PT1567010E

PT1567010E - Quinolin-, isoquinolin-, e quinazolin-oxialquilamidas e o seu uso como fungicidas

Info

Publication number: PT1567010E
Application number: PT03811792T
Authority: PT
Inventors: Patrick J Crowley; Roger Salmon
Original assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2002-11-26
Filing date: 2003-10-27
Publication date: 2008-01-17
Also published as: JP2006507339A; AU2003276400A1; MXPA05005453A; DE60317093T2; CR7828A; RU2005120157A; PL207730B1; ECSP055813A; GT200300257A; AU2003276400B2; US20060019973A1; ZA200502930B; AR042127A1; DE60317093D1; EP1567010A1; CN1717175A; ES2297274T3; IL168487A; CN100347160C; US20070072884A1

Description

1 ΡΕ1567010

DESCRIÇÃO

"QUINOLIN-, ISOQUINOLIN-, E QUINAZOLIN-OXIALQUILAMIDAS E O SEU USO COMO FUNGICIDAS"

Esta invenção diz respeito a novas N-alquinil-2-quinolin-(isoquinolin- e quinazolin-)oxialquilamidas, a processos para a sua preparação, a composições que as contenham e a métodos para o seu emprego no combate a fungos, especialmente a infecções fúngicas de plantas. Vários derivados de ácido quinolin-8-carboxílico são descritos como úteis como antídotos para herbicidas ou como protector de herbicidas (v., por exemplo, US 4.881.966, US 4.902.340 e US 5.380.852). Certos derivados de amida de ácido heteroariloxi(tio)alcanóicos estão descritos, por exemplo, em WO 99/33810, US 6090815 e JP2001089453, em conjunto com o seu emprego como fungicidas agrícolas e hortículas. Adicionalmente, certos derivados de amida de ácido fenoxialcanóico estão descritos, por exemplo, em US 4116677 e US 4168319, em conjunto com o seu emprego como herbicidas e anti-míldio.

De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto da fórmula geral (1): 2 PE1567010

na qual um de X e Y é N ou N-óxido e o outro é CR ou ambos X e Y são N; Z é H, halo (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), Ci_6 alquilo opcionalmente substituído com halo ou Ci_4 alcóxi, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído com halo ou Ci_4 alcóxi, C2-4alquenilo opcionalmente substituído com halo, C2-4 alquinilo opcionalmente substituído com halo, Ci_6 alcóxi opcionalmente substituído com halo ou Ci_4 alcóxi, C2-4 alcóxi, C2-4 alquenilóxi opcionalmente substituído com halo (por exemplo, alilóxi), C2-4 alquinilóxi opcionalmente substituído com halo, (por exemplo, propanilóxi), ciano, nitro, C4_4 alcóxicarbonilo, -0S02R', S (0) nR', -COR", -CONR"R'", -CR"=NOR', NR"R"', NR"C0R', NR"C02R' em que n é 0, 1 ou 2, R' é C1-6 alquilo opcionalmente substituído com halogéneo e R" e R'' ' são, independentemente, H ou Ci_6 alquilo ou, no caso de -CONR"R"', podem juntar-se para formar um anel de 5 ou 6 membros contendo um único átomo de azoto, átomos de carbono saturado e, opcionalmente, um único átomo de oxigénio; R é H, halo, C1-8 alquilo, C3_6 cicloalquilo, C2-s alquenilo, C2-8 alquinilo, Ci_8 alcóxi, Ci_s alquiltio, nitro, 3 PE1567010 amino, mono- ou di (Ci-6) alquilamino, mono- ou di-(C2_ 6)alquenilamino, mono- ou di-(C2^6)alquinilamino, formil-amino, Ci_4 alquil (formil) amino, Ci_4 alquilcarbonilamino, C4_4 alcóxicarbonilamino, C4_4 alquil (C4_4 alquilcarbonil)-amino, ciano, formilo, Ci_4 alquilcarbonilo, C4_4 alcóxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- ou di(C4_4)alquil-aminocarbonilo, carbóxi, C4_4 alquilcarbonilóxi, aril( C4_ 4) alquilcarbonilóxi, C4_4 alquilsulf inilo, Ci_4 alquil- sulfonilo ou Ci_4 alquilsulfonilóxi;

Ri é Ci_4 alquilo, C2_4 alquenilo ou C2-4 alquinilo, em que os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo são opcionalmente substituídos no seu átomo de carbono terminal por um, dois ou três átomos de halogéneo (por exemplo, 2,2,2-trifluoroetilo), por um grupo ciano (por exemplo, cianometilo), por um grupo Ci_4 alquilcarbonilo (por exemplo, acetilmetilo), por um grupo Ci_4 alcóxicarbonilo (por exemplo metóxicarbonilmetilo e metóxicarboniletilo) ou por um grupo hidróxi (por exemplo, hidróximetilo), ou

Ri é alcóxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulf inlalquilo ou alquilsulfonilalquilo, em que o número total de átomos de carbono é de 2 ou 3 (por exemplo, metóximetilo, metiltiometilo, etóximetilo, 2-metóximetilo e 2- metiltioetilo), ou

Ri é um grupo Ci_4 alcóxi de cadeia linear (por exemplo, metóxi, n-propóxi e n-butóxi); R2 é H, Ci-4 alquilo, Ci_4 alcóximetilo ou benzilóximetilo, em que o anel fenilo da porção benzilo é opcionalmente substituído por Ci_4 alcóxi; 4 PE1567010 R3 e R4 são, independentemente, H, C1-3 alquilo, C2-3 alquenilo ou C2-3 alquinilo, desde que ambos não sejam H e que quando ambos forem diferentes de Η o seu número total combinado de átomos de carbono não exceda 4, ou R3 e R4 juntam-se com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar o anel carbociclico de 3 ou 4 membros contendo opcionalmente um átomo O, S ou N e opcionalmente substituído com halo Ci-4 alquilo; e

Rs é H, Ci_4 alquilo ou C3-6 cicloalquilo, em que o grupo alquilo ou cicloalquilo é opcionalmente substituído por halo, hidróxi, C4_6 alcóxi, ciano, C4_4 alquil-carbonilóxi, aminocarbonilóxi, mono- ou di(C4_4)alquilamino-carbonilóxi, -S (O) n (Ci_6) alquilo, em que n é 0, 1 ou 2, triazolilo (por exemplo, 1,2,4-triazol-l-ilo), tri(Ci_ 4)alquilsililóxi, fenóxi opcionalmente substituído, tienilóxi opcionalmente substituído, benzilóxi opcionalmente substituído ou tienilmetóxi opcionalmente substituído, ou R5 é fenilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído, em que os anéis fenilo e tienilo opcionalmente substituídos dos valores R5 são opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes seleccionados de entre halo, hidróxi, mercapto, Ci_4 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, C2_4 alcóxi, C2-4 alquenilóxi, C2_4 alquinilóxi, halo (C4-4) alquilo, halo (Ci_4) alcóxi, C2_4 alquiltio, halo(Ci_ 4)alquiltio, hidróxi (Ci_4) alquilo, C2_4 alcóxi (Ci_4) alquilo, C3_6 cicloalquilo, C3_6 cicloalquil (C2_4) alquilo, fenóxi, 5 ΡΕ1567010 benzilóxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NRmRn, -NHCORm, -NHCONRmRn, -CONRmRn, -S02Rm, -0S02Rm, -CORm, -CRm=NRn ou -N=CRmRn, em que Rm e Rn são, independentemente, hidrogénio, Ci_4 alquilo, halo (Οχι) alquilo, Ci-4 alcóxi, halo (C1-4) alcóxi, Ci_4 alquiltio, C3-6 cicloalquilo, C3_6 cicloalquil (C1-4) alquilo, fenilo ou benzilo, sendo os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos por halogéneo, C1-4 alquilo ou Ci_4 alcóxi.

Os compostos da invenção contêm, pelo menos, um átomo de carbono assimétrico (e, pelo menos, dois quando R3 e R4 forem diferentes) e podem existir como enantiómeros (ou como pares de diastereoisómeros) ou como suas misturas. No entanto, estas misturas podem ser separadas em isómeros individuais ou pares de isómeros, e esta invenção abrange tais isómeros e as misturas dos mesmos, em todas as proporções. É de esperar que, para qualquer determinado composto, um isómero possa ser mais activo como fungicida que outro.

Excepto quando for dito o contrário, os grupos alquilo e as porções alquilo de alcóxi, alquiltio, etc., adequadamente contêm de 1 a 4 átomos na forma de cadeias lineares ou ramificadas. São exemplos metilo, etilo, n- e iso-propilo e n-, sec-, iso- e tert-butilo. Onde as porções alquilo contiverem 5 ou 6 átomos de carbono, são exemplos n-pentilo e n-hexilo. 6 ΡΕ1567010

As porções alquilo e alquinilo também contêm adequadamente de 2 a 4 átomos de carbono na forma de cadeias lineares ou ramificadas. São exemplo alilo, etinilo e propargilo.

Halo inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Mais comummente é flúor, cloro ou bromo e geralmente flúor ou cloro.

De particular interesse são os compostos da fórmula geral (1), onde X é N e Y é CR (quinolinas). Também de interesse são aqueles compostos onde X e Y são ambos N (quinazolinas) e onde Y é N e X é CR (isoquinolinas).

Tipicamente, R é H, halo (por exemplo, cloro ou bromo) ou ciano. Z é tipicamente H ou halo (por exemplo, bromo).

Tipicamente, Ri é metilo, etilo, n-propilo, 2,2,2-trifluorometilo, cianometilo, acetilmetilo, metóxicarbonilmetilo, metóxicarboniletilo, hidróximetilo, hidróxietilo, metóximetilo, metiltiometilo, etóximetilo, 2-metóxietilo, 2-metiltioetilo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou n-butóxi. Etilo é um valor preferido de Ri, mas também são de particular interesse metóxi, etóxi e metóximetilo.

Tipicamente R2 é H e pelo menos um, mas de preferência ambos de R3 e R4 são metilo. 7 ΡΕ1567010

Quando um de R3 e R4 for Η, o outro pode ser metilo, etilo ou n- ou iso-propilo. Quando um de R3 e R4 for metilo, o outro pode ser H ou etilo, mas é de preferência também metilo. R2 também incluiu C4_4 alcóximetilo e benzilóximetilo, em que o anel fenilo do grupo benzilo opcionalmente carrega um substituinte alcóxi, por exemplo um substituinte metóxi. Tais valores de R2 fornecem compostos de fórmula (1) que se acreditam ser compostos pró-pesticidas.

Tipicamente, R5 é H, metilo, hidróximetilo, metóximetilo, 1-metóxietilo, tert-butildimetilsilóximetilo, 3-cianopropilo, 3-metóxipropilo, 3-(1,2,4-triazol-l-il)-propilo, 3-metiltiopropilo, 3-metanossulfinilpropilo ou 3-metanossulfonilpropilo. De particular interesse são os compostos em que R5 é metilo, metóximetilo ou cianopropilo.

Num aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula geral (1) em que X, Y, Z, Rlr R2, R3, R4 e R5 são como acima definidos, excepto que R5 é diferente de H.

Noutro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula geral (1) em que umdeXeYéNeo outro é Cr ou ambos X e Y são N; Z é H; R é halo, Ci-8 alquilo, C3_6 cicloalquilo, C2_8 alquenilo, C2_8 alquinilo, Ci_8 alcóxi, Ci_8 alquiltio, nitro, ΡΕ1567010 amino, mono- ou di-(Ci-6) alquilamino, mono- ou di-(C2_ 6)alquenilamino, mono- ou di-(C2-e)alquinilamino, formil-amino, Ci_4 alquil (formil) amino, Ci_4 alquilcarbonilamino, Ci_4 alquil (Ci_4 alquilcarbonil) amino, ciano, formilo, C4_4 alquilcarbonilo, Ci_4 alcóxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-ou di-(Ci_4) alquilaminocarbonilo, carbóxi, Ci_4 alquil-carbonilóxi, aril (Ci_4) alquilcarbonilóxi, C4_4 alquil-sulfinilo, Ci-4 alquilsulfonilo ou Ci_4 alquilsulfonilóxi;

Ri é Ci_4 alquilo, C2-4 alquenilo ou C2-4 alquinilo em que os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo são opcionalmente substituídos no seu átomo de carbono terminal por um, dois ou três átomos de halogéneo, por um grupo Ci_4 alquilcarbonilo, por um grupo Ci_4 alcóxicarbonilo ou por um grupo hidróxi, ou

Ri é alcóxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulf inilalquilo ou alquiulsulfonilalquilo, em que o número total de átomos de carbono é de 2 ou 3, ou

Ri é um grupo Ci_4 alcóxi de cadeia linear; R2 é H, Ci-4 alquilo, Ci_4 alcóximetilo ou benzilóximetilo, em que o anel fenilo da pporção benzilo é opcionalmente substituído por Ci-4 alcóxi; R3 e R4 são, independentemente, H, Ci_3 alquilo, C2-3 alquenilo ou C2-3 alquinilo, desde que ambos não sejam H e que quando ambos forem diferentes de Η, o seu número total combinado de átomos de carbono não exceda 4, ou R3 e R4 juntam-se com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar o anel carbocíclico de 3 ou 4 membros, contendo opcionalmente um átomo 0, S ou N e opcionalmente substituído com halo Ci_4 alquilo; e 9 PE1567010 R5 é H, Ci-4 alquilo ou C3-6 cicloalquilo, em que o grupo alquilo ou cicloalquilo é opcionalmente substituído por halo, hidróxi, Ci_6 alcóxi, Ci_6 alquiltio, ciano, Ci_4 alquilcarbonilóxi, aminocarbonilóxi ou mono- ou di(Ci_ 4)alquilaminocarbonilóxi, tri(Ci_4)alquilsililóxi, fenóxi opcionalmente substituído, tienilóxi opcionalmente substituído, benzilóxi opcionalmente substituído ou tienilmetóxi opcionalmente substituído, ou

Rs é fenilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído, em que os anéis fenilo e tienilo opcionalmente substituídos dos valores R5 são opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes seleccionados de entre halo, hidróxi, mercapto, Ci_4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, Ci_4 alcóxi, C2_4 alquenilóxi, C2-4 alquinilóxi, halo (C1-4) alquilo, halo (Ci_4) alcóxi, Ci_4 alquiltio, halo(Ci_ 4) alquiltio, hidróxi (Ci_4) alquilo, Ci_4 alcóxi (C4_4) alquilo, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil (C4 4) alquilo, fenóxi, benzilóxi, benzoilóxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NRmRn, -NHCOR”, -NHCONRmRn, -CONRmRn, -S02Rm, -0S02Rm, -CORm, -CRm=NRn ou -N=CRmRn, em que Rm e Rn são, independentemente, hidrogénio, Ci_4 alquilo, halo(Ci_ 4) alquilo, C1-4 alcóxi, halo (Ci_4) alcóxi, C1-4 alquiltio, C3-6 cicloalquilo, C3_6 cicloalquil (Ci_4) alquilo, fenilo ou benzilo, sendo os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos por halogéneo, Ci_4 alquilo ou Ci_4 alcóxi. - 10 - PE1567010

Noutro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula geral (1), em que umdeXeYéNeo outro é CR ou ambos de X e Y são N; Z é H; R é H, halo ou ciano, Ri é metilo, etilo, n-propilo, 2,2,2-trifluorometilo, ciano-metilo, acetilmetilo, metóxicarbonilmetilo, metóxicarbonil-etilo, hidróximetilo, hidróxietilo, metóximetilo, metiltio-metilo, etóximetilo, 2-metóxietilo, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi; R2 é H; r3 e R4 são ambos metilo; e R5 é H, metilo, hidróximetilo, mrtóximetilo, 1-metóxietilo, tert-butildimetilsilóximetilo, 3-cianopropilo, 3-metóxi-propilo, 3-(1,2,4-triazol-l-il)propilo, 3-metiltiopropilo, 3-metanossulfinilpropilo ou 3-metanossulfonilpropilo. De preferência, Ri é etilo, metóxi, etóxi ou metóximetilo, especialmente etilo. De preferência, R5 é metilo, metóximetilo ou 3-cianopropilo.

Os compostos que formam parte da invenção são ilustrados nas tabelas 1 a 152 abaixo.

Os compostos na Tabela 1 são da fórmula geral (1) em que X é N, Y é CH, Z é H, Ri é etilo, R2 é H, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores indicados na tabela.

