilo, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo i:v cianometilo. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico. Uma vez produzidos os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo Pi r?íprvtratá cianometilo, o substituinte de cianometilo pode então ser convertido nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo i* representa um substituinte de (ciano-hidroxi-iminometilo). Para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional para converter um substituinte de cianometilo no substituinte de (ciano-hidroxi-iminometilo) (patente de invenção norte-americana U.S. 4539328) .
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo íC rêprRsRbtsà um substituinte de 2-hidroxi-etil-tio ou um substituinte de 2-metoxietil-tio, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo R4 representa bromo. 0 substituinte de bromo nos compostos de fórmula geral I, pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de 2-hidroxietil-tio ou um substituinte de 2-metoxietil-tio. Para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um substituinte aromático de bromo com mercaptoetanol ou 2-metoxietanotiol.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo PP representa um substituinte dê 3- substituído-l-propina ou um substituinte 4-substituído-l- butino, -C;:si-C- e o símbolo Rs representar hidroxi, metoxi ou dimetilamina e o símbolo p representar 1 ou 2, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo represenua bromo. 0 substituinte de brcmo nos compostos de fórmula geral I podem ser convertidos directamente nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de 3-substituído-l-propino ou um substituinte de 4 - substituí do-1-butino, -C=-C-(CH2) P-R8 e o símbolo R6 representar hidroxi, metoxi ou dimetilamina e o símbolo p representar 1 ou 2. Para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional para a substituição catalítica de um hidrogénio acetilénico (por exemplo, álcool de propargilo e 3-butin-l-0l) com um brometo de arilo, tal como, a reacção de Sonogashira (para uma revisão geral, ver Campbell, I. B. Organocopper Reagents 1994, 217-235).
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo !T um substituinte de 4- etiniltetra-hidropiran-4-01, podem utilizar-se como
materiais iniciais os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo R4 representa bromo. Nesta sequência de reacções, pode-se fazer reagir a tetra-hidro-4H-piran-4-ona, disponível comercialmente, com o brometo de etil-magnésio, disponível comercialmente, para produzir o composto desejado, com um hidrogénio acetilénico, 4-etiniltetra-hidro-2E-piran-4-d. Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R'* representa bromo podem então reagir som l-etiniltetra-hidro-2ff-piran-4-ol, para produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R" representa um substituinte de 4-etiniltetra-hídropiran-4-ol. Para efectuar esta conversão, pode-se util-írns? Qualquer processo convencional para a substituição catalítica de 0:0 hidrogénio acetiiénico com um brometo de arilo, tal como, a reacção de Sonogashira.
Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de 4-etiniltetra-hídropíran-4-ol estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos correspondentes compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de 4-etiltetra-hidropiran-4-01. 0 substituinte heteroaromático de 4-etinil-tetra-hidropiran-4-01 pode ser reduzido para produzir o correspondente substituinte heteroaromático de 4-etiltetra-hídropiran-4-ol. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a redução de um alcino num hidrocarboneto saturado.
Por outro lado, se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de -C=C-C(C3) podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo R4 representa bromo. Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa bromo podem reagir com 2-metil-3-butin-2-01 para produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo B* representa um substituinte de -C-C-C (C3) 2-0H. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a substituição catalítica de um hidrogénio acetiiénico com um brometo de arilo, tal como, a reacção de Sonogashira.
Se se desejar a produção dos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo ·>''' representa um substituinte de N-metil-sulfonamida ou um substituinte de d, rv-dI-rul ioriA:o;,oo:., podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo K representa metil-sulfinilo (sulfóxido dsé metilo). Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo I* metil-sulfinilo, poaem então ser convertidos nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa tiol. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar um processo em duas etapas que envolve um rearranjo do sulfóxido de metilo de Pummerer utilizando anidrido trifluoroacético seguido de hidrólise do intermédio com o rearranjo de Pummerer com trietilamina e metanol. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R" representa tiol estiverem disponíveis, estes compostos podem ser convertidos nos
compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R! representa cloreto de sulfonilo. Qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de tiol num substituinte de cloreto de sulfinilo pode ser utilizado para efectuar esta conversão. Finalmente, os compostos de fórmula geral I resultantes, em que o símbolo R4 representa cloreto de sulfonilo podem então ser convertidos nos compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo K representa um substituinte de N-metil-sulfonamida ou um substituinte de Ν,Ν-dimetil-sulfonamida. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de reacção de um substituinte de cloreto de sulfonilo com metilamina, para produzir um substituinte de N-metil-sulfonamida ou com dimetilamina para produzir um substituinte de N,N-dimetil-sulfonamida.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo Rv representa dimetoxifenilo, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos hetero-aromáticos conhecidos que se seguem: (1) na fórmula geral I, sr então o ácido 5-metilpiridina-2-carboxílico conhecido pode ser utilizado como material inicial; e (2) na fóλ geral I, se Y=N, então o ácido 5-metilpirazina-2-carboxíiico, disponível comercialmente, podo ser utilizada como material inicial. Nesta sequência de reacções para produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo Rv representa dimeioximetilo, o ácido carboxílico pode ser esterificado e o grupo metilo pode ser convertido na N,N-dimetil-etenamina utilizando, ao mesmo tempo, dimetilacetal de dimetilformamida. A funcionalidade da N, N-dimetil-etenamina aromática pode ser então clivada em meio de oxidação para produzir o correspondente aldeído hetero-aromático. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de clivagem em meio de oxidação de uma vinil-dimetil-amina num aldeído. 0 aldeído heteroaromático resultante pode então ser convertido no correspondente dimetilacetal heteroaromático. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para converter um aldeído num dimetilacetal. 0 éster metílico do ácido 5-(dímetoximetil)heteroaromático-2-carboxí-lico resultante pode então ser convertido no correspondente ácido carboxílico. Para realizar esta conversão, podem utilizar-se quaisquer meios convencionais de hidrolisação de um éster de ácido carboxílico no ácido carboxílico em condições básicas. Em seguida, o ácido 5-(dímetoximetil)-heteroaromático-2-carboxílico pode então ser convertido na azida de acilo correspondente. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para converter um ácido carboxílico numa azida de acilo. 0 rearranjo de Cursíos que envolve a pirólise da azida de acilo resultante, na presença de álcool benzílico, pode providenciar os compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa dimetoximetilo e em que o grupo amino está protegido como carbamato de benzilo. A desprotecção do carbamato de benzilo em condições padrão de hidrogenação, pode originar os compostos desejados de fórmula geral X, em que o símbolo R"! representa dimetoximetilo. Os compostos de fémiea x resultantes, em que o símbolo R'5 representa dimetoximetilo, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa dimetoximetilo. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional para a condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo E" representa 1,3-dioxclan-2-ilo ou em que o símbolo R4 representa 1,3-dioxan-2-ilo, podem preparar-se estes compostos de acordo com a sequência de reacções descritas antes. Para produzir os desejados acetais cíclicos em vez do dimetilacetal acíclico, na etapa de reacção em que se isola o aldeído heteroaromático depois da clivagem em meio de oxidação, o aldeído resultante pode ser convertido quer no acetal de 1,3-dioxolano cíclico desejado, quer no acetal de 1,3-dioxano cíclico desejado. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional da reacção de um aldeído com etileno-glicol para produzir um acetal de 1,3-dioxolano cíclico ou fazer reagir um aldeído com 1,3-propanodiol, para produzir um acetal de 1,3-dioxano cíclico. Uma vez produzidos os acetais cíclicos desejados, utiliza-se a sequência de reacções remanescentes, conforme se descreu antes, para produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa 1,3-dioxolan-2-ilo ou em que o símbolo 11 representa 1,3-dicxan-2-il.o.
Se se desejar produzir os compostcs de fórmula geral I, em que o símbolo E1* representa 2,2-(dimetoxi)etilo, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos betero-aromáticos conhecidos que se seguem: (1) na fórmula geral I, se Y=CH, então o ácido 5-metílpiridína-2-carboxílico conhecido, pode ser utilizado como material inicial; e (2) na fórmula geral I, se Y=N, então o ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico, disponível comercialmente, pode ser utilizado como material inicial. Nesta sequência de reacções para produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símboio R" representa 2,2-(dimetoxi)etilo, o ácido carboxílico pode ser esterificado e o grupo inetílo pode ser convertido na N,N-dimetil-etenamina, utilizando simultaneamente dimetilformam-da e dimetilacetal. A funcionalidade de NT,N-dimetil-etenamina pode então ser hidrolisada para produzir o aldeído correspondente. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de hidrolisação de uma enamina num aldeído. 0 acetaldeído heteroaromático resultante pode então ser convertido no acetal de dimetilo correspondente. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para converter um aldeído num acetal de dimetilo. 0 ester metílico do ácido 5-[2,2~(dimetoxi)-etil]-heteroaromático-2-carboxílico resultante pode então ser convertido no ácido carboxílico correspondente. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de hidrolisação de um éster de ácido carboxílico num ácido carboxílico, em condições básicas. Em seguida, o ácido i·· 1' 2,2- ( dim-t tcx i: 11 i 1 j b.& 1 txccmii -ct. -·<; —r. rbc.aJ.Iicó pode ser convertido na azida de acilo correspondente. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para converter um ácido carboxílico numa azida de acilo. 0 rearranjo de Cursios que envolve a piróiise da azida de acilo resultante, na presença de álcool benzílico, pode originar os compostos de fórmula geral X, em que o símbolo representa 2,2-(dimetoxi)etilo e em que o grupo esta protegido como carbamato de benzilo. A desprotecção do carbamato de benzilo em condições padrão de poete originar cs compostos de fórmula X desejados, em qac o símbolo &d 2,2-(ÉifibtPKl) - que o etilo. Os ctmttetttis de geral X resultantes, símbolo R" representa 2,2-(dimetoxi)etilo, pode então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que c símbolo R" representa 2,2-(dirnetoxi) etilo. Ma realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carbcxílico.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo §T' rtprotamta (1,3-dioxolan-2-il) metilo ou em que o símbolo K representa (1,3-díoxan-2-íl)metilo, podem preparar-se estes compostos de acordo com a sequência de reacções descrita antes. Para produzir os acetais cíclicos desejados em vez do acetal de dimetilo acíclíco, na etapa de reacção em que o acetaldeido heteroaromático é isolado após a hidrólise, pode-se converter o acetaldeido resultante quer no acetal de 1,3-dioxolano cíclico desejado, quer no acetal de 1,3-dioxano cíclico desejado. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de reacção de um aldeído com etileno-glicol para produzir um acetal de 1,3-dioxolano cíclico ou fazer reagir um aldeído com 1,3-propanodiol para produzir um acetal de 1,3-dioxano cíclico. Uma vez produzidos os acetais cíclicos desejados, a remanescente sequência de reacções, tal como foi descrita antes, é utilizada para produzir os compostos ae fórmula geral I, em que o símbolo ió representa (1,3-dicxolan-2-ÍXlíS&tilo ou em que o símbolo Ri representa (1,3-dioxan-2-il)metilo.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo mpxmmita um substituinte de (2,3-di-hidroxi-propoxilo), podem utilizar-se como materiais iniciais os tCítpiitti;? heteroaromáticos conhecidos que se seguem: na fórmula geral I, se Y=CH, então o éster metílico do ácido 5-cloro-piridino-2-carboxilico conhecido, que pode ser prepara-do de acordo com Tetrahedrcn Lett. 1999, 40, 3719-3722, pode ser utilizado como material inicial; e (2) na fórmula geral I, se Y=N, então o 5-cloropirazina-2-carboxi-lato de metilo, disponível comercialmente, pode ser utilizado como material inicial. Nesta sequência de reacções, o substituinte de 5-cloro pode ser deslocado para produzir um substituinte de 5-aliloxi e o substituinte de éster metílico do ácido 2-carboxílico pode ser hidrolisado para produzir o ácido 2-carboxílico utilizando, simultaneamente, álcool de alilo e hidróxido de potássio em condições de aquecimento, preferencialmente, entre 90 °C até 100 Em seguida, pode-se converter o ácido Sw'[àMlbx;lj na corresponde azida de acilo. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para converter um ácido carboxílico numa azida de acilo. O rearranjo de Cursios que envolve a pirólise da azida de acilo resultante na presença de álcool de terc-butilo, pode originar os compostos de fórmula geral X, em que o símbolo W f-súians&ritd um substituinte de aliloxi e em que o grupo amino está protegido como carbamato de terc-butilo. A desproteccão do carbamato de terc-butilo em condições ácidas padrão, podem providenciar os compostos de fórmula geral X desejados, em que o símbolo E* hfehiasEth um substituinte de aliloxi. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo S* representa um substituinte de aliloxi, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos ae fórmula geral I desejados, em que o símbolo R" representa um substituinte de aliloxi. íís realização desta reacção, para efectuar esta conversão, podem utilizar-se quaisquer processos convencionais de condensação de uma amina htlhárdd com um ácido carboxílico. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R* representa aliloxi estão disponíveis, podem ser convertidos nos compostos de geral I desejados, em que o símbolo R* iepresenta um substituinte de [2(S),3-ai-hidroxi-propoxiloj , um substituin-te de [2 (R), 3-di-hidroxi-propoxilo] ou um substituinte iió (2,3-di-hidroxi-propoxilo). 0 substituinte de aliloxi pode ser submetido a condições de di-hidroxilação assimétrica de Sharpless para produzir os dióis quirálicos desejados (Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547; J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1999, 3015-3018) . Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa aliloxi podem ser submetidos a condições de di-hidroxilação assimétrica, convencienal, de Sharpless utilizando (DHQD^PHAL [diéter de hidroquinidina e Xt para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo 1/ representa um substituinte de [2(S),3-di-hidroxi-propoxilo]. Por outro lado, os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R" representa aliloxi podem ser submetidos a condições de di-hidroxilação assimétrica, convencional, de Sharpless utilizando [diéter de hidroquinidina e 1,4- ftalazinodi-ilo] para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte de [2(R),3-di-hidroxi-propoxilo]. Se os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa aliloxi são submetidos a condições de di-hidroxilação não assimétrica, convencional, os dióis racémícos de fórmula geral i, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (2,3-di-hidroxi-propoxilo) podem ser produzidos. De acordo c» a presente invenção, a estereo-configuração preferida rm centro quiráli-co cm o grupo funcional hidroxilo é "R".
Se se desejas produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R* representa um taÍRta de (2,3-di- hidroxi-propilo), os compostos heteroaromáticos de amíno conhecidos, de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa bromo, podem ser utilizados como materiais iniciais. . Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser convertido directamente nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R" representa um substituinte de alilo. A reacção de acoplamento de Stílle, mediada por paládio do substituinte heteroaromático de bromo com o aliltri-N-butil-estanho, disponível comercialmente, pode ser utilizada para efectuar esta conversão. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo Ri' representa um substituinte de alilo, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo ;R" representa um substituinte de alilo. Ao realizar esta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo li representa alilo estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo Fi' representa um substituinte de [2 (R), 3-di-hidroxi-propilo] , um substituinte de {2 IS) j ou um substituinte de (2,3-di-hidroxi-propilo) . 0 substituinte de alilo pode ser submetido a condições de di-hidroxilação assimétrica de Sharpless, para produzir os dióis quirálicos desejados. Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa alilo podem ser a condições de di-hidroxilação assimétrica, convencional, de Sharpless, utilizando qjhQPi íiPL para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que c símbolo R4 representa um substituinte de [2(R),3-di-hidroxi-propilo] . Por outro lado, os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa alilo podem ser submetidos a condições de di-hidroxilação assimétrica, convencional, de
Sharpless, utilizando (DHQ)2PHAL para produzir os compostos de firmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte de [2(S),3-di-hidroxi-prcpilo]. Se para produzir os compostos de fórmula gerai I desejados, em que o símbolo K'" representa alilo são submetidos a condições convencionais de di-hidroxilação não assimétricas, os díóis racémicos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (2,3-di-hidroxi-propilo) podem ser produzidos. De acordo com a presente invenção, a estereo-configuração preferida no centro quirálico com o grupo funcional bidroxilo é "R".
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (1,2-di-hidroxi-etilo), os compostos heteroaromaticos de amino conhecidos, de firmula geral X, em que o símbolo Rl representa bromo, podem ser utilizados como materiais iniciais. Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser convertido directamente nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo E'! representa um substituinte de vinilo. A reacção de acoplamento de Stille mediada por paládio do substituinte heteroaromático de bromo com o viniltri-AAbutil-estanho disponível comercialmente, poae ser utilizado para efectuar esta conversão. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo R* representa um substituinte de vinilo, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte de vinilo. Ao realizar esta reacção, para efectuar esta. conversão, pode-se utilizar prscss.so convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxllico. Logo que os boo:pomvíí de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa vinilo estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo li fép om* um substituinte de [1(R),2-di-hidroxi-etilo], um substituinte de [1ÍRj, 2ou um substituinte de (1,2-di-hidroxi-etilo) . 0 substituinte de vinilo pode ser submetido a condições de di-hiiâtólíiiâçi» assimétrica de Sharpless, para produzir os díóis quiralicos desejados. Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa vinilo, podem ser submetidos a condições convencionais de di-hidroxilação assimétrica, convencional, de Sharpless, utilizando (DHQD) gfE&lí para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte de [1(R),2-di-hidroxi-etilo]. Por outro lado, os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa vinilo podem ser submetidos a condições convencionais de di-hidroxilação assimétrica, convencional, de Sharpless, utilizando Φ . para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte de [1(S),2-di-hidrcxi-etilo] . Se para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa vinilo são submetidos a condições convencionais de di-hidroxilação não assimétricas, os dióis racémicos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (1,2-di-hidroxi-etilo) podem ser produzidos. De acordo com a presente invenção, a estereo-configuração preferida no centro quiráiico com o grupo funcional hidroxilo é "S".
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo Rr representa um substituinte de (1,2-di-hidroxi-2-metil-propilo), os compostos heteroaromáticos de amino conhecidos, de fórmula geral X, em que o símbolo sf representa bromo, podem sei utilizados como materiais iniciais. Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser convertido directamente nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de isobutenllo. A reacção de acoplamento de Stille, mediada por paladio, do sabstitwinte heteroaromático de brono com o isobuteniltri-N-butil-estanho, disponível comercialmente, pede ser utilizada para efectuar esta conversão. Os compostos de fôtSillâ: geral X resultantes, em que o símbolo R" representa um substituinte de isobutenilo podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX, por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo Pi representa um substituinte de isobutenilo. Ao realizar esta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primaria com um ácido carboxílico. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa isobutenilo estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo Pi representa um substituinte de [1(R),2-dí-hidroxi-2-metil-pro-pilo], um substituinte de [1(S),2-di-hidroxi-2-metil-propilo] ou um substituinte de (1,2-di-hidroxi-2-metil-propilo). 0 substituinte de isobutenilo pode ser submetido a condições de di-hidroxilaçãc assimétrica de Sharpless, para produzir os dióis quirálicos desejados. Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa isobutenilo podem ser submetidos a condições de di-hidroxilação assimétrica, convencional, de Sharpless, utilizando itHpíU ,ί'Ηίϊ: para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte de [1(R),2-di-hidroxi-2-metil-prcpilo] . Por outro lado, os compostos de íêMulá geral I, em que o símbolo ?i rtpmetLútt isobutenilo podem ser submetidos a condições de di-hidroxilação assimétrica, convencional, de Sharpless, utilizando ílv' .;iiii, para produzir os compostos de fórmula geral I desejadas, em que c símbolo R4 representa am substituinte de [1 (S),2-di-hidroxi- 2-metil-piopilo]. Se para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R" representa um isobutenilo são submetidos a condições convencionais de di-hidroxilação não assimétricas, os dióis racémicos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (1,2-di-hidroxi-2-metil-propilo) podem ser produzidos. De acordo com a presente invenção, a estereo-confiçuração preferida no centro quirálico com o grupo funcional hidroxilo é "S".
Se se desejar produzir os compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de -NHCH2CH2OCH3 (2-metoxi-etilamino) ou em que o símbolo R4 representa um substituinte de -OCH2CH2OCH3 (2-metoxi-etoxi), podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos heteroaromáticos conhecidos que se seguem: (1) na fórmula geral X, se Y=CH, então pode-se utilizar a 5-bromo-2-nitropiridina, disponível comercialmente, como o material inicial; e (2) na fórmula geral X, se Y=N então pode-se utilizar a 2-bromo-5-nitropirazina conhecida, que se pode preparar de acordo com Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983, como o material inicial. Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo ET representa um substituinte de (2-metoxi-etilamino) ou em que o símbolo R4 representa um substituinte de (2-metoxi-etoxi). Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um substituinte aromático de bromo com 2-metoxietílamina ou 2-metoxietanol, respectivamente. Logo que os compostos de 5-[2-metoxi-etilamino]-2-nitro-heteroaromáticos e OO iO/Oputf óó- Γ2-:χοί vOU-u resultantes ctf So disponíveis, ser convertido nos compostos tORÍ i -1-:.itrt--):0¾trò-ttmá11 vos o substituinte de nitro pode heteroaromáticos de amino de um fórmula geral X, em que o símbolo substituinte de (2-metoxi-etilamino) desejado ou no substituinte (2-metoxi-etoxi) desejado. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processe convencional para a redução de um substituinte de nitro por um substituinte de amino. Cstes compostos de formula geral X, em que o símbolo £0 representa um substituinte de -NHCH2CH2OCH3 ou em que o símbolo E* um substituinte de - podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte de NHCH2CH2OCH3 ou em que o símbolo R* rpprbSSdtd um substituinte de -OCH2CH2OCH3, respectivamente. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencia-nal de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílíco.
Se se desejar produzir os compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral I, em que o símbolo E* representa um substituinte de -NHCH2CH2OH (2-hidroxi-etilamino) ou em que o símbolo R4 representa um substituinte de -OCH2CH2OH (2-hidroxi-etoxi), podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos heteroaromáticos conhecidos que se seguem: (1) na fórmula geral X, se Y=CH, então pode-se utilizar a 5-biomo-2-nitropiridina, disponível comercialmente, como o material inicial; e (2) na fórmula geral X, se Y^N então pode-se utilizar a 2-bromo~5-nítropirazina conhecida como o material inicial. Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser directamente convertido nos compostos Se fórmula geral X, em que 0 símbolo R:; .xeprSMÉítt um çubstituinte de [2-(tetra-hidrcpiran-2-iIoxi)-etilamino] ou em que c símbolo R' representa um substituinte de [2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etoxi]. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para ã deslocação nucleofilica de um substituinte aromático de bromo com 2-tetra-hidropiran-2-iloxi-etilamina (J. Med. Cnem. 1999, 42, 1587-1603) ou 2-((2-hidroxietoxi)tetra-hidropirano, disponível comercialnen-te, respectivamente. Logo que os compostos de 5-[2-tetra-hidropiran-2-iloxi)-etilamino]-2-nitro-heteroaro-máticos e os compostos 5-[2-(tetra- resultantes estão disponíveis, o substituinte de nitro pode ser convertido nos compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de [2-(tetra-hídropiran-2-iloxi)-etilamino] desejado ou no substituinte de [2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etoxi] desejado. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a redução de um substituinte de nitro por um substituinte de amino. Estes compostos de fórmula geral X, em que o símbolo n'1 representa um substituinte de [2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etilamino] ou em que o símbolo R* representa um substituinte de [2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etoxi] podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula I desejados, em que o símbolo H'4 representa um substituinte [2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etilamino] ou em que o símbolo á'1 representa um substituinte [2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etoxi], respectivamente. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primaria com um ácido carboxílico. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo d: represento um subçtituinte de (2-hidroxi-etilamino) ou em que o símbclo representa um substituinte de [2-(tetra-hidropiran-2-iloxí)''gtijlõaiLb] ou um substituinte dks [2-estâo disponíveis, podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (2-hidroxi-etilamino) ou em que o símbolo R4 representa um substituinte de -OCH2CH2OH (2-hidroxi-etoxi). Qualquer processo de desprotecção do éter de tetra-hidropiranilo para a produção do hidroxi pode ser utilizado para efectuar esta conversão.
Se se desejar produzir os compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo Rq representa um substituinte de metano-sulfonilamina, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos heteroaromáticos conhecidos que se seguem: (1) na fórmula geral X, se Y=CH, então pode-se utilizar a 5-bromo-2-nitropiridina, disponível comercialmente, como o material inicial; e (2) na fórmula geral X, se Y=N, então pode-se utilizar a 2-bromo-5-nitrcpirazina conhecida, como o material inicial. Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo Bi representa um substituinte de metano-sulfonilamina. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um substituinte aromático de bromo com metano-sulfonamida. Logo que os compostos de 5-[metano-sulfonilamino]-2-nitro-heteroaromáticos resultantes estejam disponíveis, o substituinte de nitro pode ser convertido nos compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o eieiccvó R4 representa um substituinte de metano-sulfonilamina desejado, Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para o redução de um substituinte de nitro por um substituinte de amino. Estes compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R* representa um substituinte de metano-sulfonilamina, podem entle sei condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula I desejados, em que o símbolo R" representa um substituinte de metano-sulfonilamina. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primaria com um ácido carboxílico.
Se se desejar produzir os compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de dimetilamino, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos heteroaromáticos conhecidos que se seguem: (1) na fórmula geral X, se Y=CH, então pode-se utilizar a 5-bromo-2-nitropiridina, disponível comercialmente, como o material inicial; e (2) na fórmula geral X, se Y=N então pode-se utilizar a 2-bromo-5-nitropirazina conhecida como o material inicial. Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o simbolo ÍR"! representa um substituinte de dimetilamina. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um substituinte aromático de bromo com dimetilamida. Logo que os compostos de 5-[dimetilamino]-2-nitro-heteroaromáticos resultantes estejam disponíveis, o substituinte de nitro pode ser convertido nos compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de dimetilamino desejado. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a redução de um substituinte de nitro por um substituinte de amino. Estes compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de dimetilamina, podem hbfcio ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula I desejados, que o símbolo R':' representa um substituinte de dimetilamina. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo cocvencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxilico.
Se se desejar produzir os compostos heteroaromaticos de de fórmula geral X, em que o símbolo ai representa um substituinte de (dimetilamino)metilo, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos heteroaromáticos conhecidos que se seguem: (1) na fórmula geral X, se Y=CH, então pode-se utilizar o ácido 5-metilpiridino-2-carboxílico, como o material inicial; e (2) na fórmula geral X, se Y=N então pode-se utilizar o ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico, disponível comercialmente, como o material inicial. Nesta sequência de reacções, para produzir os compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa (dimetilamino)metilo, o ácido carboxilico pode ser convertido no éster metílico correspondente. Para realizar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de esterificação para converter um ácido carboxilico num éster metílico do ácido carboxilico. 0 éster metílico do ácido 5-(metilj-hetero-aromático-2-carboxílico pode então ser bromado para se obter o éster metílico do ácido 5-(bromcmetil)heteroarornatico-2-carboxílico. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de bromação benzílica. 0 substituinte de bromometilo resultante pode então ser convertido no correspondente substituinte de (dimetilamino)-metilo. Nesta reacção, para se efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de m. brometo benzílico com dimetilarnina. 3 éster metílico do ácido 5-[(dimetilamino)metil]-heteroaromá-ico-2-carboxilico resultante pode então ser convertido no correspondente ácido carboxilico. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de hidrolisação de um éster carboxílico no ácido carboxílico. Em seguida, o ácido 5-[(dimetilamino)metil]heteroaromático-2-carboxílico pode ser convertido na azida de acilo correspondente. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a conversão de um acido carboxílico numa azida de acilo. 0 rearranfo de Cursios que envolve a pirólise da azida de acilo resultante na presença de álcool de benzilo, pode providenciar os compostos de formula geral X, em que o símbolo 1:' representa (dimetilamino)metilo e em que o grupo amino está protegido como carbamato de benzilo. A desprotecção do carbamato de benzilo em condições padrão de hidrogenação, pode originar os compostos heteroaromáticcs de amino desejados de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa (dimetilamino)metilo. Os compostos de fórmula geral X resultantes em que o símbolo ir £épmmnt& um (dimentilamino) metilo podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo i-Γ representa (dimentilamino)metilo. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico.
Se se desejar produzir os compostos heteroaromáticcs de amino de fórmula geral X, em que o símbolo ϋΓ representa um substituinte de 2-(dimetilamino)etilo, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos heteroaromáticos conhecidos que se seguem: (1) na fórmula geral X, se Y^CH, então pode-se utilizar o ácido r-teit.·.idt tt-i··· car boxI): οζ *. como o material inicial; e (2) na fórmula geral X, se Y-N então pode-se utilizar c ácido 5-inetilpirazinc-2-carboxílico, disponível comercialmente, como o material inicial. Nesta sequência de reacções, para produzir os compostos de fórmula desta geral X, em que o símbolo representa 2-(dimetilamino)-etilo, o ácido carboxílico pode ser esterificado e o grupo metilo pode ser convertido na N,N-dimetil-etenamina que se utiliza, simultaneamente, com c dimetilacetal de dimetil-formamida. 0 substituinte heteroaromátíco de AÍ,A/-dintetil-etenamina pode então ser reduzido para produzir o correspondente substituinte heteroaromátíco de 2-(dimetilamino) etilo. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a redução de uma ligação dupla carbono-carbono num hidrocarboneto saturado. 0 éster metílico do ácido 5-[2-(dimetilamino)etil]-heteroaromá-tico-2-carboxílico resultante pode então ser convertido no correspondente ácido carboxílico. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar quaisquer processos convencionais de hidrolisação de um éster de acido carboxílico no ácido carboxílico. Em seguida, o ácido 5-[2-(dimetilamino)etil]-heteroaromático-2-carboxílico pode então ser convertido na correspondente azida de acilo. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para converter um acido carboxílico numa azida de acilo. 0 rearranjo de Cursius envolvendo a pirólise da azida de acilo resultante na presença de álcool de benzilo, pode originar os compostos de fórmula geral X, em que o símbolo Fl representa 2-(dimetilamino)etilo e em que o grupo amino está protegido como um carbamato de benzilo. A despiotecção do carbamato de benzilo em condições padrão de hidrogenação, pode originar os compostos heteroaromáticos de amino desejados de fórmula geral X, em que o símbolo i': representa 2-(dimetilamino)-etilo. Os compostos de fórmula gerai X resultantes, em que o símbolo Pd representa 2-(dimetilamino)etilo, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional ae péptidos, para oroduzir os compostos de fórmula geral I desejados, era que o símbolo 11 representa 2-(dimetilamino)etilo. Na realização reacção, para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional de condensação de uma amina primaria com um ácido carboxilico.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa 3-(dimetilaminc)propilo, os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R” representa bromo, podem ser utilizados como materiais iniciais. Nesta sequência de reacções, os compostos de fórmula geral X conhecidos, mencionados antes, em que o símbolo R4 representa bromo, podem ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa bromo. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode utilizar-se qualquer processo convencional de condensação de uma amina primaria com um ácido carboxilico. Uma vez disponíveis os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa bromo, o substituinte de bromo pode então ser convertido nos .compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de 3-(dimetilaminc)-1-propino. Qualquer processo convencional para a substituição catalítica do hidrogénio acetilénico de l-dimetilamino-2-propino por um brometo de arilo, tal como, uma reacção de Sonogashira, pode ser utilizada para efectuar esta conversão. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R’ representa 3-(dimetilamino)-1-propino estão disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral I desejados, em que c símbolo R4 representa 3-(dimetilamino)propilo. C substituinte heteroaromático 3-(dimetilamino)-1-propino pode ser reduzido para produzir o correspondente substituinte heteroaromático 3-(dimetilamino)propilo. Qualquer prceesso convencional para a redução de um alcino num hidrocarboneto saturado, pode ser utilizado para efectuar esta conversão.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de fensLlbc os compostos c® fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo R4 representa bromo, podem ser utilizados como materiais iniciais. Logo que os compostos de fórmula geral i, em que o símbolo R*· bromo esrão disponíveis, o substituinte brcmo pode então ser convertido nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo rbp-iâsiistu um substituinte ae formílo. Qualquer processo para a carbonilação de um brometo de arilo pode ser utilizado para efectuar esta conversão.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo ST representa um substituinte de álcool secundário correspondente a -CH(OH)-R7 e o símbolo li7 representa alquilo inferior, os compostos de fórmula geral I anteriores, em que o símbolo R'': representa um substituinte de formilo, podem ser utilizados como materiais iniciais. Nesta sequência de reacções, o substituinte de formilo pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R'1 representa um substituinte de álcool secundário correspondente a -Ci fOHI ~jR' e o símbolo R* representa alquilo inferior. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a conversão de um aldeído num álcool secundário, tal como, a reacção de Grignard.
Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo RÍ réRreRbafa ub “CM iõHí -"RI e o símbolo Ml representa alquilo inferior títlc· disponíveis, o substituinte de álcool :; ;·· íá í" ? o pode então ser convertido nos compostos de fórmula geral i desejados, em que o símbolo K representa -C(0)-Ru e o símbolo R_1 representa alquilo inferior. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de álcool por um substituínte de cetona.
Logo que os compostos de geral I, em que o símbolo I* ttdOróSdSta -C (=0) -K11 e o símbolo RiJ· representa alquilo inferior estão disponíveis, o substizuinte de cetona pode então ser convertido nos compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbclo R4 representa ~Ç·~ΕΑ'; * o símbolo Rj0 representa alquilo inferior. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de transformação de um substituinte de cetona por um substituinte de oxima.
Por outro lado, se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de ciano-hidrina correspondente a e o símbolo R' representa ciano, os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo R4 representa um substituinte de formilo, podem também ser utilizados como materiais iniciais. Nesta sequência de reacções, o substituinte de formilo pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de ciano-hidrina correspondendo a -CH(0H)"-R' e o símbolo R representa ciano. Qualquer processo convencional para a conversão de um substituinte de aldeído num substituinte de ciano-hidrina, poae ser utilizado para efectuar esta conversão. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo E* representa ciano-hidrina surti* disponíveis, o substituinte de ciano pode então ser convertido nos compostos de fórmula çeral I, em que o símbolo Rç -CH(0H)-R' e o símbolo Ri representa -Ct<nNH2. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a hidrólise de um nitrílo em amida.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa oss substituinte ae (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetilo) , os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo B:i representa um substituinte de formilo, podem ser utilizados como materiais iniciais. Nesta serpência de reacções, o substituinte de formilo pode reagir com 2,4-tiazolidinodiona, para se obter os compostos de fórmula geral I correspondentes, em que o símbolo representa um substituinte de (2,4-dioxo- M,si5t!SlId;l:Í;."-S-''ilidenometilo) (J. Med. Chem. 1998, 41, 1619- 1630; pedido de patente de invenção internacional PCT 9743283, 20 de Novembro de 1997). Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometilo), podem então ser convertidos nos compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo um substituinte de (2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilmetilo) por redução da ligação dupla carbono-carbono utilizando o éster dietílico do ácido 2,6-dimetil-, v ^ v e gel de sílica em tolueno.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo E'! representa um substituinte de (2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetilo), os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo R4 representa um substituinte de formilo, podem então ser utilizados como materiais iniciais. Nesta sequência de reacções, o substituinte de formilo pode reagir com hidantoína para se obter os compostos de fórmula geral I correspondentes, em que o símbolo R" representa um substituinte de (2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilidenometilc} (Egiptian Journal of Chemistry 1987, 30, 281-294). Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo RÍ representa um substituinte do : íi õ-dJ CJ:·· imidazolidin-4-ilidenometilo; podem então ser convertidos nos compostos de fórmula geral i desejados, em que o símbolo R" representa um substituinte de (2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetilo) por hidrogenação catalítica da ligação dupla carbono-carbono.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de metil-hidantoína, os compostos heteioaromáticos de amino conhecidos, de fórmula geral X, em que o símbolo R* bÉpSb-Sbht-íS bromo, podem ser utilizados como materiais iniciais (se Y=CH, então o composto de fórmula geral X é a 2-amino-5-bromopiridina, disponível comercialmente; se Y-N, então o composto de fórmula geral X e a 2-amino-5-bromopirazina conhecida. Nesta sequência de reacções, o grupo amino pode ser protegido utilizando qualquer grupo convencional de protecção de amino, que pode ser clivado para se obter o grupo amino livre, sendo preferido o grupo de protecção de amino trimetilacetilo. Logo que esteja protegido o grupo amino, o substituinte de bromo pode ser convertido directamente nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo li representa um substituinte de acetilo e em que o grupo amino esta protegido comc trimetilacetil-amida. A reacção de acoplamento de Stille mediada por paládio do substituinte heteroaromático de bromo com o 1-etoxivinil-tri-N-butil-estanho, disponível comercialmente, seguido da hidrólise ácida do produto intermédio #fc)«r de enol e etilo, pode ser utilizado para efectuar esta conversão (Synthesis 1997, 1446-1450). Em seguida, os compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de acetilo e em que o grupo amino está -----^.egido como trimetilacetil- amida, podem ser convertidos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo Ir um substituinte de metil- hidantoína e em que o grupo amino está protegido como utilizando as condições de remoullq de
Bucherer-Bergs (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 1 6, 777-780) . A desprotecção da trimetilacetil-amida em condições básicas padrão, pode originar os compostos heteroaromáticos de amino desejados, de fórmula geral X, em que o símbolo R" representa metil-hidantoína. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo ·-:representa metil-hidantoína, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo PÓ representa um substituinte de metil-hidantoína. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico.
Se se desejar produzir os compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um anel heteroaromático, com cinco ou seis átomos no núcleo, insubstituído ou mono-substituído, ligado por um átomo de carbono do anel à posição 5 do anel de piridina ou de pirazina, com o referido anel heteroaromático com cinco ou seis átomos no núcleo contendo um heteroátomo seleccionado entre enxofre, oxigénio ou azoto; sendo o referido anel heteroaromático mono-substituído numa posição em que o átomo de carbono do anel diferente do referido átomo de carbono de ligação com um substituinte seleccionado no grupo que consiste em ciano, cloro, bromo, nitro, amino, metilo, metoxi ou hidroxi, podem utilizar-se como materiais iniciais os cumpostos heteroaromáticos de amino conhecidos, de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa bromo (se ICíç então o composto de fórmula geral X é a 2-amino-5-bromopiridina, disponível comercialmente; se Y=N, então o composto de fórmula ge ral X é a 2-amino- 5-bromopirazina conhecida). Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pod ser convertido directamente nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R¥ representa os anéis heteroaromáticos, com cinco ou seis átomo no núcleo, insubstituídos ou mono-substituídos, mencionados antes. Qualquer processo convencional para o acoplamento mediado por paládio de um substituinte aromático de bramo com um ácido heteroaromático borónico (tal como a reacção de acoplamento de Suzuki) ou com um reagente heteroaromático de estanilo (tal como a reacção de acoplamento de Stille) podem ser utilizados para efectuar esta conversão. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo R4 representa um anel heteroaromático, com cinco ou seis átomos no núcleo, insubstituído ou mono-substituído desejado, pode então ser condensado com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de peptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo E* representa um anel heteroaromático, com cinco ou seis átomos no núcleo, insubstituído ou mono-substituído desejado, ligado por um átomo de carbono do anel a posição 5 do anel de piridina ou de pirazína, com o referido anel heteroaromático com cinco ou seis átomos no núcleo contendo um heteroátomo seleccionado entre enxofre, oxigénio ou azoto; sendo o referido anel heteroaromático mono-substituído, numa posição em que o átomo de carbono do anel diferente do referido átomo de carbono de ligação com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em ciano, cloro, bromo, nitro, amino, metilo, metoxi ou hidroxi. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico. Por outro lado, se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo )v representa um anel heteroaromático bicíclico, com nove ou dez átomos no núblbtç comportando um heteroátomo seleccionado no grupo que consiste em oxigénio, azoto ou enxofre e ligado por um átomo de carbono do anel, estes compostos podem ser preparados de acordo com a sequência de reacções descrita antes, utilizando o desejado ácido borónico, heteroaromático, fundido ou reagentes heteroaromáticos de estanilo fundidos. com um ácido carboxílico. Por outro lado se se
Se se desejar produzir os compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R" representa um anel arilo, insubstituido ou mono-substituido, ligado por um átomo de carbono do anel d posição 5 do anel de piridina ou de pirazina, com o referido anel de arilo com seis dtomos de carbono; sendo o referido anel de arilo mono-substituido numa posição num átomo de carbono do anel diferente do referido átomo de carbono de ligação com um substituinte seleccionado no grupo que consiste em ciano, cloro, bromo, nitro, amino, metilo, metoxi ou hidroxi, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos heteroaromáticos de amino conhecidos, mencionados antes, de fórmula geral X, em que o símbolo R" representa bromo. Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo 1" representa o referido anel de arilo, insubstituido ou mono-substituido. Qualquer processo convencional para o acoplamento mediado por paládio de um substituinte aromático de bromo com um ácido heteroaromático borónico (tal como a reacção de acoplamento de Suzuki), pode ser utilizado para efectuar esta conversão. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo R' representa um anel de arilo desejado, insubstituido ou mono-substituido, pode então ser condensado com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de Fórmula geral I desejados, em que o símbolo ψ um anel de arilo, j nsubstituído ou mono-substituido. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processa CcdiR&KidSJi de condensação de urra amina orimária ' ‘ desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um anel de arilo, mono-substituído, ligado por um átomo de carbono do anel a posição 5 do anei de piridina ou de pirazina, com o referido anel de arilo contendo seis átomos de carbono; sendo o referido anel de ârilo, mono-substituído, numa posição no átomo· de carbono do anel diferente do referido áto®D de carbono ae ligação com um substituinte nitro, estes compostos com o substituinte nitro podem então ser convertidos no correspondente substituinte de amino. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a redução de um grupo nitro a um grupo amino. Por outro lado, uma vez produzidos os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um anel de arilo, mono-substituído, ligado por um átomo de carbono do anel a posição 5 do anel de piridina ou pirazina, com o referido anel de arilo contendo seis átomos de carbono; sendo o referido anel, mono-substituído, numa posição num átomo de carbono do anel diferente do referido átomo de carbono de ligação com um substituinte metoxi, estes compostos com o substituinte de metoxi podem então ser convertidos no correspondente substituinte de hidroxi. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a desmetilação de um grupo metoxi aromático num grupo hidroxi aromático.
Se se desejar produzir compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (tetra-hidro-furan-2-ilo), os compostos heteroaromáticos de amino conhecidos, de fórmula geral X mencionados antes, em que o símbolo R4 representa bromo, podem também ser utilizados como materiais iniciais. Nesta sequência de reacções, o substituinte bromo pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo íf representa um substituinte de (4,5-di-hidro- furân-2-ilo) . A reacção de acoplamento de Stille mediada por paladio, do substituinte heteroaromático de bromo (Syn. Lett. 1995, 1227-1228) com o tributil(4,5-di-hidro-2-furanil)-estanano conhecido (patente d*· invenção WO 01/62233), pode ser utilizado para efectuar esta conversão. Os compostos heteroaromáticos de amino resultantes de fbrmula geral X, em que o símbolo ti' representa um substituinte de (4,5-di-hidro-furan-2-ilo), podem então ser convertidos nos compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo i'x um substituinte de (tetra-hidro -furan-2-ilo). Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a redução de uma ligação dupla carbono-carbono num hidrocarboneto saturado. Uma vez produzidos os compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (tetra-hidro-furan-2-ilo), eles podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R" representa um substituinte de (tetra-hidro-furan-2-ilo), Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico.
Se se desejar produzir compostos heteroaromáticos de amino de fbrmula geral X, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (5,6-di-hidro-4fí-piran-2-ilo), os compostos heteroaromáticos de amino de fórmula geral X conhecidos, mencionados antes, em que o símbolo ir representa bromo, podem então ser utilizados como materiais iniciais. Nesta sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo representa um substituinte de €~4ί'~·Ηί 4ií-piran-2-ilc) . A reiscrto de acoplamento de Stille mediada por paládio, do substituinte heieroaromático de bromo com o 5, 6-di-hi.dro-2- (tributilestanil) -4.ff-pirano, disponível comercialmente, pode ser utilizado para efectuar esta conversão. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo l" representa um substituinte de (5,6-di-hidro-4H-piran-2-ilo) , pode então ser condensado com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte de ólq €-di~hi.d:rfm· 4íT-piran-2-.ilo) . Na reaiização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de imidazo-lina, os compostos heteroaromáticos conhecidos que se seguem podem ser utilizados como materiais iniciais: (1) na fórmula geral X, se Y=CH, então a 2-amino-5-cianopiridina, disponível comercialmente, pode ser utilizada como material inicial; e (2) na fórmula geral X, se Y=N, então a 2-amino-5-cianopirazina conhecida, que pode ser preparada de acordo com J. Heterocyclic Chem. 1987, 24 (5), 1371-1372, pode ser utilizada como material inicial. Nesta sequência de reacções, o substituinte de ciano pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R representa um substituinte de imidazolina. Para efectuar esta conversão, (Bioorg. Med. Chem. 2001, 9 (3), 585-592) pude-se utilizar qualquer processo convencional para a adição nucleofílica de etilenodiamina a um grupo ciano aromático. Os ccmpostos de fórmula geral X, em que c símbolo I': representa um substituinte de imidazolina, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral formula IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R" representa um substituinte de imidazolina. '-··» realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico.
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo Rf .rêplvdests um substituinte correspondente a -C(=0)NH-OH, os compostos heteroaromáticos conhecidos que se sequem podem ser utilizados como materiais iniciais: (1) na fórmula I, se Y=CH, então o éster metílico do ácido 5-cloro-piridino-2-carboxilico conhecida, pode ser utilizado como material inicial; e (2) na fórmula geral I, se Y=N, então o 5-cloropirazino-2-carboxilato de metilo, disponível comercialmente, pode ser utilizado como material inicial. Nesta sequência de reacções, o éster metílico do acido 5-[cloro]heteroaromático-2-carboxílico conhecido, pode ser convertido no correspondente ácido carboxílico. A hidrólise do éster metílico do ácido carboxílico em acido carboxílico sem deslocação do substituinte de cloro, pode ser realizada utilizando carbonato de potássio em água/tetra-hidrofurano (Chem. Pharm. Buli. 1980, 28, 3057-3063). 0 ácido 5-[ cloro]heteroaromático-2-carboxílico resultante, pode então ser convertido no ester de terc-butilo correspondente. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de esterificação para converter um ácido carboxílico num éster terc-butílico do ácido carboxílico (Tetrahedrcn 1990, 46, 3019-3028). O éster terc-butílico do ácido 5-[cloro]heteroaromático-2-carboxílico pode então ser convertido no éster terc-butílico do ácido 5-[fluoro]-hetero-rcmático-2-carboxílico utilizando fluoreto de prata (I), no seio de acetonitrilo (J. Med. Chem. 1995, 38, 3902-3907). Em seguida, o éster terc-butílico do ávido 5- pode então ser 78 convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo 1' representa um substituinte de carboxilato de terc-butilo. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a deslocação nucleofilica de um grupo aromático de flúcr com amónia para se obter um grupo aromático de amino. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo R4 representa um substituinte de carboxilato de terc-butilo, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R" representa um substituinte de carboxilato de terc-butilo. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o simbolo R4 representa um substituinte de carboxilato de terc-butilo estejam disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo b* representa carboxi. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a hidrólise ácida de um éster de terc-butilo para um ácido carboxílico. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa carboxi estejam disponíveis, eles podem ser convertidos nos compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte correspondente a -C(=0)NH-0H (substituinte da hidroxi-amida do ácido carboxílico). Nesta sequência de reacções, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para fazer reagir um ácido carboxílico cem o cloridrato de 0-(fcerc-butil)hidroxilamina, disponível comercialmente, para formar e análogo da terc-butoxi-amida do ácido carboxílico correspondente. 3 análogo da terc-butoxi-amida de ácido carboxílico resultante, pode então ser protegido em condições ácidas para se obter os compostos de fórmula geral Idesejados, em que o símbolo FÓ representa um substituinte correspondente a -C(=0)NH-0H (substituinte da hidroxi-amida do ácido carboxílico).
