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PT1561458E - Preparação sólida de desintegração rápida - Google Patents

Preparação sólida de desintegração rápida Download PDF

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PT1561458E
PT1561458E PT05075132T PT05075132T PT1561458E PT 1561458 E PT1561458 E PT 1561458E PT 05075132 T PT05075132 T PT 05075132T PT 05075132 T PT05075132 T PT 05075132T PT 1561458 E PT1561458 E PT 1561458E
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PT
Portugal
Prior art keywords
weight
preparation
quot
parts
solid preparation
Prior art date
Application number
PT05075132T
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshinori Nakano
Toshihiro Shimuzu
Masae Sugaya
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16632688&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1561458(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of PT1561458E publication Critical patent/PT1561458E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO SÓLIDA DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA"
Campo técnico A presente invenção refere-se a uma preparação sólida de desintegração rápida na cavidade oral na presença de saliva, num pouco de água, ou no estômago, particularmente uma preparação sólida de desintegração rápida que é útil como preparação sólida de desintegração oral.
Antecedentes na técnica
Pretendeu-se desenvolver uma preparação sólida de desintegração oral que pudesse ser facilmente administrada sem água a idosos ou a crianças. Como antecedentes da técnica que divulgam esse tipo de preparação, por exemplo, existem os antecedentes da técnica seguintes. 0 documento JP-A-9-48726 divulga uma preparação de desintegração rápida oral produzida molhando-a numa forma moldável por humidificação. Compreende um fármaco e um material que pode reter a forma após moldagem e secagem. Como materiais desses, são exemplificativos um açúcar, um álcool de açúcar e um material polimérico solúvel em água. 0 documento JP-A-9-71523 divulga um comprimido contendo um fármaco, celulose cristalina, uma hidroxipropilcelulose pouco substituída e um lubrificante. Tem capacidade de desintegração 1 rápida na cavidade oral. 0 documento EP-A 839526 divulga uma preparação farmacêutica sólida contendo um ingrediente farmacologicamente activo, eritritol, celulose cristalina e um desintegrante.
Contudo, estes antecedentes da técnica não descreveram (i) um ingrediente farmacologicamente activo, (ii) um açúcar e (iii) uma hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo da presente invenção. 0 documento WO98/22105n descreve uma composição de comprimido contendo N-(trans-4-isso-propilciclo-hexanocarbonil)-D-fenilalanina como ingrediente activo. 0 comprimido compreende ainda uma hidroxipropilcelulose pouco substituída tendo tipicamente um teor de hidroxipropilo de cerca de 10-13%. É referido que o comprimido se desintegra especialmente bem no estômago.
Divulgação da invenção
Tem sido desejado o desenvolvimento de uma preparação sólida de desintegração rápida com desintegração rápida na presença de saliva na cavidade oral e tendo resistência (dureza) para que não possa ser danificada ao longo dos processos de produção e distribuição. A presente invenção proporciona: (1) Uma preparação sólida de desintegração rápida oral que compreende (i) um ingrediente farmacologicamente activo seleccionado do grupo consistindo em voglibose, cloridrato de 2 manidipina, cloridrato de pioglitazona e candesartan cilexetil, (ii) um açúcar ou álcool de açúcar e (iii) uma hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo. (2) Uma preparação de (1), que é um comprimido. (3) Uma preparação de (1), em que o componente (ii) é um álcool de açúcar. (4) Uma preparação de (3), em que o álcool de açúcar é manitol ou eritritol. (5) Uma preparação de (1), em que o componente (ii) está numa quantidade de 5 a 97 partes em peso por 100 partes em peso da preparação sólida. (6) Uma preparação de (1), em que a hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo é utilizada numa quantidade de 3 a 50 partes em peso por 100 partes em peso da preparação sólida. (7) Uma preparação de (1), em que o ingrediente farmacologicamente activo é voglibose. (8) Uma preparação de (1), em que o ingrediente farmacologicamente activo é cloridrato de manidipina. (9) Uma preparação de (1), em que o ingrediente farmacologicamente activo é cloridrato de pioglitazona. (10) Uma preparação de (1), em que o ingrediente farmacologicamente activo é candesartan cilexetil. 3 (11) Uma preparação de (2), que compreende grânulos finos. (12) Uma preparação de (11), em que o ingrediente farmacologicamente activo está compreendido em grânulos finos da preparação sólida. (13) Uma preparação de (12), em que (1) o componente (ii) e (2) uma hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo estão compreendidos na preparação sólida separadamente na forma de grânulos finos. (14) Uma preparação de (13), em que o açúcar está numa quantidade de 5 a 97 partes em peso por 100 partes em peso do resto da preparação sólida que não os grânulos finos. (15) Uma preparação de (13), em que a hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo está numa quantidade de 3 a 50 partes em peso por 100 partes em peso do resto da preparação sólida que não os grânulos finos. (16) Utilização de uma hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo para produzir uma preparação sólida de desintegração rápida oral compreendendo um ingrediente farmacologicamente activo seleccionado do grupo consistindo em voglibose, cloridrato de manidipina, cloridrato de pioglitazona e candesartan cilexetil, e um açúcar ou um álcool de açúcar. (17) Um método de melhoramento da desintegração rápida oral de uma preparação sólida compreendendo um ingrediente 4 farmacologicamente activo seleccionado do grupo consistindo em voglibose, cloridrato de manidipina, cloridrato de pioglitazona e candesartan cilexetil, e um açúcar ou um álcool de açúcar que é caracterizada por nela estar contida uma hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupos hidroxipropoxilo. 1) Ingrediente farmacologicamente activo
Os ingredientes farmacologicamente activos utilizados na presente invenção estão em qualquer estado, tal como estado sólido, pulverulento, oleoso cristalino ou em solução. São os agentes antidiabéticos voglibose ou cloridrato de pioglitazona ou os agentes anti-hipertensores cloridrato de manidipina ou candesartan cilexetil.
Pode opcionalmente utilizar-se dois ou mais ingredientes farmacologicamente activos em mistura íntima numa preparação sólida de desintegração rápida oral da invenção. 0 ingrediente farmacologicamente activo é opcionalmente diluído por diluentes geralmente utilizados nos campos do tratamento médico e alimentar. Além disso, é opcionalmente tratado para efeitos de dissimular o amargor do ingrediente farmacologicamente activo. 0 ingrediente farmacologicamente activo acima é utilizado numa quantidade de, por exemplo, 0,01 a 70 partes em peso, de um modo preferido 0,02 a 50 partes em peso, de um modo mais preferido 0,05 a 30 partes em peso por 100 partes em peso da preparação sólida. 5 2) Açúcar e álcool de açúcar
Como os açúcares e álcoois de açúcares utilizados na presente invenção, por exemplo, são exemplificativos açúcar, açúcar de amido, lactose, mel e álcool de açúcar. Esses açúcares e álcoois de açúcares são opcionalmente utilizados numa mistura intima em proporção adequada.
Como o açúcar, por exemplo, são exemplificativos sacarose, açúcar de acoplamento (glucosil-sacarose) , fruto-oligossacárido e palatinose.
Como o açúcar de amido, por exemplo, são exemplificativos glucose, maltose, açúcar em pó, xarope de amido, frutose e açúcar de frutos e semelhantes.
Como a lactose, por exemplo, são exemplificativos lactose, lactose isomerizada (lactulose), lactose reduzida (lactitol) e semelhantes.
Como o mel, são exemplificativos vários tipos de mel que são genericamente comestíveis.
Como o álcool de açúcar, por exemplo, são exemplificativos sorbitol, manitol, maltitol, sacáridos de amido reduzidos, xilitol, paratinose reduzida, eritritol e semelhantes. Como eritritol é opcionalmente utilizado o que é produzido por fermentação utilizando glucose como um material de partida com levedura em geral e tem no máximo um tamanho de partícula de malha 50. Esse eritritol está disponível comercialmente [por exemplo, de Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japão)]. 6
Os açúcares e álcoois de açúcares acima são, de um modo preferido, solúveis em água. Açúcares e álcoois de açúcares solúveis em água significa quaisquer açúcares e álcoois de açúcares solúveis em água que requerem no máximo 30 mL de água quando se adiciona 1 g de açúcar à água e depois se dissolve dentro de 30 minutos a 20 °C com agitação vigorosa durante 30 segundos de 5 em 5 minutos.
Na presente invenção, utiliza-se de modo preferido um álcool de açúcar, de um modo mais preferido manitol ou eritritol.
Para se obter resistência suficiente da preparação e desintegração suficientemente rápida, o açúcar ou o álcool de açúcar é utilizado numa quantidade de 5 a 97 partes em peso, de um modo preferido 10 a 90 partes em peso por 100 partes em peso da preparação sólida, no caso de a preparação sólida não compreender grânulos finos. Por outro lado, o açúcar ou o álcool de açúcar é utilizado numa quantidade de 5 a 97 partes em peso, de um modo preferido 10 a 90 partes em peso por 100 partes em peso do resto da preparação sólida, que não os grânulos finos no caso da preparação sólida compreendendo grânulos finos.