Tabela 1

Composto n.s Rs 1 H 2 ch3 3 C2H5 - 11 - ΡΕ1567010 4 n- C3H7 5 í-c3h7 6 n— C4H9 7 sec-C4H9 8 ÍSO-C4H9 9 tert-C4H9 10 HOCH2 11 HOC2H4 12 CH3OCH2 13 CH3OCH2CH2 14 C2H5OCH2 15 CH3 (CH30) CH 16 n-C3H70CH2 17 11-C3H7OC2H4 18 t-C4H9OCH2 19 t —C4H9OC2H4 20 CH3SCH2 21 CH3SC2H4 22 C2H5SCH2 23 C2H5SC2H4 24 ÍI-C3H7SCH2 25 ÍI-C4H9SCH2 26 c6h5och2 27 C6H5OC2H4 28 4-t-C4H9-C6H40CH2 29 4-F-C6H4OCH2 30 4-Cl-C6H4OCH2 31 4-CH3-C6H4OCH2 - 12 - ΡΕ1567010 32 4-Br-C6H4OCH2 33 2-F-C6H4OCH2 34 3,4-Cl2-C6H3OCH2 35 3-CF3-C6H4OCH2 36 3,5-Cl2-C6H3OCH2 37 4-CF30-C6H50CH2 38 2-CF3-C6H4OCH2 39 4-CF3-C6H4OCH2 40 2-Br-C6H4OCH2 41 2-Cl-C6H4OCH2 42 2-CH3-4-Cl-C6H3OCH2 43 2-CH35-F-C6H3OCH2 44 3-Cl-C6H4OCH2 45 tien-2-il-OCH2 4 6 tien-3-il-OCH2 47 C6H5CH2OCH2 48 tien-2-il-CH2OCH2 49 tien-3-il-CH2OCH2 50 tert-C4H9 (CH3)2SiOCH2 51 tert-C4H9 (CH3) 2SiOC2H4 52 c6h5 53 4-t-C4H9-C6H4 54 4-F-C6H4 55 4-Cl-C6H4 56 4-CH3-C6H4 57 4-Br-C6H4 58 3CH3CO-C6H4 59 3,4-Cl2-C6H3 ΡΕ1567010 - 13 - 60 3-cf3-c6h4 61 3,5-Cl2-C6H3 62 4-CF30-C6H4 63 2-CF3-C6H4 6 4 4-CF3-C6H4 65 2-Br-C6H4 66 2-Cl-C6H4 67 2-CH3-4-Cl-C6H3 68 2-CH35-F-C6H3 69 3-Cl-C6H4 70 tien-2-ilo 71 tien-3-ilo 72 c6h5ch2 73 4-t-C4H9-C6H4CH2 74 4-F-C6H4CH2 75 4-Cl-C6H4CH2 76 4-CH3-C6H4CH2 77 4-Br-C6H4CH2 78 2-F-C6H4CH2 79 3,4-Cl2-C6H3CH2 80 3-CF3-C6H4CH2 81 3,5-Cl2-C6H3CH2 82 4-CF30-C6H5CH2 83 2-CF3-C6H4CH2 84 4-CF3-C6H4CH2 85 2-Br-C6H4CH2 86 2-Cl-C6H4CH2 87 2-CH3-4-Cl-C6H3CH2 - 14 - PE1567010 88 2-CH35-F-C6H3CH2 89 3-Cl-C6H4CH2 90 NC(CH2)2CH2 91 C1(CH2)2CH2 92 F(CH2)2CH2 93 ncch2ch2 94 cich2ch2 95 fch2ch2 96 CH3SO(CH2)2CH2 97 CH3S02(CH2)2CH2 98 1,2, 4-triazol-l-il-(CH2) 2CH2 99 CH3SOCH2CH2 100 CH3S02CH2CH2 101 1,2,4-triazol-l-il-CH2CH2

Tabela 2 A Tabela 2 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 2 é 0 mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 2, Ri é metilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 2 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 2, Rx é metilo em vez de etilo. - 15 - ΡΕ1567010

Tabela 3 A Tabela 3 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Ri é n-propilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e Rs tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 3 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 3, Ri é n-propilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 3 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 2, Ri é n-propilo em vez de etilo.

Tabela 4 A Tabela 4 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, R4 é 2,2,2-trifluoroetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 4 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 4, Ri é 2,2,2-trifluoroetilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 4 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 4, Ri é 2,2,2-trifluoroetilo em vez de etilo. ΡΕ1567010 16 -

Tabela 5 A Tabela 5 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Ri é cianometilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 5 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 5, Ri é cianometilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 5 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 5, Ri é cianometilo em vez de etilo.

Tabela 6 A Tabela 6 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, z é H, Ri é acetilmetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e Rs tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 6 é 0 mesmo que 0 composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 6, Ri é acetilmetilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 6 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 6, R2 é acetilmetilo em vez de etilo. ΡΕ1567010 - 17 -

Tabela 7 A Tabela 7 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Ri é metóxicarbonilmetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e Rs tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 7 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 7, r4 é metóxicarbonilmetilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 7 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 7, Ri é metóxicarbonilmetilo em vez de etilo.

Tabela 8 A Tabela 8 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, z é H, Ri é metóxicarboniletilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 8 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 8, Ri é metóxicarboniletilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 8 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 8, R4 é metóxicarboniletilo em vez de etilo. PE1567010 18 -

Tabela 9 A Tabela 9 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, z é H, Rx é hidróximetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e Rs tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 9 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 9, Ri é hidróximetilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 9 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 9, Ri é hidróximetilo em vez de etilo.

Tabela 10 A Tabela 10 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Rj é hidróxietilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e Rs tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 10 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 10, Ri é hidróxietilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 10 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 10, Ri é hidróxietilo em vez de etilo. ΡΕ1567010 19

Tabela 11 A Tabela 11 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, R3 é metóximetilo, R.2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 11 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 11, Ri é metóximetilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 11 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 11, Ri é metóximetilo em vez de etilo.

Tabela 12 A Tabela 12 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Ri é metiltiometilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 12 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 12, Ri é metiltiometilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 12 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 12, Rx é metiltiometilo em vez de etilo. PE1567010 - 20

Tabela 13 A Tabela 13 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Ri é etóximetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 13 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 13, Ri é etóximetilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 13 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 13, Ri é etóximetilo em vez de etilo.

Tabela 14 A Tabela 14 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Rx é 2-metóxietilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 14 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 14, Ri é 2-metóxietilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 14 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 14, Ri é 2-metóxietilo em vez de etilo. PE1567010 - 21 -

Tabela 15 A Tabela 15 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Ri é 2-metitioetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 15 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 15, r4 é 2-metitioetilo em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 15 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 15, Ri é 2-metitioetilo em vez de etilo.

Tabela 16 A Tabela 16 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, R4 é metóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 16 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 16, Ri é metóxi em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 16 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 16, R4 é metóxi em vez de etilo. - 22 PE1567010

Tabela 17 A Tabela 17 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Ri é etóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 17 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 17, Rx é etóxi em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 17 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 17, Ri é etóxi em vez de etilo.

Tabela 18 A Tabela 18 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Rx é n-propóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 18 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 18, Ri é n-propóxi em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 18 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 18, Ri é n-propóxi em vez de etilo. - 23 PE1567010

Tabela 19 A Tabela 19 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CH, Z é H, Fq é n-butóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 19 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 19, R2 é n-butóxi em vez de etilo. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 19 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 19, Ri é n-butóxi em vez de etilo.

Tabela 20 A Tabela 20 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, R4 é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 20 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 20, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 20 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 20, Y é N em vez de CH.

Tabela 21 A Tabela 21 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, R2 é metilo, R2 - 24 PE1567010 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 21 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, excepto que no composto 1 da Tabela 20, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 21 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 2, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 21, Y é N em vez de CH.

Tabela 22 A Tabela 22 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Ri é n-propilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 22 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 3, excepto que no composto 1 da Tabela 20, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 22 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 3, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 22, Y é N em vez de CH.

Tabela 23 A Tabela 23 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, R4 é 2,2,2-trifluoroetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 23 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 4, excepto que no composto 1 da Tabela 23, Y é N em vez de CH. 25 - PE1567010

De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 23 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 4, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 23, Y é N em vez de CH.

Tabela 24 A Tabela 24 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Ri é cianometilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 243 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 5, excepto que no composto 1 da Tabela 24, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 24 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 5, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 24, Y é N em vez de CH.

Tabela 25 A Tabela 25 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Ri é acetilmetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 25 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 6, excepto que no composto 1 da Tabela 25, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 25 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 6, - 26 PE1567010 respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 25, Y é N em vez de CH.

Tabela 26 A Tabela 26 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Rx é metoxicarbonilmetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 26 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 7, excepto que no composto 1 da Tabela 26, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 26 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 7, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 26, Y é N em vez de CH.

Tabela 27 A Tabela 27 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Ri é metóxicarboniletilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 27 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 8, excepto que no composto 1 da Tabela 27, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 27 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 8, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 27, Y é N em vez de CH. ΡΕ1567010 - 27 -

Tabela 28 A Tabela 28 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Ri é hidróximetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e Rs tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 28 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 9, excepto que no composto 1 da Tabela 28, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 28 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 9, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 28, Y é N em vez de CH.

Tabela 29 A Tabela 29 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, R4 é hidróxietilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 29 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 10, excepto que no composto 1 da Tabela 29, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 29 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 10, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 29, Y é N em vez de CH. PE1567010 28 -

Tabela 30 A Tabela 30 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Ri é metóximetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 30 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 11, excepto que no composto 1 da Tabela 30, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 30 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 11, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 30, Y é N em vez de CH.

Tabela 31 A Tabela 31 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, R4 é metiltiometilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 31 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 12, excepto que no composto 1 da Tabela 31, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 31 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 12, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 31, Y é N em vez de CH. - 29 PE1567010

Tabela 32 A Tabela 32 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Ri é etóximetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 32 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 13, excepto que no composto 1 da Tabela 23, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 32 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 12, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 32, Y é N em vez de CH.

Tabela 33 A Tabela 33 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Rx é 2-metóxietilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 33 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 14, excepto que no composto 1 da Tabela 33, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 33 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 33, Y é N em vez de CH. ΡΕ1567010 - 30

Tabela 34 A Tabela 34 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Fq é 2- metiltioetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 34 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 15, excepto que no composto 1 da Tabela 34, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 34 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 15, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 34, Y é N em vez de CH.

Tabela 35 A Tabela 35 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Ri é metóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 35 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 16, excepto que no composto 1 da Tabela 35, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 35 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 16, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 35, Y é N em vez de CH.

Tabela 36 A Tabela 36 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, R4 é etóxi, R2 - 31 ΡΕ1567010 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 36 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 17, excepto que no composto 1 da Tabela 36, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 36 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 17, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 36, Y é N em vez de CH.

Tabela 37 A Tabela 37 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, R4 é n-propóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 37 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 18, excepto que no composto 1 da Tabela 37, Y é N em vez de CH. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 37 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 18, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 37, Y é N em vez de CH.

Tabela 38 A Tabela 38 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X e Y são ambos N, Z é H, Rx é n-butóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 38 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 19, excepto que no composto 1 da Tabela 38, Y é N em vez de CH. De - 32 - PE1567010 forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 38 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 19, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 38, Y é N em vez de CH.

Tabela 39 A Tabela 39 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é etilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 39 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, excepto que no composto 1 da Tabela 39, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 39 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 1, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 39, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 40 A Tabela 40 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é metilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 40 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, excepto que no composto 1 da Tabela 40, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 40 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 2, - 33 - PE1567010 respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 40, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 41 A Tabela 41 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Rj é n-propilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 41 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 3, excepto que no composto 1 da Tabela 41, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 41 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 3, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 41, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 42 A Tabela 42 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é 2,2,2-trifluoroetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e Rs tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 42 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 4, excepto que no composto 1 da Tabela 42, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 42 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 4, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 42, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. ΡΕ1567010 34

Tabela 43 A Tabela 43 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é cianometilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 43 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 5, excepto que no composto 1 da Tabela 43, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 43 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 5, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 45, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 44 A Tabela 44 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, z é H, R4 é acetilmetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 44 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 6, excepto que no composto 1 da Tabela 44, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 44 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 6, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 44, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 45 A Tabela 45 consiste em 101 compostos da fórmula - 35 ΡΕ1567010 geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é metóxicarbonilmetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 45 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 7, excepto que no composto 1 da Tabela 45, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 45 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 7, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 45, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 46 A Tabela 46 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é metóxicarboniletilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 46 é 0 mesmo que o composto 1 da Tabela 8, excepto que no composto 1 da Tabela 46, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 46 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 8, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 46, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 47 A Tabela 47 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é hidróximetilo, 36 PE1567010 R.2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 47 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 9, excepto que no composto 1 da Tabela 47, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 47 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 9, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 47, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 48 A Tabela 48 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, R4 é hidróxietilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 48 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 10, excepto que no composto 1 da Tabela 48, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N, De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 48 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 10, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 48, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 49 A Tabela 49 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é metóximetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 49 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 11, excepto - 37 - PE1567010 que no composto 1 da Tabela 49, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 49 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 11, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 49, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 50 A Tabela 50 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é metiltiometilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 50 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 12, excepto que no composto 1 da Tabela 50, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 50 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 12, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 50, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 51 A Tabela 51 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Rx é etóximetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 51 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 13, excepto que no composto 1 da Tabela 51, Y é N em vez de CH e x é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 51 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 38 - PE1567010 13, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 51, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 52 A Tabela 52 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é 2-metóxietilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 52 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 14, excepto que no composto 1 da Tabela 52, Y é N em vez de CH e x é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 52 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 14, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 52, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 53 A Tabela 53 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Rx é 2-metiltioetilo, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e Rs tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 53 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 15, excepto que no composto 1 da Tabela 53, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 53 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 15, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 53, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. ΡΕ1567010 - 39 -

Tabela 54 A Tabela 54 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Rj é metóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 54 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 16, excepto que no composto 1 da Tabela 54, Y é N em vez de CH e x é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 54 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 16, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 54, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 55 A Tabela 55 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, R4 é etóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 55 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 17, excepto que no composto 1 da Tabela 55, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 55 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 17, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 55, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 56 A Tabela 56 consiste em 101 compostos da fórmula 40 - ΡΕ1567010 geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é n-propóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 56 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 18, excepto que no composto 1 da Tabela 56, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 56 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 18, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 56, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 57 A Tabela 57 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é CH, Y é N, Z é H, Ri é n-butóxi, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 57 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 19, excepto que no composto 1 da Tabela 57, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N. De forma semelhante, os compostos 2 a 101 da Tabela 57 são os mesmos que os compostos 2 a 101 da Tabela 19, respectivamente, excepto que nos compostos da Tabela 57, Y é N em vez de CH e X é CH em vez de N.

Tabela 58 a 76

As Tabelas 58 a 76 consistem em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CC1, Z é H, r4 é como definido nas Tabelas 1 a 19, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. - 41 - PE1567010

Estas Tabelas são as mesmas que as Tabelas 1 a 19 (i.e., a Tabela 58 é o mesmo que a Tabela 1, a Tabela 59 é o mesmo que a Tabela 2, etc.), excepto que, em cada uma das Tabelas 58 a 76, Y é CC1 em vez de CH. Ri nas Tabelas 58 a 76 tem o valor correspondente ao seu valor nas Tabelas 1 a 19, respectivamente (i.e., a Tabela 58 tem o mesmo valor de Ri que a Tabela 1, a Tabela 59 tem o mesmo valor de R4 que a Tabela 2, etc.).

Tabela 77 a 95

As Tabelas 77 a 95 consistem em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CBr, Z é H, Ri é como definido nas Tabelas 1 a 19, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Estas Tabelas são as mesmas que as Tabelas 1 a 19 (i.e., a Tabela 77 é o mesmo que a Tabela 1, a Tabela 78 é o mesmo que a Tabela 2, etc.), excepto que, em cada uma das Tabelas 77 a 95, Y é CBr em vez de CH. Rx nas Tabelas 77 a 95 tem o valor correspondente ao seu valor nas Tabelas 1 a 19, respectivamente (i.e., a Tabela 77 tem o mesmo valor de Ri que a Tabela 1, a Tabela 78 tem o mesmo valor de Rx que a Tabela 2, etc.).

Tabela 95 a 114

As Tabelas 96 a 114 consistem em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CCN, Z é H, Rx é como definido nas Tabelas 1 a 19, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são 42 - PE1567010 ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Estas Tabelas são as mesmas que as Tabelas 1 a 19 (i.e., a Tabela 95 é o mesmo que a Tabela 1, a Tabela 96 é o mesmo que a Tabela 2, etc.), excepto que, em cada uma das Tabelas 95 a 114, Y é CCN em vez de CH. Fq nas Tabelas 95 a 114 tem o valor correspondente ao seu valor nas Tabelas 1 a 19, respectivamente (i.e., a Tabela 95 tem o mesmo valor de Ri que a Tabela 1, a Tabela 96 tem o mesmo valor de Ri que a Tabela 2, etc.).

Tabela 115 a 133

As Tabelas 115 a 133 consistem em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N, Y é CBr, Z é Br, Ri é como definido nas Tabelas 1 a 19, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e R5 tem os valores enumerados na Tabela 1. Estas Tabelas são as mesmas que as Tabelas 1 a 19 (i.e., a Tabela 115 é 0 mesmo que a Tabela 1, a Tabela 116 é 0 mesmo que a Tabela 2, etc.), excepto que, em cada uma das Tabelas 115 a 133, Y é CBr em vez de CH e Z é Br em vez de H. Ri nas Tabelas 115 a 133 tem 0 valor correspondente ao seu valor nas Tabelas 1 a 19, respectivamente (i.e., a Tabela 115 tem o mesmo valor de Rx que a Tabela 1, a Tabela 116 tem o mesmo valor de Ri que a Tabela 2, etc.).

Tabela 134 a 152

As Tabelas 134 a 152 consiste em 101 compostos da fórmula geral (1), em que X é N-óxido, Y é CH, Z é H, Rx é 43 - PE1567010 como definido nas Tabelas 1 a 19, R2 é hidrogénio, R3 e R4 são ambos metilo e Rs tem os valores enumerados na Tabela 1. Estas Tabelas são as mesmas que as Tabelas 1 a 19 (i.e., a Tabela 134 é o mesmo que a Tabela 1, a Tabela 135 é o mesmo que a Tabela 2, etc.), excepto que, em cada uma das Tabelas 134 a 152, Y é N-óxido em vez de N. Ri nas Tabelas 134 a 152 tem o valor correspondente ao seu valor nas Tabelas 1 a 19, respectivamente (i.e., a Tabela 134 tem o mesmo valor de Ri que a Tabela 1, a Tabela 135 tem o mesmo valor de Ri que a Tabela 2, etc.).