For octro lado, se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo ·</ representa um anel de 3-metii-[! .. 2,4 ] oxadiazole, podem utilizar-se os compostos de fórmula geral I mencionados antes, em que o símbolo R" representa um substituinte como materiais iniciais. Nesta sequência de reacções, os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de carboxi podem ser convertidos no correspondente cloreto de acilo. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a conversão do ácido carboxílico num cloreto de acilo. Em seguida, pode-se tratar o cloreto de acilo com oxima de acetamida para se obterem os compostos de fórmula geral I intermédios, em que o símbolo R4 representa um substituinte de éster de oxima de acetamida. Finalmente, os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R" representa um substituinte de éster de oxima de acetamida podem ser desidratados em condições térmicas para se obter os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um anel de 3-metil-[1,2,4]oxadiazole (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735).
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (bis-hidroximetil)metilo, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos hetercaromáticos conhecidos que se seguem: (J.f na fórmula geral X, se Y-CH, então a 5-bromc-2-nitropiridina, disponível talpode sei utilizada como material inicial; e (2) na fórmula geral X, se Y=N, então a 2-bromo-5-nitropírazína conhecida pode ser utilizada como material inicial. Nesta, sequência de reacções, o substituinte de bromo pode ser directamente convertido nos compostos de fórmula geral X, em que o símbolo ÍT um substituinte (éster de dialquilico do acido malónico). Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a deslocação de um substituinte aromático de bromo com um malonato de dialquilo. Logo que os compostos de 5-(éster dialquilico do ácido malónico)-2-nitro-heteroaromaticos, resultantes, estejam disponíveis, o substituinte nitro pode ser convertido nos compostos heteroa-romáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R" representa um substituinte (éster dialquilico do acido malónico) desejado. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a redução de um substituinte de nitro por um substituinte de amino. Estes compostos de fórmula geral X, em que o símbolo representa um substituinte (éster dialquilico do acido malónico) podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de péptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R<! representa um substituinte (éster dialquilico do ácido malónico). Ao realizar esta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar-se qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico. Logo que os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo B;"! representa um substituinte (éster dialquilico do ácido malónico) estejam disponíveis, o substituinte (éster dialquilico do ácido malónico) pode então ser convertido nos compostos de fórmula geral I, em que o símbolo E'' representa um çubstituinte de (bis-hídrcxímetil)meti lo. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a redução de xm ésrer a um álcool. em que
Se se desejar produzir os compostos de fórmula geral I, símbolo R“ representa um substituinte de (bis hidroximetil) rnetoxi, podem utilizar-se como materiais iniciais os compostos heteroaromáticos conhecidos que se seguem: (1) na fórmula geral I, se Y=CH, então o éster metílico do ácido 5-cloropirldino-2-carboxílico conhecido, pode ser utilizado corno material inicial; e (2) na fórmula geral I, se Y=N, então o 5-clcropirazino-2-carboxilato de metilo, disponível comercialmente, pode ser utilizado como material inicial. Nesta sequência de reacções, o éster metílico do ácido 5-[cloro]heteroaromático-2-carboxílico conhecido, pode ser convertido no correspondente ácido carboxílico. A hidrólise do éster metílico do ácido carboxílico em ácido carbcxílico, sem deslocação do substituinte de cloro, pode ser conseguida utilizando carbonato de potássio em água/tetra-hidrofurano (Chem. Pharm. Buli. 1980, 28, 3057-3063). O ácido 5-[cloro]heteroaromático-2-carboxílico pode então ser convertido no correspondente ester de (bis-benziloximetíl)metilo. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de esterificação para converter um ácido carboxílico num éster carboxílico. Em seguida, o substituinte de cloro no éster (bís-benziloximetil)metílico do ácido 5-[clorojheteroaromáti-co-2-carboxílico resultante, pode ser directamente deslocado com 1,3-dibenziloxi-2-propanol, para produzir o éster (bis-benziloximetil)metílico do ácido 5-[(bis-benziloximetil)meto-xi]heteroaromático-2-carboxílico correspondente. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a deslocação nucleofílica de um substituinte aromático de cloro com um álcool secundário. Logo que os compostos do éster (bis-benziloximetil)rr,etílico do ácido (bis-benziloximetil)rnetoxi]heteroaromáticc-2- carboxílíco estejam disponíveis, completamente protegidos, eles podem então mr convertidos nos ácidos carboxílicos correspondentes. Para efectuar esta conversão, pode-se qualquer processo convencional para a hidrólise de um éster num áciao carboxílico. 0 ácido 5—[(bis— benziloximetil)metoxi]heteroaromático-2-carboxílico pode então ser convertido na azida de acilo correspondente. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a conversão de um ácido carboxílico numa azida de acilo. 0 rearranjo de Cursios envolvendo a pirólise da azida de acilo resultante na presença de álcool de terc-butilo, pode providenciar os compostos de fórmula geral X, em que o símbolo R'1 féSdddblbta (bis-benziloximetil)metoxi e em que o grupo amino está protegido como carbamato de terc-butilo. A desprotecção do carbamato de terc-butilo, em condições padrão, pode providenciar os desejados compostos heteroarornáticos de amino de fórmula geral X, em que o símbolo R4 representa (bis-benziloximetil)metoxi. Os compostos de fórmula geral X resultantes, em que o símbolo R4 representa (bis-benziloximetil)metoxi, podem então ser condensados com os compostos de fórmula geral IX por via de um acoplamento convencional de peptidos, para produzir os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R;S representa (bis-benziloximetil)metoxi. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico. A desprotecção dos eteres de benzilo em condições padrão de hidrogenação, podem originar os compostos de fórmula geral I desejados, em que o símbolo R4 representa um substituinte de (bis-hidroximetil)metoxi.
Os compostos de fórmula geral I têm um átomo de carbono assimétrico através do qual o grupo ^€Ι1§Β" e os substituintes de amida estão ligados. De acordo com a presente invenção a estereo-configuração preferida neste carbono é "R".
Se se desejar produzir o isómero R ou o isómero S dos compostos de fórmula geral I, podem isolar-se estes compostos como os isómeros desejados por meios químicos convencionais. 0 meio químico preferido e a utilização de pseudoefedrina como um auxiliar quirálico para a alquilação assimétrica dos ácidos fenilacéticos de fórmula geral V (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511} . Para formar os ácidos R desejados de férmula geral IX, os compostos de fórmula V, em que o símbolo R20 representa (alquil inferior)-tio e o símbolo R2 têm o significado definido antes, são convertidos primeiro nas amidas de pseudoefedrina utilizando IR,2R-(-)-pseudoefedrina como o enantiómero desejado de pseudoefedrina. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional para a conversão de um ácido cacboxílico numa carboxamida. As amidas de pseudoefedrina podem sofrer alquilações altamente diastereo-selectivas com halogenetos de alquilo, para se obter os correspondentes produtos de amida substituída em alfa, que correspondem a fórmula geral IX. Estas amidas altamente enriquecidas sob o ponto de vista diastereomérico, podem ser convertidas em ácidos carboxílicos R, altamente enriquecidos sob o ponto de vista enantiomérico, de fórmula geral IX, em que o símbolo R20 representa (alquil inferior)-tio e o símbolo R2 tem o significado definido antes, por processos convencionais de hidrólise ácida para converter uma carboxamida num ácido carboxílico. Estes ácidos carboxílicos R, de fórmula geral IX, em que o símbolo R"::: representa (alquil inferior)-tio e o símbolo R2 tem o significado definido antes, podem ser convertidos nos isómeros R de fórmula geral I, em que o símbolo R' representa (alquil inferior)-tio e o símbolo JV tem o significado definido antes. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico, sem racemização. Uma vez disponíveis os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo ff " ropttitótciCa (alquil inferior)-tio e o símbolo íí tem o significado definido antes, eles podem ser convertidos nos correspondentes compostos R de fórmula geral I, em que o símbolo 5X representa (alquil inferior)-sulfonilo e o símbolo R2 tem o significado definido antes, por meio de oxidação. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar quaiquer processo convencional de oxidação de um substituinte de alquiltio no correspondente grupo sulfona.
Por outro lado, os ácidos carboxílicos R, de fórmula geral IX, em que o simbolo S"::' representa (alquil inferior)-tio e o símbolo jb tem o significado definido antes, podem ser oxidados primeiro para se obter os compostos R de fórmula geral IX, em que o símbolo R20 representa (alquil inferior)-sulfonilo e o símbolo R2 tem o significado definido antes. Para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de oxidação de um substituinte de alquiltio no correspondente grupo sulfona. Estes compostos podem então ser convertidos nos correspondentes compostos R de fórmula geral I, em que o símbolo R,f representa (alquil inferior)-sulfonilo e o símbolo ÍX tem o significado definido antes. Na realização desta reacção, para efectuar esta conversão, pode-se utilizar qualquer processo convencional de condensação de uma amina primária com um ácido carboxílico, sem racemização.
Um outro meio químico para produzir os isómeros R ou S dos compostos de fórmula geral I, é fazer reagir o composto de fórmula geral IX com uma base activa sob o ponto de vista óptico. Pode-se utilizar qualquer base activa sob o ponto de vista óptico, convencional, para realizar esta resolução. Entre as bases activas sob o ponto de vista óptico preferidas, estão as bases de amina activas sob o ponto de vista óptico, tais como, - quinina, des- hídroabíetllamina e alfa-metilnaftilamina. Para efectuar esta reacção, pode-se utilizar quaisquer técnicas convencionais utilizados na resolução de ácidos orgânicos com bases orgânicas de amina, activas sob o ponto de vista óptico. Na etãpa de resolução, o composto de fórmula geral IX reage com a base activa scb o ponto de vista óptico, num meio dissolvente orgânico inerte, para produzir sais das aminas activas sob o ponto de vista óptico tanto com isómeros R como com isómeros S do composto de fórmula geral IX. Na formação destes sais, as temperaturas e as pressões não são criticas e a formação do sal pode ter lugar à temperatura ambiente e â pressão atmosférica. Os sais R e S podem ser separados por qualquer processo convencional, tal como, cristalização fraccionada. Após a cristalização, cada um dos sais pode ser convertido nos respectivos compostos de fórmula geral IX na configuração R e S por hidrólise com um ácido. Entre os ácidos preferidos estão os ácidos aquosos, diluídos, isto e, ácidos aquosos desde cerca de 0,001 N até cerca de 2 N, tal como, ácido sulfúrico aquoso ou ácido clorídrico aquoso. A configuração de fórmula geral IX que é produzida por este processo de resolução é produzida através de todo o esquema reaccional para produzir os isómeros R ou S de fórmula geral I desejados. A resolução de racematos dos compostos de fórmula geral IX pode ser conseguida por via da formação dos correspondentes ésteres ou amidas diastereoméricos. Estes ésteres ou arnidas diastereoméricos podem ser preparados por acoplamento dos ácidos carboxílicos de fórmula geral IX com um álcool quirálico ou uma amina quiralicã. Esta reacção pode ser realizada utilizando qualquer processo convencional de acoplamento de um ácido carboxílico com um álcool ou uma amina. Os diastereómeros correspondentes dos compostos de formula geral IX podem então ser separados utilizando qutivqvfir processos convencionais de separação. Os ésteres ou as amidas diastereoméricos puros iesultantes, podem então ser hidrolisados para se obter os correspondentes isómeros R ou S puros. A reaccão de hidrólise pode ser realizada utilizando processos convencionais conhecidos para hidrolisar um éster ou uma amida sem racemização. Finalmente, podem separar-se os isómeros R e S utilizando uma hidrólise enzimática do éster de quaisquer ésteres de alquilo inferior correspondente ao composto de fórmula geral ¥111 (Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7053-7056), que resulta na formação do correspondente ácido quirálico e éster quirálico. O éster e o ácido podem ser separados por qualquer processo convencional de separação de um ácido de um éster. A configuração da fórmula geral VIII que é produzida por este processo de resolução e realizada através de todo o esquema de reacção para produzir os isómeros R ou S de fórmula geral I desejados. A resolução de racematos dos compostos de fórmula geral IX pode também ser conseguida por via da formação dos correspondentes ésteres ou amidas diastereoméricos. Estes ésteres ou amidas diastereoméricos podem ser preparados por acoplamento dos ácidos carboxilicos de fórmula geral IX com um álcool quirálico ou uma amina quirálica. Esta reacção pode ser realizada utilizando qualquer processo convencional de acoplamento de um ácido carboxilico com um álcool ou uma amina. Os diastereómeros correspondentes dos compostos de fórmula geral IX podem então ser separados utilizando quaisquer processos convencionais de separação. Os ésteres ou as amidas diastereoméricos puros, resultantes, podem então ser hidrolisados para se obter os correspondentes isómeios R ou S puros. A reacção de hidrólise pode ser realizada utilizando processos eonvencicnais conhecidos para hidrolisar um éster ou uma amida sem racemização. Finalmente, pode çepãrar-se os isómeros R e 3 utilizando uma hidrólise enzimática do éster de quaisquer ésteres de alquilo inferior correspondente aos compostos de fórmula geral VIII (Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7053-7056), que resulta na formação do correspondente ácido quirálico e éster quirálico. 0 éster e o ácido podem ser separados por qualquer processo convencional de separação de um ácido e de um éster. ?·. configuraçáo da fórmula geral ¥111 que é produzida por este processo de resolução e realizada através de todo o esquema de reacção para produzir os ísómeros R ou S de fórmula geral 1 desejados. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.320.050 tem por objecto propionamidas N- hetercaromáticas di-substituidas nas posições 2 e 3, sob a forma de activadores de glicocinase. As designações do substituinte para os grupos funcionais de fórmula geral I da presente invenção são dadas nessa patente de invenção.
Todos os compostos da presente invenção indicados nos exemplos são glicocinases activadas in vitro pelo processo da actividade biológica do exemplo A. Desta maneira, eles aumentam o metabolismo do fluxo de glicose, que causa um aumento na secreção de insulina. Por isso, os compostos de fórmula geral I são activadores de glicocinase úteis para aumentar a secreção de insulina.
Os compsstos que se seguem, quando administrados oralmente, de acordo com o ensaio descrito na actividade biológica do exemple B, mostraram exibir uma diminuição significativa sob o ponto de vista estatístico ;'ρ.<ΰ:>05] na glicose do sangue, comparada com o veículo para dois ensaios consecutivos ao mesmo ttttpol
< s< · fty·.,.·. ;: ν·- ••νΐ'.^-.ργ'χ ::d: -2--.··'··: y > yR;·; ·> yp ·? -d.·· · ··: : s i li~2 "' 11 ] ···: - H “ w t ·:;· π v - s i< 12 zm 12 2 a η11 1 ~ pr Ppd an-api da; 2 d : i - i 3 -~d 1 r-r ã~ 2 -:3::: 2 .anu:- a u 11 o a ; 1 »:* d illI '-dd"€d.S dl" •;v;.\v R Ί ^ : p. ;<: v 3, Wi...... \ ·;. p. -p ··: ..... 'V-v y\ :-*· ··. · ii.QRáa2{.-dd..; 2 {d{ · i 2'·'221ΐ:2Ρΐ""4·”Πϊ^22:Ρΐ2·".ρΡ].2v:ii.i.2.'"'PaPÍ.X1 -· 2^"C2clopa:':tiÍl-22·· dl- p.-hd4ra--ísi-"-íi:fciXauIf "plraaia-2-2.1] ~ptop±i>^im-i4^y 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonii-fenii) -3-ciclopent.il-17-(5-metano-sulfinil-pirazin-2-il)-propicnamida; 2 {R[ - í 3~ClP-rp~4”;s^t-sP-õw^U.l Idni 1 -fard. 1 d ~3^ϋ1ρ1ρρρρ·Ρ!.1"·.« [35-" {3:-"'àidxc^i’“p'rdp-~l~-£iiii 5 “pirá11 j *dropiaa;Zâ®ida; 2 {Rd- {2-Cis [5~{d-dlaãi mi da; "•"•"222t a rá>'":á:i.í.l 2 ddi1 - la?: .11} - 2 -cic .1 apadt 11 - d·· ãgdãõ'"{5aDp"'l~':dnil {·=-p;:dSíg-i:n“d^ 11} "prOpisaíiS·" 2 d-".; — " .. i i’ ::’··1: " 1 " :22 1 :\.::Z U.;. 2 :1 1 '.-1 ... " /1 2 }. " " 1' i. ii .? O Vi i. {.5-'!mfôl^PO^srdl2o-Erli:5^Í2K!“pirid.m-2-'-'lid-«'propia5'iâ^idaí 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopenti (5-dimetilamino-piridin-2-il)-propionamida; -3-2- -77- 'ίΛν/ν! .·,·:· .v. '·.·.· .·.·..· d* ; d; :d',· X :2:; ·. {dl'~ dl.à À. w lá.d .2. " 1.dd; ; à.. 12 "í-ãic ad.Íla:mir!0-:"p d. X ;di X.d. v.í " R 2 1 Xi.a'Cl-i àã:"i.i da ; Ϊ- d -Sl> 1 R:: l:: .δΒ.ΙΠ' ÍJ.R ..ídd;, p{
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P"; X -A:::.í:n: ::d. "r::h:X;:γ· X "1.1} "2" 5 3 ·- o: 14 r C··· 2 -CW * a 24 ~ «ld. 14 54.x i · ΓΡΠ.1Ι) -3 -4.1. clspíiíít 11"prcpl(sr:à&:iJp;V 2 (11 χΧ"·31όΓό'··4 ••íy.^íKií:;:;: ;il2 -pl rtt ln< .% ή 1; f4ívi X." f A.?sIX. j -#- |; 5“lei e:-e ·· h .1 - l X ] -X-cXelopen·:! x •••••rropi 4444.144.;: 2 (k)' 13-211 4t¢--4--5¾t mm--;seX £ani 1 -fse.% X > -eioi opticti I 22-[S~1 : -- (li! ^hidr-eM~iM.rtd~*f IX }. --;-i r*4; r- - i-i 1| -prop j o c.:::-· mida; 2 (Bx i í'?W:í '5 i, .>' ·ϊ λ § 31 ,2---311-¾¾ ; -φΐχίκΐ4-22-11|-píropierssmi.díÍí 2 IR) <- Mi 4444 -54,.5 1 f ρη X X; - f:sn i 1 j - 3 - cl 414- pcrit 11 4441 -2--:55554 1 :t ll-pi44 i 15 »p.l r4i 1 o -1 — 1.1: j — propionamida.
Com base na sua capacidade de activação da glicocinase, os compostos de fieítelé gerai I anteriores podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento da diabetes do tipo II. Por isso, como já se mencionou antes, os medicamentes quê contêm um composto de fórmula geral I constituem também um dos objectos da presente invenção, assim como, o processo para a produção desses medicamentos, compreendendo o referido processo em transformar um ou mais compostos de fórmula geral I e, se desejado, uma ou mais substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico, numa forma de administração galénica, por exemplo, combinando um composto de fórmula geral I com; um veiculo e/ou um adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção engloba composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As composições farmacêuticas preferidas da presente invenção compreendem um dos compostos listados antes, com actividade in vivo como activador de glicocinase preferido ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções, emulsões ou suspensões. Podem também ser administradas rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios; localmente ou percutaneamente, por exemplo, utilizando pomadas, cremes, geles ou soluções; ou parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intratecalmente ou transdermica-mente utilizando, por exemplo, soluções injectáveis. Além disso, a administrayão pode ser feita sublingualmente ou sob a forma de um aerossol, por exemplo, sob a forma de um nebulizador.
As composições farmacêuticas da presente invenção qp-e compreendem compostos de fórmula geral I e/ou os seus sais, podem ser fabricadas de uma maneira conhecida na técnica, por exemplo, por meio da mistura convencional, encapsulação, dissolução, granulação, emulsão, retenção numa matriz, produção de drageias ou processos de liofilização. Estas preparações farmacêuticas podem ser formuladas com veículos inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista terapêutico. Pode-se utilizar lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os veículos apropriados para as cápsulas de gelatina mole incluem, por exemplo, óleos vegetais, ceras e gorduras, policis semi-sólidos ou líquidos, etc. Consoante a natureza da substância activa, há casos em que geralmente não são necessários veículos, como e o caso das cápsulas de gelatina mole. Nesses casos, considera-se que os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem as cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são água, polióis, sacarose, açúcar invertido e glicose. Os veículos apropriados para soluções injectáveis são água, álcoois, polióis, glicerina, óleos vegetais, fosfolípidos e tensioactivos. Os veículos apropriados para supositórios são óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos.
As preparações farmacêuticas podem também conter agentes conservantes, agentes de solubilização, agentes estabilizan-tes, agentes de molhagem, agentes ernulsionantes, agentes adoçantes, agentes coranteç, agentes aromatizantes, sais para a variação da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Tal como se mencionou artes, podem também conter outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico, iqqlulÊfc mais ingredientes activos para além dos de rinnula geral I.
Uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de acordo com a presente invenção, significa uma quantidaae de composto que é efectiva para tratar a obesidade e/ou os diabetes do tipo II. A determinação de uma quantidaae efectiva sob o ponto de vista terapêutico está dentro do âmbito dos especialistas na técnica. A quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico ou a dosagem de um composto de acordo com a presente invenção, pode variar dentro de vastos limites e pode ser determinada de uma forma conhecida na técnica. Essa dosagem será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular, incluindo os compostos específicos a serem administrados, a via de administração, a condição a ser tratada, assim como, o paciente a ser tratado. Em geral, no caso de administração oral ou parenterica a seres humanos, adultos pesando, aproximadamente, 70 kg, uma dose diária de cerca de 100 mg até cerca de 1.000 mg deve ser apropriada. A dose diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas ou para administração parentérica pode ser dada sob a forma de uma infusão contínua.
As formas preferidas para serem utilizadas, são a administração intravenosa, intramuscular ou oral, sendo a mais preferida a administração oral. A presente invenção será meihor compreendida a partir dos exemplos que se seguem, que têm apenas fins ilustrativos e não pretendem limitar a presente invenção definida nas reivindicações que se seguem.
Exemplo 1 2 fmi - i 3 "Clssr: Mífesi losr.híâ:
Arrefece-i-se para 0 "C uma solução de trifenilfosfina (28,80 g, 109,8 mmole) e imidazole (14,9 g, 219,6 mmole), no seio cloreto de metileno (160 mL) e depois tratou-se lentamente com iodo (27,87 g, 109,8 mmole). Tratou-se então a mistura reaccional, gota a gota, com uma solução de ciclopentilmetanol (lu:í·SQ g, 99,8 mmole), no seio de cloreto de metileno (10 mL) . Deixou-se a mistura reaccional resultante aquecer até 25 °C e depois agitou-se durante 4 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com água (50 mL) e extraiu-se mais a mistura reaccional com cloreto de metileno (3 x 20 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo a 25 "C. Lavou-se o sólido resultante com pentano (4 x 50 mL) e filtrou-se através de uma almofada de gel de silica. Concentrou-se o filtrado in vacuo a 25 °C, para se obter iodometilciclopentano (18,48 g, 88 %), sob a forma de um liquido claro incolor: EI-HRMS m/e calculado para C6HnI (M+) 209,9906, encontrado 209,9911.
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução de tricloreto de alumínio (54,9 g, 412 mmole), no seio de clorofórmio (180 mL) , em atmosfera de árgon e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução de cloro-oxoaoetato de metilo (24,3 mL, 264 mmole), no seio de clorofórmio (180 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução de 2-cloroticanisole g, 247 mmole) , no seio de clorofórmio (180 mL). A misturo reaccional tornou-se de cor vermelha. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até 25 "C e depois agitou-se durante 4 horas. Verteu-se então, lentamente, a mistura reaccional em gelo (700 mL). Agitou-se a mistura amarela resultante durante 15 minutos e depois filtrou-se através de celite para eliminar os sais de alumínio. Depois extraiu-se o filtrado com cloreto de metileno (3 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL) . Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter o éster metílico do ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético (36,4 g, 60 %) , sob a forma de um óleo amarelo claro: EI-HRMS m/e calculado para (M+) 243,9961, encontrado 243, 9958.
Aqueceu-se a 50 *C uma solução do éster metíiico do ácido (3-cioro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético (61,7 g, 252 mole), no seio de tolueno (120 mL) . Tratou-se, gota a gota, esta solução aquecida, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 M (105 mL, 313 mole), por via de funil de gotejamento, tendo cuidado para manter a temperatura abaixo de 60 °C. Depois da adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional a 50 "C, durante mais 1,5 horas, tempo durante o qual se começou a formar um precipitado amarelo. Após este tempo, retirou-se o calor e tratou-se a solução quente, gota a gota, com ácido clorídrico concentrado (10,6 mi,, 290 mmole). Deixou-se a mistura reaccional resultante arrefecer para 25 "C e depois agitou-se a 25 cÇf durante 16 horas. Filtrou-se o sólido e depois lavou-se com água 150 mL) e tolueno (50 mL) . Secou-se o sólido por s : durante i hora e depois secou-se num excicador de vácuo elevado, para se obter o ácido (3-cloro-4-metíIsulfanil-fenil)-oxo-acético (57,22 g, 98 %), sob a forma de urs sólido branco: pf 166 '3:C (dec); FAB-HRMS m/e osktXLádó para íMVLlV 252, 9702, encontrado 252,9730.
Carregou-se um frasco de reacção, equipado com um agitador mecânico, com hidrato de hidrazina (8,5 mL, 273 mmole). Arrefeceu-se o hidrato de hidrazina para -50 °C e depois tratou-se com ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético g, 54,6 mmole), numa só porção. A reacção foi exotérmica, o que fez subir a temperatura. Depois, aqueceu-se a mistura leitosa branca resultante a 80 "C. Depois de atingir 80 "C, retirou-se o dispositivo de aquecimento e depois tratou-se a mistura reaccional com hidróxido de potássio (2,09 g, 31,7 mmole), numa só porção. Observou-se novamente uma reacção exotermica. Em seguida, agitou-se a mistura reaccional a 25 a temperatura da reacção arrefecer novamente para 80 "C. Nesse momento, adicionou-se mais uma porção de hidróxido de potássio (2,09 g, 31 ,7 mmole). Novamente, observou-se uma reacção exotérmica e deixou-se a mistura reaccional resultante arrefecer novamente para 80 "C. Uma vez atingidos os 80 "C, adicionou-se a mistura reaccional uma terceira porção de hidróxido de potássio (2,09 g, 31,7 mmole). Observou-se novamente uma reacção exotérmica e depois de se arrefecer novamente para 80 LÇ, adicionou-se uma quarta e última porção de hidróxido de potássio (2,09 g, 31,7 mmole). Neste momento, voltou-se a colocar o dispositivo de aquecimento e a mistura reaccional aqueceu a 100 "C, durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional homogénea, resultante, para 25 °C e depois diluiu-se com água (12 mL). Transferiu-se a mistura reaccional para um funil de separação, lavou-se com mais água (i2 mL) e éter de dietilo (40 mL). Separaram-se as camadas e transferiu-se a camada aquosa para um frasco. Extraiu-se a camada orgânica com água (2 x i5 mL) .. Combinaram-se as camadas orgânicas aquosas e tratou-se com heptano (20 mL) e agitou-se vigorosamente a mistura reaccional resultante. Esta agitada foi então tratada, gora a geta, com ácido clorídrico concentrado (26 mL), durante 30 minutos, enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 50 "C com um banho de gelo. Formou-se uma suspensão turva e agitou-se esta suspensão a 25 "C, durante 3 horas. Recolheu-se o sólido formado por filtração e depois lavou-se, sequencialmente, com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2x6 mL), heptano (1 x 12 mL) e uma solução de heptano/éter de dietilo (15 mL, 4 : Secou-se o sólido resultante em vácuo, para se obter o ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-feníl)-acético (10,48 g, 89 %), sob a forma de um sólido branco: pf 100,,6-103,¾ "C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 216,0012, encontrado 216,0022.
Arrefeceu-se para -10 "C uma mistura do ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético (10,48 g, 48,4 mmole) e carbonato de potássio (20,1 g, 145,1 mmole), no seio de acetona (65 mL) . Tratou-se então, gota a gota, a pasta amarela clara com cloreto de trimetilacetilo (6,25 mL, 50,8 mmole) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -10 "C. Agitou-se a mistura reaccional resultante a -10 "C, durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer para 0 "C, momento em que se agitou durante mais 10 minutos. Voltou a arrefecer-se a mistura reaccional para -10 ”C: e depois tratou-se com (IR, 2Rj- (-)-pseudoefedrina (11,99 g, 72,5 mmole), resultando numa reacção exotérmica. Agitou-se a mistura reaccional a -10 "C, durante 10 minutos e depois aqueceu-se até 25 "C e agitou-se durante 1 hora. Depois deste tempo, a análise por cromatografia em camada fina indicou que a reacção estava completa. Parou-se então a mistura reaccional com água (50 mL) e depois extraiu-se com acetato de etilo (1 x 100 mL) . Lavou-se a camada orgânica com água (2 x 40 mL). Voltou-se a extrair as camadas aquosas, combinadas, com acetatc de etilo (2 x 50 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. O material impuro recristalízou no seio de acetato de etilo í45 mL) e hexanos (80 mL) , para se obter 2-(3-clcro-4-metil-sulfanil-fenil) vtMI (R) -hidroxi-1 (R) -rnetil-2 fR) - N-metil-acetamida (13,75 g, 78 %), sob a forma de um sólido amarelo claro: pf FAE-ERMS m/e calculado para (M+H) * 364, 1138, encontrado 364, 1142.
Arrefeceu-se para -78 :;'C uma solução de 1,1,1,3,3,3- hexametildisilazano mL, 85 mmole), no seio de tetra- hidrofurano (90 mL) e depois tratou-se com uma soluyão de n-butil-lítio 2,34 M, no seio de hexanos (33,9 mL, 79,3 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a -78 '':C, durante 15 minutos e depois tratou-se, lentamente, com uma solução de 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) ·· 11-7 1: (R) mhídfSMi-l (R) -metil-2 (R) -fenil-etil]-iV-metil-acetamida (13,75 g, 37,8 mmole} , no seio de tetra-hidrofurano (90 mL), enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -65 °C. Agitou-se a mistura reaccional amarela, alaranjada, resultante, a -78 °C, durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até 0 °C e agitou-se então durante 20 minutos. Arrefeceu-se novamente a mistura reaccional para -78 °C e depois tratou-se com uma solução de iodometiiciclo-pentano (11,9 g, 56,7 mole), no seio de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H) -pirimidinona (9,6 mL, 79,3 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a -78 °C, durãnte 30 minutos e depois deixou-se aquecer para 25 °C e agitou-se durante 16 horas. Diluiu-se a mistura reaccional no seio de acetato de etilo (200 mL) e depois lavou-se com uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio (1 x 100 mL). Extraiu-se então a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinada-s com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 50 secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. C material resultante fui novamente dissolvido no seio de acetãtc de etilo. Lavou-se esta fase orgânica com uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 10 8 (2 x 100 tô,} e com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e 10 % (2 x 100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrolu-se e concentrou- se in vacuo. O material impuro recristalizou no seio de acetato de etilo/hexanos, para se obter 2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil~W-[2-hidroxi-1(R)-metil-2 (R) -F-metil-propionamida (11,36 g, 67 %), sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 113,3-11¾¾ °C; FAB-HRMS m/e calculado para ϋ····.Η·.?\ϊ>Κ·:·:$ (M-H)" 444, 1764, encontrado 444,1765.
Tratou-se uma solução de 2 (R)- (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil]-N-meti?-proprionamida (11,36 g, 25,5 mmole), no seio de dioxano (45 mL) com uma solução aquosa de ácido sulfúrico 9 N (28 mL) . Aqueceu-se então a mistura reaccional resultante a 105 "C, durante 16 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para 0 "C com um banho de gelo e o produto precipitou por meio da adição de água (200 mL) . Agitou-se a suspensão a 0 "C até que o sobrenadante, que inicialmente estava turvo se torna claro e com uma cor amarela clara. Filtrou-se o sólido e secou-se por sucção. Dissolveu-se o material sólido em ácido acético glacial quente (15 mL) e tratou-se a solução quente com água (10 mL) para iniciar a cristalização. Deixou-se a mistura arrefecer para 25 "C e depois tratou-se com mais uma quantidade de água (20 mL) . Depois de se agitar a 25 "C, durante 1 hora, recolheu-se o sólido por filtração. Secou-se o sólido num excicador de vácuo forte com pentóxido fosforoso, para se obter o ácido (7,46 g, 98 %) sob a forma de um sólido branco: pf 116,9-119,2 "C; EI-HRMS m/e calculado para (M)+ 298,0794, encontrado 298,0804.
Arrefeceu-se para 0 "C uma pasta do ácido 2(R)-(3-cloro-52,5 mmole), no seio de ácido fórmico (10 mL) e depois tratou-se com uma solução aquosa de peróxido hidrogénio a 30 % (30 mL). Deixou-se a solução resultante aquecer até 25 °C e depois agitou-se durante 16 horas. O produto precipitou por meio da adição de água (120 raL) . Filtrou-se o sólido, lãvou-se com água e secou-se por sucção. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 50/50 mais ácido acético a 1 %), originou o ácido 2 ·: r l·-· ·: 5 - o - 4 - mc r .¼ n=:.· - s r .1 í ·:;·η U -der; i 1: “3 -·· ciclopentil-propiónico (13,93 g, 80 %) sob a forma de um sólido branco: pf 131, 9----120,.2 "C; FAB-HRMS m/e calculado para SsóisôltiS ::1-11: 331,0771, encontrado 331,0776.
Tratou-se uma solução de 2-amino-5-cianopirazina (500,0 mg, 4,162 mmole), no seio de 1,4-dioxano (8,3 mL) com 4-(dimetilamino)piridina (305,1 mg, 2, 497 mmole), N,N,N% ÓM ~ tetrametiletilenodiamina (241,8 mg, 2,081 mmole) e dicarbona-to de di-terc-butilo (2,9 mL, 12,49 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 "C, durante 20 horas e depois concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo a 10 %/hexanos), originou 5- trilo, sob a forma de um sólido branco: pf 67-68 "C; (ESI"» HRMS m/e calculado para Cmd-mlsCl UftWs} '* 1343,1377, encontrado 343, 1379 .
Tratou-se uma solução de 5- [ [bis[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]]amino]-2-pirazinocarbonitrile (305,7 mg, 0,954 mmole), no seio de sulfóxido de dimetilo (5,8 mL) com clori-drato de hidroxílamina (333,8 4,804 mmole) e piperidina mL, 5,050 mmole) , Agitou-se a mistura reaccional a 25 "C, durante 50 mlMMZ&â e depois repartiu-se entre acetato de etilo (100 mL) e água : 5u mL) . Lavou-se a cama-da orgânica com água (50 mL) e com uma aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo a 25 %/hexanos), originou a 5-[ ÍMi;; · ? .> I:· tag-ronil | ''Ν·ϊΛ6γ(·κΧ~2-ρ;.ϊ$ζί~ nocarboxi-midamida, sob a forma de um sólido branco (186,2 mg, 55 %): pf 185-186 °C; m/e calculado para £1:-:0:. í-leH]'' 354, 1772, encontrado 354, 1775.
Tratou-se uma solução de 5-[[bis[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]]amino]-N-hidroxi-2-pirazinocarboximi-dama (77,0 mg, 0,218 mole), no seio de piridina (2 mL) , a 25 °C, com cloroformato de 9-fluorenilmetilo (68,0 mg, 0,263 mrnole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 45 minutos. Diluiu-se então a mistura reaccional com acetato de etilo, água e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Agitou-se a mistura e separou-se. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas, combinadas, sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 1/9 até 1/1.;* originou a desejada carboximidamida de 5-[[bis[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] ] amino] ( [ [ (9íf-fluoren-9-il)metoxi] -carbonil]oxi]-2-pirazina. Dissolveu-se este material em cloreto de metileno (0,5 mL) . Arrefeceu-se a solução para 0 "C e depois tratou-se com ácido trifluoroacético (0,16 mL, 2, 077 mole) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 -'C, durante 30 minutos e a 25 "C, durante 30 minutos. Depois tratou-se a mistura reaccional com mais ácido trifluoroacético (1., 0 mL, 12/19 mrnole) e agitou-se a 25 °C, durante 2 horas. Tratou-se ainda a mistura reaccional com ácido trifluoroacético (1,0 mL, 12,99 mrnole) e agitou-se a 25 "C, durante 2 horas.
Diluiu-se então a mistura com cloreto de m&ii.i-ms, lavou-se três vezes com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de B&âiú anidro, filtrou-se, concentrou-se in vacuo e depois em vácuo forte, para se obter 5-arnino-A:- [ [ [9H-fluoren-9-il)metoxi]carbonil] oxi]-2-pirazino-carboximidamida (36,7 mg, 44,9 %), sob a forma de um sólido branco: LRMS para (M+H) ' a m/z = 376.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução de ácido Co x v- 4 - a*: t ú - ç ai f or1 i - / en i.). $ - 3 ·· C .1 C 3 vpM.çf 11 - p 4 Opi 0.1 Cr no seio de cloreto de metileno (2 mmole lisbçu mg, o, -v mL) e depois tratou-se com 77, AJ-dimetilformamida (1 gota) seguida de cloreto de oxalilc (0,08 mL, 0,917 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos e depois agitou-se a 25 "C, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, para se obter um óleo. Arrefeceu-se uma solução deste óleo em cloreto de metileno (2 mL) ate 0 "C e depois tratou-se com uma pasta de 5~amino-W-[ [ [ (9i7-fluoren-9-il)metoxi]carbonil]oxi]-2-pirazino-carboximdaida (210 mg, assume 0,45 mmole) e piridina (0,04 mL, 0,495 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (2 mL) seguido de uma lavagem com tetra-hidrofurano (1 mL) da pasta na mistura reaccional. Tratou-se a mistura reaccional resultante, de cor alaranjada, com piridina (0,04 mL, 0,495 mmole) e depois agitou-se a 0 "C, durante 30 minutos e depois a 25 "C, durante 22 horas. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 1/4 até 1/1), originou a (R)-3- áOí- S t(bI£bjSpS:.;:lt ( -7:7- i P-· 11 í ( xi] carbonil] oxi] -âTamo) iminoetil] -5-pirazinil] -4- (metilsulfo-nil> benzeno-acetamida -151,9 mg, 52,2 I) sob a forma de ura espuma branca: LRMS para íí&Hi} ' a m/z = 688.
Tratou-se uma solução ae I i: [ 1 n; i IR 1/·-/: 1 ΰίϊοe;:ó-U-i. 11 —Ç —:·;.··· í Y· : : j ~ ij - f» - . ' (./- ,1',- ί:ηύ.,'γ;Ι )θ::;:Μγ·:ϊ; ! ) -,u) ; ou ·· 11 ::o ; i··:··!( ; ; c>ax<u'c::-'·;'mrll-i (130,0 mg, 0,189 mmole) , no seio de piridina (2 mL) trietilamina mL, 1,865 mmole) e agitou-se a 25 °C, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional ín vacuo. Diluiu-se o residuo no seio de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa do ácido clorídrico 0,1 N seguida de uma solução aquosa de sulfato de cobre (II), secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 2/1), originou 2(R)-(3 "CÍor:d·-â (Ν'- hidroxicarbamimidoil)-pirazin-2-il]-propionamida (42,1 mg, 47,8 %) , sob a forma de um sólido branco: pf 117-121 °C; (ES)>:~HRML m/e calculado para (h: H:.ç''IHdAu (M+H) 466,1311, encontrado 466,1302.
Exemplo 2 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5- (N-hidroxicarbamimidoil)-piridin-2-il]-propionamida
Tratou-se uma solução de ácido sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propicnico (preparada como no exemplo 1, 300 mg, 0,91 mmole), no seio cloreto de metileno (10 mL) e (1 gota), arrefecido para 3 dl core uma solução de cloreto de oxalilo 2,0 M, no seio le cioreto de metileno (0,52 mL, 1,04 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos. Depois, concentrou-se a mistura reaccional in atrcLC, para se obter « óleo amarelo tlLló, Tratou-se então o resíduo com ures mluçãò de 2-amino-5-cianopiridina (216 mg, 1,80 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (5 mL) e piridina ίΡ,/'? 4,5 mmole) .
Agitou-se então a mistura reaccional a 25 'C, durante 16 horas. Depois, diluiu-se a mistura reaccional com água (15 mL) e extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 25 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 12M, sílica, hexanos/acetato de etilo a ; , originou 1 ) P: :· - < i-cl l···;;:·:?;! ·: - a a i iitn.il···· 1) -11-- ; i····· > v (53 mg, 85 %), sob a forma de um óleo incolor: (ES)+-HRMS m/e calculado para Cnuvtti.L.itt slL π: " 432,1143, encontrado 432,1147.
Tratou-se uma solução de 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfo- , " ' '! í '''' ' "N....... ' ' ϊ v . v · mida (74 mg, 0,17 mmole), no seio de etanol (1 mL) e água (0,5 mL), com cloridrato de hidroxilamina (14 mg, 0,21 mmole) e carbonato de sódio (9 mg, 0,08 mmole). Aqueceu-se então esta solução a 70 °C, durante 1,5 horas, periodo ao fim do qual o produto precipitou na solução. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se em vácuo, para se obter 2 (R)-(3-cloro-4-rnetano-sulfonil-e)-S-cinl npstit 1.1 -11-; 5- í-¾¾:1 .s::ib.1 ΐΐοlll.) ''•'piridin·····!·····! 1] ···· propionamida (27 mg, 34 %), sob a forma de um sólido branco: (ES)-HRMS m/e calculado para (M+H) *' 465, 1358, encontrado 465,1362.
fesmpia I 3-Ciclopentil-2(R)p«(N-hidroxicarbamimidoil)-pirazin-2-il] -2- (4-metano-sulf onil-fenil)
Tratou-se uma mistura do ácido 4-(metiltio)fenilacético (50 g, 272 mmole) , no seio de tetra-hidrofurano (250 com carbonato de potássio moído recentemente (93,8 g, 679 mmole). Resultou uma reacção muito ligeiramente exotérmica e a suspensão branca resultante foi agitada a 25-26 "C, durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para -10 °C e tratou-se com cloreto de trimetilacetilo (35,5 mL, 285 mmole), durante 30 minutos. Depois da adição estar completa, agitou-se então a mistura reaccional desde -10 "C ate -5 "C, durante 30 minutos e depois tratou-se com [ΙΗ,Οό-ό ··· d·-) ™ pseudoefedrina (59,5 g, 353 mmole) em porções, durante 15 minutos, enquanto se mantinha a temperatura da mistura reaccional entre -10 "C e -4 "C. Agitou-se então a mistura reaccional desde -7 °C ate 0 *0, durante 3 horas. Parou-se a mistura reaccional a 0 "C por meio da adição de água (150 mL). Após agitação vigorosa durante 10 minutos, adicionou-se tolueno (150 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água (2 x 100 mL). Extraíram-se novamente as camadas aquosas, combinadas, com tolueno (1 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas, sequencialmente, com uma solução aquosa de ácido sulfúrico 1 N (1 x 200 mL) , uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 200 mL) e uma solução de âguL.hecíl';v sçâb aquosa, saturada de cloreto de sódio i : i, 1 x to mL). Concentrou-se è ui: I o a camada orgânica resultante m para se obter um sóiido branco. Secou-se este sólido branco de um. dia para o outra em vácuo Ubl mm íh:$; :P para se obter N-[2 (R) Hei cito .ui :b! íLç -meti 1-2 (R)-fenil- etil]-N-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)“atéta&ida impura (82,8 g, 92,6 % pura, confirmada por analise de cromatografia liquida de elevada resoluqão). Dissolveu-se este material no seio de tolueno (225 mL), a temperatura de refluxo. Depois de se deixar em repouso num frigorífico durante um fim de semana, recolheu-se o material cristalino resultante por filtração, lavou-se com tolueno frio (3 x 35 mL) e secou-se em vácuo forte, pora se obter AT— [2 (R) -hidroxi-1 (R) -Sfef 1i-2 (R) -fenil-etíl] •Lmaííi 1.1 --33- (4-metilsulfanil-fenil) -acetamida (66,1 g, 73,1 %), sob a forma de cristais brancos: pf 112-113 "C; 99,6 8 puro, confirmada por análise de cromatografia líquida de elevada resolução. As condições da cromatoçrafia líquida de elevada resoluqão foram as seguintes:
Coluna: ES Si, 3 o, 5 x 150 mm
Fase Móvel: tetra-hidrofurano a 30 % em heptano a 1 mL/minuto
Detecção: UV, 259 nm
Tempo de retenção: 20 minutos
Tratou-se uma solução de 1,1,1, 3,3,3-hexametildisilazano (98,4 mL, 457 mmole), no seio de tetra-hidrofuiano (400 mL), arrefecido para -20 "C, com uma solução de n-butil-lítio 2,29 M, no seio de hexanos (182 mL, 418 mmole), durante 35 minutos, enquanto se mantinha a temperatura entre -20 "C e -15 "C. Agitou-se a mistura reaccional a -20 "C, durante 30 minutos e depois tratou-se com uma solução de N-[2(R)~ hídroxi-1ORO-metil-2(¾)-fenil-etil]-N-metil-2-(4-metilsulfa-níl-fenil) -acetamida (66,1 d, 201 , no seio de tetra- hidrofurano (500 r ) , durante 50 minutos, enquanto se mantinha a temperatura entre -20 O Ç' e -15 °C Agitou-se a toltçlo amarela resultante a 0 "C, durante 30 minutes e depois tratou-se com uma tci bbâASULLU.; xítli de ifA·-· ç 1 mi t i .1-1¾ .> A3 ,· Ove ítr q-q ;Clí-é 2 i 1H) — pxr.] mídínona (51 mL, 418 mmole) e iodometilciclopentano (preparada como no exemplo 1, 50,6 g, 239 mole), durante 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 °C, durante 4 horas. Depois, verteu-se a mistura reaccional no seio de tolueno (400 mL) . Lavou-se a fase orgânica, sequencialmente, com uma solução de água/solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1:1, 1 x 1.000 mL) , uma solução de água/solução aquosa, saturada de cloreto de çódio (1:2, 1 x 1.000 mL) , uma solução aquosa de ácido sulfúrico 1 Μ (1 x 800 mL) , água (1 x 200 mL) e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 1.000 mL) . Concentrou-se a camada orgânica resultante in vacuo, para se obter 3-ciclopentil-iV- [2 (R) -hidrds::i-l (R) -metil-2 (R) -fiííi"lÁdííbtil-2 (k) da impura, sob a forma de um resíduo oleoso amarelo (98,5 % puro, confirmada por análise de cromatografia líquida de elevada resolução). Dissolveu-se este material no seio de acetato de etilo (70 mL) e tratou-se, subsequentemente, com hexanos (200 mL) . Armazenou-se a solução num frigorífico durante o fim de semana. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com hexanos frios (ca. -10 i:C 3 x 30 mL) e depois secou-se em vácuo forte, para se obter 3-ciclopentil-iV-[2 (R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil]-N-metil-2(R)-(4-metilsul-fanil-fenil)-propionamida (48,8 g, 59 %) , sob a forma de um sólido branco: pf 82-84 °'C; 100 % puro, confirmada por análise de cromatografia líquida de elevada resolução. Concentraram-se os filtrados combinados e as águas de lavagem in vacuo e colocou-se o resíduo (3<!#4 g) no topo de uma almofada de gel de sílica de grau de cromatografic de camada fina (2-25 μ, 70 g) . Depois, lavou-se a almofada de gel de sílica com uma solução de hexanos/acetato de etilo (4:1, 1.,:5 L e concentraram-se as camadas orgânicas combinadas in vacuo. Dissolveu-se o óleo amarelo claro resultante em acetato de etilo (35 mL) e em seguida traí. v:..r\òu com hexanos (100 mL) . Armazenou-se o oolhçâo .0-.0¾ frigorífico da noite para o dia. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com hexanos frios (ca. -10 CC 3 x 25 mL) e secou-se em vácuo forte, para se obter 3-ciclopentil-N-[2(R)hidroxi-1 (R) -meti 1-2 (R)-fenil-etil] -N-metil-2 (R) - (4^&~tíldsl.£ásll"-fenil) -propionamida (17,3 g, 20,9 v i , sob a forma de um sólido branco: pf 83-55 °C; 99,6 % puro, confirmada por anáiise de cromatografia liquida de elevada resolução. Combinaram-se as duas colheitas para se obter o diastereómero desejado, 3-ciclopent.il-IV- [2 (R) -hidroxi-1 (!) -metil-2 (R) -fe- niletil]-N-metil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionamida (66,1 g, 79,9 %), sob a forma de um sólido branco. As condições da cromatografia liquida de elevada resolução foram as seguintes:
Coluna: ES Si, 3 μ5 x 150 mm
Fase Móvel: tetra-hidrofurano a 20 % em heptano a 1 mL/minuto
Detecção: UV, 259 nm
Tempo de retenção: 9,2 minutos (diastereómero indeseja- do) e 14,4 minutos (diastereómero desejado)
Tratou-se uma solução de 3-ciclopentil-IV-[2 (R) -hidroxi-1(R)-metil-2(R)-feniletil]-N-metil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil ) -propionamida (4,00 g, f,12 mmole), no seio de dioxano (8 mL) , com uma solução aquosa de ácido sulfúricc 9 N (7,7 mL) .