Por exemplo, o manitol ou eritritol é habitualmente utilizado numa quantidade de 5 a 90% em peso, de um modo preferido 10 a 80% em peso, de um modo mais preferido 20 a 80% em peso, de um modo especialmente preferido 50 a 80% em peso em relação à preparação sólida total no caso da preparação sólida não compreendendo grânulos finos. Por outro lado, o manitol ou eritritol é habitualmente utilizado numa quantidade de 5 a 90% em peso, de um modo preferido 10 a 80% em peso, de um modo mais preferido 20 a 80% em peso, de um modo especialmente preferido 50 a 80% em peso em relação ao resto da preparação sólida que não os grânulos finos no caso da preparação sólida compreendendo grânulos finos. 7 3) Hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo (L-HPC)
3-1) Produção de L-HPC A "hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo (daqui em diante opcionalmente designada como L-HPC)" utilizada na presente invenção pode ser produzida de acordo com métodos bem conhecidos, por exemplo, métodos descritos no documento JP-B-57-53100 ou em métodos análogos a esses.
Em primeiro lugar, faz-se reagir celulose alcalina contendo alcalinidade livre e óxido de propileno para se obter hidroxipropilcelulose pouco substituída contendo alcalinidade livre, em bruto.
Concretamente, por exemplo, pasta matéria prima, tal como pasta de madeira e línteres de algodão é imersa em solução aquosa de hidróxido de sódio de concentração 10 a 50%, e prensada para se obter celulose alcalina, em que a proporção de NaOH/celulose é de 0,1 a 1,2 (proporção em peso). Em seguida, obtém-se a hidroxipropilcelulose pouco substituída contendo alcalinidade livre em bruto por reacção da celulose alcalina resultante e óxido de propileno com agitação a 20 a 90°C durante 2 a 8 horas. Utiliza-se óxido de propileno numa quantidade tal que o teor de grupo hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose pouco substituída desejada possa ser de 5% ou mais em peso, até menos do que 7% em peso. A hidroxipropilcelulose pouco substituída contendo alcalinidade livre em bruto é dispersa em água ou água quente, contendo 5 a 80% do ácido que é necessário para neutralizar toda a quantidade de álcali, e uma parte da hidroxipropilcelulose pouco substituidacontendo alcalinidade livre em bruto nele dissolvida. Além disso, adiciona-se ácido para neutralizar o restante álcali.
Após a neutralização, executa-se processos, tais como escorrimento, secagem e trituração de acordo com método convencional para se obter a hidroxipropilcelulose pouco substituída desejada.
3-2) Propriedades da L-HPC O diâmetro de partícula da L-HPC utilizada na presente invenção é, por exemplo, de 5 a 60 pm como diâmetro médio de partícula. De um modo preferido o diâmetro médio de partícula é de 10 a 40 pm.
Nas gamas acima, no caso de ser utilizada L-HPC com um diâmetro de partícula relativamente grande (por exemplo, L-HPC com 26 a 40 pm de diâmetro médio de partículas), pode ser produzida uma preparação farmacêutica superior em termos de capacidade de desintegração. Por outro lado, no caso de se utilizar L-HPC com um diâmetro de partícula relativamente pequeno (por exemplo, L-HPC com 10 a 25 pm de diâmetro médio de partícula), pode ser produzida uma preparação farmacêutica superior em termos de resistência da preparação.
Em conformidade, o diâmetro de partícula de L-HPC pode ser seleccionado adequadamente de acordo com as características da preparação farmacêutica desejada.
De forma a obter-se resistência suficiente da preparação e 9 desintegração suficientemente rápida, a L-HPC na presente invenção é utilizada numa quantidade de 3 a 50 partes em peso de um modo preferido 5 a 40 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida, no caso da preparação sólida não compreendendo grânulos finos. Por outro lado, a L-HPC na presente invenção é utilizada numa quantidade de 3 a 50 partes em peso de um modo preferido 5 a 40 partes em peso, por 100 partes em peso do resto da preparação sólida, que não os grânulos finos no caso da preparação sólida compreendendo grânulos finos.
Como referido acima, por utilização de L-HPC, torna-se possível melhorar a desintegração rápida oral, da preparação sólida contendo o ingrediente farmacologicamente activo e o açúcar ou o álcool de açúcar. 4) Formas de dosagem
Como forma de dosagem da preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção, por exemplo, são exemplificativos comprimidos, grânulos, grânulos finos e semelhantes, de um modo preferido comprimidos. 5) Outros ingredientes
Salvo interferência na desintegração rápida na cavidade oral ou resistência da preparação, a preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção pode ainda conter uma variedade de aditivos que são vulgarmente utilizados no fabrico de preparações em formas de dosagem correntes. A quantidade desses aditivos a ser utilizada é a vulgarmente utilizada no fabrico de preparações em formas de dosagem correntes. Como esses aditivos, por exemplo, são 10 exemplificativos aglutinantes, ácidos, agentes espumantes, edulcorantes artificiais, aromatizantes, lubrificantes, corantes, estabilizadores, excipientes, desintegrantes e semelhantes.
Como os aglutinantes acima referidos, por exemplo, são exemplificativos hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, celulose cristalina, amido pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, goma arábica em pó, gelatina, pululano e semelhantes. Podem-se utilizar estes dois ou mais destes aglutinantes numa mistura numa determinada proporção. A utilização de celulose cristalina como o aglutinante proporcionar à preparação sólida excelente resistência da preparação ao mesmo tempo gue conserva excelente desintegração rápida na cavidade oral. Como celulose cristalina, também está incluída celulose microcristalina. A "celulose cristalina" inclui uma refinada com despolimerização parcial de α-celulose. Como celulose cristalina, por exemplo, são concretamente exemplificados CEOLUS KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-A591 NF (celulose cristalina - carmelose de sódio), Avicel RC-591 (celulose cristalina - carmelose de sódio) e semelhantes. Entre estas, é de um modo preferido utilizada CEOLUS KG 801 referida como uma celulose cristalina altamente moldável. Estas celuloses cristalinas são opcionalmente utilizadas numa sua mistura numa proporção adeguada. Essas celuloses cristalinas podem estar disponíveis comercialmente (produzidas por Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japão)). A celulose cristalina é utilizada numa guantidade de, por exemplo, 1 a 50 partes em peso, de um modo preferido 2 a 40 partes em peso, de um modo mais preferido 2 a 20 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida no caso da preparação sólida não compreendendo grânulos finos. Analogamente, a celulose cristalina é utilizada numa quantidade de, por exemplo, 1 a 50 partes em peso, de um modo preferido 2 a 40 partes em peso, de um modo mais preferido 2 a 20 partes em peso, por 100 partes em 11 peso da preparaçao sólida excluindo os grânulos finos no caso da preparação sólida compreendendo grânulos finos.
Como os ácidos, por exemplo, são exemplificativos ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico e semelhantes.
Como os agentes espumantes, por exemplo, são exemplificativos bicarbonatos de sódio e semelhantes.
Como os edulcorantes artificiais, por exemplo, são exemplificativos sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, aspártamo, Steviar taumatina e semelhantes.
Como os aromatizantes, por exemplo, são exemplificativos limão, lima limão, laranja, mentol, morango e outros semelhantes.
Como os lubrificantes, por exemplo, são exemplificativos estearato de magnésio, ésteres de sacarose e ácidos gordos, polietilenoglicol, talco, ácido esteárico e semelhantes. A utilização de polietilenoglicol como lubrificante proporciona estabilidade à preparação sólida estável cuja decomposição com o tempo do ingrediente farmacologicamente activo é controlada. Para tal, o polietilenoglicol é utilizado numa quantidade de, por exemplo, 0,01 a 10 partes em peso, de um modo preferido 0,1 a 5 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida no caso da preparação sólida não compreendendo grânulos finos. Analogamente, utiliza-se polietilenoglicol numa quantidade de, por exemplo, 0,01 a 10 partes em peso, de um modo preferido 0,1 a 5 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida exceptuando os grânulos finos no caso da preparação sólida compreendendo grânulos finos.
Como os corantes, por exemplo, são exemplificativos vários 12 corantes alimentares, tais como Food Yellow N° 5, Food Red N° 2, Food Blue N° 2 e semelhantes; pigmentos alimentares, óxido de ferro vermelho e semelhantes.
Como os estabilizadores, por exemplo, são exemplificativos uma substância básica no caso do ingrediente farmacologicamente activo básico e uma substância acídica no caso do ingrediente farmacologicamente activo acidico.
Como os excipientes, por exemplo, são exemplificativos lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, anidrido silicico leve, óxido de titânio e semelhantes.