Os compostos de fórmula (1) podem ser preparados conforme delineado nos Esquemas 1 a 10 abaixo, nos quais X, Y, Z, Ri, R2, R3, R4 e R5 têm os significados acima fornecidos, R é C4_4 alquilo, R6 é Ci_4 alquilo de cadeia linear, R7 e R8 são, independentemente, H ou C4_4 alquilo, L é um grupo de saída tal como haleto, por exemplo, iodeto, um grupo alquilo ou arilo sulfonilóxi, por exemplo metilsulfonilóxi e tosilóxi ou um triflato, Hal é halogéneo, Ra é hidrogénio ou Ci_3 alquilo, Rb é hidrogénio ou Ci-3 alquilo, desde que o número total de átomos de carbono de Ra e Rb não ultrapasse três, Rc é Ci-6 alquilo, benzilo opcionalmente substituído ou tienilmetilo opcionalmente substituído e Rd tem o significado que lhe é atribuido no texto.

Como mostrado no Esquema 1, os compostos da fórmula geral (1) podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula geral (2) com um composto da - 44 - ΡΕ1567010 fórmula geral (3) na presença de uma base num solvente adequado. Os solventes típicos incluem N,w-dimetilformamida e f/-metilpirrolidin-2-ona. As bases adequadas incluem carbonato de potássio, hidreto de sódio ou di-ísopropiletilamina.

Esquema 1

Como mostrado no Esquema 2, os compostos da fórmula geral (3) podem ser preparados através da reacção de uma amina da fórmula geral (5) com um haleto de ácido da fórmula geral (4), ou o anidrido de ácido correspondente, na presença de uma base orgânica ou inorgânica adequada, tal como carbonato de potássio ou diísopropilaetilamina, num solvente tal como diclorometano ou tetrahidrofurano.

Esquema 2

- 45 - ΡΕ1567010

Como mostrado no Esquema 3, as aminas da fórmula geral (5), em que R2 é H, correspondem às aminas da fórmula geral (9) e podem ser preparadas através da alquilação de um aminoalquino protegido por sililo da fórmula geral (7) utilizando uma base adequada, tal como n-butil litio, seguido de uma reacção com um reagente alquilante adequado R5L, tal como um iodeto de alquilo, por exemplo, iodeto de metilo, para formar um composto alquilado da fórmula geral (8). Num procedimento semelhante, um aminoalquino protegido por sililo da fórmula geral (7) pode ser feito reagir com um derivado de carbonilo RaCORb, por exemplo formaldeído, utilizando uma base adequada, tal como n-butil litio, para fornecer um aminoalquino (8) contendo uma porção hidróxi-alquilo. 0 grupo de protecção sililo pode então ser removido de um composto de fórmula geral (8) com, por exemplo, um ácido aquoso para formar um aminoalquino da fórmula geral (9). Os aminoalquinos de fórmula geral (9) podem ser adicionalmente derivados, por exemplo quando R5 é um grupo hidróxialquilo, por exemplo, através da reacção de um composto da fórmula geral (9) com um agente de sililação (RhSiCl, por exemplo cloreto de t-butildimetilsililo, para fornecer um derivado sililado em oxigénio de fórmula geral (9a). Adicionalmente, um composto da fórmula geral (9) pode ser tratado com uma base, tal como hidreto de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio, seguida de um composto RCL para fornecer um composto da fórmula geral (9b). Numa sequência alternativa, um composto da fórmula geral (8) pode ser tratado com uma base, tal como bis (trimetilsilil) amida de sódio ou potássio, seguida de um composto o 46 - ΡΕ1567010 RCL, em que L representa halogéneo ou um éster de sulfonato, tal como 0SC>2Me ou 0S02-4-tolilo, por exemplo iodeto de etilo, para fornecer compostos da fórmula geral (8a), os quais, após a remoção do grupo sililo de protecção, fornecem compostos da fórmula geral (9b).

Os compostos da fórmula geral (8), onde R5 é, por exemplo, 3-cloropropilo, podem ser feitos reagir com um sal de cianeto de metal, tal como cianeto de sódio, para fornecer compostos da fórmula geral (8b), os quais podem ser então hidrolisados, com, por exemplo, um ácido aquoso, para fornecer as aminas da fórmula geral (8c). Os compostos da fórmula geral (8), onde R5 é, por exemplo, 3-cloropropilo, podem ser hidrolisados, com, por exemplo, um ácido aquoso, para fornecer aminas da fórmula geral (8d). PE1567010 - 47 - Esquema 3 ? If V ι X, *< ^ r~\ CtpÉi %"GI \ / ,V/ / i 1, taa&e * fea&s 'H X . ,»'> ΐ \ /Ηλ >, Ά 2.R;L ou R^COR, (6) m s Λ"

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Os aminoalquinos protegidos por sililo da fórmula geral (7) podem ser obtidos através da reacção das aminas da fórmula geral (6) com 1,2-bis-(clorodimetilsilil)etano na presença de uma base adequada, tal como uma base amina orgânica terciária, por exemplo, trietilamina.

As aminas da fórmula geral (6) ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas através de métodos de literatura Standard (ver, por exemplo, EP-A-0834498) .

Em alternativa, como mostrado no Esquema 4, os compostos da fórmula geral (1) podem ser preparados através da consdensação de um composto da fórmula geral (11), em que R é H, com uma amina da fórmula geral (5), utilizando reagentes de activação adequados, tais como 1-hidróxi-benzotriazol e hidrocloreto de N-(3-deimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.

Onde R2 é diferente de hidrogénio, o grupo R2 pode ser introduzido num aminoalquino da fórmula geral (9) por técnicas conhecidas, para formar uma amina da fórmula geral (5). - 49 - PE1567010

Esquema 4

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Os compostos da fórmula geral (12) podem ser preparados através da hidrólise dos esteres correspondentes da fórmula geral (11), em que Rd é C1-4 alquilo, utilizando técnicas conhecidas. Os ésteres da fórmula geral (11), em que Rd é C1-4 alquilo e também ácidos da fórmula geral (11), em que Rd é H, podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula geral (2) com um éster ou ácido da fórmula geral (10a), na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como N, N-dimetilformamida. Os 50 - PE1567010 ésteres ou ácidos da fórmula geral (10a) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos de literatura Standard com materiais disponíveis comercialmente .

Em alternativa, como mostrado no Esquema 4, os compostos da fórmula geral (11) podem ser preparados sob condições de Mitsunobu, através da reacção de um composto da fórmula geral (2) com um composto da fórmula geral (10b), em que Rd é Ci_4 alquilo, utilizando uma fosfina, tal como trif enilf osf ina e um azoéster, tal como azodicarboxilato de dietilo.

De forma semelhante, os compostos da fórmula geral (1) podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula geral (lOd) com um composto da fórmula geral (2), sob condições de Mitsunobu, utilizando uma fosfina, tal como trifenil fosfina e um azoéster, tal como azodicarboxilato de dietilo. Os compostos da fórmula geral (lOd) podem ser preparados a partir de um composto da fórmula geral (10c) e uma amina da fórmula geral (5), utilizando reagentes de activação adequados, tais como 1-hidroxibenzotriazol e hidrocloreto de N-(3-dimetilamino-propil)-Ν'-etil-carbodiimida. Os compostos (10b) e (10c) são ou compostos conhecidos ou podem ser feitos a partir de compostos conhecidos.

Noutro método, os compostos de fórmula geral (1) podem ser preparados através da reacção de um haleto de - 51 ΡΕ1567010 ácido da fórmula geral (13) com uma amina da fórmula geral (5) num solvente adequado, tal como diclorometano, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina, e um agente de activação, tal como 4-dimetilaminopiridina.

Como mostrado no Esquema 5, um haleto de ácido da fórmula geral (13) pode ser preparado através da cloração de um composto da fórmula geral (12) com um agente de cloração adequado, tal como cloreto de oxalilo, num solvente adequado, tal como diclorometano, e na presença de, por exemplo, n,n-dimetilformamida. Os compostos da fórmula geral 812) correspondem aos compostos da fórmula geral (11), em que R é H.

Esquema 5 Λ A (¢00¾1 JL J k idíHjjCijj

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Como mostrado no Esquema 6, os compostos da fórmula geral (1), em que Rs é H, podem ser feitos reagir sob condições de Sonogashira com, por exemplo, fenilo opcionalmente substituído ou cloretos, brometos, iodetos de tienilo ou triflatos, para formar compostos de fenilo ou tienilo de fórmula geral (1) e que Rs é um grupo fenilo ou tienilo opcionalmente substituídos. Um catalisador paládio - 52 ΡΕ1567010 adequado é tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0).

Esquema 6 !

cas, CasaSsador Paládio Ι-ã, ird, ÒSOjC^ z

Os compostos da fórmula geral (1) em que Ri é C1-4 alcóxi de cadeia linear, tais como os compostos da fórmula geral (14) em que R6 é como acima definido, podem ser preparados como mostrado no Esquema 7. Assim, os ésteres da fórmula (15) podem ser halogenados para fornecer haloésteres da fórmula geral (16), através do tratamento com um agente de halogenação adequado, tal como N-bromosuccinimida, num solvente adequado tal como tetracloreto de carbono, à temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Os haloésteres da fórmula geral (16) podem ser feitos reagir com um composto M+OR6 de metal alcalino, onde M é, adequadamente, sódio ou potássio em, por exemplo, um álcool R6OH como solvente, entre 0°C e 40°C, de preferência à temperatura ambiente, para fornecer compostos da fórmula geral (17) . Os ésteres (17) podem ser hidrolisados para ácidos da fórmula geral (18), através de um tratamento com um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, num álcool aquoso R6OH, entre a temperatura ambiente e refluxo. PE1567010 53

Um ácido carboxílico da fórmula geral (18) pode ser condensado com uma amina da fórmula geral (5) para fornecer um composto da fórmula geral (14), onde R6 é como acima definido, utilizando reagentes de activação adequados, tais como 1-hidróxibenzotriazol e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida.

Esquema 7

Os compostos da fórmula geral (1), em que Ri é

Ci_4 alquilo, C3-4 alquenilo, C3-4 alquinilo, ou um grupo alcóxialquilo, onde o número total de átomos de carbono é de 2 ou 3, pode ser preparado como mostrado no Esquema 8. Assim, 0 ácido acético substituído (19) pode ser tratado com, pelo menos, dois equivalentes da base, tais como diisopropilamida de litio, num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura entre -78°C e a temperatura ambiente, com um agente de alquilação, tal como RiL, para fornecer ácidos carboxilicos da fórmula geral (20) após a acidificação. ΡΕ1567010 - 54 -

Esquema 8 ®ΐ 5*5« fcrte

®TitáS H. 1¾ (S)

Sgí^ifiS de 5s'Ú3íâs

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Como mostrado no Esquema 9, os compostos da fórmula geral (1), onde Ri é um grupo C3-6 alquenilo, podem ser preparados a partir de ésteres da fórmula geral (21), em que R7 e Rs são como acima definido. Os ésteres da fórmula geral (21) são tratados com uma base forte, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio, entre -78°C e a temperatura ambiente, de preferência a -78°C, e depois feitos reagir com um cloreto de trialquilsililo (RhSiCl, tal como cloreto de trimetilsililo, ou um triflato de trialquilsililo (R) 3S1OSO2CF3, e deixados aquecer até à temperatura ambiente. Os ácidos resultantes da fórmula geral (22) obtidos após a hidrólise, podem ser condensados com aminas da fórmula geral (5) para fornecer os compostos da fórmula geral (23), utilizando reagentes de activação adequados, tais como 1-hidróxibenzotriazol e hidrocloreto de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. PE1567010 - 55

Esquema 9

γ,ο asaptansento sSsarrsi»

Como mostrado no Esquema 10, os compostos da fórmula geral (1), onde Rs é, por exemplo, 3-cloropropilo, podem ser feitos reagir com vários nucleófilos tais como um sal de cianeto metálico, por exemplo, cianeto de sódio, para fornecer compostos da fórmula geral (24), com alcóxidos metálicos, por exemplo metóxido de sódio, para fornecer compostos da fórmula geral (25), com 1,2,4-triazol na presença de uma base, tal como trietilamina, para fornecer compostos da fórmula geral (26) e com tioalcóxidos metálicos, por exemplo metanotiolato de sódio, para fornecer compostos da fórmula geral (27). Os compostos da fórmula geral (27) podem ser tratados com agentes de oxidação, tais como periodato de sódio, para fornecer sulfóxidos da fórmula geral (28), ou com agentes de oxidação tais como ácido 3-cloroperbenzóico, para fornecer sulfonas da fórmula geral (29). ΡΕ1567010 - 56 - K.qqnfinaa 10 „ IS | j J k k,vy v 2

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Os métodos para a preparação hidróxiquinolinas opcionalmente substituídas ou quinolinas substituídas adequadas para transformação em hidróxiquinolinas opcionalmente substituídas podem ser encontrados na literatura, por exemplo, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed. G. Jones, John Wiley, Interscience, Londres e referências aí citadas.

Por exemplo, como mostrado no Esquema 11, 6- nitroquinolinas opcionalmente substituídas nas posições 3 ou 8 ou 3 e 8, podem ser reduzidas às 6-aminoquinolinas opcionalmente substituídas correspondentes. Estas 57 - ΡΕ1567010 aminoquinolinas podem então ser hidrolisadas, utilizando, por exemplo, um ácido aquoso forte, tal como ácido sulfúrico, fosfórico ou clorídrico, nas 6-hidróxiquinolinas opcionalmente substituídas correspondentes.

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Os métodos para a preparação de hidróxi-quinazolinas opcionalmente substituídas ou quinazolinas substituídas adequadas para transformação em hidróxi-quinazolinas substituídas, podem ser encontrados na literatura, por exemplo, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed. G. Jones, John wiley, Interscience, Londres e referências aí citadas.

Outros compostos da invenção podem ser preparados pela transformação em compostos da fórmula geral (1) utilizando procedimentos conhecidos, por exemplo, através da alquilação de compostos da fórmula geral (1), em que R2 é H ou R5 é H.

Os compostos da fórmula (1) são fungicidas activos e podem ser utilizados para controlar um ou mais - 58 - PE1567010 batatas, dos seguintes patogénios: Pyricularia oryzae (Magnaporthe grisea), em arroz e trigo e outro Pyricularia spp.noutros hospedeiro; Puccinia triticina (ou recôndita). Puccinia striformis e outras ferrugens no trigo, Puccinia hordei, Puccinia striiformís e outras ferrugens na cevada, e ferragens noutros hospedeiros (por exemplo, relva, centeio, café, pêras, maçãs, amendoins, beterraba sacarina, vegetais e plantas ornamentais); Erysiphe cichoracearum em curcubitáceas (por exemplo, melão); Blumeria (ou Erysiphe) graminis (oídio) na cevada, trigo, centeio e relva e outros oídios em diversos hospedeiros, tais como Sphaerotheca macularis no lúpulo, Sphaerotheca fusca (Sphaerotheca fuliginea) em curcubitáceas (por exemplo, pepino), Leveillula taurica em tomates, beringela e pimento verde, Podosphaera leucotricha em maçãs e Uncinula necator em vinhas; Cochliobolus spp.; Helminthosporium spp., Drechslera spp. {Pyrenophora spp.), Rhynchosporium spp., Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici) e Phaeosphaeria nodorum {Stagonospora nodorum ou Septoria nodorum), Pseudocercosporella herpotrichoides e Gaeumannomyces gramines em cereais (por exemplo, trigo, cevada, centeio), relva e outros hospedeiros; Cercospora arachidicola e Cercosporidium personatum em amendoins e outras Cercospora spp. noutros hospedeiros, por exemplo, beterraba sacarina, bananas, feijão de soja e arroz; Botrytis cinérea (podridão cinzenta) em tomates, morangos, vegetais , vinhas e outros hospedeiros e outras Botrytis spp. noutros hospedeiros; Alternaria spp. em vegetais (por exemplo, cenouras), nabita, maçãs, tomates, 59 ΡΕ1567010 cereais (por exemplo, trigo) e outros hospedeiros; Venturia spp. (incluindo Venturia inaequalis (sarna) em maçãs, peras, fruta de caroço, frutas de casca rija e outros hospedeiros; Cladosporium spp. numa série de hospedeiros, incluindo cereais (por exemplo, trigo) e tomates; Monilia spp. em frutas de caroço, frutas de casca rija e outros hospedeiros; Didymella spp. em tomates, relva, trigo, curcubinácea e outros hospedeiros; Phoma spp. em nabita, relva, arroz, batatas, trigo e outros hospedeiros; Aspergillus spp. e Aureobasidium spp. em trigo, madeira e outros hospedeiros; Ascochyta spp. em ervilhas, trigo, cevada e outros hospedeiros; Stemphylium spp .{Pleospora spp.) em maçãs, pêras, cebolas e outros hospedeiros; doenças de Verão (por exemplo, podridão amarga (Glomerella cingulata), podridão negra ou mancha de folha de frogeye (Botryosphaeria obtusa), mancha de fruta de Brooks (Mycosphaerella pomi) ferrugem de galha (Gymnoporangium juniper-virginianae), pústula fuliginosa (Gloeodes pomigena), mancha de mosca (Schizothyrium pomi) e podridão branca (Botryosphaeria dothidea)) em maçãs e peras; Plasmopara vitícola em vinhas; outros mildios, tais como Bremia lactucae na alface, Peronospora spp. em feijões de soja, tabaco, cebolas e outros hospedeiros, Pseudoperonospora humuli no lúpulo e Pseudoperonospora cubensis nas cucurbitáceas; Pythium spp. (incluindo Pythíum ultimum) na relva e outros hospedeiros; Phytophthora infestans em batatas e tomates e outras Phytophthora spp, em vegetais, morangos, abacate, pimento, ornamentais, tabaco, cacau e outros hospedeiros; Thanatephorus cucumeris - 60 - ΡΕ1567010 no arroz e relva e outras Rhizoctonia spp. em diversos hospedeiros, tais como trigo e cevada, amendoins, vegetais, algodão e relva; Sclerotinia spp. na relva, amendoins, batatas, nabita e outros hospedeiros; Sclerotium spp. na relva, amendoins e outros hospedeiros; Gibberella fujikuroi no arroz; Colletotrichum spp. numa série de hospedeiros incluindo relva, café e vegetais; Laetisaria fuciformis na relva; Mycospharella spp. em bananas, amendoins, citrinos, noz pecan, papaia e outros hospedeiros; Diaporthe spp. em citrinos, feijões de soja, melão, pêras, tremoço e outros hospedeiros; Elsinoe spp. em citrinos, vinhas, azeitonas, noz pecan, rosas e outros hospedeiros; Verticillium spp. numa série de hospedeiros, incluindo lúpulo, batatas e tomates; Pyrenopeziza spp.em nabita e outros hospedeiros; Oncobasidium theobromae no cacau, causando murch-vascular-estriada (vascular streak dieback); Fusarium spp., Typhula spp., Microdochíum nivale, Ustilago spp., Urocystis spp., Tilletia spp. e Claviceps purpúrea numa variedade de hospedeiros mas particularmente trigo, cevada, relva e milho; Ramulariaspp. em beterraba sacarina, cevada e outros hospedeiros; doenças pós-colheita particularmente de fruta (por exemplo, Penícillium digitatum, Penicillium italicum e Trichoderma viride em laranjas, Colletotrichum musae e Gloeosporium musarum em bananas e Botrytis cinérea em uvas); outros patogénios em vinhas, nomeadamente Eutypa lata, Guignardia bidwellii, Phellinus igniarus, Phosmopsis viticola, Pseudopeziza tracheiphila e Stereum hirsutum; outros patogénios em árvores (por exemplo, Lophodermium sedltlosum) ou madeira, nomeadamente Cephaloascus fragans, - 61 - ΡΕ1567010