Aqueceu-se à temperatura dd refluxo a mistura de duas fases, o que resultou numa solução incolor homogénea. Depois do aquecimento à temperatura de refluxo, durante 16 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional para 5 "C, com um banho de água (selada e depois tratou-se, gota a gota, com água (20 mL) , para precipitar o produto. Di|rsi;:s> agitou-se a suspensão resultante durante 1 hora com arrefecimento com água gelada, recolheu-se o sèildr por t:ii rrapia, lavcu-se -com água i4 x 10 mL) e secou-se por sucção, para se obter o ácido 3-ciclopentil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico impuro (2,57 g, 96,6 %, 96,3 % pura, confirmada por análise de cromatografia liquida de elevada resolução quirálica), sob a forma de um sólido castanho claro. Dissoiveu-se este material em ácido acético glaciai (5 mL) , à temperatura de ref luxo e depois tratou-se com agua (1 mL) , para iniciar a cristalização. Deixou-se a mistura arrefecer para a tempera-tara ambiente e depois adicionou-se a suspensão, gota a gota, agua (4 mL) afc.é a cristalização estar completa. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional para a temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 hora, recolheu-se o sólido por filtração. Lavou-se o sólido com uma solução de ácido acético/água (a 1:1, 10 mL) e água (4 x 10 mL) e depois secou-se, para se obter o ácido 3-ciclopentil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico (2,24 g, 87,2 %), sob a forma de um sólido branco: pf 75-76 °C; 96,4 % pura, confirmada por analise de cromatografia liquida de elevada resolução quirálica. As condições da cromatografia liquida de elevada resolução quirálica são as seguintes:
Coluna: Chiralpak AS, 5 μ, 5 x 250 mm
Fase Móvel: isopropanol a 6 % em hexano + ATF a 0,1 % a 0,5 mL/minuto
Detecção: UV, 259 nm
Tempo de retenção: 13,2 minutos (ísómero R desejado] e 17,1 minutos (isómero S)
Arrefeceu-se para 0 "C uma do ácido 3-ciciopen- til-2 (R)- (4-metilsulfanil-fenil) "príSpidn.tes (50, 03 g, 189,21 rtonole) , no seio de ácido fórmico (189 mL) e depois tratou-se, lentamente, com uma solução âquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % (58 mL, ItLg 5¾ mmole). Deixou-se a mistura reaccional resultante em agitação a 0 °C, durante 1 hora e depois deixou-se aquecer átá 25 °C, depois agitou-se durante 3 horas. Voltou a arrefecer-se a mistura reaccional para 0 °C e depois paroA-se a reacção, lentamente, com uma solução aquosa, saturada de bi-sulfureto de sódio (500 rciL) . Formou-se um precipitado. Ifitoit'··#® a suspensão resultante a 0 °C, durante 1 hora e depois filtrou-se o sólido. Lavou-se o sólido com água gelada (4 x 703 mL) e secou-se por sucção, para se obter o ácido 3-ciclopentil-2 (R) - (4-metano-sulfon.il-fenil)-propiónico, sob a forma de um sólido cremoso: pf 138: 140 °C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 296,1082, encontrado 296,1080.
Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (5,75 g, 21,7 mole), no seio de cloreto de metileno anidro (35 mL), em atmosfera de árgon, a 0 com N-bromosuccinimida (3,86 g, 21,7 mmcle) . Deixou-se a mistura em agitação durante 15 minutos, a 0 °C e depois tratou-se com o ácido 3-ciclopentil-2(R)-(4-metano-sulfonilfenil)-propiónico (4,95 g, 16,7 mmole). Deixou-se a mistura resultante aquecer então para 25 °C, durante 10 minutos. Nesse momento, adicionou-se 2-amino-5-bromopirazina (5,81 g, 33,4 mmole), seguida da adição de piridina (5,5 mL, 68,0 mmole). Deixou-se esta mistura em agitação durante 3 horas, a 25 °C, momento em que se concentrou a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de acetato de etilo e lavou-se, sequencialmente, com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (150 mL), uma solução aquosa de carbonato de potássio a iO % (100 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (250 mL). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 75S, sílica, gradiente de acetato de etilo/cloreto de metileno de 2,5 % átê 5 %) , OTiginog 2 (R) -(c5 "'.LOt on t ·· rm ον r .· " ϊ -Vilípe.otLL-’S-^DXom:o-™,p3: rar.í..ri v-L-m. L" propionamida (6:..12 g, 81 %), Lgo a forma de um sólido amarelo claro.
Aqueceu-se a 150 0:ilf em atmosfera de árgon, uma solução de I .!;C· - . i* ta;\v -·:>alí coi 1 - Ca:;< l} -l-ciclaparpn ''5·4::ον?δθ'··ρ.; r.a-zin-2-il-propicnamida (6,11 g, 13,5 mmole), cianeto de potássio (2,27 g, 33,8 mmole), iodeto de cobre (I) (6,43 g, 33,8 mmole), tetraquis (trifenilfosfina)-paládio (0) (320 mg, 0,27 mmole) e 18-croa-6 (365 mg, 1,37 mmole), em N,N- dimetílformamida anidra (30 mL). Passadas 4 horas, deixou-se a mistura arrefecer para 25 °C. Concentrou-se a mistura até cerca de metade do seu volume e depois adicionou-se clorofórmio (700 mL), para precipitar os sais de cobre. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite e lavaram-se os sais com clorofórmio aquecido (2 x 100 mL) .
Concentrou-se então o filtrado in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 75S, sílica, gradiente de acetato de etilo/hexanos de 0 % ate 35 %), originou 2(R)-(4-metano- mida (4,49 g, 83 %), sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 229-231 °C; (ES)' -tilRMC m/e calculado para (M+H)': 399,1486, encontrado 399,1488.
Aqueceu-se a 70 °C uma mistura de 2(R)-(4-metano- mida (1,00 g, 2,51 mmole) e cloridrato de hidroxilamina (219 mg, 3,15 mmole), no seio de tampão a pH 7/etanol (40 mL) . Passadas 17 horas, deixou-se a mistura arrefecer para 25 °C e depois concentrou-se in vacuo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de cloretc de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentroA-se in ώοκϊ» Purificou-se o produto impuro por cromatografia líquida de levada resolução, de fase inversa (C—18, sctd :·:·"· ϋτΐ.! ácido trifluoroacético 0,1 8, gradiente de acetonitrilo de 40 % a 80 %) e concentraram-se as fracções contendo o produto in xecuv e liofilizaram-se, para se obter 3-ciclopentil~2 (R) -N~[5- (N-hidroxicarbamimi- f740 mg, 68 , sob a forma de um sólido branco: pf 223 °C (dec. ; ; (ES)'-altó; m/e calculado para 5 (NlfU" 432,1700, encontrado 432,1706.
Exemplo 4 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-en)-3-ciclopentil-N-(5-
Tratou-se uma mistura de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (3,32 g, 2/87 mmole) e 2-amino-5-bromopirazina (5,00 g, 28,73 mmole), no seio de N,N-dimetilformamida (144 mL) , com tiometóxido de sódio a 95 % (4,24 g, 57,47 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 60 °C, durante 10 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para 25 °C e depois verteu-se sobre uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (500 mL) . Extraiu-se o produto com acetato de etilo (5 x 200 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 200 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressãc (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 3C %), originou 5-metilsulfanil-pirazin-2-ilamina (1,66 g, 40,9 , sob a forma de um sólido cor de laranja: pf 65-67 "C; EI-HRMS m/e calculado para cdMíLS (M+) lllfSJSl, encontrado 141,0357.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do i-.\. 2(R)-(3-
Clorc>"4--;-::vd; Λno-ou I f οηΪ 1~ ίο a ; 1.5 -xW:p;òr:;pvui; > 'φ rcmddn X οο· tpre-parado como no exemplo 1, 2,34 g, 7,08 mole) e N,N- dimer.ilformamida (5 gotas), no seio de cloreto de metileno (15 mLÍ. Tratou-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo (1,24 mi, 14,16 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 15 minutos e depois a 25 "C, durante 2 horas. Concentrou-se então a solução in vacuo e dissolveu-se o semi-sólido amarelo no selo de cloreto de metileno (8 mi). Adicionou-se a solução resultante, gota a gota, por via de um funil de adição, a 0 "C, a uma solução de 5-metilsulfanil-pirazin-2-ilamina (1,0 g, 7,08 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 mL) e piridina (0,86 mL, 10,6 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 CC, durante 2 horas e depois a 25 °C, durante a noite. Parou-se a reacção com uma solução aquosa de ácido citrico 1 N (10 mL) e agitou-se durante 10 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com água (50 mL) , cloreto de metileno (100 mL) e uma solução aquosa de ácido citrico 1 N (25 mL) . Separaram-se as camadas e lavou-se então a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, silica, acetato de etilo/hexanos a 25 %), originou o produto impuro. Uma nova purificação por cromatografia de Biotage (FLASH 40M, silica, acetato de etilo/hexanos a 50 %) 54 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 65-70 "C (espuma a gel); (ES)+-HRM8 m/e calculado para 111/):¾¾ F-dK. 434,1021, encontrado 454,1026. £ô»il) *Sl· CS ::xl: ^prc-^ionsaida
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução do ácido 3- parado como exemplo 3, 1,21 g, 4,07 mmole) e N,N- dimetilformamida (5 gotas), no seio de cloreto de metileno (10 mL). Tratou-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo (0,53 mL, 6,10 mmcle) e agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 °C, durante 1 hora. Concentrou-se então a solução in vácuo e dissolveu-se o gel castanho alaranjado no seio de cloreto de metileno. Adicionou-se a solução resultante, gota a gota, por via de um funil de adição, a 0 °C, a uma solução de 5-met.ilsulfanil-pirazin-2-ilamina (preparada como no exemplo 4, 0,58 g, 4,07 mmole), no seio de cloreto de metileno (10 mL) e piridina (0,36 mL, 4,48 mmole) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 Í:C> durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer para 25 °C e em seguida agitou-se durante 3 horas. Parou-se a mistura reaccional com solução aquosa de ácido cítrico 1 N (10 mL) e agitou-se durante 15 minutos. Diluiu-se então a mistura reaccional com acetato de etilo (75 mL) e com uma solução aquosa de ácido cítrico 1 N (50 mL). Separaram-se as camadas e lavou-se então a camada orgânica com una solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre sulfato ae magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 50 %), originou 3-ciclopentil-2 (R) - çá-etsm-ò-(0, 864 g, 51 %) , sob a forma de uma espuma branca: pf 71-77 "C (espama a gel); (ES)T-HRMS m/e calculado para ' 420,1410, encontrado 420, 1415.
Exemplo 6 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N- [5- (2-hidroxi-etilsulfanil)-pirazin-2-il]-propionamida
Tratou-se uma solução agitada de trifenilfosfina (8,57 g, 32,6 mmole), no seio de cloreto de metileno anidro (110 mL) , em atmosfera de azoto, a 0 °C, com N-bromosuccinimida (5,80 g, 32,6mmole). Passados 15 minutos, adicionou-se a mistura reaccional ácido 2(R)-(3~cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparado como no exemplo 1, 9,00 g, 27,2 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer âté 25 'C. Depois de se agitar a 25 °C, durante 10 minutos, tratou-se a mistura reaccional com 2-amino-5-brornopirazina (7,92 g, 45,6 mmole), seguida de piridina 18/79 mL, 108,8 mmole). Deixou-se a mistura em agitação a 25 °C, durante 1,5 horas. Nesse momento, diluiu-se a reacção com cloreto de metileno e depois lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (200 mL) seguida de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10 % (100 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 6 0 da Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo/hexanos a 30 %), originou N- (5-bromo-pirazin-2-il) -2 0R) - fonil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida g, 76 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 77-82 °C (espuma a gel); ;M+H)v 486,0249, IBS)v-f κΜ:1 ir./e calculado para Cd encontrado 456,0255.
Aqueceu-se a 120 °C, num tubo selado, uma mistura de N- nil) -3-c.i,C].opentil-propionamida (94 mg, 0,19 mmole) , merca-ptoetanol (0,031 m.L, 0,44 mmole) e tetraquis-(trifenil-fosfina)paládio (0) (111 mg, 0,097 mmole) no seio de dimetilformamída ãnidra (0,5 mL). Passadas 3 horas, deixou-se a mistura arrefecer para 25 °C, diluiu-se com água e depois extraiu-se com éter de dietilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 55 %), originou 2(RI—(3— etilsulfanil)-pirazin-2-il]-pro-pionamida (58 mg, 62 %), sob a forma de uma espuma castanha clara: pf 78 - 81 °C; (ÉS)1-· HRMS m/e calculado para 1½¾¾ (M+H)' 484,1126, encontrado 484,1131.
Exemplo 7 2(R)"(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2(R)-(3-cloro- razin-2-il)-propionamida (preparada como no exemplo 4, 0,20 g, 0,441 mmole), no seio de tetra-hidrof urano (3 mL) , a uma solução de meta-periodato de sódio (0,189 g, 0, 882 mole), no seio de água (1,5 mL). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 °C, durante 72 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e depois diluiu-se o resíduo com clorofórmio 125 mL) . Lavou-se a camada orgânica com água (25 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentroc-se in vacuo. A cromatoçrafia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 67 %), originou sulfinil-pirazi.n-2-il)-propionamida (96 mg, 46 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 89-95 °C (espuma a gel); (ES)T-HRMS m/e calculado para (M+H) * 470,0970 encontrado 470,0976.
Exemplo 8 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-metilsulfamoil-pirazin-2-il)-propionamida
Tratou-se uma solução de 7 :rd ·· Γό··ν1θΓθ'··':· teor cu : : oa (preparada como no exemplo 7, 0,30 g, 0,65 mmole), no seio de cloreto de metileno (5,6 mL) , com aniarido trifluoroacétíco (0,40 mL, 2,83 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante à temperatura de refluxo, durante 90 minutos. Deixou-se a reacção arrefecer para 25 °C e depois concentroA-se in vacuo, para se obter o éster metilico 5- -ρί do ácido trif luoroacétíco, que se utilizou sem mais purificação.
Agitou-se a 25 °C, durante 2 horas, uma solução do éster metílico de 5-[2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ci- trifluoroacético impuro (0,33 g, cum base em 0,65 mmole de material impuro), no seio de metanol (2,5 mL) e trietilamina (2,5 mL, 17,9 mmole) e depois concentrou-se a mistura reaccional ín vacuo. Dissolveu-se o óleo cor de laranja resultante no seio de cloreto de metileno (10 mL) e depois lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 M (10 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (3 x 3 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter 2 (£.) ilmfwmi 1) Ιορ-οη·· til-LT-(5-mercapt.opirazin-2-il)-propionamida, sob a forma de um sólido cor de laranja, que foi utilizado sem mais purificação.
Tratou-se uma solução de 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulípti 1 - tenLi; -3-aialaptaiii -33- (S -rmr cstd -o ··pn: &11 n ·· 2 ·· i j j -propionamida impura (0,29 g, com base em 0,65 mmole do material impuro), no seio de acetonitrilo (6,5 mL), com nitrato de potássio em pó (0,192 g, 1,90 mole) e depois com cloreto de sulfurilo (0,150 mL, 1,87 mmole). Agitou-se a soiução resultante a 25 °C, durante 15 minutos, momento em que a espectrometria de massa de baixa resolução indicou a presença do produto impuro desejado, o cloreto de 5-[2(R)-(3- pirazino-2-sulfonilo, na solução. Carregou-se metade do volume nesta solução com uma solução de metilamina 2,0 M, no seio de tetra-hidrofurano (0,65 mL, 1,30 mmole) e agitou-se a 25 °C, durante 5 minutos, momento em que se tinha formado um precipitado. Diluiu-se a mistura reaccional resultante com cloreto de metileno (15 mL) e lavou-se a camada orgânica com uma soiução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e uma solução aquosa de ácido cítrico 1 N (iO mL). Extraíram-se as camadas orgânicas aquosas, combinadas com cloreto de metileno (2x5 mL). Concentrou-se então as camadas orgânicas, combinadas in vácuo, A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, acetato de etilo/hexanes a 75 %) , originou o produto impuro. Purificou-se novamente o produto impuro por cromatografia líquida de elevada resolução, de fase inversa (C—18, acetonitrilo/água, ácido trifluoroacético a 0,1 %, gradiente de acetonitrilo de 50 % sté 100 %). Concentraram-se as fraeções contendo o produto in vácuo e liofilizou-se, para se obter 2pi;: pionamida (15 mg, rendimento global -9 %), sob a forma de uma goma amarela: (EB) '····HBMS m/e calculado para ÍÍtE$;r 523, 0847 encontrado 523, 0854.
Exemplo 9 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-e)-3-ciclopentil-N-(5-dimetilsulfamoil-pirazin-2-il)-propionamida
Tratou-se uma solução de 2(R)-(3-cloro-4-metano-s u 1 í t r i 1 :“ibti i 1,) ~ B - o i <:1 « p e τ< δ i 1 -EB·- ç t a na- » u 1 í 1 b i I - p 1 .i a a i a ~± il)-propionamida (preparada como no exemplo 7, 199,9 mg, 0,42 mmole), no seio de cloreto de metileno (3,6 mL), com anidrido trifluoroacético (0,25 mL, 1,77 mmcle). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante à temperatura de refluxo, durante 90 minutos. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para 25 e depois concentrou-se in vácuo, para se obter o éster metílico 5- [2 (R) - :fb;:d 1---ί·ί-···ι.ΠΒ -3-ciclo- pentil-propionilamino]-pirazín-2-il-sulfanílico do ácido tri- fluoroacético, sob a forma de uma espuma ãmarela impura (291,-3 mg, 121 %). Este material foi utilizado sem mais purificação.
Agitou-se a 25 °C, durante 3 horas, uma solução do éster metilico 5-[2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-cicio- pentil-propionilamino]-pirazin-2-il-sulfanílico do ácido tri-fluoroacético impuro (24 0,7 mg, com base em 0,42 mmole do material impuro), no seio de metanol (1,7 mL) e trietilamina (1,6 mL, 11,48 mmole) e concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se o óleo cor de laranja resultante no seio de cloreto de metileno (11 mL) e depois lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 M (10 mL) . Extraiu-se novamente a camada aquosa com cloreto de metileno (3x3 mL) . Secaram-se então as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter 2(R)-(3-cloro-4-metano—çulfonil-1 *?·!.! ?-3-cicio;. uru j 1- ::· 1; -prcdlona:*.!- da, sob a forma de um sólido cor de laranja impuro (289,1 mg, 155 |j < Este material foi utilizado sem mais purificação.
Tratou-se uma solução de 2(R)-(3-cloro-4-metano-
sulfanil-fisn.il} '-3--c:iciQfuU'P:il:-:ff'· ( S propionamida impura (187,1 mg, com base em 0,42 mmole do material impuro), no seio de acetonitrilo (4,4 mL), com nitrato de potássio em pó (125,1 mg, 1,24 mole) e depois com cloreto de sulfurilo (0,100 mL, 1,24 ssalt; „ a resultante a 25 °C, durante 30 minutos, momento em que a espectrcmetria de massa de baixa resolução indicou a presença do desejado produto impuro, cloreto de 5—[2(R)—(3— : - i-'θ;(c Laç-çr:·· i η··ρΓορ1ορί! íUiioO j ·· pirazino—2-sulfonilo, nesta solução. Carregou-se esta solução com uma ·ν·1 oçao de dimeti lamina 2,0 M, no seio de tetra- hidrofurano (0,85 mL, 1,70 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante a noite e depois carregou-se com uma alíquota adicional de uma solução de dimetilamina 2,0 M, no seio de tetra-hidrofurano (0,21 mL, 0,42mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 "C, àurante 5-6 horas e depois tratou-se com uma aliquota final de uma solução de dimetilamina 2,0 M, no seio de tetra-hidrofurano (0,21 mL, 0,42 mole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 °C, durante a noite, monitorizou-se por espectrometria de massa de baixa resolução. Diluiu-se a mistura reaccional resultante com acetato de etilo (10 mL) e depois lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). Extraiu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo (10 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa de ácido cítrico 1 N (10 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo em gel de sílica (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh). A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 40 %), originou o produto impuro. Purificou-se novamente o produto impuro por cromatografia líquida de elevada resolução, de fase inversa (C—18, acetonitrilo/água, ácido trifluoroacético a 0,1 %, gradiente de acetonitrilo de 50 % até 100 %) . Concentraram-se as fracções contendo o produto in vacuo e liofilizaram-se, para se obter 2(R)—(3— famoil-pirazin-2-ilj-propionamida (44,6 mg, rendimento final de 20 I), sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 100,2 °C; (ES)'-IíkMÍí m/e calculado para CáiHAvCX>?-í.0.h;ί (M+H)" 515,1184, encontrado 515,1189.
Exemplo 10 2 (R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(3-hidroxi-prop-l-inil)-pirazin-2-il]-propionamida
Tratou-se uma
'x;u (preparada como no exemplo 6, 486 mg, 1 mmole) e álcool de propargilo (84 mg, 1,5 miiolej, no seio de tolueno (6 mL), com iodeto de cobre (I) (19,2 mg, 0,10 mmole), diclorobis- (trifenilfosfina)-paládio (II) paládio (36 mg, 0,05 mmole) e isoprcpi (2 ml). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 durante 1 hora e depois aqueceu-se a 60 °C, durante 1 hora. Neste momento, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Extraiu-se o resíduo no seio de acetato de etilo a partir de uma solução aquosa de ácido ciorídrico 1 N. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos 1/1), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano- pirazin-2-il]-propionamida (275 mg, 57 %), sob a forma de um sólido amarelo claro: (ES)+-HRMS m/e calculado para (M+H) v 462, 1249, encontrado 462, 1252.
Exemplo 11 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-£enil)-3-ciclopentil-N-[5-{3-
Tratou-se uma solução de N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2(R)- í 1 ~c^cu·o~ 1 c»fen -1 ·>-c3 çlqpsn121 ••••pmtpMvumda (preparada como no exemplo 1, 486 mg, 1,0 mmole) e 1-dimetilamino-2-propino (830 mg, 10,0 mmole), no seio de tolueno (6 mL) , com A7,N-di-isopropileti lamina (1,V mL) , iodeto de cobre il) Cif,-2 mg, 0,10 mole) e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) paládio (36,0 mg, 0,05 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 "C, durante 24 horas. Neste momento, concentrou-se a mistura reacciocal í.n vacuo. Extraiu-se o residuo no seio de cloreto de metileno a partir de água. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de siiica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/metanol a 4/1), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfo-ni 1 - -3-ui c: 1 dpptvtt .1 -11- 15-13*·· dicae11 labi no -prop- 1 - :101.1 f :~ pirazin-2-il]-propionamida (360 mg, 74 %), sob a forma de um sólido castanho claro: (ES)+-HRMS m/e calculado para (llHlb*' 489, 1722, encontrado 489, 1725.
Exemplo 12 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-e) -3-ciclopentil-N- (5-metano-sulfonilamino-piridin-2-il)-propionamida
Aqueceu-se a 90 °C uma solução de acetamida fundida (2,36 g, 40,0 e tratou-se com uma mistura de 5-bromo-2-nitropíridina (2,0 g, 9,85 irLmole), metano-sulforiamida (2,31 g, 29, 55 mmole) e carbonato de potássio p',.43 g, 24,8 mmole). Levou-se rapidamente a mistura resultante a 145 "C, Agitou-se a naluçâo resultante a 145 :>çf durante 30 minutos. Neste momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 "C e depois tratou-se com água (8 rnL) . Arrefeceu-se esta solução para 0 :;'C e depois tratou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, ate o pH da solução estar ajustado para 8. Eliminou-se o precipitado resultante por filtração. Ajustou-se o filtrado para pH = 4 por . de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Recolheu-se o precipitado resultante e secou-se in vácuo, para se obter N-(6-nitro-piridin-3-il)-metano-sulfonamída (1,46 g, 68 %), sob a forma de um sólido branco: pf 187-189 "C; (ES)-HRMS m/e calculado para " ' (M-H)’ 216,0084, encontrado 216,0085.
Tratou-se uma solução de ” metano-sulfonamida (298 mg, 1,37 mmole) , no seio de metanol (8,3 mL) , com uma solução de cloreto de amónio (154 mg, 2,88 mmole), no seio de água (1 mL) . Agitou-se esta solução a 25 °C, durante 5 minutos. Neste momento, adicionou-se à reacção pó de zinco (879 mg, 13,44 mmole). Aqueceu-se então a mistura reaccional resultante á temperatura de refluxo, durante 3 horas. Neste momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 "C e depois filtrou-se através de uma almofada de celite (lavagem com cloreto de metileno/metanol a 90/10).
Concentrou-se o filtrado in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, cloreto de metileno/metanol a 90/10), originou N-(6-amino-piridin-3-il)-metano-sulfonamida (196,3 mg, 76,4 %), sob a forma de um óleo castanho avermelhado: EI-HRMS m.··« calculado para CAKNaO ·$ (MT) 184,0415, encontrado 184,0415.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do ácido 2(R)-(3- parado como no exemplo 1, 224 mg, 0,67 mmole), no seio de cloreto de metileno e depois tratou-se com uma soiUiÇáo de cloreto de oxalilo 2,0 M, no seio de cloreto de metileno (0,37 mL, 0,74 mmole) e algumas gotas de N,N-dimetilformamida, Agitou-se a mistura reaccional para 0 °C, durante 10 minutos e depois a 25 'C, dcrante 20 minutos. Tratou-se a mistura reaccional com uma solução de N-(6-amino-piridin-3-il)-metano-sulfonamida (190 mg, 1,0:1 mmole) e piridina (0,08 mL, 1,01 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (3,38 mL). Agitou-se esta solução a 25 *€* durante 18 horas. Neste momento, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno (50 mL) e lavou-se a camada orgânica, consecutivamente, com uma solução aquosa do ácido clorídrico 1 N (1 x 100 mL) e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL). Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 75/25), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano- . \ ' v. ‘. · d-vi ri -din-2-il) -propionamída (34,4 mg, 10,2 %), sob a forma de um sólido acastanhado claro: pf 146-150 °C; EI-HRMS m/e calculado para (M+H)*' 500,1075, encontrado 500,1081.
Exemplo 13 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulíbnil-fenil) -3-ciclopentil—N— (5-metano-sulfonilamino-pirazin-2-il)-propionamida
g, 6,58 o metano-sulfona-
Aqueceu-se a 90 °C, uma tsluçâc de acetamida fundida (1,58 g, 26,7 xcude· e depois tratou-se com uma mistura de 2-bromo-5-nitropíra zína 1 miaa (1,88 σ, 19,7 tnmcle) e carbonato de potássio (2,30 g, 16,6 mmole). Levou-se rapidamente a mistura resultante a 145 *.L·. Agitou-se a solução resultante a 145 °C, durante 30 minutos. Neste momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 S'S e depois tratou-se com água (4 mL) . Arrefeceu-se esta solução para 0 °C e depois tratou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N até o pH da solução estiar ajustado para 8. Tratou-se esta solução com carvão e depois fiitrou-se através de uma almofada de celite (lavagem com cloreto de metileno/metanol a 93/10). Repartiu-se o filtrado e extraiu-se a camada aquosa com uma solução de cloreto de metilenc/metanol a 90/10. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo), originou N-(5-nitro-pirazin-2-il)-metano-sulfcnamida (583,9 mg, 40,6 %), sob a forma de um sólido amarelo: pf 204-207 °C; EI-HRMS m/e calculado para (M+H) *' 219,0183, encontrado 219,0185.
Tratou-se uma solução de N-(5-nitro-pirazin-2-ilj-metano-sulfonamida (583,9 mg, 2,67 mrnole), no seio de metanol (26,8 mL) , com uma solução de cloreto de amónio (300, 6 mg, 5,62 mmole), no seio de água (2 mL). Agitou-se esta solução a 25 "C, durante 5 minutos. Neste momento, tratou-se a mistura reaccional com pó de zinco (1,71 g, 26,2 mmXv} „ Aqueceu-se a mistura reaccional resultante m temperatura de refluxo, durante 2 horas. Neste momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 *€ e depois filtrou-se através de almofada de gel de sílica (lavagem com cloreto de metileno/metanol a 90/10). Concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter (548,8 mg, 100 %), sob a forma de mm goma castanha escura: EI-HRMS m/e calculado para \ ’ ' .' ' + 189, 0441, encontrado 189,0442,
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do ácido 2(R)- (3- parado como no exemplo i, 482 mg, 1,45 no seio de cloreto de metileno (14,6 ml) e depois tratou-se com uma solução de cloreto dt· oxalilo 2,0 M, no seio de cloreto de metileno (0,80 mL, 1/60 mole) e algumas gotas de dimetilformamida. Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 10 minutos e depois a 25 °C, durante 30 minutos. Tratou-se a mistura reaccional com uma solução de A-(5-amino-pirazin-2-il) -metano-sulfonamida (548,8 mg, 2,91 minole) e piridina (0,24 mL, 2,91 mole), no seio de tetra-hidrofurano (7,29 mL). Agitou-se esta solução a 25 °C, durante 18 horas. Neste momento, concentrou-se a reacção in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno (50 mL) e depois lavou-se, consecutivamente, com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (1 x 100 mL) e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, cloreto de metileno/metanol a 95/5), originou 2(R)-(3— sulf onilamino-pirazin-2-il )-propionamida (43,0 mg, 5,9 %), sob a forma de um sólido branco: pf 108-110 "C; EI-HRMS m/e calculado para Cç·ί.Ο>:2/¾ (Μα/Π 501, 1028, encontrado 501,1031.
Exemplo 14 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-
Carregou-se um dispositivo de tubo selado com 2-bromo-5-nitropiridina (1¾¾ g, 5/02 mmole) e uma solução de dimetilamina 5,6 M, no seio de etanol (5,0 mL, 28,0 mmole). Aqueceu-se a solução resultante a 90 cC:f durante 3 aias, deixou-se arrefecer para 0 "C e depois diluiu-se com acetona e aeetato de etilo. Zlirninou-se o sólido branco por filtração e absorveu-se o filtrado no seio de gel de sílica (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh). A cromatografia de Eiotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 33-75 %), originou dimetil-(6-nitro-piridin-3-il)-amina (0,64 g, 76 %), sob a forma de um sólido intensamente amarelo: pf 199,8-200, 5 °C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 167, 0695, encontrado 167,0697.
Tratou-se uma solução de dimetil-(6-nitro-piridin-3-il)-amina (0,64 g, 3:»\&3 mmole), no seio de etanol (45 mL) com paládio em carvão activado a 10 % (203 mg) . Agitou-se a mistura reaccional a uma pressão positiva de hidrogénio gasoso (balão) a 25 "C e a pressão atmosférica, durante a noite. Filtrou-se então o catalisador através de uma almofada de celite e lavou-se bem a almofada de celite com etanol. Concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter N5,N5-dimetil-piridino-2,5-diamina (493,6 mg, 94 %), sob a forma de um óleo púrpura avermelhado escuro: EI-HRMS m/e calculado para ÇyH:¾¾ (M+) 137, 0953, encontrado 137, 0957.
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução do ácido 2(R) — (3 — parado como no exemplo 1, 701 m , 2,12 mmole), no seio de cloreto de metileno (5,0 mL) . Tratou-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo (0,13 mL, 4,93 «alei e â-ó A- Ó i :ϊ:-ν:· t 11.V Ο Πν·Μ· 1 oa (4 gotas). Agitou-se s çiA&rtbJã reaccional a 3 °C e depois deixou-se lentamente aquecer até 25 "C, durante 5 horas. Concentrou-se então a s-siuçlis in vacuo e dissolveu-se a pasta amarela no seio de cloreto de metilenc (3 mL). Adicionou-se a solução resultante, gota a gota, por via de um funil de adição, a 0 °C, a uma soiução de N5,5-diamina (287 mg, 2,09 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 mL) e piridina (0,3 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C e depois deixou-se aquecer para 25 °C, durante a noite. Ccncentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e tratou-se com acetato de etilo (75 mL) e uma solução aquosa de ácido cítrico a 1 N (75 mL). Separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (75 mL). Extraíram-se novamente as camadas aquosas combinadas com acetato de etilo (50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (75 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 33-50 %), originou 2(R) -(3-clorometano-sulfonil-fenil)-3-ciclopen- -iHnpiontmida (0,67 g, 70 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 166,2 °C (espuma a gel) ; (ES) m/e calculado para (M+H)y 450,1613, encontrado 450,1618.
Exemplo 15 ti
“41)"
ida
Carregou-se um dispositivo de tubo selado com 2-bromc-5-nitropiridina (1,89 g, 9,27 mole), água (6,5 mL) e uma solução de dimetilamina a 40 %, no seio de água (2,2 mL, 17,5 mmole). Aqueceu-se a solução resultante a 110 °C, durante a noite. Arrefeceu-se então a solução para 0 LS e formou-se um precipitado. Isolou-se o precipitado por tis de filtração, para se obter dimetil-(6-nitro-pirazin-3-il)-amina (1,28 g, 82 %), sob a forma de um pó amarelo acastanhado: pf 221,4-222,7 °C; EI-HRMS m/e calculado para íAHdldd (M+) 168, 0647, encontrado 168,0648.
Tratou-se uma solução de dimetil-(6-nitro-pirazin-3-il)-amina (1,27 g, 7,55 mole), no seio de etanol (90 mL), com paládio em carvão activado a 10 % (0,40 g) . Agitou-se a mistura reaccional sob uma pressão positiva de hidrogénio gasoso (balão), a 25 °C e a pressão atmosférica, durante a noite, Filtrou-se então o catalisador através de uma almofada de celite e lavou-se cuidadosamente a almofada de celite com etanol. Concentrou-se o filtrado in vacuo e triturou-se o sólido cor de laranja escuro resultante com éter de petróleo, para se obter :-h,i'--di-tec ii~pL·:u::luo~2, S-di omna (0,78 g, 75 %), sob a forma de um sólido preto: pf 71,5-74,2 °C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 138,0905, encontrado 138,0903.
Arrefeceu-se para 0 uma solução do ácido 2(R)-(3-olo r o-i ·"» tono - s u i isni 1 -i >s ai I j - 2-cici ©aast 11 -pr gpiéni ot (preparado como no exemplo 1, 276,1 mg, 0,83 mmole), no seio de cloreto de metileno (6 mL). Tratou-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo 0 7 mL, 4,15 mmole) e e piridina (0,5 mL). Tratou-se (2 gotas) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C e depois deixou-se aquecer, lentamente, para 25 "C, durante 2 horas. Concentrou-se mtM a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se a pasta amarela, no seio de cloreto de metileno (4 mL) então esta solução, gota a gota, por via de um funil de adição, a 0 °C, com uma solução de 2,5-diamina (114,3 mg, 0,83 mmole), no seio de cloreto de metileno (2 mL} , seguida de lavagens rápidas com cloreto de metileno (2 x 0,5 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C e depois deixou-se aquecer para 25 '-Cd durante 2,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional com água (1 mL) e diluiu-se com acetato de etilo (250 mL). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (210 mL) , água (210 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (210 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e carbono descorado, filtrou-se através de uma almofada de celite e concentrou-se in vacuo numa almofada de celite. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 33 %), originou 2 (R) - (3-clorometano-sulfonil-; ~S~síql'çí|ifenf 11 “&“ 1 1; namida (0,189 g, 50 %), sob a forma de uma espuma amarela clara: pf 93,3-97,7 °C (espuma a gel); (ES)+-HRMS m/e calculado para Cv-JV ?2>·;Ή) ” 451,1565, encontrado 451,1567.
Exemplo 16 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5- (3-dimetilamino-propil)-pirazin-2-il]-propionamida
no seio de metanol
Tr ateu-se umu soiuçlo cnifvuil ••fúú.il) 3····*;·;· ··*; i. çÇ 1.)( - V- inil)-pirazin-2-il]-propionamida 11, 190 mg, 0,389 mmolê) de 2(R)-(3-clcro-4-metano- u- ) i λ mu t x 1 a m 1 n ;;· r O p -1 -(preparada como no exemplo (20 mL) , com paládio em carvão activado a 10 % (65 mg) . Agitou-se a mistura reaccional resultante sob uma pressão positiva de hidrogénio gasoso (balão), durante a noite. Neste momento, Eliminou-se o catalisador por filtração através de uma almofada de celite e concentrou-se o filtrado in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-402 mesh, cloreto de metileno/metanol a 1/1), originou 2(R)—(3— amino-propil)-pirazin-2-il]-propionamida (120 mg, 63 %), sob a forma de um sólido: ?i'S! ΉΊ,ΙΗΒ m/e calculado para (M+Hf 493, 2035, encontrado 493,2041.
Exemplo 17 [5-(5-&nino-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-pirazin-2-il]-2(R}-(3- uma
Aqueceu-se a 130 mistura de I: (llb °C num tubo selado, durante 1,5 horas, prionamida (preparada como no exemplo 1, 7,00 g, 15,02 mmole) , no seio de N-cianopiperidina (25 mL) . Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para 25 °C e depois concentrou-se sob uma corrente de azoto anidro, durante a noite. A cromatografía á pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 63 %), originou iV— [5 — (5— amino - [X, 2,4] oxadiazol-3-il) * *-2 - (3-cloro-4-
Ϊ Stúb a forma de um sólido branco: pf 262-264 nl; V 513,1082 HRMS m/e calculado para C ;i encontrado 513,1088.
Exemplo 18
Agitou-se em atmosfera de monóxido de carbono, num tubo a pressão a 65 psi, a 25 °C, durante 30 minutos, uma mistura fenil)-3-ciclopentil-propionamida (preparada como no exemplo 6,5. 73 g, 11,8 mmole) , iodeto de potássio (2,2 g, 13,0 mole), 18-croa-6 (0,62 g, 2,4 mmole), trietilamina (4,2 mL, 29,5 mmole), difenilpropilfosfina (81 pL, 0,35 mmole) e acetato de paládio (II) (80 mg, 0,35 mmole), no seio de 17,N-dimetilformamida anidra (95 mL) . Neste momento, tratou-se a mistura reaccional com tri-hexilsilano (8,42 mL, 23,6 mmole) e agitou-se em atmosfera de monóxido de carbono, a 65 psi, a 110 durante 4 horas. Deixou-se então a mistura reaccional arrefecer para 25 e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 200 mL) . Lavaram-se, sucessivamente, as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (3 x 50 mL) e água (3 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 70-230 mesh, acetato ae etilo, no seio de hexanos a 10-70 %, durante 30 minutos), originou ia racemizado g, 30 %) , sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 19 2-«mil) T3r-ctóôp#ç^ii-W~ |5-|S, íí$& ^ ^ .íJ Χλ | ”*" na^id*
Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante a noite, uma solução de 2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-W- (5-formil-pirazin-2-il)-proplonamida (preparada como no exemplo 18, 44 mg, 0,1 mmole), 2,4-tiazolidinodiona (18 mg, 0,15 mmole), piperidina (2 pL, 0,02 mmole) e ácido benzóico (1,2 mg, 0,01 mmole), no seio de etanol anidro (5 mL) . Deixou-se arrefecer a mistura reaccional para 25 °C e depois concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 0-60 %}, originou 2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-mil)-3- ciclopdbt 1! -«· í 5 ·* íl, i-diuox "V..;.aroiidl rm-l-Uu de n ornei .11 > ™ pirazin-2-il]-propionamida (40 mg, 75 sólido branco: CL-EM m/e 535 (MH+) . % \ ° t r sob a forma de um
Aqueceu-se a 90 "C, durante 12 horas, uma suspensão de i 1---21--i)÷·· (2,4-d 1b X:v>-t i u t o 1 i d i u >* d 11 i. d« noqqt i 1) -pi. ru d i q - 2 -11 ] -p:r q p i. o:n.«nvi. de (153 mg, 0,28 mmole), éster dietílico do ácido 2,6-dimetil-1,4-dí-hidro-piridina-3,5-dicarboxílico (92,5 mg, 0,37 mmole) e gel de sílica (450 mg), no seio de tolueno anidro (i2 mL). Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para 25 e depois acídíficou-se sib um pH = 2 com ácido acético. Eliminou-se o gel de sílica por filtração e lavou-se com uma pequena quantidade de metanol. Extraiu-se então o produto com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in mtutu A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 10-70 %), originou 2-(3- tiazclidin-5-ilmetil)-pirazin-2-il]-propionamida (86,5 mg, 57 %), sob a forma de um sólido branco: CL-EM m/e 537 (MH+) .
Exemplo 20 2 - i3-Clcvr®'--4•aetÃns-sulf0¾iX- f I ~ 3 -OiolopôR f; -pir:azia~2"il]
Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante 2 dias, uma solução de 1 ·· ( /···<:Or<:>~ sifc-nil·- f ttll.? - :;-t 1 »·; iopett i 1 ·· N- (5-formil-pirazin-2-il)-propionamida (preparada como no exemplo 18, 217 mg, 0,5 mmole), hidantoína (75 mg, 0,75 mmole), piperidina (10 pL, 0,10 mmole) e ácido benzóico (6,1 mg, 0,05 mmole), no seio de etanol anidro (30 mL). Deixou-se arrefecer a mistura reaccional para 25 °C e depois concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 10-65 %), originou 2-(3-cloro-4-metano-sulfcnil-fenil)-3- tielupgfvt 11 :J (s(2;, ã "di oxc »li·· 1 dtztJ. 1 aiz - 4 - i : » pirazin-2-ilj-propionamida (84 mg, 33 sólido branco: CL-EM m/e 518 fMff s 0. \ O 1 t sob a forma uma solução de mg, 0,25 o metil)-pirazin-2-il]-propionamida (13 seio de etanol (5 mL), com paládio em carvão activado a 10 % (260 mg) . Agitcu-se a mistura reaccional em aimosfera de hldtc-géiiio (65 psi), a 25 "C, durante 2 dias. Filtrou-se então o catalisador através de uma almofada de celite e lavou-se bem a almofada de celite com etanol. Concentrou-se o filtrado ín vácuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 80-100 %), originou 2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopen- propionamida (20 mg, 15 %), sob a forma de um sólido branco: CL-EM m/e 520 (MH+) . 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-i)-3-ciclopentil-N- (5-
Tratou-se uma solução do ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico (1,38 g, 10 mole), no seio de N,N-dimetilformamida anidra (5 mL) com dimetilacetal de dimetilformamida (5 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 90 °C, durante 1 hora e depois a 125 "C, durante 2 horas. Deixsu-se a mistura reaccionai arrefecer para 25 "C e depois verteu-se em água (100 mL) . Extraiu-se esta solução com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (1 x 50 mL) e com uma sciudlo aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, fiitrou-se e concentrou-se in vacuo. 1 ro óleo escuro resultante com é?;®r de dietilo/hexanos (5/1), para se obter o éster metílico do ácido 5-(2-dimerilamino-vinil)-pirazino-2-carboxlco (1,3 g, 63 %}, sob a forma de um sólido cor de laranja, que foi utilizado sem mais purificação.
Tratou-se, gota a gota, com água (80 mL), uma mistura do ester metilico ao ácido 5-(2-dimetilamino-vinil)-pirazino-2-carboxílico (3,00 g, 14,5 mmole) e periodato de sódio (9,03 g, 43,5 mmole), no seio de metanol (40 mL), a 0 "C. Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos e depois a 25 °C, durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Separou-se esta última camada aquosa e saturou-se com cloreto de sódio. Extraiu-se então a camada aquosa com acetato de etilo (4 x 50 mL). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter um sólido vermelho. Combinou-se o sólido resultante com trimetilortof ormato (15 mL) e metanol (40 mL) e depois tratou-se com mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (191 mg, 1 mmole) . Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo, durante 1,5 horas e depois arrefeceu-se para 25 "C. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (100 mL) e lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) . Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 25 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter o éster metilico do ácido 5-dimetcximetil-pirazino-2-carboxílico (2,26 g, 73 %), sob a forma de um óleo amarelo, que foi utilizado sem »í’i purificação. mL) , com
Tratou-se uma mistura do éster metilico do ácido 5-dimetoximetil-pirazino-2-carboxílico (690 mg, 3,26 mmole), no seio de (a 3:3: i, 5 hidróxido de potássio (365 mg, 6,52 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 durante 2 horas. Neste momento, concentroA-se a mistura reaccional in vacuo. Concentrou-se c residuo em metancl (3x5 mL) e depois fez-se uma suspensão no seio de Λ/,Αί-dimetilformamida (30 mL) . Tratou-se esta solução com azida de difenilfosforilo (0,92 mL, 4,24 mmole) e agitoA-se a 25 °C, durante 5 horas. Verteu-se a solução homogénea resuliante em água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 30 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (3 x 30 mL) e com uma sclução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 30 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o residuo resultante no seio de álcool de benzilo (0,66 mL, 6/54 mmole) e aqueceu-se a 93 *0,, durante 20 minutes. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e depois triturou-se no seio de éter de dietilo/hexanos (2:1), para se obter o éster fenílicc do ácido (5-dimetoximetilpirazin-2-il)-carbâmico (552 mg, 56 %), sob a forma de um sólido castanho, que foi utilizado sem mais purificação.
Tratou-se uma solução do éster fenílicc do ácido (5-dimetoximetilpirazin-2-il)-carbâmico (500 mg, 2,2 mmole), no seio de etanol (30 mL) com paládio em carvão activado a 10 % (212 mg). O recipiente da reacção foi gasificado com hidrogénio e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 1 hora, em atmosfera de hidrogénio (1 atmj. Retirou-se o excesso de hidrogénio do recipiente da reacção e filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite. Concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter 5-dimetoxipirazin-2-ilamina (183 mg, 76 %), sob a forma de um sólido castanho, que foi utilizado sem mais
Tratoc-se uma solução do ácido £ sulfonil-fenill-3-ciclopentil-propiónico (preparada como no exemplo 1, 883 mg, 2,67 mmole) e cloreto de oxalilo (677 mg, 5,34 mmole), no seio de cloreto de metileno/tclueno (a 1:1, 5 rnL), com N,N-dimetilformamida (2 gotas!, a 25 °C. Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, aurante 2 horas. Concentrou-se a solução in vacuo e concentrou-se o resíduo três vezes no seio de tolueno (5 mL). Fez-se uma suspensão do resíduo no seio de tetra-hidrofurano (5 mL) , a 0 °C e depois tratou-se com uma mistura de 5-dimetoximetil-pirazin-2-ilamina (451 mg, 2,67 mmole) e piridina (0,216 mL, 2/67 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (5 mL), durante 5 minutos. Neste momento, deixou-se a mistura reaccional aquecer para 25 í:'S momento em que se agitou durante 18 horas. Repartiu-se a mistura resultante entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa, diluída de cloreto de amónio (50 mL) . Separou-se a camada aquosa. Lavou-se, sequencialmente, a camada orgânica com água (1 x 25 mL), com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) , água (1 x 25 mL), uma solução aquosa de sulfato de cobre (11) (1 x 25 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se ín vacuo. A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 40 %), originou L·· ;)R) - ; 3~·ν·ίθ!an·:^··âú/íò;-1 lívni.) } "3~ ciclcpenti L™;*H:b-i | ··pu:| .) ":i(890 mg, 69 %), sob a forma de uma espuma amarela clara: HRMS m/e calculado para * '*" ^ d '' 424,0729, encontrado 424,0733.