Como os desintegrantes, por exemplo, são exemplificativos desintegrantes chamados super desintegrantes, tais como crospovidona [fabricada por ISP Inc. (E.U.A.), BASF (Alemanha)], croscarmelose de sódio [FMC-Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japão)], carmelose de cálcio [Gotoku Chemical (Yakuhin), (Japão)]; hidroxipropilcelulose; hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição; carboximetilamido de sódio [Matsutani Chemical Co., Ltd. (Japão)]; amido de milho e outros semelhantes. Entre estes, é utilizada de um modo preferido, crospovidona. Pode utilizar-se opcionalmente dois ou mais desintegrantes numa mistura em proporção adequada.
Como crospovidona, pode utilizar-se qualquer homopolímero reticulado, tal como homopolímero de l-etenil-2-pirrolidinona, e habitualmente utiliza-se crospovidona com um peso molecular de, pelo menos, 1000000. Como crospovidona disponível comercialmente, exemplos concretos são, por exemplo, povidona reticulada, Kollidone CL [fabricada por BASF (Alemanha)], Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, INF-10 [fabricada por ISP Inc., (E.U.A.)], polivinilpolipirrolidona, PVPP, homopolímero de l-vinil-2- 13 pirrolidinona e semelhantes.
Pode utilizar-se dois ou mais destes desintegrantes em mistura numa dada proporção. Por exemplo, de um modo preferido utiliza-se (i) crospovidona só ou (ii) crospovidona e outro (s) desintegrante (s).
Esse desintegrante é utilizado numa quantidade de, por exemplo, 0,1 a 20 partes em peso, de um modo preferido 1 a 10 partes em peso, de um modo preferido 3 a 7 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida no caso da preparação sólida não compreendendo grânulos finos. Analogamente, esse desintegrante é utilizado numa quantidade de, por exemplo, 0,1 a 20 partes em peso, de um modo preferido 1 a 10 partes em peso, de um modo preferido 3 a 7 partes em peso, por 100 partes em peso do resto da preparação sólida que não os grânulos finos no caso da preparação sólida compreendendo grânulos finos. 5-1) Outros Ingredientes para Formas de Dosagem
Pode ser incorporado um sal inorgânico básico. O "sal inorgânico básico" inclui, por exemplo, um sal inorgânico básico de sódio, potássio, magnésio e/ou cálcio, de um modo preferido um sal inorgânico básico de magnésio e/ou cálcio. Entre outros, é preferido um sal inorgânico básico de magnésio. O sal inorgânico básico de sódio inclui, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio e semelhantes. O sal inorgânico básico de potássio inclui, por exemplo, 14 carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, fosfato de potássio, hidrogenofosfato de potássio, carbonato de potássio e sódio e semelhantes. 0 sal inorgânico básico de magnésio inclui, por exemplo, carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, aluminato metassilicato de magnésio, aluminato silicato de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidrotalcite sintética [MggAl2(OH)ig.CO3.4H20] , hidróxido de alumínio e magnésio [2,5MgO.Al203.xH20] e semelhantes. Entre outros, é preferido carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio e semelhantes. 0 sal inorgânico básico de cálcio inclui, por exemplo, carbonato de cálcio precipitado, hidróxido de cálcio e semelhantes.
Os exemplos preferidos do "sal inorgânico básico" são sal inorgânico básico de magnésio e os exemplos mais preferidos incluem carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio e semelhantes.
Esse sal inorgânico básico de magnésio ou cálcio e semelhantes, tem um pH básico (não inferior a 7) quando está na forma de uma solução ou suspensão aquosa a 1%.
Pode utilizar-se dois ou mais destes sais inorgânicos básicos (de um modo preferido um sal inorgânico básico de magnésio, um sal inorgânico básico de cálcio e semelhantes) como uma mistura numa dada proporção. A quantidade do sal inorgânico básico a ser utilizada é seleccionada apropriadamente dependendo do tipo de sal inorgânico básico e é, por exemplo, 0,3 a 200 partes em peso, de um modo preferido 1 a 100 partes em peso, de um modo mais preferido 10 15 a 50 partes em peso, de um modo especialmente preferido 20 a 40 partes em peso em relação ao ingrediente farmacologicamente activo. 6) Forma de Dosagem Contendo Grânulos Finos (e. g., comprimido)
Como referido anteriormente, a preparação de desintegração rápida da presente invenção pode ser utilizada em qualquer forma de dosagem sólida, tal como comprimido, grânulos, grânulos finos e semelhantes. No caso de ser um comprimido, o comprimido pode conter grânulos finos. Os grânulos finos podem conter o ingrediente farmacologicamente activo. Estas formas de dosagem podem ser preparadas por um método convencional ou um método a ele análogo. 7) Grânulos Finos Contendo Núcleos
Os grânulos finos podem conter um núcleo conjuntamente ou separadamente do ingrediente farmacologicamente activo. Como esse núcleo, por exemplo, são exemplificativos (1) um produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose [e.g., um produto granulado esférico de 100 a 200 pm e compreendendo celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) (Nonpareil 105 (marca registada), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)), um produto granulado esférico de 150 a 250 pm e compreendendo celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) (Nonpareil NP-7:3 (marca registada), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão), um produto granulado esférico de 150 to 250 pm e compreendendo celulose cristalina (5 partes) e lactose (5 partes) (Nonpareil NP-5:5 (marca registada), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)) e semelhantes], (2) um produto granulado esférico de 150 a 16 250 pm e compreendendo celulose cristalina [Avicel SP (marca registada), fabricada por Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japão) e outros semelhantes) e semelhantes.
No caso em que é utilizado um núcleo, o núcleo é opcionalmente revestido com o ingrediente farmacologicamente activo e semelhantes, e adicionalmente, revestido por métodos bem conhecidos para mascarar o sabor ou cheiro e/ou para conferir propriedades de dissolução entérica ou de libertação controlada. Neste caso, esse núcleo forma um granulado fino compreendendo o ingrediente farmacologicamente activo. Como um agente de revestimento neste caso, por exemplo, são exemplificativos polímeros de revestimento entérico (e.g., acetato ftalato de celulose (CAP), copolímero L de metacrilato, copolímero LD de metacrilato (Eudragit L30D-55 (marca registada; fabricado por Rohm GmbH (Alemanha))), copolímero S de metacrilato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroximetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, KolIICoat MAE3 0DP (marca registada; fabricado por BASF (Alemanha)), Polyquid PA-30 (marca registada; fabricado por SanyoKasei (Japão)), carboximetiletilcelulose, goma-laca, copolímero de metacrilato [e.g., Eudragit NE30D (marca registada), Eudragit RL30D (marca registada), Eudragit RS30D (marca registada) e semelhantes], citrato de trietilo, polietilenoglicol, monoglicérido acetilado, triacetina, óleo de rícino e semelhantes), polímeros solúveis em suco gástrico (e.g., polivinilacetal dietilaminoacetato, copolímero de metacrilato de aminoalquilo e semelhantes), polímeros solúveis em água (e.g., hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes), polímeros ligeiramente solúveis (e.g., etilcelulose, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo e outros semelhantes), cera e semelhantes. Pode utilizar-se um ou mais tipos de agentes de revestimento numa 17 mistura. 7-1) Produção de Grânulos Finos
Os "grânulos finos" na presente invenção podem ser produzidos por um método de granulação conhecido. 0 "método de granulação" inclui, por exemplo, um método de granulação por rolamento (e.g., granulação por rolamento centrífuga, etc.), granulação em leito fluidizado (e.g., granulação em leito fluidizado por rolamento, granulação com fluidização, etc.), granulação com agitação e semelhantes. Entre outros, é preferido o método de granulação em leito fluidizado, e o método de granulação em leito fluidizado com rolamento é o mais preferido.
Um exemplo concreto do "método de granulação por rolamento" inclui um método que utiliza o "dispositivo CF" fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão) e semelhantes. Exemplos concretos do "método de granulação em leito fluidizado por rolamento" incluem métodos que utilizam "SPIR-A-FLOW", "multiplex" fabricado por Powrex Corp. (Japão), "New-Marumerizer" fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd. (Japão), e semelhantes. 0 método de pulverização da mistura pode ser seleccionado adequadamente de acordo com o tipo de granulador e pode ser, por exemplo, qualquer de um método de pulverização de cima para baixo, um método de pulverização de baixo para cima, um método de pulverização tangencial e semelhantes. Entre outros, é preferido um método de pulverização tangencial.
Os "grânulos finos" na presente invenção podem ser revestidos com qualquer outro ingrediente incluindo o ingrediente activo e os outros, por um método de revestimento convencional ou um método a 18 ele análogo. 7-2) Propriedades do Núcleo para Grânulos Finos 0 diâmetro médio de partícula dos "núcleos" é de 250 pm ou menos, de um modo preferido 50 a 250 pm, de um modo mais preferido 100 a 250 pm, de um modo especialmente preferido 100 a 200 pm. Os "núcleos" que têm o diâmetro médio de partícula acima referido incluem partículas que passam todas através de um crivo N.° 50 (300 pm), partículas em que 5% p/p ou menos do total permanecem num crivo N.° 60 (250 pm) e partículas, em que 10% p/p ou menos do total passam através de um crivo N.° 282 (53 pm) . O volume específico do "núcleo" é de 5 mL/g ou menos, de um modo preferido 3 mL/g ou menos.