Ceratocystis spp., Ophiostoma piceae, Penicillium spp., Trichoderma pseudokoningii, Trichoderma viride, Trichoderma harzíanum, Aspergíllus Níger, Leptographium lindbergi e Aureobasidium pullulans; e vectores fúngicos de doenças virais (por exemplo, Polymyxa graminis em cereais como o vector do virus do mosaico amarelo da cevada (BYMV) e Polymyxa betae na beterraba sacarina como o vector de rizomania.

Os compostos da fórmula (I) mostram uma actividade particularmente boa contra a classe Oomiceto de patogénios, tais como Phytophthora infestans, Plasmopara spp., por exemplo, Plasmopara vitícola e Phytium spp., por exemplo, Phytium ultimum.

Um composto da fórmula (1) pode mover-se do topo para a base (acropetalmente) da base para o topo (basipetalmente), ou localmente no tecido da planta para ser activo contra um ou mais fungos. Além disso, um composto da fórmula (1) pode ser suficientemente volátil para ser activo na fase de vapor contra um ou mais fungos na planta. A invenção, deste modo, fornece um método para combater ou controlar fungos fitopatogénicos, o qual compreende a aplicação de uma quantidade fungicidicamente eficaz de um composto da fórmula (1), ou uma composição contendo um composto da fórmula (1), a uma planta, a uma semente de uma planta, ao local da planta ou semente ou ao 62 ΡΕ1567010 solo ou a qualquer outro meio de crescimento da planta, por exemplo, solução nutriente. 0 termo "planta" como aqui utilizado, inclui plântulas, arbustos e árvores. Além disso, o método fungicida da invenção inclui tratamentos protectores, curativos, sistémicos, erradicantes e antiesporulantes.

Os compostos da fórmula (1) são, de preferência, utilzados para fins agrícolas, horticulturais e relva, na forma de uma composição.

Para aplicar um composto da fórmula (1) a uma planta, a uma semente de uma planta, ao local da planta ou semente ou ao solo ou a qualquer outro meio de crescimento, um composto da fórmula (1) é geralmente formulado numa composição que inclui, adicionalmente ao composto da fórmula (1), um diluente inerte ou expiciente adequado e, opcionalmente, um agente tensioactivo (SFA). Os SFAs são químicos capazes de modificar as propriedades de um interface (por exemplo, interfaces líquido/ sólido, líquido/ ar ou líquido/ liquido), baixando a tensão do interface e, desta forma, levando a mudanças noutras propriedades (por exemplo, dispersão, emulsificação e humidificação. É preferido que todas as copmposições (formulações tanto sólidas como líquidas) compreendam, por peso, 0,0001 a 95%, de preferência 1 a 85%, por exemplo 5 a 60%, de um composto da fórmula (1). A composição é, geralmente, utilizada para o controlo de fungos tais que um - 63 - PE1567010 composto da fórmula (1) é aplicado numa proporção de 0,1 g a 10 kg por hectare, de preferência de 1 g a 6 kg por hectare, com maior preferência de 1 g a 1 kg por hactare.

Quando utilizado num revestimento de semente, um composto da fórmula (1) é utilizado numa proporção de 0,0001 g a 10 g (por exemplo, 0,001 g ou 0,05 g), de preferência 0,005 g a 10 g, com mair preferência 0,005 g a 4 g, por quilo de sementes.

Noutro aspecto, a presente invenção fornece uma composição fungicida que compreende uma quantidade fungicidicamente eficaz de um composto da fórmula (1) e um excipiente ou diluente adequado do mesmo.

Ainda num outro aspecto, a invenção fornece um método de combater e controlar fungos num local, o que compreende o tratamento do fungo, ou do local do fungo, com uma quantidade fungicidicamente eficaz de uma composição compreendendo um composto da fórmula (1).

As composições podem ser escolhidas de entre um número de tipos de formulação, incluindo pós para polvilhar (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersiveis em água (WG), pós humectáveis (WP), grânulos (GR) (de libertação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis com óleo (OL), líquidos de volume ultra baixo (UL), concentrados emulsifiçáveis (EC), concentrados dispersiveis (DC), emulsões (tanto óleo -64 — ΡΕ1567010 em água (EW) como água em óleo (EO)), micro-emulsões (ME), concentrados de suspensão (SC), aerossóis, formulações de névoa/fumo, suspensão de cápsula (CS) e formulações de tratamento de sementes. 0 tipo de formulação escolhido em qualquer caso dependerá do fim particularmente visado e das propriedades fisicas, quimicas e biológicas do composto da fórmula (1) .

Os pós para polvilhar (DP) podem ser preparados pela mistura de um composto da fórmula (1) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulino, pirofilite, bentonite, alumina, montemorilonite, kieselgur, giz, terra de diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros excipientes sólidos orgânicos e inorgânicos) e moendo a mistura mecanicamente num pó fino.

Os pós solúveis (SP) podem ser preparados pela mistura de um composto de fórmula (1) com um ou mais sais inorgânicos hidrossolúveis em água (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos hidrossolúveis (tais como um polissacarideo) e, opcionalmente, um ou mais agentes de humidif icação, um ou mais agentes de dispersão ou uma mistura dos ditos agentes, para melhorar a dispersabiliade/solubilidade na água. A mistura é depois moida num pó fino. Composições semelhantes podem também ser granuladas para formar grânulos hidrossolúveis (SG). 65 ΡΕ1567010

Os pós humectáveis (WP) podem ser preparados pela

mistura e um composto da fórmula (1) com um ou mais diluentes ou excipientes sólidos, um ou mais agentes de humidificação e, de preferência, um ou mais agentes de dispersão e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão, para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é então moída num pó fino. Composições semelhantes podem também ser granuladas para formar grânulos disper-síveis em água (SG).

Os grânulos (GR) podem ser formados tanto pela granulação de uma mistura de um composto da fórmula (1) e um ou mais diluentes ou excipientes sólidos em pó, como a partir de grânulos lisos pré-formados pela absorção de um composto da fórmula (1) (ou uma solução do mesmo, num agente adequado) num material poroso (tal como pedra-pomes, argilas de atapulgite, greda, terra de diatomáceas ou carolo de milho moído) ou pela adsorção de um composto da fórmula (1) (ou uma solução do mesmo, num agente adequado) num material de núcleo duro (tal como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e secagem, se necessária. Os agentes que são geralmente utilizados para ajudar a absorção ou a adsorção incluem solventes (tais como solventes alifáticos e aromáticos de petróleo, álcoois, etéres, cetonas e ésteres) e agentes de aderência (tais como acetatos de polivinilo, álcoois de polivinilo, dextrinas, açúcares e óleos vegetais), Um ou mais aditivos podem também ser incluídos em grânulos (por exemplo um agente emulsificante, um agente de humidificação ou um 66 ΡΕ1567010 agente de dispersão).

Os concentrados dispersíveis (DC) podem ser preparados pela dissolução de um composto da fórmula (1) em água ou num solvente orgânico, tal como cetona, álcool ou éter glicólico. Estas soluções podem conter um agente tensioactivo (por exemplo, para melhorar a diluição em água ou para prevenir a cristalização num tanque de pulverização.

Os concentrados emulsifiçáveis (EC) ou as emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados pela dissolução de um composto da fórmula (1) num solvente orgânico (contendo opcionalmente um ou mais agentes de humidificação, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos mencionados agentes). Os agentes orgânicos adequados para uso nos ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquibenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registada), cetonas (tais como ciclohexanona ou metilciclohexanona), álcoois (tais como álcool benzilico, álcool furfurilico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos gordos (tais como dimetilamida de ácido gordo C8-Ci0) hidrocarbonetos clorados. Um produto EC pode emulsificar-se espontaneamente com a adição de água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir a aplicação por pulverização pelo equipamento apropriado. A preparação de - 67 PE1567010 um EW implica a obtenção de um composto da fórmula (1) tanto como um liquido (se não for um liquido à temperatura ambiente, pode ser derretido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo dos 70°C) quer como uma solução (pela sua dissolução num solvente apropriado) e depois emulsifiçando o liquido resultante ou a solução em áqua contendo um ou mais SFAs, sob alto corte, para produzir uma emulsão. Os solventes adequados para utilização nos EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquil-benzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados os quais têm uma baixa solubilidade em água.

As micoemulsões (ME) podem ser preparadas pela mistura de água com uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para produzir espontaneamente um a formulação liquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto da fórmula (1) está inicialmente presente tanto na água como na mistura solvente/ SFA. Os solventes adequados pzra utilização nas MES incluem aqueles aqui antes descritos para utilização nos ECs ou nas EWs. Uma ME pode tanto ser um sistema óleo-em-água como água-em-óleo (qual dos sistemas está presente pode ser determinado por medição de conductividade) e pode ser adequada para misturar pesticidas hidrossóluveis e sóluveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é adequada para diluição em água, quer permanecendo como uma microemulsão, quer formando uma emulsão água-em-óleo convencional. - 68 PE1567010

Os concentrados de suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de cum composto da fórmula (1). Os SCs podem ser preparados pela moagem num moinho de bolas ou num moinho de microesferas de vidro do composto sólido da fórmula (1) num meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes de dispersão, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Um ou mais agentes de humidificação Podem ser incluídos na composição e um agente de suspensão pode ser incluído para reduzir a taxa à qual as partículas assentam. Em alternativa, um composto da fórmula (1) pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo agentes aqui anterior-mente descritos, para produzir o desejado produto final.

As formulações em aerossol compreendem um composto da fórmula (1) e um propelente (por exemplo, n-butano). Um composto da fórmula (1) pode também ser dissolvido ou dispero num meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível em água, tal como n-propanol) para fornecer composições para uso em bombas não pressurizadas, de mecanismo manual.

Um composto da fórmula (1) pode ser misturado no estado seco com uma mistura pirotécnica para formar uma composição adequada para gerar, num espaço fechado, um fumo contendo o composto.

As suspensões de cápsula (CS) podem ser - 69 ΡΕ1567010 preparadas de forma semelhante à preparação das formulações EW, mas com um estado adicional de polimerização, tal que seja obtida uma dispersão aquosa de goticulas de óleo, na qual cada goticula de óleo esteja encapsulada por uma concha polimérica e contenha um composto da fórmula (1) e, opcionalmente, um excipiente ou diluente do mesmo. A concha polimérica pode ser produzida tanto por uma reacção de policondensação interfacial como por um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar a libertação controlada do composto da fórmula (1) e podem ser utilizadas para o tratamento de sementes. Um composto da fórmula (1) pode também ser formulado numa matriz polimérica biodegradável, para proporcionar uma libertação lenta e controlada do composto.

Uma composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar a performance biológica da composição (por exemplo, pela melhoria na humidificação, na retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas; ou na retenção ou mobilidade de um composto da fórmula (1)). Tais aditivos incluem agentes tensioactivos, aditivos de pulverizações baseados em óleos, por exempo, certos óleos minerais ou óleos de plantas naturais (tais como óleo de soja, e óleo de colza), e misturas destes com outros adjuvantes bio-realce (ingredientes que podem ajudar ou modificar a acção de um composto da fórmula (1)).

Um composto da fórmula (1) pode também ser - 70 - ΡΕ1567010 formulado para utilização como tratamento de sementes, por exemplo, como uma composição em pó, incluindo um pó para tratamento de semente seca (DS), um pó hidrossolúvel (SS) ou um pó dispesivel na água para tratamento com solução espessa (WS), ou uma composição liquida, incluindo um concentrado fluivel (FS), uma solução (LS) ou uma suspensão em cápsula (CS). As preparações das composições DS, SS, WS, FS e LS são muito semelhantes às das composições, respectivamente, DP, SP, WP, SC e DC, acima descritas. As composições para tratamento da semente podem incluir um agente para assistir a adesão da composição à semente (por exemplo, um óleo mineral ou uma barreira de formação de película).

Os agentes de humidificação, agentes de dispersão e agentes emulsionantes podem ser SFAs dos tipos catiónico, aniónico, anfotérico ou não-iónico.

Os SFAs adequados do tipo catiónico incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo, brometo de amónio cetiltrimetilo), imidazolinas e sais de aminas.

Os SFAs aniónicos adequados incluem sais de metais alcalino de ácidos gordos, sais de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por exemplo, laurilsulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecil-benzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de sulfonatos de di-isopropil- e tri-isopropil-naftaleno de sódio), sulfatos de éter, sulfatos de éter de - 71 - ΡΕ1567010 álcool (por exemplo, laureth-sulfato de sódio), carboxilatos de éter (por exemplo, laureth-3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reacção entre um ou mais álcoois gordos e ácido fosfórico (predominantemente mono-ésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente di-ésteres), por exemplo a reacção entre álcool laurilico e ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, sulfonatos de parafina ou olefina, tauratos e lignossulfonatos. SFAs adequados do tipo anfotérico incluem betainas, propionatos e glicinatos. SFAs adequados do tipo não-iónico incluem produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos, com álcoois gordos (tais como álcool oleilico ou álcool cetilico) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol) ; ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos mencionados ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietileno glicol de ácidos gordos); óxidos de amina (por exemplo, óxido de amina de dimetil laurilo) e lecitinas.

Os agentes de suspensão adequados incluem colóides hidrófilos (tais como polissacaridos, - 72 - ΡΕ1567010 polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas expansivas (tais como bentonite ou atapulgite).

Um composto da fórmula (1) pode ser aplicado por qualquer das formas conhecidas de aplicação de compostos fungicidas. Por exemplo, pode ser aplicado, formulado ou não formulado, a qualquer parte da planta, incluindo a folhagem, caules, ramos ou raízes, à semente antes de ser plantada ou a qualquer outro meio no qual a planta esteja a crescer ou seja plantada (tal como a terra à volta das raízes, a terra em geral, paddy water, ou sistemas de cultura hidropónicos), directamente ou pode ser pulverizado, polvilhado, aplicado por imersão, aplicado como uma formulação em creme ou pasta, aplicado como um vapor ou aplicado através de distribuição ou incorporação de uma composição (tal como uma composição granular ou uma composição empacotada num saco hidrossolúvel) na terra ou num ambiente aquoso.

Um composto da fórmula (1) pode também ser injectado nas plantas ou pulverizado na vegetação utilizando técnicas de pulverização electrodinâmicas ou outros métodos de baixo volume, ou aplicado por sistemas de irrigação no solo ou aéreos.

As composições para uso como preparações aquosas (soluções ou dispersões aquosas) são geralmente fornecidas na forma de um concentrado contendo uma proporção alta do ingrediente activo, sendo o concentrado adicionado a água 73 PE1567010 antes do uso. Estes concentrados, que podem incluir DCs, SCs, ECs, EWs, MÊS, SGs, SPs, WPs, WGs, e CSs, devem, muitas vezes, suportar armazenamento durante períodos prolongados de tempo e, depois de tal armazenamento, ser capazes de ser adicionados a água para formar preparações aquosas que permaneçam homogéneas durante tempo suficiente para permitir a sua aplicação por um equipamento de pulverização convencional. Tais preparações aquosas podem conter quantidades variáveis de um composto da fórmula (1) (por exemplo, 0,0001 a 10%, por peso) dependendo da finalidade para a qual são utilizados.