Exemplo 22
Tratou-se, lentamente, uma solução de 2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil) - 3-ciclopentil-i\7- (S-formil-pirazin-ã-il)-propionami da (preparada como no exemplo 18, 218 mg, 0,5 mmole) , no seio de éter de dietilo (15 mL) , a 0 "C, com uma solução de cloreto de metilo e magnésio 3,0 M, no seio de éter de dietilo (0,35 mL, 1,05 mmole). Depois da adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 1 hora. Parou-se então a reacção por adição, gota a gota, de uma solução aquosa do ácido clorídrico 1 N. Diluiu-se então a mistura reaccional com água (25 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (2 x 20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in võcuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 30-70 %), originou 2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3- (140 mg, 62 > sob a forma de um sólido branco: CL-EM m/e 451 (MH+) .
Exemplo 23 ϋ” -2- Ê “ae ôaá I -
Tratou-se uma solução de 2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-
namida (preparada como no exemplo 22, 100 mg, 0,22 mmole), no seio de clorofórmio (20 mL), com dióxido de manganês (200 mg, 2,2 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo, durante 12 hoxas. Neste momento, eliminaram-se os sólidos resultantes por filtração. Concentrou-se o filtrado in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 10-30 %), originou ;V- i t í 1-pirs £,in-3.-.11; --x- ( i-clor ;::··-'-near ,-πνό··· sulfonil-fenil)-3-cíclopentil-propionamida (90 mg, 90 %), sob a forma de um sólido branco: CL-EM m/e 450 (MH+) *
Exemplo 24
Tratou-se, lentamente, uma solução de 2-(3-cloro-4-meta- £!· 1. y ΐ v UV;·-; *i 1; w. i;’ .;;'y-'v A I; w"·^ .---:- ; A;..-^V< y ;.· V;..»· í’’ ·*·;; -í'··"- A Ç; ™ «N y y-l.v- (V !;<. Ç >; 3 ^y, propionamida (preparada como no exemplo 18, 218 mg, 0,5 mmole), no seio de éter de dietilo (15 mL), com solução ífs cloreto de isopropil-magnésio 2,0 M, no seio de éter de dietilo (1,5 mL, 3,0 lesolç)*· a -20 °C. Depois da adição estar completa, Agitou-se a mistura reaceional a -20 °C, durante 30 minutos. Diluiu-se então a mistura reaccional com água (25 mL) e extralu-se com acetato de etilo (2 x 50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com ama aquosa, vacuo. saturada ae cloreto de sódio (2 x 20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concent.rou-se in da Merck, 230-400 originou 2— (3— cromatografia à pressão (gel de sílica 60 mesh, acetato de etilo/hexanos a 20-50 , c * o r o -3 “Pírí p&ns " .: a .31 οχ; x x — X tsn χχ, j o " x· xηχ ορ·& í x 1x x 2-metil-propil-pirazin-2-il)]-propionamida (110 mg, 46 %), sob a forma de um sólido branco: CL-EM m/e 479 (Μί-Γ) .
Exemplo 25
Tratou-se uma solução de 2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-f éa i 1} -1 - 1clapà η £ X i - lí -; S - {1 - h xur-xKx-f ~úêt i 1 - p r opl 1 --.p i t a x i o -2-il)]-propionamida (preparada como no exemplo 24, 100 mg, 0,21 minole) , no seio de clorofórmio (20 mL) , com dióxido de manganês (300 mg, 3,3 mole) . Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo, durante 12 horas. Neste momento, eliminaram-se os sólidos resultantes por filtração. Concentrou-se o filtrado in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de silica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 10-40 %), originou 2-(3-cloro-4-metano- xal:f33fí 1!-f®o 11)-3-ala 1 opãh ti!-U-f S™xsocar Iri 1 -pir aa i ax 1· -propionamida (22 mg, 22 %), sob a forma de um sólido branco: LC-EM m/e 478 (MtT) .
Exemplo 26 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-£enil)-N-[5-(ciano-hidroxi-
a 60 "C, durante 30 minutos, uma solução de metoximetilpirazin-2-il)-propionamida (preparada como no exemplo 21, 740 mg, 1,53 mmole) e mono-hidrato do ácido p- tolueno-sulf ónico (80 mg, 0,41 mmole), no seio de acetona/água (20 mL, a 9:1). Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com acetato de etilo (100 mL). Lavou-se a camada orgânica, sequencialmente, com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 30 mL), água (1 x 30 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 30 mL) . Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter uma espuma amarela clara. Dissolveu-se o material resultante numa mistura de acetato de etilo/água (a 1:1, 10 mL) , arrefeceu-se para 0 "C e depois tratou-se com bi-sulfureto de sódio (69 mg, lr5 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 °C, durante 15 minutos. Neste
momento, tratou-se a mistura reaccional com cianeto de sódio (73 mg, 1,5 mmole) e agitou-se a mistura reaccional a 0 ''O., durante 30 minutos. Neste momento, repartiu-se a mistura entre uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 25 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de amónio (1 x 30 mL) , uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 30 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 30 mL) . Secou-se então a camada orgânica sebre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 50 %), originou 2(R) — (3 — cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-N- [5-(ciano-hidroxi-metil)-pírazin-2-íl]-3~ciclopentil-propionamida (230 mg, 32 %), sob a forma de uma espuma amarela: (ES)+~HRMS m/e calculado para (M+H)* 463, 1208, encontrado 463, 1202.
Exemplo 27 N-[5-(Carbamoil-hidroxi-metil)-pirazin-2-il]-2(R)-(3-cloro-4-
Arrefeceu-se para 0 S'C uma mistura de 2 (R) - (3-cloro-4-metano-sulfonil-feníl)-N-[5-(ciano-hidroxi-metil)-pirazin-2-il]-3-ciclopentil-propionamida (preparada como no exemplo 26, 100 mg, 0,22 mmole) e carbonato de potássio (400 mg, 1,9 mmole) , no seio de sulfóxido de dimetilo (6 mL) e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % (2 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 1 hora. Repartiu-se a mistura resultante entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL). Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 25 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (3 x30 mL) e usis solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 30 , secou-se sibre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia I pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo), originou N- [5-(carbamoil-hidroxi-metil)-pirazin-2-111 --1 :í R) - !; 3 - n lu όρΑ) gn.o---111 í: &&ÍI f -liçf :11) 3 ç ;i c 1 ú f i i - propionamída (30 mg, 28 %), sob a forma de um sólido branco: 481,1314, (ES)'-HRMS m/e calculado para encontrado 481,1307.
Exemplo 28 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N- [5- (1-
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução de 2-amino-5-bromo-pirazina (10,00 g, 57,47 mmole) e piridina (5,6 mL, 68,96 mole), no seio de cloreto de metileno (144 mL) e depois tratou-se, lentamente, com cloreto de trimetilacetilo (8,6 mL, 68/96 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 "C, durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer para 25 "C, em que se agitou durante 18 horas. Neste momento, a mistura reaccional ainda continha o material inicial, 2-amino-5-bromopirazina. Tratou-se a mistura reaccional com uma quantidade adicional de cloreto de trimetilacetilo (4,3 mL, 34/48 mole) e depois agitou-se a 25 "C, durante 4 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo para eliminar o cloreto de metileno. Diluiu-se o resíduo resultante com acetato de etilo (700 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2 x 200 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 200 mL) , secou-se sebre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in A cromatografía de iihtaço (FLASH 65M, sílica, acetato de etilo/hexanos 10 %), originou N-(5~ bromo-pirazin-2-il) “1,:g, 82 I), sob a fcrma de um sólido branco: pf 122-124 ::5C.í f&Si m/e calculado para C,H·;;:Bríi-D fΗ·>Hj '' 258,0237, encontrado 258,0240.
Tratou-se uma pasta de yi-\S~b.rum.::;-p i x:·:; :í-2- i 1) -2.. 2··· dimetil-propionamida (1,30 g, 5,04 mmole) e diclorobis(tri-fenilfosfina)-paládio (II) paládio (35,3 mg, 0,05 mmole), no seio de tolueno (10 mL), com tributil(1-etoxivinil)-estanho (2,00 g, 5/54 mmole). Aqueceu-se então a pasta da mistura reaccional a temperatura de refluxo, resultando numa solução homogénea amarela. Depois de se aquecer a temperatura de refluxo, durante 15 horas, deixou-se a mistura reaccional preta resultante arrefecer para 25 °C e depois arrefeceu-se para 0 °C com um banho de água gelada. Tratou-se, lentamente, a mistura reaccional com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5 % (8,4 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer para 25 fC e depois agitou-se durante 24 horas. Separaram-se as duas camadas resultantes e diluiu-se ainda a camada orgânica com acetato de etilo (100 mL) . Diluiu-se então a camada orgânica com uma solução aquosa de fluoreto de amónio a 10 % (100 mL) e agitou-se a mistura resultante a 25 *€# durante 5 horas. Filtraram-se então os sólidos e separaram-se as camadas do filtrado. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 15 %), originou M-(5-acetil-pirazin-2-il)- 2,2-dimetil-propionamida (1,07 g, 96 %), sob a forma de um sólido branco: pf 173-174 °C; (ES) m/e calculado para " 222,1237, encontrado 222,1240.
Trato=-se uma solução de íS“&afcti li -2 f dimetil-propionamida (800,0 mg, 3,62 mmole), no seio de metanol (9 mL) e piridina (9 mL) com clorídrato de O- (terc...... butil) hidroxilamina (681,i mg, 5,42 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante a temperatura de refluxo, durante 30 minutos. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional para 25 "C e depois concentroA-se in vacuo. Diluiu-se o resíduo resultante com acetato de etilo (50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (i x 50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filrrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 10 %), originou N-[5-Ç1 — Ί) “ρΐΓ«2ΐΤί·~2·~·1 1 ]-2 namida (1,04 g, 98 %), sob a forma de um sólido branco: pf 123-124 "C; Ei-HRMS m/e calculado para (M+) 292,1899, encontrado 212,1901.
Aqueceu-se á temperatura de refluxo, durante 48 horas, uma solução de A7— [5— (1-terc-butoxi-imino-etil) -pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (563,4 mg, 1,93 mmole), no seio de dioxano (5,8 mL) e mono-hidrato de hidrazina (9,6 mL). Deixou-se arrefecer a mistura reaccional para 25 °C e depois diluiu-se com acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seccu-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 30 %), originou O-terc-butil-oxima de 1-(5-amino-pirazin-2-il)-etanona (408,4 g, quant.), sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 113-115 °C; EI-HRMS m/e calculado para (tf) 208,1324, encontrado 208,1325.
Arrefeceu-se para 0 °c uma solução do ácido 2(R)-(3- >.v.\3: V ·!·. ν'·'*·*· 'sí ívv· -:-.13 .tcs-gu i tcçmi .». j;';. . v>. ·;· < : x-c-x / w. 3: ,·.·. 5 .--- · .-· ,· ··. c-·-: 3-· 11·-·ρΓν|ΐ5,ό;·;( (ore- parado como no exemplo 1, 262 ,9 mg, 0,79 mmole), no seio de cloreto de metileno (4 v Tratou-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo (275 gL* 3,3.5 mmole) e dimetilformamida (2 gotas). Agitou-se a mistura reaccional a 0 durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer lentamente, para 25 °C e depois agitou-se durante 2,5 horas. Concentrcu-se então a solução in vacuo para eliminar os dissolventes. Dissolveu-se o resíduo resultante no seio de cioreto de metileno (3 mL) e depois arrefeceu-se para 0 "C. esta solução arrefecida foi então tratada, gota a gota, com uma solução de O-terc-butil-oxima de 1-(5-amino-pirazin-2-il)-etanona (150,2 mg, 0,72 mmole) e 2,6-lutidina (100 pL) , no seio de tetra-hidrofurano (4 mL), seguido de uma lavagem rápida com cloreto de metileno (1 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 ''C, durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer para 25 °C e depois agitou-se durante a noite. Parou-se então a mistura reaccional com água e agitou-se a 25 °C, durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura reaccionai com acetato de etilo (300 mL) e uma solução aquosa de ácido cítrico 1 N (300 mL) e agitaram-se as camadas e separaram-se. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 300 mL), água (1 x 300 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 300 mL) . Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 25 %), originou N-[5-(1-terc-butoxi-imino-etil)-pirazin-2-ilj-2 (R) - (216,5 mg, 58 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 95,7-99,9 (espuma a gel); (ES)+-HRMS m/e calculado para C-iHvjCIíiélíS :· '· H·521, 1984, encontrado 521, 1994.
Tratou-se uma solução de N-[5-(1-terc-butoxi-imino-etil) -pirazin-2~il]-2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3- (195,5 m, 0,38 mmole), no seio de cloreto de (1,4 ml), com ácido trifluoroacético (2,8 mL) . Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 "C, durante 2 horas, momento em que a cromatografia em camada fina indicou ainda a presença de material inicial. Aqueceu-se então a mistura reaccional a 40 "C e agitou-se durante a noite. Após este tempo, a cromatografia em camada fina indicou novamente ainda a presença de material inicial. Aqueceu-se então a mistura reaccional a 60 °C e depois agitou-se durante uma segunda noite. Deixou-se então arrefecer a mistura reaccional para 25 "C. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (50 mL) e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Eiotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 33 %), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano- ~:V~; 1- (I : r-θ'-^ί; il) -·· pirazin-2-il]-propionamida (110,0 mg, 63 %), sob a forma de um sólido branco em pó: pf 5 °C (espuma a gelj; (ES)+-HRMS m/e calculado para (Μ+ΗΓ 465,1358, encontrado 465,1363.
Exemplo 29
Hidroxiamida do ácido 5-[2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-
Tratou-se uma solução de 5-cloropirazino-2-carboxílato de metilo (30, 00 g, 0,17 mole), no seio de (87 mL) , com uma acòubâõ de carbonato de potássio (72,08 g, 0,52 o , no seio de água (261 mL) . Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 "C, durante 42 Yoras. Acidificou-se a mistura reaccional até um pH de cerca de 2 com ácido clcrídrico concentrado, diluiu-se com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (300 ml.) e extraiu-se continuamente com acetato de etilo (4 L total) até não haver nenhum produto presente na camada aquosa. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e csncentrou-se in vácuo, para se obter ácido 5-cloro-pirazino-2-carboxílico (26,54 g, 96 %), sob a forma de um sólido branco: pf 150-151 "C; EI-HRMS m/e calculado para C5H3CIN202 (M4) 157, 9883, encontrado 157, 9877.
Tratou-se uma solução do ácido 5-cloro-pirazino-2-carboxílico (10,00 g, 63,07 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (126 mL), com uma solução de 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo (23 mL, 126,14 mmole), no seio de ciclo-hexano (126 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 5 minutos e depois tratou-se com eterato de dimetilo de trifluoreto de boro (3,2 mL, 25,23 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 °C, durante 16 horas e depois diluiu-se com acetato de etilo (200 mL) , lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e água (200 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 65M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 10 %), originou o éster terc-butílico do ácido 5-cloro-pirazino-2-carboxílico (12,73 g, 94 %), sob a forma de um óleo incolor: EI-HRMS m/e calculado para (M4) 214, 0501, encontrado 214,0510. O inicio da reacção foi
Tratou-se uma solução do éster terc-butílico do ácido 5-cloro-pirazíno-2-carboxílico ili*é g, 58,7 mmole), no seio de acetonitrilo (150 mL) com uma garrafa fresca de fluoreto de prata (!: (11,26 g, 87,86 mmole). tapada com uma folha de alumínio e a mistura reaccional foi aquecida a temperatura de refluxo, durante a noite. Centrifugou-se a mistura reaccional com carbono de descoloração, filtrou-se através de uma almofada de celite e lavou-se a almofada de celite com acetonitrilo. Concentrou-se então o filtrado ic vacuo e abscrveu-se em gel de sílica (gel de sílica 60 da Merck, 230-40C mesb). A cromatografia de Biotage (FLASH 65M, sílica, étsr de dietilo/éter de petróleo a 10-20 %) originou o ester terc-butílico do ácido 5-fluoro-pirazino-2-carboxílico (9,19 g, 79 %), sob a forma de um sólido branco cristalino, após arrefecimento ate 0 "C. Obteve-se uma amostra analítica por trituração no seio de éter de petróleo, para se obter o ester terc-butílico do ácido 5-fluoro-pirazino-2-carboxílico, sob a forma de um sólido branco cristalino: pf 21/S"d(8>l °C, EI-HRMS m/e calculado para (M+) 198, 0799, encontrado 198,0804.
Preparou-se num reactor de tubo selado grande, uma solução de éster terc-butílico do ácido 5-fluoro-pirazino-2-carboxílico (7,99 g, 40,31 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (20 mL). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 "C e saturou-se com amónia gasosa durante 35 minutos. O tubo foi fortemente e selado e agitou-se a mistura reaccional. À medida que a mistura aqueceu até 25 °C, durante a noite, formou-se um precipitado. Isolou-se o precipitado por via de filtração e lavou-se com itstr de petróleo, para se obter o éster terc-butílico do ácido 5-amino-pirazino-2-carboxílico (5,63 g, 71 %), sob a forma de um pó branco: pf 190-193 "C; EI-HRMS m/e calculado para '. , 195,1009.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do ácido 2(1/(-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclcpentil-propiónico (preparado como no exemplo 1, 1,00 g, 3,02 mmole), no seio de cloreto de metileno (15 mL). Tratou-se então a mistura reaccicnal com cloreto de oxalilo (1,10 mL, 12,61 mmole) e N,N-dime t i1f o rmami da (2 gotas). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos e depois aqueceu-se lentamente a 25 "C, durante 45 minutos. Concentrcu-se então a solução in vacuo. Dissolveu-se a pasta amarela no seio de cioreto de metileno (15 5--11 e depois arrefeceu-se para 0 "C. Adicionou-se a esta solução uma solução do éster terc-butilico do ácido 5-amino-pirazino-2-carboxílico (0,71 g, 3,64 e piridina (295 pL, 3,65 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (15 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C e depois aqueceu-se lentamente a 25 "C, durante a noite. Parou-se então a mistura reaccional com uma solução aquosa de ácido citrico 1 N (10 mL) , agitou-se a 25 °C, durante 3 minutos e depois concentrou-se in vacuo. Repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (400 mL) e uma solução aquosa de ácido citrico 1 N (200 mL) e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (200 mL), água (200 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (200 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo em gel de silica (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh). A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica acetato de etilo/hexanos a 33 %), originou o éster terc-butílico do ácido 5-[2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-£«'u .1 i) - ί --c 1 e 1 mvant £ i c »mep .rcn .11 bmi η o J - o 1 r a c 1 as- 2 - ca r box i 11 oo (0,80 g, 52 %) , sob a forma de uma espuma branca: pf 107-111 °C (espuma a gel); ('E:S:(k:''"5dBMS b/ç calculado para (M+H)+ 508,1668, encontrado
Tratou-se una solução do éster terc-butílico do ácido 5-(2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-pro-prionilaminc]-giíiási.na-B-Rtâribsxilic:';:; (3,29 g, 6,48 mmole), no seio de cloreto de metileno (30 mL), com ácddo trifluoroacético (60 mL) e agitou-se a 25 "C, durante 65 minutos. Concentrou-se então a solução da mistura reaccional m vacuo. Diluiu-se o óleo resultante com acetato de etilc (500 L , lavou-se com água (2 x 25C mL) e uma soiução aquosa, saturada de cloreto de sódio (5 x 250 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, tratou-se com carbono descolorado, filtrou-se através de uma almofada de celite e concentrou-se i:S vacuo, para se obter o ácido 5-[2(R)-(3-cloro-4-metano-b s i í úti. í 1 - £ «n i 1 ) -1- aleiLpspt i 1 ·"pορ 1 sm 1 1 ami«<? | “pi :« ai:·tss- 2 - ea r~ boxilico (2,89 g, 99 %), sob a forma de una espuma amarela clara: pf 121-127 "C; (ES)+-HRMS m/e calculado para SíafeClláQ-vi (M+H) * 452,1042, encontrado 452,1046. Este material foi utilizado sem mais purificação.
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução do ácido 5—[2(R)—(3— clíu: •mviforíil ·· j -3~ciciop*ntli: -propioniiam:(nc· j - pirazino-2-carboxilico (401,6 mg, 0,889 mmole), no seio de cloreto de metileno (4,4 mL) . Tratou-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo (310 L , 3,554 mole) e i\f,AT-dimetilformamida (2 gotas) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 45 minutos e depois aqueceu-se lentamente a 25 "C, durante 1 hora e 45 minutos. Concentrou- se então a solução in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno (3,4 mL) e arrefeceu-se para 0 °C. Tratou-se então a solução resultante com uma mistura de cloridrato de 0- (terc-butoxil) hidroxilarnina (133,3 mg, 1,C61 mmole) e piridina (180 pL, 2,226 mmole), no seio de tetra-hidrofuranc (4,4 mL) , seguida de uma lavagem com cloreto de metileno (i mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 45 e depois agitou-se a 25 °C, durante 2 horas e 15 minutos. Parou-se então a mistura reaccional com água (5 mL) e agitou-se a 25 °C, curar.ce 30-45 minutos. Repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etiio (300 ml,) e uma solcçac apucos: ae ácido cítrico 1 N (250 mL) e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com uma ddliiçâo aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) , água 2 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (250 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vãcuo, A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, silica, acetato de etílc/hexanos a 40-50 IT# criginou o terc-butoxi-amida do ácido 5-[2(R)-(3-cloro-4-metano- boxílico (338,8 mg, 73 %) , sob a forma de uma espuma branca: pf 1.28-131 "C (espuma a gel); (ES)+-HRMS m/e calculado para 523,1777, encontrado 523,1782.
Tratou-se uma solução de terc-butoxi-amida do ácido 5-prionilamino]-pirazino-2-carboxílico (318,3 mg, 0,609 mole), no seio de cloreto de metileno (2,3 mL), com ácido trifluoroacético (4,6 mL) e agitou-se a 25 °C, durante a noite e depois a 40 "C, durante 10-11 horas, seguido de
agitação novamente a 25 °C, durante a noite. Concentrou-se então a solução da mistura reaccional in vacuo. A cromatografia liquida de elevada resolução, de fase inversa (sistema Rainin Dynamax, coluna SOA C-18, 1 = 214 nm, 50 mL/minuto de acetonitrilo a 50-100 % com ácido trifluoroacético/água a 0,1 % com ácido trifluoroacético a 0,1 %, durante 55 minutos), originou a hidroxiamida do ácido 5 -[2 (R)- -3-ciclopentil-pro- (90,0 mg, 32 %), sob a forma de uma espuma cor de rosa: pf 134-139 °C (espuma a gel); (ES) ‘""liRMr m/e calculado para 467,1151, encontrado 467,1155. I·
Tratou-se uma solução de 5-cloropirazino-2-carboxilato de metilo (5,00 g, 28,97 mmole), no seio de acetonitrilo (290 mL) com uma garrafa fresca de fluoreto de prata (I) (11,00 g, 86,70 mmole). O recipiente da mistura reaccional foi coberto com uma folha de alumínio e aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo, durante a noite. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite e lavou-se a almofada de celite com acetonitrilo. Concentrou-se então o filtrado in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 25 %), originou o éster metílico do ácido 5-fluoro-pirazino-2-carboxílico (2,98 g, 66 %), sob a forma de um sólido branco sujo, após arrefecimento para O °C. Obteve-se uma amostra analítica por trituração no seio de de petróleo, para se obter o ester metílico do ácido 5-fluoro-pirazino-2-carboxílico, sob a forma de um sólido branco cristalino: pf 55, 6-56, 7 EI-HRMS m/e calculado para ílf j 156, 0335, encontrado 156,0331.
Carregou-se um grande reactor em aço com uma solução de éster metílico do ácido 5-fluoro-pirazino-2-carboxílico (17,45 g, 111,78 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (200 mL). Arrefeceu-se a solução da mistura reaccional para 0 "C e saturou-se com amónia gasosa durante 2-3 horas. Selou-se então cuidadosamente o reactor. Agitou-se então mecanicamente a mistura reaccional e deixou-se aquecer para 25 °C, durante a noite. Arrefeceu-se então o reactor para -78 !'C:, durante 15-20 minutos, ventilou-se cuidadosamente o reactor e diluiu.-se o conteúdo do reactor com éter de dietílo (100 mL) . Isolou-se o precipitado resultante por via de filtração, lacou-se com éter de petróleo (2 x 100 mL) e ar seco, para se obter o éster metílico do ácido 5-amino-pirazino-2-carboxílico g, 99 -%), sob a forma de um sólido branco sujo: pf 229-231 "C; EI-HRMS m/e calculado para (tf5 153,0538, encontrado 153,0537.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do ácido %(R) — (3 — i t (preparado como no exemplo 1, 196,4 mg, 0,59 mraole), no seio de cloreto de metileno (3 mL). Tratou-se então a mistura reaccional com Ν,Ν-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de oxalilo (109 pL, 1,25 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 15 minutos e depois a 25 "C, durante 2 horas. Concentrou-se então a solução in vácuo. Dissolveu-se a pasta amarela no seio de cloreto de metileno (1 mL) e arrefeceu-se para 0 °C. Adicionou-se a esta solução uma suspensão do éster metilico do ácido 5-amino-pirazino-2-carboxílico (100,0 mg, 0,65 mmole) e piridina (53 pL, 0, 6529 mmole) , no seio de cloreto de metileno aquecido (2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos e depois a 25 "C, durante 3 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo. Diluiu-se o material da mistura reaccional com acetato de etilo (50 mL) e lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (100 mL), uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (100 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrcu-se e concentrou-se in vacuo. & cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 50 , originou o éster metílico do ácido 5-[2(R)-(3-cloro-4- 2-carboxílíco â mg, 82 , sob a forma de uma espuma branca: pf 94-97 *C (espuma a ; (ESP-HRMS m/e calculado para (M-H)+ 466,1198, encontrado 456,1204,
Arrefeces-se para 0 °C uma suspensão do éster metilico do ácido S™ ['2· (E) ~ 1 j -é-tidid" pentil-propionilamino]-pirazino-2-carboxílico (200 mg, 0/42 mmole) , no seio de metanol (2 mL) e depois tratou-se com boro-hidreto de sódio (49, mg, 1,29 mmole). Agitou-se mistura reaccional a 0 °C, durante 5 minutos e depois a 25 *£, durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois parou-se a reacção com água. Diluiu-se a mistura reaccionai com acetato de etilo (75 mL), lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (3 x 75 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (75 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 60 %) , originou 2(R)-(3-cloro-4-metano- il)-propionamída (110,4 mg, 59 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 78-81 "C (espuma a gel); (ES)+-HRMS m/e calculado para (M+H)x 438, 1249, encontrado 438,1252.
Tratou-se ma solução de 2 UA « f 3 ] : " ,·^ “ T ΐΐΕΐΙ ν' :: s " ϊ ^V^íYS :“j Y A ΐ ** p. : F‘·;;; ^ -i : ϊ ^ \v;Tj ··. namida (457,1 mg, 1,04 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (10 mL) , com trifenilfosfina (573, 5 mg, 2,19 mmole) e tetrabrometo de carbono (726,2 mg, 2,19 rrmole) . Agitou-se solução da mistura reaccional a 25 °C, durante 6 horas e depois concentrou-se in võcuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 33 I), originou H- {l~bx cv yA;ç·: i~ç i r* t λ :.-2-11) -2 {RJ ··· : 8-·:·: v 4 .s-
no-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (337,2 mg, 65 %), sob a forma de uma espuma cor de púrpura: pf 98-103 °C (espuma o gel); iRl; Ml m/e calculado para C.-AL /RIRL iRíltt' 530, 0405, encontrado 500,0410.
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução de N-(5-bromometil-p i > a 11 u -2-11} -2: í ;Ri - {3 m 1 m:o - 4 - :¾¾ t a m - 2.1: £ ml 1. ~ 1 Mi 1 ? - $-*'e í clu -pentil-propionamida (95,1 mg, 0,19 rtimole) , no seio de acetona (1 mL) e depois traio.;-se com tiometóxido de sódio (12,9 mg, 0,18 irmole) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 '21, durante 1 <·· 2 horas e depois tratou-se com uma segunda aliquota de tiometóxido de sódio (3,6 mg, 0,051 ramole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C e depois aqueceu-se, lentamente, a 25 "C, durante 1,5 horas. Adicionou-se um terceira aliquota de tiometóxido de sódio (3-4 mg, 0,042-0,057 mmole) e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 1,5 horas, momento em que a APCI-LRMS indicou que a mistura reaccional estava completa. Diluiu-se então a mistura reaccional com acetato de etilo (50 mL), lavou-se com água (2 x 25 mL) e com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (25 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 33 %), originou 2-(3-cloro-4-metano- uul r on 1.1 ~ Pm i 1) - i -u i. u! ap 11 -.2- (5 t i íau Ità n i hm i i 1 - pi ru ·« zin-2-il)-propionamida racemizada (5.1,9 mg, 58 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 70-75 °C (espuma a gel); (ES) +-HRMS m/e calculado para ChfeCIl^O^ ( K Hij ' 468,1177, encontrado 468,1179.
Exemplo 31 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopentil-2?~(5-metano-sulfonilmetil-pirazin-2-il)-propionamida
Arrefeceu-se para 0 uma solução de N-(5-bromometil-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionamida (preparada como no exemplo 30, 102,2 mg, 0,20 mmole), no seio de acetona (1 mL) e depois tratou-se com sal de sódio do ácido metano-sulfíníco (31,8 mg, 0,30 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 1 hora e depois a 25 °C, durante 4 horas e 20 minutos. Adicionou-se a mistura reaccional uma segunda aliquota de sal de sódio do ácido metano-sulfinico (24,0 mg, 0,24 minole) e agitou-se a 25 °C, durante a noite. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (50 mL) , lavou-se com água (2 x 25 mL) e com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (25 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos 50 %), originou d ί·"'··ό ) ·· Κ;γ:Π i -3-Lílolopsht 11 'ió'· xófá zin-2-il)-propionamida (74,9 mg, 73 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 91-95 °C (espuma a gel); (ES)+-HRMS m/e calculado para (M+H)y 500, 1075, encontrado 500,1080.
Exemplo 32 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5- dimetilaminometil-pirazin-2-il)-propionamida
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução de <*?··· (ΙΧ~ p 1X·ã. X: LE” P -11 i:t í .2 ~ :i t - t .1 ô X i>~ X 15s UB - BUi X ;ΰΧΐ X X. -1 Xs X;X. 1J - X -~XX IX; X Xí ~ pentíl-propíonamida (preparada como no exemplo 30, 138,5 mg, 0,28 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (2,6 mL) e depois tratou-se com uma solução ae dimetilamina. 2,0 M, no seio de tetra-hidrofurano (275 pL, 0,55 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos e depois a 25 °C, durante 1 hora. Adicionou-se uma segunda aliquota de uma solução de dimetilamina 2,0 M, no seio de tetra-hidrofurano (275 pL, 0,55 mmole) e depois agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 1 hora. Adicionou-se uma terceira aliquota de uma solução de dimetilamina 2,0 M, no seio de tetra-hidrofurano (138 pL, 0,28 miriole) e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 1,5 horas, memento em. que a APCI-LRMS indicou que a mistura reaccional esta completa. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e depois diluiu-se com acetato de etilo (50 mL), lavou-se com água (25 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, metanol a 100 I), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfoníl-. - ^ „ \ ' ' ' , s s * propionamida impura, sob a forma de um óleo cor de laranja. Purificou-se novamente o produto impuro por crcmatografia líquida de elevada resolução, de fase inversa, (estrutura de simetria de Waters, acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,05 %, gradiente de acetonitrilo de 2% até 45 %). Concentrou-se o produto contendo as fracções in vacuc, para se obter 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-eni)- A-ninlcpí: nt 11-KA : me::: !--p 11a. miq-S: -·ί 1;> -'propionn- mida (50,4 mg, 39 sob a forma de uma espuma amarela clara: pf ;Ò· & L:‘ 5 °C (espuma a gel); m/e calculado para " . ί ρ·;·Η ·T 465,1722, encontrado 465,1726.
Tratou-se, lentamente, uma solução do ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético (preparada como no exemplo 1, 8,00 g, 36,92 mmole), no seio de metanol (200 mL), com ácido sulfúrico concentrado (i mL). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante a temperatura de refluxo, durante a noite. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para 25 °C e depois concentrou-se in vácuo para se eliminar o metanol. Dissolveu-se o resíduo resultante com acetato de etilo (50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com água (1 x 50 mL) . Extraiu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 20 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter o éster metílico do ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético (7,28 g, 85,5 %), sob a forma de um óleo amarelo, que foi utilizado sem mais purificação: EI-HRMS m/e calculado para (M+) 230,0165, encontrado 230,0166.
Arrefeceu-se para -78 °C uma solução de di-isopropil-amina (4,86 mL, 34,70 mmole), no seio de tetra-hidrofurano anidro (212,3 mL) e depois tratou-se com uma solução de n-butil-lítio £>;§ M, no seio de hexanos mL, 34,70 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a -78 °C, durante 15 minutos e depois tratou-se, lentamente, com uma solução do éster metílico do ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-feníl)-acético Pl-êÕ g, 11 Põ mccclo,) ,f no seio de tetra-hidrofurano anidro (23,6 mu) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra- hídro-2(1H) -pirimidinona (9,43 mL) . Deixou-se agitação a solução amarela brilhante resultante, a -78 °C, durante 1 hora e depois desse tempo, adicionou-se, lentamente, uma solução de iodometilciclopentano (preparada como no exemplo 1, 7,95 g, , 86 mmole) , no seio de 1,3-dimetil-3, 4,5,6- M)-pii-iTxíúímrm (7,08 mL) . Deixou-se a mistura reaccionai aquecer a 25 °C e depois agitou-se durante a noite. Parou-se a mistura reaccionai com uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio (20 mL) e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 20 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 95/5), originou o éster metílico do ácido 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (5,74 g, 58,1 %), sob a forma de um óleo incolor.
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido 2— (3— g, 15,50 mmole), no seio de etanol (108 mL), com uma solução de hidróxido de potássio (4,35 g, 77, 50 mmole), no seio de água (25,2 mL) . Agitou-se a mistura reaccionai a 25 °C, durante 3 horas. Concentrou-se então a mistura reaccionai in vacuo para se eliminar o etanol. Acidificou-se o resíduo aquoso resultante até pH=2 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 15 mL) . Secaram-se então as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter o ácido 2 · ; . uliasuLl·-' fenil)-3-ciclopenti1-propiónico (4,14 g, 89,4 %), sob a forma de um sólido branco, que foi utilizado sem mais purificação.
Arrefeceu-se para 0 "C uma mistura do ácido 2-(3-claro- ·'·; -;;u: 'όπ;. - ruo·::: i} 14 13,85 mmole) , no seio de ácido fórmico (7,08 mL) e depois tratou-se com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % (7,85 mL) . tetra-hidrofuranc (4 mL) para ajudar a solubilizar o material inicial. Deixou-se a mistura reaccional resultante aquecer para 25 °C e depois agitou-se a esra temperatura, durante a noite. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para 0 C e depois tratou-se, com uma solução aquosa, saturada de sulfureto de sódio. Extraiu-se o produto no seio de acetato de etilo (3 a: 20 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter o piónico (4,54 g, 99,1%), sob a forma de um sólido branco: pf 123,9-126,2 °C; FAB-HRMS m/e calculado para v 331,0771, encontrado 331,0776.
Arrefeceu-se para 0°C uma solução do ácido 2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico O·.* 00 g, 3,023 mmole), no seio de cloreto de metileno (16 mL). Tratou-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo (1,15 mL, 13,18 mmole), seguida de Í7,17-dimetilformamida (2 gotas). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 20 minutos e depois a 25 °C, durante 2 horas. Concentrou-se então a solução in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno (16 mL) e arrefeceu-se para 0 'C. Adicionou-se a esta solução uma solução de 2-amíno-5-bromopirazina (530,0 mg, 3,046 mmole) e 2,6-lutidina (420 pL, 3,606 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (16 mL), durante 1 minuto. Agitou-se a mistura reaccional a 0 :;'Cf durante 30 minutos e depois a 25 "C, durante 3 horas. Diluiu-se eiilâo c material da mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com una solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se a camada 1 N. aquosa com uma solução aquosa de ácido cldtliiri: Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma aquosa, saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 1/3), originou N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3- 0>:ç~i-:íSà/:/m/:;.-«tX X'h~XMXi,l) X'--c:Iclopcní, 11 - pttpiÇmãtóuls /,,00 g, 68 %), sob a forma de uma espuma branca: (//>··'-HAtiS 3 calculado pâra :>X;;:íX.íí486,0249, encontrado 486,0254 .
Aqueceu-se a 150 "C, em atmosfera de azoto, uma solução de nil)-3-ciclopentil-propionamida (616,0 mg, 1,266 mmole), cianeto de potássio (210,0 mg, 3,225 mmole), tetra-quis (trifenilfosfina)-paládio (0) (30,0 mg, 0,026 mmole), iodeto de cobre (I) (605,0 mç, 3,177 mmole) e 18-croa-6 (33,0 mg, 0,125 mmole), no seio de NrN-dimetilformamida anidra (6 mL). Passadas 2,75 horas, deixou-se a mistura arrefecer para 25 °C. Concentrou-se então a mistura para eliminar o dissolvente. Diluiu-se o resíduo com cloreto de metileno e acetato de etilo e depois filtrou-se através de uma almofada celite. Lavou-se então a almofada de celite com acetato de etilo e cloreto de metileno. Concentrou-se então o filtrado in vacuo e foi absorvido em gel de sílica (gel de sílica 60 da Nerck, 230-400 mesh). A cromatografia de Eiotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 1/3 até 1/1), zin-2-il)-3-ciclopentil-pro-pionamida (402,3 mg, 73,4 %), sob a forma de uma espuma branca suja: · 35'- H333 m/e ca 1 cu 1 a ao para 010mmm3,O:3 (M+H)+ 433, 1096, encontrado 433,1101.
Tratou-se uma solução ds ÍIDOj-y mg, 0,324 mmlMXno seis de sulfóxido de dimetilo (6 mL), a 25 "C, com cloridrato de hidroxi lamina :331/,0 4, 749 mmole). Tratou-se então a mistura reaccional com piperidina (500 pL, 5,056 mmole) e depois agitou-se a 25 °C, durante 1 hora. Diluiu-se então a mistura reaccional com água e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 1/1 àiá 2/11, originou 2-(?-cloro- *-:··.=' v. ’ -:ri;?. \ ¢.:.-·...: -· / -· :. .·.. p- ·." ) ·.”·; -- - :.. ,u: ,.\.. --..=..: 1. ,s ~ mimidoi]J -propionamida (274,5 mg, 63,8 %), sob a forma de um sólido branco: (ES)+-HRMS m/e calculado para C:;::lb<C7í-LA>.::8 (M+H)' 466,1311, encontrado 466,1315.
Preparou-se uma mistura de 2- O'-·':! trt-· so] ίοη.·!·· £ ghl 1: : -i-·.:ic 1 opsmt 11 Ίί- [1- ·:1-h.id:·,ixltatbamlmi 1611 5 --^1:=:¾xla--2·· il]-propionamida (197,0 mg, 0,423 rrmole) e anidrido acético (970 pL, 10,281 mmole) num frasco de vidro. Selou-se, cuidadosamente, o frasco e agitou-se a mistura reaccional a 120 eCf durante 3,5 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (75 mL) e lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL) . Extraíram-se novamente as camadas aquosas combinadas com acetato de etilo (50 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas, resultantes, sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 50 %), originou 2-(3-cloro-4- metano-sulfonil-fenil) -3-cíclopentil-IV- [5 - (5-metil- [1,2,4]-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il]-propionamida (43,8 mg, 21 I), sob a fcrma de uma espuma branca; pf 111,21-101.,¾ °C (espuma a gel) ; (ES)v"d!BM2 m/e calculado para (M+H)v 490,1311, encontrado 490,1315. S“ 1i&ino-etil) -piras in~2 -II ] " X -2 (R) - (4-metano-sulfonil-fenil)-propionamida
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do ácido 3-ciclo-pentil-2(R)-(4-metano-sulfonilfenil)-propiónico (prepa-rado como no exemplo 3, 500,0 mg, 1,687 mmole), no seio de cloieto de metileno (4,2 mL). Tratou-se a mistura reaccional com N,N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de oxalilo (294 pL, 3,374 mmole) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer lentamente para 25 "C e agitou-se durante 3 horas. Concentrou-se então a solução in vacuo. Dissolveu-se o resíduo resultante com cloreto de metileno (8,4 mL) e depois arrefeceu-se para 0 "C. Tratou-se então esta solução arrefecida, gota a gota, com uma solução de O-terc-butil-oxima de 1-(5-amino-pirazin-2-il)-etanona (preparada como no exemplo 28, 351,4 mg, 1,687 mmole) e 2,6-lutidina (246 pL, 2,109 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (8,4 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer para 25 °C e agitou-se durante a noite. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo, diluiu-se com acetato de etilo (250 mL) e lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (3 x 100 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 300 mL) . Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia ae Bíotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 20 %), N- [5- j -3- (4 51,1 mg, 55 r sob a forma de xmm espuma amarela, voltmo- se a purificar este material por cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/cloreto de metileno a 5 %) , originando 1/- (5* :(1 — i-ci/olcpodt ii'~! íldr í3S.0í:í mg, 46 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 81-83 (espuma a gel); (ES) *-«£&$ m/e calculado para uftlíjl" 487, 2374, encontrado 087, 2377.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução de A?-[5-(l-terc-i:uicX i ·· 11/1ú···CM 11 : -p Í141 n·'11 "U] ~3-CÍdlOpdntÍl'':d ild -no-sulfonil-fenil)-propionamida (342,6 mg, 0,704 mmole), no seio de cloreto de metileno (1,4 mL) e depois tratou-se com uma solução de tetracloreto de titânio 1,0 M, no seio de cloreto de metileno (2,10 mL, 2,10 mmole). Agitou-se a solução da mistura reaccional resultante a 0 °C, durante 2 horas e depois agitou-se a 25 °C, durante 1 hora e 50 minutos. Concentrou-se a solução da mistura reaccional in vacuo e depois repartiu-se entre acetato de etilo (210 mL) e água (150 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (150 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 60 %), originou 3-ciclopentil-N-[5-(1- hidrokli/ídrio^et:11) ;wp1tâiin^íí"· 111- (4 -/4/ tdnb-bd1 £'oni 1 -fi~ nilj-propionamida (276,3 mg, 91 %), sob a forma de uma espuma branca: pf ;ll|s 8^122:, 4 °C (espuma a gel); m/e calculado para ddtb)v 431,1748, encontrado 431,1752.
Exemplo 35 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopentilr$l·* [5- (3-
Arrefeceu-se para 0 cC uma solução do ácido 5—[2(R) — (3 — ei ar d-F ~r;i® t o. u-o - dul......- f §n 11 - 3 * d:! cócipw r> f 11 ·» p r opi 00¾ i larsi d o ] - pirazino-2-carboxílico (preparada como no exemplo 29, 149,5 mg, 0,331 mmole) , no seio de cloreto de metileno (1,8 mL) . Tratou-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo (61 pL, 0, 699 mole) e Ab-W-dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos e depois aqueceu-se, lentamente, a 25 "C, durante 3 horas. Concentrou-se então a solução in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno (1,8 mL) e arrefeceu-se para 0 °C. Tratou-se então a solução resultante com uma mistura de oxima de acetamida (27,4 mg, 0,370 mmole) e 2,6-lutidina (46 pL, 0,395 mmole), no seio de cloreto de metileno (1,0 mL) seguido de uma lavagem com cloreto de metileno (0,8 mL). O pH mistura reaccional era de, aproximadamente, 3 e adicionou-se uma segunda aliquota de 2,6-lutidina (23 pL, 0,198 mole) para levar o pH para, aproximadamente, 5. Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos e depois agitou-se a 25 °C, durante a noite. Parou-se a mistura reaccional com água (3 mL) e repartiu-se entre acetato de etilo (50 mL) e água (25 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, paro se obter ; ç·: . >,u.f [5-[ [2 íF; - (3-cloro-4-metilsulfonil-fenil) -3-.:ó ί · 3 " OxSíípffç:;,) 1. ? ar-vino(i :···:ρΐΓ·3·« zinil] carboníl] oxi] etanímidamitía, sob a forma um óleo cor de laranja, que foi utilizado sem mais purificação.
Tratou-se uma solução de (Z}-W-[[[5-[[2(R)-(3-cloro-4- zinil]carbonil]oxi]etanimidamida impuro (0,331 mmole), no seio de telueno (3,6 mL), com peneiros moleculares com 4 k e aqueceu-se a 80 "C e depois agitou-se durante 48 horas. Repartiu-se então a mistura reaccional entre acetato de etilo (25 mL) e água (50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (50 mL). Extraíram-se então novamente as camadas aquosas combinadas com acetato de etilo (50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 40 %), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(3-metil-[l,2,4]— oxadiazol-5-íl)-pirazin-2-il]-propionamida impura, sob a forma de uma espuma amarela clara (22,5 mg, 13 %). O produto impuro foi novamente purificado por cromatografia líquida de elevada resolução, de fase inversa (estrutura de simetria de Waters, acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,05 %, gradiente de acetonitrilo de 2 % ate 45 %). Concentraram-se as fracções contendo o produto in vacuo e liofilizou-se, para se obter 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N- [5- (3-metil- p.., 2,4] oxadiazol-5-il)-pirazin-2-il]-propionamida (12 mg, 7 %), sob a forma de um sólido branco liofilizado: pf 101-105 (espuma a gel); CBS! m/e calculado para dLdl)' 490,1311, encontrado 490,1315. 111)--
Tratou-se cma solução do éster terc-butílico do ácido (5-bromometil-pirazin-2-il)-carbâmico (preparada de acordo com a patente de invenção WO 02/070494, 1,03 g, 3,575 «bll:} no seio de acetona (11,6 mL), com tiometcxido de sódio (0,33 g, 4,473 mole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 5 horas e 15 minutos. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (200 mL) e água (200 mL). Extraiu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo (100 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/cloreto de metileno a 5 %), originou o éster terc-butílico do ácido (5-metilsulfa-nilmetil-pirazin-2-il)-carbâmico, sob a forma de um sólido branco impuro (0,45 g, 49 %), que foi utilizado sem mais purificação.