Exemplos do "núcleo" incluem: (1) um produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose, (2) um produto granulado esférico de 150 a 250 pm e compreendendo celulose cristalina (Avicel SP, fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)), (3) um produto granulado por agitação de 50 a 250 pm e compreendendo lactose (9 partes) e um amido (1 parte), (4) uma micro partícula de 250 pm ou menos classificada como um grânulo esférico compreendendo microcelulose cristalina descrita no documento JP-A-61-213201, (5) um produto processado, tal como cera formada numa esfera por pulverização ou granulação com fusão, (6) um produto processado, tal como pérolas de gelatina compreendendo um componente oleoso, (7) silicato de cálcio, (8) amido, (9) uma partícula porosa, tal como quitina, celulose, quitosana, etc., e (10) um produto em bruto tal como açúcar granulado, lactose cristalina ou cloreto de sódio e as suas 19 preparações processadas. Além disso, estes núcleos podem ser produzidos de acordo com um método de moagem ou método de granulação conhecidos per se e peneirados para preparar as partículas com o diâmetro de partícula desejado. 0 "produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose" acima inclui, por exemplo, (i) um produto granulado esférico de 100 a 200 pm e compreendendo celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) [e.g., Nonpareil 105 (70-140) (diâmetro de partícula de 100 a 200 pm) , fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)], (i i) um produto granulado esférico de 150 a 250 pm e compreendendo celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) [e.g., Nonpareil NP-7:3, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)], (iii) um produto granulado esférico de 100 a 200 pm e compreendendo celulose cristalina (4,5 partes) e lactose (5,5 partes) [e.g., Nonpareil 105T ( 70-140) (diâmetro de partícula de 100 a 200 pm) , fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)], (iv) um produto granulado esférico de 150 a 250 pm e compreendendo celulose cristalina (5 partes) e lactose (5 partes) [e.g., Nonpareil NP-5:5, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)] e semelhantes.
De forma a produzir uma preparação farmacêutica que é superior em termos de dissolução ao mesmo tempo que retém resistência adequada, o "núcleo" inclui, por exemplo, de um modo preferido produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose, de um modo mais preferido o material granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose e contendo 50% em peso ou mais de lactose em relação à preparação sólida total. Entre outros, é preferido um núcleo compreendendo 40 a 50% em peso de celulose cristalina e 50 a 60% em peso de lactose.
Como "núcleo" empregue na presente invenção, de um modo 20 preferido, pode ser empregue o produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose, de um modo mais preferido o produto granulado esférico com um diâmetro de 100 a 200 mm e compreendendo celulose cristalina (4,5 partes) e lactose (5, 5 partes) . O "núcleo" pode conter uma substância fisiologicamente activa, tal como o ingrediente farmacologicamente activo descrito acima. O "núcleo" pode também não conter a substância fisiologicamente activa porque a libertação da substância fisiologicamente activa pode ser controlada por uma camada de revestimento contendo a substância fisiologicamente activa. O "núcleo" é, de um modo preferido, tanto quanto possível tão uniforme como uma esfera, para redução da irregularidade do revestimento, além de ser um núcleo pulverulento. A proporção da "camada de revestimento" para o "núcleo" pode ser seleccionada dentro da gama em que é possível controlar a dissolução da substância fisiologicamente activa e o tamanho de partícula da composição, por exemplo, habitualmente 50 a 400 partes em peso em relação a 100 partes em peso do núcleo. 7-3) Método de Revestimento de Grânulos Finos A camada de revestimento pode ser construída por múltiplas camadas. Pelo menos, uma camada da pluralidade de camadas tem de conter a substância fisiologicamente activa. Com vantagem pode seleccionar-se a combinação de várias camadas, tais como uma camada de revestimento que não contém o componente activo, uma camada de revestimento de base e uma camada de revestimento entérico que constituem a camada de revestimento. 21
No caso em que o "núcleo" é revestido, por exemplo, a substância fisiologicamente activa acima referida e o polímero solúvel em água podem ser empregues em mistura íntima. A mistura pode ser uma solução ou uma dispersão e pode ser preparada utilizando um solvente orgânico, tal como água ou etanol ou uma sua mistura. A concentração do polímero solúvel em água na mistura varia de acordo com a proporção da substância fisiologicamente activa e os aditivos, e é habitualmente 0,1 a 50% em peso, de um modo preferido 0,5 a 10% em peso em relação à preparação sólida total, de forma a reter a força de ligação da substância fisiologicamente activa ao núcleo e manter a viscosidade da mistura de modo a não reduzir a processabilidade.
Quando a camada de revestimento compreende várias camadas, a concentração da substância fisiologicamente activa em cada camada pode ser sucessivamente ou gradualmente alterada por selecção da proporção do teor ou viscosidade do polímero solúvel em água ou por revestimento sucessivo com misturas que variam quanto à proporção da substância fisiologicamente activa e os outros aditivos. No caso acima referido, pode ser revestida com uma mistura em que a proporção de teores do polímero solúvel em água está fora da gama de 0,1 a 50% em peso, desde que a camada de revestimento globalmente contenha 0,1 a 50% em peso do polímero solúvel em água. Além disso, na formação do revestimento inactivo de acordo com métodos conhecidos, a camada de revestimento opcionalmente compreende algumas camadas de tal modo que a camada inactiva pode bloquear cada camada contendo a substância fisiologicamente activa.
Também, no caso de duas ou mais substâncias fisiologicamente activas não adequadas em termos de compatibilidade, o núcleo pode 22 ser revestido utilizando cada mistura conjuntamente ou separadamente. 0 material revestido acima referido é seco e passado através de crivos para se obter uma "composição" de tamanho uniforme. Uma vez que a forma da composição é habitualmente de acordo com o núcleo, pode obter-se um grânulo fino na forma aproximada de uma esfera. Como crivo pode ser utilizado, por exemplo, um crivo circular N.° 50 (300 ym) . A composição é obtida por selecção dos que passam através do crivo circular N.° 50. O "grânulo fino" na presente invenção pode ser produzido de acordo com o método de granulação acima referido, por exemplo, um método que compreende o revestimento da composição com uma camada de revestimento entérico, de forma a proteger a substância fisiologicamente activa ou a conferir dissolução entérica. Se necessário, a composição revestida com uma camada de revestimento entérico pode ser adicionalmente revestida com um álcool de açúcar solúvel em água, de um modo preferido manitol. Nesse caso, é melhorada a resistência do comprimido de desintegração oral compreendendo grânulos finos. A "camada de revestimento entérico" é de um modo preferido uma camada com 20 a 70 ym, de um modo preferido 30 a 50 ym de espessura e que reveste toda a superfície da composição contendo a substância fisiologicamente activa. Em conformidade, quanto menor o diâmetro de partícula da composição, maior a % em peso da camada de revestimento entérico no grânulo fino total. No grânulo fino da presente invenção a "camada de revestimento entérico" é 30 a 70% em peso, de um modo preferido 50 a 70% em peso, do grânulo fino total. A "camada de revestimento entérico" é opcionalmente construída por vários (e.g., 2 ou 3) camadas. Por exemplo, utiliza- 23 se um método que compreende o revestimento de uma composição com uma camada de revestimento entérico tendo polietilenoglicol e, depois, com uma camada de revestimento entérico contendo citrato de trietilo, seguida por revestimento com uma camada de revestimento entérico contendo polietilenoglicol. 8) Produção da Preparação Sólida de Desintegração Rápida A preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção pode ser produzida de acordo com um método convencional ou um método a ele análogo no campo das preparações farmacêuticas. Como esse método, por exemplo, é exemplificado um método compreendendo a mistura do ingrediente farmacologicamente activo, do açúcar ou álcool de açúcar e a hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupos hidroxipropoxilo após adição de água se necessário, moldagem e depois secagem, se necessário. Contudo, a preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção também pode ser produzida sem água. 8-1) Produção do Comprimido de Desintegração Rápida
Para a produção do comprimido de desintegração oral pode aplicar-se um método de moldagem convencional ou um método a ele análogo por utilização de componentes apropriados seleccionados daqueles referidos acima, incluindo os grânulos finos.