Um composto da fórmula (1) pode ser utilizado em misturas com fertilizantes (por exemplo, fertilizantes que contêm azoto, potássio ou fósforo). Os tipos de formulação adequados incluem grânulos de fertilizante. A mistura contém, adequadamente, até 25% por peso de um composto da fórmula (1). A invenção fornece, assim, uma composição fertilizante que compreende um fertilizante e um composto da fórmula (1).

As composições desta invenção podem conter outros compostos com actividade biológica, por exemplo, micronutrientes ou compostos com actividade fungicida semelhante ou complementar ou que oissuem actividade reguladora do crescimento da planta, herbicida, insecticida, nematicida ou acaricida. - 74 - ΡΕ1567010

Pela inclusão de outro fungicida, a composição resultante pode ter um espectro de actividade maior ou um nivel maior de actividade intrínseca que o composto da fórmula (1) por si só. Além disso, o outro fungicida pode ter um efeito de sinergia na actividade fungicida do composto da fórmula (1). 0 composto da fórmula (1) pode ser o único ingrediente activo da composição ou pode ser incorporado com um ou mais ingredientes activos adicionais, tais como um pesticida, fungicida, sinérgico, herbicida ou regulador do crescimento da planta onde for apropriado. Um ingrediente activo adicional pode: fornecer uma composição com um espectro maior de actividade ou persistência aumentada num local; agir em sinergia com a actividade ou complementar a actividade (por exemplo, pelo aumento da velocidade do efeito ou superando a repelência) do composto da fórmula (1); ou ajudar a prevenir ou prevenir o desenvolvimento de resistência a componentes individuais. 0 ingrediente activo adicional particular dependerá da utilidade visada da composição.

Exemplos de compostos fungicidas que podem ser incluídos nas composições da invenção são AC 382042 (IV-(1-ciano-1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenóxi)propion-amida), acibenzolar-S-metil, alanicarbe, aldimorfe, anilazina, azaconazole, azafenidina, azoxistrobina, benalaxilo, benomilo, bentiavalicarbw, biloxazol, bitertanol, blasticina S, boscalide (o novo nome para - 75 - ΡΕ1567010 nicobifeno), bromuconazole, bupirimato, captafol, captano, carbendazim, cloridrato de carbendazim, carboxina, carpropamida, carvona, CGA 41396, CGA 41397, quinometionato, clorobenztiazona, clorotalonilo, clorozoli-nato, clozilacone, cobre contendo compostos tais como oxicloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre e mistura de Bordeaux, ciamidazosulfamida, ciazofamida (ikf-916), cyflufenamida, cimoxanil, ciproconazole, ciprodinil, debacarbe, 1,1'-dióxido de disulfeto de di-2-piridilo, 1,1'-dióxido, diclofluanida, diclocimete, diclomezina, diclorano, dietofencarbe, difenoconazol, difenzoquato, difluometorim, tiofosfato de O, O-di-iso-propil-S-benzilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetirimol, dimetomorfe, dimoxistrobina, diniconazole, dinocap, ditianon, cloreto de amónio de dimetil dodecilo, dodemorfe, dodina, doguadina, edifenfos, epóxiconazole, etaboxam, etirimol, (Z)-N-benzil-N-([metil(metil-tioetilidenoaminooxicarbonil)amino]tio)-β-alaninato de etilo, etridiazole, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazole, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil (AC 382042), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorfe, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferinzona, fulazinam, fludioxonilo, flumetover, flumorfe, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazole, flusilnazole, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxiisoxazol, himexazol, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, iconazol, iprobenfos, ipriodiona, iprovalicarbe, carbamato - 76 - ΡΕ1567010 de butilo issopropanilo, isoprotiolano, casugamicina, cresoxim-metilo, LY186054, LY211795, LY 248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, metalaxil, metalaxil M, metconazol, metiram, metiram-zinco, metominostrobina, metrafenona, MON65500 (N-alil-4,5-dimetil-2-trimetilsililtiofeno-3-carboxamida), miclobuta-nilo, NTN0301, neoasozina, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compostos de organomercúrio, orisastrobina, oxadixilo, oxasulforona, ácido oxalínico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazole, pencicuron, óxido de fenazina, ácidos de fósforo, ftalida, picoxistrobina, polixina D, poliram, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, hidrocloreto de propamocarb, propiconazol, propineb, ácido propiónico, proquinazida, protioconazol, piraclostrobina, pirazofos, pirifenox, pirimetianil, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, compostos de amónio quaternário, quinometionato, quinoxifeno, quintozeno, siltiofam (MON 65500), S-imazalilo, simeconazol, sipconazol, pentacloro-fenato de sódio, espiroxamina, estreptomicina, enxofre, tebuconazol, teclotalam, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, 2-(tiocianometiltio)benzotiazol, tiofanato-metilo, tiram, tiadinilo, timibenconazol, tolclofos-metilo, tolilfluanida, triadimefona, triadimenol, triazbutilo, triazóxido, triciclazol, tridemorfe, tri-floxistrobina, trifluomizol, triforina, triticonazol, valadamicina A, vapam, vinclozolina, XRD-563, zineb, ziram, zoxamida e compostos das fórmulas: - 77 - ΡΕ1567010

Os compostos da fórmula (1) podem ser misturados com terra, turfa ou outro meio para enraizamento para a protecção das plantas contra doenças fúngicas com origem na semente, na terra ou folhagem.

Algumas misturas podem compreender ingredientes activos que têm propriedades físicas, químicas ou biológicas significativamente diferentes, de tal forma que não se prestam facilmente ao mesmo tipo de formulação convencional. Nestas circunstâncias, podem ser preparados outros tipos de formulação. por exemplo, onde um ingrediente activo é um sólido insolúvel em água e o outro um líquido insolúvel em água, pode, mesmo assim, ser possível dispersar ambos os ingredientes activos na mesma fase aquosa contínua, através da dispersão do ingrediente activo sólido como uma suspensão (utilizando uma preparação análoga à de um SC) mas dispersando o ingrediente activo líquido como uma emulsão (utilizando uma preparação análoga à de uma EW) . A composição resultante é uma formulação de suspoemulsão (SE). A invenção está ilustrada pelos seguintes Exemplos, nos quais são utilizadas as seguintes abreviaturas: ΡΕ1567010 - 78 - ml = mililitros DMSO = dimetilsulfóxido g = gramas NMR = ressonância magnética nuclear ppm = partes por milhão HPLC = cromatografia líquida de alta performance M+ = ião de massa q = quarteto s = singleto m = multipleto d = dubleto ppm = partes por milhão t = tripleto p.f. = ponto de fusão EXEMPLO 1

Este Exemplo ilustra a preparação de 2—(6 — quinolinilóxi)-N- (4-metilpent-2-in-4-il) butiramida (Composto n.° 2 da Tabela 1).

Fase 1: Preparação de 2-bromo-i7-(4-metilpent-2- in-4-il-butiramida

Etapa 1: Preparação de hidrocloreto de 4-amino-4-metilpent-2-ino 3-amino-3-metilbutina (disponível comercialmente como solução aquosa a 90%; 16,6 g) foi dissolvido em diclorometano (150 ml), seco sobre sulfato de sódio e filtrado, para fornecer uma solução contendo 14,4 g de amina. À solução agitada de amina, sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, foi adicionada trietilamina (48,4 ml). 1,2-Bis-(clorodimetilsilil)etano (38,98 g) em diclorometano (100 ml) foi então adicionado gota a gota, 79 ΡΕ1567010 mantendo a temperatura de reacção a 15°C, por arrefecimento. A mistura foi agitada durante 3 horas, o sólido incolor que se formou durante a reacção foi filtrado da solução e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer uma pasta. A pasta foi extraída em hexano e refiltrada. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo obtido foi destilado para fornecer 1-(1,l-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5,disilaciclopentano, 21, 5 g, p.f. 41°C a pressão de 0,06 mm Hg. XH NMR (CDCL3) δ: 0,16 (12H, s); 0,60 (4H, s); 1,48 (6H, s); 2,24 (1H, s).

Etapa 2 0 produto da Etapa 1 (13,0 g) em tetrahidrofurano seco (140 ml) foi arrefecido a -70°C sob uma atmosfera de azoto com agitação e uma solução de n-butil litio (23,1 ml de solução 2,5M em hexanos) foi adicionada a -65 a -70°C durante 5 minutos. A mistura foi deixada aquecer até -5°C e foi adicionado iodeto de metilo (3,93 ml), gota a gota, durante 10 minutos. A mistura de reacção foi deixada aquecer a 10°C quando ocorreu uma reacção exotérmica. A mistura foi mantida a 20°C por arrefecimento durante 2 horas e depois foi evaporada sob pressão reduzida para um volume pequeno. O resíduo foi dissolvido em hexano, filtrado para removar o material insolúvel e evaporado sob pressão reduzida para fornecer 1-(1,l-dimetil-2-butinil)-2.2.5.5-tetrammetil-l-aza-2,5-disilaciclopentano como um - 80 - PE1567010 óleo amarelo, 13,0 g. NMR (CDCL3) δ: 0,10 (12H, s) ; 0,56 (4H, s); 1,40 (6H, s); 1,72 (3H, s).

Etapa 3 O produto da Etapa 2 (13,0 g) foi lentamente adicionado ao ácido clorídrico aquoso (35 ml, 4M) a 0°C, com agitação. A emulsão formada foi agitada durante 0,5 horas e depois levada ao pHl4 com hidróxido de sódio aquoso (4M) enquanto se mantinha a mistura de reacção a 0°C por arrefecimento em gelo. A mistura aquosa foi extraída para diclorometano (três vezes) e os extractos combinados, secos sobre sulfato de sódio e filtrados. O filtrado foi tornado ácido pela adição de um excesso de solução saturada de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida até se formar um precipitado incolor. Foi adicionado hexano à suspensão e o sólido foi filtrado da solução. O sólido foi lavado com éter dietílico seco e colocado sob vácuo para remover quaisquer solventes residuais para fornecer o produto requerido como um sólido incolor, 5,0 g. XH NMR (de-DMSO)ô: 1,74 (6H, s); 1,82 (3H, s); 8, 74 (3H, br s) .

Etapa 4: A preparação de 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida 81 PE1567010 O produto da etapa 3 (5,0 g) foi dissolvido em diclorometano seco (200 ml), arrefecido a 3°C com agitação e depois foi adicionado brometo de 2-bromobutirilo (6,25 g) seguido da adição gota a gota de trietilamina seca (10,93 ml), mantendo a reacção a 5°C. A suspensão que se formou durante a reacção, foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi adicionada água. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi fraccionado por cromatografia (sílica; hexano/ éter dietílico, 3:1 por volume) para fornecer o produto requerido, 5,2 g, como um sólido incolor, p.f. 79-81°C. NMR (CDCL3)δ: 1,04 (3H, t); 1,64 (6H, s); 1,84 (3H, s); 2,04-2,18 (2H, m) ; 4, 20-4,24 (1H, m); 6,46 (1H, br s) .

Fase 2 6-hidróxiquinolina (0,46 g) em N, N-dimetil-formamida seca (10 ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,10 g, 80% de dispersão em óleo mineral) em N, N-dimetilformamida seca sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente. A solução verde foi agita à temperatura ambiente durante 1 hora e uma solução de 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-ilo) butiramida (0,74 g) em N,N- dimetilf ormamida seca (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, vertida em água e extraída para éter dietílico (três vezes). Os extractos orgânicos foram - 82 - ΡΕ1567010 combinados, lavados com hidróxido de sódio aquoso diluido, água (duas vezes), secos sobre sulfato de magnésio e evaporado sobre pressão reduzida para fornecer uma goma. A goma foi fraccionada por cromatografia (sílica; éter dietílico) para fornecer o produto requerido, 0,44 g, como uma goma incolor. t); 1,56-1,60 4,54-4,58 (1H, (2H, m); 8,02- 1H NMR (CDCL3) δ: 1,06-1,10 (3H, (6 H, d); 1,76 (3H, s); 1,98-2,10 (2H, m) ; m) ; 6,42 (1H, s); 7,10 (1H, m) ; 7,36-7,44 8,06 (2H, m); 8,82 (1H, d). EXEMPLO 2

Este Exemplo ilustra a preparação de 2 — (6 — quinolinilóxi)-N-(l-tert-butildimetilsililóxi-4-metilpent-2-in-4-ilo) butiramida (Composto n.° 50 da tabela 1).

Fase 1: Preparação de hidrocloreto de 4-amino-l-hidróxi-4-metilpent-2-ino

Etapa 1 1-(1,l-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciclopentano (22,6 g) em tetrahidrofurano seco (250 ml) foi arrefecido a -50°C sob uma atmosfera de azoto com agitação e uma solução de n-butil lítio (44 ml, solução 2,5M en hexanos) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi agitada durante 0,5 horas, 83 PE1567010 deixada aquecer até -20°C e depois foi feito borbulhar gás formaldeído através da mistura até não restar nenhum material de inicio, como determinado pela análise glc. Quando a reacção se completou, a mistura foi tratada com água, a fase éter separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (duas vezes). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água (três vezes), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para fornecer o produto requerido (24,96 g) como um líquido amarelo pálido. NMR (CDCL3) δ: 0,00 (12H, s) ; 0,46 (4H, s); 1,32 (6H, s); 4,10 (2H, s) .

Etapa 2 O produto da Etapa 1 (24,96 g) foi tratado com ácido clorídrico aquoso diluído (300 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 0,5 horas. A mistura foi lavada com éter dietílico (duas vezes), a fase aquosa foi evaporada sob pressão reduzida, destilada com tolueno (duas vezes) para remover água e o resíduo sólido obtido foi triturado com hexano para fornecer hidrocloreto de 4-amino-l-hidróxi-4-metilpent-2-ino (13,1 g) como um sólido de cor creme. :H NMR (CDCL3) δ: 1,48 (6H, s); 4,06 (2H, s); 5,32 (1H, s) ; 8,64 (3H, s) . 84 ΡΕ1567010

Fase 2: Preparação de 4-amino-l-tert-butil-dimetilsililóxi-4-metilpent-2-ino

Hidrocloreto de 4-amino-l-hidróxi4-metilpent-2-ino (4,40 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida seca (100 ml) e foi adicionada trietilamina (4,44 ml). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, foi adicionada imidazole (4,93 g) e de seguida cloreto de t-butildimetilsililo (5,24 g) em N,N-dimetilformamida seca (40 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e depois diluída com água. A mistura foi extraída com éter dietílico (três vezes) e os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água (duas vezes) e depois secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para fornecer o produto requerido (6,88 g) como um líquido amarelo. XH NMR (CDCL3) δ: 0,04 (6H, s); 0,84 (9H, s); 1,30 (6H, s); 4,22 (2H, s).

Fase 3: Preparação de ácido 2-(6-quinolinil-óxi)butírico

Etapa 1: Preparação de 2-(6-quinolinilóxi)-butirato de metilo

6-hidróxiquinolina (25,1 g), 2-bromobutirato de metilo (32,3 g) e carbonato de potássio anidro (23,0 g) em N, N-dimetilformamida seca (100 ml) foram agitados a 100°C - 85 PE1567010 durante 3 horas e depois armazenados à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi adicionada a água, extraida com acetato de etilo (três vezes) e os extractos combinados, lavados com água (quatro vezes) e depois secos sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto requerido (39,0 g) como um óleo encarnado. NMR (CDCL3) δ: 1,10-1,14 (3H, t); 2,04-2,12 (2H, q); 3,78 (3H, s); 4,72-4, 76 (1H, t); 7,00 (1H, d); 7,36-7,40 (1H, m) ; 7, 42-7, 46 (1H, m) ; 8, 02-8,04 (2H, d); 8,80 (1H, d) .

Etapa 2: Preparação de ácido 2-(6-quinolinil-óxi)butírico O produto da Etapa 1 (38,8 g) foi agitado numa solução de hidróxido de sódio (12,6 g) em água (100 ml) e aquecido a 90°C durante 3 horas e depois arrefecido à temperatura ambiente. A solução foi diluída com água e a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo duas vezes, acidificado ao pH6 com ácido clorídrico e depois extraído com acetato de etilo (três vezes). Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com hexano para fornecer o produto requerido, 8,1 g, como um sólido castanho amarelo. A fase aquosa foi re-extraída com acetato de etilo e processada como anteriormente, para fornecer mais do produto requerido (3,7 g). ΡΕ1567010 86 -

Fase 4 Ácido 2-(6-quinolnilóxi)butírico (0,61 g), 4-amino-l-tret-butildimetilsolilóxi-4-metilpent-2-ino (0,010g) em dicloromentano seco (10 ml) foram agitados e hidrocloreto de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida foi adicionado (0,53 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas, armazenado durante 2 dias, diluído com diclorometano, lavado com carbonato de hidrogénio de sódio aquoso saturado (duas vezes) e depois com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi fraccionado por cromatografia (sílica; hexano/ acetato de etilo, 3:1 por volume) para fornecer uma goma que foi triturada com hexano para fornecer o produto requerido (0,12 g) como um sólido incolor, p.f. 78-80°C. 1H NMR (CDCL3)δ: 0,08 (6H, s); 0,88 (9H, s); 1,06-1,10 (3H, t); 1, 62-1, 66 (6H, d); 2,00-2,10 (2H, m) ; 4,28 (2H, s); 4, 54-4, 58 (1H, t) ; 6,44 (1H, s); 7,10 (1H, s); 7,36-7,44 (2H, m);8, 02-8, 06 (2H, d); 8,80 (1H, m).