Tratou-se urra solução do éster terc-butílico do ácido (5-metilsulfaniimetil-pirazin-2-il)-carbâmico (0,45 g, 1,762 mmole), no seio de cloreto de metileno (18 mL), com ácido trifluoroacético (1,4 mL, 18,172 mmole) e depois agitou-se a 25 "C, durante 2 horas e 15 minutos. Tratou-se então a solução da mistura reaccional com uma segunda aliquota de ácido trif luoroacético (0,7 mL, 9,086 iSiSolH) e depois agitou-se a 25 :':d, durante 5 horas. Neste momento, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 4ϋ%! sílica, :cu;.5-/c:ã·:,:í.de meti.leno a 10 % com hidróxido de amónio a 0,1 %), originou 5-metilsulfanilmetil-pirazin-2-ilamina (276,1 mg, quant.), a forma de um sólido branco: pf 102,0-102,7 :VCt EI-HRMS m/e calculado para C6H9N3S (M+) 155, 0517, encontrado 155,0516.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do acido 2 (R.) — (3- ,ν,'ί a - 4 ~ aa t aa a- aa 1 í aai '1 - f aai. 1 j - 5- ai a 1 a pê a t. i 1 ~ ρ ia al àa. 1 aa (preparado como no exemplo 1, 581,7 mg, 1,758 mmole), no seio de cloreto de metileno (8,6 mL) . Tratou-se então a mistura reaccionai com cloreto de oxalilo (310 pL, 3,554 mmole) e /\J,M-dimetilformamida (2 gotas). Agitou-se a mistura reaccionai a 0 "C, durante 45 minutos e depois aqueceu-se, lentamente, a 25 "C, durante 6 horas. Concentrou-se então a solução in vácuo. Dissolveu-se a pasta amarela resultante no seio de cloreto de metileno (7 mL) e depois arrefeceu-se para 0 "C. Adicionou-se a esta solução uma solução de 5-metilsulfanilmetil-pirazin-2-ilamina (267,2 mg, 1,721 mmole) e piridina (174 pL, 2,151 mmole), no seio de cloreto de metileno (8,6 mL) , seguido de uma lavagem com cloreto de metileno (1,7 mL). 0 pH da mistura reaccionai era de,
aproximadanente, 3-4 e adicionou-se uma segunda aliquota de piridina (50 pL, 0,618 mmole) para ajustar 0 pH para, aproximadamente, 5. Agitou-se a mistura reaccionai a 0 "C e aqueceu-se, lentamente, a 25 °C, durante a noite. Parou-se então a mistura reaccionai com água (10 mL), agitou-se a 25 WC(· durante 10 minutos e concentrou-se ir; vacuo. Repartiu-se a pasta reaccionai entre acetato de etilo (250 mL) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (250 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (250 mL) , uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (250 mL), âgos (250 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (250 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage etilo/hexanos a 33 %), 0:.:1 ÍO;::i 1 '"xó;/:. 1 í- l w 0000ti originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-.1 -P -· a-oet. .1 lo ui fu a:(i a *:/ 11 - 5 zin-2-il)-propionamida quirálisa desejada mg, 84 %) sob a forma de uma espuma branca: pf ?·$,CKL6*7 °C (espuma a gelj; (ES)R m/e calculado para C...‘1x0;\ "1; (M-H)* 468,1177, encontrado 468,1180.
Exemplo 37 5l·"
Tratou-se uma solução do éster terc-butílico do ácido (5-bromometil-pirazin-2-il)-carbâmico (preparada de acordo com a patente de invenção WO 021070494, 1,00 g, 3,470 mmole), no seio de N,JV-dimetilformamida (6,9 mL), com cianeto de sódio (350,7 mg, 6,940 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 40 °C, durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (100 mL) e depois extraiu-se com acetato de etilo (100 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 30 %), originou o ester terc-butílico do ácido (5-cianometil-pírazin-2-il) -carbâmico (807,6 mg, 93 l.t, sob a forma de um sólido amarelo o-iaixt· pf 162-164 "C; EI-HRMS m/â calculado para C11H14N4O2 (M+) 234,1117, encontrado 234,1120.
Tratou-se uma solução do éster terc-butílico do ácido (5-cíanometil-pirazin-2-il)-carbâmico (807,6 mg, 3,447 mole!, m:; seio de cloreto de meti leno (4,3 t.1; .. com ácido trifluoroacético (2,7 mL, 34,470 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 2 horas e depois concentrou-se in A cromatografia de Biotage (FLASH 403, sílica, metanol/cloreto de metileno a 10 % com hidróxido de amónio a 0,1 %), originou ;-acetonitrilo impuro.
Cma nova purificação por cromatografia de Bictage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/metanol a 99/1), origincu (5-arnino-pirazin-2-il)-acetonitrilo puro (281,4 mg, 60,8 %), sob a forma de um sólido cor de laranja: pf 132-134 "C; EI-HRMS m/e calculado para Chlhih; (MT) 134,0592, encontrado 134, 0593.
Tratou-se uma solução do ácido 2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-cíclopentil-propiónico (preparada como no exemplo 33, 663,1 mg, 2, 004 mmole), no seio de cloreto de metileno (10 mL) , com jV,i\7-dimetilformamida (2 gotas) e depois arrefeceu-se para 0 "C. Tratou-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo (357 pL, 4,009 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C e depois aqueceu-se a 25 °C enquanto se agitava durante 1,5 horas. Neste momento, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se a pasta amarela no seio de cloreto de metileno (100 mL) e depois arrefeceu-se para 0 "C. Adicionou-se a esta solução uma mistura de (5-amino-pirazin-2-ilj-acetonitrilo (268,9 mg, 2,004 mmole) e piridina (324 pL, 4, 009 mmole), no seio de cloreto de metileno (10 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos e depois aqueceu-se a 25 "C e depois agitou-se durante 16 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com cloreto de metileno (100 mL) e água (50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (50 mL), ansa solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e uma sdloíçlfc aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre sulfato de
uo. A filtrou-se e concentrou-se
cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica cetato de etilo/cloreto de metíleno a 10 |) f originou 2-(3-cloro-4- pentil-propionamida (523,4 mg, 58 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 79-82 °C (espuma a gel); (ES)^-HRMS m/e calculado para CSaH»CXÍ**OsS 447, 1252, encontrado 407,1255.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução de 2-(3-cloro-4-metano-sulfon i1-f e n i1) pentil-propionamida (300,0 mg, 0,671 mmole), no seio de metanol (671 pL) e depois tratou-se com hidróxido de sódio (26,8 mg, 0,671 mmole) seguido de fcerc-butil-nitrilo (92,3 mg, 0,805 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos e depois aqueceu-se a 25 °C enquanto se agitava durante 16 horas. Neste momento, acidificou-se a mistura reaccional para um pH de cerca de 7 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e depois diluiu-se com acetato de etilo (100 mL). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, silica, acetato de etilo/hexanos a 50 %), originou 2-(3-cloro-4-metano-suifonil-fenil)-17-[5-(cíano-hidroxi-imino-metil)-pira-zin-2-il]-3-ciclopentil-propionamida, sob a forma de um óleo amarelo. Purificou-se novamente este material por cromatografia líquida de elevada resolução (coluna de diol da Metachem, 10 ht acetato de etilo/hexanos a 10-50 %), para se obter 2— (3— til)-pirazin-2-il]-3-ciclopentil-propionamida, sob a forma de
um pó branco liofilizado (35,5 mg, 11 3): pf 130-133 °C (espuma a gel); ím/e calculado para u/οΗΓ’ 476,1154, encontrado 376,1158.
.is&MpI®·' II 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-metano-sulfinilmetil-pirazin-2-il)-propionamida
Tratou-se solução de 2 (R)- (3-cloro-4-metano- 3-cl clcptct 11 -11·· 15 -cctiliclxini Ics til -pii i- zin-2-il)-propionamida (preparada como no exemplo 36, 514,3 mg, 1,099 mole), no seio de ácido fórmico (11 mL), com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % (113 pL, 1,106 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 4 dias. Repartiu-se então a mistura reaccional entre acetato de etilo (250 mL) e água (250 mL). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (150 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, metanol/cloreto de metileno a 5 %), originou 2 Π5 ? - ! 3 ""Cl c ίο- ~ 4 u 1 £ on i X - £ m i l} •J-íccdopcnl U - i- ·; 5 tano-sulfinilmetil-pirazin-2-il)-propionamida (269,9 mg, 51 %), sob a forma de uma espuma amarela clara: pf 102-106 °C (espuma a gel); (ES)+-HRMS m/e calculado para rL:H.:-.CΓΡ. :CVb 484,1126, encontrado 484,1134.
Exemplo 39
Tratou-se uma suspensão de N-(5-acetil-pirazin-2-il)-2,2-d.imetil-propionamida (preparada como no exemplo 25, 2,00 g, 9,038 mmole), no seio de ortoformato de trimetilo (13,5 mL) e mstanol (36 mL) , com mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (174,5 mg, 0,904 mmole!. Aqueceu-se a mistura reaccional resultante a temperatura de refluxo, durante 2,0 horas e depois concentrou-se ín vacuo. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (200 mL). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e uma solução aquosa, saturada de cioreto de sodio (100 mL) , secou-se sobre sulfato de filtrou-se e concentrou- se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 20 %), originou N-[5-(1,1- forma de um sólido branco (1,74 g, 72 %): pf 108-109 -¾ EI-HRMS m/e calculado para (M+) 267, 1583, encontrado 267, 1486 .
Tratou-se uma solução de N-[5-(1,1-dimetoxi-etil)-piritin·"!···!.; I"2 .. i^diasutli-ptópicLamidi· (1,73 g, 6,470 mmole), no seio de etanol (13 mL), com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (11 mL, 22 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 63 horas e depois aqueceu-se a 65 CC, durante 1,5 horas. Diluiu-se então a mistura reaccionai com acetato de etiio (200 mL) e lavou-se com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (75 mL) . Extraiu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo (100 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, fiitrou-se e ccncentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, metanol/cloreto de metileno a 4 originou 5-(1,l-dimetoxi-etil)-pirazin-2-ilamina impura, sob a forma de um sólido amarelo. Purificou-se novamente este material por cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 70 %), para se obter 5-(1,1-dimetoxi-etil)-pirazin-2-ilamina ainda impura, sob a forma de um sólido amarelo claro iéSCíí-á mg, 74 %), que foi utilizado sem mais purificação e caracterização.
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução do ácido 2(R) — (3— cloro-4-metano-sulfcnil-fenil)-3-ciclopentil-propicnico (pre parada como no exemplo i, 1, ςα tá t 4, 805 mmole), no seio de cloreto de metileno (24 mL) e N,N-dímetilformamída (2 gotas). tratoA-se então a mistura reaccional com cloreto de oxalilo (855 pL, 9,609 mole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos e depois aqueceu-se a 25 °C enquanto se agitava durante 2 horas. Concentrou-se então a solução in vacuo. Dissolveu-se a pasta amarela no seio de cloreto de metileno (24 mL) e depois arrefeceu-se para 0 "C. Adicionou-se a esta solução uma solução de 5-(l, 1-dimetoxi-etil) -pirazin-2-ilamina (880,4 mg, 4,805 mmole) e piridina (466 pL, 5,766 mmole), no seio de cloreto de metileno (24 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 1 hora. Parou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL) e separaram-se as camadas. Extraiu-se novamente a camada aquosa com cloreto de metileno (50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (75 mL), uma solução aquosa de sulfato de cobre (II) (2 x 50 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (75 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 30 %}, originou 2(R) -(3-cloro-4-metano- --1-:1: clcpiu-fl.i. I "11- ) "pira·" zin-2-il]-propionamida (1,25 52 sob a forma de uma espuma branca: pf 85-88 °C (espuma a gel); E - m/a calculado para Aju;:::!!?·.;χρί íM-s-Ma]' 518,1487, encontrado 518,1488.
Tratou-se uma solução de 2(R)- (3-cloro-4-metano-sulfonil-fenilj-3-ciclopenti1-N- [5-(1,1-dimetoxi-etil)-pira-zin-2-il]-propionamida (1,22 g, 3,459 mmole), no seio de acetona (28 mL) e água (3 mL), com mono-hidrato do ácido p-tclueno-sulfónico (142,5 mç, 0,738 CToi®;. Aqueceu-se a mistura reaccional a 60 "C, durante 30 minutos e depois diluiu-se com acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) , água (100 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 25 8), originou N- (5-acetil-pírazin-2-íl) - namida, sob a forma de uma espuma branca (1,07 g, 96 %): pf 77-80 "C (espuma a gel); (ES)+-HRMS m/e calculado para Ο:;^Ηί<;νΙ!Ι;·:·ί0·:ΐΐϊ (M+H) ' 450, 1249, encontrado 450,1253.
Exemplo 40 2(R)_(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(2-
Tratou-se uma solução de 2-bromc-S-nitropirazina (3,C g, 14,7 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (24,5 çL3,· com malonato de dietilo (3135 mL, 22,0 mmole) e carbonato de potássio (5,08 g, 36,7 mmole). Agitou-se então a mistura reaccional a 90-95 "C, durante a noite. Neste momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 "C e depois çlo':íll.í·· se numa solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (60 mL) . Diluiu-se esta solução com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL) e depois extraiu-se com acetato de etilo (3 x 75 mL). Secaram-se as camadas orqânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Eiotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 25 %), originou o éster dietílico do ácido 2-(5-nitro-pirazin-2-il)-malónico (3,28 g, 78 , sob a forma de um Óleo amarelo claro: EI-HRMS m/e calculado para i§Tl 283,0804, encontrado 283,0801.
Tratou-se uma solução do éster dietílico do ácido 2-(5-nitro-pirazin-2-il)-malónico (425 mg, 1,5 mmole), no seio de etanol (10 mL), a 25 "C, com formato de amónio (510 mg, 8,1 mmole) e paládio em carvão activado a 10 % (51 mg). Aqueceu-se a mistura reaccional a 95-100 °C, durante 4 horas e depois agitou-se a 25 "C, durante a noite. Neste momento, eliminou-se o catalisador por filtração através de uma almofada de celite (lavagem com etanol). Concentrou-se o filtrado in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 50 %), originou o éster dietílico do ácido 2-(5-amino-pirazin-2-il)-malónico (131,5 mg, 37 %), sob a forma de um sólido castanho claro: EI-HRMS m/e calculado para (M+) 253,1063, encontrado 253, 1065.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do ácido 2(R)—{3— parada como no exemplo 1, 170 mg, 0,51 mmole), no seio de cloreto de metileno (10 mL) e tratou-se com uma solução de cloreto de oxalilo 2,0 M, no seio de clorato de metileno (385 pL, 0,77 mole; e catalítica. Agitou-se a mistura reaccional a C :í'C, durante 33 minutos e a 25 "C, durante 2 horas. Concentrou-se então a solução in vacuo.
o resíduo no seio de cloreto de mar:;!!»:?; flO mL), arrefeceu-se para 0 "C e depois tratou-se com uma solução do éster dietílico do ácido 2-(5-amino-pirazin-2-ili-malónico (130 mg, 0,51 mmole) e 2,6-lutidina (120 pL, 1,03 itimole), no seio de tetra-hidrofurano (10 mL) . Agitou-se então a mistura reaccional a 0 "C, durante 15 minutos e a 25 °C, durante 16 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo. A crcmatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 50 %), originou o éster dietílico do acido .·'· í · \ r— · r" · .'···"c rorô···-¾ ··-¾.¾ ·:'a;rc···su i títnr r •••teri ··. i · - g ·· o (opnnt \ ;. propionilamino]-pirazin-2-il}-malónico ítifj mg, 26 %), sob a forma de um óleo amarelo claro. Purificou-se ainda este material por dissolução em cloreto de metileno e lavou-se com uma solução aquosa de acido clorídrico 1 N (25 mL) . Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuc, para se obter o éster dietílico do acido 2(R) -{ 5-[2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionilamino]-pirazin-2-il}-malónico (51,3 mg, 18 s;* sob a forma de um óleo amarelo claro: (ES)~-HRMS m/e calculado para (M+H) ' 566, 1722, encontrado 566,1726.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do éster dietílico do ácido 2(R)—{5—[2—(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionílamino]-pirazin-2-il}-malónico (189 mg, 0,33 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (5,0 mL) e tratou-se com uma solução de hidreto de di-isobutil-alumínio 2,0 M, no seio de hexanos (1,84 mL, 1,84 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 1,25 horas e depois a 25 "C, durante 2 horas. Neste momento, volt-on a arrefecer-se a mistura reaccional para 0 "C e tratou-se com uma quantidade adicional de uma itdldçBo de hidreto de di-isobUCil-álumlhiõ 2,0 M, no seio de hexanos (0,92 mL, 0,92 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 C , durante 15 minutos e depois a 25 °8, durante 1 hora. Neste momento, verteu-se a mistura reaccionai numa mistura de gelo, água e acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo e éter de dietilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa de ácido cítrico 1 N, uma solução aquosa, saturada, fria de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa, saturada de cloreto de sbdio, secou-se sobre sulfato de magnésio e sulfato de sódio, tratou-se com carvão, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, acetato de etilo/acetonitrilo a 90 %), originou
mg, 11 %), sob a forma de uma espuma amarela clara: pf 110-120 °C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Cpi:;:L/o (M+H)" 482,1511, encontrado 482,1512. 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5- [1 *
Aqueceu-se uma solução do ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico (S.r0 r„ 36,2 rnmole), acetai de dimetilo e N,N-dimetilformamida (15 mL, 113 rnmole) e N,N- dimetilformamida (15 mL), com agitação, num banho de óleo a 90 °C, em atmosfera de árgon, durante 60 minutos. Subiu-se a temperatura do banho de óleo para 120 °C e continuou-se ou aquecimento e a agitação durante mais 120 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccionai para 25 °C e concentrou-se ín vacuo para um volume de cerca de 10 mL. Repartiu-se o resíduo oleoso com água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Extraiu- se ainda a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 50 mL) e lavou-se cada um dos extractos orgânicos com uma porção de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (25 mL). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter um óleo preto. Tratou-se o resíduo com uma solução ae éter de dietilo/hexanos (50 mL, a 3:2), para produzir um sólido cor de laranja. Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com uma mistura de éter de dietilo/hexanos (25 mL, a 1:1), para se obter o éster metílico do ácido 5-(2-dimetilamino-vinil)-pirazino-2-carboxílico (4,94 g, 66 %), sob a forma de um sólido cor de laranja brilhante.
Tratou-se uma solução do ester metílico do ácido 5 — (2— dimetilamino-vinil)-pirazino-2-carboxílico (015 mg, 2,0 rnmole) , no seio de tetra-hidrofurano e água (10 mL, a 1:1), com periodato de sódio em pó (1,3 g, 6,07 §ικι!..θ! * Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 30 minutos, neste momento, a cromatografia de camada fina sugeriu a conversão completa num produto menos polar do que o material inicial. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo praticamente até a secagem e repartiu-se o resíduo com acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Lavou-se cada um dos extractos orgânicos com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (25 mL). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter um aldeído impuro, éster metílico do ácido 5-formil-pirazino-2-carboxílico (180 mg), sob a forma de um óleo cor de laranja, que foi utilizado sem mais caracterização ou purificação.
Aqueceu-se à temperatura de refluxo uma do éíLcsr meti] ico do ácido c--;t:'fò·crrc.1.3.,"·St.1 r:d- :c.lrmo·-:3:--::0-¾ 1 loa -3313 mo. 1,56 mole), etileno-glicol (100 pL, 1,79 mole) e mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfóni.co (30 mg, 0,157 mmole), no seio de benzeno (10 ml_), com um condensador da Dean-Stark, durante 17 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com benzeno (25 ml) . Lavou-se a camada orgârica com uma solução aqucsa, saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e uma solução aquosa, satcrada de cloreto de sódio (25 mL). Extraiu-se novamente cada água de lavagem com uma pequena porção de benzeno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter o éster metilico do ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-pirazino-2-carboxílico, sob a forma de um óleo vermelho alaranjado (250 mg).
Tratou-se uma solução do éster metilico do ácido 5-(:l;f 3]dioxolan-2-il-pirazino-2-carboxífico (250 mg, 1,19 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (5 mL), com hidróxido de potássio (150 mg, 2,27 mmole), seguido de metanol (2 mL) e água (1 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 30 minutos e depois concentrou-se in vacuo até à secagem. Concentrou-se o residuo in vacuo até a secagem a partir de uma porção de 20 mL de benzeno, para se obter um sal de potássio (-280 mg, 1/19 mole), sob a forma de um sólido castanho. Fez-se uma suspensão do sal no seio de N,N-dimetilformamida (10 mL) e tratou-se enquanto se agitava com azida de difenilfosforilo (0,35 mL, 1,62 mole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 "C, durante 18 horas. Concentrou-se então a solução in vacuo e repartiu-se o residuo com acetato de etilo 150 mL) e água (25 mL). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 25 mL). Lavou-se cada extracto orgânico com uma pequena wtçâcs de uma sblaySo aquosa, saturada de cloreto de sódio. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-çc e concentrou-se in wgt&not para se obter a azida ácida (-240 mg) , sob a forma de um óleo cor de laranja. Tratou-se a azida ácida com álcool benzílico (185 L , 1,78 mmole} e aqueceu-se a mistura com agitação a 85 "C, durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccionai e agitou-se com él«r de dietilo (10 mL). Filtrou-se o sólido resultante, para se obter carbamato (153 mg, 43 sob a forma de um sólido castanho claro: pf 35-99 "C.
Concentrou-se o filtrado in vácuo istê à secagem e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluição com várias concentrações de acetato de etilo/hexanos), para se obter uma quantidade adicional de carbamato (60 mg, 16 %).
Tratou-se uma solução de carbamato (200 mg, 0,66 mmole), no seio de metanol (5 mL), com paládio em carvão activado a 10 % (40 mg) . Hidrogenou-se então a mistura reaccionai em atmosfera de hidrogénio, a 25 °C e a pressão atmoffériçâ, durante 60 minutos, momento em que, a cromatografia em camada fina (acetato de etilo/hexanos a 1/1) sugeriu a conversão completa num produto polar. Filtrou-se a mistura reaccionai através de uma almofada de celite e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter o derivado desejado de aminopirazina (110 mg, 100 %), sob a forma de um sólido branco.
Arrefeceu-se para 5 uma solução do ácido 2(R)-(3-cl ο το - 4 -dfs f ano- s a! f ou i 1 - f ç n i 1} -1·” g i. c 1.« pe n t i '· --pr cg iòni cd (preparada como no exemplo 1, 200 mg, 0,604 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 mL) e iV,iV-dimetilformamida (2 gotas) e depois tratou-se com cloreto de oxalilo (105 pL, 1,L mmole). Agitou-se a solução a 5 "C, durante 5 minutos, retirou-se o banho de arrefecimento e continuou-se a agitação durante 10 minutos. Neste momento, concentrou-se a mistura reaccionai in vacuo, dissolveu-se o resíduo no seio de benzeno (.10 mL) e concentrou-se, novamente, o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o cloreto de ácido resultante no seio de cloreto de metileno (5 mL) , arrefeceu-se para 5 °C e depois tratou-se com uma solução de S- (105 pL, Q/S2.8 nrniole) , piridina (100 pL, 1,23 rnrnole) , no seio de cloreto de metileno (5 mL). Passados 5 minutos, retirou-se o banno de arrefecimento e continuou-se a agitação durante 18 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com cloreto de metileno (50 mL) e lavou-se a solução com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 N (25 mL) e uma sbludlo aquosa, saturada de cloreto de sódio (25 mL). Extraiu-se cada lavagem aquosa com uma pequena porção de cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter um óleo amarelo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, várias concentrações de acetato de etilo/hexanos) , originou i·PruI) t"b ' · >' IH!» Ipiloxcdarr-m-ii-piratin"·!''!}.;·· propionamida (148 mg, 51 %), sob a forma de uma espuma incolor: (ES)+-HRMS m/e calculado para (M+H) ' 480,1355, encontrado 480,1357.
Exemplo 42 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-J7-(5-
Tratou-se uma solução do éster metílico do ácido 5-(2-dimetilaminovinil)-pirazíno-2-carboxílico (preparada oo-mo nc exemplo 41, 600 mg, 2,9 no seic de benzeno '5 mL} , com una çsitçlo aquosa de ácido clorídrico 1 M (5 mW e „ . (5 mL) e depois agitou-se, vigorosamente, a 50 °C, durante 60 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e depois tratou-se cloreto de ódio (2 g; . Extraiu-se a mistura reaccional com benzeno (3 x 25 mL) . Lavou-se cada extracto com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (2 x 20 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se ín vacuo, para se obter o éster metilico do ácido 5-(2-oxo-etil)-pirazino-2-carboxílico (295 mg, 56 %), sob a forma de cristais amarelos.
Tratou-se uma solução do éster metilico do ácido 5 — (2 — oxo-etil)-pirazino-2-carboxílico (295 mg, 1,42 mmole) e etileno-glicol (100 pL, 1,79 mmole), no seio de benzeno (10 mL), com mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (27 mg, 0,142 mole) e aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo com um condensador da Dean-Stark, durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com benzeno (15 mL) e depois lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) seguida de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (10 mL). Extraiu-se cada uma das fases aquosas com uma porção pequena de Senzeno. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo até a secagem, para se obter o éster metilico do ácido 5-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-pirazino-2-carboxílico, sob a forma de um óleo cor de laranja (273 mg, 86 %).
Tratou-se uma solução do éster metilico do ácido 5-ilt 51 di ·νν·ό.a?····2 · i Ime"( 1 π ;;λ (273 mg, 1,22 ittoisóf no seio de metanol (i,5 mL) e tetra-hidrofurano (1,5 |L ? com hidróxido de potássio (150 mg, 2,3 mmole).
Adícicnou-se, gota a gota, água (0,2 mL) h mistura reaccional até o h-Siiráxlíií':; de potássio ser dissolvido. Passados 90 minutos a cromatografia de camada fina indicou que o material inicial estava completamente convertido num produto polar. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuc. suspendeA-se o resíduo no seio de tolueno (10 mL) e coccentrou-se depois in vacuc até a secagem, para se obter um sal de potássio de um sólido acastanhado (300 mg, 100 %). O sal foi utilizado sem mais purificação ou caracterização. Combinou-se este sal (300 mg, l.ti mmole) com difenilfosforilazida (0,4 mL, 1,85 mmole), no seio de N,N-dimetilformamida (10 mL) e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 18 horas. Concentrou-se a solução in vacuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (25 mL) e água (25 mL) . Extraiu-se novamente a fase aquosa em acetato de etilo (25 mL) e lavou-se cada extracto orgânico com uma pequena porção de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Combinaram-se as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter a azida ácida, sob a forma de um óleo amarelo claro (263 mg) . Tratou-se este óleo com álcool de benzilo (160 pL, 1,55 mmole) e aqueceu-se com agitação a 85 °C, durante 35 minutos. Agitou-se o resíduo com éter de dietilo (10 mL) e filtrou-se para se obter o carbamato, sob a forma de um sólido branco sujo (138 mg, rendimento de 36 %) . Purificou-se o filtrado por cromatografia I pressão em (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, gradiente de misturas de acetato de etilo/hexanos), para se obter uma quantidade adicional do éster benzílico do ácido 5-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-pirazin-2-il-carbâmico (21 isg* 5,5 %).
Tratou-se una solução do éster benzílico do ácido 5-1 X.f 3] dioxolan-2-ilmetil-pirazin-2-il-carbâmico (240 mg, 0,49 mmole), no seio de metanol (5 mL), com paládio em (narvão activado a 10 % (40 ngj. Hídrogenou-se então a mistura reaccional em atmosfera de hidrogénio, a 2.5 "C e à pressão atmosférica, durante 60 minutos, neste momento, a cromatografia em camada fina (acetato de etilo) sugeriu a conversão completa do produto polar. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de ceiite e concentrou-se o filtrado in vácuo, para se obter 5-[i, 3]dioxolan-2-ίlmetil-pirazin-2-ilamina (140 mg, 100 %), sob a de um óleo que cristalizou.
Arrefeceu-se para 5 °C uma solução do ácido 2(R)—(3— cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada como no exemplo 1, 160 mg, 0,48 mole!, no seio de cloreto de metileno (5 mL) e itf,]\T-dimetilformamida (2 gotas) e depois tratou-se com cloreto de oxalilo (90 pL, 1,03 mole) . Passados 5 minutos, retirou-se o banho de arrefecimento e depois continuou-se a agitação durante 15 minutos. Concentrou-se a mistura in vacuo até a secagem e concentrou-se mais o resíduo in vacuo até a secagem, no seio de benzeno (15 mL) . Dissolveu-se o cloreto do ácido resultante no seio de cloreto de metileno (10 mL) , arrefeceu-se para 5 °C e depois tratou-se com uma solução de 5-[Ii: 3] dioxolan-2-ilmetilpirazin-2-il-amina (0,49 mmole), piridina (100 pL, 1,23 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 5 "C, durante 30 minutos, depois a 25 "C, durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno (25 mL) e lavou- -se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 N (20 mL) e uma sclução aquosa, saturada de cloreto de sódio (20 mL). Extraiu-se novamente cada camada aquosa com uma pequena çotgác de acetato de etilo. Secaram-se os extractor orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e ccncentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluíção com um. gradiente de acetato de etílo/hexanos) , originou 2 íBi- içai fenil) -3-ciclopentil -N- (5 - [ 1, ig i il) -propionamida (112 mg, 47 %), sob a forma de uma espuma incolor: (ES)+-HRMS m/e calculado para Cv:;H tt t (M+H)* 494,1511, encontrado 494,1517.
Exemplo 43 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-5-{2-metoxietoxi-pirazin-2-il)-propionamida
Tratou-se uma solução de 5-cloropirazino-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 11,63 mmole), no seio de 2-metoxietanol (20 mL) , com carbonato de potássio sólido (4,8 g, 34,8 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional a 95 °C e agitou-se a esta temperatura, durante 4,5 horas. Dissolveu-se a mistura reaccional no seio de água (20 mL) e extraiu-se com éter de dietilo. Neutralizou-se a camada aquosa com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo, para se obter o ácido 5-metoxietoxipirazino-2-carboxílico, sob a forma de um pó sólido amarelo claro: (1,89 g, 82,2 %).
Tratou-se uma mistura do ácido 5-metoxietoxipirazino-2-carboxílico 1 ,0 g, 5,05 mmole), no seio de álcool de terc-butilo (20 mL), com difeniifosforilazida (1,14 mL, 5,30 mmole) e trietilamina (1,40 mL, assole). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 4 horas. Concentraram-se os disso:-rentes in vacuo e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e uma. solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, sõturada de cioreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1;, originou 2-N-terc-butiloxicarbonilamino-5-metoxietcxipirazina (259, 4 mg, 19,1 , sob a forma de um sólido branco.
Tratou-se uma solução de 2-Iv-terc-butilox.icarbonilamino-5-metoxietoxipirazina (254 mg, 0, 944 nrnicle), no seio de cloreto de metileno (3 mL) , com ácido trifluoroacético (1 ml.) - Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in uãúu-ú até a secagem e depois secou-se in vacuo. Extraiu-se o resíduo vermelho oleoso com acetato de etilo e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter 2-amino-5-metoxietoxipirazina (148 mg, 87,6 %), sob a forma de um resíduo oleoso. e piridina (180
Tratou-se uma solução do ácido 2(R)-(3-cloro-4-metil-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada como no exemplo 1, 288,9 mg, 0,8757 mraole}, no seio de cloreto de metileno (6 mL), com cloreto de oxalilo (153 pL, 1,7514 rrtmole) e W/W-dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccionai a 25 cCf durante 2 horas, neste momento, concentraram-se os dissolventes in vacuo e secou-se o resíduo in vacuo durante a noite. Dissolveu-se então o resíduo no seio de benzeno e concentraram-se os dissolventes in vacuo e secou-se o resíduo in vacuo. Dissolveu-se este material no seio de cloreto de metileno (4 mL), arrefeceu-se para 0 °C e depois tratou-se com uma boXtpim; de 2-artino-5-metoxietoxipirazina (148 mg, 0,8757 mmole) L , no seio de cloreto de metileno (5 raL) . Eliminou-se c banho de arrefecimento e agitou-se a solução a 25 °C, durante a noite. Concentrou-se então os dissolventes in vacuo. A cromatografia a pressão (hexanosiacetato de etilo a 1,1/15, originou 2 /R? - 5 3- cloro-4 - «Kitano ·*:.: 1 /oni L-ionil5 w3-- tic.5vptt.'' 5:11 --11-5- /|™:Mi55t.srvi,cxi -plr.:í<d;5--'-2··'·12. 1 '•••propiormrildB. (363 mg, 86,2 %), sob a forma de um sólido macio: (ES)T-HRMS m/e calculado para ' ” l 5 (11*5/482,1511, encontrado 482,1518.
Exemplo 44 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sul£onil-fenil) -3-ciclopentil-í?K5- 2 (ít) -pr:opa.snamida
Aqueceu-se com agitação, a 95 °C uma mistura de 5-cloropirazino-2-carboxilato de metilo (1,7 g, 10 mmole) e álcool de alilo (10 mL, 147 mmole) e depois tratou-se com hidróxido de potássio pulverizado (1,3 g, 23 mmole). Passados 10 minutos, desenvolveu-se uma pasta espessa. Continuou-se o aquecimento durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo até a secagem e concentrou-se mais o resíduo in vacuo até a secagem no seio de tolueno (2 x 50 mL). Isolou-se o sal de potássio do ácido 5-aliloxi-pirazino-2-carboxílico (2,2 g) t que foi utilizado sem miais purificação cu caracterização. t
Combinou-se o sal de pi t;S ; ·-·> (2,2 rílazida (2,8 mL, 1:2,59 i potássio do ácido 5-aliioxi mmole) com difenilfcsfo no seio de N,N- dimetil formamida (75 iriL) e agitou-se a suspensão a 25 °C, durante 18 horas, a mistura reaccional, que tinha sido clarificada com agitação, foi concentrada in vácuo e diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (50 mL) e água (35 Má * Extraiu-se, novamente, a fase aquosa com acetato de etiio (2 x 50 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Fez-se a suspensão do resíduc no seio de álcool de terc-butilo (25 mL) e aqueceu-se a mistura para a temperatura de refluxo, até não se observar mais gás. Concentraram-se os dissolventes in vácuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluição com misturas de acetato de etilo/hexanos) originou o éster terc-butílico do ácido 5-aliloxi-pirazin-2-il-carbâmico (480 mg, 19 %),
Tratou-se uma solução do éster terc-butílico do ácido 5-aliloxi-pirazin-2-il-carbâmico (400 mg, 1,59 mmole), no seio de cloreto de metileno (2 mL) , com uma solução do ácido trifluoroacetico a 25 %, no seio de cloreto de metileno (5 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 90 minutos, verteu-se com agitação numa solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e depois adicionou-se cloreto de sódio (3 g) . Extraiu-se a mistura resultante com cloreto de metiieno (3 x 25 mL) e lavou-se cada um dos extractos orgânicos com uma pequena porção de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter 5-aliloxi-pirazin-2-ilamina (240 mg, 100 %), sob a forma de cristais amarelos claros. âioiífc Ârtçfç€e:v''t€; para 5 "C uma OívUjvB: ; í (pre-
P =80 no exemplo 1, 510 mg, 1,54 mmole), no seio cloreto de metileno (15 mL) e Ν,Ν-dimetilformamida (2 gotas) e depois tratou-se com cloreto de oxaliio (0,27 mL, 3,09 mole) . Depois de se agitar durante 5 minutos, retirou-se o banho de arrefecimento e continuou-se a agitasão, a 25 °C, durante 10 minutos. Concentraram-se cs dissolventes in vacuo e dissolveu-se o residuo no seio de benzeno (25 mL) e concentrou-se novamente o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o cloreto de ácido resultante no seio de cloreto de metileno (10 mL), arrefeceu-se para 5 °C e depois tratou-se com uma solução de 5-aliloxi-pirazin-2-ilamina (238 mg, 1,57 mmole) e piridina (0,32 mL, 3,96 mmole), no seio de cloreto de metileno (15 mL) . Agitou-se ainda mais a mistura reaccional a 25 °C, durante 16 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com cloreto de metileno (25 mL) e lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 M (25 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (25 mL). Extraiu-se novamente cada camada aquosa com outra porção de cloreto de metileno (25 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluído com concentrações crescentes de acetato de etilo/hexanos), originou í-rf3:~ cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida, sob a forma de uma espuma branca (574 mg, 80 %).
Tratou-se uma mistura de ferricianeto de potássio (430 mg, 1,3 mmole), carbonato de potássio (180 mg, 1,3 mmole) e iiPUÇf bdáilu, (8 mg, 0,010 mmole), com uma solução de água/álcool de terc-butilo (10 mL, a 1:1) e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois tratou-se com uma solução de tetróxido ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (20 pL, 0,004 mmole) seguido de uma mistura de Ar-(5-aliioxi- lidXâS; ·· -2 {B. ) — ( 3- ilr 0 ·· ·· -.o·:?1 >:u\c ·· e u 1 £οπ i 1-: et·· 1 ; ·· Vc:.:: lo- pentil-propionamida (210 mg, 0,452 rnmole) , no seio de água/álcool de terc.-butilo (3 mL, a 1:1). Agitou-se a mistura heterogénea durante 5 minutos, retirou-se o banho de arrefecimento e ccntinuou-se a agitação durante 2 horas. Tratou-se então a mistura reaccional, com agitação, com acetoto de etilo (20 mL) e metabi-sulfureto de sódio (150 mg, 0,79 rnmole) e continuou-se a agitação durante 30 minutos. A cor a mistura reaccional alterou-se de amarelo para incolor e desenvolveu-se uma fase aquosa definida. Separaram-se as fases e diluiu-se a fase aquosa com água (25 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 mL). Lavaram-se os extractos com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (20 mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluído com concentrações crescentes de acetato de etilo/hexanos), originou s.achvd: -11) iorsMilík (H0 mg, 49 %), sob a forma de uma espuma branca: (ES)+-HRMS m/e calculado para (M+H)+ 498,1460, encontrado 498,1462. Obteve-se também um material ligeiramente menos puro (75 mg, 33 %).
Exemplo 45 £ - {3~ÇÍorO'"4"msÍm |S- (ti I ~ áimàfcoxi-is ti.11 -ppi
Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante 90 minutos, uma mistura do éster metíiico do ácido 5-(2-oxo-etil)-pírazi-no-2-carboxílico (preparada como no exemplo 42, 330 mg, 1,83 mole), mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (35 mg, 0,184 mole), ortoformato de trimetilo (3 mL, 137 mnzlé) e metanol (10 mL) . Concentrori-se a mistura reaccional in vac-ao até à secagem e concentrou-se mais o resíduo in vacuo até à secagem, no seio de tolueno (10 mL) . Agitou-se o resíduo resultante com cloreto de metileno (25 mL) e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). Extraiu-se novamente a fase aquosa com cloreto de metileno (10 mL) . Lavou-se cada um dos extractos com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (5 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter o éster metíiico do ácido 5-(2,2-dímetoxi-etil)-pirazino-2-carboxílico (325 mg, 78 %), sob a forma de um óleo amarelo.
Tratou-se uma mistura do éster metíiico do ácido 5-(2,2-dimetoxi-etil)-pirazino-2-carboxílico (320 mg, 1,4 mmole), no seio de uma mistura de metanol/tetra-hidrofurano/água (5 mL, a 3:3:1), com hidróxido de potássio (160 mg, 2,4 mmole). Passados 60 minutos, concentraram-se os dissolventes in vacuo e concentrou-se mais o resíduo até à secagem, no seio de tolueno (2 x 20 mL) , para se obter um sal (380 mg), sob a forma de um sólido castanho, que foi utilizado sem mais purificação ou caracterização.
Agitou-se a 25 "C, durante 18 horas, ume suspensão de ííti. 1 féfdá (10 mL) , difeni lfosforilazída (0,45 mL, 2,08 mmole), e sal de potássio do ácido 5-(2,2-dimetoxi-etil) -pirazino-2-carboxí licc (380 mg, 1,4 strsole) > Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo até à secagem e repartiu-se o resíduo entre acetato ae etilo (50 mL) e água (25 mL) .
Lavou-se a camada orgânica com água (25 mL) e extraiu-se novamente a fase aquosa com outra porção de acetato de etiio (25 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter a azida de acilo, sob a forma de cm óleo cor de laranja (209 mg) . Tratou-se a azida de acilo nos álcool de benzilo (160 pL, 1,54 mmole) e aqueceu-se a 90 °C, durante 45 minutos. Deixou-se a mistura reaccional numa bomba de vácuo (25 °C, lmmHg), durante 17 horas. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluição com um gradiente de misturas de acetato de etilo/hexanos), originou o éster benzílico do ácido 5-(2,2-dimetoxi-etil)-pirazin-2-ii-carbâmico (132 mg, 42 %), sob a forma de um sólido branco.
Tratou-se uma solução do éster benzílico do ácido 5-(2,2-dimetoxi-etil)-pirazin-2-il-carbâmico (130 mg, 0,4096 mole), no seio de metanol (5 mL), com paládio em carvão activado a 10 % (30 mg) . Hidrogenou-se então a mistura reaccional em atmosfera de hidrogénio, a 25 °C e à pressão atmosférica, durante 60 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de celite e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter 5-(2,2-dimetoxi-etil)-pirazin-2-ilamina (75 mg, 100 %), sob a forma de um óleo amarelo claro.
Arrefeceu-se para 5 °C uma solução do ácido 2(R)—(3— cloro-4-metano-sulfonil-fenilS-propiónico (preparada como no exemplo 1, 136 mg, 0,41 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 mL) e Ih.45·dime" .11 fotmimida (2 gotas) e depois tratou-se com cloreto de oxalilo (75 pL, 0,86 « Agitou- se a mistura reaccional a 5 °C, durante 5 minutos, o banho de arrefecimento e agitou-se então a mistura reaccional ô-..v ciai mais 10 mmitcnn Concentrou-se o dissolvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de benzeno (10 mL) e concentrou-se novamente o dissoivente in vacuc. Dissolveu-se o cloreto de ácido resultante no seio de cloreto de metileno (5 mL), arrefeceu-se para 0 °C e depois tratou-se com uma soluçãc de 5-(2,2-dimetoxi-etil)-pírazin-2-ilamina (75 mg, 0,41 mmole) e piridina (85 pL, 1,05 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 &LJ', Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 5 minutos, retirou-se o banho de arrefecimento e continuou-se a agitação durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno (25 mL) e lavou-se a solução, consecutivamente, com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 M e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (25 mL) . Extraiu-se novamente cada uma das lavagens aquosas com outra pequena porção de cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluição com acetato de etilo/hexanos a 1/3 até X/.J}, originou 2 (R) - (3-cloro-4-metano-sulfonil-£ áih;i 1) - l-b iclqpqr-t 1 X:Xi:· [ Õ ™ i ! * iMs tos? i ™ Ati 1/- pi r:.:: 2:1â -1.11 - propionamida (120 mg, 59 %): (ES)+-HRMS m/e calculado para C-jHsiiCllísOtS (M+H)r 496,1668, encontrado 496,1672.
Exemplo 46 pirazin-2-il]-2(R)-(4-metano-sulfonil-fenil)-propionamida
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução de tetra-hidropiranona (1,25 g, 12,5 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (10 mL) e depois tratou-se com uma solução de brometo de magnésio e etileno a 0,5 , no seio de tetra-hidrofurano (40 mL, 20 mmoie). Agitou-se s mistura rearcional a 0 °C, durante 2 horas e a 25 °C, durante 4 horas.
Arrefeceu-se a mistura resultante para 0 e depois diluiu-se com metanol (10 mL). Concentrou-se os dissolventes in vacuo e extraiu-se o resíduo com uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de s&lia.í filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Secou-se o resíduo in vacuo, para se obter 4-etinil-tetra-hidro-piran-4-01 sólido (1,2 g, 95,2 %).
Tratou-se uma suspensão de 2(R)-(4-metano-sulfonil- f & 1 : --:3 -1 i cl opa n 111 - S romo-p 11 1 %i n - 2 - i 1 - p rop L c-n&mí da (pre parada como no exemplo 3, 452 mg, 1,0 mmoie), no seio de tolueno (8 mL) , com N,N-di-isopropiletilamina (2 mL) , 4-etinil-tetra-hidro-piran-4-01 (252 mg, 2,0 mole), dicloro-bis (trifenilfosfino)-paládio (II) paládio (40 mg) e iodeto de cobre (I) (20 mg). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante a noite e obteve-se um precipitado preto oleoso. Decantou-se a solução clara do topo e lavou-se primeiro o precipitado oleoso com tolueno (8 mL) e depois lavou-se com hexanos/acetato de etilo (2 x 8 mL, a 4 : Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno e extraiu-se com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrcu-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (acetato de etilo), originou 3-ciclopentil-Ar-5- [ (4- ·: a:: uri ::a:: metano-sulfoniJ-fenil)-propionamida (390 mg, 78,5 5 sob a forma de um sólido macio: (ES)+-HRMS m/e calculado para c ' o (M+H)" 498, 2057, encontrado 498,2063.
Exemplo 47 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N- [5-(3-metoxi-prop-l-inil)-pirazin-2-il]-propionamida
Tratou-se uma solução agitada de trifenilfosfina (8,57 g, 32,6 minole) , no seio de cloreto de metileno anidro (110 mL), em atmosfera de azoto, a 0 "C, com N-bromosuccinimida (5,80 g, 32,6 mmole). Passados 15 minutos, adicionou-se o ácido 2 {:$.} - í 3-cloro R-tMstíimo·-·:;? ui ror: propiónico (9,00 g, 27,2 mmole) a mistura reaccional. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para 25 °C. Depois de se agitar a 25 "C, durante 10 minutos, tratou-se a mistura reaccional com 2-amino-5-bromopirazina (7,92 g, 45,6 mmole), seguida de piridina (8,79 mL, 108,8 mmole). Deixou-se a mistura reaccional em agitação a 25 "C, durante 1,5 horas. Neste momento, diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e depois lavou-se com uma solução aquosa de ácido cioridrico 1 N (200 mL) , seguida de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10 % (100 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vatmv, A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 70-230 mesh, acetato de etilo/hexanos a 30 %), originou (Rúiuumç-pl IUí i Ç-ÇRl; -2 (R j ··· (3 ·· C1 ΟΙ O ~4 - ií:è t O nó ·· 3 .51 ·· fonil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida (:10,03 76 %}, sob a forma de uma espuma branca: pf 77-82 :;:C (espuma a gel); (M-HjT 486,0249, (ESj ν·'·ΗκΜ3 iii/e calculado para encontrado 486,3255. iratou-se uma suspensão de N- í5-bromo-pirazin-2-i 1) -namida (486 mg, 1,0 mmcle), no seio de tolueno (8 mL) , com (2 mL) , I-metoxiprcpina (350 mg, 10,0 mmole), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (TI) paládio (40 mg) e iodeto de cobre (I) (20 mg) . Agitou-se a mistura
reaccional a 25 "C, durante a noite e obteve-se um precipitado preto oleoso. Decantou-se a solução clara do topo e lavou-se o precipitado oleoso com tolueno (5 mL) . Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno e extraiu-se com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (acetato de etilo/hexanos a 1/3 até 1 2 originou 2ÍK metoxi-prop-l-inil)-pirazin~2-il]-propionamida (330 mg, 69,5 sob a forma de um sólido macio :esi -HRMS m/e calculado para t bS (M+H)' 476,1406, encontrado 476,1405.
Exemplo 48 3-Ciclopentil-2(R)-(4-metano-sulfonil-fenil)-N-[5-(3-metoxi-
Tratos-se uma suspensão de 2 (R) - (4-metano-sulfon.i 1-pre- parada como no exemplo 3, 452 mg, 1,0 mmole), no seio de tolueno (8 mL) , com í7,Ar-di-isopropiletilamina (2 mL) , 3- rnetcxipropino (700 mg, 10,0 mmole), diclorobis (trifenil-fosfina)-paládio ΓΧ.Χ·· paládio (40 mg) e iodeto de cobre (I) (20 mg) . Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante a noite e obteve-se um precipitado preto oleoso. Decantou-se a ,;. clara do topo e lavou-se primeiro o precipitado oleoso com tolueno (8 mL) e depois com hexanoçiãcetato de etilo (2x8 mL, a 8:1). Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno e extraiu-se com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (acetato de etilo/hexanos a 1/2), originou 3-ciclopentil-2(R)-(4-metano-b--Lsjgi ij -ΊΑ-f5"·/ Immst 1) -pi :.0.:1-:-1-11} -- propionamida (217 mg, 4 9,2 %), sob a forma de um sólido macio: (ES)MÍRMl m/e calculado para %*·$&$ *0«$ (M+H)': 442,1795, encontrado 442,1800.