Um exemplo preferido do método para o comprimido de desintegração oral com os grânulos finos dos núcleos revestidos compreende: 24 (i) revestimento de um núcleo compreendendo celulose cristalina e lactose com uma substância fisiologicamente activa e um excipiente, seguido por revestimento com uma camada de revestimento compreendendo um polímero solúvel em água para se obter uma composição, (ii) revestimento da composição resultante com uma camada de revestimento entérico com polietilenoglicol e, em seguida, com uma camada de revestimento entérico tendo citrato de trietilo e seguido depois por revestimento com manitol para se obter um granulado fino, e (iii) combinação do granulado fino resultante com um aditivo, seguida por moldagem. 0 processo de moldagem pode ser realizado, por exemplo, por produção de comprimidos com uma pressão de 0,5 a 3 t/cm^, de um modo preferido 1 a 2 t/cm^ utilizando uma máquina para comprimidos com um punção único [Kikusui Seisakusho (Japão)] ou uma máquina para comprimidos de tipo rotativo [Kikusui Seisakusho (Japão)] quando a preparação sólida é um comprimido. O processo de secagem pode ser realizado por quaisquer técnicas, tais como liofilização, secagem em leito fluidizado e semelhantes utilizados para secar a preparação farmacêutica geral. O processo de mistura pode ser realizado por quaisquer técnicas de mistura convencionais, tais como mistura, malaxação, granulação e semelhantes. O processo de mistura é realizado por utilização de um equipamento, tal como um granulador vertical VG10 [fabricado por Powrex Corp. (Japão)], malaxador Universal [fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd. (Japão)], granulador de leito fluidizado LAB-1 e FD-3S [fabricado por Powrex Corp. 25 (Japao)], granulador de revestimento fluidizado centrífugo MP-10, MP-400 [fabricado por Powrex Corp. (Japão)] e semelhantes.
Na presente descrição, "revestimento" também significa revestimento parcial e adesão ou adsorção além do revestimento da superfície total de um objecto (e.g., núcleo) que se destina a ser revestido. "Esférico" também significa formas com superfície curvada, tais como formas com secções transversais elípticas e formas em formato de beringelas e gotas além de esferas. 0 "diâmetro médio de partícula" significa o diâmetro médio de distribuição com base no volume (diâmetro médio: 50% do diâmetro de partícula da distribuição cumulativa), salvo indicação em contrário. Pode ser medido, por exemplo, por um método de medição de distribuição de partículas por difracção de laser. Exemplificado concretamente é um método que utiliza um Analisador de Difracção Raiser tipo: HEROS RODOS [marca registada; fabricado por Sympatec (Alemanha)].
Na presente invenção, os "granulados finos" têm um diâmetro médio de partícula de cerca de 400 pm ou menos, de forma a que não seja sentida a aspereza na boca. De um modo preferido, o diâmetro médio de partícula dos granulados finos é de 300 a 400 mm.
Além do diâmetro médio de partícula dos "granulados finos" acima referidos, no que se refere ao tamanho máximo das partículas, o diâmetro de partícula é substancialmente 425 pm ou menos, e de um modo preferido, substancialmente 400 pm ou menos. De um modo preferido, o diâmetro de partícula é substancialmente de 300 a 425 pm, de um modo mais preferido de 300 a 400 pm. 26 "Substancialmente" tal como utilizado nas frases "o diâmetro de partícula é substancialmente 425 pm ou menos" e "o diâmetro de partícula é substancialmente 400 pm ou menos", significa que as partículas podem incluir uma pequena quantidade (cerca de 5% em peso ou menos) de partículas em que o diâmetro de partícula está fora da gama acima referida, para incluir as partículas contaminantes inevitáveis. A "composição" pode conter polímeros solúveis em água, aglutinantes, lubrificantes, excipientes acima referidos e semelhantes de utilização corrente como materiais farmacêuticos. A quantidade desses polímeros solúveis em água, aglutinantes, lubrificantes e excipientes, é seleccionada das quantidades vulgarmente entregues no fabrico de preparações em formas de dosagem correntes. O "polímero solúvel em água" inclui, por exemplo, um polímero solúvel em água que é solúvel em etanol (i. e., um polímero solúvel em água solúvel em etanol) tal como um derivado de celulose (e.g., hidroxipropilcelulose, que daqui em diante pode ser referida como "HPC"), polivinilpirrolidona, etc.; um polímero solúvel em água que é insolúvel em etanol (i. e., um polímero solúvel em água insolúvel em etanol) tal como um derivado de celulose (e.g., hidroxipropilmetilcelulose, que daqui em diante pode ser referida como "HPMC", metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etc.), poliacrilato de sódio, álcool polivinílico, alginato de sódio e goma de guar, etc.
Quando são utilizados esses polímeros solúveis em água, a dissolução de fármacos (substâncias fisiologicamente activas) pode ser controlada empregando-os em combinação com o polímero solúvel em água solúvel em etanol e o polímero solúvel em água insolúvel em etanol ou empregando-os em combinação com alguns polímeros solúveis 27 em água com diferente viscosidade.
Na presente invenção, o "polímero solúvel em água" é, de um modo preferido, um derivado de celulose, tal como HPC, HPMC e metilcelulose, e álcool polivinílico. É mais preferido um derivado de celulose tal como HPC, HPMC. A "HPC" contém, por exemplo, cerca de 53,4 a 77,5% em peso, de um modo mais preferido, cerca de 60 a 70% em peso do grupo hidroxipropoxilo. A viscosidade de uma solução aquosa de HPC a 2% em peso a 20 °C é habitualmente cerca de 1 a 150.000 cps (centipoise) . Como a HPC acima referida, pode utilizar-se hidroxipropilcelulose definida na Farmacopeia Japonesa. Daqui em diante, toda a viscosidade da HPC é o valor de uma solução aquosa a 2% em peso a 20 °C. A "HPMC" é um éter misto que está ligado por um grupo metoxilo e um grupo hidroxipropóxido. O teor de grupos metoxilo da HPMC é, por exemplo, cerca de 19 a 30% em peso. O teor do grupo hidroxipropoxilo é, por exemplo, cerca de 4 a 12% em peso. A viscosidade da solução aquosa a 2% em peso de HPMC a 20 °C é habitualmente de cerca de 1 a 40.000 centistokes. Como HPMC acima referida pode ser empregue hidroxipropilmetilcelulose 2208 definida pela Farmacopeia Japonesa, hidroxipropilmetilcelulose 2906 definida pela Farmacopeia Japonesa, hidroxipropilmetil celulose 2910 definida pela Farmacopeia Japonesa e assim por diante. As hidroxipropilceluloses podem ser utilizadas sós ou como mistura de duas ou mais delas. O teor do polímero solúvel em água, tal como HPC e/ou HPMC é habitualmente cerca de 0,1 a 50% em peso, de um modo preferido, cerca de 1 a 30% em peso, em relação à "composição" global contendo a substância fisiologicamente activa, de modo a controlar a 28 dissolução da substância fisiologicamente activa na composição contendo a substância fisiologicamente activa e reter um teor elevado da substância fisiologicamente activa.
Na presente invenção, os "granulados finos" podem conter, por exemplo, óxido de titânio como agente de dissimulação. 0 diâmetro do "comprimido de desintegração oral" da presente invenção é de cerca de 5 a 20 mm, de um modo preferido, cerca de 7 a 15 mm, de um modo mais preferido cerca de 8 a 13 mm. O "comprimido de desintegração oral" opcionalmente pode não compreender lubrificante no seio do comprimido. 9) Propriedades da Preparação Sólida de Desintegração Rápida A preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção assim obtida apresenta desintegração rápida ou capacidade de dissolução na cavidade oral e resistência adequada da preparação. Além disso, a preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção é melhorada no que se refere ao sabor a giz e não tem aspereza. 9-1) Tempo de Desintegração O tempo de desintegração oral da preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção (o tempo para um adulto saudável do sexo masculino ou feminino completar a desintegração pela saliva na boca) é habitualmente de 5 a 50 segundos, de um modo preferido, de 5 a 40 segundos, de um modo mais preferido, de 5 a 35 segundos. 29 9-2) Resistência da Preparação A resistência da preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção (medida com um equipamento de ensaio da dureza de comprimidos) é habitualmente de 2 a 20 kg, de um modo preferido, de 4 a 15 kg. 9-3) Modo de Administração A preparação sólida de desintegração rápida da invenção pode ser administrada sem água ou com água.