As lavagens de hexano foram evaporadas sob pressão reduzida para fornecer m óleo (0,53 g) contendo mais do produto requerido. 87 PE1567010 EXEMPLO 3

Este Exemplo ilustra a preparação de 2 —(6 — quinolinilóxi)-N- (l-hidróxi-4-metilpent-2-in-4-il)buti-ramida (Composto n.° 10 da Tabela 1). 2-(6-quinolinilóxi)-N-(1-tert-butildimetilasilil-óxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (0,58 g) em tetra-hidrofurano 10 ml foi agitado a 3-5°C e foi adicionada uma solução de fluoreto de tetra n-butilamónio (2,64 ml de solução 1M em tetrahidrofurano), gota a gota, durante 5 minutos. No final desta adição, a mistura foi agitada durante 0,5 horas a 0°C, 0,75 horas à temperatura ambiente e depois armazenada durante 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etilo e cloreto de amónio aquoso. A fase orgânica foi separada, lavada com cloreto de amónio aquoso, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer uma goma que foi fraccionada por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etilo, 1:2 por volume) para fornecer o produto requerido como um vidro incolor (0,30 g). :Η NMR (CDCL3)δ: 1,06-1,10 (3H, s); 1,60 (3H, s); 1, 98-2, 08 (3 H, m) ; 4,22-4, 24 (2H, d); 4, 56-4, 60 (1H, t) ; 6,42 (1H, s); 7,10 (1H, s); 7, 36-7, 44 (2h, m) ; 8,04-8,08 (2H, d) ; 8, 80 (1H, m) . 88 PE1567010 EXEMPLO 4

Este Exemplo ilustra a preparação de 2 — (6 — quinolinilóxi)-N-(l-metóxi-4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Composto n.° 12 da Tabela 1).

Etapa 1: Preparação de hidrocloreto de 4-amino-l-metóxi-4-metilpent-2-ino A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,45 g, 80% de dispersão em óleo mineral) em n,n-dimetil-formamida seca sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente foi adicionada, gota a gota, durante 5 minutos, uma solução de hidrocloreto de 4-amino-l-hidróxi-4-metilpent-2-ino (0,75 g) em N,N-dimetilformamida seca (20 ml). A mistura foi agitada durante 2,75 horas à temperatura ambiente e depois foi adicionada uma solução de iodeto de metilo (0,78 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml). A reacção foi agitada durante 2,5 horas, armazenada durante 18 horas e depois vertida em água, extraída com éter dietílico (três vezes) e os extractos orgânicos foram combinados. A fase orgânica combinada foi extraída com ácido clorídrico diluído (três vezes) e os extractos acídicos aquosos foram combinados e evaporados sob pressão reduzida. O sólido residual foi seco por evaporação sob pressão reduzida com tolueno (duas vezes) para fornecer uma goma amarela (0,8 g) contendo o produto requerido. O composto foi caracterizado pelo seu espectro NMR. 89 - ΡΕ1567010 1H NMR (CDCL3)δ: 1,78 (6H, s); 3,40 (3Η, s); 4,12 (2H, s) ; 8,90 (3H, br s) .

Etapa 2

Trietilamina (0,54 ml) foi adicionada a uma solução agitada do produto da Etapa 1 (0,8 g) em N,N- dimetilformamida seca (10 ml). A solução foi agitada durante 5 minutos e depois foram adicionados 1- hidróxibenzotriazol (0,39 g) e hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (0,55 g) em N,N-dimetilformamida seca (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, vertida em água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (três vezes). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água (três vezes), depois secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para fornecer um óleo encarnado. O óleo foi fraccionado por cromatografia (sílica; acetato de etilo) para fornecer o produto requerido (0,15 g) como uma goma amarelo pálido. NMR (CDCLe) δ: 1,06-1,12 (3H, t) ; 1,62 (6H, s); 2,00-2,08 (2H, m); 3,32 (3H, s); 4,08-4,24 (2H, s); 4,58-4,62 (1H, t); 6,44 (1H, s); 7,10 (1H, m) ; 7, 36-7, 46 (2H, m) ; 8, 04-8, 08 (2H, d); 8,82 (1H, m). EXEMPLO 5

Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(6- 90 ΡΕ1567010 quinolinilóxi)-2-(etóxi)-N-(2-metilpent-3-in-2-il)acetamida (Composto n.° 2 da Tabela 17).

Etapa 1: Preparação de 2-(6-quinolinilóxi)-2-(etóxi) acetato de etilo t-butóxido de potássio (3,15 q) foi dissolvido em álcool t-butílico (20 ml) e aqitado durante 10 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado 6-hidróxiquinolina (3,0 g), a solução verde escura resultante foi agitada durante 15 minutos, e depois foi adicionado 2-cloro-2-etóxiacetato de etilo (4,22 g, 90% de pureza), seguido de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio (0, 005 g) . A mistura foi agitada durante 18 horas, vertida em água e extraída com clorofórmio. A fracção orgânica foi lavada com salmoura, água e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para fornecer um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com um gradiente de acetato de etilo:hexano (1:2 a 4:1) para fornecer 2-(6-quinolinilóxi)-2-(etóxi)acetato de etilo como um óleo castanho claro (3,68 g). 1H NMR (CDCL3)ô ppm: 1,28 (3H, t); 1,31 (3H, t) ; 3,79 (1H, m) ; 3,90 (1H, m) ; 4,31 (2H, q) ; 5,68 (1H, s); 7, 38 (2H, dd); 7,51 (1H, dd); 8,06 (2H, dd); 8,32 (1H, dd).

Etapa 2: Preparação de ácido 2-(6-quinolinilóxi)-2-(etóxi)acético - 91 ΡΕ1567010 2-(6-quinolinilóxi)2-(etóxi)acetato de etilo (3,68 g) foi adicionado a uma solução de hidróxido de sódio (0, 589 g) em água (10 ml e metanol (30 ml) e foi agitado durante 5 minutos. A solu foi evaporada sob pressão reduzida, foi adicionada água e a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para fornecer ácido 2—(6— quinolinilóxi)-2-(etóxi)acético como (1,47 g) como um sólido creme. H NMR (CDCL3)ô ppm: 1, 33 (3 H, t); 3,98 (1H, m); S); 7,44 (1H, dd) ; 7,52 (2H, m); 8,05 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,84 (1H, dd). Etapa 3

Trietilamina (0,3 ml) foi adicionada a uma solução agitada de hidrocloreto de 4-amino-4-metilpent-2-ino (0, 054 g) em N,N-dimetilformamida (2 ml) fornecendo uma suspensão branca. Ácido 2-(6-quinolinóxi)-2-(etóxi)acético (0,1 g) foi adicionado, seguido de hidrocloreto de /7-(3-dimetilaminopropil) -Ι/'-etil carbodiimida (0, 077 g) e uma quantidade catalítica de 1-hidróxibenzotriazol (0,005 g) e a suspensão branca foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, bicarbonatode sódio aquoso saturado e salmoura, - 92 - PE1567010 seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida ara fornecer um óleo amarelo (0,117 g). O óleo foi purificado por cromatografia flash gel de sílica; acetato de etilo/ hexano, 1:1 por volume) para fornecer o produto requerido (0,096 g) como um óleo incolor. XH NMR (CDCL3)ô ppm: 1,28 (3H, t); 1,64 (3H, s); 1,66 (3H, s); 1,28 (3H, t); 1,64 (3H, s); 1,66 (3H, s); 1,80 (3H, s); 3,70 (1H, m; 3,88 (1H, m); 5,48 (1H, s); 6,79 (1H, bs); 7,37 (1H, dd); 7,49 (1H, d); 7,52 (1H, dd); 8,05 (1H, d); 8,08 (1H, d); 8,82 (1H, dd). EXEMPLO 6

Este Exemplo ilustra a preparação de 2—(6 — quinolinilóxi)-N- (2-metilpent-3-in-2-il)-3-metóxi-propionamida(Composto n.° 2 da Tabela 11).

Fase 1: Preparação de 2-bromo-i7- (4-metilpent-2-in-4-il)3-metóxipropionamida

Etapa 1: Peparação de 2-bromo-3-metóxipropionato de metilo 2,3-dibromopropionato de metilo (21,9 g) e N-óxido de trimetilamina (0,1 g) em metanol foram arrefecidos a -5°C com agitação sob uma atmosfera de azoto. Uma solução metanólica de metóxido de sódio, preparada de fresco a partir de sódio (2,25 g) e metanol (24 ml), foi adicionada - 93 ΡΕ1567010 gota a gota durante 15 minutos à mistura, que foi mantida abaixo de 0°C por arrefecimento. Uma vez completada a adição, a mistura foi agitada durante mais 30 minutos e depois foi adicionado ácido acético (1 ml), seguido de éter dietilico (100 ml). A mistura foi filtrada para remover sais insolúveis e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um óleo, que foi re-dissolvido num pequeno volume de éter dietilico e re-filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto requerido (17,4 g) como um óleo amarelo pálido. XH NMR (CDCL3) δ: 3,41 (3H, s); 3,74 (1H, dd) ; 3,82 (3H, s); 3,92 (1H, dd); 4,34 (1H, dd).

Etapa 2 Peparação de ácido 2-bromo-3-metóxi- propiónico 2-bromo-3-metóxipropionato de metilo (1,00 g) em tetrahidrofurano (8 ml) foi agitado a 10°C e foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (0,21 g) em água (1,5 ml) gota a gota. Uma vez completada a adição, a mistura foi agitada durante 1,5 horas, a solução incolor foi evaporada sob pressão reduzida para um volume pequeno e depois a solução aquosa foi levada a pH 3 com ácido sulfúrico diluído. A mistura foi extraída com éter dietilico (50 ml) e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida para fiornecer o produro requerido (0,6 g) como um líquido incolor. - 94 - ΡΕ1567010 ΧΗ NMR (CDCL3) δ: 3,45 (3H, s); 3,78 (1H, m) ; 3,92 (1H, m) ; 4,38 (1H, m); 6,65 (1H, br s).

Etapa 3: Peparação de 2-bromo-i7-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metóxipropionamida Ácido 2-bromo-3-metóxipropiónico (0,366 g) foi dissolvido em diclorometano seco (4 ml) contendo n,n-dimetilformamida seca (0,05 ml) com agitação e foi adicionado cloreto de oxalilo (0,254 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois evaporada sob pressão reduzida para fornecer cloreto de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico (C=0, v 1780 cms-1) . o cloreto ácido foi dissolvido em diclorometano seco (6 ml) e foi adicionado hidrocloreto de 4-amino-4-metilpent-2-ino (0, 267 g) e depois a mistura foi arrefecida a 3°C e Foi adicionada trietilamina (0,404g) gota a gota, mantendo a temperatura de reacção entre 0-5°C. A suspensão que se formou foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, dilu+ida com diclorometano adicional, lavada com ácido clorídrico (2M) e a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida para fornecer uma goma. A goma foi fraccionada por cromatografia (sílica: hexano/acetato de etilo, 3:2 por volume) para fornecer o produto requerido como um sólido incolor. XH NMR (CDCL3)δ: 1,63 (6H, s); 1,82 (3H, s); 3,44 (3H, s); 3,88 (2H, m); 4,32 (1H, m); 6,62 (1H, s). ΡΕ1567010 - 95

Fase 2 6-hidróxiquinolina (0,083 g), carbonato de potássio anidro (0, 087 g) e 2-bromo-Z7-(4-metilpent-2-in-4-il)-3-metóxipropionamida (0,150 g) em N,N-dimetilformamida seca (3 ml) foram agitados e qaquecidos a 80°C durante 5 horas e depois armazenados durante 72 horas à temperatura ambiente. A suspensão amarela foi diluída com água, extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi separada e depois lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida até ficar uma goma. A goma foi fraccionada por cromatografia (sílica; acetato de etilo: hexano, 3:2 por volume) para fornecer o produto requerido (0,055 g) como uma goma incolor. XH NMR (CDCL3)δ: 1,58 (3H, s) ; 1,60 (3H, s); 1 ,78 (3H, s); 3,46 (3H, s); 3, 95 (2H, m); 4,' 78 (1H, m) ; 6,60 (1H, s); 7,18 (1H, m); 7,40 (1H, m); 7 ,50 (1H, m); 8, 08 (2H, m) ; 8,83 (1H, m). EXEMPLO 7

Este Exemplo ilustra a preparação de 2 — (6 — quinolinilóxi)-N- (4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Composto n.° 2 da Tabela 20). 6-hidróxiquinazolina (0,060 g, preparada com descrito em J. Chem. Soc. (1952), 4985) e 2-bromo-W-(4- metilpent-2-in-4-il)butiramida (0,101 g) foram dissolvidas - 96 - PE1567010 em N,N-dimetilformamida seca (2 ml) contendo carbonato de potássio anidro (0, 088 g) . A mistura foi agitada e aquecida a 80°C durante 5 horas e depois deixada arrefecer à temperatura ambiente e armazenada durante 18 horas. A suspensão castanha foi diluída com água, extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um óleo castanho claro. O óleo foi fraccionado por cromatografia (silica, acetato de etilo/ hexano, 4:1 por volume) para foenecer o produto do título (0,12 g) como uma goma castanho claro. NMR (CDCL3)ô : 1, 04 (3 H, t) ; 1,53 (6H, S) ; 1, 72 (3H, s) ; 1, 95- -2, 05 (2 H, m) ; 4, 54 (1H, m) ; 6,30 (1H, s); 7,14 (1H, m) ; 7, 60 (1H, dd) ; 7,97 (1H, d); 9,20 (1H, s); 9,25 (1H, s) . EXEMPLO 8

De uma forma semelhante ao Exemplo 1, 7-hidróxiquinolina (comercialmente disponível) e 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida foram feitas reagir para fornecer 2-(7-isoquinolinilóxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)- butiramida (Composto n.° 2 da Tabela 39), como um sólido incolor, p.f. 149-150°C. NMR (CDCL3)δ: 1,08 (3 H, t); 1,58 (3H, s) ; 1,59 (3H, s); 1,77 (3 H, s); 1,98-2 , 12 i (2H, m) ; 4,58 (1H, m) ; 6, 40 (1H, s); 7,26 (1H, d); 7 ,42 ( 1H, dd) ; 7,61 (1H, d) ; 8,45 97 PE1567010 (1H, d); 9,14 (1H, s) . EXEMPLO 9

De uma forma semelhante ao Exemplo 6, 7-hidróxiquinolina (comercialmente disponível) e 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)3-metóxipropionamida foram feitas reagir para fornecer 2-(7-isoquinolinilóxi)-N- (2-metilpent-3-in-2-il)3-metoxipropionamida (Composto n.° 2 da Tabela 49), como um sólido incolor, p.f. 155-156°C. 1H NMR (CDCL3)Ô : 1,59 (3H, s); 1,60 (3H, s) ; 1, 77 (3H, s); 3, 45 (3H, s); 3, 88-3, 96 (2H, m) ; 4,78 (1H, m) ; 6,54 (1H, s); 7,31 (1H, d); 7,47 (1H, dd); 7,61 (1H, d); 7, 80 (1H, d); 8,46 (1H, d); 9,14 (1H, s). EXEMPLO 10

Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(3-bromo-6-quinolinilóxi)-N- (4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Composto n.° 2 da Tabela 77) e 2-(3,8-dibromo-6- quinolinilóxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Composto n.° 2 da Tabela 115)

Fase 1: Preparação de 3-bromo-6-hidróxiquinolina e d 3, 8-dibromo-6-hidróxi-quinolina

Etapa 1: Preparação de 3-bromo-6-nitroquinolina e 3, 8-dibromo-6-nitroquinolina 98 - ΡΕ1567010

Numa modidicação do processo descrito m Liebigs Ann Chem, (1966), 98-106 para produzir 3-bromo-6-nitroquinolina, 6-nitroquinolina (5,5 g) em tetracloreto e carbono (200 ml) contendo piridina (5,0 g) foi tratada com bromo (15,3 g) e aquecida ao refluxo até toda a 6-nitroquinolina ter reagido. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, armazenada durante 18 horas e depois dividida entre clorofórmio e ácido clorídrico (2M). A mistura foi filtrada e a fase orgânica foi eparada, lavada com carbonato de hidrogénio de sódio aquoso saturado, eca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida, para fornecer um sólido amarelo pálido. O sólido foi recristalizado a partir de ácido acético glacial para fornecer uma mistura contendo 3-bromo-6-nitroquinolina (4 partes) e 3,8-dibromo-6-nitroquinolina (1 parte) como um sólido amarelo pálido (4,06 g) .

Etapa 2: Preparação de 6-amino-3-bromoquinolina e 6-amino-3,8-dibromoquinolina O produto da Etapa 1 (4,0 g) foi suspenso numa mistura de propan-2-ol (15 ml), água (8 ml) e ácido clorídrico concentrado (0,5 ml) à temperatura ambiente, com agitação. À mistura foi adicionado pó de ferro (60 g) em porções resultando numa reacção exotérmica produzindo uma suspensão encarnado escuro. A suspensão foi arrefecida à temperatura ambiente, extraída para ácido clorídrico aquoso (2M), filtrada e lavada com éter dietílico. A fase aquosa - 99 - PE1567010 foi separada, tornada básica com hidróxido de sódio aquoso (2M) e o precipitado espesso que se produziu foi extraído com acetato de etilo (duas vezes). Os extractos foram combinados, lavados com salmoura e depois secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida, para fornecer um sólido castanho claro. O sólido foi fraccionado por cromatografia (sílica) eluindo primeiro com diclorometano para fornecer 6-amino-3,8-dibromoquinolina, 0,15 g (MH+ 301, 2x Br) e depois com hexano/ acetato de etilo (1:1 por volume) para fornecer 6-amino-3-bromoquinolina, 1,0 g, p.f. 151-2°C (MH+ 223, lx Br).