Exemplo 49 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(2(S) , 3-di-hidroxi-propoxi)-pirazin~2-il]-propionamida
Tratou-se uma mistura de ferricianeto de potássio (430 5 -i--r -νΐϊΙΚό,ό L;: , carbonato d is potássio (180 mg, 1,3 mmole) e : imy ii; ? vi-sA t í 8 mg, 0,010 mmole), com uma solução de água/álcool de terc-butilo ilO mL, a 1:1) e agitou-se a mistura reaccio nal a 25 °C, durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois tratou-se com uííuí solução de tetróxido de ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (20 pL, 0,004 mole), seguida de uma mistura de N-(5-aliloxi-pirazin-2-il)-2(R)(3-cloro-4-metano-sulíonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionamida (preparada como no exemplo 43, 210 mg, 0,452 mmole), no seio de água/álcool de terc-butiio (3 mL, a 1::1). Agitou-se a mistura heterogénea durante 5 minutos, retirou-se o banho de arrefecimento e continuou-se a agitação durante 2 horas. Tratou-se então a mistura, enquanto se agitava, com acetato de etilo (20 mL) e metabi-sulfureto de sódio (150 mg, 0,79 mmole) e continuou-se a agitação durante 30 minutos. A cor da mistura reaccional mudou de amarelo para incolor e desenvolveu-se uma fase aquosa definida. Separaram-se as fases e diluiu-se a fase aquosa com água (25 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Lavaram-se os extractos com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (20 mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluição com concentrações crescentes de acetato de etilo/hexanos), originou 2 (R)- (3-cloro-4-metano-sulfonil-itrii 1} -1 ··iΛ!i i ···&'··· f 5-2 (* 13™m--hí -pá razir:.- 2-il]-propionamida impura (80 mg), sob a forma de uma espuma branca, lira nova purificação nas mesmas condições, originou 2 (!}3 1 O - 4 -.:í P C è:; O - :P.U 1 i L“ f e:|:a 1} ·<ν··:;:ι ;:;1^:::ρ·«···τ i ]. -h··; S- 2 {$} , 3"· di-hidroxi-propoxi) -pirazin-2-il] -propionamida pura (40 mg, 18,6 V), sob a forma de uma espuma incolor: (ES)+-HRMS m/e calculado para " · 498,1460, encontrado 498,1458.
Exemplo 50 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N- [5- {4^-mida
Tratou-se uma suspensão de M-(5-bromo-pirazin-2-il}-2 :1¾} ·" { T-cióXO·· 4 ···;·;<:;taΓΚί--íu;] Γοπ.Π - feu ! 15 - 11·"Γ rcpl-v··· namida (preparada como no exemplo 47, 486 mg, 1,0 mmole), no seio de tolueno (8 mL), com 7/,iV-di-isopropiletilamina (2 mL), 4-etinil-tetra-hidropiran-4-01 (preparada como no exemplo 46, 252 mg, 2,0 mmole), iodeto de cobre (I) (20 mg) e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) paládio (40 mg). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante a noite e obteve-se um precipitado preto oleoso. Decantou-se a solução clara do topo e lavou-se primeiro o precipitado oleoso com tolueno (5 mL) e depois com hexanos (5 mL) . Dissolveu-se o residuo no seio de cloreto de metileno e extraiu-se com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (acetato de etilo/hexanos a 2/1), originou 2(R)—(3— çI:dr<y--4'"í^tíS.rs'v:-“-^uIfòniX.-í&niX} .11 -B- [S- í 4-1: órcxl.- ~i 1 íjuI} -plixx1n-2-i 1) -qu:opionat!.£da (474 mg, 89,3 %), sob a forma de um sólido macio: ÍEX: m/e calculado para Ui-KB/5' 532, 1668, encontrado 532,1675. 2(R)-(3-Cloro-4-mefcano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-W- [5-(4- mida
Tratou-se uma solução de 2(R)-(3-cloro-4-metano- \ -pòcpi-mMáeõ (preparada como no exemplo 50, 200 mg, 0, 376 mmole) , no seio de metanol (30 ml), coa paladio em carvão activado a iO % (39 mg). Colocou-se então a mistura reaccional num agitador de Parr, em atmosfera de hidrogénio a 50 psi, durante 4 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e concentraram-se os dissolventes in vácuo. A cromatografia a pressão (acetato de etilo), originou
propionamida (169 mg, 84 %), sob a forma de um sólido macio: (ES)T-HRMS m/e calculado para (M+H)536, 1981, encontrado 536,1988. tKMp-lo S2 2 (R) - (3- hidroxi-3-metil-but-l-inil)-pirazin-2-il]-propionamida
Tratos-se uma suspensão de N- (5-bro.mo-pirazin-2-il) - namida (preparada como no exemplo 47, 486 mg, 1,0 mmole), no seio de tolueno (8 mL) , com -2 mL) , 3-hidroxi-3-metilbutixo (168 2,0 mole), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) paládio (40 mg) e iodeto de cobre (I) (20 mg). a mistura reaccional a 25 °C, durante a noite e obteve-se um precipitado preto oleoso. Decantou-se a solução clara do topo e lavou-se primeiro o precipitado oleoso com tolueno (5 mL) e depois com hexanos (5 mL). Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metilenc e extraiu-se com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (eluição com acetato de etilo/hexanos a 1/1), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano- inil) -pirazin-2-il] -propionamida (412 mg, 84 %) , sob a forma de um sólido macio: (ES^-HRMS m/e calculado para Íliiíir' 490, 1562, encontrado 490, 1553.
Exemplo 53 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-í7- [5- (4-hidroxi-but-l-inil)-pirazin-2-il]-propionamida
Iratou-se una suspensão de N- (5-bromo-pirazin-2-il)- 1 1' ? - ·: i ••'U.lí. Ió·· Ί ;:.ύUc-ÂU I .í:lr: i 1- íúUi 1: — A —C f. r:! opu;-q:;L ; -prçp iu: ·ν namida (preparada como no exemplo 47, 729 , 1,5 mmole), rio seio de tolueno (8 mL), com AÇiV-di-isopropiletiiamína (2 mL), 4-hidroxibutino (210 , 3,0 ssmlA), diclorobis (trífenil- -paládio :)11:) paládio (60 mg) e iodetc de cobre (I) (30 mg) . Iglteti-sé a mistura reaccional a 25 "C, durante a noite e obteve-se um precipitado preto oleoso. Cecantou-se a solução clara do topo e lavou-se primeiro o precipitado oleoso com tolueno (5 mL) e depois com hexanos (5 mL) . Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metíleno e extraiu-se com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cioreto de sukLiO, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromarografia á pressão (eluição com acetato de etilo/hexanos a 1/1), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-
propíonamida (650 mg, 88,4 %), sob a forma de um sólido
macio: (ES) +-HRMS dçt; calculado para (8*8 P 476,1406, encontrado 476,1395.
Exemplo 54 2(R) -(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(1 (S) ,2-di-hidroxi-etil) -pirazin-2-il] -propionamida
Preparou-se este composto através de uma síntese linear (Processo A) e uma síntese convergente (Processo B).
Processo A:
Tratou-se uma solução de 2-amino-5-bromopirazina (500 mg, 2,87 as-olt) , no seio de ALW-dimetilrormamida (15 mL), com tetraquis(trifenilfosfína)-ρ& 1 ád: 1 o i D) (66 mg, 0,06 ímío 1 e} , (1,25 mL, 7,18 mmole) t: cloreto de (l:'4>·ι·. Lds 0,76 mmole) e ^ιίη:\Λΐΐ:ϊ··ϊΡ·Ρ\ϊΐί 1-èPtãnhà (840 uL, 2,87 e aqueceu-se a mistura reaccional a 120 °C, durante 4 horas. Passado este rempo, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C, tratou-se com uma solução aquosa, saturada de fluoreto de potássio (10 mL) e agitou-se a 25 "C, durante a noite, durante 16 horas. Diluiu-se mtiô a solução com cloreto de metiieno (25 mL) e extralu-se com cloreto de metileno (3 x 15 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrcu-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexancs/acetato de etilo a 40/60 até id/ÕOj, originou 2-amino-5-vinilpirazina (211 mg, 61 1/, sob a forma de um sólido amarelo claro: EI-HRMS m/e calculado para C/lH/L; 121,0640, encontrado 121,0642.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do ácido 2(R) — (3 — Clímo-u . . ' v ' (preparada como no exemplo i, 470 mg, 1,42 mmole) , no seio de cloreto de metileno (7 mL) e depois tratou-se com uma solução de cloreto de oxalilo 2,0 M, no seio de cloreto de metileno (817 pL, i, 63 mmole) e ΑΓ,ΑΓ-dimetilf ormamida (1 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos, concentrou-se in vacuo e fez-se a azeotropia com cloreto de metileno (3 x 2 mL) . Dissolveu-se então o óleo resultante no seio de tetra-hidrofurano (10 mL), a 25 "C e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução de 2-amino-5-vinilpirazina (207 mg, 1,71 mmole) e 2,6-lutidina (198 pL, 1,71 mmole), no seio de tetra-bidrofurano (8 mL), por via de um funil de tdiçãò.
Agitou-se então a solução turva resultante a 25 °C, durante a noite, durante 16 horas. iléiff momento, diluiu-se a mistura reaccional com água (10 ?sL· e depois extraiu-se csm cloreto de metileno (3 x 25 mL) . Secaram-se às camadas çipgâfiiiii combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, fc afilo a 65/35 até 20/80), originou 2(R)- pirazin-2-íl)-propionamida (472 mg, 77 %), sob a forma de um sólido amarelo claro: (ES)+-HRMS m/e calculado para 1:^11 rfiold:' (li:>·M) - 434, 1300, encontrado 434, 1301.
Tratou-se uma mistura de ferricianeto de potássio (375 mg, 1,14 mmole), carbonato de potássio (160 mg, 1,16 mmole) e (7 mg, 0, 00898 mole), com uma solução de água/álcool de terc-butilo (10 mL, a 1:1) e agitou-se a 25 °C, durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 *€ e depois tratcu-se com uma solução de tetróxido de Ósmio a 0,2 M, no seio de tolueno (17 pL, 0,0034 mmole), seguida de uma mistura de 2(R)-(3-cloro-4-metano-çulfonil-fenil)-3- .1 ópúr.t 1 i -11-: i-vin:: L-pxpaf 1 ?ν-3 ”11(175 mg, 0,374 mmole), no seio de água/álcool de terc-butilo (2 mL, a 1 : Agitou-se a mistura heterogénea durante 10 minutos e retirou-se o banho de arrefecimento. Passados 30 minutos, havia ainda substrato de vinilo não substituído e adicionou-se a mistura reaccional uma quantidade adicional de álcool de terc-butilo (2 mL). Continuou-se a agitação durante 18 horas. Tratou-se então a mistura reaccional, com agitação, com acetato de etilo (20 mL) e metabi-sulfureto de sódio (150 mg, 0,79 mmole) e continuou-se a agitação durante 15 minutos. Separaram-se as fases e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (2 x 25 mL). Extraiu-se novamente cada fase aquosa com acetato de etilo (25 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. Ά cromatografia à pressão (fel de sílica 60 da Merck, 230-400 giisgíb, acetato de etilo/hexanos a 1/3 até 1/1), originou 2 (R) - di-hidroxi-etil) -pirazin-2-il] -propionamida :33 jf f ·} f sob a forma de uma espuma incolor: : 33; '-3 333 m/e ce léu las para i33>31}468,1355, encontrado 463,1360.
Processo B:
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução de 2-amino-5-oromopirazina (10,00 g, 57,47 skíroM; e píridina (5,6 mL, 68,96 mmole), no seio de cloreto de metileno (144 mL) e depois tratou-se, lentamente, com cloreto de trimetilacetilo (8,6 mL, 68,96 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 c0f aurante 30 minutos e depois deixou-se aquecer para 25 °C, enquanto se agitava durante 18 horas.
Neste momento, a mistura reaccional ainda continha o material inicial, 2-amino-5-bromopirazina. Tratou-se a mistura reaccional com uma quantidade adicional de cloreto de trimetilacetilo (4,3 mL, 34,48 mmole) e depois agitou-se a 25 "C, durante 4 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional ín vacuo para eliminar o cloreto de metileno. Diluiu-se o resíduo resultante com acetato de etilo (700 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2 x 200 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 200 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 65M, sílica, acetato de etilo/hexanos a 10 %), originou iv 7 5 - b pí, r à ?. i l - 2 · 11, > --2,2 ·· -d X me ι: X1 ~·ρχ cpioramdda (12,19 g, 82 %), sob a forma de um sólido branco: pf 122-124 "C; (ES)""'“-H'MiS m/e calculado para (IfêlO :í 258,0237, encontrado 258,0240.
Aqueceu-se a 100 :':2f durante 90 minutos, uma mistura de iV-f 5-bromo-pirazin-2-ll )-2,2-dime t i 1-pr opinama g, 114,1421 mmole), sal de adição de diclorometano e dicloro[i, 1' -bis(difenilfosfino)ferro-ceno]paládio (II) (0,95 g, 1,1633 tríetilamina (17*2 mL, 126,2733 mmole) e viniltrífluoroborato de potássio (XibiS g, 143,7103 «oísHí no seio de etanol (245 mL). Neste momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 "C e depois concentrou-se in vacuo. Diluiu-se a pasta cor de laranja resultante com clcreto de metileno (200 mL) . Lavou-se a camada orgânica com urra solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (2 x 200 mL) , uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (1 x 200 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (I x 200 mL) . Extrairam-se novamente as camadas aquosas combinadas com cloreto de metileno (1 x 200 mL). Secaram-se as camadas orgânicas com inadas sobre cloreto de magnésio e carvão de descoloração, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatoçrafia de Biotage (FLASH 75S, sílica, hexanos a 100 % até acetato de etilo/hexanos a 10 ti'!'., originou 2,2-dimetil-N-(5-vinil-pirazin-2-il)-propionamida (21,64 g, 92 %), sob a forma de um sólido branco sujo: pf 80,4-81,8 -¾ EI-HRMS m/e calculado para C11H15N3O (M+) 205, 1215, encontrado 205, 1214.
Tratou-se uma mistura de ferricianeto de potássio (148,74 g, 450 mmole), carbonato de potássio (62,25 g, 450 mmole) e ioPHAL (2,6 g, 3,34 mmole), com uma solução de água/álcool de!? terc-butilo (2 L, a 1:1) e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 5 °C, tratou-se com uma solução de tetróxido de ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (7,5 mL, 1,5 mmole) e depois tratou-se com 2,2-dimetil-i\J-(5-vinil-pirazin-2-il)-propionamida (30,¾) g, 150 mmole), que foi parcialmente dissolvida no seio de água/álccol de terc-butilo (150 mL, a 1:1). Agitcu-se a mistura reaccional a 4-5 °C, durante 18 horas, utilizando um sistema de arrefecimento da Neslab Endocal para controlar a temperatura. Enquanto se agitava a 4-5 "C, tratou-se lentamente a mistura reaccional com metabi-sulfureto de sódio (35 g, 184 mmole), que resultou em :··η· r v-uvaua [··=. Retirou-se o banho d® iirrofúciMiiinfP ® continuou-se a agitação á-hrant-a 15 minaces, Separaram-se as camadas e extralu-se a camada aquosa com acetato de etilo 600 mL), Lavou-se cada camada umuirdea com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (VOO mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter N-[h-(1(S),2-di-111 p i. --i. 11 ·· 1 s. (46 g, 100 %), sob a forma de um óleo vermelho, que foi utilizado sem ma is <
Tratou-se uma solução de N........(5-(1t&l t2-di-hidroxi-etil)-
pirazin-2-il]-2,2-dimetilpropionamida (46 g, ligeiramente humedecido com um dissolvente, -170 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (275 mL) , 2,2-dimetoxipropano (225 mL, 1,88 mole) e mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (3,4 g, 17,9 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 16,5 horas, neste momento, a cromatografia de camada fina mostrou que a mistura reaccional estava completa para formar um produto menos polar. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno (600 mL). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (250 mL) e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) . Extraiu-se novamente cada camada aquosa com cloreto de metileno (250 mL) . Agitaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio (35 mg) e carvão Norit A (8 g) e depois filtrou-se através de uma almofada de celite. Concentrou-se o filtrado in vacuo até um peso de cerca de 250 g. Tratou-se este material com étor de dietilo (300 mL) e concentrou-se novamente a mistura in vacuo até a um peso de cerca de 350 g, tempo ao fim do qual, começou a cristalização. Armazenou-se a mistura num frigorífico (4 °c), durante 4 horas e filtrou-se. Secaram-se os sólidos num forno de vácuo a 30 °C, durante 16 horas, para se obter cristais brancos (32,3 ç, 58 %), pf 144— 144,5 "C. A recolha de uma colheita adicional do licor mãe, originou cristais brancos (9,5 g, 20 %), que foram comparados, em termos de pureza, com a primeira cc;ib:si.tâ, A análise por cromatografia líquida de elevada resolução com uma coluna quirálica, indicou que ambas as colheitas eram 100 % ee quânde comparadas com uma amostra autentica de racemato. Combinaram-se as duas colheitas, para se obter a 17- [5- ( (S) -2,2-dímetil- [1, r) dioxolan-4-il) -pirazin-2-il] --¾. ^ál.^tv.11··» propionamida desejada.
Agitou-se a 25 "C, durante 16,5 horas, uma mistura de N-[5-((S)-2,2-dimetil-[1* 3]dioxolan-4-il)-pirazin-2-il]-2,2-di-metil-propionamida (8,4 g, 30,7 mmole) e carbonato de potássio (4,32 g, 31,2 mmole), no seio de metanol (150 mL), tempo ao fim do qual, a cromatografia de camada fina sugeriu a conversão parcial para um produto mais polar. Num esforço para evitar a epimerização no centro estereogénico, descontinuou-se a reacção antes de estar completa. Para isso, retirou-se o dissolvente a pressão reduzida a 25 °C.
Concentrou-se novamente o resíduo resultante in vacuo no seio de acetato de etilo (50 mL). Purificou-se o material utilizando a cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo). As primeiras fracções recolhidas foram deixadas para a recuperação da pivaloilamida inicial que não tinha reagido, sob a forma de um sólido branco (2,0 g, 24 %). Concentraram-se as últimas fracções in vacuo, para originar 5-((S)-2,2-dimetil-(Ί*3Jdioxolan-4-il)-pirazin-2-ilamina (3,7 g, 63 %), sob a forma de um óleo amarelo claro. A análise por cromatografia líquida de elevada resolução com uma coluna quirálica indicou 100 % ee.
Agitou-se a 2 "C uma solução do ácido 2 (i?) — (3-cloro-4- como no exemplo 1, 6,29 g, . ' e .52¾ dimetilformamida i2 gotas), no seio de cloreto de metileno (70 mL) e depois tratou-se com cloreto de oxalilo (4,15 mL, 45,7 pisolep.. Agitou-se a mistura reaccional ?; 2 hi, durante 5 minutos e a 25 °t, durante 15 minutos. Concentrou-se então a mistura reaccional m vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de benzeno (25 mL) e repetiu-se a evaporação. Dissolveu-se o cloreto do ácido resultante no seio de cloreto de metileno (40 mL), arrefeceu-se para 0 *C e depois tratou-se com uma solução composta por 5- í si) -2,2-dimetí 1- :'l* 2} çti.stítti1 ) -pirazín-2-ilamina (3,65 g, 18,95 mmole), piridina (4,6 mL, 56,9 e cloreto de metileno (40 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante i6 horas sem refazer o banho de arrefecimento. Tratou-se então a mistura reaccional com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (100 mL) . Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (75 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, acetato de etilo/hexanos a 1/1), originou 1 f i/- (((l-cl4-pptánintil. foii 1 - fonii] * til-N-[5-((S)-2,2-dimetil- ΓΗ 3]dioxolan-4-il)-pira-zin-2-il]-propionamida (8,9 g, 92 %), sob a forma de uma espuma branca: (ES)':H'!F;Íi m/e calculado para (M+H)+ 508, 1668, encontrado 508,1671.
Tratou-se uma solução de 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopentil-A7-[5- ( (S) -2,2-dimetil- [1,3]-dioxolan-4-il)-pirazin-2-íl]-propionamida (8,85 g, 17,4 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (50 mL), com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (50 mL). Agitou-se a mistura reaccional leitosa resultante a 25 °C e, no espaço de 15 minutos, a mistura reaccional leitosa tornou-se clara. Continuou-se a agitação a 25 "C, durante 16 horas.
Ccncentrou-se a mistura reaccional in vscqõ e extraiu-se o resíduo com cloreto dê metileno (i x 100 mL e depois 2 x 50 mL). Lavou-se cada extracto orgânico com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Bictage (FLASH 40L, i , acetato de etilo/hexanos a 1/1 e depois acetato de etilo a 100 , originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopentil -AT- [ 5 - (1 ():/) , 2-di-hidroxi-etil) -pirazin-2-il]-propionamida (Ί\ :U g, 88 %), sob a forma de uma espuma incolor: (ES) +-HRMS m/e calculado para (m+H) 468,1355, encontrado 468,1360.
Exemplo 55 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[E-1 (R), 2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il] -propionamida
Tratou-se uma mistura de ferricianeto de potássio (365 mg, 1,10 mmole), carbonato de potássio 1 (155 mg, 1,12 mmole) e (DHQD)2PHAL (7 mg, 0,00898 mmole), com uma solução de água/álcool de terc-butilc (10 mL, a 1:1 .) e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 "C e depois tratou-se com uma solução de tetróxido de ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (17 pL, 0, 0034 Mtíditòí seguida de uma mistura de 2 (R) - (3-cloro-4- il)Uut mg, 0,3 74 e , no seio de dígrsi/álbQ-ol de terc-butilo (¾¾ a 1:1). Agítou-se a mistura heterogénea durante 10 minutos, retirou-se o banho de arrefecimento e continuou-se a agitação durante 18 horas.
Tratou-se então a mistura reaccional, com agitação, com acetato de etilo (20 mL) e metabi-sulfureto de sódio (150 mg, 0,7 9 mraole) e continuou-se a agitação durante 15 minutos. Separaram-se as fases e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto ae sódio (2 x 25 mL). Extraiu-se novamenre cada fase aquosa com acetato de etilo (25 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de silica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 1/3 acetato de etilo a 100 %), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-
oird.opcui 11,í 1 Y pionamida (65 mg), sob a forma de uma espuma incolor: HRMS m/e calculado para (M+H)~ 468, 1355, encontrado 468,1359.
Exemplo 56 2 (R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-cicloρentil-N^5-(2-
Tratou-se uma suspensão do ácido 5-cloro-pirazino-2-carboxílico (preparada como no exemplo 29, 1, 00 g, 6,33 mmoie), no seio de clcreto de metileno (30 mL) , com 1,3-díbenziloxi-2-propanol (L,06 , 7,57 mmoie), clcreto de bis ) fosf inico g, 6,34 mmoie) e trietilamina mL, 12,66 mmoie). Agitou-se a mistura reaccional a 25 "C, durante a noite. Extraiu-se a stirunlo com cloreto de metileno e com uma solução saturada de bicâtfeòrmto de sódio. Lavou-se s camada orgânica com água, com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e uma solução aquosa, satxrada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato íi* bóílitu filtrou-se e ccncentrou-se ín vácuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) originou o éster 2-benziloxi-l-benziloxi-metil-etílíco do ácido 5-cloropírazíno-2-carboxílíco g, 55,7 %), sob a forma de um óleo incolor.
Tratou-se uma solução de 1,3-dibenziloxi-2-propanol (2,815 g, 10,35 mmole), no seio de tetra-hidrofurano anidro (30 mL), com hidreto de sódio (dispersão a 60 %, no seio de um óleo mineral, 0,345 g, 8,62 mmole). Agitou-se a solução a 0 "C, durante 10 minutos e depois a 25 °C, durante 2 horas. Tratou-se então a mistura reaccional com uma solução de éster 2-benziloxi-l-benziloximetíl-etílico do ácido 5-cloropirazi-no-2-carboxílico (1,43 g, 3,45 mmole) e com tetra-hidrofurano anidro (10 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 25 "C, durante 1 hora e depois aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional ín vacuo e suspendeu-se o resíduo no seio de água (30 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (5 mL). Aqueceu-se esta mistura a 80 °C, enquanto se agitava durante 3 horas, tempo ao fim do qual, a cromatografia em camada fina indicou uma hidrólise incompleta, de modo que se adicionou mais tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL) e aqueceu-se a mistura a temperatura de refluxo, durante 6 horas até o éster ter sido hidrolisado. Concentrvu-se a mistura reaccional ín vacuo e suspendeu-se o resíduo, no sèífc de água 1100 mL) , Extraiu-se a mistura reaccional com éfs-f de dí etilo. Acidificox-se a camada aquosa com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se com Ótht de díetilo. Concentrou-se a camada orgânica ín v&mP* pana se obter o ácido 5-[(2- (440 mg, 32 %), sob a forma de um ôleo.
Tratou-se uma solução do ácido 5-[(2-benziloxi-i-benziloximetí 1} -etoxi-pirazino] -2-cârboXi'co (0,44 g, 1,11 mmole), no seio de álcool de terc-butilo (5 mL), com azida de difenilfosforiio (0,24 mL, 1,11 e trietilamina (0,16 mL, 1,11 mmole}. Açitou-se a mistura reaccional a 25 "C, durante 30 minutos e depois aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante 5 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e extraiu-se o resíduo com cloreto de metileno e uma solução aquosa de acido clorídrico 0,1 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada
de cloreto de sódio e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio e depois concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 4/1) , originou o éster terc-butílico do ácido [5- (163,2 mg, 31,4 I), sob a forma de um óleo amarelo claro.
Tratou-se uma solução do éster terc-butílico do acido mico (163 mg), no seio de cloreto de metileno (4 mL), com ácido trifluoroacético (1 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 25 "C, durante a noite e depois concentrou-se in vacuo. Extraiu-se o resíduo com cloreto de metileno e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre çuifato de sódio, riitrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter 2-amino-5-[(2-benziloxi-l-benziloximetíl) -mstc:oi] »·pi&gí ma, sob a forma de um óleo (111 mg) .
Tratou-se uma mg mmcle), no seio de cloreto de metileno 13 mL), com cloreto de oxalilo (55 0,6122 mmole) e N,N-dimet i 1 formamida · .1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 2 horas e depois concentrou-se in vacuo. Secou-se o resíduo in Vãcuo durante a noite. Dissolveu-se então o resíduo no seio de benzeno e concentraram-se os dissolventes in vacuo. Secou-se o resíduo resultante in vacuo. Dissolveu-se este material no selo d* cloreto de metileno (4 mL), arrefeceu-se para 0 °C e depois tratou-se com uma solução de 2-amino-5-[ (2-benziloxi-l-benziloximetil)-etoxi]-pirazina (111 mg, 0,3041 mmole) e píridina (50 ti.), no seio de cloreto de metileno (2 mL). Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a solução a 25 °C, durante a noite. Extraiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a d/i) , originou N-[5-(2-benziloxi-l-benziloximetil)etoxi- pi r» t itv-dí"" 11 ] (/?<) ·“ (j cl c rC"-l ~mef. ar; ά·· cal fcr; i i -- ;C: áí; i 1) - 3 i cl O-pentil-propionamida (179,3 mg, 87 %), sob a forma de um óleo.
Tratou-se uma solução de N-[5-(2-benziloxi-l-benziloxi- ídet: 1.11 -1 |R) ·" i 7- Ci.çrc····· 7 -ura C.aa;C---mri icui i.- fenil)-3-ciclopentil-propionamida (179 mg), no seio de metanol (30 mL) e tetra-hidrofurano Í2 mL) , com paladio em carvão activado a 10 % (105 mg). Colocou-se então a mistura reaccional num agitador de Farr, sob atmosfera de hidrogénio a 50 psi, durante 5 horas, até todo o material Inicial estar consumido. A Ci,-·!!) indicou o produto desejado e o produto colateral descorado (relação de 5:1), A melhor eg&tíiçls para a éciriricçSc por cscmctcgraiM de camada fina dos dois compostos foi acetato de éi tlçtM (a 20:5:1), com valores de Rf de 0,27 e 1,11, Purificou-se o material impuro utilizando cromatografia líquida de elevada resolução (coluna de diol utilizando um gradiente linear de acetato de etilo, no seio de hexanos a 40 8 ate 90 %, no espaço de tempo de 20 minutos). O primeiro composto eluído originou 1: ' til -'¥·' í2--.1.1) -pté--prionamida (45 mg), sob a forma de uma espuma incolor: (ES) HRMS m/e calculado para (M+H)+ 498,14 60, encontrado 498,1451.
Exemplo 57 3-Cislopentil -3Í- |§~ il| ^ “pÊópiômasiíía
Tratou-se uma solução de o-tiocresol (5 g, 40 mmole), no seio de acetona (50 mL), com carbonato de potássio (22 g, 159 mole) seguido de iodometano (16 mL, 257 mole) . Resultou uma reacção exotérmica, que fez subir a temperatura (--38-40 °C) . Agitou-se mistura reaccional resultante a 25 1':, durante 17 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e agitou-se o resíduo com cloreto de metileno (100 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL). Extraiu-se novamente a fases aquosa com cloreto de metileno (50 mL) . Lavou-se novamente cada fase orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio 125 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter 1-meti1-2-tiometil-benzeno (5,5 g, 10Õ I), sob a forma de um óleo amarelo claro.
Arrefeceu-se para 3 °C uma suspensão de cloreto de alumínio (7 g, 52,5 mmole), no seio de cloreto de metileno (25mL). Separadamente, arrefeceu-se para 5 "C I-metil-2-tiometil-benzeno puro, liquido (5,5 g, 40 mmole) e depois tratou-se, gota a gota, com cloreto de oxalílo e etilo (4,7 mL, 42,06 mmole). Quando a adição escava completa, adicionou-se a mistura assim formada, por via de uma seringa, a suspensão arrefecida com cloreto de alumínio-cloreto de metileno. Observou-se uma libertação vigorosa de cloreto de hidrogénio gasoso. Agitou-se a mistura reaccional a 5 °C, durante 5 minutos. Retirou-se o banho de arrefecimento e continuou-se a agitação durante 18 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para 10 °C e tratou-se, gota a gota, com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (40 mL) . Para os primeiros 10 mL adicionados, observou-se uma rápida libertação de gás. Separou-se a fase de cloreto de metileno e extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno (2 x 35 mL). Concentraram-se as camadas orgânicas combinadas in vacuo, para se obter o éster etílico do ácido (4-metano-sulfanil-3-metil-fenil)-oxo-acético (~9,5 g), sob a forma de um óleo amarelo, que foi utilizado sem mais purificação.
Aqueceu-se a temperatura de refluxo (104-105 "C) , durante 4 horas, uma mistura do éster etílico do ácido (4-metano-sulfanil-3-meti1-feníl)-oxo-acético (9,5 g, 39,8 mmole) e uma solução aquosa de ácido ciorídrico 6 N (25 mL) . Neste momento, tratou-se a mistura reaccional com água (25 mL) e a temperatura do banho subiu para 125 °C. Continuou-se o aquecimento e a agitação durante 8 horas, Descontinuou-se então o aquecimento e diiuiu-se a mistura reaccional com água (10 mL) e tolueno (10 mL). Precipitou um sólido amarelo. Depois de estar em repouso durante obri-s horas, filtrou-se o sólido, iavou-se com água e depois meuou~se ao ar, para se (9,5 g, ligeiramente húmido), que foi utilizado sem mais purificação.
Tratcu-se urra suspensão do ácido : 1 fora .( -3·- " ' - ' (9,0 g, 38 mrrtole), no seio de tolueno (25 mL) , com 2-etoxietanol (5 mL, 51,6 mmole) e a mistura tornou-se clara. Tratou-se então a mistura reaccional, gota a gota, com mono-hidrato de hidrazina (2,3 mL, 48 mmole), durante 5 minutos. A mistura reaccional mudou de um liquido castanho para um liquido cor de laranja e, finalmente, para uma suspensão cor de laranja forte. Colocou-se a mistura reaccional num banho de óleo, fixado para 105 °C. A temperatura interna da mistura reaccional subiu para 90 °C, durante 8 minutos. Neste momento, tratou-se a mistura reaccional, gradualmente, com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (50 % p/v, 62 mmole), durante 10 minutos, mantendo-se a temperatura interna acima de 90 °C. Aumentou-se a temperatura do banho para 115 °C e observou-se uma libertação controlada de amónia gasosa. Destilou-se azeotropicamente água por via de um dispositivo da Dean-Stark ainda quente. Passados 90 minutos, a temperatura interna da mistura reaccional atingiu 106 QC. Deixou-se a mistura arrefecer e depois concentrou-se in vacuo para cerca de metade do seu volume. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 80 °C e depois tratou-se, lentamente, com uma solução aquosa de áciao clorídrico 6 N (12,5 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e extraiu-se com êttr de dietílo (3 x 50 mL) „ Lavou-se cada extracto orgânico com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (25 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter um serni-sólido amarelo (7 g) . Dissolveu-se este «ô-lida no seio de éter de dietilo 130 mL), tratou-com hexanos (40 mL) e deixou-se cristalizar. A filtração, em duas colheitas, origicou o ácido (3-metil-4-metilsulfanil-fenil)-acético (4,27 g, 54 %), sob a forma de um sólido amarelo, cu-sé a 25 °C, durante 15 minutos, uma mistura do ácido (3-metil-4-metilsulfanil-fenil)-acético (1,55 g, 7,89 mmcle) e carbonato de potássio g, 19,89 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (10 mL) . Arrefeceu-se a suspensão para -15 °C, em atmosfera de ãrgon e depois tratou-se, gota a gota, por via de uma seringa, com cloreto de trimetiiacetilo (1,02 mL, 8,28 mmole), durante 2 minutos. Continuou-se a agitação durante 20 minutos e depois tratou-se a mistura reaccional com (IR,2R)-(-Í-pseudoefedrina (1,7 g, 10,28 numa pcrção só, durante 3 minutos. Colocou-se a mistura reaccional num banho de arrefecimento a 0 S'C e agitou-se durante 90 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com água (10 mL) e tolueno (25 mL) . Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com tolueno (2 x 25 mL) . Lavou-se cada extracto orgânico com 25 mL cada de uma solução aquosa de ácido sulfúrico 1 N, uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa, sacurada de cloreto de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter o produtc impuro não purificado (2,75 g), sob a forma de um óleo de cor âmbar, que cristalizou após repouso. A massa sólida foi digerida em éter de dietilo com agitação (25 mL) e filtrou-se. Lavou-se o produto sólido com éter de dietilo/hexanos (a 1:1) e secou-se, para se obter $-(-2 hidroxi-1 (R) -metil-2 (R) j -2- (3-metii-4-me- tilsulfanil-fenil)-acetamída 1.7 g, 80 %), sob a forma de cristais brancos sujos: pf 104-105 "C.
Arrefeceu-se para -25 "C, em atmosfera de árgon, uma soi-jçt·:· í!« N~ [ 2 : R) -L ;,-i? ·:-··;(·· 1 (R) -S-iétiX-i í-Rj -iét i 1 •••η·?.). 1) mmole), no seio de tetra-hidrofurano anidro (20 mL) e depois tratou-se lentamente com uma solução de bis(trimetil-silil) -amida de lírio 1,0 M, no seio de tetra-hidrofurano (6,1 mL, 6,1 mmole), enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -15 °C. Retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a temperatura da mistura reaccional subir para 0 °C e manteve-se a essa temperatura durante 20 minutos. Neste momento, tratou-se a mistura reaccional, por via de uma seringa, com uma solução de iodometilciclopentano (preparada como no exemplo 1, 0,75 g, 3,57 mmole), no seio de 1,3-dimetil- 3,4,5, 6-tetra-hidro-2 (li?) -pirimidinona (0,75 mL, 6,2 mmole), durante 2 minutos. Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 2,5 horas, tempo ao fim do qual, parou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (30 mL) e extraiu-se com tolueno (50 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (30 mL), uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (30 mL), uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (30 mL) . Extraiu-se novamente cada água de lavagem aquosa com tolueno (20 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter um sólido branco impuro. Dissolveu-se este material no seio de ét€r de dietilo aquecido (20 mL), tratou-se com hexanos (15 mL) e deixou-se cristalizar. Filtrou-se o sólido, lavou-se com uma solução fria de éter de dietilc/hexanos (a 1:1) e secou-se ao ar, para se obter 3-ciclopentil-N-ΐΖ LRl Lórçxv-i (li) -metil-2 (R) -IssiL-stil.; -N- mg, 36 sob a forma ds· um sólido cristalino,
Tratou-se urra mistura de 3-ciclopentíl-il-[2 (RJ 1 (R) -metil-2 (R) ·· -Ar n.-omii. | '·ί:ΝχΜ,II2 (820
fanil-fenil)-propionamida 1800 mg, 1/8 7 mmole) , no seio de dioxano (2 mL), com uma solução aquosa de ácido sulfúrico 9 N (2 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 108-110 o:- durante 16 horas. Repartiu-se a mistura reaccional arrefecida entre água (20 mL) e acetato de etilo (30 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 30 mL) . Lavou-se cada camada orgânica com uma pequena porção de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter o ácido 3- (550 mg, 100 %), sob a forma de um sólido de cor âmbar.
Tratou-se uma suspensão do ácido 3-ciclopentil-2(R)-(3-metil-4-metilsulfanil-fenil)-propiónico (510 mg, 1,83 mmole), no seio de ácido fórmico a 98 % (4 mL) , com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % (0,75 mL, 6,2 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 90 minutos. Concentrou-se o dissolvente in vacuo e agitou-se o resíduo com água (20 mL) . Filtrou-se o sólido e lavou-se com água. Dissolveu-se o material resultante no seio de cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Recristalizou-se o resíduo anidro no seio de êtdst de díetilo/hexanos, para se obter o ácido 3- (406 mg, 71 %), sob a forma de cristais brancos: ('!$;< ‘-MMIfS m/e calculado para (HtSâr 333, 1131, encontrado 333,1134.
Tratou-se una solução do ácido 3-ciclopentí1-2{R) — (4 — C, durante 45 minutos mmole), no seio de cloreto de metileno (5 wl'} > com cloreto de oxalilo (0,175 mL, 2,0 mmole) e gota) . Agitou-se a a 25 "
Concentrou-se a mistura reaccional ín vacuo e fez-se uma suspensão do resíduo, no seio de tolueno. Concentrou-se mais o tolueno in vacuo. Secou-se o resíduo resultante in "tmcuc. Dissolveu-se o material ceroso no seio de cioreto de metileno (5 mL), arrefeceu-se para 0 °C e depois tratou-se uma solução de 2-amino“5-bromopírazina (1,74 g, 1,0 mmole) e piridína (0,121 mL, 7,5 mmole), no seio de cioreto de metileno (5 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 CC, durante 20 minutos e depois agitou-se a 25 °C, durante 3 horas. Extraiu-se a solução com cloreto de metileno e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 1/2) f originou íL-* ···vrtrr:-·· p h a? 1 n ·· L-ii · - o ·· c t c 1 c-penl i í ··X iEj - 4'••metano-sul:L L-L-meti l-£en i.l) -propionamida (391 mg, 84 I), sob a forma de um sólido macio.
Tratou-se uma mistura de N-(5-bromo-pirazin-2-il)-3-Q111 í i i. 1 ~2 i X 1 - (4 -met ee«·»euIXon 1.1 ™3-me ç i 1 - £1) pro ρ! oee- mida (120 mg, 0,257 mmole), I\í,AJ-di-iscpropiletilamina (0,5 mL, 2/87 mmole) e 3-nidroxi-3-metilbutino (90 mg, 1,07 mmole), no seio de tolueno (2 mL) , com diclorobis(trifenil-fosfina)paládio (II) paládio (11 mg, 0,0157 mmole) e iodeto de cobre (I) (5,5 mg, 0,0288 mmole). Agitoa-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 18 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in v&zuc e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno (25 mL) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 M (20 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada Xe cloreto de sódio (20 mL) e extraiu-se novamente cada fase aquosa com um pequeno volume de cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se ia vã-atm* A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluição do gradiente com concentrações crescentes de acetato de etilo/hexanos), originou 3-ciclo-btnt 11 -â·'···' 1- ; ι·· ιά.άιθΛΪ.--3•iiixii.1 -buo'··'!.··· iííil] ] - 2 (R) - í fetid 1 · -propionamida (93 mg, 77 %), sob a forma de uma espuma amarela: ;to: ’-ΉΙΜΙ m/e calculado para £**%£$$&«$ (Mbi)" 470,2108, encontrado 470,2113.
Exemplo 58 3-Ciclopentil-N-[5-l(S),2-di-hidroxi-etil]-2(R)"(4-metano- sul fos.il ~ 3 - íss til}
Tratou-se uma solução de ácido 3-ciclopentil-2(R)-(4-metano-sulfonil-3-metil-fenil) -propiónico (465 mg, if -; mmole) , no seio de cloreto de metileno (20 mL), com cloreto de oxalílo (0,3 mL, 3,4 mmole) e ΛΓ,W-dimetilfcrmamida (1-2 gotas). Agitou-se a solução a 0 °C, durante 5 minutos e depois a 25 °C, durante 15 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissclveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno (20 mL), arrefeceu-se para 0 DC e depois tratcu-se com uma solução de 2-amino-5-vinilpírazina [preparada cimo no exemplo 54, 182 mg, 1,3 mole) e tO.mrdiPâ {C,37 mL, 4,6 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 mL). Agitou-se e mistura reaccional a 0 "C, depois agitou-se a 25 "C, dur&út* a noite, Diluiu-se a solução com cloreto « metileno í2:S mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (25 mL) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (25 mld, Extraiu-se novamente cada fase aquosa com um pequeno volume de cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrcu-se m vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato dê etilo/hexanos a 1/3 até !/:!·:?·# originou (30-(4--- metano-sulfonil-3-metil-f enil) V ' · · * 's t pionamida (385 mg, 63 %), sob a forma de uma espuma branca: (ES)h-diLétd m/e calculado para c -H -KdLE (M+H) y 414,1846, encontrado 414,1849.
Tratou-se uma mistura de ferricianeto de potássio (442 mg, 1,34 mmole), carbonato de potássio (190 mg, 1,37 mrnole) e çdÍQ!:::3HM· (8 mg, 0,010 mole), com uma solução de água/álcool de terc-butilo (10 mL, a 1:1) e agitou-se a 25 °C, durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois tratou-se com uma solução de tetróxido de ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (20 pL, 0, 004 mmole), seguida de uma mistura de i-rC1 çp-iu111 ···i iF) - · 4 ··" ' ·o-ruit cn 11 -3-ινοt ? 1v·· fenil)-N-(5-vinil-pirazin-2-il)-propionamida (185 mg, 0,447 mmole), no seio de água/álcool de terc-butilo (5 mL, a 1:1). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 "C, durante 5 minutos e depois a 25 °C, durante 5 horas. Tratou-se então a mistura reaccional, com agitação, com acetato de etilo (25 mL) e metabi-sulfureto de sódio (150 mg, 0,79 mmole) e continuou-se a agitação durante 30 minutos. Separaram-se as fases e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio -20 mL) . Extraiu-se novamente cada fase aquosa com acetato de etilo (25 mL) . Sfc&riís-sp as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e ódnLhií ηοο-ηη;* in A cromatograf ia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 25 % até acetato de etilo a 100 %), originou 3-ciclopentíl- xV— [5 — 1 (S) , 2-di-hidroxi-eti1] -2 (R)- til)-propionamida (135 mg, 67 %) , sob a forma de uma espuma incolor: íIS)v"HrH8 m/e calculado para (óM-H: 448,1901, encontrado 448,1904.
Exemplo 59 pirazin-2-ill -2 (R) - (4-metano-sulfonil-3-metil-fenil)-propionamida
Tratou-se uma mistura de N-(5-bromo-pirazin-2-il)-3-
3,44 minole) e 4-etinil-tetra-hidropiran-4-ol (preparada como no exemplo 46, 85 mg, 0,67 mmole), no seio de tolueno (2 mL), com diclorobis(trifenilfosfina)-paiádío (11) paládio (14 mg, 0,02 mmole) e icdeto de ccbre (I) (7 mg, 0,0367 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 17 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno (50 mL) e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 M (25 mL) e separaram-se as camadas. Extraiu-se novamente a fase aquosa com cloreto de metileno (25 mL). Lavou-se cada camada orgânica com uma
Secaram-
aquosa, saturada de cloreto de sódio (I se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, fíltrou-se, concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão çgsl de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluíção do gradiente com mistura de acetato de etilo/hexanos) , originou
' ' ' ' ” ' ' ' . ' ' ' V ' V pi :.:1--2" i 1J---2 12)-- ? 4-··ολ?0^π·::^λρ.;Ι io·:: i.1 - ::~s:et:::.4 -1PP 1· -'proplo-· namida |§3 mg, 55 , sob a forma de uma espuma amarela: {ES} "-Ηκρρ m/e calculado para (2-::1½¾¾J ( Η Γ 512,2214, encontrado 512,2219.
Exemplo 60 3-Ciclopentil-lí-[5-l (R) , 2-di-hidroxi-etil]-2 (R) - (4-metano-sulfonil-3-metil)-propionamida
Tratou-se uma mistura de ferricianeto de potássio (410 mg, 1,24 mmole), carbonato de potássio (175 mg, 1,26 mmole) e íPMQ&nPMMí (8 mg, 0,010 mmole), com uma solução de água/álcool de terc-butilo (10 mL, a 1:1) e agitou-se a 25 °C, durante 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 "C e depois tratou-se com uma solução de tetróxido de ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (20 pL, 0, 004 mmole), seguida de uma mistura de l-pici.PpPPtiP;-·! (2)-· fenil)-Ar-(5-vinil-pirazin-2-i.l)-propionamida (170 mg, 0,411 mmole), no seio de água/álcool de terc-butilo (5 mL, a 1:1). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 "C, durante 5 minutos e depois a 25 durante 5 horas. Tratou-se então a mistura reaccional, com agitação, com acetato de etilo (25 mL) e metabi-sulfureto de sódio (150 mg, 0,79 mmole) e continuou-se a agitação durante 30 minutos. Separaram-se as fases. Dilui-se a fase aquosa com uma solução aquosa, saturada de cloreto do sódio (20 mL) e extraiu-se com acetato de etiio (2 x 25 mL). Lavou-se cada camada orgânica cem uma solução aquosa, çaturada de cloreto de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, eluição com acetato de etilo/hexanos), originou 3-ciçlopentil-N-[5-1(R),2-di-
(99 mg, 54 %), sob a forma de uma espuma incolor: MMMS m/e calculado para (M+H)" 440, 1901, encontrado 448,1900.
Exemplo 61
Tratou-se uma mistura de 2(R)-(4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-5-bromo-pirazin-2-il-propionamida (preparada como no exemplo 3, 226 mg, 0,5 mmole), no seio de tolueno (6 mL) , com AF,i\7-di-isopropiletilamina (2 rnL) , 3-hidroxi-3-metilbutino (84 mg, 1,0 mmole), diclorobis(trifenilfosfína)-paládio (II) paládio (19 mg) e iodeto de cobre (I) (9 mg). Agitou-se a mistura reaccional a 25 ^:¾ durante a noite e obteve-se um precipitado preto oleoso. Decantou-se a solução clara do topo e lavou-se primeiro o precipitado com tolueno (8 mL) e depois com hexanos/acetato de etílo (2x8 mL, a Bíli' , Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metíleno e extraiu-se com cloreto de metíleno e com uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/hexanos a 1/1), originou 3-ciclopentil-2ÍBi-(4-metano-sulfonil-fenil)[5-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil)-pirazin-2-il]-propionamida (100 mg, 44 , sob a forma de um sólido macio: ίΒοΒ'ΜΐΒΒΒ m/e calculado para " 456,1952, encontrado 456,1943.