Como métodos de administração, lista-se (1) um método de administração por dissolução ou desintegração com um pouco de água, ou sem água e com saliva na cavidade oral, não para ser engolido tal e qual ou (2) um método de administração com água, em que é engolido tal e qual. O "comprimido de desintegração oral" da presente invenção é com vantagem utilizado em (a) casos em que é necessária a administração sem água, (b) casos de administração a doentes que têm dificuldade em engolir comprimidos ou (c) casos de administração a idosos ou a crianças em que há medo de bloquear a garganta se estiver no formato normal de comprimido. A preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção pode ser administrada oralmente com segurança a mamíferos, tais como murganho, rato, coelho, gato, cão, boi, cavalo, macaco, humano e semelhantes. 30 9-4) Dose e Formas de Realização Específicas
Embora a quantidade de dosagem da preparação sólida de desintegração rápida varie dependendo de um ingrediente farmacologicamente activo, do indivíduo, do tipo de doença e semelhantes, a quantidade de dosagem é seleccionada de modo a que a quantidade de dosagem do ingrediente farmacologicamente activo possa ser uma quantidade eficaz. 9-4-1) Voglibose
Quando se utiliza voglibose como o ingrediente farmacologicamente activo a preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção é útil para tratamento e prevenção de obesidade, adipose, lipemia, diabetes mellitus e semelhantes. A quantidade de dosagem da preparação por adulto (peso corporal: 60 kg) é de 0,01 a 30 mg/dia, de um modo preferido, 0,1 a 3 mg/dia, como voglibose. A preparação sólida de desintegração rápida pode ser administrada uma vez por dia, ou 2 a 3 vezes por dia. 9-4-2) Manidipina.HC1
Quando se utiliza cloridrato de manidipina como o ingrediente farmacologicamente activo, a preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção é útil para tratamento e prevenção de doenças do sistema circulatório, tais como hipertensão, doença cardíaca isquémica (e.g., angina de peito, enfarte do miocárdio e semelhantes), doenças circulatórias cerebrais e periféricas (e.g., enfarte cerebral, ataque isquémico transitório, constrição da artéria renal e semelhantes) e semelhantes. A quantidade de dosagem 31 da preparação para um adulto (peso corporal: 60 kg) é de 1 a 200 mg/dia, de um modo preferido, 10 a 20 mg/dia, como cloridrato de manidipina. A preparação sólida de desintegração rápida é habitualmente administrada uma vez por dia após o pequeno-almoço. 9-4-3) Pioglitazona.HCl
Quando se utiliza cloridrato de pioglitazona como o ingrediente farmacologicamente activo, a preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção é útil como o agente de melhoramento de resistência a insulina e semelhantes, e para tratamento e prevenção de diabetes mellitus. A quantidade de dosagem da preparação por adulto (peso corporal: 60 kg) é de 7,5 a 60 mg/dia, de um modo preferido, de 15 a 45 mg/dia, como cloridrato de pioglitazona. A preparação sólida de desintegração rápida pode ser administrada uma vez por dia ou separadamente 2 a 3 vezes por dia. 9-4-5) Candesartan Cilexetil
Além disso, quando se utiliza candesartan cilexetil como o ingrediente farmacologicamente activo, a preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção é útil para tratamento e prevenção da hipertensão, doenças cardíacas, apoplexia cerebral, doenças renais e semelhantes. A quantidade de dosagem da preparação por adulto (peso corporal: 60 kg) é de 1 a 50 mg/dia, de um modo preferido, de 2 a 30 mg/dia, como candesartan cilexetil. 32
MELHOR FORMA DE REALIZAÇAO DA INVENÇÃO A presente invenção é explicada mais especificamente por meio dos seguintes Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Teste. Entender-se-á que a presente invenção não está limitada a estes Exemplos.
Salvo indicação especifica em contrário, a "%" a seguir significa % em peso. 0 teor de grupo hidroxipropoxilo também é determinado de acordo com os métodos descritos na Farmacopeia Japonesa (e.g., 13a edição). As propriedades físicas (dureza e tempo de desintegração) dos comprimidos foram determinadas pelos métodos de ensaio a seguir. (1) Ensaio de dureza A determinação foi realizada com uma máquina de ensaios de dureza de comprimidos [fabricada por Toyama Sangyo Co. Ltd. (Japão) ] . 0 ensaio foi realizado em 10 experiências e obtidos os valores médios. (2) Tempo de desintegração oral
Determinou-se o tempo para desintegração ou dissolução completa dos comprimidos só pela saliva na cavidade oral. 33
Exemplos
Exemplo de referência 1
Obteve-se uma celulose alcalina compreendendo 24,1% de NaOH, 1,7% de Na2C03, 42,9% de celulose, 31,8% de H2O por imersão de polpa de madeira em solução aquosa de hidróxido de sódio a 49% e depois por prensagem. Carregou-se um reactor com 100 partes em peso da celulose alcalina. Em seguida, procedeu-se à substituição por azoto gasoso. Após a substituição, carregou-se no reactor 5 partes em peso de óxido de propileno e fez-se reagir com agitação a 40 °C durante 1 hora, a 50 °C durante 1 hora e a 70 °C durante 1 hora para dar 103 partes em peso de um reagente.
Por outro lado, carregou-se um malaxador com 2,5 partes em peso de água quente a 65 °C e 0,13 partes em peso de ácido acético glacial (40% em peso contra equivalente para neutralização, ácido inicial neutralizado) e dispersou-se aí 1 parte em peso da celulose alcalina acima resultante. Em seguida, a temperatura foi ajustada a 30°C para dissolver uma parte do reagente e 0,20 partes em peso de ácido acético glacial (restante do equivalente para neutralização, ácido completamente neutralizado) para proporcionar um produto de fibra processado contendo uma parte de produto dissolvido e uma parte de produto depositado. O produto resultante foi lavado com água quente a 8 0 °C, escorrido, seco, triturado por meio de um triturador de rolamento com impacto elevado, e peneirado por meio de um crivo de malha 100 para proporcionar pó de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH -33 (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 pm). 34
Exemplo de referência 2
Obteve-se pó de hidroxipropilcelulose LH-23 pouco substituída, que tem um diâmetro médio de partícula um pouco maior (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,7% em peso, diâmetro médio de partícula: 30,8 pm) do mesmo modo que no Exemplo de Referência 1.
Exemplo 1 (Referência) (1) Produção de pós com núcleo
Um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10] foi carregado com 900 g de Nonpareil 105 (marca registada) (diâmetro de partícula: 100 a 200 pm). Enquanto a temperatura do ar de entrada e a temperatura do ar de saída eram controladas a 70 °C e 30 °C respectivamente, o Nonpareil foi revestido por pulverização com um líquido previamente preparado com a composição seguinte de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 22 g/min. Em seguida, efectuou-se a secagem durante 10 minutos. Os grânulos resultantes foram peneirados através de um crivo circular N.° 60 (250 pm) e um crivo circular N.° 100 (150 pm) para proporcionar 2186 g de pós (150 a 250 pm) com um núcleo.
[Líquido de pulverização]
Lansoprazole 927 g
Carbonato de magnésio 309 g
Hidroxipropilcelulose LH-32 pouco substituída 154,5 g (Teor de grupo hidroxipropilo: 8,8% em peso) (Diâmetro médio de partícula: 17,57 pm)
Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 309 g Água purificada 3955 g 35 (2) Produção de pós com núcleo com subrevestimento de película
Um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10] foi carregado com 2040 g de pós com núcleo referidos acima. Enquanto a temperatura do ar
de entrada e a temperatura do ar de saída eram controladas a 75 °C e 40 °C, respectivamente, um líquido de subrevestimento preparado antecipadamente com a composição seguinte foi pulverizado de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 13 g/min. Obteve-se 2145 g de pós com núcleo com subrevestimento de película.
[Líquido de subrevestimento]
Hidroxipropilmetilcelulose 264 g (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) Água purificada 5016 g (3) Produção de pós com núcleo com revestimento entérico
Um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10] foi carregado com 1710g de pós com núcleo com subrevestimento de película referidos acima. Enquanto a temperatura do ar de entrada e a temperatura do ar de saída eram controladas a 70 °C e 40 °C, respectivamente, um líquido de revestimento com película entérica preparado antecipadamente com a composição seguinte foi pulverizado de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 19 g/min. Em seguida, efectuou-se a secagem durante 7 minutos. Os grânulos resultantes foram peneirados através de um crivo circular N.° 42 (355 pm) e de um crivo circular N.° 80 (177 pm) para proporcionar 36 2393 g de pós (177 a 355 pm) com núcleo. 5016,4 g 559,0 g 333,7 g 106,5 g 34,8 g 1,8 g 2547, 1 g [Líquido de revestimento com película entérica] Eudragit L30D-55 Eudragit NE30D Citrato de trietilo Monoestearato de glicerilo Polissorbato 80 Óxido de ferro vermelho Água purificada (4) Produção de pós com núcleo com revestimento entérico com sobrerrevestimento de manitol
Um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10] foi carregado com 600 g de pós com núcleo com revestimento entérico referidos acima. Enquanto a temperatura do ar de entrada e a temperatura do ar de saída eram controladas a 65 °C e 32 °C, respectivamente, um líquido de revestimento com película entérica preparado antecipadamente com a composição seguinte foi pulverizado de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 11 g/min. Em seguida, efectuou-se a secagem durante 7 minutos. Obteve-se 617 g de pós com núcleo com revestimento entérico sobrerrevestidos.