Etapa 3: Preparação de 3,8-dibromo-6-hidroxi- quinolina 6-amino-3,8-dibromoquinolina (0,15 g) foi suspensa em ácido fosfórico (75%, 11 ml) e aquecida num tubo de vidro selado a 180°C durante 72 horas. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluída com gelo (50 ml) e levada ao pH 2 com hidróxido de sódio aquoso (4M) . A suspensão castanha que se formou foi extraída com acetato de etilo (duas vezes), seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida para fornecer 3,8-dibromo-6-hidroxiquinolina (M+ -H 300, 2x Br) como um sólido encarnado escuro que foi utilizado na próxima fase sem purificação adicional, 1H NMR (d6 DMSO)ô: 7,14 (1H, d); 7,60 (1H, d); 8,52 (1H, d); 8,71 (1H, d).

Num processo semelhante à Etapa 3, 6-amino-3- -100- ΡΕ1567010 bromoquinolina foi convertida em 3-bromo-6-hidróxi-quinolina, sólido castanho, ΧΗ NMR (d6 DMSO)ô: 7,19 (1H, d); 7,40 (1H, dd); 7,92 (1H, d); 8,66 (1H, s), 8,79 (1H, s) .

Fase 2: Preparação de 2-(3-bromo-6-quinolinil-óxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida A uma mistura agitada de 3-bromo-6-hidróxi-quinolina (0,179 g) e carbonato de potássio anidro (0,121 g) em N, N-dimetilf ormamida seca (2 ml) a 80 °C foi adicionada 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (0,197 g) e a reacção mantida a esta temperatura durante 15 horas. A suspensão castanha produzida foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água e extraída com éter dietílico. O extracto foi lavada com água, seco sobre sulfato de magnésio e depois evaporado sob pressão reduzida para fornecer uma goma castanha. A goma foi fraccionada por cromatografia (sílica; hexano/ acetato de etilo) para fornecer 2-(3-bromo-6-quinolinilóxi)-N- (4-metilpent-2-in-4- il)butiramida (0,125 g) como um sólido incolor, p.f. 109- 112 °C NMR (CDCL3 )δ: 1,08 (3H, t) ; 1, 58 (3H, s); 1,59 (3 H, s) ; 1, 77 (3 H, s); 1, 99- -2,06 (2H, m); 4, 54 (1H, t); 6,36 (1H, S); 7, 02 (1H, m) ; 7, 42 (1H, dd) ; 8,02 (1H, d); 8,19 (1H, m) ; 8,78 (1H, m) .

Num processo semelhante, 3,8-dibromo-6-hidróxi-quinolina foi feita reagir com 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida para fornecer 2-(3,8-dibromo-6-hidróxi- -101- PE1567010 quinolóxi)-N- (4-metilpent-2-in-4-il)butiramida como uma goma incolor, 1H NMR (CDCL3)ô: 1,07 (3H, t); 1,59 (3H, s); 1,60 (3H, s); 1,78 (3H, s); 1, 99-2, 06 (2H, m) ; 4,52 (1H, t); 6,30 (1H, s); 7,00 (1H, m) ; 7,82 (1H, dd) ; 8,21 (1H, d) ; 8, 88 (1H, m) . EXEMPLO 11

Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(3-cloro-6-quinolinilóxi)-N- (4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Composto n.° 2 da Tabela 58).

Fase 1: Preparação de 3-cloro-6-hidróxiquinolina 3-bromo-6-hidróxiquinolina (2,75 g) e cloreto cuproso (9 g) em N-metilpirrolidin-2-ona seca (25 ml) foram agitados e aquecidos a 150°C sob uma atmosfera de azoto durante 2 horas. A suspensão encarnado escuro foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água e depois tratada com amoníaco aquoso suficiente para dissolver o material sólido. A solução azul foi levada ao pH 5-6 com ácido clorídrico (2M) depois foi adicionado acetato de etilo. A mistura foi filtrada e os sólidos insolúveis foram lavados com acetato de etilo. O componente orgânico do filtrado foi separado e a fase aquosa foi extraída adicionalmente co acetato de etilo. As fracções de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e depois evapordas sob pressão reduzida para fornecer um sólido. O sólido foi fraccionado 102- PE1567010 por cromatografia (sílica; hexano/ acetato de etilo, 2:1 por volume) para fornecer 3-cloro-6-hidróxiquinolina como um sóido amarelo pálido, 0,95 g. (M+179, lxCl) . 1E NMR (CDCL3) δ: 7,06 (1H, d); 7,35 (1H, dd) ; 7,91 (1H, d); 7,96 (1H, d); 8,59 (1H, d); 9,55 (1H, s).

Fase 2 A uma mistura agitada de 3-cloro-6-hidróxi-quinolina (0,130 g) e carbonato de potássio anidro (0,110 g) em N, w-dimetilf ormamida seca a 80°C foi adicionada 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (0,197 g) e a reacção mantida a esta temperatura durante 6 horas. A suspensão castanha produzida foi arrefecida a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e depois evaporado sob pressão reduzida para fornecer uma goma castanha. A goma foi fraccionada por cromatografia (sílica; hexano/ acetato de etilo 4:1 por volume) para fornecer 2-(3-cloro-6-quinolinilóxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (0,167 g) como um sólido incolor, p-f- 105-107°C, XH NMR (CDCL3)ô: 1,08 (3H, t); 1,58 (3H, s); 1,59 (3H, s); 1,77 (3H, s) ; 1,99-2,08 (2H, m); 4,55 (1H, t) ; 6,37 (1H, s); 7,02 (1H, d); 7,41 (1H, dd) ; 8,01 (1H, d); 8,02 (1H, sd; 8,70 (1H, m) ; 8,78 (1H, m) . 103- ΡΕ1567010 EXEMPLO 12

Este Exemplo ilustra a preparação de 2—(6 — quinolinilóxi)-N-(l-metóxi-4-metilpent-2-in-4-il)3-metóxi-propionamida (Composto n.° 12 da Tabela 11) e 2-(3-bromo-6-quinolinilóxi)-N- (l-metóxi-4-metilpent-2-in-4-il)3-metóxi-propionamida (Composto n. 12 da Tabela 87)

Fase 1: Preparação de 2-bromo-N-(l-metóxi-4-metilpent-2-in-4-il)3-metóxipropionamida Ácido 2-bromo-3-metóxipropiónico (0,51 g) foi dissolvido em diclorometano seco (10 ml) contendo N, N-dimetilf ormamida seca (0,05 ml) com agitação e foi adicionado cloreto de oxalilo (0,36 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois evaporada sob pressão reduzida para fornecer cloreto de ácido 2-bromo-3-metóxipropiónico (C=0, v 1780cms_1) . O cloreto ácido foi dissolvido em diclorometano seco (5 ml) e adicionado a hidrocloreto de 4-amino-l-metóxi-4-metilpent-2-ino (0,46 g) em diclorometano seco (10 ml) a 0°c com agitação. Foi adicionada trietilamina (0,78 ml) gota a gota, enquanto a temperatura de reacção se mantinha entre 4-9°C. A suspensão que se formou foi agitada à temepratura ambiente durante 2 horas, armazenada à temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com dilorometano adicional e lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso e depois com água (duas vezes). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para 104 PE1567010 fornecer uma goma. A goma foi fraccionada por cromatografia (sílica: hexano/ acetato de etilo) para fornecer o produto requerido (0,36 g) como um óleo incolor, 1E NMR (CDCL3)ô: 1,66 (6H, s); 3,38 (3H, s); 3,44 (3H, s); 3, 82-3, 90 (2H, q) ; 4,12 (2H, s); 4,30-4,32 (1H, t); 6,62 (1H, s).

Fase 2

Num procedimento semelhante ao Exemplo 6, Fase 2, 6-hidróxiquinolina foi fetia reagir com 2-bromo-N-(1- metóxi-4-metilpent-2-in-4-il)3-metópxipropionamida para fornecer 2-(6-quinolinilóxi)-N-(l-metóxi-4-metilpent-2-in-4-il)3-metópxipropionamida como um óleo incolor. ΧΗ NMR (CDCL3) δ: 1,60 (3H, s); 1,62 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,44 (3H, s); 3, 90-3, 94 (2H, m) ; 4,06 (2H, s); 4, 76-4, 80 (1H, m); 6,60 (1H, s); 7,14-7,16 (1H, m) ; 7,36-7, 40 (1H, m) ; 7, 46-7, 50 (1H, m); 8, 04-8, 08 (2H, d); 8, 82-8, 84(1H, m).

Fase 3

Num procedimento semelhante ao Exemplo 6, Fase 2, 3-bromo-6-hidróxiquinolina foi feita reagir com 2-bromo-N-(l-metóxi-4-metilpent-2-in-4-il)3-metópxipropionamida para fornecer 2-(3-bromo-6-quinolinilóxi)-N- (l-metóxi-4-metil-pent-2-in-4-il)3-metópxipropionamida como uma goma. NMR (CDCL3)δ: 1,58 (3H, s) ; 1,59 (3H, s); 1,77 (3H, s); 3,44 (3h, s) ; 3,87- -3,95 (2H, m) ; 4, 73 (1H, m); 6,52 (1H, s); 7, 08 (1H, m) ; 7, 48 (1H, dd) ; 8, 02 (1H, d); 8,21 (1H, m) ; 8, 79 (1H, m). 105- PE1567010 EXEMPLO 13

Este Exemplo ilustra a preparação de 2—(6 — quinolinilóxi)-N- (4-metilpent-2-in-4-il)butiramida 1-óxido (Composto n.° 2 da Tabela 134). 2-(6-quinolinilóxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)-butiramida (1,0 g) em diclorometano (25 ml) foi arrefecida a 0°C com agitação e ácido 3-cloroperbenzóico (1,21 g, 50%) foi adicionado em porções e deposi agitado durante 15 minutos adicionais a 0°C seguido de 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com carbonato de hidrogénio de sódio aquoso (três vezes), água (duas vezes), seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida para fornecer uma goma que foi triturada com éter dietílico para fornecer o produto como um sólido castanho claro, 0,76 g, p.f. 140-143°C, NMR (CDCL3)ô: 1,06-1,10 (3H, t); 1,56 (3 H, s) ; 1,58 (3H, S) ; 1, 76 (3H, S) ; O o C\] -2 O co (2H, m) ; 4,56 (1H, t) ; 6,32 (1H, s); 7,14 (1H, m) ; 7, 28- -7,30 (1H, d); 7, 44- -7, 46 (1H, d); 7,62- 7, 64 (1H, d); 8, 42- 8,44 (1H, d); 1 o Γ ΟΟ 00 (1H, d) . EXEMPLO 14

Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(3-ciano-6-quinolinilóxi)-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida (Composto n.° 2 da Tabela 96). 106 PE1567010

Fase 1: Preparação de 3-ciano-6-hidróxiquinolina [referência Liebigs Ann Chem (1996), 98-1061 3-bromo-6-hidróxiquinolina (1,12 g) em N-metilpirrolidin-2-ona seca (10 ml) foi tratado com cianeto cuproso (0, 55 g) e agitada a 150°C durante 7 horas sob uma atmosfera de azoto e depois armazenado à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi tratada com cianteo de sódio (1,5 g) em água (5 ml) e aquecida a 75°C durante 15 minutos. Uma solução de cloreto de amónio aquoso a 10% (25 ml) foi adicionada e a mistura arrefecida à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi extraida com acetato de etilo e a fase orgância foi se parada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo castanho. O sólido foi fraccionado por cromatografia para fornecer o produto requerido como um sólido amarelo.

Fase 2

Num procedimento semelhante ao Exemplo 6, Fase 2, 3-ciano-6-hidróxiquinolina foi feita reagir com 2-bromo-N-(4-metilpent-2-in-4-il)butiramida para fornecer 2-(3-ciano-6-quinolinilóxi)-N- (4-metilpent-2-in-4-il)butiramida como um sólido amarelo pálido, p.f. 116-118°C, 1E NMR (CDCL3)ô: 1, 08 (3H, t) ; 1,61 (3H, s) ; 1,63 (3H, s) ; 1,80 (3H, s) ; 2, 07- -2,13 (2H, m) ; 4, 72 (1H, t); 6,46 (1H, s) ; 7,50 (1H, m) } 7,57 (1H, dd) ; 7, 71 (1H, d); 8,17 (1H, d); 8,92 (1H, d) . -107- ΡΕ1567010 EXEMPLO 15

Este Exemplo ilustra a preparação de 2-(3-bromo-6-quinolinilóxi)-N-(l-ciano-6-metilhept-4-in-6-il) -butiramida (Composto n.° 90 da Tabela 77) e de 2-(3-bromo-6-quinolinilóxi)-N- (l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)-butiramida (Composto n 0 91 da Tabela 77)

Fase 1: Preparação de 2-bromo-N-(l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)butiramida

Etapa 1: Preparação de 6-(l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciclopentano N-butil litio (97,6ml, 2,5M em hexano) foi adicionado gota a gota durante 0,5 horas a uma solução agitada de 1-(1,l-dimetil-2-propinil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciclopentano (55,1 ) em tetrahidrofurano seco (450 ml) sob uma atmosfera de azoto a -70°C. A mistura fo agitada durante 1,5 horas a -70°C, deixada aquecer a -15°C e depois foi adicionada gota a gota uma solução de 1-cloro-3-iodopropano (55,0 g) em tetrahidrofurano seco (50 ml) durante 20 minutos, enquanto se permitia que a temperatura da reacção aquecesse lentamente até 0°C. Uma vez completada a adição, a mistua de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4,25 horas e depois armazenada durante 18 horas. Amistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo, (duas vezes). Os extractos foram combinados, lavados com água (três vezes), secos sobre sulfato de magnésio e depois evaporados sob pressão reduzida paa 108 PE1567010 fornecer o produto requerido como um líquido amarelo, 78,5 g, NMR (CDCL3)δ: 0,00 (12H, s); 0,46 (4H, s); 1,30 (6H, s); 1,76 (2H, m); 2,18 (2H, t); 2,46 (2H, t) .

Etapa 2: Preparação de hidrocloreto de l-cloro-6- metilhept-4-in-6-ilamina O produto da Etapa 1 (78,5 g) foi agitado a -5°C e ácido clorídrico aquoso diluído foi lentamente adicionado, enquanto se mantinha a temperatura de reacção abaixo dos 30°C durante a adição. Uma vez completada a adição, a mistura foi agitada por 1 hora adicional à temperatura ambiente, lavada com éter dietílico (duas vezes), evaporada sob pressão reduzida e a água residual removida por destilação azeotrópica com tolueno. O sólido obtido foi dissolvido em diclorometano,seco sobre sulfato de magnésio e evaporado sob pessão reduzida para fornecer o produto requerido como um sólido de cor creme, 36,5 g, ΧΗ NMR (CDCL3)δ: 1,74 (6H, s); 1,97 (6H, s); 1,97 (2H, m) ; 2,39 (2H, m); 3,68 (2H, t); 8,80 (3H, s largo).

Etapa 3: Preparação de 2-bromo-N-(l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)butiramida O produto da Etapa 2 (12,2 g) foi suspenso em diclorometano seco (300 ml), arrefecido a 5°C com agitação e foi adicionada trietilamina seca (18,1 ml). A mistura foi agitada durante 0,25 horas e brometo de 2-bromobutitilo (14,3 g) em diclorometano (25 ml) foi adicionado gota a 109- PE1567010 gota durante 0,5 horas a 10-18°C. A mistura foi agitada durante 0,5 horas adicionais e depois deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2 horas e armazenada durante 18 horas. Foi adicionada água e a fase orgânica foi separada, lavada com água (três vezes), seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto requerido como um óleo amarelo escuro, 17, 4 g, ΧΗ NMR (CDCL3) δ: 1,04 (3H, t); 1,62 (6H, s); 1,96 (2 H, m) ; 2,10 (2H, m) ; 2,38 (2H, m) ; 3,66 (2H, t); 4,12 (1H, t); 6,44 ( 1H, s) .

Fase 2

Num procedimento semelhante ao Exemplo 6, Fase 2, 3-bromo-6-hidróxiquinolina foi feita reagir com 2-bromo-N-(l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)butiramida para fornecer 2-(3-bromo-6-quinolinilóxi)-N-(l-cloro-6-metilhept-4-in-6-il)butiramida como um óleo incolor. NMR (CDCL3)ô: 1,04- 1,10 (3H, t); 1,60 (6H, s); l·-1 00 -1, 94 (2H, m) ; 2, 00- -2, 06 (2H, m) ; 2,32- -2,36 (2H, t); 3, 60- -3,64 (2H, t) ; 4, 56 (1H, t) ; 6,34 (1H, s) ; 7,02 (1H, m) ; 7, 42- 7, 46 (1H, dd) ; 8,03 (1H, d); 8,22 (1H, s); 8, , 78 (1H, s ) ·

Fase 3 O produto da Fase 2 (0,19 g) foi dissolvido em N. N-dimetilformamida seca (4 ml) contendo cianeto de potássio (0,056 g) com agitação e aquecido a 100°C durante 6 horas e depois arrefecido à temperatura ambiente e 110- PE1567010 armazenado durante 2 dias. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo (três vezes). Os extractos foram combinados, lavados com água (duas vezes), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sobre pressão reduzida para fornecer uma gomo amarela. A goma foi fraccionada por cromatografia (sílica; hexano/ acetato de etilo, 1:1 por volume) para fornecer 2-(3-bromo-6-quinolinilóxi)-N-(l-ciano-6-metilhept-4-in-6-il)butiramida como uma gomo amarela, 0,080 g, ΧΗ NMR (CDCL3)ô: 1,04-1,10 (3H, t); 1,56 (6H, s); 1, 78-1, 84 (2H, m) ; 2,00-2,08 (2H, m); 2,32-2,36 (2H, t) ; 2,48-2,52 (2H, t); 4,58 (1H, t) ; 6,36 (1H, s); 7,02 (1H, d); 7,40-7,44 (1H, dd); 8,02 (1H, d); 8,22 (1H, s); 8,80 (1H, s). EXEMPLO 16

Este Exemplo ilustra as propriedades fungicidas dos compostos de fórmula (1).