Exemplo 62 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirazin-2-il]-propionamida
Tratou-se uma solução do ácido 5-cloro-pirazino-2-carboxilico (preparada como no exemplo 29, 3,15 g, 19,94 mmole), no seio de cloreto de metileno (50 mL), com 2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etanol (2,91 g, 19,94 mmole). Arrefeceu-se a solução para 0 °C e depois tratou-se com trietilamina (5,60 mL, 39,88 mmole) e com cloreto bis (2-oxo-3-oxazclidinil)-fosfínico (5,07 g, 19/94 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 15 minutos e depois a 25 °C,
durante 24 horas. Extraiu-se a mistura com cloreto de metilenc e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo à 2/í), originou c éster 2-ít «t r. a - Biaro - r i lã.t-B ~iftki ;· r i ado ácddtí 5 - cl oro-pirazino-2-carboxilíco, sob a forma de um óleo incolor (3,41
Tratou-se uma solução de 2-(tetia-hidropiran-2-iloxi)etanol (5,22 g, 35,77 mmole) , no seio de tetra-hidrofurano anidro, a 0 °C, com hidreto de sódio (1,43 g, 35,75 mmole, dispersão a 60 %, no seio de óleo mineral, que foi pré-lavado com hexano). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 10 minutos e depois a 25 °C, durante 2 horas, ate todo o hidreto de sódio ter sido consumido. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 "C e depois tratou-se com uma solução do éster 2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etílico do ácido 5-cloro-pirazino-2-carboxilico (3,41 g, 11,92 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (15 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 20 minutos e a 25 °C, durante a noite. A mistura reaccional tornou-se fortemente corada e a cromatografia em camada fina indicou o consumo completo do material inicial. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo até a secagem. Diluiu-se o resíduo com agua (30 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (15 mL) e depois aqueceu-se a mistura a temperatura de refluxo, durante 2 horas. Diluiu-se a solução resultante com água (30 mL) e depois extraiu-se com êt@r de dietilo (3 x 30 mL) . Acidificou-se a camada aquosa com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter um óleo (2,11 . A RMN do ]H indicou uma mistura do ácido 5-[2-(tetra-hidro-ρΪΓ;ίίΧ···2···1 J e 2- (tetra- hídropiran-2-iloxí) etanol que não reagiu (relação de l14'/1.). Fez-se a suspensão deste óleo no seio de água (20 mL) e depois adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N HÓ-5 mL) para ajustar o pH para o valor de 8,0.
Concentrou-se a solução in VãCMC e c resíduo. Fez-se a suspensão do material resultante no seio de êti-r de dietilo e filtrou-se, para se obter o sal de sódio do ácido 5- [S- (1,74 g, 50,3 %), sob a forma de um sólido.
Tratou-se uma suspensão do sal de sódio do ácido 5-[2-í t o 11 l - h i d mo - pi o & η-1--i iox |. (- o t -o x 1 i ”>;p i r a ti no -1 - o a rh ο κ i. 1 i o o (1,72 g, 5,93 mmole) , no seio de N,N-dimetilformamida (20 mL) , com azida de difeni' ifosforilo (1,40 ml, 6,50 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 durante a noite e depois concentrou-se in vacuo. Fez-se uma suspensão do resíduo no seio de acetato de etilo e eliminou-se o sólido por filtração. Lavou-se o filtrado orgânico com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter a azida de acilo (1,80 g), sob a forma de um óleo, que foi utilizado sem mais purificação. Tratou-se esta azida de acilo (1,80 g) com álcool benzílico (0,64 g), no seio de tolueno (15 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional a 90 °C, durante 1 hora at:i estar completa a libertação do gás. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e a mistura reaccional solidificou. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, hexanos/acetato de etilo a 2 ), originou o éster benzílico do ácido {5-[2-(tetra-hidro-piran-2-il)-etoxi]-pirazin-2-il}-carbâmico (1,12 g, 51 %), sob a forma de um sólido.
Tratou-se uma solução do ester benzílico do ácido {5—[2— mg, Ipl mmole), no seio de tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (15 mL) , som paládio em carvão activado a 10 % (110 mg), no seio de metanol (5 mL) . Agitou-se a mistura reaccional sob uma pressão positive do hidrogénio gasoso (balão), a 25 °C, durante 2 horas, momento em que a cromatografia em camada fina. indicou a eliminação completa do r ae protecção.
Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se in vãCQQ., para se obter 5-[2-(tetra-hidro-piran-2-il)-etoxi]-pirazin-2- ilamina, sob a forma de um óleo, que foi utilizado sem mais purificação.
Tratou-se uma solução de do ácido 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-cielopentil-propiónico (preparada como no exemplo i, 495 mg, 1,5 mmole}, no seio de cloreto de metileno (5 mL), com cloreto de oxalilo (262 pL, 3,0 mmole) e N, N-dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e secou-se o resíduo in vacuo, durante a noite. Dissolveu-se então o resíduo no seio de benzeno e concentraram-se os dissolventes in vacuo. Secou-se o resíduo in vacuo. Dissolveu-se este material no seio de cloreto de metileno (5 mL), arrefeceu-se para 0 SC e depois tratou-se com uma mistura de 5-[2-(tetra-hidro-piran-2-il)-etoxi]-pirazin-2-ilamina e piridina (240 pL), no seio de cloreto de metileno (7 mL) . Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a solução a 25 °C, durante 2 horas. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico O, 1 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a originou 2(R)-(3-cloro-4- ran-2-iloxi)etoxi-pirazin-2-il]-propionamida (594 mg, 72 I), sob a forma de uma espuma branca.
Tratou-se uma taduiçio de 2(R)-(3-cloro- 4-metano- ca 1 ion 11 -imi 11) ···:>···clc urpmuc ;U. - Aí-1 ri - i oXÍ | O t C;X ;; -cl ~ i. . 1 "iprt-pi.otssdds (SOO mg), no seio de metanol (8 mL) , com uma solução aquosa de ácido clorídrico 6 N (0,2 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 25 durante 2 horas até todo o material inicial estar consumido.
Concentrou-se a solução m vácuo e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio. Secou- sulfato de sódio, filtrou-se e se obter '\ y ; . y ·"; ... s . .... v·. ... .x ..ç. til ϋ -•-hidrçKk---eto:s. ij -pita mg, 100 %), sob a forma de uma calculado para CuHyyÇl 468,1339. Exemplo 63 se a camada orgânica sobre concentrou-se in vacuo, para
espuma branca: í Ó:(p '·-m/e (M+H)" 468,1355, encontrado 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sul£Dnil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(2-
Tratou-se uma solução de 2-amino-5-bromopirazina (1,16 g, 6,67 mmole) e ácido 2-metoxifenilborónico (1,17 g, 7/70 mmole), no seio de i/,W-dimetilformamida (15 mL) , com tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (193 mg, 0,17 mmole) e carbonato de potássio (1,87 g, 13/34 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional a 110 °C, durante a noite. Extraiu-se a mistura reaccional com clorofórmio e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e
concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage ;FLASH 40S, sílica, acetato de etilo/hexanos a 2/1), originou 5-(2-
Tratou-se uma solução do ácido 2\K} - ?S-eldtóri-íni^^í^^-sulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (preparada como no exemplo i, 343 mg, 1,04 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 mL) , com cloreto de oxalilo (182 pL, 2,08 mmole) e N,Iv-dimeti 1 formamida (1 gota) . Agitou-se a mistura reaccional a 25 L;):), durante 2 horas. Lcncentrou-se a mistura reaccional ín vacuo e secou-se o resíduo i.n vacuo, durante a noite. Dissolveu-se então o resíduo no seio de benzeno e concentraram-se os dissolventes ín vacuo. Secou-se o resíduo ín vacuo. Dissolveu-se este material no seio de cloreto de metileno (5 mL) , arrefeceu-sa para 0 e depois tratou-se com uma mistura de 5~ -metoxi-fenil)-pirazin-2-iiamina e piridina (130 L ) no seio de cloreto de metileno (10 mL) . Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução a 25 °C, durante a noite. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,3 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 2/1), originou 2(R)-(3-cloro-4-:L1-í#ni 1:) -/''Ciclvpetf Ll2'-meCota OsniI)-pirazin-2-il]-propionamida (378 mg, 71 %), sob a forma de uma espuma branco sujo: m/e calculado para 514,1562, encontrado 514,1547.
Exemplo 64 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopentil-Ar-[5- (2-hidoxifenil)-pirazin-2-il]-propionamida
Adicionou-se a cada um de 8 tubos de micro-ondas 2-amino-5-bromopirazlna (174 mg, 1,00 mmole), ácido 2-hidroxi-fenilborónico (151 mg, 1,10 mmole), acetonitrilo (3 mL) , diclorobis (trifenilfosfina)-paládio (II) (36 mg, 0,05 mmole) e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1 Μ (1 mL) , Aqueceram-se os 8 tubos em micro-ondas a 150 "C, durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e depois verteu-se numa solução de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o residuo no seio de metanol quente (100 mL) , Concentrou-se a solução de metanol in vacuo até se observar um precipitado. Filtrou-se o precipitado. Concentrou-se mais o filtrado e filtrou-se, para se obter 5-(2-hidroxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (478 mg, 32 %), sob a forma de um sólido.
Tratou-se uma solução do ácido 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada como no exemplo 1, 330 mg, 1,0 mmolej, no seio de cloreto de metileno (5 L com cloreto de oxalilo (175 pL, 2,0 mole) e !·?*!£-dimetilformamida (L gota). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e secou-se c residuo in vacuo. Dissoiveu-se então o resíduo no seio de benzeno e concentraram-se os dissolventes m Secou-se o rêMáuo in '-.mcuco Dissolveu-se este material no seio de cloreto de iutiioúo (5 mL), arrefeceu-se para 0 °C e depois tratou-se com mistura de 5-(2-hidroxi- fenil) -pirazin-2-ilamina e piridina (125 pL) , no seio de cloreto de metileno (10 mL) . Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução a 25 "C, durante a noite. Extraia-se a mistura coís cloretc de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,3 N. Lavou-se a camada orgânica com una solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia 6 pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 2/1), originou 2(R}- ϊ .Àw-:.v .d ‘"íiVií d. Λ/'"'Τ ,χ I "'-.5'"Λ " Μ"' ;'χΐ* droxifenil)-pirazin-2-il]-propionamida (256 mg, 51 %), sob a forma de uma espuma branco sujo: (f S) MntiS m/e calculado para (M+H)+ 500, 1406, encontrado 500, 1395.
Exemplo 65 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5- (1,2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il]-propionamida
Tratou-se uma solução de óxido de 17-metilo e morfolina (27 mg, 0,23 :;TdK:dt' e uma solução de tetróxido de ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (5 pL, 0,001 mmole), no seio de acetona (0,5 mL) e água (0,5 mL), com 2 (R)- (3-cloro-4-metano- cicltptt ti 1 -11·· í Ç-vLnli-p i ra ídr;-! ViT) ΐ ·:·;·· pionamida (preparada como no exemplo 54, 50 mg, 0,115 mmole). Adicionou-se duas gotas de tetra-hidrofurano para dissolver completamente o substrato e agitou-se a mistura resultante a 25 °C, durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccíonal in vacuo e tratou-se o resíduo água (10 ml) e cloreto de metileno (25
Lavou-se a fase orgânica uma e extraiu-se cada fase aquosa de ácido clorídrico 1 N (10 mlu aquosa com uma pequena porção de cloreto de melileno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, fiitroa-se e concentrou-se ín vacuo. A crornatografia de Biotage (FLASH 12M, sílica, acetato de etilo), originou 1 (R; - fenl l i.: -0--0xc(νΐχηΑ 11$·- (1,2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il]-propionamida (48 mg), sob a forma de uma espuma incolor: (BS-Im/e calculado para CglhrN :Cv t tl-H· " 468, 1355, encontrado 468,1357.
Exemplo 66 2 (R) - (3-Cloro-4-rnetano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5- - 2 -metil -prppil) razia-2 -11 ] "propieíftsjaid»
Tratou-se uma suspensão de magnésio (2,64 g, 110 mirtole) , no seio de tetra-hidrofurano anidro (60 ml), com uma pequena quantidade de iodo e depois adicionou-se l-bromo-2- metilpropeno (13,5 g, 100 mole), no seio de tetra-hidrofurano (30 mL), em várias porções. Aqueceu-se a mistura a temperatura de refluxo, durante 3 minutos. Arrefeceu-se a mistura para 25 ::í:€; e depois tratou-se com iodometano (0,2 mL, 3,0 mmole). Agitoa-se a mistura reaccíonal a 25 °C, durante 30 minutos e depois aqueceu-se !í temperatura de refluxo, durante 2 horas sté todo o magnésio ter sido consumido. a mistura reaccíonal para 25 "C, depois tratou-se com uma sòl-uçâo de cloreto de tributí 1-estanho (27 mL, 100 ttiKiup , no de tetra-hidrofurano (30 mllK Aqueceu-se a mintam reaccíonal a temperatura de refluxo, dutcuifo 19 notá:?; n dêpulsí arrefeceu-se para 25 AI, Extraiu-se a culupllç com , de dietilo e uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter isobuteniltri-n-butil-estanho (31,95 g), sob a forma de um óleo impuro. Os dados da RMN do '11 do óleo impuro indicaram uma pureza de 58 % do isobuteniltrl-n-buril-estanho desejado.
Tratou-se uma mistura de isobuteniltri-n-butil-estanho impuro íó>:?0 g, pureza de 58 %), 2-amino-5-bromopirazina (1,92 g, 11 mmole) e i\J,Ar-di-isopropiletilamina (5 mL), no seio de A/,A-dimetilformamida (50 mL), com cloreto de litio (2,0 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (381 mg, 0,33 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 130 °C, durante 4 horas, momento em que a cromatografia em camada fina indicou o consumo completo do material inicial. Concentrou-se a mistura in vacuo. Tratou-se o resíduo com uma solução saturada de fluoreto de potássio e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 1,5/1), originou 2-amino-5-(2,2-dimetilvin.il) -pirazina (420 mg, 26 %).
Tratou-se uma solução do ácido 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fen.il)-3-ciclopenti 1-propióni.co (preparada como no exemplo 1, 930 mg, 2,82 mole), no seio de cloreto de metileno (10 mL), com cloreto de oxalilo (430 pL, 5,64 mmole) e ' (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 25 "C, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e secou-se o resíduo in vacuo. Dissolveu-se eím-S-o o resíduo no seio de benzeno e concentraram-se os diomolvorórsH in vacuo. Secou-se o resíduo in vuc c;o, este maoerial no seio de cloreto de metileno u.0
mL), arrefeceu-se para 0 °C e depois tratou-se com uma mistura de 2-amino-5-(2,2-dimetilvinil)-pirazina (420 mg, 2,82 mmole) e piridina (340 L , no seio de cloreto de metileno (13 mL) . Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução a 25 "C, duranre a noite. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno e uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A cromatografia a pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 2/1), originou 2(R)-(3-·, * , - {l-úLttll-' propeníl)-pirazin-2-il]-propionamida (1,0 g, 85 %) , sob a forma de uma espuma amarela clara.
Tratou-se uma mistura de ferricianeto de potássio (738 mg, 2,24 mmole), carbonato de potássio (310 mg, 2,24 mmole) e (11,7 mg, 0,015 mmole), com uma solução de água/álcool de terc-butilo (15 mL, a 1:1) e agitou-se a 25 °C, para se obter uma solução clara. Tratou-se então a mistura reaccional com uma solução de tetróxido de ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (37,4 pL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois tratou-se com 2(R)-(3-cloro-4-mçtnno-uí.·Xf<>hX1 ·· feóXI -3--¾icl/menf X1 [X- i11Xprup-eul 1! ··- pirazin-2-il]-propionamida (345 mg, 0,748 mmole), seguido da adição de metano-sulfonamida (71 mg, C,747 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 18 horas até toda a olefina ter reagido. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (30 mL) e tratou-se com sulfureto de sódio (1,0 g). Extraiu-se a solução com acetato de etilo e água. Secou-se a camada sXqâhXsã sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A cromatograf ia à jímxsIo (gel de sílica §0 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 1//:/, originou L (R) - (3-cloro-4-metanc--sulfonil-fenil) -3-ciclopen- S“ (1 iS) .. 1 ~r·idroxi ~i-mei LL-proç:; Γ: -pira,: Ln-l-d.L| - propionamida (255 mg, 69 %), sob a forma de uma espuma branco sujo: (ES)+-HRMS m/e calculado para Cmróo.d IMcR)'' 436,1668, encontrado 496,1657.
Exemplo 67 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5- ÇI (1) :íf-O !
Tratou-se uma mistura de ferricianeto de potássio (738 mg, 2,24 mmole), carbonato de potássio (310 mg, 2,24 mmole) e • (11,7 mg, 0,015 mmole), com uma solução de água/álcool de terc-butilo (15 mL, a 1:1) e agitou-se a 25 °C, para se obter uma solução clara. Tratou-se então a mistura reaccional com uma solução de tetróxido de ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (37,4 pL). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois tratou-se com 2(R)-(3-cloro-4- 1.U ) pirazin-2-il]-propionamida (preparada como no exemplo 66, 345 mg, 0,748 mmole), seguido da adição de metano-sulfonamida (71 mg, 0,747 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 18 noras até toda a olefina ter reagido, Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (30 mL) e tratou-se com sulfureto de sódio (1,0 g). Extraiu-se a solução com acetato de etilo e agua. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtros-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia ã pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesk, de etilo a 1/5), originou 2(R)-(3-cloro-4-.£:5ώ:“·'^·ΐΐ1Γ0ηΐό:-·έίΙΙΠ:11 : 1--11-- [ 5 - í 1 íFd 3 i- 2-metil-propil)-pirazin-2-il]-propionamida (328 mg, 89 %) , sob a forma de uma espuma branco sujo: (ES)~-HRMS m/e calculado para (ifHb~ 496, 1668, encontrado 496,1654.
Exemplo 68 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfbnil-fenil) -3-ciclopenti.l-.N- [5- (4-
Aqueceu-se uma suspensão de N-(5-acetil-pirazin-2-il)-2,2-dimetll-propionamída (preparada como no exemplo 28, 884 mg, 4,0 mmole) , no seio de etanol (32 mL), até se obter uma solução clara. Tratou-se então a mistura reaccional com cianeto de sódio (294 mg, 6,0 mole) e carbonato de amónio (1,54 g, 16 mole), seguido da adição de água (32 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 65 °C, durante 18 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N para ajustar o pH para cerca de 3,0. Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo, para se obter 2,2-dimetil-N-[5-(4- Γΐ,1·> g, 100 1;·, sob a forma de um sólido branco sujo.
TraLou-se uma suspensão de 2,2-dimetil-N-[5-(4-metil-g, 4,0 mmole), no seio do metanol (30 mL) , com una solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (15 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional a 65 °C, durante 4 horas e a 25 °C, durante a noite. Concentrou-se a mistura in vacuo e secou-se o resíduo iu vacuo, durante a noite, para se obter um sólido impuro. Fez-se a suspensão do material sólido no seio de uma mistura de acetato de etilo e metanol (100 mL, a 1:1) e aqueceu-se lentamente. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vacuo. A cromatografía de Biotage (FLASH 40L, sílica, metanol/acetato de etilo a 10 % até 30 //, originou mg, 100 %), sob a forma de um sólido.
Tratou-se uma solução do ácido 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada como no exemplo 1, 200 mg, 0,606 mmole), no seio de cloreto de metileno (5 mL), com cloreto de oxalilo (116 pL, 1,212 mmole) e N/N- dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e secou-se o resíduo in vacuo. Dissolveu-se então o resíduo no seio de benzeno e concentraram-se os dissolventes in vacuo. Secou-se o resíduo in vacuo.
Dissolveu-se este material no seio de cloreto de metileno (5 mL) , arrefeceu-se para 0 °C e depois tratou-se com uma mistura de 5-(5-amino-pirazin-2-il)-5-metil-imidazolidino-2,4-diona (150 mg, 0, 727 mmole) e piridina (98 pL), no seio de cloreto de metileno (1 mL) e sulfóxido de dimetilo (1 mL). Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução a 25 :'Cf durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e depois extraiu-se com acetato de etilo e uma solução aqueça de acido clorídrico 0,1 N. Lavou-se a camada orgânica 0¾¾ una solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se /.-vacuo. A cromatografía á pressão (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 1/4), originou 2(R)-
(82 mg, 26 %), sob a forma de um sólido amarelo claro: (SSI HRMS m/e calculado para 2·;Η (M+H)v 520, 1416, encontrado 52ÇÍJJ22:,
Exemplo 69 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-eiclopentil-N-[5- 1~ii) ·~·ρ£ r “ il 1 ^propiosa^iíia
Dissolveu-se uma solução de 2-amino-5-bromopiridina (5,00 g, 28,90 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (80 mL) , arrefeceu-se para -78 °C e depois tratou-se com uma solução de N-butil-lítio 2,5 M, no seio de hexanos (11,68 mL, 29,19 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante durante 1 hora, momento em que, adicionou-se a mistura reaccional, gota a gota, uma solução de 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (6,22 g, 28,90 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (15 mL). Agitou-se a mistura reaccional durante mais 90 minutos, a -78 °C e depois tratou-se com outra porção de uma solução de N-butil-lítio a 2,5 M, no seio de hexanos (11,68 mL, 29,19 mmole). Aqueceu-se, lentamente, a mistura reaccional a 25 °C e depois agitou-se durante 2 horas. Parou-se a mistura reaccional por meio da adição de uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (50 mL) e depois extraiu-se com éter de díetilo (2 x 200 L . Secaram-se as camadas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in νβ&ΰ®-. A destilação de Kugelrohr a 125-135 :;i C * a 0,5 rtsntH q, originou 5 - b r omo - 2 - (2 f 2,, :5, 2 ·· t o t i am; o t i: 1 ·-· [1,2,5]azadisilolidin-l-il)-piridina (5,38 g, 59 %) , sob a forma de um sólido branco: pf 50,iAilq 8 °C.
Agitou-se a 23 °C, durante 2 horas, uma mistura de 2,3-di-hidrofcrano (1,40 g, 19,97 mmole) e ácido benzeno-sulfí-nico (3,12 g, 21,97 * no seio de cloreto de metileno (80 mL) . Transferiu-se então a mistura reaccional para um funil de separação e lavou-se com ama solução aquosa, saturada de carbonato de sódio (15 mL). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se ín vaeuo. Recristalizou-se então o sólido resultante utilizando éter de dietilo/éter de petróleo, para se obter 2-benzeno-sulfonil-tetra-hidro-furano, sob a forma de um sólido branco: pf 55, 9-56,8 ;;C,
Tratou-se, gota a gota, uma solução de 5-bromo-2-(2,2,5,5-tetrametil-[1,2,5]azadisiloiidin-l-il)piridina (1,26 g, 3,99 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (6 mL), a -78 °C, com uma solução de terc-butil-litio 1,7 M, no seio de pentano (4,93 mL, 8,39 mmole) e depois agitou-se durante 10 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com brometo de zinco (539 mg, 2,39 mmole) e eterato de dietilo de brometo de magnksio (1,03 g, 3,99 mmole) e deixou-se a mistura reaccional aquecer até 25 e depois agitou-se durante 30 minutos. Tratou-se esta solução com 2-benzeno-sulfonil-tetra-hidro-furano (424 mg, 1,99 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (10 mL) e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 20 horas. Parou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio (10 mL) e depois extraiu-se com acetato de etilo (3 x 15 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se ín vacuo. A crcmatografia de Biotage (FLASH 40S, silica, cloreto de mecileno/metanol a 95/5), originou uma mistura inseparável de 5-(tetra-hidro- furan-2-il)-piridin-2-ilamina e 2-aminopiridina (227 mg), sob a forma de um sólido ceroso.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução do ácido 2(R)—(3- , (pre parada como no exemplo 250 mg, 0,76 mmole) , no seio de cloreto de metileno (5 mL) e depois tratou-se com uma solução de cloreto de oxalilo 2,0 M, no seio de cloreto de metileno (435 pL, 0,87 mmcle) e 77,¥-dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 0 durante 30 minutos e depois concentrou-se in vácuo. Dissolveu-se o óleo resultante no seio de tetra-hidrofurano (2 mL), a 25 "C, e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução da mistura inseparável de 5-(tetra-hidro-furan-2-il)-piridin-2-ilamina e 2-aminopiridina (224 mg, 1,36 mole) e 2,6-lutidina (263 pL, 2,27 mole), no seio de tetra-hidrofurano (3 mL) , por via de um funil de adição. Agitou-se a solução turva resultante durante a noite, durante 16 horas, a 25 "C. Passado este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com água (10 mL) e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 25 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 12M, sílica, hexanos/acetato de etilo a 65/35 até 50/50), originou 2 í Pl - (i- c Xó ro ~ 4 "ósó uno -sul í op 11 ~ f sp :i X; - 3 - gi ól t ' „ * :¾ (86 mg, 24 %), sob a forma de uma espuma branca: (ES)T-HRMS m/e calculado para (ΗόΒ'Γ 477, 1610, encontrado 477,1616.
Exemplo 70
Tratou-se uma solução de 2-amino-5-bromopírazina (500 mg, 2,87 mmole}, no seio de N,N-dimetilformamida (15 mL), com tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (66 mg, 0,06 mmole), Ν,Λ-di-isopropiletilamina (1,25 mL, 7,18 mmole), cloreto de litio (426 mg, 10,06 mmole) e 2-(tributilestanil)furano (905 uL, 2,67 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 120 °C, durante 4 horas. Passado este tempo, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C, tratou-se com uma solução saturada de fluoreto de potássio (10 mL) e depois agitou-se a 25 "C, durante a noite, durante 16 horas. Diluiu-se então a solução com cloreto de metileno (25 mL) e extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 15 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, cloreto de metileno/metanol a 98/2 ãtê 96/4), originou 5-furan-2-Íl-pirazin-2-ilamina (356 mg, 77 %), sob a forma de um sólido castanho: pf 80,2-83,8 °C.
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução do ácido 2(R)-(3- parada como no exemplo 1, 125 mg, 0,38 mmole), no selo de cloreto de metileno (2,5 mL) e tratou-se com uma solução de cloreto de oxalilo 2,Q M, no seio de cloreto de metileno (217 pL, 0,44 mmole) e N,N-dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos, concentrou-se in vãcuo e fez-se a sua azeotropia com tolueno Í2 mL) duas vezes. Dissolveu-se então o óleo resultante no seio de tetra-hidrofurano (1 mL), a 25 :;TL Tratou-se então esta solução, gota a gota, cccs 5-furan-2-i.l-piraζίη-2-ilamina (91 mg, (g BB?
Oscilei e 2,6-lutidina (66 pL, 0,57 mmole), no seio de tetra- hidrofurano (1,5 mL) , por via de um funil de adição. Agitou-se então a solução turva resultante durante a noite, durante 16 horas, a 25 °C. Passado este tempo, diluiu-se a mistura reaccionai com água (10 mL) e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 25 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 12M, silica, hexanos/acetato de etilo a 80/20 atá 60/40), originou 2 (R) -(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopentil-I\J- (5-furan-2-il-pirazin-2-il)-propionamida (124 mg, 69 %), sob a forma de uma espuma amarela: (ES)+-HRMS m/e calculado para (M+H)* 474,1249, encontrado 474,1254.
Exemplo 71 2 (R) - (3-Cloro-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(3-metoxi-fenil)-pirazin-2-il]-propionamida
Fez-se borbulhar azoto através de uma solução do ácido 3-metoxifenil-borónico (393 mg, 2,59 mmole), 2-amino-5-bromopirazina (300 mg, 1,72 mmole), carbonato de sódio (603 mg, 5,69 mmole), dimetoxietano (10 mL) e água (3 mL), durante 15 minutos. Passado este tempo, tratou-se a solução com diclorobis (trifenilfosfina)paládio (II) (121 , 0,17 Svlsd e aqueceu-se a mistura reaccionai resultante ã 90 °C, durante 2 dias. Verteu-se então a mistura reaccionai em água (50 mL) e extrãiu-se com acerato de etilo (3 x 50 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexancs/acetato de etilo a 40/60), originou 5-(3-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (218 mg, 63 |s# sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 113,2-J "C; EI-HRMS m/e calculado para r. Jddi/d (M+) 201, 0902, enconrrõdo 201,0905.
Tratou-se urra solução do ácido 2(R)-(3-cloro-4-metano-suifonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada como no exemplo 1, 300 mg, 0,91 mmole), no seio de cloreto de metileno (15 mL), arrefecida para 0 °C, com uma solução de cloreto de oxalilo 2,0 M, no seio de cloreto de metileno (522 L , 1,04 mmole) e i\T,l\í-dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos, concentrou-se in vacuo e fez-se a azeotropia com cloreto de metileno (2 mL) duas vezes. Dissolveu-se o óleo resultante no seio de tetra-hidrofurano (5 mL), a 25 % e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução de 5-(3-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (201 mg, 1,00 mmole) e 2,6-lutidina (126 pL, 1,09 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (6 mL) , por via de um funil de adição, Agitou-se então a solução turva resultante durante a noite, durante 16 horas, a 25 "C. Passado este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com água (10 mL) e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 25 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 75/25 até 66/46), originou ' - [sjç* o-metoxi-fenil) -pirazin-2-il] -propionamida (388 mg, 83 %' sob a forma de uma espuma amarela clara: m/e calculado para 514,1562, encontrado
Exemplo 72 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(2-metoxi-etilamino)-pirazin-2-il]-propionamida
Agitou-se a 25 'C, durante 5 horas, uma mistura de 2- bromo-5-nitropirazina (500 mg, 2,45 mmolej e 2- metoxietilamina (276 mg, 3,67 mmole), no seio de metanol (15 mL) . Passado este tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 40/60 até 20/80), originou (2-metoxi-etil)-(5-nitro-pirazin-2-il)-amina (291 mg, 60 %), sob a forma de um sólido amarelo: pf 116,0-117,3 'C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 198,0753, encontrado 198,0751.
Tratou-se uma solução de (2-metoxi-etil)-(5-nitro-pirazin-2-il)-amina (290 mg, 1/46 mmole), no seio de acetato de etilo (25 mL) , com paládio em carvão activado a 10 % (40 mg) . Colocou-se então a mistura reaccional num agitador de Parr, em atmosfera de hidrogénio a 50 psi, durante 4 horas. Filtrou-se então o catalisador através de uma almofada de celite e depois lavou-se muito bem a almofada de celite com acetato de etilo. Concentrou-se então o fiitrado in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 12M, silica, cloreto de metileno/metanol a 98/2 até 95/5), originou N-(2-metoxi-etil) -pirazino-2,5-diamina (198 mg, 80 Ig sob a forma de um sólido cor de Laranja: EI-HRMS calculado para Ç ;K; bòc (M~) 168,1011, encontrado 168,1018.
Tratou-se uma solução do ácido oíBi^ç a-e! (preparada como no »ç l.foull-“ten.1 i) - /--(::1 cÍcç;oC;.t:i t'Ç::ccpióç iço exemplo 1, 325 mg, 0,33 inmole), no seio de cloreto de metileno (15 mL) , arrefecida para 0 °C, com uma solução de cloreto de oxalilo 2,0 M, no seio de cloreto de metileno (565 μ Is, 1,13 mole) e W,N-dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos, concentrou-se in e fez-se a azeotropia com cioreto de metileno (2 mL) duas vezes. Gissolveu-se o óleo resultante no seio de tetrã-hidrofurano (5 mL) , a 25 °C e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução de A ··*·: U : -ptíooiηο->, (182 mg, l/08mmole) e 2,6-lutidina (137 pL, 1,18 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (6 mL) , por via de um funil de adição. Agitou-se então a solução turva resultante durante a noite, durante 16 horas, a 25 °C. Passado este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com água (10 mL) e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 25 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, silica, hexanos/acetato de etilo a 40/60 até 20/80), nt 11 ·“#“· (5 " Çíl1 om 1 - d i i l stá :td>) ""pi χ a ris.- 2' - i, 1 j -p í?
(295 mg, 62 %), sob a forma de uma espuma branca: (ES)+-HRMS m/e calculado para ' ' „ \i (M+H) " 481, 1671, encontrado 481,1678 .
Exemplo 73 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5- (2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il]-propionamida
Agitou-se a 25 °C, durante 5 horas, uma mistura de 2-bromo-5-nitropirazina (500 mg, 2,45 mmole) e etanolamina (225 mg, 3,67 mmole), no seio de metanol (15 mL) . Passado este tempo, concentrou-se a mistura reaccional in vácuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 20/80 até acetato de etilo/metanol a 97/3), originou 2-(5-nitro-pirazin-2-ilamino) —etanol (375 mg, 83 %), sob a forma de um sólido amarelo: pf IS”,$”1SS*8 °C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 184, 0596, encontrado 184,0603.
Tratou-se uma solução de 2-(5-nitro-pirazin-2-ilamino)-etanol (370 mg, 2,01 mmole), no seio de N,N-dimetilformamida (10 mL) , a 0 °C, com clorotrietilsilano (371 pL, 2,21 mmole) e imidazole (342 mg, 5,02 mole). Deixou-se então a mistura reaccional aquecer até 25 *€ e depois agitou-se durante a noite, durante 16 horas. Passado este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (20 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (10 mL) e depois extraiu-se com acetato de etilo (2 x 10 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se ín vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 25/75), originou rS-1itshf-isiea~íl) ~ í7 ··4 lox.) -íhlí)} - amina (531 mg, 89 %), sob a forma de um sólido amarelo claro: (ES)‘''"iílMís m/e calculado para Ííl-Hi) ' 299, 1534, encontrado 299,1538.
Tratou-se uma solução de (5-nitro-pírazin-2-il)-(2-trietilsilaniloxi-etil)-amina (530 mg, 1,78 mmole), no seio de acetato de etilo (25 mL) com paládio m carvão sctividh a 10 % (60 mg). Colocou-se então a mistura reaccional num agitador de Parr, em atmosfera de hidrogénio a 50 psi, daPdhtíí: 4 horas. Filtrsu-se então o catalisador através dê uma almofada de celite e lavou-se bem a almofada de celite com acetato de etilo. Concentrou-se então o filtrado in vácuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, silica, acetato de etilo), originou N- (2-trietilsilaniloxi-etil)-pirazino-2,5-diamina (459 mg, 96 %), sob a forma de um sólido castanho alaranjado: (ES)"-HRMS m/e calculado para (M+H)" 269,1792, encontrado 269,1794.
Arrefeceu-se para 0 '"C uma solução do ácido 2 deparada como no exemplo 1, 500 mg, 1,51 mole), no seio de cloreto de metileno (20 mL) e depois tratou-se com uma solução de cloreto de oxalilo 2,0 M, no seio de cloreto de metileno (869 pL, 1,74 mmole) e N,N dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 30 minutos, concentrou-se in vácuo e fez-se a azeotropia com cloreto de metileno (2 mL) duas vezes. Dissolveu-se então o óleo resultante no seio de tetra-hidrofurano (10 mL), a 25 °C e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução de N-(2-trietilsilaniloxi-etil)-pirazino-2,5-diamina (446 mg, 1,66 mmole) e 2,6-lutidina (211 pL, 1,81 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (15 mL), por via de um funil de adição. Agitou-se a solução turva resultante durante a noite, durante 16 horas, a 25 "C. Passado este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com água (10 mL) e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 25 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, silica, hexanos/acetato de etilo a 85/15 até 50/50), originou ff!) ·- · 3-cl vrv-á-ríítvtLt··· amino)-pirazin-2-il]-propionamida (606 mg, 69 %), sob a forma de uma espuma amarela clara: |£S|m/e calculado para -X:; Cl d·.!;-.L Li 581,2379, encontrado 581,2386.
Agitou-se a 25 °C, durante 6 horas, uma solução de 2 (R) — ; 3- Á o r c - 4 - mea r= o- u u i i om 1 > - 3- cici open::il A··· [ 5- { 2 -1 r.;.~ 6·;' ; j ·;.· < í :ΛίΛ'\.'ί'·:'' : -f;; r u T-.v / .v ·: : ..>·:.«·..·:·<· : .;s·". V:«Ç (100 mg 0,17 mmole), no seio de tetra-hidrofuranc (2 mL) , água (0,5 mL) e ácido acético (2 mL). Diluiu-se então a mistura reaccional com água (10 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 20 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 12M, sílica, hexanos/acetato de etilo a 40/60 até acetato de etilo a 100 originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3- namida (69 mg, 86 %) , sob a forma de uma espuma branca: (ES)+-HRMS m/e calculado para (M+H)* 467, 1515, encontrado 467,1517.
Exemplo 74 2 (R) - (3-Cloro-metano-sul£onil-£enil) -3-ciclopentil-íf-[5- (1H-
Fez-se borbulhar azoto através de uma solução do ácido 5-indolilborónico (340 mg, 2,11 ··) , 2-amino-5-bromopirazina (245 mg, 1,41 rrtrnole) , carbonato de sódio (493 mg, 4,65 mtmlel.i. dimetoxietano (12 mL) e água (4 mL), durante i5 minutos. Passado este tempo, tratou-se a solução com diciorobis (trifenilfosfina)pílládio (II) (98 mg, 0,14 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 90 °C, durante 2 dias. Verteu-se então a mistura reaccional em água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se m vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a originou 5 -(lH-indol-5-il) -pirazin-2-ίlamina (122 mg, 41 %), sob a forma de um sólido castanno: EI-HRMS m/e calculado para £3¾¾¾ (M+) 210,0905, encontrado 210,0901.
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução do ácido 2 (R) — (3 — (preparada como no exemplo 1, 180 mg, 0,54 mmole), no seio de cloreto de metileno (8 mL) e depois tratou-se com uma solução de cloreto de oxalilo 2,0 M, no seio de cloreto de metileno (313 pL, 0,63 mmole) e N,N-dimetilformamida (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos, concentrou-se in vacuo e fez-se a azeotropia com cloreto de metileno (2 mL) duas vezes. Dissolveu-se o óleo resultante no seio de tetra-hidrofurano (4 mL), a 25 "C e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução de 5-(lH-indol-5-il)-pirazin-2-ilamina (126 mg, 0,60 mmole) e 2,6-lutidina (76 pL, 0,65 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (6 mL) , por via de um funil de adição. Agitou-se a solução turva resultante a 25 "C, durante a noite, durante 16 horas. Passado este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com água (10 mL) e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 25 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Obteve-se o material a partir da cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 50/50) e dissolveu-se, no seic de cloreto de ítttiltstcj (30 L ) . Lavou-se esta camada orf&uioâ com uma solução aquosa de ácido cítrico 1 N ílS mL) e ama solução mL), seccu-se aquosa, saturada de bicarbonato de sódio filtrou-se e sobre sulfato de sódic obter 2 (R) - mcentrou-se para se [5-(lif-indol-5-il)-pirazin-2-il]-propicnamida (203 mg, 71 %), sob a forma de uma espuma branco sujo: (ESp-HRMS m/e calculado para CObOoCOIfOlis 523, 1565, encontrado 523,1567.
Exemplo 75 2 (R) _ (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-cielopentil-N-[5-
Tratou-se uma solução de 2-amino-5-bromopirazina (100 mg, 0,58 mmole), no seio de N,N-dlmetilformamida (6 mL), com tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (13 mg, 0,01 mmole), AJ,W-di-isopropiletilamina (250 pL, 1/43 mmole), cloreto de lítio (85 mg, 2,01 mmole) e 5,6-di-hidro-2-(tributilestanil)-4H-pirano (214 mg, 0,58 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 120 °C, durante 4 horas. Passado este tempo, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 tratou-se com uma solução saturada de fluoreto de potássio (10 mL) e agitou-se a 25 °C, durante a noite, durante 16 horas. Diluiu-se então a solução com cloreto de metileno (25 mL) e extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 15 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 12M, sílica, hexanos/acetato de etilo a 50/50 até 25/75), originou o -5, /••cli-n/dró-sL-plr vul···::···:·.i) -pirazin-2-ilamina (25 mg, 25 11 # sob a forma de uma espuma: EI-HRMS m/e calculado para Cdv:;f0.0 (MT) 177,01021 encontrado 177,0906.
Tratou-se uma solução do ácido 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada como no exemplo 1, 40 mg, 0,12 miriole) , no seio de cloreto de metileno (2 mL) , arrefecida para 0 com uma solução de cloreto de oxaiilo 2,0 M, no seio de cloreto de metileno (70 pL, 1,63 mrnole) e N,ΛΓ-dimetilformamida (1 gota) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 minutos, concentrou-se in vacuo e fez-se a azeotropia com cloreto de metileno (2 mL) três vezes. Dissolveu-se o óleo resultante no seio de tetra-hidrofurano (1 mL), a 25 °C e depois tratou-se, gota a gota, com uma solução de 5-(5,6-di-hidro-4fl-piran-2-il)-pirazin-2-ilamina (24 mg, 0,13 mrnole) e 2,6-lutidina (17 pL, 0,15 mrnole), no seio de tetra-hidrofurano (1,5 mL), por via de um funil de adição. Agitou-se então a solução turva resultante durante a noite, a 25 °C, durante 16 horas. Passado este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com água (10 mL) e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 25 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 12M, sílica, hexanos/acetato de etilo a 80/20 até 70/30), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano~sulfonil- zin-2-il]-propionamida (25 mg, 42 %), sob a forma de uma espuma branca: (ES)+-HRMS m/e calculado para ' W ,2 ÇUtEI·* 490, 1562, encontrado 490, 1562.
Exemplo 76 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopen.til-N-(5-
Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante a noite, uma mistura de 2-amino-5-bromopirazina (500 mg, 2,874 mmole), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (290 mg, 0,413 mmole), ácido 2-tiofenoborónico (500 mg, 3,907 mmole) e uma solução aquosa, saturada de carbcnato de sódio (4 L no seio de eter de dimetílico de etileno-glicol (8 mL) e etanol (8 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo, água e uma solução aquosa, sacurada de cloreto de sódio. Após mistura, separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, silica, hexanos/acetato de etilo a 1 , originou 5-tiofen-2-il-pirazin-2-ilamina (267 mg, 52,4 %), sob a forma de um sólido amarelo: EI-HRMS m/e calculado para C8H7N3S (M+) 177, 0361, encontrado 177, 0355.
Arrefeceu-se para 0 "C, uma solução de trifenilfosfina (230,0 mg, 0,877 mmole), no seio de cloreto de metileno (15 mL) e depois tratou-se com ÍJ-bromosuccinimida (160,0 mg, 0,899 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 5 minutos e depois tratou-se com o ácido 2 (R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparado como no exemplo 1, 232,0 mg, 0,701 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para 25 "C, durante 15 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 5-tiofen-2-il-pirazin-2-ilamina i2$%8 mg, 1,467 mmole), seguida de piridina (0,24 mL, 2,967 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resuitante a 25 "C, durante 1 hera. Diluiu-se então a mistura reaccional com cloreto >v metileno e lavou-se com uma solução aquosa, diluida de ácido clorídrico. Extraiu-se novamente a camada aquosa ccsS cloreto de metileno. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH lOtf* sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1 até 3/2), originou 2!R)—(3— :vLer·:·- .t;;t-1nifo?A.i ·· 1 -¾n lοροη: i 1 -/)- il-pirazin-2-il)-propionamida (202,3 mg, 58,9 %), sob a forma de uma espuma amarela: pf 97-99 °C (espuma a gel); (£$5 wí/® calculado para (M+H;v 490, 1021, encontrádo 490,1026.
Exemplo 77 2 (R) - (3—Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-Nr-(5- t.isíeis - 3 - ras ia *2 ™ j
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 45 minutos, uma mistura de 2-amino-5-bromopirazina (500 mg, 2,874 mmole), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (290 mg, 0,413 mmole), ácido 3-tiofenoborónico (500 mg, 3,908 mmole) e uma solução aquosa, saturada de carbonato de sódio (4 mL), no seio de éter dimetilico de etileno-glicol (8 mL) e etanol (8 mL) . Arrefeceu-se então a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com água e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 4QM, sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1), originou 5-tiofen-3-il-pirazin-2-ilamina (351,3 mg, 69 %', sob a forma de um sólido de cor pó/rpurâ clara: EI-HRMS m/d calculado para 2¾¾¾.¾ Π>Π 177,0361, encontrado 177,0358.
Arrefeceu-se para 0 "C uma solução de trifenilfosfina (149,0 mg, 0, 568 mmole), no seio de cloreto de metileno (8 mL) e depois tratou-se com N-bromosuccinimida (103,0 mg, 0,579 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 5 minutos e depois tratou-se com ácido 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-prcpiónico (preparaao como no exemplo 1, 150,0 mg, 0,453 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para 25 "C, durante 15 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 5-tiofen-3-il-pirazin-2-ilamina (168,0 mg, 0,948 mmole), seguida de piridina (0,16 mL, 1,978 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 "C, durante 1,5 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavou-se com uma solução aquosa, diluída de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1 até 2 ), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3- íw (ÍÍ. 'wÍí l. ·: 3 ™ % ,)i""'Όj TV; V ó '' 3 i. ί ΐ v.vVVVAp· ν^\Γΐ;ΐ·' νί*'· ^ 3 1 v (105,6 mg, 47,5 %), sob a forma de uma espuma amarela clara: pf 96-102 °C (espuma a gel); (ES)+~HRMS m/e calculado para (Μ+ΗΓ 490, 1021, encontrado 490, 1023.
Exemplo '78 2 (R) -
Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante 45 minutos, uma mistura de 2-amino-5-bromcpirazina (300 mg, 1,724 mmole), tetraqcis(trifenilfosfina)-paládio (0) (340 mg, 0,294 mmole), ácido furan-3-borónico (300 mg, 2,681 mmole) e uma solução aquosa, saturada de carbonato de sódio (2 mL) , no seio de ét*i: dimetílico de etileno-glicol (5 mL) e etanol (5 mL) . Arrefeceu-se então a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com água e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, silica, hexanos/acetato de etilo a 2/3), originou 5-furan-3-il-pirazin-2-ilamina (256, 9 mg, 92,5 %), sob a forma de um sólido amarelo: LRMS m/e calculado para * a m/z = 162.
Arrefeceu-se para 0 *£ uma solução de trifenilfosfina (230,0 mg, 0, 877 mmole), no seio de cloreto de metileno (14 mL) e depois tratou-se com N-bromossuccinimida (160,0 mg, 0, 899 mole) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 durante 5 minutos e depois tratou-se com ácido 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparado como no exemplo 1, 232,0 mg, 0,701 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para 25 "C, durante 15 minutos. Tratou-se a mistura reaccional com S-furan-3-il-pirazín-2-ilamina (250,0 mg, 1,551 mmole), seguida de piridina (0,12 mL, 1,484 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 durante 2,5 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavou-se com uma solução aquosa, diluída de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Lava-iam-se as camadas orgânicas combinadas com uma sMueâe aquosa, saturada de bicarbonato de sódio e agua, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. a cromatografia de
Biotage (FLASH 40M, sílica, hexanos/acetato de etilo a ?/2 até 45/55), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)- (161,1 mg, 48,5 %), sob a fcrma de uma espuma amarela clara: pf 97-101 °C (espuma a gel); m/e calcuiado para (Μ+ΗΓ 474, 1249, encontraao 474, 1252.
Exemplo 79 2 (R) " (3-Cloro-4-metano-sulfonil-en) -N- [5- (5-ciano-tiofen-
Aqueceu-se a temperatura de refluxo, durante a noite, uma mistura de 2-amino-5-bromopirazina (300 mg, 1,724 mmole), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (175 mg, 0,249 mmole), ácido 5-cianotiofeno-2-borónico (540 mg, 3,53 mmole) e uma solução aquosa, saturada de carbonato de sódio (2 mL), no seio do ester dimetilico de etileno-glicol (5 mL) e etanol (5 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com água e com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se ín vácuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 2/3 ate 1/9)t originou i§> is Í4l;fl mg, 14,1 %}·, sob a forma m um sólido amarelo: LRMS para (M+H)'y a m/z = 203.