[Líquido de revestimento com película]
Manitol 33 g Água purificada 297 g 37 (5) Produção de pós granulados de manitol
Um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1] foi carregado com 800 g de manitol [produzido por Merck Japan Co., Ltd.] e a granulação foi realizada enquanto se pulverizava 315 g de água purificada. Os grânulos foram secos para proporcionar 727,3 g de pós granulados. (6) Produção de mistura de pós A 105 g dos pós com núcleo com revestimento entérico sobrerrevestidos acima referidos adicionou-se 97,3 g dos pós granulados de manitol acima referidos, 15,0 g de hidroxipropilcelulose LH-33 pouco substituída (teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 ym) , 22,5 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (marca registada), produzida por Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japão)], 7,5 g de crospovidona, 1,5 g de ácido cítrico anidro, 0,45 g de aspártamo e 0,75 g de estearato de magnésio, que foram misturados num saco para dar uma mistura de pós. (7) Produção de comprimidos de desintegração oral 250 g da mistura de pós acima referida foram transformados em comprimidos num punção (15R, 11 mm de diâmetro) utilizando uma máquina de comprimidos de tipo rotativo a uma pressão de compressão de 1,5 t/cm^ para proporcionar comprimidos com um peso de 500 mg cada. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido eram de 5,9 kg e 30 segundos respectivamente. 38
Exemplo 2 (Referência) (1) Produção de grânulos com núcleo
Um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] foi carregado com 900 g de Nonpareil 105 (marca registada) (diâmetro das partículas: 100 a 200 pm) . Enquanto a temperatura do ar de entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 30 °C respectivamente, o Nonpareil foi revestido por pulverização com um líquido previamente preparado com a composição seguinte de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 22 g/min. A operação de pulverização foi parada quando a quantidade especificada de 5661 g de liquido tinha sido pulverizada e em seguida efectuou-se a secagem no granulador durante 8 minutos. Os grânulos resultantes foram peneirados através de um crivo circular N.° 42 (350 pm) e um crivo circular N. 100 (150 pm) para proporcionar 2074 g de grânulos com núcleo. Líquido para pulverização:
Lansoprazole 1080 g
Carbonato de magnésio 360 g
Hidroxipropilcelulose LH-32 pouco substituída 180 g (Teor de grupo hidroxipropilo: 8,8% em peso) (Diâmetro médio de partícula: 17,57 pm)
Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 360 g Água purificada 4680 g (2) Produção de grânulos com núcleo com subrevestimento de película
Um granulador de revestimento fluidizado centrífugo 39 [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] foi carregado com 2074 g de grânulos com núcleo referidos acima. Com a temperatura do ar de entrada e a temperatura de carga controladas a 78 °C e cerca de 40 °C, respectivamente, um liquido de subrevestimento preparado antecipadamente com a composição seguinte foi pulverizado de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 22 g/min. A operação de pulverização foi parada quando a quantidade especificada de 1980 g de liquido de subrevestimento tinha sido pulverizada e em seguida efectuou-se a secagem no granulador durante 9 minutos. Os grânulos resultantes foram peneirados através de um crivo circular N.° 42 (350 pm) e um crivo circular n.° 100 (150 pm) para proporcionar 2555 g de grânulos com núcleo subrevestidos com película. Líquido de subrevestimento:
Hidroxipropilmetilcelulose 252 g (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) Óxido de titânio (T1O2) 108 g
Talco Esterilizado (marca registada) 108 g [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] Hidroxipropilmetilcelulose LH-32 pouco substituída 180 g (teor de grupo hidroxipropoxilo: 8,8% em peso)
Manitol 252 g Água purificada 3600 g (3) Produção de grânulos com núcleo com revestimento entérico
Um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] foi carregado com 1320 g de grânulos com núcleo subrevestidos com película referidos acima. Com a temperatura do ar de entrada e a temperatura de carga controladas a 80 °C e cerca de 42 °C, respectivamente, um 40 líquido de revestimento com película entérica (A) preparado antecipadamente com a composição seguinte foi pulverizado de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 22 g/min. Foi pulverizada a quantidade especificada de 1638 g do líquido de revestimento com película entérica. Líquido de revestimento com película entérica (A):
Eudragit L30D-55 1219,2 g Eudragit NE30D 134,4 g Polietilenoglicol 6000 40,8 g Monoestearato de glicerilo 24,0 g Polissorbato 80 7,2 g Óxido férrico 0,24 g Óxido férrico (amarelo) 0,24 g Ácido cítrico anidro 0,48 g Água purificada 1693 g
Em seguida, com a temperatura do ar de entrada e a temperatura de carga controladas a 76 °C e cerca de 42 °C, respectivamente, um líquido de revestimento com película entérica (B) preparado antecipadamente com a composição seguinte foi pulverizado de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 22 g/min. Foi pulverizada a quantidade especificada de 6552 g do líquido de revestimento com película entérica. Líquido de revestimento com película entérica (B):
Eudragit L30D-55 4032 g Eudragit NE30D 447, 8 g Citrato de trietilo 269,3 g Monoestearato de glicerilo 86,4 g Polissorbato 80 25, 9 g 41 0,86 g 0,86 g 0,72 g 2624 g Óxido férrico Óxido férrico (amarelo) Ácido cítrico anidro Água purificada
Em seguida, com a temperatura do ar de entrada e a temperatura de carga controladas a 80 °C e cerca de 42 °C respectivamente, um líquido de revestimento com película entérica (A) preparado antecipadamente com a composição referida acima foi pulverizado de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 22 g/min. Foi pulverizada a quantidade especificada de 819 g do líquido de revestimento com película entérica. (4) Produção de grânulos com núcleo com revestimento entérico e revestimento de manitol A seguir a (3), com a temperatura do ar de entrada e a temperatura de carga controladas a 85 °C e cerca de 35 °C, respectivamente, um líquido de revestimento com película preparado antecipadamente com a composição seguinte foi pulverizado de acordo com o método de pulverização tangencial a uma taxa de pulverização de 22 g/min utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. A operação de pulverização foi parada quando a quantidade especificada de 882 g de líquido de revestimento com película tinha sido pulverizada e, em seguida, efectuou-se a secagem no granulador durante 10 minutos. Os grânulos resultantes foram peneirados através de um crivo circular N.° 35 (420 pm) e um crivo circular N.° 60 (250 pm) para proporcionar 1964 g de grânulos com núcleo com revestimento entérico revestidos com manitol. 42 0 diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos era de 333,7 ym. Líquido de revestimento com película: 180 g 1080 g
Manitol Água purificada (5) Produção de mistura de pós A 270 g de grânulos com núcleo com revestimento entérico revestidos com manitol acima referidos adicionou-se 204,0 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulose LH-33 pouco substituída (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 30 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (marca registada), produzida por Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japão)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido cítrico anidro, 9 g de aspártamo, 6 g de estearato de magnésio e 3 g de aroma [STRAWBERRY DURAROME (marca registada), produzido por Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japão)], que foram misturados num saco para dar uma mistura de pós. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral 570 g da mistura de pós acima referida foram transformados em comprimidos utilizando um Autograph (marca registada; aparelho de medida da força de compressão) com um punção de aresta biselada, 13 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 t/cm2, para proporcionar comprimidos com um peso de 570 mg cada. A dureza e tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido eram de 2,6 kg e 20 segundos respectivamente. A resistência a ácido do comprimido obtido era de 3,5%. 43
Exemplo 3
Um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1] foi carregado com 0,6 g de voglibose, 410,4 g de eritritol [produzido por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japão)], 120,0 g de hidroxipropilcelulose LH-33 pouco substituída (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 pm) , 30,0 g de CEOLUS KG-801 [produzido por Asahi Chemical
Industry Co., Ltd. (Japão)], 30 g de crospovidona, 6,0 g de ácido cítrico anidro e 1,2 g de aspártamo e a granulação foi realizada enquanto se pulverizava água purificada. Após secagem, incorporou-se 1,8 g de estearato de magnésio. O pó resultante foi transformado em comprimidos num punção (aresta biselada, 10 mm de diâmetro) utilizando uma máquina de comprimidos rotativa a uma pressão de compressão de 1,0 t/cm^ para dar comprimidos com o peso de 300 mg cada. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido eram de 10,7 kg e 26 segundos respectivamente.
Exemplo 4
Um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1] foi carregado com 0,6 g de voglibose, 440, 4 g de eritritol [produzido por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japão)], 120,0 g de hidroxipropilcelulose LH-33 pouco substituída (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 pm) , 30 g de crospovidona, 6,0 g de ácido cítrico anidro e 1,2 g de aspártamo e a granulação foi realizada enquanto se pulverizava água purificada. Após secagem, incorporou-se 1,8 g de 44 estearato de magnésio. 0 pó resultante foi transformado em comprimidos num punção (aresta biselada, 10 mm de diâmetro) utilizando uma máquina de comprimidos rotativa a uma pressão de compressão de 1,0 t/cm^ para dar comprimidos com o peso de 300 mg cada. A dureza e tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido eram de 7,1 kg e 20 segundos respectivamente.
Exemplo 5
Um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1 ] foi carregado com 0,4 g de voglibose, 470,6 g de eritritol [produzido por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japão)], 120,0 g de hidroxipropilcelulose LH-33 pouco substituída (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,7% em peso, diâmetro médio de partícula: 30,8 pm) , 6,0 g de ácido cítrico anidro e 1,2 g de aspártamo e a granulação foi realizada enquanto se pulverizava água purificada. Após secagem, incorporou-se 1,8 g de estearato de magnésio. O pó resultante foi transformado em comprimidos num punção (aresta biselada, 10 mm de diâmetro) utilizando uma máquina de comprimidos rotativa a uma pressão de compressão de 1,25 t/cm^ para proporcionar comprimidos com o peso de 300 mg cada. A dureza e tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido eram de 4,5 kg e 23 segundos, respectivamente.