Os compostos foram testados numa ensaio de disco de folha, com métodos abaixo descritos. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos em água a 200 ppm. No caso do teste em Pythium ultimum, foram dissolvidos em DMSO e diluídos em água a 20 ppm.

Erysiphe graminis f.sp. hordei (oídio da cevada): segmentos de folhas de cevada foram colocadas em ágar numa placa de 24-cavidades e pulverizada com uma solução do composto de teste. Depois de permitir que secasse -111- PE1567010 completamente, entre 12 a 24 horas, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois do incubaão apropriada, a actividade de um composto foi avaliada quatro dias depois da inoculação como actividade fungicida preventiva.

Erysiphe graminis f.sp. tritici (oídio do trigo): segmentos de folhas de trigo foram colocadas em ágar numa placa de 24-cavidades e pulverizada com uma solução do composto de teste. Depois de permitir que secasse completamente, entre 12 a 24 horas, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois do incubaão apropriada, a actividade de um composto foi avaliada quatro dias depois da inoculação como actividade fungicida preventiva.

Puccinia recôndita f.sp. tritici (ferrugem Castanha do trigo): segmentos de folhas de trigo foram colocados em ágar numa placa de 24-cavidades e pulverizada com uma solução do composto de teste. Depois de permitir que secasse completamente, entre 12 a 24 horas, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois do incubação apropriada, a actividade de um composto foi avaliada quatro dias depois da inoculação como actividade fungicida preventiva.

Septoria nodorum (manchas de gluma do trigo): segmentos de folhas de trigo foram colocados em ágar numa placa de 24-cavidades e pulverizada com uma solução do -112- ΡΕ1567010 composto de teste. Depois de permitir que secasse completamente, entre 12 a 24 horas, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois do incubaão apropriada, a actividade de um composto foi avaliada quatro dias depois da inoculação como actividade fungicida preventiva.

Pyrenophora teres (rede de manchas da cevada): segmentos de folhas de cevada foram colocados em ágar numa placa de 24-cavidades e pulverizada com uma solução do composto de teste. Depois de permitir que secasse completamente, entre 12 a 24 horas, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois do incubação apropriada, a actividade de um composto foi avaliada quatro dias depois da inoculação como actividade fungicida preventiva.

Pyricularia oryzae (piriculariose do arroz): segmentos de folhas de arroz foram colocados em ágar numa placa de 24-cavidades e pulverizada com uma solução do composto de teste. Depois de permitir que secasse completamente, entre 12 a 24 horas, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois do incubaão apropriada, a actividade de um composto foi avaliada quatro dias depois da inoculação como actividade fungicida preventiva.

Botrytis cinerea (podridão cinzenta): segmentos de folhas de feijão foram colocados em ágar numa placa de 113 ΡΕ1567010 24-cavidades e pulverizada com uma solução do composto de teste. Depois de permitir que secasse completamente, entre 12 a 24 horas, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois do incubaão apropriada, a actividade de um composto foi avaliada quatro dias depois da inoculação como actividade fungicida preventiva.

Phytophthora infestans (mildio da batata no tomate): segmentos de folhas de tomate foram colocados em ágar numa placa de 24-cavidades e pulverizada com uma solução do composto de teste. Depois de permitir que secasse completamente, entre 12 a 24 horas, os discos de folha Foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois do incubaão apropriada, a actividade de um composto foi avaliada quatro dias depois da inoculação como actividade fungicida preventiva.

Plasmopara vitícola (mildio da videira): segmentos de folhas de videira foram colocados em ágar numa placa de 24-cavidades e pulverizada com uma solução do composto de teste. Depois de permitir que secasse completamente, entre 12 a 24 horas, os discos de folha Foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois do incubaão apropriada, a actividade de um composto foi avaliada quatro dias depois da inoculação como actividade fungicida preventiva.

Pythium ultimum ("Damping off"): fragmentos -114- ΡΕ1567010 miceliais do fungo, preparados de uma cultura líquida fesca, foram misturados em caldo de dextrose de batata. Uma solução do composto de teste em dimetil sulfóxido foi diluída com água a 20 ppm e depois colocada numa placa microtitração de 96-cavidades e foi adicionado o caldo nutriente conetendo os esporos fúngicos. A placa de teste foi incubada a 24°C e a inibição do crescimento foi determinada fotometricamente após 48 horas.

Os seguintes Compostos [Composto n.° (Tabela)] tiveram mais de 60% de controlo das seguintes infecções fúngicas a 200 ppm:

Phytophthora infestans: 2(1), 10(1), 12(1), 50(1), 2(20), 2(58), 2(77), 90(77), 91(77).

Plasmopara vitícola: 2(1), 2(49), 2(58), 2(77), 90(77), 91(77), 2(96), 2(115).

Erysiphe graminis f.sp. hordei: 10(1), 2(17).

Erysiphe graminis f.sp. tritici: 10(1), 50(1), 2(77), 91(77), 2(115).

Botrytis cinera: 2(77), 2(115).

Puccinia recôndita f.sp. tritici: 90(77).

Septoria nodorum: 10(1).

Pyrenophora teres: 2(20).

Os seguintes Compostos tiveram mais de 60% de controlo das seguintes infecções fúngicas a 20 pm:

Pythium ultimum: 2(1), 10(1), 12(1), 50(1), 2(11), 12(11), 2(17), 2(20), 2(39), 2(49), 2(77), 90(77), 2(115), 2(134). ΡΕ1567010 115-

Lisboa, 7 de Janeiro de 2008

Claims

ΡΕ1567010 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula geral (1):

em que um de X e Y é N ou N-óxido e o outro é CR ou ambos de X e Y são N; Z é H, halo, Ci-6 alquilo opcionalmente substituído com halo ou Ci_4 alcóxi, C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído com halo ou C1-4 alcóxi, C2_4alquenilo opcionalmente substituído com halo, C2-4 alquinilo opcionalmente substituído com halo, Ci_6 alcóxi opcionalmente substituído com halo ou C1-4 alcóxi, C2~4 aquenilóxi opcionalmente substituído com halo (por exemplo, alilóxi), C2_4 alquinilóxi opcionalmente substituído com halo, ciano, nitro, Ci-4 alcóxicarbonilo. -0S02R', S(0) nR', -COR", -CONR''R" ', -CR"=NOR', NR"R' ", NR" COR', NR"C02R' em que n é 0, 1 OU 2, R' é C1-6 alquilo opcionalmente substituído com halogéneo e R'' e R''' são, independentemente, H ou Ci_6 alquilo ou, no caso de -CONR"R"', podem juntar-se para formar um anel de 5 ou 6 membros contendo um único átomo de azoto, átomos de carbono 2 ΡΕ1567010 saturado e, opcionalmente, um único átomo de oxigénio; R é H, halo, Ci-8 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-8 alquenilo, C2-e alquinilo, Ci_8 alcóxi, Ci_8 alquiltio, nitro, amino, mono-ou di (Ci 6) alquilamino, mono- ou di- (C2-6) alquenilamino, mono- ou di-(C2 6)alquinilamino, formilamino, C1-4 alquil-(formil) amino, Ci_4 alquilcarbonilamino, Ci_4 alcóxicarbonil-amino, C1-4 alquil (Ci_4alquilcarbonil) amino, ciano, formilo, C1-4 alquilcarbonilo, C1-4 alcóxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci 4)alquilaminocarbonilo, carbóxi, Ci_4alquil-carbonilóxi, aril(Ci 4)alquilcarbonilóxi, Ci_4alquil- sulfinilo, C1-4 alquilsulfonilo ou C1-4 alquilsulfonilóxi; Ri é Ci-4 alquilo, C2-4 alquenilo ou C2-4 alquinilo, em que os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo são opcionalmente substituídos no seu átomo de carbono terminal por um, dois ou três átomos de halogéneo, por um grupo ciano, por um grupo C1-4 alquilcarbonilo, por um grupo C1-4 alcóxicarbonilo ou por um grupo hidróxi, ou Ri é alcóxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinlalquilo ou alquilsulfonilalquilo, em que 0 número total de átomos de carbono é de 2 ou 3, ou Ri é um grupo C1-4 alcóxi de cadeia linear; R2 é H, Ci-4 alquilo, Ci_4 alcóximetilo ou benzilóximetilo, em que 0 anel fenilo da porção benzilo é opcionalmente substituído por C1-4 alcóxi; 3 ΡΕ1567010 R.3 e R4 são, independentemente, H, C1-3 alquilo, C2-3 alquenilo ou C2-3 alquinilo, desde que ambos não sejam H e que quando ambos forem diferentes de Η o seu número total combinado de átomos de carbono não exceda 4, ou R3 e R4 juntam-se com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar o anel carbociclico de 3 ou 4 membros contendo opcionalmente um átomo 0, S ou N e opcionalmente substituído com halo C1-4 alquilo; e R5 é H, C1-4 alquilo ou C3-6 cicloalquilo, em que o grupo alquilo ou cicloalquilo é opcionalmente substituído por halo, hidróxi, Ci_6 alcóxi, ciano, Ci_4 alquilcarbonilóxi, aminocarbonilóxi, mono- ou di(Ci_4)alquilaminocarbonilóxi, -S (0) n (Ci_6) alquilo, em que n é 0, 1 ou 2, triazolilo (por exemplo, 1,2, 4-triazol-l-ilo) , tri (Ci_4)alquilsililóxi, fenóxi opcionalmente substituído, tienilóxi opcionalmente substituído, benzilóxi opcionalmente substituído ou tienilmetóxi opcionalmente substituído, ou Rs é fenilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído, em que os anéis fenilo e tienilo opcionalmente substituídos dos valores R5 são opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes seleccionados de entre halo, hidróxi, mercapto, Ci_4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, Ci_4 alcóxi, C2-4 alquenilóxi, C2-4 alquinilóxi, halo (Ci_4) alquilo, halo (Ci-4) alcóxi, Ci_4 alquiltio, halo (Ci_4) alquiltio, 4 PE1567010 hidróxi (Ci-4) alquilo, Ci_4 alcóxi (C1-4) alquilo, C3-6 ciclo-alquilo, C3-6 cicloalquil (C1-4) alquilo, fenóxi, benzilóxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NRmRn, -NHCORm, -NHCONRmRn, -CONRmRn, -S02Rm, -0S02Rm, -CORm, -CRm=NRn ou -N=CRmRn, em que Rm e Rn são, independentemente, hidrogénio, C1-4 alquilo, halo(Ci_ 4) alquilo, C1-4 alcóxi, halo (Ci_4) alcóxi, Ci_4 alquiltio, C3_6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil (Ci_4) alquilo, fenilo ou benzilo, sendo os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos por halogéneo, Ci_4 alquilo ou Ci_4 alcóxi.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R5 é diferente de H.
3. Um composto de aordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R é H, halo ou ciano.
4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que Rx é metilo, etilo, n-propilo, 2,2,2-trifluorometilo, cianometilo, acetilmetilo, metóxicarbonilmetilo, metóxicarboniletilo, hidróximetilo, hidróxietilo, metóximetilo, metiltiometilo, etóximetilo, 2-metóxietilo, 2-metiltioetilo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou n.butóxi.
5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que Ri é etilo, metóxi, etóxi ou metóximetilo. 5 PE1567010
6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R2 é H.
7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que tanto R3 como R4 são metilo.
8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R5 é H, metilo, hidróximetilo, metóximetilo, 1-metóxietilo, tert-butildimetilsilóximetilo, 3-cianopropilo, 3-metóxipropilo, 3-(1,2,4-triazol-l-il)propilo, 3-metiltiopropilo, 3- metanossulfinilpropilo ou 3-metanossulfonilpropilo.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que umdeXeYéNeo outro é CR ou ambos de X e Y são N; Z é H; R é H, halo, Ci-8 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-e alquenilo, C2-8 alquinilo, C1-8 alcóxi, Ci-s alquiltio, nitro, amino, mono- ou di-(Ci_6) alquilamino, mono- ou di-(C2-ε) alquenilamino, mono- ou di-(C2-6) alquinilamino, formil-amino, Ci_4 alquil (formil) amino, Ci_4 alquilcarbonilamino, C4_4 alquil (C4_4 alquilcarbonil) amino, ciano, formilo, C4_4 alquilcarbonilo, C4_4 alcóxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-ou di-(C4_4) alquilaminocarbonilo, carbóxi, Ci_4 alquil- 6 ΡΕ1567010 carbonilóxi, aril (C4_4) alquilcarbonilóxi, C4_4 alquil-sulfinilo, C1-4 alquilsulfonilo ou C1-4 alquilsulfonilóxi; Ri é Ci-4 alquilo, C2_4 alquenilo ou C2-4 alquinilo em que os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo são opcionalmente substituídos no seu átomo de carbono terminal por um, dois ou três átomos de halogéneo, por um grupo Ci_4 alquilcarbonilo, por um grupo C1-4 alcóxicarbonilo ou por um grupo hidróxi, ou Ri é alcóxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo ou alquiulsulfonilalquilo, em que o número total de átomos de carbono é de 2 ou 3, ou Ri é um grupo Ci_4 alcóxi de cadeia linear; R2 é H, C1-4 alquilo, C1-4 alcóximetilo ou benzilóximetilo, em que o anel fenilo da porção benzilo é opcionalmente substituído por C1-4 alcóxi; R3 e R4 são, independentemente, H, Ci_3 alquilo, C2_3 alquenilo ou C2-3 alquinilo, desde que ambos não sejam H e que quando ambos forem diferentes de Η, o seu número total combinado de átomos de carbono não exceda 4, ou R3 e R4 juntam-se com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar o anel carbocíclico de 3 ou 4 membros, contendo opcionalmente um átomo 0, S ou N e opcionalmente substituído com halo C4_4 alquilo; e 7 PE1567010 R5 é H, Ci-4 alquilo ou C3-6 cicloalquilo, em que o qrupo alquilo ou cicloalquilo é opcionalmente substituído por halo, hidróxi, Ci_6 alcóxi, Ci_6 alquiltio, ciano, Ci_4 alquilcarbonilóxi, aminocarbonilóxi ou mono- ou di(Ci_ 4)alquilaminocarbonilóxi, tri (Ci_4) alquilsililóxi, fenóxi opcionalmente substituído, tienilóxi opcionalmente substituído, benzilóxi opcionalmente substituído ou tienilmetóxi opcionalmente substituído, ou R5 é fenilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído, em que os anéis fenilo e tienilo opcionalmente substituídos dos valores R5 são opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes seleccionados de entre halo, hidróxi, mercapto, Ci_4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, Ci_4 alcóxi, C2_4 alquenilóxi, C2_4 alquinilóxi, halo (C4_4) alquilo, halo (Ci_4) alcóxi, Ci_4 alquiltio, halo (C4_4) alquiltio, hidróxi (C1-4) alquilo, Ci_4 alcóxi (Ci_4) alquilo, C3-6 cicloalquilo, C3_6 cicloalquil (Ci_4) alquilo, fenóxi, benzilóxi, benzoilóxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NRmRn, -NHCORm, -NHCONRmRn, -CONRmRn, -S02Rm, -0S02Rm, -CORm, -CRm=NRn ou -N=CRmRn, em que Rm e Rn são, independentemente, hidrogénio, C4_4 alquilo, halo(Ci_ 4) alquilo, Ci_4 alcóxi, halo (C4_4) alcóxi, Ci_4 alquiltio, C3-6 cicloalquilo, C3_6 cicloalquil(C4 4)alquilo, fenilo ou benzilo, sendo os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos por halogéneo, C4_4 alquilo ou Ci_4 alcóxi. PE1567010
10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que umdeXeYéNeo outro é CR ou ambos de X e Y são N; Z é H; R é H, halo ou ciano, Ri é metilo, etilo, n-propilo, 2, 2,2-trifluorometilo, cianometilo, acetilmetilo, metóxicarbonilmetilo, metóxicarboniletilo, hidróximetilo, hidróxietilo, metóximetilo, metiltiometilo, etóximetilo, 2-metóxietilo, 2-metiltioetilo, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi; R2 é H; R3 e R4 são ambos metilo; e R5 é H, metilo, hidróximetilo, metóximetilo, 1-metóxietilo, tert-butildimetilsilóximetilo, 3-cianopropilo, 3-metóxipropilo, 3-(1,2,4-triazol-l-il)propilo, 3-metiltiopropilo, 3-metanossulfinilpropilo ou 3-metanossulfonilpropilo.
11. Um processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 como aqui descrito.
12. Uma composição fungicida compreendendo uma quantidade fungicidicamente eficaz de um composto da fórmula (1) como reivindicado nas reivindicaçõe 1 ou 9 e um excipiente ou diluente adequado do mesmo.
13. Um método de combater ou controlar fungos fitopatogénicos que compreende a aplicação de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (1) como definido na reivindicação 1 ou uma composição de acordo com a reivindicação 12 a uma planta, a uma semente de uma planta, ao local da planta ou semente ou à terra ou a qualquer outro meio de crescimento da planta.