Arrefeceu-se para C; °C uma soláqâo de trifenilfosf ina (50,0 mg, 0,191 mmole), no seio de cloreto de metileno (2 e depois tratou-se com N-bromosuccinimida (35,0 mg, 0,197 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a C °C, durante 5 minutos e depois tratou-se com ácido 2(R)-(3-cloro-4-metano- sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada como no exemplo 1, 51,0 mg, 0,154 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para 25 °C, durante 15 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 5-(5-amino-pirazin-2-il)-tiofeno-2-carbonitrilc (47,0 mg, 0,232 mmole), seguida de piridina (30,0 ]iL, 0,371 mmole). Agitou-se a mistura reaccional resultante a 25 °C, durante 2 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavou-se com uma solução aquosa, diluída de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH, 40S, sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil- féíLLU --Μ'" {3™ âlM-tiõf® ϊ:~2~\ι· -pi rati-w- il ] “-3“- tio Utpçn- til-propionamida (44,4 mg, 55,9 %), sob a forma de uma espuma amarela: pf 101- -107 °C (espuma a gel); (ES) +-HRMS m/e calculado para (M+H )+ 515,0973, encontrado 515, 0974 .
Exemplo 80
Sal do ácido trifluoroacético de 2(R)-(3-cloro-4-metano-2-il)-pirazin-2-il}-propionamida
OH «2?
Colocou-se uma mistura de 2-arnino-5-cianopirazina (500,0 mg, 4,163 mmole), etilenodiamina (?,0 mL, 44,88 mmole) e penta-sulfureto fosforoso (185,1 mg, 0,416 mmole), no seio de a;"; tubo selado e aqueceu-se para a 120 °C, durante 3 horas. Neste momento, verteu-se a mistura reaccional em gelo. Diluiu-se a mistura reaccional resultante com clorofórmio (53 mL), água (10 mL) e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (20 mL). Separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo, para se obter 5-(4,5-di-hidro-lfí-imidazol-2-il)-pirazin-2-ilamina (327,0 mg, 48,1%), sob a forma de um sólido branco, que foi utilizado sem mais purificação.
Arrefeceu-se para 0 uma solução do ácido 2(R)—(3— parada como no exemplo 1, 288,0 mg, 0,871 mole), no seio de cloreto de metileno (4 mL) e depois tratou-se com N,N-dimetilformamida (1 gota), seguida de cloreto de oxalilo (0,16 mL, 1,834 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 15 minutos e depois agitou-se a 25 durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, para se obter um óleo. Arrefeceu-se para 0 °C uma solução deste óleo, no seio de cloreto de metileno (4 mL) e depois tratou-se com uma pasta de 5-(4,5-di-hidro-li?-imidazol-2-il)-pirazin-2-iiamina (150,0 mg, 0,919 mmole) e piridina (0,08 mL, 0,989 mmole), no seio de tetra-hidrofurano (4 mL), seguida de uma lavagem da pasta com tetra-hidrofurano (2 mL) na mistura reaecional. A mistura reaccional cor de laranja resultante foi tratada com piridina mL, 0,989 mmole), agito?;-se a C "C, durante 30 minutos e depois a 25 "C, durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metile- aquosa, concentrada de hidróxido de amónio a 90/10/1 e lavou-se com água e uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno/metanol/soluçãc aquosa, concentrada de hidróxido de amónio90/10/l. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o produto impuro por cromatografia liquida de elevada resolução, em fase inversa, para se obter 2 (H} - ·: i-iuLcu: .15 - :l···o 10 impo úf i 1 -d/-( >·· {1,ilmb ·· hd >: ::;.··· 1P · i :s i d â z 6], - 2 ~ i 1} ••piraíd.t-l-tl ) -propiúUútdda; composto com ácido trifluoroacético (1,1 mg, 0,21 ç), sob a forma de um sólido branco: LRMS para ZK-.CiS (M+H)+ a m/z = 476.
Exemplo 81 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(2 (S) ,3-di-hidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propionamida
Agitou-se a 120 °C, durante 45 minutos, uma mistura de 2-amino-5-bromopirazina (1,00 g, 5,746 mmole), tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio (Q) (132 mg, 0,114 mmole), aliitri-n-butil-estanho (2,2 mL, 7,096 mmole), cloreto de lítio (875, 0 mg, 2$;$4 mmole) e N,N-di-isopropiletilamina (2,6 mL, 14,93 mmole), no seio de 77,Z7-dímetilformamída (29 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 "C e depois tratou-se com uma solução aquosa, saturada de fluoreto de potássio (20 mL) . Agitou-se o mistura reaccional durante 3 horas, tratou-se com uma É&Lpçào de água e ama solução aquosa, saturada de cloreto de sódio e extraiu-se com acetato do etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 4QL, sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1), originou 5-alil-pirazin-2-ilamina (378,2 mg, 48,7 %), sob a forma de um sólido amarelo: LRMS para ÇjH#;: r?fa m/z = 136.
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução do ácido 2(R)—(3— a í.íí!'; . --0/. i Ca! - ϊ i!\.à: j ; : -p'· : r ; Fv - (pre parada como no exemplo 1, 800,0 mg, 2,018 mmole), no seio de cloreto de metileno (12 mL), em atmosfera de azoto e depois tratou-se com cloreto de oxalilo (0,64 mL, 7,336 mmole), seguido de Ν,Ν-άimetilformamida (2 gotas). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 20 minutos e depois agitou-se a 25 "C, durante 1,25 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se o resíduo no seio de cloreto de metileno (12 L , arrefeceu-se para 0 "C, em atmosfera de azoto e depois tratou-se com uma solução de 5-alil-pirazin-2-ilamina (0,37 g, 2,737 mmole) e piridina (0,59 mL, 7, 295 mmole), no seio de cloreto de metileno (12 mL), durante 1 minuto. Agitou-se a mistura reaccional resultante a 0 "C, durante 30 minutos e depois a 25 "C, durante 1 hora. Diluiu-se então a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40L, sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) , originou ;; -// (R) ~ f 3-¾Xoí;c-~hoiâ··^ no-sulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida (S65 mg, 89,1 %), sob a forma de uma espuma branca: LBFiS para 7 a Sto o = 446.
Arrefeceu-se a 0 °C uma solução amarela de ferricianeto de potássio (1,00 g, 3,037 mmole), carbonato de potássio (430,0 mg, 3,111 mmole) e (19,0 mg, 0,0244 mmole) no seio de álcool de terc-butilo/água (16,0 mL, a 1:1) e depois tratou-se com uma solução de tetróxido de Csmio 0,2 M, no seio de tolueno (0,048 mL, 0, 0096 mmole), seguida de N-(5-
ciciopentilpropionamida (446,0 mg, 0,996 mole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 "C, durante 4 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e metabi-sulfureto de sódio (0,45 g, 2,37 mmole) e deixou-se aquecer para 25 "C, enquanto se agitava durante 15 minutos. Diluiu-se então a mistura reaccional com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio e água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, hexanos/acetato de etilo a 2/3 até acetato de etilo), originou 2(R)-(3-cloro-1 -:ãí>?.an >“·«u 1 to11 i :(çui. 1 ]· ~cic 1 11 i ~M·· í5~· í 2 (S ·, 3~di-h:u:ir<5·" xi-propil)-pirazin-2-il]-propionamida (370,2 mg, 77,1 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 61-65 °C (espuma a gel); (ES)+-HRMS m/e calculado para (M+H)x 482,1511, encontrado 482,1516.
Exemplo 82 2(R) -(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(2 (R) ,3-di-hidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propionamida
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução amarela de ferricianeto de potássio (1,00 g, 3,037 mmole), carbonato de potássio (430,0 mg, 3,111 mmole) e (DHQD)2PHAL (19,0 mg, 0,0244 mmole), no seio de álcool de terc-butiio/água (16,0 mL, a 1:1) e depois tratsu-se com uma solução de tetróxido de ósmio 0,2 M, no seio de tolueno (0,048 mL, 0, 0096 mmole), mó toro ·· seguido de sulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida (preparada como no exemplo 81, 446,0 mg, 0,996 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 4 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com acetato de etilo e metabi-sulfureto de sódio (0,45 g, 2,37 mmole) e deixou-se aquecer para 25 "C, enquanto se agitava durante 15 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio e água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia de Biotage (FLASH 40M, sílica, hexanos/acetato de etilo a 2/3 até acetato de etilo), originou 2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil- fenil) -3-ciclopentil-Aí-[5- (2 (R) , 3-di-hidroxi-propil) -pirazin-2-il]-propionamida (469,2 mg, 89 %), sob a forma de uma espuma branca: pf 64-69 "C (espuma a gel); (E$) MI1MS m/e calculado para (M+H)' 482,1511, encontrado 482,1511.
Actividade Biológica
Exemplo A: Actividade da Glicocinase In Vitro
Protocolo de Ensaio In Vitro de Glicocinase: Fez-se um ensaio da glicocinase C por acoplamento da produção de glicose-6-fosfato com a geração NADH com glícose-6-fosfato-des-hidrogena.se ? Φ 6 FBH > 0,75-1 kun idades/mg; Boehringer
Mannheim, Indianapolis, IN) , a partir de Leuconostoc mesenteroides, como enzima de acoplamento (esquema 2).
GC
G6PDH
NAD NADH Esquema 2
Expressou GC1 do fígado humano recombinante em E. coli como uma proteína de fusão de glutationa S-transferase (GC-GST) [Liang et al., 1995] e depois purificou-se por cromato-grafia sobre uma coluna de afinidade de sefarose 4B-glutationa, utilizando o processo indicado pelo fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Estudos anteriores demonstraram que as propriedades enzimáticas da GC natural e da GC-GST são praticamente idênticas (Liang et al., 1995; Neet et al., 1990).
Realizou-se o ensaio a 25 °C, numa placa de cultura de tecido de 96 cavidades com fundo plano da Costar (Cambridge, MA) com um volume final de incubação de 120 pL. A mistura de incubação continha o seguinte: tampão de Hepes 25 mM (pH 7,1), KCl 25 mM, D-glicose 5 mM, ATP 1 mM, NAD 1,8 mM, 1¾¾ 2 mM, sorbitol-6-fosfato 1 μΜ, ditiotreitol 1 mM, açúcar de ensaio ou DMSO a 10 %, 1,8 unidades/mL de GEPDH e GC (ver a seguir). Todos os reagents orgânicos eram > 98 % puro e vieram da Boehringer Mannheim com as excepções de C-glicose e Hepes que vieram da Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Dissolveram-se os compostcs de ensaio em CMSO e adicionaram-se à mistura de incubação menos GC-GSt num veio» de 12 pL, para obter uma concentração final de DMSO de 10 %. Fez-se uma pré-incubação desta mistura numa câmara ae temperatura controlada de um eçpectrofotómetro de microplacas SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, S..;rr.yvn i-, CA) , durante 10 minutos, para permitir o equilíbrio da temperatura e depois a reacção começou pela adição de 20 pL de GC-GST.
Depois da adição da enzima, monitcrizou-se o aumento da densidade óptica (DO) a 340 nm, durante de um período de incubação de 10 minutos, a medida que se media a actividade de GC. Aaicionou-se GC-GST suficiente para produzir um aumento da de 0,08 a 0,1 unidades, durante o período de incubação de 10 minutos, em cavidades contendo DMSO a 10 %, mas sem composto de ensaio. Experiências preliminares estabeleceram que a reacção da GC era linear ao longo deste período de tempo mesmo na presença de activadores que produziam um aumento de 5 vezes na actividade da GC. A actividade da GC nas cavidades de controlo foi comparada com a actividade nas cavidades contendo os activadores de ensaio de GC e a concentração de activador que produziu um aumento de 50 % na actividade de GC, isto é, que foi calculado.
Todos os compostos de fórmula geral I descritos nos exemplos de síntese tinham uma CSi/5 inferior ou igual a 100 μΜ.
Referências:
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, N. A, F Magnuson, M. e Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions e stability of the enzime. Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
Neet, . Keenan, R. P. e Tippett, rS. Observation of a kinetic slow transition, in monomeric glucokinase.
Biochemistry 29; 770-77/,1990.
Exemplo B de Actividade Biológica: Actividade de Glicocinase In vivo
Protocolo de Ensaio In Vivo do Activador de Glicocinase: Deu-se oralmente, por via de se carregar pela boca, a raros Ç&y&LM# com um activador de glicocinase (GC) a 50 mo/kg de peso do corpo, por um período de jejum de duas horas. Fazem-se as determinações da glucose no sangue cinco vezes durante o período de estudo após a dose de 6 horas.
Pesaram-se os ratos (n = 6) e deixaram-se em jejum durante um período de duas horas antes do tratamento oral. Formularam-se os activadores de GC a 6/76mg/ml, no seio de veículo de Gelucire (Etanol:Gelucire a 44/14:PEG 400 q.s. a 4:66:30 v/p/v). Deu-se aos ratos uma dose oral com 7,5 pL de formulação por grama de peso do corpo, equivalente a uma dose de 50 mg/kg. Imediatamente antes da dose, faz-se uma leitura da glucose no sangue pré-dose (momento zero), por meio da retirada de uma pequena porção das caudas dos animais (-1 mm9 e recolha de 15 pL de sangue num tubo capilar heparinizado para análise. No seguimento da administração do activador de GC, fazem-se leituras adicionais da glicose no sangue colhido 1, 2, 4 e 6 horas após a dose a partir da mesma ferida da cauda. Os resultados são interpretados comparando os valores médios da glucose no sangue de seis ratos tratos com veículo com seis ratos tratados com o activador de GC, durante o período de duração do estudo de seis horas. Consideram-se os compostos preferidos aqueles que exibem tms diminuição significativa sob o ponto de vista estatístico (p <0,05) da glicose no sangue, comparada com os veículos para dois momentos do ensaio consecutivos.
Exemplo Galénico A.
Pode-se produzir, de uma forma convencional, comprimidos contendo os seguintes ingredientes:
Ingredientes mg por comprimido 125,0 75, 0
Composto de fórmula geral 1 Lactose
Amido de milho Talco
Estearato de magnésio
Exemplo Galénico B
Pode-se produzir, de uma forma convencional, cápsulas contendo os seguintes ingredientes:
Ingredientes mg por cápsula
Composto de fórmula geral I 25,0 Lactose 125,0 Amido de milho 20,0 Talco 5,0
Lisboa, 25 de Outubro de 2007

Claims (75)

  1. Composto de acordo com a fórmula geral I
    caracterizado pelo facto de R1 representar um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 5 átomos de carbono; R2 representar átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos nitro, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxi, ou metoxi; R3 representar um grupo cicloalquilo comportando de 4 a 6 átomos de carbono; Y seleccionar-se, independentemente, no grupo de CH e N para formar um anel de piridina ou de pirazina, respectivamente; R4 representar um substituinte na posição 5 do anel de piridina ou de pirazina seleccionado entre grupos
    -(CH2)n-Q, em que o símbolo Q representa um anel hete-rocíclico saturado, com 5 átomos no núcleo, substituído, ligado por via do átomo de carbono do anel; contendo o referido anel heterocíclico dois heteroátomos seleccionados entre átomos de azoto, enxofre e oxigénio e substituído em cada um dos dois átomos de carbono do anel com um grupo oxo e eventualmente substituído no átomo de carbono de ligação do anel com um substituinte que é um grupo metil ou amino; -(CH2)n-V, em que V representa um anel heterocíclico insubstituído ou substituído numa posição, com cinco ou seis átomos no núcleo, saturado ou insaturado, ligado pelo átomo de carbono do anel, contendo o referido anel heterocíclico de um a três heteroátomos seleccionados entre átomos de enxofre, oxigénio ou azoto; sendo o referido anel heterocíclico mono-substitutído com um substituinte seleccionado seleccionado no grupo que consiste em grupos ciano, átomos de halogénio, grupos nitro, amino, metilo, metoxi e hidroxi; ou um anel heterocíclico bicíclico com nove a dez átomos no núcleo ligado por um átomo de carbono do anel, contendo o referido anel heterocíclico bicíclico um heteroátomo seleccionado no grupo que consiste em átomos de enxofre, oxigénio ou azoto; ou um anel de arilo insubstituido ou mono-substituído, com seis átomos no núcleo ligado por um átomo de carbono do anel, sendo o referido anel de arilo mono-substituído numa posição do átomo de carbono do anel diferente do referido átomo de carbono de ligação com um substituinte seleccionado no grupo que consiste em grupo ciano, átomos de halogéneo, grupos nitro, amino, metilo, metoxi e hidroxi; K'* representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando de 1 a 7 átomos de carbono Rs representar um grupo alquilo comportando de 1 a 7 átomos de carbono R7 representar um grupo alquilo comportando de 1 a 7 átomos de carbono ou -C(=0)NH2; r8 representar um grupo hidroxi, metoxi, ou dimetil-amina; Rb representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; representar um grupo alquilo comportando de 1 a 7 átomos de carbono ou -NH2; R:·'· representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo comportando de 1 a 7 átomos de carbono ou NHOH; m representar 0, 1, 2, ou 3; n representar 0 ou 1; p representar 1 ou 2; U representar S, SO, ou S02; Z representar O, S, ou NH; _____ indicar uma eventual ligação; * indicar um átomo de carbono assimétrico; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R4 representar um grupo metilo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R2 representar um átomo de hidrogénio ou de halogéneo.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo facto do átomo de halogéneo ser cloro.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto do símbolo R3 representar um grupo ciclopentilo.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto do símbolo R4 representar um grupo de fórmula geral - (CH2) n-U-CH3.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteri-zado pelo facto do símbolo U representar um átomo de S.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracteri-zado pelo facto de se seleccionar entre C '1S) -II sul £®ήί 1 - f saiii - % > e is 1 sp Éa i I - Ií- |: & -pi.:sSís :¾¾.n- 2 «il j -pxgpiDrs^id^; S 3-Ciclopentil-2(R)-(4-metano-sulfonil-fenil)-N-(5-meti1-sulfani1-pirazin-2-il)-propionamida.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteri- zado pelo facto de o símbolo U representar um grupo SO.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo facto de representar 2i:r? · · 3 · cicjcspesifi 1 ···· c- (5"®íStanO“S«l£ imi ®-111 pr-opiortssiidâ,
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracteri-zado pelo facto do símbolo U representar um grupo de fórmula S02.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto do símbolo 3Γ representar um grupo de fórmula geral -£CHsCH?»<Sít*«
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracteri-zado pelo facto do símbolo representar um grupo de fórmula -SCH2CH2-OH.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo facto de rerpesentar 2 ÍC) · ; 2 - Cloro-··* ·· f onil O-iÇ picl o- pero.iI1$- :2».hlátaxid111tu 1 fa.ro. 1.1 ~pitasin-2·· 1.1:1 - prôpip ; ooo i
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo i* representar um grupo de fórmula -NHS02CH3.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo facto de se seleccionar entre 2 {Ê! - fâ-Cloro-όπί I~fê&lt) ~ 3 pentil-Jí- (5-metano-sulfonilamino-piridin-2~il) -propionamida; e 211.) - Cl~€lo.ro~4buMsmil™fsMií«3--eielo-pejsfcíl-l- {S1 f2-il) ~ propionamida.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo PC representar um grupo de fórmula geral - íCH2) *r$ííCH3) CH3.
  18. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de ser pênt il -21' ·-á imo t1 los 1 no~p i rddi n · 2 · ili - propionamida.
  19. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de ser 2 {1} - í mi forni™ íeniU ·· 3 •••siclo- pentil-N- (5-dimetílamíno-pirazin-2-il)-propionamida,
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de ser 11$); »· 4 ••mÉtasio-sul lèáil-fáiiil':) - $*8t£ l rM» ÍS - i 3 ~áimt i I assino- “pitgjpi 1} «j»i mzin? 2~ 111 - prdpÍo?m-mi% v
  21. 21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R4 representar um grupo de fórmula geral -C(=0)ÍT· ..
  22. 22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de ser ·$> f «acil) p&s&fci {s :· í&xfàii I-pí £*$ « il} -· pbfâb *
  23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de ser i 11 -2~ C3''Clpro-4»«tiii5·-8uHs-a.il-fa&il) ·· 3··cielopent i I -propí©na®ida,
  24. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de ser 2- i3-Clo-ró"4 onil-f mi 1) -3 pentil-N- (5-isobutiril-pirazin-2-il) -propiona-mida.
  25. 25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do símbolo E' representar um grupo de fórmula geral - (CH2) n-C ÍQObl 0(¾ ·
  26. 26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracteri-zado pelo facto de ser 2 fl) - «Ι»«ίϋ!ο- pdd& i1 77 - i 5 « d.bmato.x imd 111 - rd r..s;; i d - 2: - i 1} -prdpi o»& -mida.
  27. 27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto do símbolo I* representar um grupo de fórmula geral -C(OH)Rd
  28. 28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracteri-zado pelo facto de se seleccionar entre 2' |.1 Cl»tô-4PUt&U» -- 11 tf;i 1 ~ f ddilJ -2~d 1 dlO- pentil-N-[5-El-hidroxi-etíl)-pirazin-2-il]-propionamida; â {1 - cl»r s ·· 4 Rd t inu tui Idni 1 i1} 3 -d i t l o -pan:tl! -dl-15-{l*MáfDxi-2*mt± 1 -propi 1} IJ. 1" p:mpií3n®id«.; 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulf onil-f enil )-N- [5-(ciano-hi-droxi-metil)-pirazin-2-il]-3-ciclo-pentil-propionamida; N-[5-(Carbamoil-hídroxi-metil)-pirazin-2-il] -2 |I) ~ 13 -cloro··* · mera.no -aulíonli dem Π - 3 - oia iu?-pentil-propionamida.
  29. 29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo Pd representar
  30. 30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo facto de se seleccionar entre 2. W ™ i3«Clom-éenil-fmilJ - 3-c >cdO" peit i I .-Jfr f B-mt i IMI ' p i m % :i rv- II} namida; e 21K) -.(:3: -Ciard -1 - «t *miÍqui l - im±l) - 3 » c íe 10.- geittíl -M- (3-I uXfâaoil -pirà%in- 3 ·»il} -p*tt- pionamida
  31. 31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado pela fórmula geral
  32. 32. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o símbolo K:::; representar um grupo metilo ou um grupo -NH2-.
  33. 33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de ser 2(R) - (3-Cloro-4-metano-sulf onil-fenil)-3-ciclo-pentil-N-[5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirazin-2-il]-propiona-mida.
  34. 34. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracteri-zado pelo facto de ser 1 i E}, - •f ^1:11 pssstil ~M~ i.S - ••pirv.diP-a-
  35. 35. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracteri-zado pelo facto de ser 3-Ciclopentil-2 (R)-N- [5- (N-hidroxicarbamimidoil)-pix& - xlx.·' 1 - il] 32 -Ç4-?5?et«RO'- Xulf Qtd 1 - imil}' ··px©-pionamida.
  36. 36. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracteri-zado pelo facto de ser 211,1 - 13 - Cloro- 4 -mofesijo ~ 1I-3-cí q!o> ;pÈíltil -M" !:S···· Uv (I;) -piraglh···· ^···' i 1:J, - p
  37. 37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de ser representado pela fórmula geral
  38. 38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracteri-zado pelo facto de o símbolo p representar 1.
  39. 39. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracteri-zado pelo facto de o símbolo ;FÚ representar um grupo hidroxi ou dimetilamina.
  40. 40. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracteri-zado pelo facto de ser pêmíl«M* [S* iI -pirasin-l- 1 1:1 "Pb# n»Í4a·',
  41. 41. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracteri-zado pelo facto de ser 21: t| - CS'*€lc?ii>-4' wXÉmil* f mú.U inil)-pira&in- 2 - 1X1 prpf ibMislio
  42. 42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo H* se seleccionar entre anéis heteroaromáticos insubstituídos, com cinco ou seis átomos no núcleo, ligados por um átomo de carbono do anel, contendo o referido anel heteroaromático com cinco ou seis átomos no núcleo, um heteroátomo seleccionado entre enxofre, oxigénio ou azoto; ou um anel de arilo insubstituído ou mono-substituído, com seis átomos no núcleo, ligado por via de um átomo de carbono do anel, sendo o referido anel de arilo mono-substituído numa posição num átomo de carbono do anel diferente do referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado no grupo que consiste em cloro, bromo, nitro, amino, metilo, metoxi ou hidroxi.
  43. 43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracteri-zado pelo facto de o símbolo Bú representar um anel de arilo insubstituido ou mono-substituido, com seis átomos no núcleo, seleccionado no grupo que consiste em arilo insubstituido, arilo substituído com metoxi e arilo substituído com hidroxi.
  44. 44. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo PC representar um anel heteroaromático insubstituido ou substituído, seleccionado no grupo que consistem em:
  45. 45. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracteri-zado pelo facto de o símbolo H* representar
  46. 46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracteri zado pelo facto de ser N-[5-(5-Amino-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-pirazin-2-ii] -2 (R)- (3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-proprionamida.
  47. 47. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R* representar um anel heteroaromático substituído, seleccionado no grupo que consiste em:
  48. 48. Composto, de acordo com a reivindicação 4'7, caracteri-zado pelo facto de ser 2 -1 ~ À ''oni .* £ i 1*3 - dipiD - penf .1:1 -[5 C 2,4 - dld5í©t lldin- S- iImét il 1 -ρ2~Í1J -pi^pioi5«3rsida..
  49. 49. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracteri-zado pelo facto de ser 2- {1 - Ciorb-4 ppli&nil ·:· f&nil} -2 ~.c.xclO'·" pçsftl 11 ”·.?/*. f$ .{2:, -di.oxo-1¾ í.daKo i ~ 11®« &li) - P irS.E ÍÉ~ 2 ~ .11. j IPdS® íllâ,
  50. 50. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R4 representar um anel heteroaromático representado por
  51. 51. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R6 representar um grupo metilo ou etilo.
  52. 52. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R4 representar
    em que o símbolo representa uma cadeia de alquilo não ramificada, de 2 ou 3 átomos de carbono, em que a cadeia, em combinação com átomos de oxigénio aos quais está ligada, forma um anel de 5 ou 6 átomos no núcleo.
  53. 53. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo facto de ser uma mistura racémica no carbono quirálico, em que representa um substituinte.
  54. 54. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de estar na configuração R no carbono quirálico, em que representa um substituinte.
  55. 55. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser uma mistura racémica no carbono quirálico de R*, em que o símbolo R4 representa
  56. 56. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R4 representar
    e o símbolo n representar 1, a configuração ser
  57. 57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R4 representar uma configuração R.
  58. 58. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R4 representar
    'i e o símbolo n representar 0 e a configuração ser
  59. 59. Composto, de acordo com a reivindicação 58, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R4 estar numa configuração R.
  60. 60. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de ser uma mistura racémica no carbono quirálico representado pelo símbolo R4, em que o símbolo R4 representa
  61. 61. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracteri-zado pelo facto do símbolo R* representar
    e a configuração ser
  62. 62. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracteri-zado pelo facto de o símbolo R* estar na configuração S .
  63. 63. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto do símbolo R4 representar
  64. 64. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em 2 (R)- (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-N-[5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirazin-2-il]-propionamida, 3 {&?'í 3 - «Mil bMl - t éni 1} - 3 - o ibio - 11·] -propionamida, 3~Ciclopentil-2(R)-N-[5- (W-hidroxicarbamimidoil)- pix*zití-2- íl! - 3 “ i4 :£©nil -ftffei3) -prbpi©- namida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-N- (5-metilsulfanil-pirazin-2-il)-propio- namida, 3-Ciclopentil-2(R)-(4-metano-sulfonil-fenil)-N-(5-metil-sulfanil-pir a zin-2-il)-propionamida, 2 {R? - g-.Si.ld •^•'•'©iclóp&.Jl···' til-N-[5-(2-hidroxietilsulfanil)-pirazin-2-il]- propionamida, 2 (E) ·> {3^C!I:srs-:'€^etano~s:u:Íferdl^ffêrdl|-'J'-e:lçÍ'opfôn--'i til-N- (5-metano-sulf inil-pirazin-2-il) -propionamida, 2 íSl - *··.1·~£ΐρ1ρ§&ϊϊ~ t il 1 ··t"ât il £υX ia*·:::1 -pit.è.2 in-·2 - i 1} 2 !li -- Γ3 til -o- {S - d i3-et.1 o u II ame·I -· ρ i ra z ir; - 2 - o !. I -propí<mS" mida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopen-til-N- [5-(3-hidroxi-prop-l-inil)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 (R) -(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N- [5-(3-dimetilamino-prop-l-inil)-pirazin-2-il]-propiona-mida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N- (5-metano-sulf onilamino-piridin-2-il)-propionamida, 2{R} " -f ΐϊϊ-si! ' til.(5«inetittO*eulfomiltófeoj r-;,>; £1-7-11:) -propionamida, 2 [S] » -3 -ciciopen·-· til íS 'di«tilaiddD-piridiii^:a- il} til ·#" í i) “propion^más:, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopen-til-N- [5- (3-dimetilamino-propil)-pirazin-2-il] - propionamida, N-[5-(5-Amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)]-2(R)-(3- c!oro“i -p®tano- sulf ©diI- tanll} -3-cialopenfci propionamida, Z O···· Cloro- 4 - ssfeumfcr suXf&sii *· f - 3'";©i€lópf st £1> lf- ii-f omíi“pirã:2dii-~3--íll ~propi©ixsnída:, $- f;l -Cfcç»ááil>·Cè&ii | - 3- eiclc^smtil·'·· f-1$- $$*t i&aoi ií.1 ϊ :> 5 vilmtill -pimzm-2- il i -p^qp.tçmamidSi. 2» D·· c$#fcô~4- Mníl) -l»:(Sl:clopshr. 11 M- [5 - 12.Í -ifc&Étll). il] ~pro~pioreaai&ida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N- (5-dimetoximetil-pirazin-2-il) -propionamida, 2" ri"Clom-4-l-Qiplppetóil v M- [1- «prspiò^mi^, 'M''· tS2* 11) "1" |2~plò:r<;3-4-Mt:aPò-s »X f òRi 1 - £ íSfâi 11 - 3 - cic Xppent i 1»prsf lanais ida., 2- (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(l-hidroxi-2-metil-propil)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 (3 -Cloro-4 -ϋ«£ί«;·ίό·· ául fonil ~ } -3 ····£; iclopentil-· lf-! § - isobnsiril -pimsj2-11) *f rspiornsmlda.. 2(R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -N- [5- (ciano-hi-droxi-metil)-pirazin-2-il]-3-ciclopentil-propionamida, N- [5-(Carbamoil-hidroxi-metil)-pirazin-2-il]-2(R)-(3 -cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiona-mida, 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopen-til-N-[5-(1-(Z)-hidroxi-imino-etil)-pirazin-2-il]- propiona-mida, Hidroxiamida do ácido 5- [2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfo-nil~fenil)-3-ciclopentil-propionilamino] - pirazina-2-carboxílico, 2···· Í3> ~3 K·· amissófcil-11) 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopen-fcil»3C· » propionamida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-cicXopeniiX -F*í. 5--áii;íO & ll ardamos® f I I -m r&z in-· 2 - i I} -propionamida, 3 - í X - Cloro- 4 -ietffio oulf onil- isnll} - 3 -eí clopontil« N-[5-(5-metil-[1,2/41oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il]-propiona-mida, 3-Ciclopentil-W- [5-(l-hidroxi-imino-etil)-pirazin-2-il]-2(R)-(4metano-sulfonil-fenil)-propionamida, 2 (R) 'iS-OXoro restara? - oulfon.il - £m&U -3 - ciclope π -til-N-[5-(3-metil-[1,2,41 oxadiazol-5-il)-pirazin-2-il]-pro-pionamida, 1 »··Ί3 -«nfeiUoftii-tmi.U til-N- (5-metilsulf anilmetil-pirazin-2-il) -propionamida, 2- (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-N- [5- (ciano-propionamida, 2, | R) ·* {I * C!l dpó - ê ~É«fca.ao-sá3. &mil > Emil} ~ 3 *-ctct:ap©SÍ-tii -*$v ? s ~mt mm * mã f mi iw&tl l -pims; itt-2 ~ ii)» propionamida, £?- í 5-Kcetll·· (3 cloro -ώ&ζο&ΰ* sulfo-nil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida, 2 IR} « f 3 '> ç:|oro > 4 «\m feâscf- $ - fend, 1 }-- 3 -ciclop^n-· til {2-MiãrQxí”i*híáxoximttl*%t±lt«pi:tm&im2 i ij r9“^id^ièá , 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3- c iϋ1 opmt i 1 {5 [1 í: 3 ] álPEO X Mi" 2 ~ i 1, "ρ 1 1 u" 2 -11 | * propionamida, 2 X Ei ·- {;3 -· Cl ό:::ώ- 4 Sís-,táíió - &ai£úííiX.- í: 4ήί 11 - 3- Ei:c&p-&n'· til -Μ- XS~11,: 31 - propionamida, 2 iWi - i3-€XQtp-é^mm;mm^mimiil-£mi'tí -ϊ-ϋίρΧρρ©η~ til --31-5- i2''-Mto?ici©tmi;vp|rasii5-·3"-ili-propionOTiá», 2 (R) - -'3-'€ΐί5:Χόρ#:0" til-N-(5-2(R),3-di-hidroxi-propoxi)-pirazin-2-il] -propionamida, 3 (R) * ís<-Qlma-4~3-Pi&l&pess-til-N-[5-(2,2-dimetoxietil)-pirazin-2-il]-propiona mida, 3-Ciclopentil-N-5-[ (4-hidroxi-tetra-hidropiran-4-il-etinil)pirazin-2-il]-2(R)-(4-metano-sulfonil-fenil)-propionamida, til-N- [5-(3-metoxi-prop-l-inil)-pirazin-2-il]- propionamida, 3-Ciclopentil-2(R) - (4-metano-sulfonil-fenil) -N- [S- »p3fápiottajísiâái 2 Cli - ! 1 HÉttaua©*ãíú.f oní 1- ffioil) "â-tídl&p&m- til-N-[5-(2(S),3-di-hidroxi-propoxi)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 (R) - (3-Clorο-4-metano-sulfonil-fenil )-3- Ei&lopénfcil'*$?* [13- etinil)-pirazin-2-il]-propionamida, til:”íf“ |5» - pirasÍM-2-il] -prompâáiaâ, titi - íB-cIcsko-I•uMtMia-lulionil-feRili ··3-çiclnp>fôp··' til^ -piraiint2- 111: -grt>piRn:andd&( 2 (R) Ϊ * is&tano au.l f oni Mmlj ό-ci dopes - til-N-[5-(4-hidroxi-but-l-inil)-pirazin-2-il]-propionamida, til-N- [5-(1(S),2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il] - propionamida, * vâí - lã - Cioro -4 "ím tarso" ΐΐ'ιΐ! χonii - feoil | - ciclop^n·- til-N-[5-1 (R),2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il] - propionamida, 2 :ks - ·3··0:ΐο:Γό·ν4 'dMtan^»âulfppll-e©nil! ~3-siçlia$ôn» w .1 a·' " Jií · 5 ;§ " - í s iCS.i ©..X I - .1."'ΙϊΧ:?.1.ϊΓOX i mefe 1X " S t OXX. í ·· 'ρΙ'ϊ'ίΗ ΧΧ,Γί ’ 2”.lll-psrô»l*r|;í3¥5midâ#; 3-€:i©X©p^ntil--I?·- CS- i-iniij - cm - c* nil)-pro-pionamida, 3-Ciclopentil-N- [5-1 (S) f 2-di-hidroxi-etil] -2 (R) - (4-metano-sulfonil-3-metil)-propionamida, 3 · Ciclope©til *Jf* 15 - ! 4 -liidr^xi~ t etra-hidrepira©-4-ileti-nil)-pirazin-2-il]-2(R)-(4-metano-sulfonil-3-metil-fenil)-propionamida, 3-Ciclopentil-N-[5-1(R),2-di-hidroxi-etil]-2(R)-(4- meta-no-sulfonil-3-metil) -propionamida, 3-Ciclopentil-2(R)-(4-metano-sulfonil-fenil)-N-[5-{3 - hidroPi - i -asefei 1 - by t -1 -inil.) -pí rar ín- 2 í 11 -propionamida, XcpiP· 2 (R) - i 3••Cloro - 4 * ssacano- sulforni-Senil 1 til-N-[5-(2-hidroxi-etoxi)-pirazin-2-il] propionamida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopen-til-N- [5-(2-metoxifenil)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-i?- [5- (2-hidoxifenil)-pirazin-2-il] -propionamida, 2 {R} «· í3--Cloro--4 'i;-R5ta.nO'-£sulioniX·' Ifsnil; -ciclopen-til-N-[5-(1,2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclôpenti 1 -if· [5- n.lS}, 3-cti "hidraKi-2-met1 i-propil)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 {RI ·· { 3. Cloro - 4 - 4HO - tí; i fõ!3 i 1 - f mi 1} til-N- [5- (1 (R) ,2-di-hidroxi-2-metil-propil )-pirazin-2-il]-propionamida, 2 í 11 . ~ {I;"tloro '4 taap ~mlfoni 1 -£mllI -3-cicl apm- fcíl'd?"· fS III raiin-S-ili-propionamida, 2 <R| -v (3 ··· CI oro - 4 l:ano··sul?oniI.-i 1) i-oicloptd·'· til-N- [5- (tetra-hidrofuran-2-il)-piridin-2-il] -propionamida, 2 {II -- Râ*àÍ€loç@n~ 2H -Jf- i S ~2çraò--2-ii -'pira^in··2-11} -propimamida, 2 CE) ·» j3*Clorà-ffistaao-sttlfonil-feoí.XΪ “3-SicÍop«¥í£iX N-[5-(3-metoxifenil)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 (R) - U + Cloro -4 tòll) til-N-[5-(2-metoxi-etilamino)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 {RÍ.-U"0ior<>-'4-fejil} -3 -c.isl©P«»’ til-N-[5-(2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il]" propionamida, 2 m · 'dR-c^ei^p^tu 3Í·· !E" {lil-iiidol-S -11) ilj -propxqn^i 3 ÍES ·· (3-Clorís 4 ·tMi-o- ssulionil -Psnil] · 3 ··ac;icl^pea·· ilj -'proplOíMÉiíls, 3 CE) - í S-ClorcM ••metano-sy Xf orxí·· f eoil > -3-clclap^n·· 2 CE) - Cã'^Íàto^4^tW*^iXfíííiÍ3:«-feftil} «>çi<;i«íp$.n* Lii -Η'!S-Pisfsn-S" il-pimEín-t" il) "prspic^aíSida < 2 CEl- (3 - ClDrO" 4 'iSsEaRO-sislfonil - iemij -d - ciclopçsR'-~ -pr^io:ri.í5miáâ. 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-N-[5-(5- êiana^í&ofeíi-S- il| - pira:ái:d-a-ilj -3:“C:islõpfôa£i:I» propionamida, Sal do ácido trifluoroacético de 2(R)-(3-cloro-4- gÈètan<3~-sulfoSil-feail}:--3-“-ei<?logentil“âf“(5“‘-'(4#;S»:di- M - 2 - £1! ~ pi tê.% M~-2 * i X) *ptép immiãik, 2 {Ri - -3*iíi6Xope®- til-N- [5-(2(S),3-di-hidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propiona-mida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopen-til-N- [5 - (2 (R) ,3-di-hidroxi-propil)-pirazin-2-il-propionami-da, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  65. 65. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-N- [ 5- (N-hidroxicarbamimidoil) -pirazin-2-11]-propionamida, 3-Ciclopentil-2(R)-N-[5-(N-hidroxicarbamimidoil) - pi ra · a i íp 2 » i 11 - 2" (4 fón IX -1 etsi Ί) -· propionamida, 2 i Ri - :(;3 - Cl are ~ 4, ~tm® sul £ anil - tenil! -3 - c 1c lo perfil* mida, pentil-N- [5-(2-hidroxi-etilsulfanil)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclo-pentil-N- (5-metano-sulfnil-pirazin-2-il)-propionamida, JCíl) - ·#'' [1- Ú · M dr*xí i u 11} - pi ra-M Π··- C - IXI - p raplonarida, 2 (Ε) -· 134mil.f osdl-f em.I} “3-cicie-pmtilald- [S - -ρίχΐϊίδ- 2 -411 -prop lona-rd do.. 2 }El - 13~Cl«ro~4"«t&M··'*«ul£ò&il~£e»±!i! -d-oitio·· pentil -24 {5 "fitt»D«eu J4fcmilaaino^iridia-* ~ í i j · propionamida, 2 íEi -· C3*clom?4.-m&tsutió-ralfmlI-£«ni1) -3-01010-pentil-N- (5-dimetilamino-piridin-2-il) -propionamida, 2IE)- (3~€ts:co~4-isetaóo-sulf<mil»tooll! · 3 -ciclo· pentil-N- (5-dimetilamino-pirazin-2-il) -propionamida, 21*0 - D-CIoto-4-tfêtádò -iuilonil-fonilj -3 -cicio·· pentil-N-[5-(3-dimetilamino-propil)-pirazin-2-il]-propionamida, N- [ 5- ( 5-Amino- [1,. 2 / 41oxadiazol-3 -il) -pirazin-2- il] -2 (R) - (3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-proprio-namida, 2“ D -Cloro·' I -osfcaoo - oolfeEil" í:#M 1} l - olcloptn- tí 1 -n~ 3 - f armil --pir®s lõ - 2 - il.} -prooiooaadda, 2- i 2 - Cloro -1 -oo tapo · oo If oii 1 - lónll) -1 - cl cio -pontil -N- [S- 4·,4 -ãiuxQ-limiãiâm- ã-il«õil} -piracls·-· 2 ·· il! propiooo -cndc > 2 CR)··’-3-01010--pentil-N-(5-dimetoximetil-pirazin-2-il)-propionamida, #··<· I Ί - {3·-:él:ipra~4 ~m«fc&íiè- sul&ml 1 -feni 1 j *^'ãlpi^pmt··il-pg^ieeuutiLáii, 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-N- [5-(ciano-hi-droxi-metil)-pirazin-2-il]-3-ciclo-pentil-propionamida, 2 · (3 ·Cloro -4 - sulfbrsiI··fens.X5 -3 . cicio·· pentil-N-[5-(1-(Z)-hidroxi-imino-etil)-pirazin-2-il]-propiona-mida, 2 -(R|- ?3 - Clorb-4imiI> í*aíl) *3-oício- pentil-N-[5-(1(S), 2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il]-propionaraida, 2 {Pt -ferul) ~3 ~«íelo~ pentil-N- [ 5- (1 (S) , 2-di-hidroxi-2-metil-propil )-pirazin-2-il]-propionamida, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  66. 66. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto do composto ser 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-[5- (1 (S) , 2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il]-propionamida ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  67. 67. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto do composto ser 2(R)-(3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-[5-(1 (S),2-di-hidroxi-2-metil-propil)-pirazin-2-il] -propionamida ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  68. 68. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações l a 67 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  69. 69. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo facto de o composto se seleccionar no grupo que consiste em 2 lt!:-13«tíssrs-its -çidid-Is * |1 j· 113 ''pr©|si:0^s®iíla:.f 3-Ciclopentil-2(R)-n-[S-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirazin-2-ill-2- (4-metano-sulfonil-fenil)- propionamida, 2 021 -1.3 - clúm-4 ) *3«cieis- psnifc i I1siaéçMstiifmiIs-l- 1I3; -prdpissia- mida, penl il -N~ f 5- 12-Mársjci-«táanilI «pirms íb~ 2~ ill ·· ptopisnam ida, 2Ί1) - -Ί-ciclo- pentil-N- (5-metano-sulfnil-pirazin-2-il)-propionamida, 2122 - (* 3 »ciclo» ponti 1 ··??·· [5·· O •'bi.dxóxi v.ps:pp.·.· i mil) -f lis sis-2 - S im) ·· perdti.i ···$“· |S- ií5ilJ^"P^E:î:iϊ¾“ 2-11 ] opropiom -mi âa f 2 {E) "'[ j - Cloro- 4 "ilíSf t.M:iO ~ ;£5UlfOBlI - ÊMSil | - & ·- rio lo '· |M:P&Í 1 «ITrl §~!MtaP© -SUlf OE:l IâEÍ:EO " f|ridía- 2 - ilC-propionamida, 2 %Ej ·· {3 -cloro-4 -toEtEno-SEXiordl -fedi ? -3 -ciclo-· pentil-N- (5-dimetilamino-piridin-2-il) -propionamida, 2 (R) - dtóíÒMI~imtl} -3 -- pentil-N- (5-dimetilamino-pirazin-2-il) -propionamida, 2E) ·-12-Cloro-4-oetano- au:l fópil- Ippil) > :i- eia 1$» (3..*âÍTOtll^Iw-|íropilÍ -pimrÍE-J“· il | -propiotaolda, N- [5- (5-Amino- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -pirazin-2- il] -2 (R) - (3-cloro-4-metano-sulf onil-fenil )-3-ciclopentil-proprionamida, 2 - ( 2 - Cl oro 4 - ;rot ano - cal fcm i. I - £enil> ·· 3 -ρΐοίορρρ··' t;il -f -f1-piraoln-l-i 1 j -propio-ioamida, 2 ' {3:» Clesró»·4 ^ptãllO~SO.1 f OaiI - f OBil}>2- clCiPpprP tu~c- (s~ [2,4"dioxo-:táa^ládis-s-i:l^tili -ptra-Ein-;: · 111 rpropiop&mMa, 2 (R) - í3"'ClorO“4-^otâRO"Pulfonil--fedl'l} ~ 3·* CiCi-o* pentil-N- (5-dimetoximetil-pirazin-2-il) -propionamida, £?" m* 3·»11 J -a- f3^tíjero*4«jgee«no~ 2 (R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-N- [5-(ciano-hi-droxi-metil)-pirazin-2-il]-3-ciclo-pentil-propionamida, 2(R) - (3-Cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-N-[5-(1-(Z)-hidroxi-imino-etil)-pirazin-2-il]-propionamida, pentil-N-[5- (1(S),2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il]-propionamida, 2 "iR)" & Èúlf bnllI ~3-eioio-pentil-N-[5-(1(S) , 2-di-hidroxi-2-metil-propil)-pirazin-2-il]-propionamida, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  70. 70. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo facto de o composto se seleccionar no grupo que consiste em 2fl) - f:34-éf-f •finfei! f>» .i 11 3 -Ciclopentil-2 (R) {W-hidroxicarbamimidoil} - pirt- 2 '·1Ι! -p.ro- prionamida, 1 tfc> -Cl~Q:OÍrÒ“4-MSÍ£&S*|l- iémilI "3 ~ciclo-penfc li I S - (3-- hid:íqxi -prop - i- ini 1) -pira zín" 2 ~ il] ·propiona^ida, 2 (Hl ·· ÍÍ*Cls^-4^'éa^-^^M픣®nÍlí "3->Ci«io- p^niil-M-W·· i%~ iM "Mdr@^Í;' íisinO'-atii:i ·· 111 -p.ropiana-miáa, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  71. 71. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo facto de o composto se seleccio-nar no grupo que consiste em 2 W) - i3 -CMm^ -mi&M-mMôniI-ftníl) til-N-[5-(1(S),2-di-hidroxi-etil)-pirazin-2-il]- propionamida e til -II-IS f I. ($},; -pixm- ΖΪ.Ά·· 2i!I -φΐΰρίοί^ίά^^ e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  72. 72. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações l a 6 7, caracterizado pelo facto de se utilizar como uma substância activa sob o ponto de vista terapêutico.
  73. 73. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 67, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes do tipo II.
  74. 74. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 67, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para a profilaxia de diabetes do tipo II.
  75. 75. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 67, caracterizado o referido processo por compreender: a reacção de um composto de fórmula geral IX
    em que o símbolo E'í:v representa (alquil inferior)-sul-fonilo ou um grupo funcional que pode ser convertido numa (alquil inferior)-sulfona. Os símbolos R2 e R3 têm os significados definidos na reivindicação 1: com um composto de fórmula geral X
    em que os símbolos Y e R4 têm os significados definidos na reivindicação 1, para produzir um composto de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 25 de Outubro de 2007
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