Exemplo 6
Um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1] foi carregado com 0,4 g de voglibose, 470,6 g de 45 manitol [produzido por Merck Japan Co., Ltd.], 120,0 g de hidroxipropilcelulose LH-33 pouco substituída (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,7% em peso, diâmetro médio de partícula: 30,8 pm) , 6,0 g de ácido cítrico anidro e 1,2 g de aspártamo e a granulação foi realizada enguanto se pulverizava água purificada. Após secagem, incorporou-se 1,8 g de estearato de magnésio. O pó resultante foi transformado em comprimidos num punção (aresta biselada, 10 mm de diâmetro) utilizando uma máquina de comprimidos rotativa a uma pressão de compressão de 1,25 t/cm^ para proporcionar comprimidos com o peso de 300 mg cada. A dureza e tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido eram de 4,3 kg e 27 segundos respectivamente.
Exemplo 7
Um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1] foi carregado com 40,0 g de cloridrato de manidipina, 460,94 g de eritritol [produzido por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japão)], 60,0 g de hidroxipropilcelulose LH-33 pouco substituída (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 pm) , 30,0 g de crospovidona, 6,0 g de ácido cítrico anidro e 1,2 g de aspártamo e a granulação foi realizada enquanto se pulverizava água purificada na qual se tinha dissolvido 0,06 g de óxido de ferro amarelo. Após secagem, incorporou-se 1,8 g de estearato de magnésio. O pó resultante foi transformado em comprimidos num punção (aresta biselada, 10 mm de diâmetro) utilizando uma máquina de comprimidos rotativa a uma pressão de compressão de 1,0 t/cm^ para proporcionar comprimidos com o peso de 300 mg cada. A dureza e tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido eram de 6,0 kg e 21 segundos respectivamente.
Exemplo de Teste 1
Hidroxipropilcelulose LH-30 pouco substituída (teor de grupo hidroxipropoxilo: 14,6% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,26 pm) , LH-31 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 11,0% em peso, diâmetro médio de partícula: 18,18 pm) , LH-32 (teor de grupo hidroxipropoxilo: 8,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,57 pm) e LH-33 (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 pm) foram administradas a 4 mulheres, respectivamente e avaliou-se a capacidade de dissolução e o sabor.
Os resultados estão apresentados na Tabela 1.
[Tabela 1]
Hidroxipropil- Indivíduos Avaliação celulose pouco no ensaio substituída o cn 1 4/4 dificuldade cavidade oral de dissolução na LH-31 4/4 dissolveu-se sabor a giz na cavidade oral, LH-32 4/4 dissolveu-se sabor a giz na cavidade oral, LH-33 4/4 dissolveu-se na sem sabor a giz cavidade oral,
Como mostrado na Tabela 1, a capacidade de dissolução e o sabor a giz são melhorados e, além disso, não se sente aspereza, em 47 relação ao caso da hidroxipropilcelulose LH-33 pouco substituída LH-33 compreendendo 5,8% em peso de grupo hidroxipropoxilo.
Exemplo de Teste 2
Produziu-se comprimidos utilizando hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-30 (teor de grupo hidroxipropoxilo: 14,6% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,26 pm) , LH-31 (teor de grupo hidroxipropoxilo: 11,0% em peso, diâmetro médio de partícula: 18,18 pm) , LH-32 (teor de grupo hidroxipropoxilo: 8,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,57 pm) e LH-33 (teor de grupo hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 pm) de acordo com o modo seguinte.
Um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1] foi carregado com 398,5 g de eritritol [produzido por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japão)] e 100 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída e a granulação foi realizada enquanto se pulverizava água purificada. Após secagem, incorporou-se 1,5 g de estearato de magnésio. O pó resultante foi transformado em comprimidos num punção (aresta biselada, 10 mm de diâmetro) utilizando uma máquina de comprimidos rotativa a uma pressão de compressão de 1,0 t/cm^ para proporcionar comprimidos com o peso de 300 mg cada.
Os comprimidos resultantes foram administrados a 4 mulheres, respectivamente, e avaliou-se a capacidade de dissolução e o sabor.
Os resultados estão mostrados na Tabela 2. 48 [Tabela 2]
Hidroxipropil- Indivíduos celulose pouco no ensaio Avaliação substitídas LH-30 4/4 LH-31 4/4 LH-32 4/4 LH-33 4/4 não se dissolveu na cavidade oral não se dissolveu na cavidade oral sentiu-se adesividade na cavidade oral, ainda sabor a giz após dissolução dissolveu-se rapidamente na cavidade oral, ligeiro sabor a giz
Como mostrado na Tabela 2, a capacidade de dissolução e o sabor a giz são melhorados e, além disso, não se sente aspereza, em relação ao caso da hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 compreendendo 5,8% em peso de grupos hidroxipropoxilo.
EFEITOS DA INVENÇÃO A preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção pode ser utilizada para tratamento e prevenção de vários tipos de doenças, especialmente uma vez que a preparação sólida oral de desintegração rápida que pode ser administrada a idosos e crianças sem água, porque a preparação tem excelente capacidade de desintegração e de dissolução. Também é melhorada em termos da sua capacidade de desintegração no estômago. E a preparação sólida de desintegração rápida tem estabilidade superior a longo prazo porque a preparação tem 49 resistência adequada.
Além disso, a preparação sólida de desintegração rápida da presente invenção é melhorada em termos de capacidade de dissolução e sabor a giz, e não apresenta aspereza.
Lisboa, 28 de Setembro de 2010 50

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação sólida de desintegração rápida oral que compreende (i) um ingrediente farmacologicamente activo seleccionado do grupo consistindo em voglibose, cloridrato de manidipina, cloridrato de pioglitazona, e candesartan cilexetil, (ii) um açúcar ou álcool de açúcar e (iii) uma hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo.
  2. 2. Preparação da reivindicação 1, que é um comprimido.
  3. 3. Preparação da reivindicação 1, em que o componente (ii) é um álcool de açúcar.
  4. 4. Preparação da reivindicação 3, em que o álcool de açúcar é manitol ou eritritol.
  5. 5. Preparação da reivindicação 1, em que o componente (ii) está numa quantidade de 5 a 9 7 partes em peso por 100 partes em peso da preparação sólida.
  6. 6. Preparação da reivindicação 1, em que a hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo é utilizada numa quantidade de 3 a 50 partes em peso por 100 partes em peso da preparação sólida.
  7. 7. Preparação da reivindicação 1, em que o ingrediente farmacologicamente activo é voglibose.
  8. 8. Preparação da reivindicação 1, em que o ingrediente 1 farmacologicamente activo é cloridrato de manidipina.
  9. 9. Preparação da reivindicação 1, em que o ingrediente farmacologicamente activo é cloridrato de pioglitazona.
  10. 10. Preparação da reivindicação 1, em que o ingrediente farmacologicamente activo é candesartan cilexetil.
  11. 11. Preparação da reivindicação 2, que compreende grânulos finos.
  12. 12. Preparação da reivindicação 11, em que o ingrediente farmacologicamente activo está compreendido em grânulos finos da preparação sólida.
  13. 13. Preparação da reivindicação 12, em que (1) um açúcar ou álcool de açúcar e (2) uma hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupos hidroxipropoxilo estão compreendidos na preparação sólida separadamente dos grânulos finos.
  14. 14. Preparação da reivindicação 13, em que o açúcar ou álcool de açúcar está numa quantidade de 5 a 97 partes em peso por 100 partes em peso do resto da preparação sólida que não os grânulos finos.
  15. 15. Preparação da reivindicação 13, em que a hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupos hidroxipropoxilo está numa quantidade de 3 a 50 partes em peso por 100 partes em peso do resto da preparação sólida que não os grânulos finos.
  16. 16. Utilização de hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% 2 em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo para a produção de uma preparação sólida de desintegração rápida oral compreendendo um ingrediente farmacologicamente activo seleccionado do grupo consistindo em voglibose, cloridrato de manidipina, cloridrato de pioglitazona e candesartan cilexetil e um açúcar ou álcool de açúcar. Método para melhoramento da desintegração rápida oral de uma preparação sólida compreendendo um ingrediente farmacologicamente activo seleccionado do grupo consistindo em voglibose, cloridrato de manidipina, cloridrato de pioglitazona e candesartan cilexetil um açúcar ou álcool de açúcar que é caracterizado por nele estar contido uma hidroxipropilcelulose pouco substituída com 5% em peso ou mais, até menos do que 7% em peso de grupo hidroxipropoxilo. Lisboa, 28 de Setembro de 2010
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